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Halaven (eribulin) – Résumé des caractéristiques du produit - L01XX41

Updated on site: 07-Oct-2017

Nom du médicamentHalaven
Code ATCL01XX41
Substanceeribulin
FabricantEisai Europe Ltd

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

HALAVEN 0,44 mg/mL solution injectable

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 mL contient du mésilate d’éribuline équivalent à 0,44 mg d’éribuline.

Chaque flacon de 2 mL contient du mésilate d’éribuline équivalent à 0,88 mg d’éribuline. Chaque flacon de 3 mL contient du mésilate d’éribuline équivalent à 1,32 mg d’éribuline.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable (injectable).

Solution aqueuse limpide et incolore.

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

HALAVEN est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique, dont la maladie a progressé après au moins un protocole de chimiothérapie pour le traitement du stade avancé (voir rubrique 5.1). Le traitement antérieur, en situation adjuvante ou métastatique, doit avoir comporté une anthracycline et un taxane, sauf chez les patients ne pouvant pas recevoir ces traitements.

HALAVEN est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’un liposarcome non résécable ayant reçu un protocole de chimiothérapie antérieur comportant une anthracycline (sauf chez les patients ne pouvant pas recevoir ce traitement) pour le traitement d’une maladie avancée ou métastatique (voir rubrique 5.1).

4.2Posologie et mode d’administration

HALAVEN ne doit être administré que sous la supervision d’un médecin qualifié, expérimenté dans l’utilisation appropriée des médicaments cytotoxiques.

Posologie

La dose recommandée d’éribuline sous forme de solution prête à l’emploi est de 1,23 mg/m2 qui doit être administrée en injection intraveineuse sur 2 à 5 minutes à J1 et J8 de chaque cycle de 21 jours.

Remarque :

Dans l’Union européenne, la dose recommandée fait référence à la substance active sous forme de base (éribuline). Le calcul de la dose individuelle à administrer à une patiente doit être basé sur le dosage de la solution prête à l’emploi qui contient 0,44 mg/mL d’éribuline et sur la recommandation posologique de 1,23 mg/m2. Les recommandations pour la diminution de la dose présentées ci-dessous sont également exprimées en dose d’éribuline à administrer sur la base du dosage de la solution prête à l’emploi.

Dans les études pivotss, les publications des études et dans certaines autres régions, par exemple les États-Unis et la Suisse, la dose recommandée est basée sur la forme sel (mésilate d’éribuline).

Les patientes peuvent présenter des nausées ou des vomissements. Un traitement antiémétique prophylactique incluant les corticostéroïdes doit être envisagé.

Doses différées durant le traitement

À J1 ou J8, l’administration de HALAVEN doit être différée dans les cas suivants :

Nombre absolu de neutrophiles (PNN) < 1 x 109/l.

Plaquettes < 75 x 109/l.

Toxicités non hématologiques de grade 3 ou 4.

Réduction de la dose durant le traitement

Le tableau suivant présente les recommandations concernant la réduction des doses lors de la reprise du traitement.

Recommandations pour la réduction des doses

Effet indésirable après une administration antérieure de

Dose d’éribuline

HALAVEN

recommandée

Hématologique :

 

 

 

PNN < 0,5 x 109/l persistant plus de 7 jours

 

PNN < 1 x 109/l compliquée par de la fièvre ou une infection

 

Plaquettes < 25 x 109/l, thrombopénie

 

Plaquettes < 50 x 109/l, thrombopénie compliquée par une

 

hémorragie ou nécessitant une transfusion de sang ou de

0,97 mg/m2

plaquettes

 

Non hématologique :

 

Tout événement de grade 3 ou 4 lors du précédent cycle

 

Réapparition de tout effet indésirable hématologique ou non,

 

tel que précisé ci-dessus

 

Malgré la réduction à 0,97 mg/m2

0,62 mg/m2

Malgré la réduction à 0,62 mg/m2

Envisager l’arrêt du

 

traitement

La dose d’éribuline ne doit pas être ré-augmentée après avoir été réduite.

Patients insuffisants hépatiques

Altération de la fonction hépatique en raison des métastases :

La posologie recommandée d’éribuline chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) est de 0,97 mg/m2 administrée en intraveineuse sur 2 à 5 minutes à J1 et J8 d’une cure de 21 jours. La posologie recommandée d’éribuline chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) est de 0,62 mg/m2 administrée en injection intraveineuse sur 2 à 5 minutes à

J1 et J8 d’un cycle de 21 jours.

L’insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C) n’a pas été étudiée, mais la réduction de dose devrait être plus importante si l’éribuline est utilisée chez ces patients.

Altération de la fonction hépatique en raison d’une cirrhose :

Ce groupe de patients n’a pas été étudié. Les posologies ci-dessus peuvent être utilisées dans l’insuffisance légère et modérée, mais une surveillance étroite est recommandée car les doses pourraient nécessiter un réajustement.

Patients insuffisants rénaux

L’exposition à l’éribuline peut être augmentée chez certains patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 mL/min) pour qui une réduction de la dose peut être nécessaire. La prudence et une surveillance étroite sont recommandées chez tous les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).

Sujets âgés

Aucune adaptation particulière de la posologie en fonction de l’âge du patient n’est recommandée

(voir rubrique 4.8).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation justifiée de HALAVEN dans la population pédiatrique dans l’indication de cancer du sein.

La sécurité et l’efficacité de HALAVEN dans le traitement des sarcomes des tissus mous chez les enfants de la naissance à l'âge de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

HALAVEN doit être administré par voie intraveineuse. La dose peut être diluée dans un volume pouvant atteindre 100 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Elle ne doit pas être diluée dans une solution de glucose à 5 % pour perfusion. Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6. Avant l’administration, il convient de s’assurer de la présence d’un accès veineux périphérique de bonne qualité ou d’une voie veineuse centrale. Rien n’indique que l’éribuline mésilate puisse être irritante ou vésicante (création de vésicules). En cas d’extravasation, le traitement doit être symptomatique. Pour des informations relatives à la manipulation des médicaments cytotoxiques, voir rubrique 6.6.

4.3

Contre-indications

-

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

-

 

Allaitement.

4.4

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hématologie

Les effets de myélosuppression sont proportionnels à la dose administrée et se manifestent essentiellement sous forme de neutropénie (rubrique 4.8). Une surveillance de la numération formule sanguine doit être pratiquée chez tous les patients avant l'administration de chaque dose d’éribuline. Le traitement par éribuline ne doit être instauré que chez les patients dont les numérations des PNN sont ≥ 1,5 x 109/l et le taux de plaquettes > 100 x 109/l.

Une neutropénie fébrile a été observée chez moins de 5 % des patients traités par éribuline. Les patients présentant une neutropénie fébrile, une neutropénie sévère ou une thrombopénie doivent être traités selon les recommandations figurant à la rubrique 4.2.

L’incidence des neutropénies de grade 4 et des neutropénies fébriles était plus élevée chez les patients dont les taux d’alanine aminotransférase (ALAT) ou d’aspartate aminotransférase (ASAT) > 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Bien que les données soient limitées, l’incidence des neutropénies de grade 4 et des neutropénies fébriles était également plus élevée chez les patients dont la bilirubine était > 1,5 × LSN.

Des cas fatals de neutropénie fébrile, de sepsis neutropénique, de sepsis et de choc septique ont été rapportés.

Une neutropénie sévère peut être corrigée par l’utilisation de facteur de croissance granulocytaire (G- CSF) ou d’un équivalent à l’appréciation du médecin, conformément aux recommandations appropriées (voir rubrique 5.1).

Neuropathie périphérique

Il convient d’exercer une surveillance étroite chez les patients pour déceler les signes de neuropathie périphérique motrice et sensitive. La dose doit être différée ou réduite en cas d’apparition d’une neurotoxicité périphérique sévère (voir rubrique 4.2).

Lors des essais cliniques, les patients présentant une neuropathie préexistante, supérieure au grade 2 ont été exclus. Néanmoins, le risque d’apparition de nouveaux symptômes ou d’aggravation des symptômes n’était pas plus élevé chez les patients présentant une neuropathie préexistante de grade 1 ou 2 que chez ceux qui entraient dans l’étude sans cette affection.

Allongement du QT

Dans une étude ouverte non contrôlée portant sur l’ECG de 26 patients, un allongement du QT a été observé le 8e jour indépendamment des concentrations d’éribuline, sans allongement du QT le 1er jour. Une surveillance ECG est recommandée chez les patients commençant un traitement par HALAVEN lorsqu’ils présentent une insuffisance cardiaque congestive, une bradyarythmie, des troubles électrolytiques ou lorsqu’ils sont traités par des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT, y compris les anti-arythmiques de classes Ia et III. L’hypokaliémie et l’hypomagnésémie doivent être corrigées avant le début du traitement par HALAVEN. Les taux de potassium et le magnésium dans le sang doivent être contrôlés régulièrement pendant la durée du traitement. L’éribuline doit être évitée chez les patients présentant un syndrome de QT long congénital.

Excipients

Ce médicament contient de petites quantités d’éthanol (alcool), inférieures à 100 mg/dose.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

L’éribuline est essentiellement (jusqu’à 70 %) éliminée par excrétion biliaire. La protéine de transport intervenant dans ce processus n’est pas connue. L’éribuline n’est pas un substrat des transporteurs BCRP (protéine de résistance du cancer du sein), OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 (transporteurs d’anions organiques), MRP2, MRP4 (protéine de résistance multiple aux médicaments) et BESP (pompe d’exportation des sels biliaires).

Une interaction médicamenteuse avec les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A4 n’est pas attendue. L’exposition à l’éribuline (ASC et Cmax) n’a pas été altérée par le kétoconazole, un inhibiteur du

CYP3A4 et de la glycoprotéine P (Pgp) et par la rifampicine, un inducteur du CYP3A4.

Effets de l’éribuline sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

Les données in vitro indiquent que l’éribuline est un inhibiteur faible du CYP3A4, une enzyme importante pour le métabolisme des médicaments. Aucune donnée in vivo n’est disponible. La prudence doit être de mise et il est recommandé de surveiller l’apparition d’événements indésirables en cas d’utilisation concomitante de médicaments à marge thérapeutique étroite qui sont éliminés essentiellement par la voie métabolique du CYP3A4 (par exemple alfentanil, ciclosporine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus, tacrolimus).

L’éribuline n’inhibe pas les enzymes CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 2E1 aux concentrations cliniques utilisées.

Aux concentrations cliniques utilisées, l’éribuline n’a pas inhibé l’activité des transporteurs BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 et OATP1B3.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de l’éribuline chez la femme enceinte. L’éribuline est embryotoxique, fœtotoxique et tératogène chez le rat. HALAVEN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec l’éribuline et après évaluation minutieuse du bénéfice pour la mère et du risque pour le fœtus.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées d’éviter toute grossesse pendant qu’elles ou leur partenaire reçoivent HALAVEN et doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement.

Allaitement

On ne sait pas si l’éribuline/les métabolites sont excrétés dans le lait maternel chez l’homme ou l’animal. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu, et par conséquent,

HALAVEN ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Une toxicité testiculaire a été observée chez le rat et le chien (voir rubrique 5.3). Avant traitement, les patients de sexe masculin doivent se renseigner sur les modalités de conservation du sperme en raison du risque de stérilité irréversible due au traitement par HALAVEN.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

HALAVEN peut provoquer des effets indésirables tels que fatigue et sensations vertigineuses pouvant avoir une influence mineure à modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Les patients doivent être informés qu’ils ne doivent pas conduire ni utiliser de machines s’ils se sentent fatigués ou s’ils présentent des sensations vertigineuses.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables liés à HALAVEN les plus fréquemment rapportés sont une aplasie médullaire se manifestant par une neutropénie, une leucopénie, une anémie, une thrombopénie et des infections associées. L’apparition ou l’aggravation d’une neuropathie périphérique préexistante a également été rapportée. Les toxicités gastro-intestinales, se manifestant par une anorexie, des nausées, des vomissements, une diarrhée, une constipation et une stomatite, sont des effets indésirables décrits. Les autres effets indésirables sont notamment : fatigue, alopécie, élévation des enzymes hépatiques, sepsis, et syndrome de douleur musculo-squelettique.

Liste tabulée des effets indésirables

Sauf indication contraire, le tableau indique les taux d’incidence des effets indésirables observés chez les patients atteints d’un cancer du sein ou d’un sarcome des tissus mous et ayant reçu la dose recommandée dans les essais de phase II et de phase III.

Les catégories de fréquences sont définies ainsi : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).

Au sein de chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence décroissante. Lorsque des effets de grade 3 ou 4 se sont produits, les fréquences réelles totales et celles des effets de grade 3 ou 4 sont indiquées.

Classe de

Effets indésirables - tous les grades

 

 

système d’organe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare ou

 

(Fréquence %)

(Fréquence %)

(Fréquence %)

fréquence

 

 

 

 

indéterminée

Infections et

 

Infection urinaire (8,5 %)

Sepsis (0,5 %)

 

infestations

 

(G3/4 : 0,7 %)

(G3/4 : 0,54 %)a

 

 

 

Pneumonie (1,6 %)

Sepsis

 

 

 

(G3/4 : 1,0 %)

neutropénique

 

 

 

Candidose orale

(0,2 %)

 

 

 

Herpès buccal

(G3/4 : 0,2 %)a

 

 

 

Infection des voies

Choc septique

 

 

 

respiratoires supérieures

(0,2 %)

 

 

 

Rhinopharyngite

(G3/4 : 0,2 %)a

 

 

 

Rhinite

 

 

 

 

Zona

 

 

Affections

Neutropénie (53,6 %)

Lymphopénie (5,7 %)

 

*Coagulation

hématologiques

(G3/4 : 46,0 %)

(G3/4 : 2,1 %)

 

intravasculaire

et du système

Leucopénie (27,9 %)

Neutropénie fébrile

 

disséminéeb

lymphatique

(G3/4 : 17,0 %)

(4,5 %) (G3/4 : 4,4 %)a

 

 

 

Anémie (21,8%)

Thrombopénie (4,2 %)

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4 : 3,0 %)

(G3/4 : 0,7 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Troubles du

Diminution de l’appétit

Hypokaliémie (6,8 %)

 

 

métabolisme et

(22,5 %)

(G3/4 : 2,0 %)

 

 

de la nutrition

(G3/4 : 0,7 %)d

Hypomagnésémie (2,8 %)

 

 

 

 

(G3/4 : 0,3 %)

 

 

 

 

Déshydratation (2,8 %)

 

 

 

 

(G3/4 : 0,5 %)d

 

 

 

 

Hyperglycémie

 

 

 

 

Hypophosphatémie

 

 

 

 

 

 

 

Affections

 

Insomnie

 

 

psychiatriques

 

Dépression

 

 

 

 

 

 

 

Affections du

Neuropathie

Dysgueusie

 

 

système nerveux

périphériquec (35,9 %)

Sensation vertigineuse

 

 

 

(G3/4 : 7,3 %)

(9,0 %) (G3/4 : 0,4 %)d

 

 

 

Céphalées (17,5 %)

Hypoesthésie

 

 

 

(G3/4 : 0,7 %)

Léthargie

 

 

 

 

Neurotoxicité

 

 

Affections

 

Larmoiement excessif

 

 

oculaires

 

(5,8 %) (G3/4 : 0,1 %)d

 

 

 

 

Conjonctivite

 

 

Affections de

 

Vertige

 

 

l’oreille et du

 

Acouphènes

 

 

labyrinthe

 

 

 

 

Affections

 

Tachycardie

 

 

cardiaques

 

 

 

 

Affections

 

Bouffées vasomotrices

Thrombose

 

vasculaires

 

Embolie pulmonaire

veineuse profonde

 

 

 

(1,3 %) (G3/4 : 1,1 %)a

 

 

Affections

Dyspnée (15,2 %)a

Douleur oropharyngée

Pneumopathie

 

respiratoires,

(G3/4 : 3,5 %) a

Épistaxis

interstitielle diffuse

 

thoraciques

Toux (15,0 %)

Rhinorrhée

(0,2 %)

 

et médiastinales

(G3/4 : 0,5 %)d

 

(G3/4 : 0,1 %)

 

 

 

 

 

 

Classe de

Effets indésirables - tous les grades

 

 

système d’organe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare ou

 

(Fréquence %)

(Fréquence %)

(Fréquence %)

fréquence

 

 

 

 

indéterminée

Affections

Nausées (35,7 %)

Douleur abdominale

Ulcération buccale

 

gastro-

(G3/4 : 1,1 %)d

Stomatite (11,1 %)

Pancréatite

 

intestinales

Constipation (22,3 %)

(G3/4 : 1,0 %)d

 

 

 

(G3/4 : 0,7 %)d

Sécheresse buccale

 

 

 

Diarrhée (18,7 %)

Dyspepsie (6,5 %)

 

 

 

(G3/4 : 0,8 %)

(G3/4 : 0,3 %)d

 

 

 

Vomissements

Reflux gastro-œsophagien

 

 

 

(18,1 %) (G3/4 : 1,0 %)

Distension abdominale

 

 

Affections

 

Élévation des aspartate

Hépatotoxicité

 

hépatobiliaires

 

aminotransférases (7.7 %)

(0,8 %)

 

 

 

(G3/4 : 1,4 %)d

(G3/4 : 0,6 %)

 

 

 

Élévation des alanine

 

 

 

 

aminotransférases (7,6 %)

 

 

 

 

(G3/4 : 1,9 %)d

 

 

 

 

Élévation des gamma-

 

 

 

 

glutamyltransférases

 

 

 

 

(1,7 %) (G3/4 : 0,9 %)d

 

 

 

 

Hyperbilirubinémie

 

 

 

 

(1,4 %) (G3/4 : 0,4 %)

 

 

Affections de la

Alopécie

Rash (4,9 %)

Angiœdème

**Syndrome de

peau et du tissu

 

(G3/4 : 0,1 %)

 

Stevens-Johnson/

sous-cutané

 

Prurit (3,9 %)

 

nécrolyse

 

 

(G3/4 : 0,1 %)d

 

épidermique

 

 

Affections des ongles

 

toxiqueb

 

 

Sueurs nocturnes

 

 

 

 

Sécheresse cutanée

 

 

 

 

Érythème

 

 

 

 

Hyperhidrose

 

 

 

 

Érythrodysesthésie palmo-

 

 

 

 

plantaire (1,0 %)

 

 

 

 

(G3/4 : 0,1 %)d

 

 

Affections

Arthralgies et myalgies

Douleurs osseuses (6,7 %)

 

 

musculo-

(20,4 %) (G3/4 : 1,0 %)

(G3/4 : 1,2 %)

 

 

squelettiques et

Dorsalgies (12,8 %)

Spasmes musculaires

 

 

systémiques

(G3/4 : 1,5 %)

(5,3 %) (G3/4 : 0,1 %)d

 

 

 

Douleurs dans les

Douleur musculo-

 

 

 

extrémités (10,0 %)

squelettique

 

 

 

(G3/4 : 0,7 %)d

Douleur thoracique

 

 

 

 

musculo-squelettique

 

 

 

 

Faiblesse musculaire

 

 

Affections du

 

Dysurie

Hématurie

 

rein et des voies

 

 

Protéinurie

 

urinaires

 

 

Défaillance rénale

 

 

 

 

 

 

Troubles

Fatigue / asthénie

Inflammation des

 

 

généraux et

(53,2 %) (G3/4 : 7,7 %)

muqueuses (6,4 %)

 

 

anomalies au site

Pyrexie (21,8 %)

(G3/4 : 0,9 %)d

 

 

d’administration

(G3/4 : 0,7 %)

Œdème périphérique

 

 

 

 

Douleur

 

 

 

 

Frissons

 

 

 

 

Douleur thoracique

 

 

 

 

Syndrome pseudo-grippal

 

 

Classe de

Effets indésirables - tous les grades

 

 

système d’organe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare ou

 

(Fréquence %)

(Fréquence %)

(Fréquence %)

fréquence

 

 

 

 

indéterminée

Investigations

Perte de poids (11,4 %)

 

 

 

 

(G3/4 : 0,4 %)d

 

 

 

aInclut les événements de grade 5.

bNotifications spontanées.

cComprend les termes de neuropathie périphérique, neuropathie périphérique motrice, polyneuropathie, paresthésies, neuropathie périphérique sensitive, neuropathie sensitivomotrice périphérique et neuropathie démyélinisante.

dAucun événement de grade 4.

*Rare.

**Fréquence indéterminée.

Globalement, les profils de sécurité dans les populations de patients atteints d’un cancer du sein ou d’un sarcome des tissus mous étaient comparables.

Description d’effets indésirables sélectionnés

Neutropénie

La neutropénie observée était réversible et non cumulative ; le délai moyen pour atteindre le nadir était de 13 jours et le délai moyen avant résolution d’une neutropénie sévère (< 0,5 x 109/l) était de 8 jours. Une numération des neutrophiles < 0,5 x109/l ayant persisté plus de 7 jours s’est produite chez 13 % des patientes atteintes de cancer du sein et traitées par l’éribuline dans l’étude EMBRACE.

Une neutropénie a été rapportée comme événement indésirable apparu sous traitement (EIAT) chez 151/404 patients de la population atteinte de sarcomes (tous grades : 37,4 %) par rapport à

902/1 559 patientes de la population atteinte d’un cancer du sein (tous grades : 57,9 %). Les fréquences d’EIAT et d’anomalies des taux de neutrophiles combinées étaient respectivement de 307/404 (76,0 %) et 1 314/1 559 (84,3 %). La durée médiane de traitement était de 12,0 semaines chez les patients atteints d’un sarcome et de 15,9 semaines chez les patientes atteintes d’un cancer du sein. Des cas fatals de neutropénie fébrile, de sepsis neutropénique, de sepsis et de choc septique ont été rapportés. Chez les 1 963 patients atteints d’un cancer du sein ou d’un sarcome des tissus mous ayant reçu l’éribuline à la dose recommandée dans les études cliniques, il a été rapporté un événement de sepsis neutropénique (0,1 %) et de neutropénie fébrile (0,1 %), chacun d’issue fatale. Il y a eu de plus trois événements fatals de sepsis (0,2 %) et un de choc septique (0,1 %).

Une neutropénie sévère peut être corrigée par l’utilisation de G-CSF ou d’un équivalent à l’appréciation du médecin, conformément aux recommandations. Dans les deux études de phase III menées dans le cancer du sein (études 305 et 301 respectivement), 18 % et 13 % des patientes traitées par l’éribuline ont reçu du G-CSF. Dans l’étude de phase III menée dans les sarcomes (étude 309), 26 % des patients traités par l’éribuline ont reçu du G-CSF.

La neutropénie a entraîné l’arrêt du traitement chez moins de 1 % des patients recevant de l’éribuline.

Coagulation intravasculaire disséminée

Des cas de coagulation intravasculaire disséminée ont été rapportés, généralement en association avec une neutropénie et/ou un sepsis.

Neuropathie périphérique

Parmi les 1 559 patientes atteintes de cancer du sein, l’effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné l’arrêt du traitement par l’éribuline était la neuropathie périphérique (3,4 %). Le délai médian d’apparition d’une neuropathie de grade 2 était de 12,6 semaines (après 4 cycles). Sur les 404 patients atteints d’un sarcome, deux patients ont arrêté le traitement par l’éribuline en raison d’une neuropathie périphérique. Le délai médian d’apparition d’une neuropathie périphérique de grade 2 était de

18,4 semaines.

L’apparition d’une neuropathie périphérique de grade 3 ou 4 est survenue chez 7,4 % des patientes atteintes d’un cancer du sein et 3,5 % des patients atteints d’un sarcome. Lors des essais cliniques, le risque d’apparition de nouveaux symptômes ou d’aggravation de ces symptômes était similaire chez les patientes présentant une neuropathie préexistante et chez celles qui entraient dans l’étude sans cette affection.

Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein présentant une neuropathie périphérique de grade 1 ou 2 préexistante, la fréquence des neuropathies périphériques de grade 3 survenant pendant le traitement était de 14 %.

Hépatotoxicité

Des augmentations des taux d’enzymes hépatiques ont été observées après l’instauration du traitement par l’éribuline chez certaines patientes qui avaient des taux normaux ou anormaux avant le traitement. Ces élévations ont semblé survenir en début de traitement par l’éribuline, pendant le cycle 1 ou 2 chez la majorité de ces patientes, et bien qu’elles soient considérées comme étant probablement un phénomène d’adaptation par le foie au traitement par l’éribuline et non un signe de toxicité hépatique chez la plupart des patientes, une hépatotoxicité a également été rapportée.

Populations particulières

Sujets âgés

Lors des études, sur les 1 559 patientes atteintes de cancer du sein et traitées à la dose recommandée d’éribuline, 283 (18,2%) étaient âgées de 65 ans et plus.. Dans la population de 404 patients atteints d’un sarcome, 90 patients (22,3 %) traités par l’éribuline étaient âgés de 65 ans et plus. Le profil de sécurité de l’éribuline chez les sujets âgés (≥ 65 ans) était comparable à celui observé chez les patients de 65 ans et moins, à l’exception de l’asthénie/fatigue, dont l’incidence tendait à augmenter avec l’âge. Aucune adaptation de la posologie n’est recommandée dans la population de sujets âgés.

Patients insuffisants hépatiques

L’incidence des neutropénies de grade 4 et des neutropénies fébriles était plus forte chez les patients ayant des taux d’ALAT ou ASAT > 3 × LSN. Bien que les données soient limitées, l’incidence des neutropénies de grade 4 et des neutropénies fébriles était également plus forte chez les patients dont la bilirubine était > 1,5 × LSN (voir aussi rubriques 4.2 et 5.2).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Dans un cas de surdosage, le sujet a reçu par erreur 7,6 mg d’éribuline (environ 4 fois la dose prévue) et a présenté par la suite une réaction d’hypersensibilité (grade 3) à J3 et une neutropénie (grade 3) à J7. Les deux réactions se sont résolues après traitement symptomatique.

Il n’existe pas d’antidote connu en cas de surdosage à l’éribuline. En cas de surdosage, une surveillance étroite du patient s’impose. La prise en charge du surdosage doit comprendre des interventions médicales pour traiter les manifestations cliniques.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres agents antinéoplasiques, code ATC : L01XX41

L’éribuline mésilate est un inhibiteur de la dynamique des microtubules appartenant à la classe des agents antinéoplasiques de type halichondrine. L’éribuline mésilate est un analogue de synthèse à

structure simplifiée de l’halichondrine B, une substance isolée de l’éponge marine Halichondria okadai.

L’éribuline inhibe la phase de croissance des microtubules sans altérer la phase de raccourcissement et piège la tubuline dans des agrégats non productifs. L’éribuline exerce ses effets par un mécanisme antimitotique au niveau de la tubuline, ce qui entraîne le blocage de la phase G2/M du cycle cellulaire, une perturbation des fuseaux mitotiques et finalement la mort cellulaire par apoptose après un blocage mitotique prolongé et irréversible.

Efficacité clinique

Cancer du sein

L’efficacité de HALAVEN dans le cancer du sein est confirmée principalement par deux études de phase III comparatives et randomisées.

Les 762 patientes de l’étude pivot de phase III EMBRACE (étude 305) présentaient un cancer du sein avec récidive locale ou métastatique et avaient reçu au préalable au moins deux et au maximum cinq protocoles de chimiothérapie comprenant une anthracycline et un taxane (sauf en cas de contre- indication). La maladie des patientes devait avoir progressé dans les 6 mois ayant suivi leur dernier protocole de chimiothérapie. Le statut HER2 des patientes était : positif pour 16,1 %, négatif pour 74,2 % et indéterminé pour 9,7 %, tandis que 18,9 % des patientes présentaient un cancer triple négatif. Les patientes ont été randomisées dans les proportions 2/1 pour recevoir soit HALAVEN, soit un traitement choisi par le médecin (TCM), consistant en une chimiothérapie dans 97 % des cas (26 % vinorelbine, 18 % gemcitabine, 18 % capécitabine, 16 % taxane, 9 % anthracycline, 10 % autre chimiothérapie) ou en une hormonothérapie dans 3 % des cas.

L’étude a atteint le critère de jugement principal avec un résultat de survie globale (SG) meilleur dans le groupe éribuline que dans le groupe TCM (différence statistiquement significative) à 55 % des événements.

Ce résultat a été confirmé par une analyse de survie globale actualisée, menée à 77 % des événements.

Étude 305 - Analyse de survie globale actualisée (population ITT)

VIE

1,0

0,9

 

EN

0,8

PATIENTESDE

0,4

 

0,7

 

0,6

POURCENTAGE

0,5

0,0

 

0,3

0,2

0,1

HALAVEN

TCM

HALAVEN

Traitement choisi par le médecin (TCM)

Paramètre d’efficacité

HALAVEN

 

TCM

 

(n = 508)

 

(n = 254)

 

 

 

 

Survie globale

 

 

 

 

 

 

Nombre d’événements

 

 

 

Médiane (mois)

13,2

10,5

 

 

Rapport de risque (IC à

0,805 (0,677, 0,958)

95 %)a

 

 

 

Valeur P nominale

 

0,014b

(log-rank)

 

 

 

a Risques proportionnels de Cox

bStratifiée en fonction de la région géographique, du statut HER2/neu et d’un traitement antérieur par la

capécitabine.

 

 

 

TEMPS (mois)

 

 

 

 

 

NOMBRE DE PATIENTES À RISQUE

 

 

Selon l’évaluation indépendante, la survie sans progression (SSP) médiane était de 3,7 mois dans le groupe éribuline versus 2,2 mois dans le groupe TCM (HR 0,865, IC à 95 % : 0,714 - 1,048,

P = 0,137). Chez les patientes avec une réponse évaluable, le taux de réponse objective selon les critères RECIST était de 12,2 % (IC à 95 % : 9,4 % - 15,5 %) selon l’évaluation indépendante pour le groupe éribuline versus 4,7 % (IC à 95 % : 2,3 % - 8,4 %) pour le groupe TCM.

L’effet positif sur la survie globale (SG) a été observé dans les groupes de patientes réfractaires et non réfractaires aux taxanes. Dans l’actualisation de l’SG, le HR de l’éribuline versus TCM était de 0,90 (IC à 95 % : 0,71 - 1,14) en faveur de l’éribuline pour les patientes réfractaires aux taxanes et de 0,73 (IC à 95 % : 0,56 - 0,96) pour les patientes non réfractaires aux taxanes.

L’effet positif sur la SG a été observé à la fois chez les patientes n’ayant jamais reçu de capécitabine et chez celles qui avaient déjà été traitées. L’analyse actualisée de la SG a montré un bénéfice sur la survie pour le groupe éribuline par rapport au groupe TCM aussi bien chez les patientes ayant été traitées au préalable par la capécitabine avec un HR de 0,787 (IC à 95 % : 0,645 - 0,961) que pour les patientes n’ayant jamais reçu de capécitabine avec un HR correspondant de 0,865 (IC à 95 % : 0,606 - 1,233).

La seconde étude de phase III en lignes plus précoces de traitement du cancer du sein métastatique, l’étude 301, était une étude randomisée en ouvert menée chez des patientes (n = 1 102) présentant un cancer du sein localement avancé ou métastatique afin d’évaluer l’efficacité de HALAVEN en monothérapie par rapport à la capécitabine en monothérapie en termes de survie globale et de survie sans progression, les critères co-principaux. Les patientes avaient reçu préalablement jusqu’à trois protocoles de chimiothérapie comportant une anthracycline et un taxane, et deux au maximum en cas de maladie avancée, les pourcentages de patientes ayant reçu 0, 1 ou 2 chimiothérapies antérieures pour un cancer du sein métastatique étant respectivement de 20,0 %, 52,0 % et 27,2 %. Le statut HER2 des patientes était : positif pour 15,3 %, négatif pour 68,5 % et indéterminé pour 16,2 %, tandis que 25,8 % des patientes présentaient un cancer triple négatif.

Étude 301 – Survie globale (population ITT)

PROBABILITÉ DE SURVIE

1,0

 

0,9

HALAVEN

 

0,8

 

Capécitabine

 

0,6

 

0,5

 

0,4

 

0,3

 

0,2

 

0,1

 

0,0

 

Paramètre d’efficacité

SG dans la population ITT

 

 

 

 

HALAVEN

Capécitabine

 

(n = 554)

(n = 548)

 

 

 

Nombre d’événements

 

 

 

Médiane (mois)

15,9

14,5

 

 

Rapport de risque (IC à

0,879 (0,770, 1,003)

95 %)a

 

 

Valeur P (log-rank)

0.,056b

aRisques proportionnels de Cox b Stratifiée en fonction de la région géographique et du statut HER2/neu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TEMPS (mois)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NOMBRE DE PATIENTES À RISQUE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HALAVEN

505 464

268 243

133 119

Capécitabine

466 426

242 214

122 108

Selon l’évaluation indépendante, la survie sans progression était comparable entre les groupes traités par l’éribuline et la capécitabine, avec des médianes de 4,1 mois versus 4,2 mois respectivement (HR 1,08 ; IC à 95 % : 0,932 - 1,250 ). Selon l’évaluation indépendante, le taux de réponse objective était

également comparable entre l’éribuline et la capécitabine : 11,0 % (IC à 95 % : 8,5 - 13,9) dans le groupe éribuline et 11,5 % (IC à 95 % : 8,9 - 14,5) dans le groupe capécitabine.

La survie globale chez les patientes ayant le statut HER2 négatif ou HER2 positif des groupes éribuline et comparateur des études 305 et 301 est présentée ci-dessous :

Paramètre d’efficacité

Étude 305 – Survie globale actualisée – Population ITT

HER2 négatif

HER2 positif

 

 

HALAVEN

 

TCM

HALAVEN

 

TCM

 

(n = 373)

 

(n = 192)

(n = 83)

 

(n = 40)

Nombre d’événements

 

 

Médiane (mois)

13,4

 

10,5

11,8

 

8,9

 

 

 

 

 

 

 

Rapport de risque (IC à

0,849 (0,695 - 1,036)

0,594 (0,389 - 0,907)

95 %)

 

 

 

 

 

 

Valeur P (log-rank)

0,106

 

 

0,015

 

 

Paramètre d’efficacité

Étude 301 – Survie globale – Population ITT

HER2 négatif

HER2 positif

 

 

HALAVEN

 

Capécitabine

HALAVEN

 

Capécitabine

 

(n = 375)

 

(n = 380)

(n = 86)

 

(n = 83)

Nombre d’événements

 

 

Médiane (mois)

15,9

 

13,5

14,3

 

17,1

Rapport de risque (IC à

0,838 (0,715 - 0,983)

0,965 (0,688 - 1,355)

95 %)

 

 

 

 

 

 

Valeur P (log-rank)

0,030

 

0,837

Remarque : aucun traitement anti-HER2 concomitant n’a été administré dans les études 305 et 301.

Liposarcome

L’efficacité de l’éribuline dans le traitement du liposarcome est confirmée par l’étude pivot de phase III menée dans les sarcomes (étude 309). Les patients de cette étude (n = 452) présentaient un

sarcome des tissus mous localement récidivant non résécable et/ou métastatique de l’un des deux sous- types, léiomyosarcome ou liposarcome. Les patients avaient reçu antérieurement au moins deux protocoles de chimiothérapie dont l’un devait avoir comporté une anthracycline (sauf en cas de contre- indication).

La maladie des patients devait avoir progressé dans les 6 mois suivant leur dernier protocole de chimiothérapie. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1/1 pour recevoir l’éribuline 1,23 mg/m2 les jours 1 et 8 d’un cycle de 21 jours ou la dacarbazine 850 mg/m2, 1 000 mg/m2 ou 1 200 mg/m2 (dose déterminée par l’investigateur avant la randomisation) tous les 21 jours.

Dans l’étude 309, il a été observé une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients randomisés dans le groupe éribuline par rapport au groupe comparateur. Celle-ci s’est traduite par un allongement de 2 mois de la SG médiane (13,5 mois chez les patients traités par l’éribuline versus 11,5 mois chez les patients traités par la dacarbazine). Il n’a pas été observé de différence significative en termes de survie sans progression ou de taux de réponse globale entre les groupes de traitement dans la population totale.

Selon les analyses en sous-groupes prédéfinies de la SG et de la SSP, les effets du traitement par l’éribuline étaient limités aux patients présentant un liposarcome (dédifférencié : 45 %, myxoïde/à cellules rondes : 37 % et pléomorphe : 18 % dans l’étude 309). Il n’a pas été observé de différence en termes d’efficacité entre l’éribuline et la dacarbazine chez les patients présentant un léiomyosarcome avancé ou métastatique.

 

Étude 309

Étude 309

Étude 309

 

Sous-groupe liposarcome

Sous-groupe

Population ITT

 

 

léiomyosarcome

 

 

HALAVEN

Dacarbazine

HALAVEN

Dacarbazine

HALAVEN

Dacarbazine

 

(n = 71)

(n = 72)

(n = 157)

(n = 152)

(n = 228)

(n = 224)

Survie globale

 

 

 

 

 

 

Nombre

d’événements

 

 

 

 

 

 

Médiane

15,6

8,4

12,7

13,0

13,5

11,5

(mois)

 

 

 

 

 

 

Rapport de

 

 

 

 

 

 

risque (IC à

0,511 (0,346 - 0,753)

0,927 (0,714 - 1,203)

0,768 (0,618 - 0,954)

95 %)

 

 

 

 

 

 

Valeur P

0,0006

0,5730

0,0169

nominale

 

 

 

 

 

 

Survie sans progression

 

 

 

 

 

Nombre

d’événements

 

 

 

 

 

 

Médiane

2,9

1,7

2,2

2,6

2,6

2,6

(mois)

 

 

 

 

 

 

Rapport de

 

 

 

 

 

 

risque (IC à

0,521 (0,346 - 0,784)

1,072 (0,835 - 1,375)

0,877 (0,710 - 1,085)

95 %)

 

 

 

 

 

 

Valeur P

0,0015

0,5848

0,2287

nominale

 

 

 

 

 

 

Étude 309 – Survie globale dans le sous-groupe liposarcome

PROBABILITÉ DE SURVIE

HALAVEN

Dacarbazine

HALAVEN

Dacarbazine

 

 

 

 

 

 

Temps (mois)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NOMBRE DE PATIENTS À RISQUE

 

 

 

 

 

Étude 309 – Survie sans progression dans le sous-groupe liposarcome

PROBABILITÉ DE SURVIE

HALAVEN

Dacarbazine

Temps (mois)

NOMBRE DE PATIENTS À RISQUE

HALAVEN

Dacarbazine

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Halaven dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l’indication de cancer du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Halaven dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du rhabdomyosarcome et des sarcomes des tissus mous autres que le rhabdomyosarcome (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Distribution

La pharmacocinétique de l’éribuline est caractérisée par une phase de distribution rapide suivie d’une phase d’élimination prolongée, avec une demi-vie terminale moyenne d’environ 40 h. Elle a un grand volume de distribution (moyennes comprise entre 43 et 114 l/m2).

L’éribuline est peu liée aux protéines plasmatiques. La liaison de l’éribuline (100-1 000 ng/mL) aux protéines plasmatiques était comprise entre 49 % et 65 % dans le plasma humain.

Biotransformation

L’éribuline sous forme inchangée constituait la principale espèce circulante dans le plasma après administration de 14C-éribuline à des patients. Les concentrations des métabolites représentaient < 0,6 % de la molécule mère, confirmant qu’il n’existe pas de métabolites humains majeurs de l’éribuline

Élimination

La clairance de l’éribuline est faible (moyennes comprise entre 1,16 et 2,42 l/h/m2). Aucune accumulation significative d’éribuline n’a été observée avec une administration hebdomadaire. Pour

des doses d’éribuline comprises entre 0,22 et 3,53 mg/m2, les propriétés pharmacocinétiques ne sont ni dose-dépendantes ni temps-dépendantes.

L’éribuline est éliminée essentiellement par excrétion biliaire. La protéine de transport intervenant dans l’excrétion n’est pas connue actuellement. Les études précliniques in vitro indiquent que l’éribuline est transportée par la Pgp. Cependant, aux concentrations thérapeutiques, l’éribuline n’est pas un inhibiteur de la Pgp in vitro. De plus, l’administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur de la Pgp, n’a pas eu d’effet sur l’exposition à l’éribuline (ASC et Cmax) in vivo. Les études in vitro ont également montré que l’éribuline n’est pas un substrat d’OCT1.

Après administration de 14C-éribuline à des patients, environ 82 % de la dose étaient éliminés dans les fèces et 9 % dans l’urine, ce qui indique que la clairance rénale ne constitue pas une voie importante d’élimination de l’éribuline.

L’éribuline sous forme inchangée représentait l’essentiel de la radioactivité totale présente dans les fèces et dans l’urine.

Insuffisance hépatique

Une étude a évalué la pharmacocinétique de l’éribuline chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A ; n = 7) et modérée (Child-Pugh B ; n = 4) en raison de métastases hépatiques. Comparée à celle observée chez les patients dont la fonction hépatique est normale (n = 6), l’exposition à l’éribuline a augmenté de 1,8 fois et de 3 fois respectivement chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère et modérée. L’administration de HALAVEN à une dose de 0,97 mg/m2

à des patients atteints d’insuffisance hépatique légère et de 0,62 mg/m2 à des patients atteints d’insuffisance hépatique modérée a donné lieu à une exposition à l’éribuline quelque peu accrue par rapport à celle observée à la dose de 1,23 mg/m2 administrée à des patients dont la fonction hépatique est normale. HALAVEN n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C) Aucune étude n’a été menée chez les patients présentant une insuffisance hépatique due à une cirrhose. Voir rubrique 4.2 pour les recommandations posologiques.

Insuffisance rénale

Une augmentation de l’exposition à l’éribuline a été observée chez certains patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère, avec une forte variabilité interindividuelle. La pharmacocinétique de l’éribuline a été évaluée dans une étude de phase I chez des patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ClCr ≥ 80 mL/min ; n = 6) et chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr de 30 à 50 mL/min ; n = 7) ou sévère (ClCr de 15 à < 30 mL/min ; n = 6). La clairance de la créatinine était estimée selon la formule de Cockcroft-Gault.

Une augmentation de 1,5 fois (IC à 90 % : 0,9 - 2,5) de l’ASC(0-inf) normalisée à la dose a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère. Voir rubrique 4.2 pour les

recommandations posologiques.

5.3Données de sécurité préclinique

L’éribuline ne s’est pas révélée mutagène lors des tests in vitro de mutation bactérienne inverse (test d’Ames). Les résultats des tests de mutagenèse sur le lymphome de souris étaient positifs pour l’éribuline, qui s’est avérée clastogène dans le test du micronoyau chez le rat in vivo.

Aucune étude du pouvoir cancérogène n’a été menée avec l’éribuline.

Aucune étude de fertilité n’a été menée avec l’éribuline, mais d’après les résultats précliniques obtenus lors d’études à doses répétées où une toxicité pour les testicules a été observée à la fois chez le rat (hypocellularité de l'épithélium séminifère avec hypospermie/aspermie) et chez le chien, le traitement par éribuline pourrait altérer la fertilité masculine. Une étude sur le développement embryo- fœtal menée chez le rat a confirmé la toxicité sur le développement et le pouvoir tératogène de l’éribuline. Des rates gravides ont reçu du mésilate d’éribuline équivalent à 0,009, 0,027, 0,088 et

0,133 mg/kg d’éribuline aux jours 8, 10 et 12 de gestation. On a observé une augmentation du nombre de résorptions et une diminution du poids fœtal, proportionnelles à la dose, à des doses ≥ 0,088 mg/kg et une augmentation de l’incidence des malformations (absence de mâchoire inférieure, de langue, d’estomac et de rate) à la dose de 0,133 mg/kg.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Éthanol anhydre

Eau pour préparations injectables

Acide chlorhydrique (pour ajuster le pH) Hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH)

6.2Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3Durée de conservation

Flacons avant ouverture

4 ans.

Conservation après ouverture

D’un point de vue microbiologique, à moins que la méthode d’ouverture ne prévienne le risque de contamination microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les conditions et durées de conservation après ouverture sont de la responsabilité de l’utilisateur.

S’il n’est pas utilisé immédiatement, HALAVEN sous forme de solution non diluée dans une seringue ne doit normalement pas être conservé plus de 4 heures à 25 °C et à la lumière ambiante ou 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.

Les solutions diluées de HALAVEN (0,018 mg/mL à 0,18 mg/mL d’éribuline dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ne doivent pas être conservées plus de 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.

6.4Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture ou dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon de 5 mL en verre de type I, muni d’un bouchon en caoutchouc butyle, enduit de téflon et recouvert d’un opercule détachable en aluminium, contenant 2 mL de solution.

Flacon de 5 mL en verre de type I, muni d’un bouchon en caoutchouc butyle, enduit de téflon et recouvert d’un opercule détachable en aluminium, contenant 3 mL de solution.

Les conditionnements sont des boîtes de 1 ou de 6 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

HALAVEN est un médicament anticancéreux cytotoxique et, comme les autres composés toxiques, il doit être manipulé avec prudence. Il est recommandé de porter des gants, des lunettes de laboratoire et un vêtement protecteur. En cas de contact de la solution avec la peau, laver immédiatement et abondamment la peau à l’eau savonneuse. En cas de contact avec les muqueuses, celles-ci doivent être rincées abondamment à l’eau. HALAVEN ne doit être préparé et administré que par un personnel convenablement formé à la manipulation des cytotoxiques. Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler HALAVEN.

HALAVEN peut être dilué jusqu’à 100 mL avec une solution injectable de chlorure de sodium à

9 mg/mL (0,9 %) en respectant les règles d’asepsie. Après l’injection, il est recommandé de rincer la ligne de perfusion intraveineuse avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %

(9 mg/mL) afin de garantir l’administration de la dose complète. HALAVEN ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments et ne doit pas être dilué dans une solution de glucose à 5 % pour perfusion.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Eisai Europe Ltd

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Hertfordshire

AL10 9SN

Royaume-Uni

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/678/001-004

9.DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 17 mars 2011

Date de dernier renouvellement : 19 novembre 2015

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

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