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Harvoni (ledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg) – Résumé des caractéristiques du produit - J05AX65

Updated on site: 07-Oct-2017

Nom du médicamentHarvoni
Code ATCJ05AX65
Substanceledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg
FabricantGilead Sciences International Ltd

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Harvoni 90 mg/400 mg comprimés pelliculés

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 90 mg de lédipasvir et 400 mg de sofosbuvir.

Excipients à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 156,8 mg de lactose (sous forme de monohydrate) et 261 microgrammes de laque aluminique de Jaune orangé S.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé, en forme de losange, de couleur orange, de dimensions 19 mm × 10 mm, portant sur une face l’inscription « GSI » et sur l’autre face « 7985 ».

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Harvoni est indiqué pour le traitement de l’hépatite C chronique (HCC) chez les adultes (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).

Pour l’activité en fonction du génotype du virus de l’hépatite C (VHC), voir rubriques 4.4 et 5.1.

4.2Posologie et mode d’administration

Le traitement par Harvoni doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints d’HCC.

Posologie

La dose recommandée est d’un comprimé d’Harvoni une fois par jour, avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2).

Tableau 1 : Durée recommandée du traitement par Harvoni et recommandations de co-administration avec la ribavirine dans certains sous-groupes

Population de patients

Traitement et durée

(incluant les patients co-infectés par le

 

VIH)

 

Patients atteints d’HCC de génotype 1, 4, 5 ou 6

 

Harvoni pendant 12 semaines.

 

- La prise d’Harvoni pendant 8 semaines pourrait être

Patients ne présentant pas de cirrhose

 

envisagée chez les patients infectés par le génotype 1 non

 

préalablement traités (voir rubrique 5.1, étude ION-3).

 

 

 

 

 

Harvoni + ribavirineA pendant 12 semaines

 

ou

 

 

Harvoni (sans ribavirine) pendant 24 semaines.

Patients présentant une cirrhose

-

La prise d’Harvoni (sans ribavirine) pendant

compensée

 

12 semaines pourrait être envisagée chez les patients

 

 

pour lesquels le risque de progression clinique de la

 

 

maladie est considéré comme faible et pour lesquels des

 

 

options de re-traitement ultérieur existent (voir

 

 

rubrique 4.4).

 

Harvoni + ribavirineA pendant 12 semaines (voir

Patients en situation de post-

rubrique 5.1).

-

La prise d’Harvoni (sans ribavirine) pendant

transplantation hépatique ne présentant

 

12 semaines (chez les patients ne présentant pas de

pas de cirrhose ou présentant une

 

 

cirrhose) ou 24 semaines (chez les patients présentant

cirrhosecompensée

 

 

une cirrhose) pourrait être envisagée chez les patients

 

 

 

 

inéligibles ou intolérants à la ribavirine

 

Harvoni + ribavirineB pendant 12 semaines (voir

Patients présentant une cirrhose

rubrique 5.1).

décompensée, quel que soit le statut vis-à-

-

La prise d’Harvoni (sans ribavirine) pendant

vis de la transplantation

 

24 semaines pourrait être envisagée chez les patients

 

 

inéligibles ou intolérants à la ribavirine.

Patients atteints d’HCC de génotype 3

 

 

 

 

 

Patients présentant une cirrhose

Harvoni + ribavirineA pendant 24 semaines (voir rubriques 4.4

compensée et/ou en échec d’un précédent

et 5.1).

traitement

 

 

ARibavirine en fonction du poids (< 75 kg = 1 000 mg et ≥ 75 kg = 1 200 mg), administrée par voie orale en deux doses fractionnées avec de la nourriture.

BPour les recommandations posologiques de la ribavirine chez les patients présentant une cirrhose décompensée, voir le tableau 2 ci-dessous.

Tableau 2 : Guide d’administration des doses de ribavirine en cas d’administration avec Harvoni chez les patients présentant une cirrhose décompensée

Patient

Dose de ribavirine*

Cirrhose avec un score de Child-Pugh-Turcotte (CPT)

1 000 mg par jour pour les patients pesant < 75 kg et

B avant la transplantation

1 200 mg pour ceux pesant ≥ 75 kg

Cirrhose avec un score de CPT C avant la

Dose initiale de 600 mg, qui peut être augmentée

transplantation

progressivement jusqu’à un maximum de

 

1 000/1 200 mg (1 000 mg pour les patients pesant

Cirrhose avec un score de CPT B ou C après la

< 75 kg et 1 200 mg pour les patients pesant ≥ 75 kg)

transplantation

si elle est bien tolérée. Si la dose initiale n’est pas bien

 

tolérée, la dose doit être réduite selon les besoins

 

cliniques en fonction des taux d’hémoglobine

* - Si une dose normalisée de ribavirine (selon le poids et la fonction rénale) ne peut être atteinte pour des raisons de tolérance, un traitement de 24 semaines par Harvoni + ribavirine doit être envisagé afin de minimiser le risque de rechute

En cas d’ajout de la ribavirine à Harvoni, se reporter également au Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine.

Modification de la dose de ribavirine chez les patients prenant 1 000-1 200 mg par jour

Si Harvoni est utilisé en association avec la ribavirine et qu’un patient présente un effet indésirable grave potentiellement lié à la ribavirine, il convient de modifier la dose de ribavirine ou d’arrêter le traitement, si nécessaire, jusqu’à ce que l’effet indésirable disparaisse ou que sa gravité diminue. Le tableau 3 donne les recommandations relatives à la modification de la dose et à l’arrêt du traitement en fonction de la concentration en hémoglobine et de l’état cardiaque du patient.

Tableau 3 : Recommandations sur la modification de la dose de ribavirine co-administrée avec Harvoni

Valeurs biologiques

Réduire la dose de ribavirine à

Arrêter la ribavirine si :

 

600 mg/jour si :

 

Taux d’hémoglobine chez les patients

< 10 g/dL

< 8,5 g/dL

sans cardiopathie

 

 

Taux d’hémoglobine chez les patients

Diminution du taux

< 12 g/dL malgré la prise

avec des antécédents de cardiopathie

d’hémoglobine ≥ 2 g/dL au cours

d’une dose réduite pendant

stable

d’une période de traitement de

4 semaines

 

4 semaines

 

Lorsque la prise de la ribavirine a été interrompue en raison de la survenue d’une anomalie biologique ou d’une manifestation clinique, il est possible d’essayer de ré-initier la ribavirine à la dose de 600 mg par jour, puis d’augmenter encore la dose jusqu’à 800 mg par jour. Cependant, il n’est pas recommandé d’augmenter la ribavirine à la dose prescrite initialement (1 000 mg à 1 200 mg par jour).

Les patients doivent être informés que s’ils vomissent dans les 5 heures suivant la prise de leur dose, ils doivent prendre un autre comprimé. S’ils vomissent plus de 5 heures après la prise de leur dose, il n’est pas nécessaire de prendre une autre dose (voir rubrique 5.1).

Les patients doivent être informés que s’ils oublient de prendre une dose et qu’ils s’en rendent compte dans les 18 heures qui suivent leur prise habituelle, ils doivent prendre le comprimé le plus tôt possible et prendre ensuite la dose suivante comme prévu. S’ils s’en rendent compte plus de 18 heures après, ils doivent attendre et prendre la dose suivante comme prévu. Les patients doivent être informés de ne pas prendre de double dose.

Personnes âgées

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose d’Harvoni n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée. La sécurité d’emploi de l’association lédipasvir/sofosbuvir n’a pas été évaluée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 30 mL/min/1,73 m2) ou d’insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose d’Harvoni n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (score de Child-Pugh-Turcotte [CPT] A, B ou C) (voir

rubrique 5.2). La sécurité et l’efficacité de l’association lédipasvir/sofosbuvir ont été établies chez les patients présentant une cirrhose décompensée (voir rubrique 5.1).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’Harvoni chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie orale.

Les patients doivent être informés qu’ils devront avaler le comprimé entier, avec ou sans nourriture. En raison de son goût amer, il est recommandé de ne pas croquer ni écraser le comprimé pelliculé (voir rubrique 5.2).

4.3Contre-indications

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Co–administration avec la rosuvastatine (voir rubrique 4.5).

Utilisation avec des inducteurs puissants de la P-gp

Médicaments qui sont de puissants inducteurs de la glycoprotéine P (P-gp) dans l’intestin (rifampicine, rifabutine, millepertuis [Hypericum perforatum], carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne). La co-administration diminuera significativement les concentrations plasmatiques du lédipasvir et du sofosbuvir, et pourrait entraîner une perte de l’efficacité d’Harvoni (voir rubrique 4.5).

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Harvoni ne doit pas être administré en même temps que d’autres médicaments contenant du sofosbuvir.

Activité en fonction du génotype

Concernant les traitements recommandés pour les différents génotypes du VHC, voir la rubrique 4.2. Concernant l’activité virologique et clinique en fonction du génotype, voir la rubrique 5.1.

Les données cliniques soutenant l’utilisation d’Harvoni chez les patients infectés par un VHC de génotype 3 sont limitées (voir rubrique 5.1). L’efficacité relative d’un traitement de 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine par rapport à un traitement de 24 semaines par sofosbuvir

+ ribavirine, n’a pas été étudiée. Un traitement conservateur de 24 semaines est conseillé chez tous les patients de génotype 3 préalablement traités et chez les patients naïfs de tout traitement présentant une cirrhose (voir rubrique 4.2). Dans l’infection de genotype 3, l’utilisation de Harvoni (toujours en association avec la ribavirine) doit uniquement être envisagée pour les patients dont on estime qu’ils sont à haut risque de progression clinique de la maladie et qui ne disposent pas d’options de traitement alternatives.

Les données cliniques soutenant l’utilisation d’Harvoni chez les patients infectés par un VHC de génotype 2 et 6 sont limitées (voir rubrique 5.1).

Bradycardie sévère et troubles de la conduction

Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction ont été observés avec Harvoni lors de la co-administration avec l’amiodarone avec ou sans autres médicaments diminuant la fréquence cardiaque. Le mécanisme n’est pas établi.

L’utilisation concomitante de l’amiodarone a été limitée dans le développement clinique de sofosbuvir en association à des antiviraux à action directe (AAD). Certains cas ont entraîné une mise en jeu du pronostic vital. Par conséquent, l’amiodarone ne doit être utilisée chez les patients traités par Harvoni qu’en cas d’intolérance ou de contre-indication aux autres traitements anti-arythmiques.

Si l’utilisation concomitante de l’amiodarone est jugée nécessaire, il est recommandé de surveiller étroitement les patients lors de l’initiation du traitement par Harvoni. Les patients identifiés comme étant à risque élevé de bradyarythmie doivent faire l’objet d’une surveillance continue pendant

48 heures en milieu hospitalier adapté.

Compte tenu de la longue demi-vie de l’amiodarone, une surveillance appropriée doit également être effectuée chez les patients qui ont arrêté l’amiodarone au cours des derniers mois et qui doivent débuter un traitement par Harvoni.

Tous les patients traités par Harvoni et recevant de l’amiodarone avec ou sans autres médicaments bradycardisants doivent également être avertis des symptômes de bradycardie et de troubles de la conduction, et ils doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en urgence s’ils ressentent ces symptômes.

Traitement des patients préalablement traités par des antiviraux à action directe contre le VHC Chez les patients en échec de traitement par lédipasvir/sofosbuvir, une sélection de mutations de résistance dans la NS5A réduisant considérablement la sensibilité au lédipasvir est observée dans la

majorité des cas (voir rubrique 5.1). Des données limitées indiquent que ce type de mutations dans la NS5A n’est pas réversible lors du suivi à long terme. Chez les patients en échec d’un traitement antérieur par lédipasvir/sofosbuvir, il n’existe actuellement aucune donnée soutenant l’efficacité du re- traitement par un traitement contenant un inhibiteur de la NS5A. De même, chez les patients en échec d’un traitement antérieur par un inhibiteur de protéase NS3/4A, il n’existe actuellement aucune donnée soutenant l’efficacité des inhibiteurs de protéase NS3/4A. Chez ces patients, le traitement de l’infection par le VHC pourrait donc dépendre de l’utilisation d’autres classes de médicaments. Par conséquent, il conviendra d’envisager un traitement plus long chez les patients pour lesquels les possibilités de re-traitement ultérieur sont incertaines.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose d’Harvoni n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée. La sécurité d’emploi d’Harvoni n’a pas été évaluée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 30 mL/min/1,73 m2) ou d’insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse. En cas d’utilisation d’Harvoni en association avec la ribavirine, consulter également le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine pour les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) < 50 mL/min (voir rubrique 5.2).

Patients présentant une cirrhose décompensée et/ou en attente d’une transplantation hépatique ou en situation de post-transplantation hépatique

L’efficacité du lédipasvir/sofosbuvir chez les patients infectés par un VHC de génotype 5 ou de génotype 6 présentant une cirrhose décompensée et/ou en attente d’une transplantation hépatique ou en situation de post–transplantation hépatique n’a pas été étudiée. La décision de traitement par Harvoni doit s’appuyer sur une évaluation des bénéfices et risques potentiels pour chaque patient.

Utilisation avec des inducteurs modérés de la P-gp

Les médicaments qui sont des inducteurs modérés de la P-gp dans l’intestin (comme l’oxcarbazépine) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du lédipasvir et du sofosbuvir, ce qui réduit l’effet thérapeutique d’Harvoni. La co-administration de ce type de médicaments avec Harvoni n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Utilisation avec certains antirétroviraux contre le VIH

Il a été montré qu’Harvoni augmente l’exposition au ténofovir, en particulier lorsqu’il est utilisé en même temps qu’un traitement contre le VIH contenant du fumarate de ténofovir disoproxil et un booster pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat). La sécurité d’emploi du fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d’un traitement par Harvoni en présence d’un booster pharmacocinétique n’a pas été établie. Les risques et les bénéfices potentiels associés à la co-administration d’Harvoni avec le comprimé à dose fixe contenant l’association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou le fumarate de ténofovir disoproxil utilisés en association avec un inhibiteur de protéase du VIH boosté (p. ex. atazanavir ou darunavir) doivent être pris en compte, en particulier chez les patients présentant un risque accru de dysfonctionnement rénal. Chez les patients recevant de façon concomitante Harvoni avec l’association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou avec le fumarate de ténofovir disoproxil et un inhibiteur de protéase du VIH boosté, les effets indésirables associés au ténofovir doivent être surveillés. Voir le Résumé des caractéristiques du produit du fumarate de ténofovir disoproxil, de l’association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou de l’association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil pour connaître les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale.

Utilisation avec des inhibiteurs de la HMG–CoA réductase

La co-administration d’Harvoni et d’inhibiteurs de la HMG–CoA réductase (statines) peut augmenter significativement la concentration de la statine, ce qui augmente le risque de myopathie et de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.5).

Co-infection VHC/VHB (virus de l’hépatite B)

Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B (VHB), dont certains avec issue fatale, ont été signalés pendant ou après le traitement par des agents antiviraux à action directe. Le dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant le début du traitement. Les patients co-infectés par le VHB/VHC sont à risque de réactivation du VHB et doivent donc être surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.

Population pédiatrique

L’utilisation d’Harvoni n’est pas recommandée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans car la sécurité d’emploi et l’efficacité de ce médicament n’ont pas été établies dans cette population.

Excipients

Harvoni contient un colorant azoïque, la laque aluminique de Jaune orangé S (E110), qui peut provoquer des réactions allergiques. Il contient également du lactose. En conséquence, les patients présentant des troubles héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Harvoni contenant du lédipasvir et du sofosbuvir, toutes les interactions qui ont été observées avec ces principes actifs utilisés individuellement peuvent se produire avec Harvoni.

Effet potentiel d’Harvoni sur d’autres médicaments

Le lédipasvir est un inhibiteur in vitro du transporteur de médicaments P-gp et de la protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) et peut augmenter l’absorption intestinale des substrats de ces transporteurs, en cas de co-administration. Les données in vitro indiquent que le lédipasvir pourrait être un faible inducteur des enzymes du métabolisme telles que le CYP3A4, le CYP2C et l’UGT1A1. Les concentrations plasmatiques des composés qui sont des substrats de ces enzymes pourraient être réduites en cas de co–administration avec l’association lédipasvir/sofosbuvir. In vitro, le lédipasvir inhibe le CYP3A4 et l’UGT1A1 intestinaux. Les médicaments dont la marge thérapeutique est étroite et qui sont métabolisés par ces iso-enzymes doivent être utilisés avec précaution et sous étroite surveillance.

Effet potentiel d’autres médicaments sur Harvoni

Le lédipasvir et le sofosbuvir sont des substrats du transporteur de médicaments P-gp et de la BCRP, alors que le GS-331007 ne l’est pas.

Les médicaments qui sont de puissants inducteurs de la P-gp (la rifampicine, la rifabutine, le millepertuis, la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne) peuvent diminuer significativement les concentrations plasmatiques du lédipasvir et du sofosbuvir, ce qui réduit l’effet thérapeutique de l’association lédipasvir/sofosbuvir et ils sont par conséquent contre-indiqués avec Harvoni (voir rubrique 4.3). Les médicaments qui sont des inducteurs modérés de la P-gp dans l’intestin (comme l’oxcarbazépine) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du lédispavir et du sofosbuvir, ce qui réduit l’effet thérapeutique d’Harvoni. La co-administration de ce type de médicaments avec Harvoni n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4). La co-administration de médicaments qui inhibent la P-gp et/ou la BCRP peut augmenter les concentrations plasmatiques du lédipasvir et du sofosbuvir sans augmenter celle du GS-331007 ; Harvoni peut être co-administré avec des inhibiteurs de la P-gp et/ou de la BCRP. Aucun effet cliniquement significatif sur l’association lédipasvir/sofosbuvir n’est attendu via les enzymes CYP450 ou UGT1A1.

Patients traités avec des antagonistes de la vitamine K

Étant donné que la fonction hépatique peut changer pendant le traitement avec Harvoni, il est recommandé de procéder à une étroite surveillance des valeurs du rapport international normalisé (RIN).

Interactions entre Harvoni et d’autres médicaments

Le tableau 4 présente une liste des interactions médicamenteuses établies ou potentiellement significatives cliniquement (où l’intervalle de confiance [IC] à 90 % du rapport moyen des moindres carrés géométriques [GLSM] était dans les limites « ↔ », en dépassement supérieur « ↑ », ou en dépassement inférieur « ↓ » des limites d’équivalence prédéterminées). Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur des études conduites soit avec l’association lédipasvir/sofosbuvir, soit avec le lédipasvir et le sofosbuvir pris individuellement, ou sont des prévisions d’interactions médicamenteuses susceptibles de se produire avec l’association lédipasvir/sofosbuvir. Ce tableau n’est pas exhaustif.

Tableau 4 : Interactions entre Harvoni et d’autres médicaments

Médicament par classes

 

Effets sur la concentration des

Recommandation concernant la

thérapeutiques

 

médicaments.

co-administration avec Harvoni

 

 

Rapport moyen (intervalle de

 

 

 

confiance à 90 %) pour l’ASC,

 

 

 

la Cmax et la Cmina, b

 

RÉDUCTEURS D’ACIDITÉ

 

 

 

 

 

La solubilité du lédipasvir diminue à mesure

 

 

 

que le pH augmente. Les médicaments qui

 

 

 

augmentent le pH gastrique devraient

 

 

 

diminuer la concentration du lédipasvir.

Antiacides

 

Il est conseillé de respecter un intervalle de

p. ex. hydroxyde

 

Interaction non étudiée.

d’aluminium ou de

 

Prévisible :

4 heures entre la prise d’un antiacide et celle

magnésium ; carbonate de

 

↓ Lédipasvir

d’Harvoni.

calcium

 

↔ Sofosbuvir

 

 

 

GS-331007

 

 

 

(Augmentation du pH gastrique)

 

Antagonistes des récepteurs H2

 

Les antagonistes des récepteurs H2 peuvent

Famotidine

 

Lédipasvir

(40 mg dose unique)/

 

↓ Cmax 0,80 (0,69-0,93)

être administrés en même temps que ou à

lédipasvir (90 mg dose

 

↔ ASC 0,89 (0,76-1,06)

distance d’Harvoni, à une dose ne dépassant

unique)c/ sofosbuvir

 

 

pas l’équivalent de 40 mg de famotidine

(400 mg dose unique)c, d

 

Sofosbuvir

deux fois par jour.

 

 

↑ Cmax 1,15 (0,88-1,50)

 

Famotidine administrée en

 

↔ ASC 1,11 (1,00-1,24)

 

même temps qu’Harvonid

 

GS-331007

 

 

 

 

 

 

↔ Cmax 1,06 (0,97-1,14)

 

Cimétidinee

 

↔ ASC 1,06 (1,02-1,11)

 

Nizatidinee

 

 

 

Ranitidinee

 

(Augmentation du pH gastrique)

 

Famotidine

 

Lédipasvir

 

 

 

(40 mg dose unique)/

 

↓ Cmax 0,83 (0,69-1,00)

 

lédipasvir (90 mg dose

 

↔ ASC 0,98 (0,80-1,20)

 

unique)c/ sofosbuvir

 

 

 

(400 mg dose unique)c, d

 

Sofosbuvir

 

 

 

↔ Cmax 1,00 (0,76-1,32)

 

Famotidine administrée

 

↔ ASC 0,95 (0,82-1,10)

 

12 heures avant Harvonid

 

GS-331007

 

 

 

 

 

 

↔ Cmax 1,13 (1,07-1,20)

 

 

 

↔ ASC 1,06 (1,01-1,12)

 

 

 

(Augmentation du pH gastrique)

 

 

 

 

 

Médicament par classes

Effets sur la concentration des

Recommandation concernant la

thérapeutiques

médicaments.

co-administration avec Harvoni

 

Rapport moyen (intervalle de

 

 

confiance à 90 %) pour l’ASC,

 

 

la Cmax et la Cmina, b

 

Inhibiteurs de la pompe à protons

Il est possible d’administrer les inhibiteurs

Oméprazole

Lédipasvir

(20 mg une fois par jour)/

↓ Cmax 0,89 (0,61-1,30)

de la pompe à protons à des doses

lédipasvir (90 mg dose

↓ ASC 0,96 (0,66-1,39)

comparables à 20 mg d’oméprazole en même

unique)c/ sofosbuvir

 

temps qu’Harvoni. Les inhibiteurs de la

(400 mg dose unique)c

Sofosbuvir

pompe à protons ne doivent pas être pris

 

↔ Cmax 1,12 (0,88-1,42)

avant Harvoni.

Oméprazole administré en

↔ ASC 1,00 (0,80-1,25)

 

même temps qu’Harvoni

GS-331007

 

 

 

Lansoprazolee

↔ Cmax 1,14 (1,01-1,29)

 

Rabéprazolee

↔ ASC 1,03 (0,96-1,12)

 

Pantoprazolee

 

 

Ésoméprazolee

(Augmentation du pH gastrique)

 

ANTIARHYTHMIQUES

 

 

Amiodarone

Interaction non étudiée.

N’utiliser que si aucun traitement alternatif

 

 

n’est disponible. Une surveillance étroite est

 

 

recommandée en cas de co-administration de

 

 

ce médicament et d’Harvoni (voir

 

 

rubriques 4.4 et 4.8).

Digoxine

Interaction non étudiée.

La co-administration d’Harvoni avec la

 

Prévisible :

digoxine peut augmenter la concentration de

 

↑ Digoxine

digoxine. La prudence s’impose et il est

 

↔ Lédipasvir

conseillé de surveiller la concentration

 

↔ Sofosbuvir

thérapeutique de la digoxine en cas de

 

GS-331007

co-administration avec Harvoni.

 

(Inhibition de la P-gp)

 

ANTICOAGULANTS

 

 

Dabigatran étéxilate

Interaction non étudiée.

Une surveillance clinique recherchant des

 

Prévisible :

signes d’hémorragie et d’anémie est

 

↑ Dabigatran

recommandée lorsque le dabigatran étéxilate

 

↔ Lédipasvir

est co-administré avec Harvoni. Un test de

 

↔ Sofosbuvir

coagulation aidera à identifier les patients

 

GS-331007

présentant un risque hémorragique accru dû

 

(Inhibition de la P-gp)

à une exposition accrue au dabigatran.

 

 

Antagonistes de la

Interactions non étudiées.

Il est recommandé de surveiller étroitement

vitamine K

 

les valeurs du RIN avec tous les antagonistes

 

 

de la vitamine K. Ceci est dû aux

 

 

changements de la fonction hépatique

 

 

pendant le traitement avec Harvoni.

ANTICONVULSIVANTS

 

 

Carbamazépine

Interaction non étudiée.

Harvoni est contre-indiqué avec la

Phénobarbital

Prévisible :

carbamézepine, la phénytoïne et le

Phénytoïne

↓ Lédipasvir

phénobarbital, qui sont de puissants

 

↓ Sofosbuvir

inducteurs de la P-gp intestinale (voir

 

GS-331007

rubrique 4.3).

 

(Induction de la P-gp)

 

Oxcarbazépine

Interaction non étudiée.

La co-administration d’Harvoni avec

 

Prévisible :

l’oxcarbazépine devrait diminuer la

 

↓ Lédipasvir

concentration du lédipasvir et du sofosbuvir,

 

↓ Sofosbuvir

réduisant ainsi l’effet thérapeutique

 

GS-331007

d’Harvoni. Une telle co-administration est

 

(Induction de la P-gp)

déconseillée (voir rubrique 4.4).

 

 

 

 

Médicament par classes

Effets sur la concentration des

Recommandation concernant la

thérapeutiques

médicaments.

co-administration avec Harvoni

 

Rapport moyen (intervalle de

 

 

confiance à 90 %) pour l’ASC,

 

 

la Cmax et la Cmina, b

 

ANTIMYCOBACTÉRIENS

 

 

Rifampicine (600 mg une

Interaction non étudiée.

Harvoni est contre-indiqué avec la

fois par jour)/ lédipasvir

Prévisible :

rifampicine qui est un puissant inducteur de

(90 mg dose unique)d

Rifampicine

la P-gp intestinale (voir rubrique 4.3).

 

↔ Cmax

 

 

↔ ASC

 

 

↔ Cmin

 

 

Observé :

 

 

Lédipasvir

 

 

↓ Cmax 0,65 (0,56-0,76)

 

 

↓ ASC 0,41 (0,36-0,48)

 

 

(Induction de la P-gp)

 

Rifampicine (600 mg une

Interaction non étudiée.

 

fois par jour)/ sofosbuvir

Prévisible :

 

(400 mg dose unique)d

Rifampicine

 

 

↔ Cmax

 

 

↔ ASC

 

 

↔ Cmin

 

 

Observé :

 

 

Sofosbuvir

 

 

↓ Cmax 0,23 (0,19-0,29)

 

 

↓ ASC 0,28 (0,24-0,32)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,23 (1,14-1,34)

 

 

↔ ASC 0,95 (0,88-1,03)

 

 

(Induction de la P-gp)

 

Rifabutine

Interaction non étudiée.

Harvoni est contre-indiqué avec la rifabutine,

Rifapentine

Prévisible :

qui est un puissant inducteur de la P-gp

 

↓ Lédipasvir

intestinale (voir rubrique 4.3).

 

↓ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

La co-administration d’Harvoni avec la

 

 

rifapentine devrait diminuer la concentration

 

(Induction de la P-gp)

du lédipasvir et du sofosbuvir, réduisant

 

 

ainsi l’effet thérapeutique d’Harvoni. Une

 

 

telle co-administration est déconseillée.

Médicament par classes

Effets sur la concentration des

Recommandation concernant la

thérapeutiques

médicaments.

co-administration avec Harvoni

 

Rapport moyen (intervalle de

 

 

confiance à 90 %) pour l’ASC,

 

 

la Cmax et la Cmina, b

 

AGENTS ANTI-VHC

 

 

Siméprévir (150 mg une fois

Siméprévir

Les concentrations du lédipasvir, du

par jour)/ lédipasvir (30 mg

↑ Cmax 2,61 (2,39-2,86)

sofosbuvir et du siméprévir augmentent

une fois par jour)

↑ ASC 2,69 (2,44-2,96)

lorsque le siméprévir est co-administré avec

 

 

Harvoni. Cette co-administration est

 

Lédipasvir

déconseillée.

 

↑ Cmax 1,81 (1,69-2,94)

 

 

↑ ASC 1,92 (1,77-2,07)

 

Siméprévirh

Siméprévir

 

 

↔ Cmax 0,96 (0,71-1,30)

 

 

↔ ASC 0,94 (0,67-1,33)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↑ Cmax 1,91 (1,26-2,90)

 

 

↑ ASC 3,16 (2,25-4,44)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,69 (0,52-0,93)

 

 

↔ ASC 1,09 (0,87-1,37)

 

AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE

Éfavirenz/ emtricitabine/

Éfavirenz

Aucune adaptation posologique d’Harvoni ni

fumarate de ténofovir

↔ Cmax 0,87 (0,79-0,97)

de l’éfavirenz/ emtricitabine/ fumarate de

disoproxil

↔ ASC 0,90 (0,84-0,96)

ténofovir disoproxil n’est nécessaire.

(600 mg/ 200 mg/ 300 mg

↔ Cmin 0,91 (0,83-0,99)

 

une fois par jour)/ lédipasvir

 

 

(90 mg une fois par jour)c/

Emtricitabine

 

sofosbuvir (400 mg une fois

↔ Cmax 1,08 (0,97-1,21)

 

par jour)c, d

↔ ASC 1,05 (0,98-1,11)

 

 

↔ Cmin 1,04 (0,98-1,11)

 

 

Ténofovir

 

 

↑ Cmax 1,79 (1,56-2,04)

 

 

↑ ASC 1,98 (1,77-2,23)

 

 

↑ Cmin 2,63 (2,32-2,97)

 

 

Lédipasvir

 

 

↓ Cmax 0,66 (0,59-0,75)

 

 

↓ ASC 0,66 (0,59-0,75)

 

 

↓ Cmin 0,66 (0,57-0,76)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,03 (0,87-1,23)

 

 

↔ ASC 0,94 (0,81-1,10)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,86 (0,76-0,96)

 

 

↔ ASC 0,90 (0,83-0,97)

 

 

↔ Cmin 1,07 (1,02-1,13)

 

Médicament par classes

Effets sur la concentration des

Recommandation concernant la

thérapeutiques

médicaments.

co-administration avec Harvoni

 

Rapport moyen (intervalle de

 

 

confiance à 90 %) pour l’ASC,

 

 

la Cmax et la Cmina, b

 

Emtricitabine/ rilpivirine/

Emtricitabine

Aucune adaptation posologique d’Harvoni ni

fumarate de ténofovir

↔ Cmax 1,02 (0,98-1,06)

de l’emtricitabine/ rilpivirine/ fumarate de

disoproxil

↔ ASC 1,05 (1,02-1,08)

ténofovir disoproxil n’est nécessaire.

(200 mg/ 25 mg/ 300 mg

↔ Cmin 1,06 (0,97-1,15)

 

une fois par jour)/ lédipasvir

 

 

(90 mg une fois par jour)c/

Rilpivirine

 

sofosbuvir (400 mg une fois

↔ Cmax 0,97 (0,88-1,07)

 

par jour)c, d

↔ ASC 1,02 (0,94-1,11)

 

 

↔ Cmin 1,12 (1,03-1,21)

 

 

Ténofovir

 

 

↔ Cmax 1,32 (1,25-1,39)

 

 

↑ ASC 1,40 (1,31-1,50)

 

 

↑ Cmin 1,91 (1,74-2,10)

 

 

Lédipasvir

 

 

↔ Cmax 1,01 (0,95-1,07)

 

 

↔ ASC 1,08 (1,02-1,15)

 

 

↔ Cmin 1,16 (1,08-1,25)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,05 (0,93-1,20)

 

 

↔ ASC 1,10 (1,01-1,21)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,06 (1,01-1,11)

 

 

↔ ASC 1,15 (1,11-1,19)

 

 

↔ Cmin 1,18 (1,13-1,24)

 

Abacavir/ lamivudine

Abacavir

Aucune adaptation posologique d’Harvoni ni

(600 mg/ 300 mg une fois

↔ Cmax 0,92 (0,87-0,97)

de l’abacavir/ lamivudine n’est nécessaire.

par jour)/ lédipasvir (90 mg

↔ ASC 0,90 (0,85-0,94)

 

une fois par jour)c/

 

 

sofosbuvir (400 mg une fois

Lamivudine

 

par jour)c, d

↔ Cmax 0,93 (0,87-1,00)

 

 

↔ ASC 0,94 (0,90-0,98)

 

 

↔ Cmin 1,12 (1,05-1,20)

 

 

Lédipasvir

 

 

↔ Cmax 1,10 (1,01-1,19)

 

 

↔ ASC 1,18 (1,10-1,28)

 

 

↔ Cmin 1,26 (1,17-1,36)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,08 (0,85-1,35)

 

 

↔ ASC 1,21 (1,09-1,35)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,00 (0,94-1,07)

 

 

↔ ASC 1,05 (1,01-1,09)

 

 

↔ Cmin 1,08 (1,01-1,14)

 

Médicament par classes

Effets sur la concentration des

 

Recommandation concernant la

thérapeutiques

médicaments.

 

co-administration avec Harvoni

 

Rapport moyen (intervalle de

 

 

 

confiance à 90 %) pour l’ASC,

 

 

 

la Cmax et la Cmina, b

 

 

AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS DE PROTÉASE DU VIH

 

Atazanavir boosté par le

Atazanavir

 

Aucune adaptation posologique d’Harvoni ni

ritonavir

↔ Cmax 1,07 (1,00-1,15)

 

de l’atazanavir (boosté par le ritonavir) n’est

(300 mg/ 100 mg une fois

↔ ASC 1,33 (1,25-1,42)

 

nécessaire.

par jour)/ lédipasvir (90 mg

↑ Cmin 1,75 (1,58-1,93)

 

 

une fois par jour)c/

 

 

Pour l’association de ténofovir/emtricitabine

sofosbuvir (400 mg une fois

Lédipasvir

 

+ atazanavir/ritonavir, voir ci-dessous.

par jour)c, d

↑ Cmax 1,98 (1,78-2,20)

 

 

 

↑ ASC 2,13 (1,89-2,40)

 

 

 

↑ Cmin 2,36 (2,08-2,67)

 

 

 

Sofosbuvir

 

 

 

↔ Cmax 0,96 (0,88-1,05)

 

 

 

↔ ASC 1,08 (1,02-1,15)

 

 

 

GS-331007

 

 

 

↔ Cmax 1,13 (1,08-1,19)

 

 

 

↔ ASC 1,23 (1,18-1,29)

 

 

 

↔ Cmin 1,28 (1,21-1,36)

 

 

Atazanavir boosté par le

Atazanavir

 

Lorsqu’il a été administré avec le fumarate

ritonavir (300 mg/ 100 mg

↔ Cmax 1,07 (0,99-1,14)

 

de ténofovir disoproxil utilisé en association

une fois par

↔ ASC 1,27 (1,18-1,37)

 

avec l’atazanavir/ritonavir, Harvoni a

jour) + emtricitabine/

↑ Cmin 1,63 (1,45-1,84)

 

augmenté la concentration du ténofovir.

fumarate de ténofovir

Ritonavir

 

 

disoproxil (200 mg/ 300 mg

 

La sécurité d’emploi du fumarate de

une fois par jour)/ lédipasvir

↔ Cmax 0,86 (0,79-0,93)

 

ténofovir disoproxil dans le cadre d’un

(90 mg une fois par jour)c/

↔ ASC 0,97 (0,89-1,05)

 

traitement par Harvoni en présence d’un

sofosbuvir (400 mg une fois

↑ Cmin 1,45 (1,27-1,64)

 

booster pharmacocinétique (p. ex. ritonavir

par jour)c, d

Emtricitabine

 

ou cobicistat) n’a pas été établie.

 

 

 

Administration simultanéef

↔ Cmax 0,98 (0,94-1,02)

 

Cette association doit être utilisée avec

 

↔ ASC 1,00 (0,97-1,04)

 

précaution, en assurant une surveillance

 

↔ Cmin 1,04 (0,96-1,12)

 

fréquente de la fonction rénale, s’il n’existe

 

Ténofovir

 

aucune autre alternative (voir rubrique 4.4).

 

 

 

 

↑ Cmax 1,47 (1,37-1,58)

 

Les concentrations de l’atazanavir sont

 

↔ ASC 1,35 (1,29-1,42)

 

également augmentées, avec un risque

 

↑ Cmin 1,47 (1,38-1,57)

 

d’augmentation des taux de

 

Lédipasvir

 

bilirubine/d’ictère. Ce risque est encore plus

 

 

important si le traitement contre le VHC

 

↑ Cmax 1,68 (1,54-1,84)

 

contient de la ribavirine.

 

↑ ASC 1,96 (1,74-2,21)

 

 

 

↑ Cmin 2,18 (1,91-2,50)

 

 

 

Sofosbuvir

 

 

 

↔ Cmax 1,01 (0,88-1,15)

 

 

 

↔ ASC 1,11 (1,02-1,21)

 

 

 

GS-331007

 

 

 

↔ Cmax 1,17 (1,12-1,23)

 

 

 

↔ ASC 1,31 (1,25-1,36)

 

 

 

↑ Cmin 1,42 (1,34-1,49)

 

 

Médicament par classes

Effets sur la concentration des

Recommandation concernant la

thérapeutiques

médicaments.

co-administration avec Harvoni

 

Rapport moyen (intervalle de

 

 

confiance à 90 %) pour l’ASC,

 

 

la Cmax et la Cmina, b

 

Darunavir boosté par le

Darunavir

Aucune adaptation posologique d’Harvoni ni

ritonavir

↔ Cmax 1,02 (0,88-1,19)

du darunavir (boosté par le ritonavir) n’est

(800 mg/ 100 mg une fois

↔ ASC 0,96 (0,84-1,11)

nécessaire.

par jour)/ lédipasvir (90 mg

↔ Cmin 0,97 (0,86-1,10)

 

une fois par jour)d

Lédipasvir

Pour l’association de ténofovir/emtricitabine

 

+ darunavir/ritonavir, voir ci-dessous.

 

↑ Cmax 1,45 (1,34-1,56)

 

 

↑ ASC 1,39 (1,28-1,49)

 

 

↑ Cmin 1,39 (1,29-1,51)

 

Darunavir boosté par le

Darunavir

 

ritonavir

↔ Cmax 0,97 (0,94-1,01)

 

(800 mg/ 100 mg une fois

↔ ASC 0,97 (0,94-1,00)

 

par jour)/ sofosbuvir

↔ Cmin 0,86 (0,78-0,96)

 

(400 mg une fois par jour)

Sofosbuvir

 

 

 

 

↑ Cmax 1,45 (1,10-1,92)

 

 

↑ ASC 1,34 (1,12-1,59)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,97 (0,90-1,05)

 

 

↔ ASC 1,24 (1,18-1,30)

 

Darunavir boosté par le

Darunavir

Lorsqu’il a été administré avec le

ritonavir (800 mg/ 100 mg

↔ Cmax 1,01 (0,96-1,06)

darunavir/ritonavir utilisé en association

une fois par

↔ ASC 1,04 (0,99-1,08)

avec le fumarate de ténofovir disoproxil,

jour) + emtricitabine/

↔ Cmin 1,08 (0,98-1,20)

Harvoni a augmenté la concentration du

fumarate de ténofovir

Ritonavir

ténofovir.

disoproxil (200 mg/ 300 mg

 

une fois par jour)/ lédipasvir

↔ Cmax 1,17 (1,01-1,35)

La sécurité d’emploi du fumarate de

(90 mg une fois par jour)c/

↔ ASC 1,25 (1,15-1,36)

ténofovir disoproxil dans le cadre d’un

sofosbuvir (400 mg une fois

↑ Cmin 1,48 (1,34-1,63)

traitement par Harvoni en présence d’un

par jour)c, d

Emtricitabine

booster pharmacocinétique (p. ex. ritonavir

 

ou cobicistat) n’a pas été établie.

Administration simultanéef

↔ Cmax 1,02 (0,96-1,08)

 

 

↔ ASC 1,04 (1,00-1,08)

Cette association doit être utilisée avec

 

↔ Cmin 1,03 (0,97-1,10)

précaution, en assurant une surveillance

 

Ténofovir

fréquente de la fonction rénale, s’il n’existe

 

aucune autre alternative (voir rubrique 4.4).

 

↑ Cmax 1,64 (1,54-1,74)

 

 

↑ ASC 1,50 (1,42-1,59)

 

 

↑ Cmin 1,59 (1,49-1,70)

 

 

Lédipasvir

 

 

↔ Cmax 1,11 (0,99-1,24)

 

 

↔ ASC 1,12 (1,00-1,25)

 

 

↔ Cmin 1,17 (1,04-1,31)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↓ Cmax 0,63 (0,52-0,75)

 

 

↓ ASC 0,73 (0,65-0,82)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,10 (1,04-1,16)

 

 

↔ ASC 1,20 (1,16-1,24)

 

 

↔ Cmin 1,26 (1,20-1,32)

 

Médicament par classes

Effets sur la concentration des

Recommandation concernant la

thérapeutiques

médicaments.

co-administration avec Harvoni

 

Rapport moyen (intervalle de

 

 

confiance à 90 %) pour l’ASC,

 

 

la Cmax et la Cmina, b

 

Lopinavir boosté par le

Interaction non étudiée.

Lorsqu’il est administré avec le

ritonavir + emtricitabine/

Prévisible :

lopinavir/ritonavir utilisé en association avec

fumarate de ténofovir

↑ Lopinavir

le fumarate de ténofovir disoproxil, Harvoni

disoproxil

↑ Ritonavir

devrait augmenter la concentration du

 

↔ Emtricitabine

ténofovir.

 

 

 

↑ Ténofovir

La sécurité d’emploi du fumarate de

 

 

ténofovir disoproxil dans le cadre d’un

 

↑ Lédipasvir

traitement par Harvoni en présence d’un

 

↔ Sofosbuvir

booster pharmacocinétique (p. ex. ritonavir

 

GS-331007

ou cobicistat) n’a pas été établie.

 

 

Cette association doit être utilisée avec

 

 

précaution, en assurant une surveillance

 

 

fréquente de la fonction rénale, s’il n’existe

 

 

aucune autre alternative (voir rubrique 4.4).

Tipranavir boosté par le

Interaction non étudiée.

La co-administration d’Harvoni et de

ritonavir

Prévisible :

tipranavir (boosté par le ritonavir) devrait

 

↓ Lédipasvir

diminuer la concentration du lédipasvir,

 

↓ Sofosbuvir

réduisant ainsi l’effet thérapeutique

 

GS-331007

d’Harvoni. Cette co-administration est

 

(Induction de la P-gp)

déconseillée.

 

 

AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS DE L’INTÉGRASE

 

Raltégravir

Raltégravir

Aucune adaptation posologique d’Harvoni ni

(400 mg deux fois par jour)/

↓ Cmax 0,82 (0,66-1,02)

du raltégravir n’est nécessaire.

lédipasvir (90 mg une fois

↔ ASC 0,85 (0,70-1,02)

 

par jour)d

↑ Cmin 1,15 (0,90-1,46)

 

 

Lédipasvir

 

 

↔ Cmax 0,92 (0,85-1,00)

 

 

↔ ASC 0,91 (0,84-1,00)

 

 

↔ Cmin 0,89 (0,81-0,98)

 

Raltégravir

Raltégravir

 

(400 mg deux fois par jour)/

↓ Cmax 0,57 (0,44-0,75)

 

sofosbuvir (400 mg une fois

↓ ASC 0,73 (0,59-0,91)

 

par jour)d

↔ Cmin 0,95 (0,81-1,12)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 0,87 (0,71-1,08)

 

 

↔ ASC 0,95 (0,82-1,09)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,09 (0,99-1,19)

 

 

↔ ASC 1,02 (0,97-1,08)

 

Médicament par classes

Effets sur la concentration des

Recommandation concernant la

thérapeutiques

médicaments.

co-administration avec Harvoni

 

Rapport moyen (intervalle de

 

 

confiance à 90 %) pour l’ASC,

 

 

la Cmax et la Cmina, b

 

Elvitégravir/ cobicistat/

Interaction non étudiée.

Lorsqu’il est administré avec l’association

emtricitabine/ fumarate de

Prévisible :

elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate

ténofovir disoproxil

↔ Emtricitabine

de ténofovir disoproxil, Harvoni devrait

(150 mg/ 150 mg/ 200 mg/

↑ Ténofovir

augmenter la concentration du ténofovir.

300 mg une fois par jour)/

Observé :

 

lédipasvir (90 mg une fois

La sécurité d’emploi du fumarate de

par jour)c/ sofosbuvir

Elvitégravir

ténofovir disoproxil dans le cadre d’un

(400 mg une fois par jour)c

↔ Cmax 0,88 (0,82-0,95)

traitement par Harvoni en présence d’un

 

↔ ASC 1,02 (0,95-1,09)

booster pharmacocinétique (p. ex. ritonavir

 

↑ Cmin 1,36 (1,23-1,49)

ou cobicistat) n’a pas été établie.

 

Cobicistat

Cette association doit être utilisée avec

 

↔ Cmax 1,25 (1,18-1,32)

précaution, en assurant une surveillance

 

↑ ASC 1,59 (1,49-1,70)

fréquente de la fonction rénale, s’il n’existe

 

↑ Cmin 4,25 (3,47-5.22)

aucune autre alternative (voir rubrique 4.4).

 

Lédipasvir

 

 

↑ Cmax 1,63 (1,51-1,75)

 

 

↑ ASC 1,78 (1,64-1,94)

 

 

↑ Cmin 1,91 (1,76-2,08)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↑ Cmax 1,33 (1,14-1,56)

 

 

↑ ASC 1,36 (1,21-1,52)

 

 

GS-331007

 

 

↑ Cmax 1,33 (1,22-1,44)

 

 

↑ ASC 1,44 (1,41-1,48)

 

 

↑ Cmin 1,53 (1,47-1,59)

 

Dolutégravir

Interaction non étudiée.

Aucune adaptation posologique n’est

 

Prévisible :

nécessaire.

 

↔ Dolutégravir

 

 

↔ Lédipasvir

 

 

↔ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

PRODUITS DE PHYTOTHÉRAPIE

 

Millepertuis

Interaction non étudiée.

Harvoni est contre-indiqué avec le

 

Prévisible :

millepertuis, qui est un puissant inducteur de

 

↓ Lédipasvir

la P-gp intestinale (voir rubrique 4.3).

 

↓ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

 

(Induction de la P-gp)

 

INHIBITEURS DE LA HMG-CoA RÉDUCTASE

 

Rosuvastatineg

↑ Rosuvastatine

La co-administration d’Harvoni avec la

 

 

rosuvastatine peut augmenter

 

(Inhibition des transporteurs de

significativement la concentration de la

 

médicaments OATP et BCRP)

rosuvastatine (ASC plusieurs fois

 

 

augmentée), ce qui est associé à un risque

 

 

accru de myopathie, notamment de

 

 

rhabdomyolyse. La co–administration

 

 

d’Harvoni avec la rosuvastatine est contre-

 

 

indiquée (voir rubrique 4.3).

Médicament par classes

Effets sur la concentration des

Recommandation concernant la

thérapeutiques

médicaments.

co-administration avec Harvoni

 

Rapport moyen (intervalle de

 

 

confiance à 90 %) pour l’ASC,

 

 

la Cmax et la Cmina, b

 

Pravastatineg

↑ Pravastatine

La co-administration d’Harvoni avec la

 

 

pravastatine peut augmenter

 

 

significativement la concentration de la

 

 

pravastatine, ce qui est associé à un risque

 

 

accru de myopathie. Un contrôle clinique et

 

 

biochimique est recommandé chez ces

 

 

patients et une adaptation posologique peut

 

 

être nécessaire (voir rubrique 4.4).

Autres statines

Prévisible :

Des interactions ne peuvent être exclues avec

 

↑ Statines

d’autres inhibiteurs de la HMG–CoA

 

 

réductase. En cas de co–administration avec

 

 

Harvoni, une réduction de la dose des

 

 

statines doit être envisagée et les effets

 

 

indésirables des statines doivent être

 

 

étroitement surveillés (voir rubrique 4.4).

ANALGÉSIQUES NARCOTIQUES

 

Méthadone

Interaction non étudiée.

Aucune adaptation posologique d’Harvoni ni

 

Prévisible :

de la méthadone n’est nécessaire.

 

↔ Lédipasvir

 

Méthadone

R-méthadone

 

(traitement d’entretien par

↔ Cmax 0,99 (0,85-1,16)

 

méthadone [30 à

↔ ASC 1,01 (0,85-1,21)

 

130 mg/jour])/ sofosbuvir

↔ Cmin 0,94 (0,77-1,14)

 

(400 mg une fois par jour)d

S-méthadone

 

 

 

 

↔ Cmax 0,95 (0,79-1,13)

 

 

↔ ASC 0,95 (0,77-1,17)

 

 

↔ Cmin 0,95 (0,74-1,22)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↓ Cmax 0,95 (0,68-1,33)

 

 

↑ ASC 1,30 (1,00-1,69)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,73 (0,65-0,83)

 

 

↔ ASC 1,04 (0,89-1,22)

 

IMMUNOSUPPRESSEURS

 

 

Ciclosporineg

Interaction non étudiée.

Aucune adaptation posologique d’Harvoni ni

 

Prévisible :

de la ciclosporine n’est nécessaire.

 

↑ Lédipasvir

 

 

↔ Ciclosporine

 

Ciclosporine

Ciclosporine

 

(600 mg dose unique)/

↔ Cmax 1,06 (0,94-1,18)

 

sofosbuvir (400 mg dose

↔ ASC 0,98 (0,85-1,14)

 

unique)h

Sofosbuvir

 

 

 

 

↑ Cmax 2,54 (1,87-3,45)

 

 

↑ ASC 4,53 (3,26-6,30)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,60 (0,53-0,69)

 

 

↔ ASC 1,04 (0,90-1,20)

 

Médicament par classes

Effets sur la concentration des

Recommandation concernant la

thérapeutiques

médicaments.

co-administration avec Harvoni

 

Rapport moyen (intervalle de

 

 

confiance à 90 %) pour l’ASC,

 

 

la Cmax et la Cmina, b

 

Tacrolimus

Interaction non étudiée.

Aucune adaptation posologique d’Harvoni ni

 

Prévisible :

du tacrolimus n’est nécessaire.

 

↔ Lédipasvir

 

Tacrolimus

Tacrolimus

 

(5 mg dose unique)/

↓ Cmax 0,73 (0,59-0,90)

 

sofosbuvir (400 mg dose

↑ ASC 1,09 (0,84-1,40)

 

unique)h

Sofosbuvir

 

 

 

 

↓ Cmax 0,97 (0,65-1,43)

 

 

↑ ASC 1,13 (0,81-1,57)

 

GS-331007

Cmax 0,97 (0,83-1,14)

ASC 1,00 (0,87-1,13)

CONTRACEPTIFS ORAUX

Norgestimate/

Norelgestromine

Aucune adaptation posologique des

éthinylestradiol

↔ Cmax 1,02 (0,89-1,16)

contraceptifs oraux n’est nécessaire.

(norgestimate 0,180 mg/

↔ ASC 1,03 (0,90-1,18)

 

0,215 mg/ 0,25 mg/

↔ Cmin 1,09 (0,91-1,31)

 

éthinylestradiol 0,025 mg)/

 

 

lédipasvir (90 mg une fois

Norgestrel

 

par jour)d

↔ Cmax 1,03 (0,87-1,23)

 

 

↔ ASC 0,99 (0,82-1,20)

 

 

↔ Cmin 1,00 (0,81-1,23)

 

 

Éthinylestradiol

 

 

↑ Cmax 1,40 (1,18-1,66)

 

 

↔ ASC 1,20 (1,04-1,39)

 

 

↔ Cmin 0,98 (0,79-1,22)

 

Norgestimate/

Norelgestromine

 

éthinylestradiol

↔ Cmax 1,07 (0,94-1,22)

 

(norgestimate 0,180 mg/

↔ ASC 1,06 (0,92-1,21)

 

0,215 mg/ 0,25 mg/

↔ Cmin 1,07 (0,89-1,28)

 

éthinylestradiol 0,025 mg)/

 

 

sofosbuvir (400 mg une fois

Norgestrel

 

par jour)d

↔ Cmax 1,18 (0,99-1,41)

 

 

↑ ASC 1,19 (0,98-1,45)

 

 

↑ Cmin 1,23 (1,00-1,51)

 

Éthinylestradiol

Cmax 1,15 (0,97-1,36)

ASC 1,09 (0,94-1,26)

Cmin 0,99 (0,80-1,23)

a.Rapport moyen (IC 90 %) des paramètres pharmacocinétiques des médicaments co-administrés avec un seul médicament étudié ou en association avec les deux médicaments étudiés. Absence d’effet = 1,00.

b.Toutes les études d’interaction ont été conduites chez des volontaires sains.

c.Administré sous la forme d’Harvoni.

d.Absence d’interaction pharmacocinétique dans les limites de 70-143 %.

e.Il s’agit de médicaments appartenant à une classe avec laquelle des interactions sont anticipées.

f.L’administration à distance (à 12 heures d’intervalle) de l’atazanavir/ritonavir + emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou du darunavir/ritonavir + emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil et d’Harvoni a donné des résultats similaires.

g.Cette étude a été conduite en présence de deux autres agents antiviraux à action directe.

h.Limites de bioéquivalence/d’équivalence de 80-125 %.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / contraception chez les hommes et les femmes

Lorsque Harvoni est utilisé en association avec la ribavirine, il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d’éviter toute grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients. Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Les femmes en âge de procréer ou leurs partenaires masculins doivent utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement et pendant un certain temps après la fin du traitement, tel que recommandé dans le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine. Consulter le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine pour plus d’informations.

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l’utilisation de lédipasvir, de sofosbuvir ou d’Harvoni chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs sur la reproduction. Aucun effet significatif sur le développement fœtal n’a été observé chez le rat et le lapin avec le lédipasvir ou le sofosbuvir. Cependant, il n’a pas été possible d’évaluer complètement les marges d’exposition avec le sofosbuvir chez le rat par rapport à l’exposition chez l’homme, à la dose clinique recommandée (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation d’Harvoni pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si le lédipasvir ou le sofosbuvir et leurs métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Les données pharmacocinétiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de lédipasvir et de métabolites du sofosbuvir dans le lait (voir rubrique 5.3).

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, Harvoni ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Fertilité

Il n’existe pas de données quant à l’effet d’Harvoni sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères du lédipasvir ou du sofosbuvir sur la fertilité.

Si la ribavirine est co-administrée avec Harvoni, les contre-indications concernant l’utilisation de la ribavirine pendant la grossesse et l’allaitement s’appliquent (voir également le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine).

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Harvoni (administré seul ou en association avec la ribavirine) n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, les patients doivent être informés que la fatigue a été plus fréquente chez les patients traités par lédipasvir/sofosbuvir que chez ceux ayant reçu le placebo.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

L’évaluation de la sécurité d’emploi de l’association lédipasvir/sofosbuvir est basée sur l’ensemble des données issues de trois études cliniques de phase 3 (ION-3, ION-1 et ION-2) qui ont inclus 215, 539 et 326 patients ayant reçu l’association lédipasvir/sofosbuvir pendant 8, 12 et 24 semaines, respectivement et 216, 328 et 328 patients ayant reçu le traitement combiné par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine pendant 8, 12 et 24 semaines, respectivement. Ces études ne comportaient aucun groupe témoin ne recevant pas de lédipasvir/sofosbuvir. Des données complémentaires incluent une

comparaison en double aveugle de la sécurité d’emploi de l’association lédipasvir/sofosbuvir (pendant 12 semaines) et d’un placebo chez 155 patients cirrhotiques (voir rubrique 5.1).

La proportion de patients ayant arrêté le traitement de manière définitive en raison d’événements indésirables était de 0 %, < 1 % et 1 % pour les patients ayant reçu l’association lédipasvir/sofosbuvir pendant 8, 12 et 24 semaines respectivement, et de < 1 %, 0 % et 2 % pour les patients ayant reçu le traitement combiné par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine pendant 8, 12 et 24 semaines respectivement.

Dans les études cliniques, la fatigue et les maux de tête ont été plus fréquents chez les patients traités par lédipasvir/sofosbuvir que chez ceux ayant reçu le placebo. Lorsque le traitement par lédipasvir/sofosbuvir a été étudié en association avec la ribavirine, les effets indésirables les plus fréquents liés au traitement combiné par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine étaient ceux correspondants au profil de sécurité d’emploi connu de la ribavirine, sans augmentation de la fréquence ou de la sévérité des effets indésirables attendus.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec Harvoni (tableau 5). Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d’organes et par fréquence. On distingue les effets indésirables très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100), rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ou très rares (< 1/10 000).

Tableau 5 : Effets indésirables observés sous traitement par Harvoni

Fréquence

Effet indésirable

Affections du système nerveux :

Très fréquent

maux de tête

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent

rash

Fréquence inconnue

angiœdème

Troubles généraux :

 

Très fréquent

fatigue

Patients présentant une cirrhose décompensée et/ou en attente d’une transplantation hépatique ou en situation de post-transplantation hépatique

Le profil de sécurité d’emploi du lédipasvir/sofosbuvir en association avec la ribavirine pendant 12 ou 24 semaines a été évalué dans deux études en ouvert (SOLAR-1 et SOLAR-2) chez des patients présentant une maladie hépatique décompensée et/ou en situation de post-transplantation hépatique. Aucun nouvel effet indésirable n’a été observé chez les patients présentant une cirrhose décompensée et/ou en situation de post-transplantation hépatique et ayant reçu le lédipasvir/sofosbuvir en association avec la ribavirine. Même si des événements indésirables, y compris des événements indésirables graves, se sont produits plus fréquemment dans cette étude que dans les études ayant exclu les patients présentant une maladie décompensée et/ou les patients en situation de post-transplantation hépatique, les événements indésirables observés correspondaient à ceux attendus tels que des séquelles cliniques d’une atteinte hépatique avancée et/ou d’une transplantation, ou correspondaient au profil de sécurité d’emploi connu de la ribavirine (voir rubrique 5.1 pour des informations détaillées sur cette étude).

Des diminutions du taux d’hémoglobine jusqu’à des valeurs < 10 g/dL et < 8,5 g/dL durant le traitement se sont produites respectivement chez 39 % et 13 % des patients traités par le lédipasvir/sofosbuvir en association avec la ribavirine. La ribavirine a été arrêtée chez 15 % des patients.

Les agents immunosuppresseurs ont été modifiés chez 7 % des patients ayant bénéficié d’une transplantation hépatique.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’Harvoni chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Description d’effets indésirables sélectionnés

Arythmies cardiaques

Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction ont été observés avec Harvoni lors de la co-administration avec l’amiodarone et/ou d’autres médicaments diminuant la fréquence cardiaque (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Les plus fortes doses documentées de lédipasvir et de sofosbuvir étaient respectivement des doses de 120 mg administrées deux fois par jour pendant 10 jours et une dose unique de 1 200 mg. Dans ces études chez des volontaires sains, aucun effet indésirable n’a été observé à ces doses et les effets indésirables étaient similaires, en fréquence et en intensité, à ceux rapportés dans les groupes placebo. Les effets de doses supérieures ne sont pas connus.

Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage d’Harvoni. Si un surdosage se produit, tous les symptômes de toxicité seront surveillés chez le patient. Le traitement d’un surdosage d’Harvoni consiste en mesures générales de soutien, avec surveillance des signes vitaux et observation de l’état clinique du patient. Il est peu probable que l’hémodialyse permette d’éliminer de manière significative le lédipasvir étant donné que ce dernier est fortement lié aux protéines plasmatiques. L’hémodialyse peut éliminer efficacement le principal métabolite circulant du sofosbuvir (c’est-à-dire le GS-331007), avec un ratio d’extraction de 53 %.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiviral à action directe, Code ATC : J05AX65

Mécanisme d’action

Le lédipasvir est un inhibiteur du VHC ciblant la protéine NS5A du VHC, qui est essentielle pour la réplication de l’ARN et l’assemblage des virions du VHC. La confirmation biochimique de l’inhibition de NS5A par le lédipasvir n’est pas possible pour l’instant, car la protéine NS5A n’a pas de fonction enzymatique. Les études in vitro de sélection de résistances et de résistance croisée indiquent que le mode d’action du lédipasvir consiste à cibler la NS5A.

Le sofosbuvir est un inhibiteur pan-génotypique de l’ARN polymérase ARN-dépendante NS5B du VHC, qui est essentielle pour la réplication du virus. Le sofosbuvir est une pro-drogue nucléotidique qui subit une métabolisation intracellulaire pour former un analogue de l’uridine triphosphate (GT-461203) actif au plan pharmacologique, qui peut être incorporé dans l’ARN viral par la polymérase NS5B et agit comme terminateur de chaîne. Le GS-461203 (le métabolite actif du sofosbuvir) n’est ni un inhibiteur des ADN- et ARN polymérases humaines, ni un inhibiteur de l’ARN polymérase mitochondriale.

Activité antivirale

Les valeurs de Concentration Efficace CE50 du lédipasvir et du sofosbuvir contre les réplicons de pleine longueur ou les réplicons chimériques codant pour des séquences de NS5A et de NS5B provenant d’isolats cliniques sont présentées en détail dans le tableau 6. La présence de 40 % de sérum humain n’a pas eu d’effet sur l’activité anti-VHC du sofosbuvir mais a réduit d’un facteur 12 l’activité anti-VHC du lédipasvir contre les réplicons du VHC de génotype 1a.

Tableau 6 : Activité du lédipasvir et du sofosbuvir contre les réplicons chimériques

Génotype des

Activité du lédipasvir (CE50, nM)

Activité du sofosbuvir (CE50, nM)

réplicons

 

 

 

 

Réplicons stables

Réplicons

Réplicons stables

Réplicons

 

 

transitoires codant

 

transitoires codant

 

 

pour la NS5A

 

pour la NS5B

 

 

Médiane (limites)a

 

Médiane (limites)a

Génotype 1a

0,031

0,018 (0,009-0,085)

62 (29-128)

Génotype 1b

0,004

0,006 (0,004-0,007)

102 (45-170)

Génotype 2a

21-249

-

29 (14-81)

Génotype 2b

16-530b

-

15b

-

Génotype 3a

-

81 (24-181)

Génotype 4a

0,39

-

-

Génotype 4d

0,60

-

-

-

Génotype 5a

0,15b

-

15b

-

Génotype 6a

1,1b

-

14b

-

Génotype 6e

264b

-

-

-

a.Réplicons transitoires porteurs de la NS5A ou de la NS5B provenant d’isolats de patients.

b.Les réplicons chimériques porteurs des gènes de la NS5A de génotypes 2b, 5a, 6a et 6e ont été utilisés pour tester le lédipasvir tandis que les réplicons chimériques porteurs des gènes de la NS5B de génotypes 2b, 5a ou 6a ont été utilisés pour tester le sofosbuvir.

Résistance

Dans les cultures cellulaires

Des réplicons de VHC à sensibilité réduite au lédipasvir ont été sélectionnés en cultures cellulaires pour les génotypes 1a et 1b. Dans les deux génotypes, la diminution de la sensibilité au lédipasvir était associée à la substitution primaire Y93H dans la NS5A. De plus, une substitution Q30E est apparue dans les réplicons de génotype 1a. Une mutagenèse dirigée de VAR de la NS5A a montré que les substitutions conférant une réduction de la sensibilité au lédipasvir d’un facteur > 100 et ≤ 1 000 sont Q30H/R, L31I/M/V, P32L et Y93T pour le génotype 1a et P58D et Y93S pour le génotype 1b ; et les substitutions conférant une réduction d’un facteur > 1 000 sont M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S pour le génotype 1a et A92K et Y93H pour le génotype 1b.

Des réplicons de VHC à sensibilité réduite au sofosbuvir ont été sélectionnés en cultures cellulaires pour de multiples génotypes, dont 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a et 6a. La diminution de la sensibilité au sofosbuvir était associée à la substitution primaire S282T dans la NS5B, dans tous les génotypes de réplicons analysés. Une mutagenèse dirigée de la substitution S282T dans les réplicons de 8 génotypes a conféré une sensibilité 2 à 18 fois plus faible au sofosbuvir et réduit la capacité de réplication virale de 89 % à 99 % par rapport au type sauvage correspondant.

Dans les études cliniques – Génotype 1

Dans une analyse cumulée des patients qui avaient reçu l’association lédipasvir/sofosbuvir dans les études de phase 3 (ION-3, ION-1 et ION-2), 37 patients (29 porteurs du génotype 1a et 8 du

génotype 1b) ont fait l’objet d’une analyse de résistance en raison d’un échec virologique ou d’un arrêt prématuré du traitement à l’étude et parce qu’ils avaient un taux d’ARN viral > 1 000 UI/mL. Des données de séquençage de la NS5A et de la NS5B par méthode sensible (deep-sequencing, seuil du test : 1 %) postérieures à l’inclusion étaient disponibles pour 37/37 et 36/37 des patients, respectivement.

Des variants de la NS5A associés à une résistance (VAR) ont été observés dans les isolats postérieurs à l’inclusion de 29/37 patients (22/29 porteurs du génotype 1a et 7/8 porteurs du génotype 1b) n’ayant pas obtenu de réponse virologique soutenue (RVS). Sur les 29 patients porteurs du génotype 1a qui ont fait l’objet d’une analyse de la résistance, 22 (76 %) étaient porteurs d’au moins un VAR de la NS5A aux positions K24, M28, Q30, L31, S38 et Y93 au moment de l’échec virologique, tandis que les

7 patients restants (sur 29) ne présentaient pas de VAR de la NS5A à l’échec. Les variants les plus fréquents étaient Q30R, Y93H et L31M. Parmi les 8 patients à génotype 1b qui ont fait l’objet d’une analyse de la résistance, 7 patients (88 %) portaient au moins un VAR de la NS5A en positions L31 et Y93 au moment de l’échec virologique, tandis que le 8ème n’avait pas de VAR de la NS5A à l’échec. Le variant le plus fréquent était Y93H. Parmi les 8 patients qui n’avaient pas de VAR de la NS5A à l’échec, 7 patients avaient reçu 8 semaines de traitement (n = 3 par lédipasvir/sofosbuvir ; n = 4 par

lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine) et 1 patient avait reçu l’association lédipasvir/sofosbuvir pendant 12 semaines. Dans les analyses phénotypiques, les isolats postérieurs à l’inclusion des patients porteurs de VAR de la NS5A à l’échec ont montré une sensibilité au lédipasvir réduite de 20 à au moins 243 fois (dose maximale testée). Une mutagenèse dirigée de la substitution Y93H dans les génotypes 1a et 1b, ainsi que des substitutions Q30R et L31M dans le génotype 1a a conféré très fréquemment une sensibilité plus faible au lédipasvir (variation de la CE50 d’un facteur allant de 544 à 1 677).

Parmi les patients en situation de post-transplantation présentant une maladie hépatique compensée ou les patients présentant une maladie hépatique décompensée en situation de pré- ou de post- transplantation (études SOLAR-1 et SOLAR-2), la rechute a été associée à la détection d’au moins un des VAR suivants de la NS5A : K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D et Y93H/C chez 12/14 sujets porteurs du génotype 1a, et L31M, Y93H/N chez 6/6 sujets porteurs du génotype 1b.

Une substitution E237G de la NS5B a été détectée chez 3 sujets (1 de génotype 1b et 2 de génotype 1a) dans les études de phase 3 (ION-3, ION-1 et ION-2) et 3 sujets présentant une infection par le génotype 1a dans les études SOLAR-1 et SOLAR-2 au moment de la rechute. La substitution E237G a montré une diminution de la sensibilité au sofosbuvir d’un facteur de 1,3 dans l’essai réplicon du génotype 1a. La signification clinique de cette substitution n’est actuellement pas connue.

Dans les études de phase 3, la substitution de résistance au sofosbuvir S282T dans la NS5B n’a été détectée dans aucun isolat d’échec virologique. Cependant, une combinaison de la substitution S282T dans la NS5B et des substitutions L31M, Y93H et Q30L dans la NS5A a été détectée chez un patient en échec virologique après 8 semaines de traitement par lédipasvir/sofosbuvir dans une étude de phase 2 (LONESTAR). Ce patient a ensuite été traité à nouveau par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine pendant 24 semaines et a obtenu une RVS après ce nouveau traitement.

Dans l’étude SIRIUS (voir « Efficacité et sécurité clinique » ci-dessous), 5 patients infectés par le génotype 1 ont rechuté après un traitement par lédipasvir/sofosbuvir avec ou sans ribavirine. Des VAR de la NS5A ont été détectés lors de la rechute chez 5/5 patients (pour le génotype 1a : Q30R/H + L31M/V [n = 1] et Q30R [n = 1] ; pour le génotype 1b : Y93H [n = 3]).

Dans les études cliniques – Génotypes 2, 3, 4, 5 et 6

VAR de la NS5A : aucun patient infecté par le génotype 2 n’a présenté de rechute au cours de l’étude clinique. Par conséquent, aucune donnée n’est disponible concernant les VAR de la NS5A au moment de l’échec.

Chez les patients infectés par le génotype 3 en échec virologique, le développement de VAR de la NS5A (y compris l’apparition de VAR additionnels par rapport à l’inclusion) n’a généralement pas été détecté au moment de l’échec (n = 17).

Dans les cas d’infection par les génotypes 4, 5 et 6, seuls de petits nombres de patients ont été évalués (5 patients en situation d’échec au total). La substitution Y93C dans la NS5A est apparue chez

un patient (génotype 4), tandis que les VAR de la NS5A présents à l’inclusion ont été observés au moment de l’échec chez tous les patients. Dans l’étude SOLAR-2, un sujet au génotype 4d a développé une substitution E237G de NS5B au moment de la rechute. La signification clinique de cette substitution n’est actuellement pas connue.

VAR de la NS5B : la substitution S282T dans la NS5B est apparue chez 1/17 patients en situation d’échec infectés par le génotype 3 et chez 1/3, 1/1 et 1/1 patients en situation d’échec infectés respectivement par les génotypes 4, 5 et 6.

Effet de la présence initiale de variants du VHC associés à une résistance sur la réponse au traitement

Génotype 1

Des analyses ont été menées afin d’examiner l’association entre des VAR de la NS5A présents à l’inclusion et la réponse au traitement. Dans l’analyse cumulée des études de phase 3, 16 % des patients étaient porteurs de VAR de la NS5A à l’inclusion, identifiés par séquençage de population ou

séquençage par méthode sensible (deep-sequencing), quel que soit le sous-type. Les VAR de la NS5A à l’inclusion étaient surreprésentés chez les patients ayant connu une rechute au cours des études de phase 3 (voir « Efficacité et sécurité clinique »).

Après 12 semaines de traitement par lédipasvir/sofosbuvir (sans ribavirine) chez les patients préalablement traités (groupe 1 de l’étude ION-2), 4/4 patients porteurs de VAR de la NS5A présents

à l’inclusion conférant une variation de la sensibilité au lédipasvir d’un facteur ≤ 100 ont obtenu une RVS. Dans le même groupe de traitement, chez les patients porteurs de VAR de la NS5A présents à l’inclusion conférant une variation d’un facteur > 100, une rechute s’est produite chez 4/13 (31 %) patients, contre 3/95 (3 %) patients ne présentant aucun VAR à l’inclusion ou présentant des VAR conférant une variation d’un facteur ≤ 100.

Après 12 semaines de traitement par lédipasvir/sofosbuvir avec ribavirine chez des patients préalablement traités présentant une cirrhose compensée (SIRIUS, n = 77), 8/8 patients porteurs à l’inclusion de VAR de la NS5A conférant une sensibilité au lédipasvir réduite d’un facteur > 100 ont obtenu une RVS12.

Parmi les sujets en situation de post-transplantation présentant une maladie hépatique compensée (études SOLAR-1 et SOLAR-2), aucune rechute n’est survenue chez les sujets porteurs à l’inclusion de VAR de la NS5A (n = 23) après 12 semaines de traitement par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine. Parmi les sujets présentant une maladie hépatique décompensée (en situation de pré- et de post- transplantation), 4/16 sujets (25 %) porteurs de VAR de la NS5A conférant une résistance d’un facteur > 100 ont présenté une récidive après un traitement de 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine, à comparer avec 7/120 (6 %) chez ceux non porteurs à l’inclusion de VAR de la NS5A ou de VAR conférant une variation d’un facteur ≤ 100.

Le groupe de VAR de NS5A conférant une résistance > 100 fois et observés chez les patients étaient des substitutions dans le génotype 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) ou dans le génotype 1b (Y93H). La proportion de ces VAR de la NS5A à l’inclusion observée avec le séquençage par méthode sensible (deep-sequencing) variait d’un niveau très faible (seuil du

test = 1 %) à un niveau élevé (majeure partie de la population d’évaluation plasmatique).

La substitution S282T associée à la résistance au sofosbuvir n’a été détectée dans la séquence de la NS5B à l’inclusion, d’aucun des patients des études de phase 3 par séquençage de population ou séquençage par méthode sensible (deep-sequencing). Une RVS a été obtenue chez la totalité des 24 patients (n = 20 avec L159F + C316N ; n = 1 avec L159F ; n = 3 avec N142T) porteurs à l’inclusion de variants associés à une résistance aux inhibiteurs nucléosidiques de la NS5B.

Génotypes 2, 3, 4, 5 et 6

En raison de la taille limitée des études, l’impact des VAR de la NS5A présents à l’inclusion sur la réponse au traitement n’a pas été pleinement évalué chez les patients atteints d’HCC de génotype 2, 3, 4, 5 ou 6. Aucune différence majeure n’a été observée au niveau de la réponse au traitement selon la présence ou l’absence de VAR de la NS5A à l’inclusion.

Résistance croisée

Le lédipasvir était totalement actif contre la substitution S282T associée à la résistance au sofosbuvir dans la NS5B, tandis que toutes les substitutions associées à la résistance au lédipasvir dans la NS5A étaient totalement sensibles au sofosbuvir. Le sofosbuvir et le lédipasvir étaient tous deux totalement actifs contre les substitutions associées à une résistance aux autres classes d’antiviraux à action directe dotés de mécanismes d’action différents, tels que les inhibiteurs non nucléosidiques de la NS5B et les inhibiteurs de protéase NS3. Les substitutions de la NS5A conférant une résistance au lédipasvir peuvent réduire l’activité antivirale des autres inhibiteurs de la NS5A.

Efficacité et sécurité clinique

L’efficacité d’Harvoni (lédipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) a été évaluée dans trois études en ouvert de phase 3, avec des données disponibles pour un total de 1 950 patients atteints d’HCC de

génotype 1. Les trois études de phase 3 comprenaient une étude menée chez des patients naïfs de tout

traitement non cirrhotiques (ION-3), une étude menée chez des patients naïfs de tout traitement cirrhotiques et non cirrhotiques (ION-1) et une étude menée chez des patients cirrhotiques et non cirrhotiques dont le traitement précédent à base d’interféron, y compris un traitement contenant un inhibiteur de protéase du VHC, avait échoué (ION-2). Dans ces études, les patients avaient une maladie hépatique compensée. Ces trois études de phase 3 ont toutes évalué l’efficacité de l’association lédipasvir/sofosbuvir avec ou sans ribavirine.

La durée du traitement était fixée dans chaque étude. Les taux sériques d’ARN du VHC ont été mesurés pendant les études cliniques à l’aide du test COBAS TaqMan VHC (version 2.0), associé au système High Pure. Le dosage avait une limite inférieure de quantification (LIQ) de 25 UI/mL. La RVS était le critère principal pour déterminer le taux de guérison du VHC, définie par un ARN du VHC inférieur à la LIQ 12 semaines après l’arrêt du traitement.

Adultes naïfs de tout traitement sans cirrhose – ION-3 (étude 0108) – Génotype 1

ION-3 a évalué un traitement de 8 semaines par lédipasvir/sofosbuvir avec ou sans ribavirine et un traitement de 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir chez des patients atteints d’HCC de génotype 1 naïfs de tout traitement et non cirrhotiques. Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1/1/1 en trois groupes de traitement, stratifiés par génotype du VHC (1a versus 1b).

Tableau 7 : Population et caractéristiques à l’inclusion dans l’étude ION-3

Répartition des patients

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

TOTAL

 

8 semaines

8 semaines

12 semaines

 

 

(n = 215)

(n = 216)

(n = 216)

(n = 647)

Âge (années) : médiane

53 (22-75)

51 (21-71)

53 (20-71)

52 (20-75)

(limites)

 

 

 

 

Sexe masculin

60 % (130)

54 % (117)

59 % (128)

58 % (375)

Origine ethnique : Noirs/

21 % (45)

17 % (36)

19 % (42)

19 % (123)

Afro-américains

 

 

 

 

Caucasiens

76 % (164)

81 % (176)

77 % (167)

78 % (507)

Génotype 1a

80 % (171)

80 % (172)

80 % (172)

80 % (515)a

Génotype IL28CC

26 % (56)

28 % (60)

26 % (56)

27 % (172)

Score Métavir déterminé par FibroTestb

 

 

 

F0-F1

33 % (72)

38 % (81)

33 % (72)

35 % (225)

F2

30 % (65)

28 % (61)

30 % (65)

30 % (191)

F3-F4

36 % (77)

33 % (71)

37 % (79)

35 % (227)

Non interprétable

< 1 % (1)

1 % (3)

0 % (0)

< 1 % (4)

a.Chez un patient du groupe de traitement de 8 semaines par LDV/SOF, le sous-type de génotype 1 n’a pas été confirmé.

b.Lorsque les résultats de FibroTest n’étaient pas manquants, les scores Métavir correspondants ont été établis sur la base des définitions suivantes : 0-0,31 = F0-F1 ; 0,32-0,58 = F2 ; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tableau 8 : Taux de réponse dans l’étude ION-3

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

8 semaines

8 semaines

12 semaines

 

(n = 215)

(n = 216)

(n = 216)

RVS

94 % (202/215)

93 % (201/216)

96 % (208/216)

Réponse pour les patients sans RVS

 

 

 

Échec virologique sous

0/215

0/216

0/216

traitement

 

 

 

Rechutea

5 % (11/215)

4 % (9/214)

1 % (3/216)

Autresb

< 1 % (2/215)

3 % (6/216)

2 % (5/216)

Génotype

 

 

 

Génotype 1a

93 % (159/171)

92 % (159/172)

96 % (165/172)

Génotype 1b

98 % (42/43)

95 % (42/44)

98 % (43/44)

a.Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d’ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

b.La catégorie « Autres » inclut les patients qui n’ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d’échec virologique (p. ex. perdus de vue).

Le traitement de 8 semaines par lédipasvir/sofosbuvir sans ribavirine était non-inférieur au traitement de 8 semaines par lédipasvir/sofosbuvir avec ribavirine (différence entre les traitements : 0,9 % ;

intervalle de confiance à 95 % : -3,9 % à 5,7 %) et au traitement de 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir (différence entre les traitements : -2,3 % ; intervalle de confiance à 97,5 % :

-7,2 % à 3,6 %). Parmi les patients dont le taux d’ARN du VHC à l’inclusion était < 6 millions UI/mL, le taux de RVS a été de 97 % (119/123) avec le traitement de 8 semaines par lédipasvir/sofosbuvir et de 96 % (126/131) avec le traitement de 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir.

Tableau 9 : Taux de rechute en fonction des caractéristiques à l’inclusion dans l’étude ION-3, population en situation d’échec virologique*

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

8 semaines

8 semaines

12 semaines

 

(n = 213)

(n = 210)

(n = 211)

Sexe

 

 

 

Masculin

8 % (10/129)

7 % (8/114)

2 % (3/127)

Féminin

1 % (1/84)

1 % (1/96)

0 % (0/84)

Génotype IL28

 

 

 

CC

4 % (2/56)

0 % (0/57)

0 % (0/54)

non-CC

6 % (9/157)

6 % (9/153)

2 % (3/157)

Taux d’ARN du VHC à l’inclusiona

 

 

 

ARN du VHC < 6 millions UI/mL

2 % (2/121)

2 % (3/136)

2 % (2/128)

ARN du VHC ≥ 6 millions UI/mL

10 % (9/92)

8 % (6/74)

1 % (1/83)

* Les patients perdus de vue ou ayant retiré leur consentement ont été exclus.

a. Les taux d’ARN du VHC ont été déterminés à l’aide du test TaqMan de Roche ; le taux d’ARN du VHC d’un patient peut fluctuer d’une visite à l’autre.

Adultes naïfs de tout traitement avec ou sans cirrhose – ION-1 (étude 0102) – Génotype 1

ION-1 était une étude randomisée, en ouvert, qui a évalué un traitement de 12 et 24 semaines par lédipasvir/sofosbuvir avec ou sans ribavirine chez 865 patients atteints d’HCC de génotype 1 naïfs de tout traitement, y compris ceux présentant une cirrhose (randomisés selon un rapport de 1/1/1/1). La randomisation était stratifiée selon la présence ou l’absence de cirrhose et le génotype du VHC (1a versus 1b).

Tableau 10 : Population et caractéristiques à l’inclusion dans l’étude ION-1

Répartition des patients

LDV/SOF

LDV/SOF+

LDV/SOF

LDV/SOF+

TOTAL

 

12 semaines

RBV

24 semaines

RBV

 

 

(n = 214)

12 semaines

(n = 217)

24 semaines

(n = 865)

 

 

(n = 217)

 

(n = 217)

 

Âge (années) : médiane

52 (18–75)

52 (18–78)

53 (22–80)

53 (24–77)

52 (18–80)

(limites)

 

 

 

 

 

Sexe masculin

59 % (127)

59 % (128)

64 % (139)

55 % (119)

59 % (513)

Origine ethnique : Noirs/

11 % (24)

12 % (26)

15 % (32)

12 % (26)

12 % (108)

Afro-américains

 

 

 

 

 

Caucasiens

87 % (187)

87 % (188)

82 % (177)

84 % (183)

85 % (735)

Génotype 1aa

68 % (145)

68 % (148)

67 % (146)

66 % (143)

67 % (582)

Génotype IL28CC

26 % (55)

35 % (76)

24 % (52)

34 % (73)

30 % (256)

Score Métavir déterminé par

FibroTestb

 

 

 

 

F0-F1

27 % (57)

26 % (56)

29 % (62)

30 % (66)

28 % (241)

F2

26 % (56)

25 % (55)

22 % (47)

28 % (60)

25 % (218)

F3-F4

47 % (100)

48 % (104)

49 % (107)

42 % (91)

46 % (402)

Non interprétable

< 1 % (1)

1 % (2)

< 1 % (1)

0 % (0)

< 1 % (4)

a. Chez deux patients du groupe de traitement de 12 semaines par LDV/SOF, un patient du groupe de traitement de

12 semaines par LDV/SOF + RBV, deux patients du groupe de traitement de 24 semaines par LDV/SOF et deux patients du groupe de traitement de 24 semaines par LDV/SOF + RBV, le sous-type de génotype 1 n’a pas été confirmé.

b. Lorsque les résultats de FibroTest n’étaient pas manquants, les scores Métavir correspondants ont été établis sur la base des définitions suivantes : 0-0,31 = F0-F1 ; 0,32-0,58 = F2 ; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tableau 11 : Taux de réponse dans l’étude ION-1

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 semaines

12 semaines

24 semaines

24 semaines

 

(n = 214)

(n = 217)

(n = 217)

(n = 217)

RVS

99 % (210/213)

97 % (211/217)

98 % (213/217)

99 % (215/217)

Réponse pour les patients sans RVS

 

 

 

Échec virologique sous

0/213a

0/217

< 1 % (1/217)

0/216

traitement

 

 

 

 

Rechuteb

< 1 % (1/212)

0/217

< 1 % (1/215)

0/216

Autresc

< 1 % (2/213)

3 % (6/217)

< 1 % (2/217)

< 1 % (2/217)

Taux de RVS pour une sélection

de sous-groupes

 

 

 

Génotype

 

 

 

 

Génotype 1a

98 % (142/145)

97 % (143/148)

99 % (144/146)

99 % (141/143)

Génotype 1b

100 % (67/67)

99 % (67/68)

97 % (67/69)

100 % (72/72)

Cirrhosed

 

 

 

 

Non

99 % (176/177)

97 % (177/183)

98 % (181/184)

99 % (178/180)

Oui

94 % (32/34)

100 % (33/33)

97 % (32/33)

100 % (36/36)

a.Un patient a été exclu du groupe de traitement de 12 semaines par LDV/SOF et un patient a été exclu du groupe de traitement de 24 semaines par LDV/SOF + RBV car ces deux patients étaient infectés par une HCC de génotype 4.

b.Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d’ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

c.La catégorie « Autres » inclut les patients qui n’ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d’échec virologique (p. ex. perdus de vue).

d.Les patients dont le statut cirrhotique n’était pas connu ont été exclus de cette analyse de sous-groupe.

Adultes préalablement traités avec ou sans cirrhose – ION-2 (étude 0109) – Génotype 1

ION-2 était une étude randomisée, en ouvert, évaluant un traitement de 12 et 24 semaines par lédipasvir/sofosbuvir avec ou sans ribavirine (randomisés selon un rapport de 1/1/1/1) chez des patients infectés par un VHC de génotype 1, avec ou sans cirrhose, dont le traitement précédent à base d’interféron, y compris un traitement contenant un inhibiteur de protéase du VHC, avait échoué. La randomisation était stratifiée selon la présence ou l’absence de cirrhose, le génotype du VHC (1a versus 1b) et la réponse au traitement anti-VHC précédent (rechute/échappement virologique versus non-réponse).

Tableau 12 : Population et caractéristiques à l’inclusion dans l’étude ION-2

Répartition des patients

LDV/SOF

LDV/SOF+

LDV/SOF

LDV/SOF+

TOTAL

 

12 semaines

RBV

24 semaines

RBV

 

 

(n = 109)

12 semaines

(n = 109)

24 semaines

(n = 440)

 

 

(n = 111)

 

(n = 111)

 

Âge (années) : médiane

56 (24-67)

57 (27-75)

56 (25-68)

55 (28-70)

56 (24-75)

(limites)

 

 

 

 

 

Sexe masculin

68 % (74)

64 % (71)

68 % (74)

61 % (68)

65 % (287)

Origine ethnique : Noirs/

22 % (24)

14 % (16)

16 % (17)

18 % (20)

18 % (77)

Afro-américains

 

 

 

 

 

Caucasiens

77 % (84)

85 % (94)

83 % (91)

80 % (89)

81 % (358)

Génotype 1a

79 % (86)

79 % (88)

78 % (85)

79 % (88)

79 % (347)

Traitement anti-VHC précédent

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

39 % (43)

42 % (47)

53 % (58)

53 % (59)

47 % (207)a

Inhibiteur de protéase

61 % (66)

58 % (64)

46 % (50)

46 % (51)

53 % (231)a

du VHC +

 

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

 

 

 

 

 

Génotype IL28CC

9 % (10)

10 % (11)

14 % (16)

16 % (18)

13 % (55)

Score Métavir déterminé par

FibroTestb

 

 

 

 

F0-F1

14 % (15)

10 % (11)

12 % (13)

16 % (18)

13 % (57)

F2

28 % (31)

26 % (29)

28 % (31)

30 % (33)

28 % (124)

F3-F4

58 % (63)

64 % (71)

58 % (63)

54 % (60)

58 % (257)

Non interprétable

0 % (0)

0 % (0)

2 % (2)

0 % (0)

< 1 % (2)

a.Un patient du groupe de traitement de 24 semaines par LDV/SOF et un patient du groupe de traitement de 24 semaines par LDV/SOF + RBV avaient connu l’échec de traitements antérieurs à base d’interféron non pégylé.

b.Lorsque les résultats de FibroTest n’étaient pas manquants, les scores Métavir correspondants ont été établis sur la base des définitions suivantes : 0-0,31 = F0-F1 ; 0,32-0,58 = F2 ; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tableau 13 : Taux de réponse dans l’étude ION-2

 

LDV/SOF

LDV/SOF +

LDV/SOF

LDV/SOF +

 

12 semaines

RBV

24 semaines

RBV

 

(n = 109)

12 semaines

(n = 109)

24 semaines

 

 

(n = 111)

 

(n = 111)

RVS

94 % (102/109)

96 % (107/111)

99 % (108/109)

99 % (110/111)

Réponse pour les patients sans RVS

 

 

 

Échec virologique sous

0/109

0/111

0/109

< 1 % (1/111)

traitement

 

 

 

 

Rechutea

6 % (7/108)

4 % (4/111)

0/109

0/110

Autresb

0/109

0/111

< 1 % (1/109)

0/111

Taux de RVS pour une sélection de sous-groupes

 

 

 

Génotype

 

 

 

 

Génotype 1a

95 % (82/86)

95 % (84/88)

99 % (84/85)

99 % (87/88)

Génotype 1b

87 % (20/23)

100 % (23/23)

100 % (24/24)

100 % (23/23)

Cirrhose

 

 

 

 

Non

95 % (83/87)

100 % (88/88)c

99 % (85/86)c

99 % (88/89)

Ouid

86 % (19/22)

82 % (18/22)

100 % (22/22)

100 % (22/22)

Traitement anti-VHC précédent

 

 

 

PEG-IFN+RBV

93 % (40/43)

96 % (45/47)

100 % (58/58)

98 % (58/59)

Inhibiteur de protéase du

94 % (62/66)

97 % (62/64)

98 % (49/50)

100 % (51/51)

VHC + PEG-IFN+RBV

 

 

 

 

a.Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d’ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

b.La catégorie « Autres » inclut les patients qui n’ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d’échec virologique (p. ex. perdus de vue).

c.Les patients dont le statut cirrhotique n’était pas connu ont été exclus de cette analyse de sous-groupe.

d.Score Métavir = 4 ou score d’Ishak ≥ 5 sur biopsie hépatique, ou score FibroTest > 0,75 et APRI > 2.

Le tableau 14 présente les taux de rechute avec les traitements de 12 semaines (avec ou sans ribavirine) pour une sélection de sous-groupes (voir également la rubrique précédente, « Effet de la présence initiale de variants du VHC associés à une résistance sur la réponse au traitement »). Chez les patients non cirrhotiques, les rechutes se sont produites uniquement en présence de VAR de la NS5A à l’inclusion et au cours du traitement par lédipasvir/sofosbuvir sans ribavirine. Chez les patients cirrhotiques, des rechutes se sont produites avec les deux traitements, en l’absence comme en présence de VAR de la NS5A à l’inclusion.

Tableau 14 : Taux de rechute pour une sélection de sous-groupes dans l’étude ION-2

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 semaines

12 semaines

24 semaines

24 semaines

 

(n = 109)

(n = 111)

(n = 109)

(n = 111)

Nombre de patients présentant une

réponse à la fin du traitement

 

 

 

 

Cirrhose

 

 

 

 

Non

5 % (4/86)a

0 % (0/88)b

0 % (0/86)b

0 % (0/88)

Oui

14 % (3/22)

18 % (4/22)

0 % (0/22)

0 % (0/22)

Présence à l’inclusion de substitutions associées à une résistance dans la NS5Ac

 

Non

3 % (3/91)d

2 % (2/94)

0 % (0/96)

0 % (0/95)f

Oui

24 % (4/17)e

12 % (2/17)

0 % (0/13)

0 % (0/14)

a.Ces 4 patients non cirrhotiques ayant connu une rechute présentaient tous à l’inclusion des polymorphismes associés à une résistance dans la NS5A.

b.Les patients dont le statut cirrhotique n’était pas connu ont été exclus de cette analyse de sous-groupe.

c.L’analyse (par méthode sensible deep-sequencing) incluait les polymorphismes associés à une résistance dans la NS5A qui

conféraient une altération de la CE50 d’un facteur > 2,5 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T et Y93C/F/H/N/S pour l’infection par un VHC de génotype 1a et L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K et Y93C/H/N/S pour l’infection par un VHC de génotype 1b).

d.Tous ces patients (3/3) avaient une cirrhose.

e.Aucun de ces patients (0/4) n’avait de cirrhose.

f.Chez un patient ayant atteint une charge virale < LIQ à la fin du traitement, les données sur la NS5A à l’inclusion étaient manquantes et le patient a été exclu de l’analyse.

Adultes préalablement traités présentant une cirrhose – SIRIUS – Génotype 1

SIRIUS a inclus des patients présentant une cirrhose compensée dont le premier traitement par interféron pégylé (PEG-IFN) + ribavirine, puis un autre traitement par un interféron

pégylé + ribavirine + un inhibiteur de protéase NS3/4A avaient échoué. La cirrhose avait été établie par biopsie, Fibroscan (> 12,5 kPa) ou FibroTest > 0,75 et un rapport ASAT/plaquettes (APRI) > 2.

L’étude (en double aveugle et contrôlée contre placebo) a évalué un traitement de 24 semaines par lédipasvir/sofosbuvir (avec un placebo correspondant à la ribavirine) par rapport à un traitement de 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir avec ribavirine. Dans ce dernier groupe de traitement, les patients ont reçu un placebo (pour l’association lédipasvir/sofosbuvir et la ribavirine) durant les 12 premières semaines, puis le traitement actif en aveugle pendant les 12 semaines suivantes. Les patients ont été stratifiés selon le génotype du VHC (1a versus 1b) et la réponse au traitement précédent (selon qu’ils avaient obtenu ou non un taux d’ARN du VHC < LIQ).

La population et les caractéristiques à l’inclusion étaient comparables entre les deux groupes de traitement. L’âge médian était de 56 ans (limites : 23 à 77) ; 74 % des patients étaient de sexe masculin ; 97 % étaient caucasiens ; 63 % étaient infectés par un VHC de génotype 1a ; 94 % étaient porteurs d’allèles IL28B non CC (CT ou TT).

Sur les 155 patients recrutés, 1 patient a arrêté le traitement alors qu’il était sous placebo. Parmi les 154 patients restants, un total de 149 ont obtenu une RVS12 sur les deux groupes de traitement ; 96 % (74/77) des patients dans le groupe de traitement de 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir avec ribavirine et 97 % (75/77) des patients dans le groupe de traitement de 24 semaines par lédipasvir/sofosbuvir. Les 5 patients qui n’ont pas obtenu de RVS12 ont tous rechuté après avoir présenté une réponse à la fin du traitement (voir rubrique « Résistance » – « Dans les études cliniques » ci-dessus).

Adultes préalablement traités en échec d’un traitement par sofosbuvir + ribavirine ± PEG-IFN

L’efficacité de l’association lédipasvir/sofosbuvir chez les patients dont le traitement préalable par sofosbuvir + ribavirine ± PEG-IFN a échoué est étayée par deux études cliniques. Dans l’étude 1118, 44 patients infectés par le génotype 1, parmi lesquels 12 patients cirrhotiques, dont le traitement préalable par sofosbuvir + ribavirine + PEG-IFN ou par sofosbuvir + ribavirine avait échoué ont été traités par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine pendant 12 semaines ; le taux de RVS a été de 100 % (44/44). Dans l’étude ION-4, 13 patients co-infectés par le VHC de génotype 1 et le VIH-1, parmi lesquels 1 patient cirrhotique, chez lesquels un traitement par sofosbuvir + ribavirine avait échoué ont été recrutés ; le taux de RVS a été de 100 % (13/13) après 12 semaines de traitement par lédipasvir/sofosbuvir.

Adultes co-infectés par le VHC et le VIH – ION-4

L’étude ION-4 était une étude clinique en ouvert qui a évalué la sécurité et l’efficacité d’un traitement de 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir sans ribavirine chez des patients naïfs de tout traitement anti-VHC et des patients préalablement traités présentant une HCC de génotype 1 ou 4 et co-infectés par le VIH-1. Chez les patients préalablement traités, un traitement précédent par PEG-IFN + ribavirine ± un inhibiteur de protéase du VHC ou par sofosbuvir + ribavirine ± PEG-IFN avait échoué. Les patients étaient sous traitement antirétroviral stable contre le VIH-1 comprenant l’association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, administrée avec l’éfavirenz, la rilpivirine ou le raltégravir.

L’âge médian était de 52 ans (limites : 26 à 72) ; 82 % des patients étaient de sexe masculin ; 61 % étaient caucasiens ; 34 % étaient noirs ; 75 % étaient infectés par un VHC de génotype 1a ; 2 % étaient infectés par le génotype 4 ; 76 % étaient porteurs d’allèles IL28B non CC (CT ou TT) et 20 % présentaient une cirrhose compensée. Cinquante-cinq pour cent (55 %) des patients avaient été préalablement traités.

Tableau 15 : Taux de réponse dans l’étude ION-4.

 

LDV/SOF

 

12 semaines

 

(n = 335)

RVS

96 % (321/335)a

Réponse pour les patients sans RVS

 

Échec virologique sous traitement

< 1 % (2/335)

Rechuteb

3 % (10/333)

Autresc

< 1 % (2/335)

Taux de RVS pour une sélection de sous-groupes

 

Patients présentant une cirrhose

94 % (63/67)

Patients préalablement traités présentant une

98 % (46/47)

cirrhose

 

a.8 patients infectés par un VHC de génotype 4 ont été recrutés dans l’étude et tous (8/8) ont obtenu une RVS12.

b.Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d’ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

c.La catégorie « Autres » inclut les patients qui n’ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d’échec virologique (p. ex. perdus de vue)

Adultes co-infectés par le VHC et le VIH – ERADICATE

ERADICATE était une étude en ouvert destinée à évaluer un traitement de 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir chez 50 patients présentant une HCC de génotype 1 et co-infectés par le VIH. Tous les patients étaient naïfs de tout traitement anti-VHC, exempts de cirrhose, 26 % (13/50) des patients étaient naïfs de tout traitement antirétroviral contre le VIH et 74 % (37/50) des patients recevaient un traitement antirétroviral concomitant contre le VIH. Au moment de l’analyse intermédiaire, 40 patients étaient déjà parvenus au terme des 12 semaines de traitement et le taux de RVS12 était de 98 % (39/40).

Patients en attente d’une transplantation hépatique ou en situation de post-transplantation hépatique – SOLAR-1 et SOLAR-2

SOLAR-1 et SOLAR-2 étaient deux études cliniques en ouvert ayant évalué un traitement de 12 et 24 semaines par lédipasvir/sofosbuvir en association avec la ribavirine chez des sujets infectés par le VHC de génotype 1 et 4 ayant subi une transplantation hépatique et/ou présentant une maladie hépatique décompensée. Les deux études avaient un schéma identique. Les sujets étaient recrutés dans l’un des sept groupes possibles en fonction de leur statut de transplantation hépatique et de la sévérité de l’insuffisance hépatique (voir le tableau 16). Les sujets avec un score de CPT > 12 étaient exclus.

Au sein de chaque groupe, les sujets étaient randomisés en deux groupes égaux selon un rapport de 1/1 pour recevoir l’association lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine pendant 12 ou 24 semaines.

La population et les caractéristiques à l’inclusion étaient comparables entre les deux groupes de traitement. Parmi les 670 sujets traités, l’âge médian était de 59 ans (limites : 21 à 81) ; 77 % des patients étaient de sexe masculin ; 91 % étaient caucasiens ; l’indice de masse corporelle moyen était de 28 kg/m2 (limites : 18 à 49 kg/m2) ; 94 % et 6 % présentaient une infection par VHC de génotype 1 et 4, respectivement ; 78 % des sujets avaient connu un échec à un traitement antérieur du VHC. Parmi les sujets présentant une cirrhose décompensée (en situation de pré- ou de post-transplantation), 64 % et 36 % présentaient un score de CPT B et C à la sélection, respectivement, 24 % avaient un score de MELD (Model for End Stage Liver Disease) à l’inclusion supérieur à 15.

Tableau 16 : Taux de réponse combinés (RVS12) dans les études SOLAR-1 et SOLAR-2

 

LDV/SOF + RBV

LDV/SOF + RBV

 

12 semaines

24 semaines

 

(n = 307)a,b

(n = 307)a,b

 

RVS

RVS

Pré-transplantation

 

 

CPT B

87 % (45/52)

92 % (46/50)

CPT C

88 % (35/40)

83 % (38/46)

Post-transplantation

 

 

Score Métavir F0-F3

95 % (94/99)

99 % (99/100)

CPT Ac

98 % (55/56)

96 % (51/53)

CPT Bc

89 % (41/46)

96 % (43/45)

CPT Cc

57 % (4/7)

78 % (7/9)

HCF

100 % (7/7)

100 % (4/4)

a.Douze sujets transplantés avant la 12e semaine post-traitement avec un taux d’ARN du VHC < LIQ à la dernière mesure avant la transplantation ont été exclus.

b.Deux sujets ne présentant pas de cirrhose décompensée et n’ayant pas non plus reçu de transplantation hépatique ont été exclus en raison de leur non-satisfaction aux critères d’inclusion de l’un des groupes de traitement.

c.CPT = Child-Pugh-Turcotte. HCF = hépatite cholestatique fibrosante. CPT A = score de CPT de 5 - 6 (compensé), CPT B = score de CPT de 7 - 9 (décompensé), CPT C = score de CPT de 10 - 12 (décompensé).

Quarante sujets présentant une HCC de génotype 4 ont été recrutés dans les études SOLAR-1 et SOLAR-2, 92 % (11/12) chez les sujets ayant une RVS12, 100 % (10/10) chez les sujets en situation de post-transplantation ne présentant pas de cirrhose décompensée et 60 % (6/10) et 75 % (6/8) chez des sujets présentant une cirrhose décompensée (en situation de pré-ou post-transplantation) traités pendant 12 ou 24 semaines, respectivement. Parmi les 7 sujets n’ayant pas obtenu une RVS12, 3 ont connu une rechute et tous présentaient une cirrhose décompensée et avaient été traités par l’association lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine pendant 12 semaines.

Les variations des scores de MELD et de CPT entre l’inclusion et la 12e semaine post-traitement ont été analysées pour tous les patients présentant une cirrhose décompensée (en situation de pré- ou post- transplantation) ayant obtenu une RVS12 et pour lesquels des données étaient disponibles (n = 123) pour évaluer l’effet de la RVS12 sur la fonction hépatique.

Variation du score de MELD : Parmi ceux ayant obtenu une RVS12 avec un traitement de

12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine, 57 % (70/123) et 19 % (23/123) ont connu une amélioration ou une absence de variation du score de MELD entre l’inclusion et la 12e semaine post- traitement, respectivement ; parmi les 32 sujets dont le score de MELD était ≥ 15 à l’inclusion, 59 % (19/32) avaient un score de MELD < 15 à la 12e semaine post-traitement. L’amélioration des scores de MELD observée était due en grande partie à une amélioration des taux de bilirubine totale.

Variation du score et de la classe de CPT : Parmi ceux ayant obtenu une RVS12 avec un traitement de 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine, 60 % (74/123) et 34 % (42/123) ont connu une amélioration ou une absence de variation des scores de CPT entre l’inclusion et la 12e semaine post- traitement, respectivement ; parmi les 32 sujets présentant une cirrhose avec score de CPT C à l’inclusion, 53 % (17/32) ont présenté une cirrhose avec score de CPT B à la 12e semaine post- traitement ; sur les 88 sujets présentant une cirrhose avec score de CPT B à l’inclusion, 25 % (22/88) ont présenté une cirrhose avec un score de CPT A à la 12e semaine post-traitement . L’amélioration des scores de CPT observée était due en grande partie à une amélioration des taux de bilirubine totale et d’albumine.

Efficacité et sécurité clinique chez les génotypes 2, 3, 4, 5 ou 6 (voir également rubrique 4.4)

Le lédipasvir/sofosbuvir a été évalué dans le traitement de l’infection virale C des autres génotypes que le génotype 1 dans le cadre de petites études de phase 2, résumées ci-dessous.

Des patients avec ou sans cirrhose, naïfs de tout traitement ou en échec d’un précédent traitement par PEG-IFN + ribavirine +/- un inhibiteur de protéase du VHC ont été recrutés dans les études cliniques.

Dans les cas d’infection virale C par les génotypes 2, 4, 5 et 6, le traitement comprenait le lédipasvir/sofosbuvir sans ribavirine, administré pendant 12 semaines (Tableau 17). Dans les cas d’infection virale C par le génotype 3, le lédipasvir/sofosbuvir était administré avec ou sans ribavirine, également pendant 12 semaines (Tableau 18).

Tableau 17 : Taux de réponse (RVS12) avec le lédipasvir/sofosbuvir administré pendant 12 semaines chez les patients infectés par un VHC de génotype 2, 4, 5 ou 6

Étude

GT

n

PTa

RVS12

Rechuteb

 

 

 

 

Global

Cirrhose

 

Étude 1468 (LEPTON)

19 % (5/26)

96 % (25/26)

100 % (2/2)

0 % (0/25)

Étude 1119

50 % (22/44)

93 % (41/44)

100 % (10/10)

7 % (3/44)

Étude 1119

49 % (20/41)

93 % (38/41)

89 % (8/9)

5 % (2/40)

Étude 0122 (ELECTRON-2)

0 % (0/25)

96 % (24/25)

100 % (2/2)

4 % (1/25)

a.PT : nombre de patients préalablement traités.

b.Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d’ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

Tableau 18 : Taux de réponse (RVS12) chez les patients infectés par le génotype 3 (ELECTRON-2)

 

LDV/SOF + RBV

LDV/SOF

 

12 semaines

12 semaines

 

 

 

 

 

 

RVS

Rechutea

RVS

Rechutea

Naïfs de tout traitement

100 % (26/26)

0 % (0/26)

64 % (16/25)

33 % (8/24)

Patients sans cirrhose

100 % (20/20)

0 % (0/21)

71 % (15/21)

25 % (5/20)

Patients avec cirrhose

100 % (6/6)

0 % (0/5)

25 % (1/4)

75 % (3/4)

Préalablement traités

82 % (41/50)

16 % (8/49)

NE

NE

Patients sans cirrhose

89 % (25/28)

7 % (2/27)

NE

NE

Patients avec cirrhose

73 % (16/22)

27 % (6/22)

NE

NE

NE : non étudiée.

a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d’ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec l’association lédipasvir/sofosbuvir dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de l’hépatite C chronique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale de lédipasvir/sofosbuvir chez des patients infectés par le VHC, le pic plasmatique médian du lédipasvir a été atteint 4,0 heures après l’administration de la dose. Le sofosbuvir a été rapidement absorbé et les pics plasmatiques médians ont été atteints ~1 heure après l’administration de la dose. Le pic plasmatique médian de GS-331007 a été atteint 4 heures après l’administration.

D’après l’analyse pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VHC, les moyennes géométriques de l’ASC0-24 à l’équilibre pour le lédipasvir (n = 2 113), le sofosbuvir

(n = 1 542) et le GS-331007 (n = 2 113) étaient respectivement de 7 290, 1 320 et 12 000 ng•h/mL. La Cmax à l’équilibre pour le lédipasvir, le sofosbuvir et le GS-331007 était respectivement de 323, 618 et 707 ng/mL. L’ASC0-24 et la Cmax du sofosbuvir et du GS-331007 étaient similaires chez les volontaires sains adultes et les patients infectés par le VHC. Par rapport aux sujets sains (n = 191), l’ASC0-24 et la Cmax du lédipasvir étaient inférieures de 24 % et 32 %, respectivement, chez les patients infectés par le VHC. L’ASC du lédipasvir est proportionnelle à la dose dans une plage de doses allant de 3 à 100 mg. Les ASC du sofosbuvir et du GS-331007 sont quasi-proportionnelles à la dose dans une plage de doses de 200 mg à 400 mg.

Effets de la prise de nourriture

Par rapport à une prise à jeun, l’administration d’une dose unique de lédipasvir/sofosbuvir avec un repas à teneur modérée ou à teneur élevée en matières grasses a augmenté l’ASC0-inf du sofosbuvir d’un facteur 2 environ, mais n’a pas modifié significativement la Cmax du sofosbuvir. Les expositions au GS-331007 et au lédipasvir n’ont pas été modifiées par ces deux types de repas. Harvoni peut être administré indifféremment avec ou sans nourriture.

Distribution

La liaison du lédipasvir aux protéines plasmatiques humaines est > 99,8 %. Après l’administration d’une dose unique de 90 mg de [14C]-lédipasvir chez des sujets sains, le ratio de radioactivité [14C] sanguine/plasmatique était compris entre 0,51 et 0,66.

La liaison du sofosbuvir aux protéines plasmatiques humaines est d’environ 61 à 65 % et la liaison est indépendante de la concentration du produit, dans une plage de 1 à 20 μg/mL. La liaison du GS-331007 aux protéines est minime dans le plasma humain. Après l’administration d’une dose unique de 400 mg de [14C]-sofosbuvir chez des sujets sains, le ratio de radioactivité [14C] sanguine/plasmatique était d’environ 0,7.

Biotransformation

In vitro, aucun métabolisme détectable du lédipasvir par les CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4 humains n’a été observé. Des éléments indiquant un métabolisme oxydatif lent dont le mécanisme n’est pas connu ont été observés. Après l’administration d’une dose unique de

90 mg de [14C]-lédipasvir, l’exposition systémique était presque exclusivement due à la molécule mère (> 98 %). Le lédipasvir inchangé est également la principale forme retrouvée dans les fèces.

Le sofosbuvir est très largement métabolisé dans le foie, pour former l’analogue de nucléoside triphosphate GS-461203 actif au plan pharmacologique. Le métabolite actif n’est pas détecté. La voie d’activation métabolique implique une hydrolyse séquentielle du groupement carboxyl ester, catalysée par la cathepsine A humaine ou la carboxyl estérase 1, et un clivage de phosphoramidate par la protéine HINT1 (histidine triad nucleotide-binding protein) suivi d’une phosphorylation par la voie de biosynthèse des pyrimidine-nucléotides. La déphosphorylation aboutit à la formation du métabolite nucléosidique GS-331007, qui ne peut être re-phosphorylé efficacement et qui est dénué d’activité anti-VHC in vitro. Dans le cas de l’association lédipasvir/sofosbuvir, le GS-331007 représente approximativement 85 % de l’exposition systémique totale.

Élimination

Après l’administration d’une dose orale unique de 90 mg de [14C]-lédipasvir, la récupération totale moyenne de la radioactivité [14C] dans les fèces et les urines était de 87 %, la majeure partie de la radioactivité ayant été récupérée dans les fèces (86 %). Le lédipasvir sous forme inchangée excrété dans les fèces représentait en moyenne 70 % de la dose administrée et le métabolite oxydatif M19 représentait 2,2 % de la dose. Ces données semblent indiquer que la voie d’élimination principale du lédipasvir sous forme inchangée est l’excrétion biliaire, l’excrétion rénale étant une voie mineure (approximativement 1 %). La demi-vie terminale médiane du lédipasvir chez les volontaires sains après administration de lédipasvir/sofosbuvir à jeun était de 47 heures.

Après l’administration d’une dose orale unique de 400 mg de [14C]-sofosbuvir la récupération totale moyenne de la dose était supérieure à 92 %, dont environ 80 %, 14 % et 2,5 % récupérés dans les urines, les fèces et l’air expiré, respectivement. La majorité de la dose de sofosbuvir récupérée dans les urines était du GS-331007 (78 %) et 3,5 % était du sofosbuvir. Ces données montrent que la clairance rénale est la principale voie d’élimination du GS-331007 avec une grande proportion excrétée de manière active. Les demi-vies terminales médianes du sofosbuvir et du GS-331007 après administration de lédipasvir/sofosbuvir étaient de 0,5 et 27 heures, respectivement.

Ni le lédipasvir, ni le sofosbuvir ne sont des substrats des transporteurs hépatiques actifs, du transporteur de cations organiques (OCT) 1, du polypeptide de transport d’anions organiques (OATP) 1B1 ou OATP1B3. Le GS-331007 n’est pas un substrat des transporteurs rénaux, dont le transporteur d’anions organiques (OAT) 1 ou l’OAT3, ou l’OCT2.

Effet potentiel in vitro de l’association lédipasvir/sofosbuvir sur d’autres médicaments

Aux concentrations atteintes dans la pratique clinique, le lédipasvir n’est pas un inhibiteur des transporteurs hépatiques, dont l’OATP 1B1 ou 1B3, la BSEP, l’OCT1, l’OCT2, l’OAT1, l’OAT3, le transporteur MATE (mutidrug and toxic compound extrusion) 1, la protéine de multirésistance aux médicaments (multidrug resistance protein, MRP) 2 ou la MRP4. Le sofosbuvir et le GS-331007 ne sont pas des inhibiteurs des transporteurs de médicaments P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 et OCT1, et le GS-331007 n’est pas un inhibiteur de l’OAT1, de l’OCT2 et de MATE1.

Le sofosbuvir et le GS-331007 ne sont pas des inhibiteurs ni des inducteurs des enzymes CYP ou uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) 1A1.

Pharmacocinétique chez les populations particulières

Origine ethnique et sexe

Il n’a été relevé aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due à l’origine ethnique pour le lédipasvir, le sofosbuvir ou le GS-331007. Il n’a été relevé aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due au sexe pour le sofosbuvir ou le GS-331007. L’ASC et la Cmax du lédipasvir ont été supérieures de 77 % et 58 %, respectivement, chez les femmes par rapport aux hommes. Cependant, la relation entre sexe et expositions au lédipasvir n’a pas été considérée comme cliniquement pertinente.

Personnes âgées

L’analyse pharmacocinétique des populations de patients infectés par le VHC a montré que, dans la fourchette d’âge analysée (18-80 ans), l’âge n’a pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au lédipasvir, au sofosbuvir ou au GS-331007. Les études cliniques de l’association lédipasvir/sofosbuvir ont inclus 235 patients (8,6 % du nombre total de patients) âgés de 65 ans et plus.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du lédipasvir a été étudiée avec une dose unique de 90 mg de lédipasvir chez des patients non infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault, ClCr médiane [limites] de 22 [17-29] mL/min). La pharmacocinétique du lédipasvir ne présentait aucune différence cliniquement significative entre les sujets sains et les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée chez des patients non infectés par le VHC et présentant une insuffisance rénale légère (DFGe ≥ 50 et < 80 mL/min/1,73m2), modérée (DFGe ≥ 30 et < 50 mL/min/1,73 m2), sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73 m2) et chez des patients au stade d’IRT nécessitant une hémodialyse, après une dose unique de 400 mg de sofosbuvir. Par comparaison avec les patients à fonction rénale normale (DFGe > 80 mL/min/1,73 m2), l’ASC0-inf du sofosbuvir était supérieure de 61 %, 107 % et 171 % chez l’insuffisant rénal léger, modéré et sévère, tandis que l’ASC0-inf du GS-331007 était supérieure de 55 %, 88 % et 451 %, respectivement. Chez les patients en IRT, comparativement aux patients à fonction rénale normale, l’ASC0-inf du sofosbuvir était supérieure de 28 % lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure avant l’hémodialyse, vs supérieure de 60 % lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure après l’hémodialyse. L’ASC0-inf du GS-331007 chez les patients au stade d’IRT ayant reçu le sofosbuvir une heure avant ou une heure après l’hémodialyse était au moins 10 et 20 fois supérieure, respectivement. Le GS-331007 est éliminé efficacement par hémodialyse, avec un coefficient d’extraction d’approximativement 53 %. Après l’administration d’une dose unique de 400 mg de sofosbuvir, une hémodialyse de 4 heures a éliminé 18 % de la dose de sofosbuvir administrée. La sécurité d’emploi et l’efficacité du sofosbuvir n’ont pas été établies chez les patients avec insuffisance rénale sévère ou IRT.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du lédipasvir a été étudiée avec une dose unique de 90 mg de lédipasvir chez des patients non infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique sévère (score de CPT C). L’exposition plasmatique au lédipasvir (ASCinf) était similaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et chez les patients témoins à fonction hépatique normale. L’analyse

pharmacocinétique des populations de patients infectés par le VHC a montré que la cirrhose (y compris la cirrhose décompensée) n’a pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au lédipasvir.

La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après 7 jours d’administration de 400 mg/jour de sofosbuvir chez des patients infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (scores de CPT B et C). Par rapport aux patients à fonction hépatique normale, l’ASC0-24 du sofosbuvir était respectivement supérieure de 126 % et de 143 % en cas d’insuffisance hépatique modérée ou sévère, tandis que l’ASC0-24 du GS-331007 était respectivement supérieure de 18 % et

9 %. L’analyse pharmacocinétique des populations chez les patients infectés par le VHC a montré que la cirrhose (y compris la cirrhose décompensée) n’a pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au sofosbuvir et au GS-331007.

Poids corporel

Le poids corporel n’a pas eu d’effet significatif sur l’exposition au sofosbuvir d’après une analyse pharmacocinétique des populations. L’exposition au lédipasvir diminue lorsque le poids corporel est plus élevé, mais cet effet n’est pas considéré comme cliniquement significatif.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du lédipasvir, du sofosbuvir et du GS-331007 n’a pas été établie chez l’enfant (voir rubrique 4.2).

5.3Données de sécurité préclinique

Lédipasvir

Aucun organe cible de toxicité n’a été identifié dans les études menées chez le rat et le chien avec le lédipasvir à des expositions (ASC) approximativement 7 fois supérieures à l’exposition observée chez l’être humain à la dose clinique recommandée.

Le lédipasvir ne s’est pas révélé génotoxique lors d’une batterie de tests in vitro et in vivo (test d’Ames, test d’aberrations chromosomiques sur lymphocytes de sang humain et test in vivo du micro- noyau de rat).

Le lédipasvir ne s’est pas révélé cancérogène lors de l’étude menée sur 6 mois chez la souris transgénique rasH2 à des niveaux d’exposition allant jusqu’à 26 fois l’exposition observée chez l’être humain. Une étude de cancérogenèse chez le rat est en cours.

Le lédipasvir n’a eu pas d’effet indésirable sur l’accouplement et la fertilité. Chez les rates, le nombre moyen de corps jaunes et de sites de nidation était légèrement réduit lors d’expositions maternelles

6 fois supérieures à l’exposition observée chez l’être humain à la dose clinique recommandée. À la dose sans effet observable, l’exposition (ASC) au lédipasvir était près de 7 et 3 fois supérieure chez le mâle et la femelle, respectivement, à l’exposition observée chez l’être humain à la dose clinique recommandée.

Aucun effet tératogène n’a été observé dans les études de toxicité sur le développement menées chez le rat et le lapin avec le lédipasvir.

Dans une étude prénatale et post-natale chez le rat à une dose toxique pour la mère, la progéniture en développement a présenté une diminution moyenne de la masse corporelle et de la prise de poids à la suite d’une exposition in utero (par administration à la mère) et durant l’allaitement (via le lait maternel), avec un niveau d’exposition maternelle 4 fois supérieur à l’exposition observée chez l’être humain à la dose clinique recommandée. Il n’y a eu aucun effet sur la survie, le développement physique et comportemental et les performances de reproduction de la progéniture à des expositions maternelles similaires à l’exposition observée chez l’être humain à la dose clinique recommandée.

Après administration à des rates allaitantes, le lédipasvir a été détecté dans le plasma des rats allaités, probablement en raison de l’excrétion du lédipasvir dans le lait.

Sofosbuvir

Dans les études de toxicologie en administration répétée menées chez le rat et le chien, des doses élevées du mélange diastéréo-isomérique 1:1 ont eu des effets hépatiques (chien), cardiaques (rats), et gastro-intestinaux (chien). L’exposition au sofosbuvir dans les études menées chez les rongeurs n’a pas pu être déterminée, probablement en raison de la forte activité estérase. Cependant, l’exposition au métabolite principal, le GS-331007, à des doses provoquant des effets indésirables était 16 fois (rat) et 71 fois (chien) supérieure à l’exposition clinique à la dose de 400 mg de sofosbuvir. Aucune anomalie hépatique ou cardiaque n’a été observée dans les études de toxicité chronique à des expositions 5 fois (rat) et 16 fois (chien) supérieures à l’exposition clinique. Aucune anomalie hépatique ou cardiaque n’a été observée dans les études de cancérogenèse de 2 ans à des expositions 17 fois (souris) et 9 fois (rat) supérieures à l’exposition clinique.

Le sofosbuvir ne s’est pas révélé génotoxique lors d’une batterie de tests in vitro et in vivo (test d’Ames, test d’aberrations chromosomiques sur lymphocytes de sang humain et test in vivo du micro- noyau de souris).

Les études de cancérogenèse menées chez la souris et le rat n’ont pas révélé de potentiel cancérogène du sofosbuvir lorsqu’il était administré à des doses allant jusqu’à 600 mg/kg/jour chez la souris et

750 mg/kg/jour chez le rat. Dans ces études, l’exposition au GS-331007 était jusqu’à 17 fois (souris) et 9 fois (rat) supérieure à l’exposition clinique à la dose de 400 mg de sofosbuvir.

Le sofosbuvir ne s’est pas montré tératogène chez le rat et le lapin, et n’a pas eu d’effet sur la viabilité embryofœtale, ni sur la fertilité chez le rat. Aucun effet sur le comportement, la reproduction ou le développement de la progéniture n’a été rapporté chez le rat. Dans les études menées chez le lapin, l’exposition au sofosbuvir était 6 fois supérieure à l’exposition clinique attendue. Dans les études menées chez le rat, les expositions au principal métabolite humain étaient approximativement 5 fois supérieures à l’exposition clinique à la dose de 400 mg de sofosbuvir.

Les produits dérivés du sofosbuvir traversent le placenta des rates gestantes et passent dans le lait des rates allaitantes.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Comprimé nu

Copovidone

Lactose monohydraté

Cellulose micro-cristalline

Croscarmellose sodique

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Enrobage

Alcool polyvinylique

Dioxyde de titane

Macrogol 3350

Talc

Laque aluminique de Jaune orangé S (E110)

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

3 ans.

6.4Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Les comprimés d’Harvoni sont conditionnés en flacons de polyéthylène haute densité (PEHD) avec un système de fermeture de sécurité enfant en polypropylène, contenant 28 comprimés pelliculés, avec du Silicagel comme déshydratant et un tampon de polyester.

Les présentations suivantes sont disponibles : boîtes en carton contenant 1 flacon de 28 comprimés pelliculés et boîtes en carton contenant 84 comprimés pelliculés (3 flacons de 28).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Royaume-Uni

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/14/958/001

EU/1/14/958/002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 17 novembre 2014

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

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