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Helicobacter Test INFAI (13C-urea) – Résumé des caractéristiques du produit - V04CX

Updated on site: 07-Oct-2017

Nom du médicamentHelicobacter Test INFAI
Code ATCV04CX
Substance13C-urea
FabricantINFAI, Institut für biomedizinische Analytik

1.DÉNOMINATION DU MEDICAMENT

Helicobacter Test INFAI, 75 mg poudre pour solution buvable

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un pot contient: 75 mg de 13C-urée, sous forme de poudre

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Valkoinen, kiteinen jauhe oraaliliuosta varten.

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Helicobacter Test INFAI peut être utilisé pour le diagnostic in vivo d'infection gastroduodénale à Helicobacter pylori chez les:

-adultes

-adolescents susceptibles de souffrir d’un ulcère peptique.

Ce médicament est à usage diagnostic uniquement.

4.2Posologie et mode d'administration

Ce médicament doit être administré par un professionnel de santé sous supervision médicale appropriée.

Posologie

Helicobacter Test INFAI est un test respiratoire à administration unique. La posologie pour les adultes et les adolescents à partir de l’age de 12 ans est de un pot de 75 mg.

Mode d’administration

Pour effectuer le test, le patient doit avaler 200 ml de pur jus d'orange (100 % concentré) ou 1 g d'acide citrique dilué dans 200 ml d'eau, comme repas d'épreuve avant le test et de l'eau du robinet (utilisée pour dissoudre la 13C-urée).

Le patient doit être à jeun pendant plus de 6 heures, de préférence pendant la nuit. Le test dure environ 40 minutes.

Si le test doit être répété, il ne doit pas l'être avant le lendemain.

L'éradication d'Helicobacter pylori pourrait donner des résultats faussement négatifs. C'est pourquoi le test ne doit être effectué qu’après une durée minumum de 4 semaines sans traitement antibactérien systémique et qu’au terme de 2 semaines après la dernière dose d’agents antisécrétoires acides. Ces deux traitements pourraient interférer sur la présence d'Helicobacter pylori. Cela est particulièrement important après le traitement d'éradication d'Helicobacter.

Il est important de suivre convenablement les instructions pour l’utilisation décrites au paragraphe 6.6 (Instructions pour l’utilisation et la manipulation, et l’élimination) sans quoi la validité du résultat sera incertaine.

4.3Contre-indications

Le test ne doit pas être effectué chez les patients ayant eu ou soupçonnés d'avoir une infection gastrique ou gastrite atrophique qui pourrait interférer avec le test respiratoire à l'urée. Se référer au paragraphe 4.2. (Posologie et mode d'administration).

4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Un test positif seul ne constitue pas une indication de traitement d'éradication. Un diagnostique différentiel avec des méthodes endoscopiques invasives pourrait s’avérer nécessaire en vue de déceler la présence d'autres pathologies telles qu’un ulcère, une gastrite auto-immune et des tumeurs malignes.

Il n'existe pas de données suffisantes quant à la fiabilité du Helicobacter Test INFAI pour recommander son utilisation chez les patients ayant subi une gastrectomie et chez les patients âgés de moins de 12 ans. Pour les enfants de plus de 3 ans, le test INFAI Helicobacter pour âges 3 à 11 ans est disponible.

Dans des cas particuliers de gastrite-A (gastrite atrophique), le test respiratoire peut donner des résultats faussement positifs, par conséquent d'autres tests peuvent être requis pour confirmer la présence d'Helicobacter pylori.

En cas de vomissements pendant le déroulement du test nécessitant la répétition de celui-ci, ce dernier devra être effectué à jeun mais pas avant le lendemain, comme précisé paragraphe 4.2 (Posologie et mode d'administration).

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d'interaction

Helicobacter Test INFAI pourra être affecté par tous les traitements interférant avec Helicobacter pylori ou l’activité de l’uréase.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Rien ne laisse présager d'une quelconque nocivité de ce test durant la grossesse ou l'allaitement.

Il est recommandé de tenir compte de la notice d'information des traitements d'éradication pour leur administration pendant la grossesse ou l'allaitement.

4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Helicobacter Test INFAI n'a aucune influence sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Aucun effet connu.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Aucun surdosage n'est à craindre puisqu’il n’est délivré que 75 mg de 13C-urée.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: autres agents diagnostiques, Code ATC: VO4CX

Aucune activité pharmacologique n'a été décrite pour la quantité de 75 mg de 13C-urée administrée par prise au cours du test respiratoire.

Après administration orale, l'urée marquée atteint la muqueuse gastrique. En présence d'Helicobacter pylori, la 13C-urée est métabolisée par l'uréase de Helicobacter pylori selon la réaction:

2H2N(13CO)NH2 + 2H2O Enzyme uréase 4NH3 + 213CO2

Le dioxyde de carbone diffuse au travers des vaisseaux sanguins. Puis il est transporté sous forme de bicarbonate jusqu'au poumon et éliminé sous forme de 13CO2 avec l'air exhalé.

En présence de l'uréase bactérienne, la proportion des carbones isotopes 13C/12C est modifiée de manière significative. La quantité de 13CO2 dans les échantillons respiratoires est déterminée par spectrométrie de masse (IRMS) et exprimée par la différence absolue (la valeur ∆δ) entre la valeur de 00 minute et celle à 30 minutes.

L'uréase est produite dans l'estomac, uniquement par Helicobacter pylori. Les autres bactéries productrices d'uréases sont rarement présentes dans la flore gastrique.

Le point limite permettant de distinguer les tests négatifs et les tests positifs à Helicobacter pylori est déterminé par une valeur de ∆δ de 4 ‰, ce qui signifie qu'il y a une infection quand la valeur de ∆δ est supérieure à 4 ‰. Par rapport aux diagnostics biopsiques d'une infection à Helicobacter pylori, la sensibilité du test respiratoire, lors d'études cliniques sur 457 patients adultes, atteint 96,5 % á 97,9 % (95 %-CI: 94,05 %-99,72 %) et sa spécificité 96,7 % à 100 % (95 %-CI: 94,17 %-103,63 %), tandis que lors d'études cliniques sur 93 adolescents entre 12 et 17 ans, la sensibilité du test respiratoire atteint 97,7 % (90 %-CI: 91,3 %) et sa spécificité 96,0 % (90 %-CI: 89,7 %).

En l'absence d'uréase bactérienne, la quantité totale de l'urée administrée, après absorption par le tractus gastro-intestinal, sera métabolisée comme l'urée endogène. L'ammoniaque qui est libérée,

comme décrit ci-dessus, par l'hydrolyse bactérienne est incorporée dans le métabolisme sous forme de NH4+.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

La 13C-urée administrée oralement, est métabolisé en dioxyde de carbone et ammoniaque ou intégré dans le cycle endogène de l'urée. Toute augmentation du 13CO2 sera mesurée par analyse isotopique.

L'absorption et la distribution du 13CO2 sont plus rapides que l’action de l'uréase. Ainsi, le clivage de la 13C-urée par l'uréase d'Helicobacter pylori est l’étape limitante du processus complet.

Il n'y a que chez les patients positifs à Helicobacter pylori que l'administration de 75 mg d'urée marquée provoque une augmentation significative du 13CO2 dans l'échantillon respiratoire, dans les 30 premières minutes.

5.3Données de sécurité préclinique

Il n’existe pas de préoccupations relativement à l’utilisation clinique du produit.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Sans objet.

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

3 ans

6.4Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +25ºC.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Le kit test comprend les éléments suivants:

Composant

Quantité

Pot (10 ml, polystyrène avec bouchon en polyéthylène) contenant

75 mg de poudre de 13C-urée pour solution buvable.

 

Tubes de prélèvement étiquetés en plastique ou en verre pour la

 

conservation et le transport des échantillons respiratoires:

 

temps de prélèvement: valeur 00-minute

 

 

temps de prélèvement: valeur 30-minutes

Paille courbée pour le recueil des échantillons respiratoires

dans les tubes correspondants aux échantillons

 

 

Feuille de documentation patient

Notice d'information patient

Feuille d'étiquettes et autocollants

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

1.Le test doit être effectué en présence d'une personne qualifiée.

2.Les données de chaque patient devront être recueillies à l'aide de la feuille d'information fournie. Il est recommandé de pratiquer le test chez le patient en position de repos.

3.Le test débute par le recueil d'échantillons pour déterminer la valeur de l’état basal (valeur 00- minute).

Prendre la paille et les tubes de prélèvement portant l’étiquette: “Temps de prélèvement (valeur 00-minute)“ et les retirer du kit de test.

Retirer le bouchon d'un des tubes de prélèvement, et placer la paille préalablement déballée dans le tube.

Puis souffler doucement dans le tube jusqu’à ce que la surface intérieure du tube soit embuée.

Tout en continuant à souffler, retirer la paille et refermer immédiatement le tube avec son bouchon.

(Si le tube reste ouvert plus de 30 secondes, le résultat du test peut être faussé.)

Tenir le tube en position verticale et coller l'étiquette code-barre intitulée "valeur 00- minute" autour du tube, de sorte que les lignes du code-barre soient horizontales.

4.Remplir le second tube de prélèvement (étiquette: “Temps de prélèvement: valeur 00-minute”) en procédant de la même façon.

5.Puis boire sans attendre les 200 ml de jus d'orange (100 % concentré) ou 1 g d'acide citrique dilué dans 200 ml d'eau.

6.Ensuite préparer la solution du test de la manière suivante:

Retirer le pot étiqueté "Poudre de 13C-urée" du kit de test, l’ouvrir et le remplir aux 3/4 d'eau du robinet.

Fermer le pot et l'agiter soigneusement jusqu'à dissolution complète de la poudre. Verser le contenu dans un verre.

Remplir le pot de poudre de 13C-urée à ras bord d'eau du robinet une deuxième et une troisième fois puis verser le contenu dans le verre. (Le volume total d’eau du robinet devrait être d’environ 30 ml).

7.La solution de test ainsi préparée, doit être bue immédiatement par le patient et l'heure de l’absorption doit être notée.

8.Trente minutes après avoir pris la solution test (point 7) recueillir les échantillons “valeur 30- minutes“ dans les 2 tubes de prélèvement se trouvant encore dans le kit de test (étiquette: “Temps de prélèvement valeur 30-minutes”), comme décrit aux points 3 et 4.

Utiliser, pour ces échantillons, les étiquettes code-barre intitulées " valeur 30-minutes".

9.Placer l'étiquette code-barre correspondante sur la feuille de documentation patient, puis fermer le paquet à l'aide de l'autocollant.

10.Les tubes de prélèvement contenant les échantillons doivent être envoyés dans l’emballage d’origine à un laboratoire qualifié pour analyse.

Analyse des échantillons respiratoires et spécifications du test destinées aux laboratoires

Les échantillons respiratoires recueillis dans les tubes de prélèvement en verre ou en plastique de 10 ml sont analysés par la proportion isotopique par spectrométrie de masse (IMRS).

L'analyse de la proportion de 13C/12C dans le gaz carbonique fait partie du kit pour diagnostique Helicobacter Test INFAI. L'exactitude du test est intimement liée à la qualité de l’analyse respiratoire. Les spécifications des paramètres du spectromètre de masse telles que la linéarité, la stabilité (précision du gaz de référence) et la précision des mesures sont essentielles pour l'exactitude du système.

Il est nécessaire de s’assurer que l'analyse est effectuée par des laboratoires qualifiés. La méthode validée pour cette utilisation est la suivante:

Préparation de l'échantillon pour IRMS

Pour déterminer la proportion 13C/12C du gaz carbonique de la respiration par spectrométrie de masse, le gaz carbonique doit être isolé de l'échantillon respiratoire et introduit dans le spectromètre de masse. Le système de préparation automatique pour les spectromètres de masse isotopiques utilisé pour l'analyse du test respiratoire est basé sur une technique de séparation par chromatographie gazeuse à flux continu.

L'eau est extraite de l'échantillon à l'aide d'un piège à eau Nafion ou par le système de préparation de chromatographie gazeuse qui sépare chaque gaz dans une colonne de chromatographie gazeuse avec l'Hélium comme éluant. En passant dans la colonne, tous les types de gaz respiratoires sont détectés par un détecteur ionique. La fraction de gaz carbonique, identifiée par son temps de rétention caractéristique, est introduite dans le spectromètre de masse.

Analyse par spectrométrie de masse

Pour analyser le gaz carbonique isolé de l'échantillon, sa molécule doit être ionisée, mise en faisceau, accélérée par un champ électrique, déviée par un champ magnétique et finalement détectée. Ces cinq étapes s'effectuent dans l'analyseur d'un spectromètre de masse qui est constitué de trois parties

séparées: la source, le tube et le collecteur. L'ionisation, la formation du faisceau et la détection se font dans le collecteur.

Introduction de l'échantillon

Il existe, pour introduire le gaz carbonique dans l'analyseur, plusieurs systèmes d'introduction. Pour l'analyse du test respiratoire, l'équilibrage individuel du gaz carbonique de l'échantillon à un gaz de référence standard est essentiel. Cela assure une grande exactitude à ce système, lorsque le calcul du contenu isotopique du gaz carbonique est fait par rapport à un standard indépendant.

Spécifications pour la détermination de la proportion 13C/12C

Le concept du test respiratoire est basé sur l'administration d'urée spécifiquement étiquetée 13C dont le métabolisme est suivi en mesurant le 13CO2 dans les gaz respiratoires expirés.

Le spectromètre de masse doit être capable de:

Plusieurs analyses répétées:

Minimum de 3 analyses répétées sur le même échantillon pendant

 

l'opération.

Sécurité d'accès:

Stockage des paramètres opératoires et des résultats avec accès protégé

 

pour éviter des manipulations ultérieures.

Ajustement:

Proportion de 13C/12C en rapport avec le PDB (Pee Dee Beliminate).

Boucle d'échantillon:

< 200 µl;

Les tests pour vérifier les spécifications sont la linéarité, la stabilité (précision du gaz de référence) et la précision des mesures.

Tous les spectromètres de masse pour analyse de la respiration doivent répondre aux spécifications suivantes:

Linéarité:

≤ 0,5

‰ pour des échantillons respiratoires dont la concentration en

 

CO2 varie entre 1 % et 7 %.

Stabilité:

≤ 0,2

‰ sur 10 impulsions consécutives

Précision de mesure:

≤ 0,3

‰ pour 13C en abondance naturelle en utilisant un tube de

 

respiration de 10 ml avec une concentration de 3 % de CO2

 

respiratoire.

Il y a infection à Helicobacter pylori si la différence entre la proportion de 13C/12C à l'état basal et celle à 30 minutes est supérieure à 4 ‰.

Les autres méthodes correctement validées peuvent être utilisées par des laboratoires objectivement qualifiés.

7.TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

INFAI, Institut für biomedizinische Analytik & NMR-Imaging GmbH

Universitätsstraße 142

D-44799 Bochum

Allemagne

8.NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/97/045/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

Date de première autorisation:14 août 1997

Date de dernier renouvellement: 14 août 2007

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

1. DÉNOMINATION DU MEDICAMENT

Helicobacter Test INFAI, 75 mg poudre pour solution buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un pot contient: 75 mg de 13C-urée, sous forme de poudre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Valkoinen, kiteinen jauhe oraaliliuosta varten.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Helicobacter Test INFAI peut être utilisé pour le diagnostic in vivo d'infection gastroduodénale à

Helicobacter pylori chez les:

-adultes

-adolescents susceptibles de souffrir d’un ulcère peptique.

Ce médicament est à usage diagnostic uniquement.

4.2 Posologie et mode d'administration

Ce médicament doit être administré par un professionnel de santé sous supervision médicale appropriée.

Posologie

Helicobacter Test INFAI est un test respiratoire à administration unique. La posologie pour les patients à partir de l’age de 12 ans est de un pot de 75 mg.

Mode d’administration

Pour effectuer le test, le patient doit avaler 200 ml de pur jus d'orange (100 % concentré) ou 1 g d'acide citrique dilué dans 200 ml d'eau, comme repas d'épreuve avant le test et de l'eau du robinet (utilisée pour dissoudre la 13C-urée).

Le patient doit être à jeun pendant plus de 6 heures, de préférence pendant la nuit. Le test dure environ 40 minutes.

Si le test doit être répété, il ne doit pas l'être avant le lendemain.

L'éradication d'Helicobacter pylori pourrait donner des résultats faussement négatifs. C'est pourquoi le test ne doit être effectué qu’après une durée minumum de 4 semaines sans traitement antibactérien systémique et qu’au terme de 2 semaines après la dernière dose d’agents antisécrétoires acides. Ces deux traitements pourraient interférer sur la présence d'Helicobacter pylori. Cela est particulièrement important après le traitement d'éradication d'Helicobacter.

Il est important de suivre convenablement les instructions pour l’utilisation décrites au paragraphe 6.6 (Instructions pour l’utilisation et la manipulation, et l’élimination) sans quoi la validité du résultat sera incertaine.

4.3 Contre-indications

Le test ne doit pas être effectué chez les patients ayant eu ou soupçonnés d'avoir une infection gastrique ou gastrite atrophique qui pourrait interférer avec le test respiratoire à l'urée. Se référer au paragraphe 4.2. (Posologie et mode d'administration).

4.4Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi

Un test positif seul ne constitue pas une indication de traitement d'éradication. Un diagnostique différentiel avec des méthodes endoscopiques invasives pourrait s’avérer nécessaire en vue de déceler la présence d'autres pathologies telles qu’un ulcère, une gastrite auto-immune et des tumeurs malignes.

Il n'existe pas de données suffisantes quant à la fiabilité du Helicobacter Test INFAI pour recommander son utilisation chez les patients ayant subi une gastrectomie et chez les patients âgés de moins de 12 ans. Pour les enfants de plus de 3 ans, le test INFAI Helicobacter pour âges 3 à 11 ans est disponible.

Dans des cas particuliers de gastrite-A (gastrite atrophique), le test respiratoire peut donner des résultats faussement positifs, par conséquent d'autres tests peuvent être requis pour confirmer la présence d'Helicobacter pylori.

En cas de vomissements pendant le déroulement du test nécessitant la répétition de celui-ci, ce dernier devra être effectué à jeun mais pas avant le lendemain, comme précisé paragraphe 4.2 (Posologie et mode d'administration).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d'interaction

Helicobacter Test INFAI pourra être affecté par tous les traitements interférant avec Helicobacter pylori ou l’activité de l’uréase.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Rien ne laisse présager d'une quelconque nocivité de ce test durant la grossesse ou l'allaitement.

Il est recommandé de tenir compte de la notice d'information des traitements d'éradication pour leur administration pendant la grossesse ou l'allaitement.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Helicobacter Test INFAI n'a aucune influence sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Aucun effet connu.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucun surdosage n'est à craindre puisqu’il n’est délivré que 75 mg de 13C-urée.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: autres agents diagnostiques, Code ATC: VO4CX

Aucune activité pharmacologique n'a été décrite pour la quantité de 75 mg de 13C-urée administrée par prise au cours du test respiratoire.

Après administration orale, l'urée marquée atteint la muqueuse gastrique. En présence d'Helicobacter pylori, la 13C-urée est métabolisée par l'uréase de Helicobacter pylori selon la réaction:

2H2N(13CO)NH2 + 2H2O

Enzyme uréase

4NH3 + 213CO2

Le dioxyde de carbone diffuse au travers des vaisseaux sanguins. Puis il est transporté sous forme de bicarbonate jusqu'au poumon et éliminé sous forme de 13CO2 avec l'air exhalé.

En présence de l'uréase bactérienne, la proportion des carbones isotopes 13C/12C est modifiée de manière significative. La quantité de 13CO2 dans les échantillons respiratoires est déterminée par spectrométrie infrarouge non dispersive (NDIR) et exprimée par la différence absolue (la valeur ∆δ) entre la valeur de 00 minute et celle à 30 minutes.

L'uréase est produite dans l'estomac, uniquement par Helicobacter pylori. Les autres bactéries productrices d'uréases sont rarement présentes dans la flore gastrique.

Le point limite permettant de distinguer les tests négatifs et les tests positifs à Helicobacter pylori est

déterminé par une valeur de ∆δ de 4 ‰, ce qui signifie qu'il y a une infection quand la valeur de ∆δ est supérieure à 4 ‰. Par rapport aux diagnostic biopsiques d'une infection à Helicobacter pylori, la sensibilité du test respiratoire, lors d'études cliniques sur 457 patients adults, atteint 96,5% à 97,9% (95%-CI: 94,05%-99,72%) et sa spécificité 96,7% à 100% (95%-CI: 94,17%-103,63%).

En l'absence d'uréase bactérienne, la quantité totale de l'urée administrée, après absorption par le tractus gastro-intestinal, sera métabolisée comme l'urée endogène. L'ammoniaque qui est libérée,

comme décrit ci-dessus, par l'hydrolyse bactérienne est incorporée dans le métabolisme sous forme de NH4+.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La 13C-urée administrée oralement, est métabolisé en dioxyde de carbone et ammoniaque ou intégré dans le cycle endogène de l'urée. Toute augmentation du 13CO2 sera mesurée par analyse isotopique.

L'absorption et la distribution du 13CO2 sont plus rapides que l’action de l'uréase. Ainsi, le clivage de la 13C-urée par l'uréase d'Helicobacter pylori est l’étape limitante du processus complet.

Il n'y a que chez les patients positifs à Helicobacter pylori que l'administration de 75 mg d'urée marquée provoque une augmentation significative du 13CO2 dans l'échantillon respiratoire, dans les 30 premières minutes.

5.3 Données de sécurité précliniques

Il n’existe pas de préoccupations relativement à l’utilisation clinique du produit.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Sans objet.

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +25ºC.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Un test contient les composant suivants :

Composant

Quantité

Pot (10 ml, polystyrène avec bouchon en polyéthylène) contenant

75 mg de poudre de 13C-urée pour solution buvable.

 

Sacs pour les échantillons respiratoires:

 

Temps de prélèvement: valeur 00-minute

 

Temps de prélèvement: valeur 30-minutes

Paille courbée pour le recueil des échantillons respiratoires

dans les sacs correspondants aux échantillons

 

 

Feuille de documentation patient

Notice d'information patient

Etiquettes code-barre et autocollant

Un jeu de tests contient 50 composants suivants:

Composant

Quantité

Pot (10 ml, polystyrène avec bouchon en polyéthylène) contenant

75 mg de poudre de 13C-urée pour solution buvable.

 

Sacs pour les échantillons respiratoires:

 

Temps de prélèvement: valeur 00-minute

 

Temps de prélèvement: valeur 30-minutes

Paille courbée pour le recueil des échantillons respiratoires

dans les sacs correspondants aux échantillons

 

 

Feuille de documentation patient

Notice d'information patient

Etiquettes code-barre et autocollant

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

1.Le test doit être effectué en présence d'une personne qualifiée.

2.Les données de chaque patient devront être recueillies à l'aide de la feuille d'information fournie. Il est recommandé de pratiquer le test chez le patient en position de repos.

3.Le test débute par le recueil de l’échantillon pour déterminer la valeur de l’état basal (valeur 00- minute).

Prendre la paille et le sac pour l’échantillon respiratoire portant l’étiquette: “Temps de prélèvement (valeur 00-minute)“ et les retirer du kit de test.

Retirer le bouchon du sac pour l’échantillon respiratoire, et placer la paille préalablement déballée dans le sac.

Puis souffler doucement dans le tube.

Tout en continuant à souffler, retirer la paille et refermer immédiatement le sac avec son bouchon.

(Si le sac reste ouvert plus de 30 secondes, le résultat du test peut être faussé.)

Tenir le sac en position verticale et coller l'étiquette code-barre intitulée "valeur 00- minute" sur le sac.

4.Puis boire sans attendre les 200 ml de jus d'orange (100% concentré) ou 1 g d'acide citrique dilué dans 200 ml d'eau.

5.Ensuite préparer la solution du test de la manière suivante:

Retirer le pot étiqueté "Poudre de 13C-urée" du kit de test, l’ouvrir et le remplir aux 3/4 d'eau du robinet.

Fermer le pot et l'agiter soigneusement jusqu'à dissolution complète de la poudre. Verser le contenu dans un verre.

Remplir le pot de poudre de 13C-urée à ras bord d'eau du robinet une deuxième et une troisième fois puis verser le contenu dans le verre. (Le volume total d’eau du robinet devrait être d’environ 30 ml).

6.La solution de test ainsi préparée, doit être bue immédiatement par le patient et l'heure de l’absorption doit être notée.

7.Trente minutes après avoir pris la solution test (point 6) recueillir l’échantillon “valeur 30- minutes dans le sac pour l’échantillon respiratoire se trouvant encore dans le kit de test (étiquette: “Temps de prélèvement valeur 30-minutes”), comme décrit ci-dessus.

Utiliser, pour cet échantillon, l’étiquette code-barre intitulée " valeur 30-minutes".

8.Placer l'étiquette code-barre correspondante sur la feuille de documentation patient, puis fermer le paquet à l'aide de l'autocollant.

9.Les sacs pour l’échantillon respiratoire doivent être envoyés dans l’emballage d’origine à un laboratoire qualifié pour analyse.

Analyse des échantillons respiratoires et spécifications du test destinées aux laboratoires

Les échantillons respiratoires, recueilli dans un sac de 100 ml, sont analysés par spectrométrie infrarouge non dispersive (NDIR).

L'analyse de la proportion de 13C/12C dans le gaz carbonique fait partie du kit pour diagnostic Helicobacter Test INFAI. L'exactitude du test est intimement liée à la qualité de l’analyse respiratoire. Les spécifications des paramètres de l’analyse respiratoire telles que la linéarité, la stabilité (précision du gaz de référence) et la précision des mesures sont essentielles pour l'exactitude du système.

Il est nécessaire de s’assurer que l'analyse est effectuée par des laboratoires qualifiés. Il est recommandé d’effectuer l’analyse, dès que possible, après recueil de l’ensemble des échantillons respiratoires, et en aucun cas après 4 semaines.

La méthode validée pour cette utilisation est la suivante:

Préparation des échantillons pour analyse spectrométrique infrarouge (NDIR)

Le taux de 13C/12C dans le gaz carbonique des échantillons respiratoires est déterminé directement dans le gaz respiratoire expiré. Le gaz respiratoire contenu dans les tubes est introduit dans le spectromètre NDIR à l'aide d'une pompe à gaz. La teneur en eau de l'échantillon respiratoire est maintenue à peu près constante par un piège à eau Nafion. L'air dépourvu de CO2 (gaz de référence) nécessaire à l'étalonnage et à la mesure est produit au moyen d'un absorbeur de CO2 intégré à l'analyseur.

≤ 0.5‰ pour des échantillons respiratoires dont la concentration CO2- varie entre 1% et 7%
≤ 0.3‰ sur 10 impulsions consécutives
≤ 0.5‰ pour 13C en abondance naturelle en utilisant un sac de respiration de 100ml avec une concentration de 3% de CO2 respiratoire

Analyse spectrométrique infrarouge

Pour analyser le gaz carbonique contenu dans le gaz respiratoire, un rayonnement à large bande émis par une source infrarouge est dirigé tour à tour vers la chambre de mesure et vers une chambre de référence à l'aide d'un hâcheur de faisceau. Les rayons infrarouges modulés sont ensuite recueillis par les détecteurs. Il s'agit de détecteurs de transmission à double couche comportant une chambre avant et une chambre arrière remplies chacune d'un des gaz isotopiquement purs à mesurer respectivement (13CO2 et 12CO2). Dans la chambre de mesure, le rayonnement infrarouge est affaibli par le composant gazeux à mesurer, ce qui perturbe l'équilibre entre le faisceau de mesure et le faisceau de référence. Une fluctuation de température se produit et entraîne une fluctuation de la pression dans la chambre avant du détecteur infrarouge. Un condensateur à membrane relié à cette chambre et exposé à un courant continu de haute résistance transforme les fluctuations de pression en courant alternatif, ce qui permet de mesurer la composition isotopique du gaz carbonique présent dans le gaz respiratoire.

Introduction de l'échantillon

Un système d'introduction semi-automatique injecte le gaz de mesure en quantités déterminées dans le gaz de référence circulant dans le circuit du spectromètre infrarouge. Ceci permet de mesurer le rapport 13C/12C de toutes les concentrations de CO2 supérieures à 1%.

Spécifications pour la détermination de la proportion 13C/12C

Le concept du test respiratoire est basé sur l'administration par voie orale d'urée étiquetée 13C dont l'hydrolyse enzymatique est suivie en mesurant par spectrométrie infrarouge non dispersive le 13CO2 dans les gaz respiratoires expirés.

Les spectromètres infrarouges pour gaz respiratoires doivent être capables de:

Plusieurs analyses répétées: Minimum de trois analyses répétées sur le même échantillon pendant l'opération

Sécurité d'accès:Stockage des paramètres opératoires et des résultats avec accès protégé pour éviter des manipulations ultérieures

Afin de vérifier les spécifications, des tests de linéarité, de stabilité et de précision des mesures doivent être effectués.

Ajustement du point zéro des détecteurs à l'aide du gaz de référence généré par le spectromètre. Ajustement du point final des détecteurs à l'aide de gaz d'étalonnage dont la concentration est connue avec précision.

Linéarité:

Stabilité:

Précision de mesure:

Il y a infection à Helicobacter pylori si la différence entre la proportion de 13C/12C à l'état basal et celle vérifiée après 30 minutes est supérieure à 4.0‰.

Les autres méthodes correctement validées peuvent être utilisées par des laboratoires objectivement qualifiés.

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

INFAI, Institut für biomedizinische Analytik & NMR-Imaging GmbH

Universitätsstraße 142

D-44799 Bochum

Allemagne

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU 1/97/045/002

EU 1/97/045/004

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

Date de première autorisation:14 août 1997

Date de dernier renouvellement: 14 août 2007

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

1. DÉNOMINATION DU MEDICAMENT

Helicobacter Test INFAI pour les enfants agés de 3 à 11 ans, 45 mg, poudre pour solution buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un pot contient: 45 mg de 13C-urée, sous forme de poudre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Valkoinen, kiteinen jauhe oraaliliuosta varten.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Helicobacter Test INFAI pour les enfants âgés de 3 à 11 ans peut être utilisé pour le diagnostic in vivo de l’infection gastroduodénale de l’hélicobacter pylori

pour évaluer l’efficacité du traitement d’éradication ou

lorsque des examens invasifs ne peuvent pas être pratiqués ou

lorsque des résultats des examens invasifs sont discordants.

Ce médicament est à usage diagnostic uniquement.

4.2 Posologie et mode d'administration

Helicobacter Test INFAI pour les enfants agés de 3 à 11 ans est un test respiratoire à administration unique. La posologie pour les patients âgés entre 3 et 11 ans est de un pot de 45 mg.

Posologie

Ce médicament doit être administré par un professionnel de santé sous supervision médicale appropriée.

Mode d’administration

Pour effectuer le test, le patient doit avaler 100 ml de pur jus d'orange (100 % concentré), comme repas d'épreuve avant le test et de l'eau du robinet (utilisée pour dissoudre la 13C-urée).

Le patient doit être à jeun pendant plus de 6 heures, de préférence pendant la nuit. Le test dure environ 40 minutes.

Si le test doit être répété, il ne doit pas l'être avant le lendemain.

L'éradication d'Helicobacter pylori pourrait donner des résultats faussement négatifs. C'est pourquoi le test ne doit être effectué qu’après 4 semaines plus tard, au moins, sans traitement antibactérien systémique et qu’au terme de 2 semaines après la dernière dose d’agents antisécrétoires acides. Ces deux traitements pourraient interférer sur la présence d'Helicobacter pylori. Cela est, particulièrement important, après le traitement d'éradication d'Helicobacter.

Il est important de suivre convenablement les instructions pour l’utilisation décrites au paragraphe 6.6, sans quoi la validité du résultat sera incertaine.

4.3 Contre-indications

Le test ne doit pas être effectué chez les patients ayant eu ou soupçonnés d'avoir une infection gastrique ou gastrite atrophique qui pourrait interférer avec le test respiratoire à l'urée.

Se référer au paragraphe 4.2. (Posologie et mode d'administration).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi

Un test positif seul ne constitue pas une indication de traitement d'éradication. Un diagnostique différentiel avec des méthodes endoscopiques invasives pourrait s’avérer nécessaire en vue de déceler la présence d'autres pathologies telles qui un ulcère, une gastrite auto-immune et des tumeurs malignes.

Il n'existe pas de données suffisantes quant à la fiabilité du Helicobacter Test INFAI pour les enfants agés de 3 à 11 ans pour recommander son utilisation chez les patients ayant subi une gastrectomie.

Dans des cas particuliers de gastrite-A (gastrite atrophique), le test respiratoire peut donner des résultats faussement positifs, par conséquent d'autres tests peuvent être requis pour confirmer la présence d'Helicobacter pylori.

En cas de vomissements pendant le déroulement du test nécessitant la répétition de celui-ci, ce dernier devra être effectué à jeun mais pas avant le lendemain, comme précisé au paragraphe 4.2.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d'interaction

Helicobacter Test INFAI pour les enfants agés de 3 à 11 ans pourra être affecté par tous les traitements interférant avec Helicobacter pylori ou l’activité de l’uréase.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Sans objet.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8 Effets indésirables

Aucun effet connu.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucun surdosage n'est à craindre puisqu’il n’est délivré que 45 mg de 13C-urée.

5.Propriétés pharmacologiques

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmaco-thérapeutique: autres agents diagnostiques, Code ATC: VO4CX

Aucune activité pharmacologique n'a été décrite pour la quantité de 45 mg de 13C-urée administrée par prise au cours du test respiratoire.

Après administration orale, l'urée marquée atteint la muqueuse gastrique. En présence d'Helicobacter pylori, la 13C-urée est métabolisée par l'uréase de Helicobacter pylori selon la réaction:

2H2N(13CO)NH2 + 2H2O

Enzyme uréase

4NH3 + 213CO2

Le dioxyde de carbone diffuse au travers des vaisseaux sanguins. Puis il est transporté sous forme de bicarbonate jusqu'au poumon et éliminé sous forme de 13CO2 avec l'air exhalé.

En présence de l'uréase bactérienne, la proportion des carbones isotopes 13C/12C est modifiée de manière signifiante. La quantité de 13CO2 dans les échantillons respiratoires est déterminée par spectrométrie de masse (IRMS) et exprimée par la différence absolue (la valeur ∆δ) entre la valeur de 00 minute et celle à 30 minutes.

L'uréase est produite dans l'estomac, uniquement par Helicobacter pylori. Les autres bactéries productrices d'uréases sont rarement présentes dans la flore gastrique.

Le point limite permettant de distinguer les tests négatifs et les tests positifs à Helicobacter pylori est déterminé par une valeur de ∆δ de 4 ‰, ce qui signifie qu'il y a une infection quand la valeur de ∆δ est supérieure à 4 ‰. Par rapport aux diagnostiques biopsiques d'une infection à Helicobacter pylori, la sensibilité du test respiratoire, lors d'une étude clinique sur 168 patients entre 3 et 11 ans, atteint 98,4% (90%-CI: ≥93,9%) et sa spécificité 98,1% (90%-CI: ≥95,1%).

En l'absence d'uréase bactérienne, la quantité totale de l'urée administrée, après absorption par le tractus gastro-intestinal, sera métabolisée comme l'urée endogène. L'ammoniaque qui est libérée,

comme décrit ci-dessus, par l'hydrolyse bactérienne est incorporée dans le métabolisme sous forme de NH4+.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le 13C-urée administrée oralement, est métabolisé en dioxyde de carbone et ammoniaque ou intégré dans le cycle endogène de l'urée. Toute augmentation du 13CO2 sera mesurée par analyse isotopique.

L'absorption et la distribution du 13CO2 sont plus rapides que l’action de l'uréase. Ainsi, le clivage de la 13C-urée par l'uréase d'Helicobacter pylori est l’étape limitante du processus complet.

Il n'y a que chez les patients positifs à Helicobacter pylori que l'administration de 45 mg d'urée marquée provoque, une augmentation significative du 13CO2 dans l'échantillon respiratoire, dans les 30 premières minutes.

5.3 Données de sécurité précliniques

Il n’existe pas de préoccupations relativement à l’utilisation clinique du produit.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Sans objet

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +25ºC.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Le kit test comprend les éléments suivants:

Composant

Quantité

Pot (10 ml, polystyrène avec bouchon en polyéthylène) contenant

45 mg de poudre de 13C-urée pour solution buvable.

 

Tubes de prélèvement étiquetés en plastique ou en verre pour la

 

conservation et le transport des échantillons respiratoires:

 

Temps de prélèvement: valeur 00-minutes

 

 

Temps de prélèvement: valeur 30-minutes

Paille courbée pour le recueil des échantillons respiratoires

dans les tubes correspondants aux échantillons

 

 

Feuille de documentation patient

Notice d'information patient

Feuille d'étiquettes et autocollant

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

1. Le test doit être effectué en présence d'une personne qualifiée.

2. Les données de chaque patient devront être recueillies à l'aide de la feuille d'information fournie. Il est recommandé de pratiquer le test chez le patient en position de repos.

4.Le test débute par le recueil d'échantillons pour déterminer la valeur de l’état basal (valeur 00- minutes).

Prendre la paille et les tubes de prélèvement portant l’étiquette: “Temps de prélèvement (valeur 00-minutes)“ et les retirer du kit de test.

Retirer le bouchon d'un des tubes de prélèvement, et placer la paille préalablement déballée dans le tube.

Puis souffler doucement dans le tube jusqu’à ce que la surface intérieure du tube soit embuée.

Tout en continuant à souffler, retirer la paille et refermer immédiatement le tube avec son bouchon.

(Si le tube reste ouvert plus de 30 secondes, le résultat du test peut être faussé.) Tenir le tube en position verticale et coller l'étiquette code-barre intitulée "valeur 00- minutes" autour du tube, de sorte que les lignes du code-barre soient horizontales.

4.Remplir le second tube de prélèvement (étiquette: “Temps de prélèvement: valeur 00-minutes”) en procédant de la même façon.

5.Puis boire sans attendre les 100 ml de jus d'orange (100% concentré).

6.Ensuite préparer la solution du test de la manière suivante:

Retirer le pot étiqueté "Poudre de 13C-urée" du kit de test, l’ouvrir et le remplir aux 3/4 d'eau du robinet.

Fermer le pot et l'agiter soigneusement jusqu'à dissolution complète de la poudre. Verser le contenu dans un verre.

Remplir le pot de poudre de 13C-urée à ras bord d'eau du robinet une deuxième et une troisième fois puis verser le contenu dans le verre. (Le volume total d’eau du robinet devrait être d’environ 30 ml).

7.La solution de test ainsi préparée, doit être bue immédiatement par le patient et l'heure de l’absorption doit être notée.

8.Trente minutes après avoir pris la solution test (point 7) recueillir les échantillons “valeur 30- minutes » dans les 2 tubes de prélèvement se trouvant encore dans le kit de test (étiquette: “Temps de prélèvement valeur 30-minutes”), comme décrit aux points 3 et 4.

Utiliser, pour ces échantillons, les étiquettes code-barre intitulées " valeur 30-minutes".

9.Placer l'étiquette code-barre correspondante sur la feuille de documentation patient, puis fermer le paquet à l'aide de l'autocollant.

10.Les tubes de prélèvement contenant les échantillons doivent être envoyés dans l’emballage d’origine à un laboratoire qualifié pour analyse.

Analyse des échantillons respiratoires et spécifications du test destinées aux laboratoires

Les échantillons respiratoires recueillis dans les tubes de prélèvement en verre ou en plastique de 10 ml sont analysés par la proportion isotopique par spectrométrie de masse (IMRS).

L'analyse de la proportion de 13C/12C dans le gaz carbonique fait partie du kit pour diagnostique Helicobacter Test INFAI pour les enfants agés de 3 à 11 ans. L'exactitude du test est intimement liée à la qualité de l’analyse respiratoire. Les spécifications des paramètres du spectromètre de masse telles que la linéarité, la stabilité (précision du gaz de référence) et la précision des mesures sont essentielles pour l'exactitude du système.

Il faut être sûr que l'analyse soit effectuée par des laboratoires qualifiés. La méthode validée pour cette utilisation est la suivante:

Préparation de l'échantillon pour IRMS

Pour déterminer la proportion 13C/12C du gaz carbonique de la respiration par spectrométrie de masse, le gaz carbonique doit être isolé de l'échantillon respiratoire et introduit dans le spectromètre de masse. Le système de préparation automatique pour les spectromètres de masse isotopiques utilisé pour l'analyse du test respiratoire est basé sur une technique de séparation par chromatographie gazeuse à flux continu.

L'eau est extraite de l'échantillon à l'aide d'un piège à eau Nafion ou par le système de préparation de chromatographie gazeuse qui sépare chaque gaz dans une colonne de chromatographie gazeuse avec l'Hélium comme éluant. En passant dans la colonne, tous les types de gaz respiratoires sont détectés par un détecteur ionique. La fraction de gaz carbonique, identifiée par son temps de rétention caractéristique, est introduite dans le spectromètre de masse.

Analyse par spectrométrie de masse

Pour analyser le gaz carbonique isolé de l'échantillon, sa molécule doit être ionisée, mise en faisceau, accélérée par un champ électrique, déviée par un champ magnétique et finalement détectée. Ces cinq étapes s'effectuent dans l'analyseur d'un spectromètre de masse qui est constitué de trois parties séparées: la source, le tube et le collecteur. L'ionisation, la formation du faisceau et la détection se font dans le collecteur.

Introduction de l'échantillon

Il existe, pour introduire le gaz carbonique dans l'analyseur, plusieurs systèmes d'introduction. Pour l'analyse du test respiratoire, l'équilibrage individuel du gaz carbonique de l'échantillon à un gaz de référence standard est essentiel. Cela assure une grande exactitude à ce système, lorsque le calcul du contenu isotopique du gaz carbonique est fait par rapport à un standard indépendant.

Spécifications pour la détermination de la proportion 13C/12C

Le concept du test respiratoire est basé sur l'administration d'urée spécifiquement étiquetée 13C dont le métabolisme est suivi en mesurant le 13CO2 dans les gaz respiratoires expirés.

Le spectromètre de masse doit être capable de:

Plusieurs analyses répétées:

Minimum de 3 analyses répétées sur le même échantillon pendant

 

l'opération.

Sécurité d'accès:

Stockage des paramètres opératoires et des résultats avec accès protégé

 

pour éviter des manipulations ultérieures.

Ajustement:

Proportion de 13C/12C en rapport avec le PDB (Pee Dee Beliminate).

Boucle d'échantillon:

< 200 µl;

Les tests pour vérifier les spécifications sont de la linéarité, la stabilité (précision du gaz de référence) et la précision des mesures.

Tous les spectromètres de masse pour analyse de la respiration doivent répondre aux spécifications suivantes:

Linéarité:

≤ 0,5

‰ pour des échantillons respiratoires dont la CO2-concentration

 

varie entre 1% et 7%.

Stabilité:

≤ 0,2

‰ sur 10 impulsions consécutives

Précision de mesure:

≤ 0,3

‰ pour 13C en abondance naturelle en utilisant un tube de

 

respiration de 10 ml avec une concentration de 3% de CO2

 

respiratoire.

Il y a infection à Helicobacter pylori si la différence entre la proportion de 13C/12C à l'état basal et celle à 30 minutes est supérieure à 4 ‰.

Les autres méthodes correctement validées peuvent être utilisées par des laboratoires objectivement qualifiés.

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

INFAI, Institut für biomedizinische Analytik & NMR-Imaging GmbH

Universitätsstraße 142

D-44799 Bochum

Allemagne

8. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU 1/97/045/003

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

Date de première autorisation:14 août 1997

Date de dernier renouvellement: 14 août 2007

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

1. DÉNOMINATION DU MEDICAMENT

Helicobacter Test INFAI, 75 mg poudre pour solution buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un pot contient: 75 mg de 13C-urée, sous forme de poudre

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Valkoinen, kiteinen jauhe oraaliliuosta varten.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Helicobacter Test INFAI peut être utilisé pour le diagnostic in vivo d'infection gastroduodénale à

Helicobacter pylori chez les:

-adultes

-adolescents susceptibles de souffrir d’un ulcère peptique.

Ce médicament est à usage diagnostic uniquement.

4.2 Posologie et mode d'administration

Ce médicament doit être administré par un professionnel de santé sous supervision médicale appropriée.

Posologie

Helicobacter Test INFAI est un test respiratoire à administration unique. La posologie pour les patients à partir de l’age de 12 ans est de un pot de 75 mg.

Mode d’administration

Pour effectuer le test, le patient doit avaler 200 ml de pur jus d'orange (100 % concentré) ou 1 g d'acide citrique dilué dans 200 ml d'eau, comme repas d'épreuve avant le test et de l'eau du robinet (utilisée pour dissoudre la 13C-urée).

Le patient doit être à jeun pendant plus de 6 heures, de préférence pendant la nuit. Le test dure environ 40 minutes.

Si le test doit être répété, il ne doit pas l'être avant le lendemain.

L'éradication d'Helicobacter pylori pourrait donner des résultats faussement négatifs. C'est pourquoi le test ne doit être effectué qu’après une durée minumum de 4 semaines sans traitement antibactérien systémique et qu’au terme de 2 semaines après la dernière dose d’agents antisécrétoires acides. Ces deux traitements pourraient interférer sur la présence d'Helicobacter pylori. Cela est particulièrement important après le traitement d'éradication d'Helicobacter.

Il est important de suivre convenablement les instructions pour l’utilisation décrites au paragraphe 6.6 (Instructions pour l’utilisation et la manipulation, et l’élimination) sans quoi la validité du résultat sera incertaine.

4.3 Contre-indications

Le test ne doit pas être effectué chez les patients ayant eu ou soupçonnés d'avoir une infection gastrique ou gastrite atrophique qui pourrait interférer avec le test respiratoire à l'urée. Se référer au paragraphe 4.2. (Posologie et mode d'administration).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Un test positif seul ne constitue pas une indication de traitement d'éradication. Un diagnostique différentiel avec des méthodes endoscopiques invasives pourrait s’avérer nécessaire en vue de déceler la présence d'autres pathologies telles qu’un ulcère, une gastrite auto-immune et des tumeurs malignes.

Il n'existe pas de données suffisantes quant à la fiabilité du Helicobacter Test INFAI pour recommander son utilisation chez les patients ayant subi une gastrectomie et chez les patients âgés de moins de 12 ans. Pour les enfants de plus de 3 ans, le test INFAI Helicobacter pour âges 3 à 11 ans est disponible.

Dans des cas particuliers de gastrite-A (gastrite atrophique), le test respiratoire peut donner des résultats faussement positifs, par conséquent d'autres tests peuvent être requis pour confirmer la présence d'Helicobacter pylori.

En cas de vomissements pendant le déroulement du test nécessitant la répétition de celui-ci, ce dernier devra être effectué à jeun mais pas avant le lendemain, comme précisé paragraphe 4.2 (Posologie et mode d'administration).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d'interaction

Helicobacter Test INFAI pourra être affecté par tous les traitements interférant avec Helicobacter pylori ou l’activité de l’uréase.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Rien ne laisse présager d'une quelconque nocivité de ce test durant la grossesse ou l'allaitement.

Il est recommandé de tenir compte de la notice d'information des traitements d'éradication pour leur administration pendant la grossesse ou l'allaitement.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Helicobacter Test INFAI n'a aucune influence sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Aucun effet connu.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucun surdosage n'est à craindre puisqu’il n’est délivré que 75 mg de 13C-urée.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: autres agents diagnostiques, Code ATC: VO4CX

Aucune activité pharmacologique n'a été décrite pour la quantité de 75 mg de 13C-urée administrée par prise au cours du test respiratoire.

Après administration orale, l'urée marquée atteint la muqueuse gastrique. En présence d'Helicobacter pylori, la 13C-urée est métabolisée par l'uréase de Helicobacter pylori selon la réaction:

2 H2N(13CO)NH2 + 2 H2O

Enzyme uréase

4NH3 + 2 13CO2

Le dioxyde de carbone diffuse au travers des vaisseaux sanguins. Puis il est transporté sous forme de bicarbonate jusqu'au poumon et éliminé sous forme de 13CO2 avec l'air exhalé.

En présence de l'uréase bactérienne, la proportion des carbones isotopes 13C/12C est modifiée de manière significative. La quantité de 13CO2 dans les échantillons respiratoires est déterminée par spectrométrie infrarouge non dispersive (NDIR) et exprimée par la différence absolue (la valeur ∆δ) entre la valeur de 00 minute et celle à 30 minutes.

L'uréase est produite dans l'estomac, uniquement par Helicobacter pylori. Les autres bactéries productrices d'uréases sont rarement présentes dans la flore gastrique.

Le point limite permettant de distinguer les tests négatifs et les tests positifs à Helicobacter pylori est

déterminé par une valeur de ∆δ de 4 ‰, ce qui signifie qu'il y a une infection quand la valeur de ∆δ est supérieure à 4 ‰. Par rapport aux diagnostic biopsiques d'une infection à Helicobacter pylori, la sensibilité du test respiratoire, lors d'études cliniques sur 457 patients adults, atteint 96,5% à 97,9% (95%-CI: 94,05%-99,72%) et sa spécificité 96,7% à 100% (95%-CI: 94,17%-103,63%).

En l'absence d'uréase bactérienne, la quantité totale de l'urée administrée, après absorption par le tractus gastro-intestinal, sera métabolisée comme l'urée endogène. L'ammoniaque qui est libérée,

comme décrit ci-dessus, par l'hydrolyse bactérienne est incorporée dans le métabolisme sous forme de NH4+.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La 13C-urée administrée oralement, est métabolisé en dioxyde de carbone et ammoniaque ou intégré dans le cycle endogène de l'urée. Toute augmentation du 13CO2 sera mesurée par analyse isotopique.

L'absorption et la distribution du 13CO2 sont plus rapides que l’action de l'uréase. Ainsi, le clivage de la 13C-urée par l'uréase d'Helicobacter pylori est l’étape limitante du processus complet.

Il n'y a que chez les patients positifs à Helicobacter pylori que l'administration de 75 mg d'urée marquée provoque une augmentation significative du 13CO2 dans l'échantillon respiratoire, dans les 30 premières minutes.

5.3 Données de sécurité précliniques

Il n’existe pas de préoccupations relativement à l’utilisation clinique du produit.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Sans objet.

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +25ºC.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Un jeu de tests contient 50 composants suivants:

Composant

Quantité

Pot (10 ml, polystyrène avec bouchon en polyéthylène) contenant

75 mg de poudre de 13C-urée pour solution buvable.

Feuille de documentation patient

Notice d'information patient

Feuille d’étiquettes de code-barres et autocollant

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

1.Le test doit être effectué en présence d'une personne qualifiée.

2.Les données de chaque patient devront être recueillies à l'aide de la feuille d'information fournie. Il est recommandé de pratiquer le test chez le patient en position de repos.

4.Le test débute par le recueil de l’échantillon pour déterminer la valeur de l’état basal (valeur 00- minute).

Prendre la paille et les récipients pour échantillon respiratoire (tubes ou sacs) portant l’étiquette: “Temps de prélèvement (valeur 00-minute)“ et les retirer du kit de test.

Retirer le bouchon de l’un des récipients du sac pour échantillon respiratoire (tube ou sac), et placer la paille préalablement déballée dans le récipient.

Puis souffler doucement dans le récipient pour échantillon respiratoire à l’aide la paille.

Tout en continuant à souffler, retirer la paille et refermer immédiatement le récipient pour échantillon respiratoire (tube ou sac) avec son bouchon.

(Si le sac reste ouvert plus de 30 secondes, le résultat du test peut être faussé.)

Tenir le tube ou le sac en position verticale et coller l'étiquette code-barre intitulée "valeur 00-minute" sur le récipient.

4.Remplir le second tube de prélèvement (portant l’étiquette « Temps de prélèvement (valeur 00-minute) d’un échantillon respiratoire en suivant la même procédure. Pour l’analyse infrarouge, un seul sac pour échantillon respiratoire est utilisé.

5.Puis boire sans attendre les 200 ml de jus d'orange (100% concentré) ou 1 g d'acide citrique dilué dans 200 ml d'eau.

6.Ensuite préparer la solution du test de la manière suivante:

Retirer le pot étiqueté "Poudre de 13C-urée" du kit de test, l’ouvrir et le remplir aux 3/4 d'eau du robinet.

Fermer le pot et l'agiter soigneusement jusqu'à dissolution complète de la poudre. Verser le contenu dans un verre.

Remplir le pot de poudre de 13C-urée à ras bord d'eau du robinet une deuxième et une troisième fois puis verser le contenu dans le verre. (Le volume total d’eau du robinet devrait être d’environ 30 ml).

7.La solution de test ainsi préparée, doit être bue immédiatement par le patient et l'heure de l’absorption doit être notée.

8.Trente minutes après avoir pris la solution test (point 7) recueillir l’échantillon “valeur 30- minutes dans le récipient pour échantillon respiratoire (tube ou sac) (étiquette: “Temps de prélèvement valeur 30-minutes”), comme décrit ci-dessus.

Utiliser, pour ces échantillons, l’étiquette code-barre intitulée " valeur 30-minutes".

9.Placer l'étiquette code-barre correspondante sur la feuille de documentation patient, puis fermer le paquet à l'aide de l'autocollant.

10.Les récipients pour échantillon respiratoire (tube ou sac) doivent être envoyés à un laboratoire qualifié pour analyse.

Analyse des échantillons respiratoires et spécifications du test destinées aux laboratoires pour l’analyse infrarouge ou la spectrométrie de masse (IRMS)

Spectroscopie infrarouge (NDIR)

Les échantillons respiratoires, recueilli dans un sac de 100 ml, sont analysés par spectrométrie infrarouge non dispersive (NDIR).

L'analyse de la proportion de 13C/12C dans le gaz carbonique fait partie du kit pour diagnostic Helicobacter Test INFAI. L'exactitude du test est intimement liée à la qualité de l’analyse respiratoire. Les spécifications des paramètres de l’analyse respiratoire telles que la linéarité, la stabilité (précision du gaz de référence) et la précision des mesures sont essentielles pour l'exactitude du système.

Il est nécessaire de s’assurer que l'analyse est effectuée par des laboratoires qualifiés. Il est recommandé d’effectuer l’analyse, dès que possible, après recueil de l’ensemble des échantillons respiratoires, et en aucun cas après 4 semaines.

La méthode validée pour cette utilisation est la suivante:

Préparation des échantillons pour analyse spectrométrique infrarouge (NDIR)

Le taux de 13C/12C dans le gaz carbonique des échantillons respiratoires est déterminé directement dans le gaz respiratoire expiré. Le gaz respiratoire contenu dans les tubes est introduit dans le spectromètre NDIR à l'aide d'une pompe à gaz. La teneur en eau de l'échantillon respiratoire est maintenue à peu près constante par un piège à eau Nafion. L'air dépourvu de CO2 (gaz de référence) nécessaire à l'étalonnage et à la mesure est produit au moyen d'un absorbeur de CO2 intégré à l'analyseur.

Analyse spectrométrique infrarouge

Pour analyser le gaz carbonique contenu dans le gaz respiratoire, un rayonnement à large bande émis par une source infrarouge est dirigé tour à tour vers la chambre de mesure et vers une chambre de référence à l'aide d'un hâcheur de faisceau. Les rayons infrarouges modulés sont ensuite recueillis par les détecteurs. Il s'agit de détecteurs de transmission à double couche comportant une chambre avant et une chambre arrière remplies chacune d'un des gaz isotopiquement purs à mesurer respectivement (13CO2 et 12CO2). Dans la chambre de mesure, le rayonnement infrarouge est affaibli par le composant gazeux à mesurer, ce qui perturbe l'équilibre entre le faisceau de mesure et le faisceau de référence. Une fluctuation de température se produit et entraîne une fluctuation de la pression dans la chambre avant du détecteur infrarouge. Un condensateur à membrane relié à cette chambre et exposé à un

≤ 0.5‰ pour des échantillons respiratoires dont la concentration CO2- varie entre 1% et 7%
≤ 0.3‰ sur 10 impulsions consécutives
≤ 0.5‰ pour 13C en abondance naturelle en utilisant un sac de respiration de 100ml avec une concentration de 3% de CO2 respiratoire

courant continu de haute résistance transforme les fluctuations de pression en courant alternatif, ce qui permet de mesurer la composition isotopique du gaz carbonique présent dans le gaz respiratoire.

Introduction de l'échantillon

Un système d'introduction semi-automatique injecte le gaz de mesure en quantités déterminées dans le gaz de référence circulant dans le circuit du spectromètre infrarouge. Ceci permet de mesurer le rapport 13C/12C de toutes les concentrations de CO2 supérieures à 1%.

Spécifications pour la détermination de la proportion 13C/12C

Le concept du test respiratoire est basé sur l'administration par voie orale d'urée étiquetée 13C dont l'hydrolyse enzymatique est suivie en mesurant par spectrométrie infrarouge non dispersive le 13CO2 dans les gaz respiratoires expirés.

Les spectromètres infrarouges pour gaz respiratoires doivent être capables de:

Plusieurs analyses répétées: Minimum de trois analyses répétées sur le même échantillon pendant l'opération

Sécurité d'accès:Stockage des paramètres opératoires et des résultats avec accès protégé pour éviter des manipulations ultérieures

Afin de vérifier les spécifications, des tests de linéarité, de stabilité et de précision des mesures doivent être effectués.

Ajustement du point zéro des détecteurs à l'aide du gaz de référence généré par le spectromètre. Ajustement du point final des détecteurs à l'aide de gaz d'étalonnage dont la concentration est connue avec précision.

Linéarité:

Stabilité:

Précision de mesure:

Il y a infection à Helicobacter pylori si la différence entre la proportion de 13C/12C à l'état basal et celle vérifiée après 30 minutes est supérieure à 4.0‰.

Les autres méthodes correctement validées peuvent être utilisées par des laboratoires objectivement qualifiés.

Analyse des échantillons respiratoires et spécifications du test destinées aux laboratoires

Spectrométrie de masse (IRMS)

Les échantillons respiratoires recueillis dans les tubes de prélèvement en verre ou en plastique de 10 ml sont analysés par la proportion isotopique par spectrométrie de masse (IMRS).

L'analyse de la proportion de 13C/12C dans le gaz carbonique fait partie du kit pour diagnostique Helicobacter Test INFAI. L'exactitude du test est intimement liée à la qualité de l’analyse respiratoire. Les spécifications des paramètres du spectromètre de masse telles que la linéarité, la stabilité (précision du gaz de référence) et la précision des mesures sont essentielles pour l'exactitude du système.

Il est nécessaire de s’assurer que l'analyse est effectuée par des laboratoires qualifiés. La méthode validée pour cette utilisation est la suivante:

Préparation de l'échantillon pour IRMS

Pour déterminer la proportion 13C/12C du gaz carbonique de la respiration par spectrométrie de masse, le gaz carbonique doit être isolé de l'échantillon respiratoire et introduit dans le spectromètre de masse. Le système de préparation automatique pour les spectromètres de masse isotopiques utilisé pour l'analyse du test respiratoire est basé sur une technique de séparation par chromatographie gazeuse à flux continu.

L'eau est extraite de l'échantillon à l'aide d'un piège à eau Nafion ou par le système de préparation de chromatographie gazeuse qui sépare chaque gaz dans une colonne de chromatographie gazeuse avec l'Hélium comme éluant. En passant dans la colonne, tous les types de gaz respiratoires sont détectés par un détecteur ionique. La fraction de gaz carbonique, identifiée par son temps de rétention caractéristique, est introduite dans le spectromètre de masse.

Analyse par spectrométrie de masse

Pour analyser le gaz carbonique isolé de l'échantillon, sa molécule doit être ionisée, mise en faisceau, accélérée par un champ électrique, déviée par un champ magnétique et finalement détectée. Ces cinq étapes s'effectuent dans l'analyseur d'un spectromètre de masse qui est constitué de trois parties séparées: la source, le tube et le collecteur. L'ionisation, la formation du faisceau et la détection se font dans le collecteur.

Introduction de l'échantillon

Il existe, pour introduire le gaz carbonique dans l'analyseur, plusieurs systèmes d'introduction. Pour l'analyse du test respiratoire, l'équilibrage individuel du gaz carbonique de l'échantillon à un gaz de référence standard est essentiel. Cela assure une grande exactitude à ce système, lorsque le calcul du contenu isotopique du gaz carbonique est fait par rapport à un standard indépendant.

Spécifications pour la détermination de la proportion 13C/12C

Le concept du test respiratoire est basé sur l'administration d'urée spécifiquement étiquetée 13C dont le métabolisme est suivi en mesurant le 13CO2 dans les gaz respiratoires expirés.

Le spectromètre de masse doit être capable de:

Plusieurs analyses répétées:

Minimum de 3 analyses répétées sur le même échantillon pendant

 

l'opération.

Sécurité d'accès:

Stockage des paramètres opératoires et des résultats avec accès protégé

 

pour éviter des manipulations ultérieures.

Ajustement:

Proportion de 13C/12C en rapport avec le PDB (Pee Dee Beliminate).

Boucle d'échantillon:

< 200 µl;

Les tests pour vérifier les spécifications sont la linéarité, la stabilité (précision du gaz de référence) et la précision des mesures.

Tous les spectromètres de masse pour analyse de la respiration doivent répondre aux spécifications suivantes:

Linéarité:

≤ 0,5

‰ pour des échantillons respiratoires dont la concentration en

 

CO2 varie entre 1 % et 7 %.

Stabilité:

≤ 0,2

‰ sur 10 impulsions consécutives

Précision de mesure:

≤ 0,3

‰ pour 13C en abondance naturelle en utilisant un tube de

 

respiration de 10 ml avec une concentration de 3 % de CO2

 

respiratoire.

Il y a infection à Helicobacter pylori si la différence entre la proportion de 13C/12C à l'état basal et celle vérifiée après 30 minutes est supérieure à 4.0‰.

Les autres méthodes correctement validées peuvent être utilisées par des laboratoires objectivement qualifiés.

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

INFAI, Institut für biomedizinische Analytik & NMR-Imaging GmbH

Universitätsstraße 142

D-44799 Bochum

Allemagne

8. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/97/045/005

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

Date de première autorisation:14 août 1997

Date de dernier renouvellement: 14 août 2007

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

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