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Iasibon (ibandronic acid) – Résumé des caractéristiques du produit - M05BA06

Updated on site: 07-Oct-2017

Nom du médicamentIasibon
Code ATCM05BA06
Substanceibandronic acid
FabricantPharmathen S.A.

1.DENOMINATION DU MEDICAMENT

Iasibon 1 mg solution à diluer pour perfusion

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un flacon de 1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 1 mg d'acide ibandronique (sous forme sodique monohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution transparente, incolore.

4.DONNEES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Iasibon est indiqué chez l’adulte pour :

-Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, complications osseuses nécessitant uneradiothérapie ou une chirurgie) chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses.

-Traitement de l'hypercalcémie induite par des tumeurs avec ou sans métastases.

4.2Posologie et mode d’administration

Le traitement par Iasibon doit être initié seulement par des médecins ayant l’expérience de la prise en charge des cancers.

Posologie

Prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses

La dose recommandée pour la prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses est de 6 mg par voie intraveineuse administré toutes les 3-4 semaines. La dose doit être perfusée pendant au moins 15 minutes.

Une durée de perfusion plus courte (c'est-à-dire 15 minutes) doit être pratiquée uniquement chez les patients présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère. Il n'y a pas de donnée disponible décrivant l'utilisation d'une durée de perfusion plus courte chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min. Les prescripteurs doivent se référer au paragraphe Insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2) pour connaître les recommandations sur la posologie et l'administration de Iasibon chez ces patients.

Traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs

Avant le traitement par Iasibon, le patient doit être correctement hydraté au besoin avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). La sévérité de l’hypercalcémie et le type de tumeur doivent être pris en compte. En général, les patients présentant des métastases osseuses ostéolytiques nécessitent des doses inférieures à celles des patients présentant une hypercalcémie d’origine humorale. Chez la plupart des patients ayant une hypercalcémie sévère (calcémie corrigée en fonction de l’albumine* ≥ 3 mmol/l ou ≥ 12 mg/dl), la posologie est de 4 mg en dose unique. Chez les patients

ayant une hypercalcémie modérée (calcémie corrigée en fonction de l’albumine < 3 mmol/l ou < 12 mg/dl), la posologie efficace est de 2 mg. La posologie la plus élevée utilisée au cours des essais cliniques était de 6 mg, mais cette posologie n’apporte pas de bénéfice supplémentaire en termes d’efficacité.

*Remarque La calcémie corrigée en fonction de l’albumine est calculée comme suit :

Calcémie corrigée en fonction de l’albumine

=

calcémie (mmol/l) - [0,02 x albumine (g/l)] + 0,8

(mmol/l)

 

 

 

ou

 

Calcémie corrigée en fonction de l’albumine

=

calcémie (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumine (g/dl)]

(mg/dl)

 

 

Pour convertir la calcémie corrigée en fonction de l’albumine de mmol/l en mg/dl, multiplier par 4.

Dans la plupart des cas, une calcémie élevée peut être ramenée à la normale en l’espace de 7 jours. Le délai médian de rechute (retour de la calcémie corrigée en fonction de l’albumine à une valeur supérieure à 3 mmol/l) était de 18 à 19 jours aux doses de 2 et 4 mg. Le délai médian de rechute était de 26 jours pour une dose de 6 mg.

Un nombre limité de patients (50 patients) a reçu une seconde perfusion pour hypercalcémie. En cas d’hypercalcémie récidivante ou d’efficacité insuffisante, il est possible de renouveler le traitement.

Iasibon solution à diluer pour perfusion doit être administrée en perfusion intraveineuse sur 2 heures.

Populations particulières

Insuffisants hépatiques

Aucune modification de la posologie n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Insuffisants rénaux

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (50 ≤ CLcr < 80 mL/min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (30 ≤ CLcr < 50 mL/min) ou sévère (CLcr < 30 mL /min), et atteints d’un cancer du sein et de métastases osseuses, traités pour la prévention des complications osseuses, les recommandations de posologie décrites ci-dessous doivent être suivies (voir rubrique 5.2):

Clairance de la

Posologie

Volume de perfusion1

créatinine (ml/min)

et Durée de perfusion2

 

 

 

50 CLcr < 80

6 mg (6 ml de solution à diluer

100 ml sur 15 minutes

pour perfusion)

 

 

30 Clcr < 50

4 mg (4 ml de solution à diluer

500 ml sur 1 heure

pour perfusion)

 

 

< 30

2 mg (2 ml de solution à diluer

500 ml sur 1 heure

pour perfusion)

 

 

1Solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou solution de glucose à 5 %

2Administration toutes les 3-4 semaines

Une durée de perfusion de 15 minutes n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’un cancer avec une clairance de la créatinine < 50 ml/min.

Personnes âgées (>65 ans)

Aucune modification de la posologie n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité de Iasibon chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Mode d’administration

Voie intraveineuse.

Le contenu du flacon doit être utilisé comme suit:

Prévention des complications osseuses : le contenu du flacon doit être ajouté à 100 ml de solution isotonique de chlorure de sodium ou à 100 ml de solution de dextrose à 5% et doit être perfusé pendant au moins 15 minutes. Voir également la rubrique ci-dessus pour la posologie chez les insuffisants rénaux.

Traitement de l'hypercalcémie induite par des tumeurs : le contenu du flacon doit être ajouté à 500 ml de solution isotonique de chlorure de sodium ou à 500 ml de solution de dextrose à 5% et doit être perfusé pendant 2 heures.

A usage unique. Seule une solution limpide exempte de particules doit être utilisée. Iasibon solution à diluer pour perfusion doit être administré en perfusion intraveineuse.

Il faut veiller à ne pas administrer Iasibon solution à diluer pour perfusion par voie intra-artérielle ou périveineuse car cela est susceptible de causer des lésions tissulaires.

4.3Contre-indications

-Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

-Hypocalcémie

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Patients présentant des troubles du métabolisme osseux et minéral

L'hypocalcémie et les autres troubles du métabolisme osseux et minéral doivent être efficacement traités avant de débuter le traitement des métastases osseuses par Iasibon.

Il est important d’assurer à tous les patients des apports adaptés en calcium et en vitamine D. Les patients doivent recevoir un supplément de calcium et/ou de vitamine D si leurs apports alimentaires sont insuffisants.

Réaction/Choc anaphylactique

Des cas de réaction/choc anaphylactique, dont certains d’évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par l’acide ibandronique par voie intraveineuse.

Lorsque Iasibon est administré par voie intraveineuse, une assistance médicale adaptée et des mesures de surveillance doivent être accessibles rapidement. En cas de survenue d’une réaction anaphylactique ou d’une autre réaction d’hypersensibilité/allergique sévère, l’injection doit être arrêtée immédiatement et un traitement approprié instauré.

Ostéonécrose de la mâchoire

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à une extraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite) a été rapportée chez des patients atteints de cancer et recevant des traitements médicamenteux comprenant des bisphosphonates administrés principalement par voie intraveineuse. La plupart de ces patients avaient également reçu une chimiothérapie et des corticoïdes. Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez des patients atteints d’ostéoporose traités par bisphosphonates per os.

Un examen dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriés doivent être envisagés avant l’instauration d’un traitement par bisphosphonates chez les patients présentant des facteurs de risque associés (par exemple : cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie, mauvaise hygiène buccale).

Au cours du traitement, ces patients doivent éviter si possible toute intervention dentaire invasive. Chez les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire au cours d'un traitement par bisphosphonates, une chirurgie dentaire peut aggraver cette atteinte. Chez les patients nécessitant une intervention dentaire, aucune donnée ne permet de suggérer que l’arrêt du traitement par bisphosphonates réduit le risque d’ostéonécrose de la mâchoire. L’appréciation de l’état clinique par le médecin traitant doit orienter la prise en charge de chaque patient, en se basant sur l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

Ostéonécrose du conduit auditif externe

L'ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec les bisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Les facteurs de risque éventuels d'ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou les facteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. La possibilité d'ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes auditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusqu’au dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée.

L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Insuffisants rénaux

Les études cliniques n’ont pas mis en évidence de détérioration de la fonction rénale lors d’un traitement au long cours par Iasibon. Néanmoins, en fonction de l’état clinique du patient, la fonction rénale, la calcémie, la phosphatémie et la magnésémie doivent être surveillées chez les patients traités par Iasibon (voir rubrique 4.2).

Insuffisants hépatiques

En l’absence de données cliniques, des recommandations posologiques ne peuvent être données chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

Insuffisants cardiaques

L’hyperhydratation doit être évitée chez les patients présentant un risque d’insuffisance cardiaque.

Patients ayant une hypersensibilité connue à d'autres bisphosphonates

La prudence est recommandée chez les patients présentant une hypersensibilité connue aux autres bisphosphonates.

Excipients à effet notoire

Iasibon contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ampoule, soit essentiellement sans sodium.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Les interactions métaboliques sont jugées improbables dans la mesure où l'acide ibandronique n'inhibe pas les principales isoenzymes hépatiques humaines du cytochrome P450 et où il ne s’est pas non plus

révélé inducteur du système du cytochrome P450 hépatique chez le rat (voir rubrique 5.2). L'acide ibandronique est éliminé uniquement par excrétion rénale et il ne subit aucune biotransformation.

La prudence est conseillée lorsque des bisphosphonates sont administrés en même temps que des aminosides, les deux substances étant susceptibles d'abaisser les taux sériques calciques pour des périodes prolongées. D'autre part, il faut veiller à l'existence éventuelle d'une hypomagnésémie simultanée.

4.6Fécondité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation de l’acide ibandronique chez la femme enceinte.Les études chez le rat ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme est inconnu. Par conséquent, Iasibon ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si l’acide ibandronique est excrété dans le lait maternel. Les études menées chez des rates allaitant ont démontré la présence de faibles quantités d’acide ibandronique dans le lait après administration intraveineuse. Iasibon ne doit pas être utilisé au cours de l’allaitement.

Fécondité

Il n'existe pas de données sur les effets de l'acide ibandronique chez l'homme. Lors des études de reproduction menées chez le rat par voie orale, l'acide ibandronique a diminué la fécondité. Lors des études menées chez le rat par voie intraveineuse, l’acide ibandronique a diminué la fécondité à des doses quotidiennes élevées (voir rubrique 5.3).

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Compte tenu du profil pharmacocinétique, pharmacodynamique et des effets indésirables rapportés, on ne s’attend pas à ce que Iasibon ait un effet même négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables rapportés les plus graves sont réaction/choc anaphylactique, fractures atypiques du fémur, ostéonécrose de la mâchoire et inflammation oculaire (voir paragraphe « Description des effets indésirables sélectionnés » et rubrique 4.4).

Le traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs est associé le plus fréquemment à une augmentation de la température. Moins fréquemment, une calcémie abaissée jusqu’à des valeurs inférieures à la normale (hypocalcémie) est rapportée.

Dans la majorité des cas aucun traitement spécifique n'est nécessaire, les symptômes disparaissant après quelques heures/jours.

Dans la prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses, le traitement est associé le plus fréquemment à une asthénie suivie d’une hausse de la température corporelle et de céphalées.

Liste des effets indésirables

Le tableau 1 présente les effets indésirables issus des études pivots de phase III (traitement de l'hypercalcémie d'origine tumorale: 311 patients traités par l’acide ibandronique 2 mg ou 4 mg; prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses: 152 patients traités par l’acide ibandronique 6 mg ), et de l’expérience depuis la commercialisation.

Les effets indésirables sont listés par classe de système d'organes et catégorie de fréquence selon la classification MedRA. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10, 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Effets indésirables rapportés lors d’une administration intraveineuse d’acide ibandronique

Classes de

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquence

systèmes

 

 

 

 

indéterminée

d’organes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infections et

Infection

Cystite, vaginite,

 

 

 

infestations

 

candidose orale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tumeurs

 

Néoplasme

 

 

 

bénignes,

 

cutané bénin

 

 

 

malignes et non

 

 

 

 

 

précisées

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

 

Anémie, trouble

 

 

 

hématologiques

 

de la crase

 

 

 

et du système

 

sanguine

 

 

 

lymphatique

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections du

 

 

 

Hypersensibil

Exacerbation

système

 

 

 

ité†,

d’asthme

immunitaire

 

 

 

bronchospas

 

 

 

 

 

me†, œdème

 

 

 

 

 

de Quincke†

 

 

 

 

 

Réaction

 

 

 

 

 

/choc

 

 

 

 

 

anaphylactiqu

 

 

 

 

 

e†**

 

 

 

 

 

 

 

Affections

Troubles

 

 

 

 

endocriniennes

parathyroïdien

 

 

 

 

 

s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Troubles du

Hypocalcémie

Hypophosphatémi

 

 

 

métabolisme et

**

e

 

 

 

de la nutrition

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

 

Troubles du

 

 

 

psychiatriques

 

sommeil, anxiété,

 

 

 

 

 

humeur labile

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Classes de

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquence

systèmes

 

 

 

 

indéterminée

d’organes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections du

Céphalées,

Troubles

 

 

 

système

vertige,

cérébrovasculaire

 

 

 

nerveux

dysgueusie

s, lésion nerveuse

 

 

 

 

(altération du

radiculaire,

 

 

 

 

goût)

amnésie,

 

 

 

 

 

migraine,

 

 

 

 

 

névralgie,

 

 

 

 

 

hypertonie,

 

 

 

 

 

hyperesthésie,

 

 

 

 

 

paresthésie

 

 

 

 

 

péribuccale,

 

 

 

 

 

parosmie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

Cataracte

 

Inflammatio

 

 

oculaires

 

 

n oculaire

 

 

 

 

 

†**

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections de

 

Surdité

 

 

 

l'oreille et du

 

 

 

 

 

labyrinthe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

Bloc de

Ischémie

 

 

 

cardiaques

branche

myocardique,

 

 

 

 

 

troubles

 

 

 

 

 

cardiovasculaires,

 

 

 

 

 

palpitations

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

Pharyngite

Œdème

 

 

 

respiratoires,

 

pulmonaire,

 

 

 

thoraciques et

 

stridor

 

 

 

médiastinales

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

Diarrhée,

Gastro-entérite,

 

 

 

gastro-

vomissements

dysphagie,

 

 

 

intestinales

dyspepsie,

gastrite,

 

 

 

douleur

 

 

 

 

ulcération

 

 

 

 

gastro-

 

 

 

 

buccale, chéilite

 

 

 

 

intestinale,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

affection

 

 

 

 

 

dentaire

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

 

Lithiase biliaire

 

 

 

hépatobiliaires

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections de la

Trouble

Rash, alopécie

 

Syndrome de

 

peau et du tissu

cutané,

 

 

Stevens-

 

sous-cutané

ecchymoses

 

 

Johnson†,

 

 

 

 

érythème

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Classes de

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquence

systèmes

 

 

 

 

indéterminée

d’organes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

polymorphe†,

 

 

 

 

 

dermatite

 

 

 

 

 

bulleuse†

 

 

 

 

 

 

 

Affections

Arthrose,

 

Fractures

Ostéonécrose

 

musculo-

myalgie,

 

fémorales

de la

 

squelettiques et

arthralgie,

 

atypiques

mâchoire †**,

 

systémiques

atteinte

 

sous-

Ostéonécrose

 

 

articulaire,

 

trochantérie

du conduit

 

 

douleur

 

nnes et

auditif

 

 

osseuse

 

diaphysaires

externe

 

 

 

 

(effets

 

 

 

 

 

indésirables

 

 

 

 

 

de la classe

 

 

 

 

 

des

 

 

 

 

 

bisphosphona

 

 

 

 

 

tes)

 

 

 

 

 

 

 

Affections du

 

Rétention

 

 

 

rein et des voies

 

urinaire, kyste

 

 

 

urinaires

 

rénal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections des

 

Douleur

 

 

 

organes de

 

pelvienne

 

 

 

reproduction et

 

 

 

 

 

du sein

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Troubles

Fièvre,

Hypothermie

 

 

 

généraux et

syndrome

 

 

 

 

anomalies au

pseudo-

 

 

 

 

site

grippal,

 

 

 

 

d’administratio

œdème

 

 

 

 

n

périphérique,

 

 

 

 

 

asthénie,

 

 

 

 

 

polydipsie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Investigations

Augmentation

Augmentation des

 

 

 

 

des Gamma-

phosphatases

 

 

 

 

GT,

alcalines, perte de

 

 

 

 

augmentation

poids

 

 

 

 

de la

 

 

 

 

 

créatinine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lésions,

 

Lésion, douleur

 

 

 

intoxications et

 

au site d'injection

 

 

 

complications

 

 

 

 

 

liées aux

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Classes de

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquence

systèmes

 

 

 

 

indéterminée

d’organes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

procédures

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

** Se reporter aux informations complémentaires ci-dessous

† Identifiés depuis la commercialisation

Description des effets indésirables sélectionnés

Hypocalcémie

La diminution de l’excrétion rénale de calcium s'accompagne fréquemment d'une baisse des taux sériques de phosphates qui, cependant, ne nécessite pas de traitement. La calcémie peut être abaissée jusqu’à des valeurs inférieures à la normale.

Syndrome pseudo-grippal

Un syndrome pseudo-grippal avec de la fièvre, des frissons, des douleurs au niveau des os et/ou des muscles a été rapporté. Dans la majorité des cas aucun traitement spécifique n'a été nécessaire, les symptômes ayant disparu après quelques heures/jours.

.

Ostéonécrose de la mâchoire

Une ostéonécrose de la mâchoire a été rapportée chez des patients traités par bisphosphonates.

La majorité des cas rapportés concernait des patients atteints de cancer, néanmoins certains de ces cas ont été également rapportés chez des patients traités pour ostéoporose. L’ostéonécrose de la mâchoire est généralement associée à une extraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite). Sont considérés également comme facteurs de risque un diagnostic de cancer, une chimiothérapie, une radiothérapie, les corticoïdes et une mauvaise hygiène buccale (voir rubrique 4.4).

Inflammation oculaire

Des cas d’inflammation oculaire tels qu’uvéite, épisclérite et sclérite ont été rapportés avec les l'acide ibandronique. Dans certains cas, ces événements ne se sont résolus qu’à l’arrêt du traitement par l'acide ibandronique.

Réaction/Choc anaphylactique

Des cas de réaction/choc anaphylactique, dont certains d’évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par l’acide ibandronique par voie intraveineuse.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

A ce jour aucun cas d'intoxication aiguë par Iasibon solution à diluer pour perfusion n'a été rapporté. Etant donné que des études précliniques utilisant des doses élevées ont révélé les reins et le foie comme organes-cibles de la toxicité, la surveillance des fonctions rénale et hépatique s'impose. Toute hypocalcémie avec symptômes cliniques est à corriger par l'administration intraveineuse de gluconate de calcium.

5.PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Médicaments pour le traitement des maladies osseuses, bisphosphonate, Code ATC : M05BA06

L'acide ibandronique appartient au groupe des composés bisphosphonates agissant spécifiquement sur l'os. Leur action sélective sur le tissu osseux découle de la grande affinité des bisphosphonates pour les constituants minéraux osseux. Les bisphosphonates agissent par inhibition de l'activité des ostéoclastes, bien que le mécanisme exact de leur action ne soit pas encore éclairci.

In vivo, l'acide ibandronique prévient la perte osseuse induite expérimentalement par l’inhibition des fonctions gonadiques, les rétinoïdes, les tumeurs ou les extraits tumoraux. L'inhibition de la résorption

endogène de l'os a également été documentée par des études cinétiques au 45Ca et par le relargage de tétracycline radioactive préalablement incorporée dans le squelette.

Des doses d'acide ibandronique considérablement plus élevées que les doses pharmacologiquement actives n'ont eu aucun effet sur la minéralisation osseuse.

La résorption osseuse due aux pathologies malignes se caractérise par une ostéolyse osseuse excessive qui n’est pas compensée par une ostéoformation appropriée. L’acide ibandronique inhibe sélectivement l’activité ostéoclastique, réduisant ainsi la résorption osseuse et donc les complications squelettiques de la pathologie maligne.

Études cliniques dans l’hypercalcémie induite par des tumeurs

Les études cliniques dans l’hypercalcémie d’étiologie maligne ont démontré que l'action inhibitrice de l'acide ibandronique sur l'ostéolyse d'origine tumorale et spécifiquement sur l'hypercalcémie d'origine tumorale, est caractérisée par une baisse de la calcémie et de l'excrétion urinaire de calcium.

Dans l’intervalle thérapeutique recommandé, les taux de réponse suivants et intervalles de confiance ci-dessous ont été démontrés lors d’essais cliniques chez les patients ayant une calcémie de base corrigée en fonction de l’albumine ≥ 3,0 mmol/l et une hydratation correcte.

Dose d’acide

% de patients

Intervalle de

ibandronique

répondeurs

confiance à 90%

 

 

 

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

Chez ces patients et à ces posologies, le délai médian pour normaliser la calcémie était de 4 à 7 jours. Le délai médian de rechute (retour de la calcémie corrigée en fonction de l’albumine au dessus de 3,0 mmol/l) était de 18 à 26 jours.

Études cliniques dans la prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses

Les études cliniques conduites chez des patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses ont montré une inhibition dose dépendante de l’ostéolyse, basée sur les marqueurs de la résorption osseuse, ainsi qu’un effet dose dépendant sur les événements osseux.

La prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses par l’acide ibandronique 6 mg par voie intraveineuse a été évaluée dans un essai de phase III, randomisé, contrôlé versus placebo, d’une durée de 96 semaines. Les patientes atteintes de cancer du sein et de métastases osseuses confirmées radiologiquement ont été randomisées pour recevoir soit un placebo (158 patientes) soit de l’acide ibandronique 6 mg (154 patientes). Les résultats de cet essai sont résumés ci-dessous.

Critère principal d’efficacité

Le principal critère de jugement de l’essai a été le taux de morbidité osseuse par période (SMPR). Ce critère composite a inclus les événements osseux (SRE) suivants :

-Radiothérapie osseuse pour le traitement des fractures/menaces de fracture

-Chirurgie osseuse pour traitement de fractures

-Fractures vertébrales

-Fractures non vertébrales

L’analyse du SMPR a été ajustée en fonction du temps et a pris en compte le fait qu’un ou plusieurs événements survenant pendant une période unique de 12 semaines pouvaient être potentiellement reliés. Pour l’analyse, les événements multiples ont donc été comptabilisés une seule fois. Les données de cette étude ont mis en évidence un avantage significatif de l’acide ibandronique 6 mg par voie intraveineuse par rapport au placebo en termes de réduction des SRE, mesurée d’après le SMPR ajusté en fonction du temps (p = 0,004). Par rapport au groupe placebo, le nombre de SRE a également significativement diminué et le risque de SRE a été réduit de 40 % (risque relatif : 0,6, p = 0,003) dans le groupe acide ibandronique 6 mg. Le Tableau 2 résume les résultats concernant l’efficacité.

Tableau 2 Résultats concernant l’efficacité (patientes atteintes de cancer du sein avec métastase osseuse)

 

Ensemble des événements osseux (SRE)

 

 

 

 

 

Placebo

Acide ibandronique 6 mg

Valeur de p

 

n = 158

n = 154

 

 

 

 

 

SMPR (par patiente-année)

1,48

1,19

p = 0,004

 

 

 

 

Nombre d’événements (par patiente)

3,64

2,65

p = 0,025

 

 

 

 

Risque relatif de SRE

-

0,60

p = 0,003

 

 

 

 

Critères secondaires d’efficacité

Par comparaison au placebo, l’acide ibandronique 6 mg par voie intraveineuse a entraîné une amélioration statistiquement significative du score de douleur osseuse. Pendant toute la durée de l’étude, le score de la douleur est resté constamment inférieur à la valeur initiale, il s’est accompagné d’une diminution significative de la consommation d’antalgiques. La détérioration de la qualité de vie a été significativement inférieure chez les patientes traitées par l’acide ibandronique comparé aux patientes sous placebo. Le Tableau 3 résume les résultats concernant les critères secondaires d’efficacité.

Tableau 3 Résultats concernant les critères secondaires d’efficacité (patientes atteintes de cancer du sein avec métastase osseuse)

 

Placebo

Acide ibandronique 6 mg

Valeur de p

 

n = 158

n = 154

 

 

 

 

 

Douleur osseuse *

0,21

-0,28

P < 0,001

 

 

 

 

Consommation d’antalgiques *

0,90

0,51

p = 0,083

 

 

 

 

Qualité de vie*

-45,4

-10,3

p = 0,004

 

 

 

 

* Modification moyenne entre la valeur initiale et la dernière évaluation.

Chez les patientes traitées par l’acide ibandronique, les marqueurs urinaires de la résorption osseuse (pyridinoline et désoxypyridinoline) ont nettement diminué, de façon statistiquement significative par rapport au placebo.

La tolérance de l’acide ibandronique administré par perfusion de 15 minutes a été comparée à celle rapportée avec une perfusion de 1 heure, au cours d’une étude incluant 130 patients atteints de cancer du sein métastatique. Aucune différence n’a été observée sur les paramètres de la fonction rénale. Le profil général des effets indésirables de l’acide ibandronique après une perfusion de 15 minutes était

comparable au profil connu d’une perfusion administrée sur une période plus longue et aucun nouveau signal de tolérance lié à la durée de perfusion de 15 mn n’a été identifié.

Une durée de perfusion de 15 minutes n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’un cancer avec une clairance de la créatinine < 50 ml/min.

Population pédiatrique (voir rubriques 4.2 et 5.2)

La tolérance et l’efficacité de Iasibon chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Après une perfusion de 2 heures de 2, 4 et 6 mg la pharmacocinétique de l’acide ibandronique est linéaire.

Distribution

Après passage systémique, l’acide ibandronique se lie rapidement à l’os ou est excrété dans les urines. Chez l’homme, le volume de distribution terminal apparent est d’au moins 90 litres et la fraction de dose atteignant l’os est estimée à 40-50 % de la dose circulante. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 87 % aux doses thérapeutiques, et donc les interactions avec d’autres médicaments par déplacement sont peu probables.

Biotransformation

Aucun métabolisme de l’acide ibandronique n’a été mis en évidence, ni chez l’animal ni chez l’homme.

Élimination

La fourchette des demi-vies apparentes observées est large et dépend de la dose et de la sensibilité de la méthode de dosage, mais la demi-vie terminale apparente est généralement comprise entre 10 et 60 heures. Toutefois, les concentrations plasmatiques précoces baissent rapidement pour atteindre 10 % des concentrations maximales en l’espace respectivement de 3 et 8 heures après administration intraveineuse et orale. Il n’a pas été observé d’accumulation systémique lorsque l’acide ibandronique a été administré par voie intraveineuse une fois toutes les 4 semaines pendant 48 semaines aux patients ayant des métastases osseuses.

La clairance totale de l’acide ibandronique est faible, avec des valeurs moyennes comprises entre 84 et 160 ml/min. La clairance rénale (environ 60 ml/min chez des femmes ménopausées en bonne santé) représente 50 à 60 % de la clairance totale et elle est liée à la clairance de la créatinine. La différence entre la clairance totale apparente et la clairance rénale est censée refléter l’absorption osseuse.

La voie de sécrétion ne semble pas inclure de systèmes de transport acides ou basiques connus impliqués dans l’excrétion d’autres substances actives. De plus, l’acide ibandronique n’inhibe pas les principales isoenzymes hépatiques humaines du cytochrome P450 et il n’est pas inducteur du système du cytochrome P450 hépatique chez le rat.

Pharmacocinétique chez les populations particulières

Sexe

La biodisponibilité et la pharmacocinétique de l’acide ibandronique sont similaires chez l’homme et chez la femme.

Race

Aucune différence inter-ethnique cliniquement pertinente n’a été mise en évidence entre les Asiatiques et les Caucasiens en ce qui concerne la pharmacocinétique de l’acide ibandronique. Très peu de données sont disponibles sur les patients d’origine africaine.

Insuffisants rénaux

L’exposition à l’acide ibandronique chez des patients présentant divers degrés d’insuffisance rénale est corrélée à la clairance de la créatinine (Clcr). Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (CLcr moyenne estimée = 21,2 mL/min), l’AUC0-24h moyenne ajustée à la dose est augmentée de 110

% par rapport à celle des volontaires sains. Dans l’étude de pharmacocinétique WP18551, après administration par voie intraveineuse d’une dose unique de 6 mg (perfusion de 15 minutes), l’AUC0-24

h moyenne a augmenté de 14 % et 86 % respectivement chez les patients présentant une insuffisance

rénale légère (moyenne estimée Clcr = 68,1 ml/min) et modérée (moyenne estimée Clcr = 41,2 ml/min) comparée aux volontaires sains (moyenne estimée Clcr = 120 ml/min). La Cmax

moyenne n’a pas augmenté chez les patients présentant une insuffisance rénale légère et a augmenté de 12 % chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée.

Aucune adaptation de posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (50 ≤ CLcr < 80 mL/min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (30 ≤ CLcr <50 mL/min) ou sévère (CLcr < 30 mL /min), et atteints de cancer du sein et de métastases osseuses, traités pour la prévention des complications osseuses, les recommandations de posologie doivent être suivies (voir rubrique 4.2).

Insuffisants hépatiques (voir rubrique 4.2)

On ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant l’acide ibandronique chez l’insuffisant hépatique. Le foie ne joue aucun rôle significatif dans la clairance de l’acide ibandronique, qui n’est pas métabolisé mais éliminé de la circulation par excrétion rénale et absorption osseuse. Par conséquent, aucune modification de la posologie n’est nécessaire chez l’insuffisant hépatique. De plus, comme la liaison de l’acide ibandronique aux protéines plasmatiques est approximativement de 87 % aux doses thérapeutiques, l’hypoprotéinémie chez les insuffisants hépatiques sévères est peu susceptible de conduire à des augmentations de la fraction libre plasmatique cliniquement significatives.

Personnes âgées (voir rubrique 4.2)

Dans une analyse multifactorielle, l’âge n’est apparu comme un facteur indépendant pour aucun des paramètres pharmacocinétiques étudiés. Comme la fonction rénale diminue avec l’âge, il s’agit du seul facteur à prendre en considération (voir le paragraphe sur l'insuffisance rénale).

Population pédiatrique (voir rubriques 4.2 et 5.1)

On ne dispose pas de données sur l’utilisation de Iasibon chez les patients de moins de 18 ans.

5.3Données de sécurité préclinique

Des effets n'ont été observés chez l’animal qu'à des expositions largement supérieures à l'exposition maximale observée chez l’homme et ont peu de signification clinique. Comme avec les autres bisphosphonates, le rein a été identifié comme le principal organe cible de la toxicité systémique.

Potentiel mutagène et carcinogène :

Aucune indication d’un potentiel carcinogène n’a été observée. Les tests de génotoxicité n’ont mis en évidence aucun effet génotoxique pour l’acide ibandronique.

Toxicité de la reproduction :

Il n’a été mis en évidence ni effet toxique foetal direct ni effet tératogène de l’acide ibandronique chez le rat et le lapin traités par voie intraveineuse. Lors des études de reproduction menées chez le rat par voie orale, les effets sur la fécondité ont consisté en une augmentation des pertes préimplantatoires à des doses de 1 mg/kg/jour et plus. Lors des études de reproduction menées chez le rat par voie intraveineuse, l’acide ibandronique a conduit à une diminution du nombre de spermatozoïdes à des doses de 0,3 et 1 mg/kg/jour et une diminution de la fécondité chez les mâles à 1 mg/kg /jour et chez les femelles à 1,2 mg/kg/jour. Les effets indésirables de l’acide ibandronique dans les études de reproduction chez le rat ont été ceux attendus avec la classe des bisphosphonates. Ils incluent une réduction du nombre des sites d’implantation, une interférence avec la mise bas naturelle (dystocie), une augmentation des anomalies viscérales (syndrome de la jonction pyélo-urétérale) et dentaires chez la génération F1 chez le rat.

6.DONNES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Chlorure de sodium

Acide acétique glacial

Acétate de sodium trihydraté

Eau pour préparations injectables

6.2Incompatibilités

Pour éviter des incompatibilités potentielles, Iasibon solution à diluer pour perfusion ne sera dilué que dans une solution isotonique de chlorure de sodium ou une solution de glucose à 5 %.

Iasibon ne doit pas être mélangé avec des solutions contenant du calcium.

6.3Durée de conservation

5 ans.

Après reconstitution: 24 heures.

6.4Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation avant reconstitution. Après reconstitution : conserver entre 2°C-8°C (au réfrigérateur).

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C.D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Si ce n'est pas le cas, les conditions de conservation et d'utilisation après reconstitution sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas normalement excéder 24 heures entre + 2°C et + 8°C, à moins que la reconstitution n'ait été réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Iasibon 1 mg est disponible en boîtes de 1 ampoule (ampoule en verre de type I de 2 ml).

6.6Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. La libération des produits pharmaceutiques dans l'environnement doit être minimisée.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

Pallini Attiki, 15351

Grèce

8.NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/10/659/003

9.DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation: 21 janvier 2011

Date du dernier renouvellement: 30 septembre 2015

10.DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Iasibon 2 mg solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un flacon de 2 ml de solution à diluer pour perfusion contient 2 mg d'acide ibandronique (sous forme sodique monohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution transparente, incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Iasibon est indiqué chez l’adulte pour :

-Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, complications osseuses nécessitant une radiothérapie ou une chirurgie) chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses.

-Traitement de l'hypercalcémie induite par des tumeurs avec ou sans métastases.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Iasibon doit être initié seulement par des médecins ayant l’expérience de la prise en charge des cancers.

Posologie

Prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses

La dose recommandée pour la prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses est de 6 mg par voie intraveineuse administré toutes les 3-4 semaines. La dose doit être perfusée pendant au moins 15 minutes.

Une durée de perfusion plus courte (c'est-à-dire 15 minutes) doit être pratiquée uniquement chez les patients présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère. Il n'y a pas de donnée disponible décrivant l'utilisation d'une durée de perfusion plus courte chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min. Les prescripteurs doivent se référer au paragraphe Insuffisants rénaux(voir rubrique 4.2) pour connaître les recommandations sur la posologie et l'administration de Iasibon chez ces patients.

Traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs

Avant le traitement par Iasibon, le patient doit être correctement hydraté au besoin avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). La sévérité de l’hypercalcémie et le type de tumeur doivent être pris en compte. En général, les patients présentant des métastases osseuses ostéolytiques nécessitent des doses inférieures à celles des patients présentant une hypercalcémie d’origine humorale. Chez la plupart des patients ayant une hypercalcémie sévère (calcémie corrigée en fonction de l’albumine* ≥ 3 mmol/l ou ≥ 12 mg/dl), la posologie est de 4 mg en dose unique. Chez les patients ayant une hypercalcémie modérée (calcémie corrigée en fonction de l’albumine < 3 mmol/l ou <

12 mg/dl), la posologie efficace est de 2 mg. La posologie la plus élevée utilisée au cours des essais

cliniques était de 6 mg, mais cette posologie n’apporte pas de bénéfice supplémentaire en termes d’efficacité.

*Remarque La calcémie corrigée en fonction de l’albumine est calculée comme suit :

Calcémie corrigée en fonction de l’albumine

=

calcémie (mmol/l) - [0,02 x albumine (g/l)] + 0,8

(mmol/l)

 

 

 

ou

 

Calcémie corrigée en fonction de l’albumine

=

calcémie (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumine (g/dl)]

(mg/dl)

 

 

Pour convertir la calcémie corrigée en fonction de l’albumine de mmol/l en mg/dl, multiplier par 4.

Dans la plupart des cas, une calcémie élevée peut être ramenée à la normale en l’espace de 7 jours. Le délai médian de rechute (retour de la calcémie corrigée en fonction de l’albumine à une valeur supérieure à 3 mmol/l) était de 18 à 19 jours aux doses de 2 et 4 mg. Le délai médian de rechute était de 26 jours pour une dose de 6 mg.

Un nombre limité de patients (50 patients) a reçu une seconde perfusion pour hypercalcémie. En cas d’hypercalcémie récidivante ou d’efficacité insuffisante, il est possible de renouveler le traitement.

Iasibon solution à diluer pour perfusion doit être administrée en perfusion intraveineuse sur 2 heures.

Populations particulières

Insuffisants hépatiques

Aucune modification de la posologie n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Insuffisants rénaux

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (50 ≤ CLcr < 80 mL/min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (30 ≤ CLcr < 50 mL/min) ou sévère (CLcr < 30 mL /min), et atteints d’un cancer du sein et de métastases osseuses, traités pour la prévention des complications osseuses, les recommandations de posologie décrites ci-dessous doivent être suivies (voir rubrique 5.2):

Clairance de la

Posologie

Volume de perfusion1

créatinine (ml/min)

et Durée de perfusion2

 

 

 

50 CLcr < 80

6 mg (6 ml de solution à diluer

100 ml sur 15 minutes

pour perfusion)

 

 

30 Clcr < 50

4 mg (4 ml de solution à diluer

500 ml sur 1 heure

pour perfusion)

 

 

< 30

2 mg (2 ml de solution à diluer

500 ml sur 1 heure

pour perfusion)

 

 

1Solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou solution de glucose à 5 %

2Administration toutes les 3-4 semaines

Une durée de perfusion de 15 minutes n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’un cancer avec une clairance de la créatinine < 50 ml/min.

Personnes âgées (>65 ans)

Aucune modification de la posologie n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité d’Iasibon chez lesenfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établis. Aucune donnée n’est disponible (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Mode d’administration

Voie intraveineuse.

Le contenu du flacon doit être utilisé comme suit:

Prévention des complications osseuses : le contenu du flacon doit être ajouté à 100 ml de solution isotonique de chlorure de sodium ou à 100 ml de solution de dextrose à 5% et doit être perfusé pendant au moins 15 minutes. Voir également la rubrique ci-dessus pour la posologie chez les insuffisants rénaux.

Traitement de l'hypercalcémie induite par des tumeurs : le contenu du flacon doit être ajouté à 500 ml de solution isotonique de chlorure de sodium ou à 500 ml de solution de dextrose à 5% et doit être perfusé pendant 2 heures.

A usage unique. Seule une solution limpide exempte de particules doit être utilisée. Iasibon solution à diluer pour perfusion doit être administré en perfusion intraveineuse.

Il faut veiller à ne pas administrer Iasibon solution à diluer pour perfusion par voie intra-artérielle ou périveineuse car cela est susceptible de causer des lésions tissulaires.

4.3 Contre-indications

-Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

-Hypocalcémie

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Patients présentant des troubles du métabolisme osseux et minéral

L'hypocalcémie et les autres troubles du métabolisme osseux et minéral doivent être efficacement traités avant de débuter le traitement des métastases osseuses par Iasibon.

Il est important d’assurer à tous les patients des apports adaptés en calcium et en vitamine D. Les patients doivent recevoir un supplément de calcium et/ou de vitamine D si leurs apports alimentaires sont insuffisants.

Réaction/Choc anaphylactique

Des cas de réaction/choc anaphylactique, dont certains d’évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par l’acide ibandronique par voie intraveineuse.

Lorsque Iasibon est administré par voie intraveineuse, une assistance médicale adaptée et des mesures de surveillance doivent être accessibles rapidement. En cas de survenue d’une réaction anaphylactique ou d’une autre réaction d’hypersensibilité/allergique sévère, l’injection doit être arrêtée immédiatement et un traitement approprié instauré.

Ostéonécrose de la mâchoire

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à une extraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite) a été rapportée chez des patients atteints de cancer et recevant des traitements médicamenteux comprenant des bisphosphonates administrés principalement par voie intraveineuse. La plupart de ces patients avaient également reçu une chimiothérapie et des corticoïdes. Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez des patients atteints d’ostéoporose traités par bisphosphonates per os.

Un examen dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriés doivent être envisagés avant l’instauration d’un traitement par bisphosphonates chez les patients présentant des facteurs de risque associés (par exemple : cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie, mauvaise hygiène buccale).

Au cours du traitement, ces patients doivent éviter si possible toute intervention dentaire invasive.

Chez les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire au cours d'un traitement par bisphosphonates, une chirurgie dentaire peut aggraver cette atteinte. Chez les patients nécessitant une intervention dentaire, aucune donnée ne permet de suggérer que l’arrêt du traitement par bisphosphonates réduit le risque d’ostéonécrose de la mâchoire. L’appréciation de l’état clinique par le médecin traitant doit orienter la prise en charge de chaque patient, en se basant sur l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

Ostéonécrose du conduit auditif externe

L'ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec les bisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Les facteurs de risque éventuels d'ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou les facteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. La possibilité d'ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes auditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusqu’au dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée.

L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Insuffisants rénaux

Les études cliniques n’ont pas mis en évidence de détérioration de la fonction rénale lors d’un traitement au long cours par Iasibon. Néanmoins, en fonction de l’état clinique du patient, la fonction rénale, la calcémie, la phosphatémie et la magnésémie doivent être surveillées chez les patients traités par Iasibon (voir rubrique 4.2).

Insuffisants hépatiques

En l’absence de données cliniques, des recommandations posologiques ne peuvent être données chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

Insuffisants cardiaques

L’hyperhydratation doit être évitée chez les patients présentant un risque d’insuffisance cardiaque

Patients ayant une hypersensibilité connue à d'autres bisphosphonates

La prudence est recommandée chez les patients présentant une hypersensibilité connue aux autres bisphosphonates.

Excipients à effet notoire

Iasibon contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ampoule, soit essentiellement sans sodium.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Les interactions métaboliques sont jugées improbables dans la mesure où l'acide ibandronique n'inhibe pas les principales isoenzymes hépatiques humaines du cytochrome P450 et où il ne s’est pas non plus révélé inducteur du système du cytochrome P450 hépatique chez le rat (voir rubrique 5.2). L'acide ibandronique est éliminé uniquement par excrétion rénale et il ne subit aucune biotransformation.

La prudence est conseillée lorsque des bisphosphonates sont administrés en même temps que des aminosides, les deux substances étant susceptibles d'abaisser les taux sériques calciques pour des périodes prolongées. D'autre part, il faut veiller à l'existence éventuelle d'une hypomagnésémie simultanée.

4.6 Fécondité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation de l’acide ibandronique chez la femme enceinte.Les études chez le rat ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme est inconnu. Par conséquent, Iasibon ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si l’acide ibandronique est excrété dans le lait maternel. Les études menées chez des rates allaitant ont démontré la présence de faibles quantités d’acide ibandronique dans le lait après administration intraveineuse. Iasibon ne doit pas être utilisé au cours de l’allaitement.

Fécondité

Il n'existe pas de données sur les effets de l'acide ibandronique chez l'homme. Lors des études de reproduction menées chez le rat par voie orale, l'acide ibandronique a diminué la fécondité. Lors des études menées chez le rat par voie intraveineuse, l’acide ibandronique a diminué la fécondité à des doses quotidiennes élevées (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Compte tenu du profil pharmacocinétique, pharmacodynamique et des effets indésirables rapportés, on ne s’attend pas à ce que Iasibon ait un effet même négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables rapportés les plus graves sont réaction/choc anaphylactique, fractures atypiques du fémur, ostéonécrose de la mâchoire et inflammation oculaire (voir paragraphe « Description des effets indésirables sélectionnés » et rubrique 4.4).

Le traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs est associé le plus fréquemment à une augmentation de la température. Moins fréquemment, une calcémie abaissée jusqu’à des valeurs inférieures à la normale (hypocalcémie) est rapportée.

Dans la majorité des cas aucun traitement spécifique n'est nécessaire, les symptômes disparaissant après quelques heures/jours.

Dans la prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses, le traitement est associé le plus fréquemment à une asthénie suivie d’une hausse de la température corporelle et de céphalées.

Liste des effets indésirables

Le tableau 1 présente les effets indésirables issus des études pivots de phase III (traitement de l'hypercalcémie d'origine tumorale: 311 patients traités par l’acide ibandronique 2 mg ou 4 mg; prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses: 152 patients traités par l’acide ibandronique 6 mg ), et de l’expérience depuis la commercialisation.

Les effets indésirables sont listés par classe de système d'organes et catégorie de fréquence selon la classification MedRA. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10, 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Effets indésirables rapportés lors d’une administration intraveineuse d’acide ibandronique

Classes de

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquence

systèmes

 

 

 

 

indéterminée

d’organes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infections et

Infection

Cystite, vaginite,

 

 

 

infestations

 

candidose orale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tumeurs

 

Néoplasme

 

 

 

bénignes,

 

cutané bénin

 

 

 

malignes et non

 

 

 

 

 

précisées

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

 

Anémie, trouble

 

 

 

hématologiques

 

de la crase

 

 

 

et du système

 

sanguine

 

 

 

lymphatique

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections du

 

 

 

Hypersensibil

Exacerbation

système

 

 

 

ité†,

d’asthme

immunitaire

 

 

 

bronchospas

 

 

 

 

 

me†, œdème

 

 

 

 

 

de Quincke†

 

 

 

 

 

Réaction

 

 

 

 

 

/choc

 

 

 

 

 

anaphylactiqu

 

 

 

 

 

e†**

 

 

 

 

 

 

 

Affections

Troubles

 

 

 

 

endocriniennes

parathyroïdien

 

 

 

 

 

s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Troubles du

Hypocalcémie

Hypophosphatémi

 

 

 

métabolisme et

**

e

 

 

 

de la nutrition

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

 

Troubles du

 

 

 

psychiatriques

 

sommeil, anxiété,

 

 

 

 

 

humeur labile

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Classes de

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquence

systèmes

 

 

 

 

indéterminée

d’organes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections du

Céphalées,

Troubles

 

 

 

système

vertige,

cérébrovasculaire

 

 

 

nerveux

dysgueusie

s, lésion nerveuse

 

 

 

 

(altération du

radiculaire,

 

 

 

 

goût)

amnésie,

 

 

 

 

 

migraine,

 

 

 

 

 

névralgie,

 

 

 

 

 

hypertonie,

 

 

 

 

 

hyperesthésie,

 

 

 

 

 

paresthésie

 

 

 

 

 

péribuccale,

 

 

 

 

 

parosmie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

Cataracte

 

Inflammatio

 

 

oculaires

 

 

n oculaire

 

 

 

 

 

†**

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections de

 

Surdité

 

 

 

l'oreille et du

 

 

 

 

 

labyrinthe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

Bloc de

Ischémie

 

 

 

cardiaques

branche

myocardique,

 

 

 

 

 

troubles

 

 

 

 

 

cardiovasculaires,

 

 

 

 

 

palpitations

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

Pharyngite

Œdème

 

 

 

respiratoires,

 

pulmonaire,

 

 

 

thoraciques et

 

stridor

 

 

 

médiastinales

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

Diarrhée,

Gastro-entérite,

 

 

 

gastro-

vomissements

dysphagie,

 

 

 

intestinales

dyspepsie,

gastrite,

 

 

 

douleur

 

 

 

 

ulcération

 

 

 

 

gastro-

 

 

 

 

buccale, chéilite

 

 

 

 

intestinale,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

affection

 

 

 

 

 

dentaire

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

 

Lithiase biliaire

 

 

 

hépatobiliaires

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections de la

Trouble

Rash, alopécie

 

Syndrome de

 

peau et du tissu

cutané,

 

 

Stevens-

 

sous-cutané

ecchymoses

 

 

Johnson†,

 

 

 

 

érythème

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Classes de

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquence

systèmes

 

 

 

 

indéterminée

d’organes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

polymorphe†,

 

 

 

 

 

dermatite

 

 

 

 

 

bulleuse†

 

 

 

 

 

 

 

Affections

Arthrose,

 

Fractures

Ostéonécrose

 

musculo-

myalgie,

 

fémorales

de la

 

squelettiques et

arthralgie,

 

atypiques

mâchoire †**,

 

systémiques

atteinte

 

sous-

Ostéonécrose

 

 

articulaire,

 

trochantérie

du conduit

 

 

douleur

 

nnes et

auditif

 

 

osseuse

 

diaphysaires

externe

 

 

 

 

(effets

 

 

 

 

 

indésirables

 

 

 

 

 

de la classe

 

 

 

 

 

des

 

 

 

 

 

bisphosphona

 

 

 

 

 

tes)

 

 

 

 

 

 

 

Affections du

 

Rétention

 

 

 

rein et des voies

 

urinaire, kyste

 

 

 

urinaires

 

rénal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections des

 

Douleur

 

 

 

organes de

 

pelvienne

 

 

 

reproduction et

 

 

 

 

 

du sein

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Troubles

Fièvre,

Hypothermie

 

 

 

généraux et

syndrome

 

 

 

 

anomalies au

pseudo-

 

 

 

 

site

grippal,

 

 

 

 

d’administratio

œdème

 

 

 

 

n

périphérique,

 

 

 

 

 

asthénie,

 

 

 

 

 

polydipsie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Investigations

Augmentation

Augmentation des

 

 

 

 

des Gamma-

phosphatases

 

 

 

 

GT,

alcalines, perte de

 

 

 

 

augmentation

poids

 

 

 

 

de la

 

 

 

 

 

créatinine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lésions,

 

Lésion, douleur

 

 

 

intoxications et

 

au site d'injection

 

 

 

complications

 

 

 

 

 

liées aux

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Classes de

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquence

systèmes

 

 

 

 

indéterminée

d’organes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

procédures

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

** Se reporter aux informations complémentaires ci-dessous

† Identifiés depuis la commercialisation

Description des effets indésirables sélectionnés

Hypocalcémie

La diminution de l’excrétion rénale de calcium s'accompagne fréquemment d'une baisse des taux sériques de phosphates qui, cependant, ne nécessite pas de traitement. La calcémie peut être abaissée jusqu’à des valeurs inférieures à la normale.

Syndrome pseudo-grippal

Un syndrome pseudo-grippal avec de la fièvre, des frissons, des douleurs au niveau des os et/ou des muscles a été rapporté. Dans la majorité des cas aucun traitement spécifique n'a été nécessaire, les symptômes ayant disparu après quelques heures/jours.

Ostéonécrose de la mâchoire

Une ostéonécrose de la mâchoire a été rapportée chez des patients traités par bisphosphonates.

La majorité des cas rapportés concernait des patients atteints de cancer, néanmoins certains de ces cas ont été également rapportés chez des patients traités pour ostéoporose. L’ostéonécrose de la mâchoire est généralement associée à une extraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite). Sont considérés également comme facteurs de risque un diagnostic de cancer, une chimiothérapie, une radiothérapie, les corticoïdes et une mauvaise hygiène buccale (voir rubrique 4.4).

Inflammation oculaire

Des cas d’inflammation oculaire tels qu’uvéite, épisclérite et sclérite ont été rapportés avec l'acide ibandronique. Dans certains cas, ces événements ne se sont résolus qu’à l’arrêt du traitement par l'acide ibandronique.

Réaction/Choc anaphylactique

Des cas de réaction/choc anaphylactique, dont certains d’évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par l’acide ibandronique par voie intraveineuse.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

A ce jour aucun cas d'intoxication aiguë par Iasibon solution à diluer pour perfusion n'a été rapporté. Etant donné que des études précliniques utilisant des doses élevées ont révélé les reins et le foie comme organes-cibles de la toxicité, la surveillance des fonctions rénale et hépatique s'impose. Toute hypocalcémie avec symptômes cliniques est à corriger par l'administration intraveineuse de gluconate de calcium.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour le traitement des maladies osseuses,bisphosphonate, Code ATC : M 05BA06

L'acide ibandronique appartient au groupe des composés bisphosphonates agissant spécifiquement sur l'os. Leur action sélective sur le tissu osseux découle de la grande affinité des bisphosphonates pour les constituants minéraux osseux. Les bisphosphonates agissent par inhibition de l'activité des ostéoclastes, bien que le mécanisme exact de leur action ne soit pas encore éclairci.

In vivo, l'acide ibandronique prévient la perte osseuse induite expérimentalement par l’inhibition des fonctions gonadiques, les rétinoïdes, les tumeurs ou les extraits tumoraux. L'inhibition de la résorption

endogène de l'os a également été documentée par des études cinétiques au 45Ca et par le relargage de tétracycline radioactive préalablement incorporée dans le squelette.

Des doses d'acide ibandronique considérablement plus élevées que les doses pharmacologiquement actives n'ont eu aucun effet sur la minéralisation osseuse.

La résorption osseuse due aux pathologies malignes se caractérise par une ostéolyse osseuse excessive qui n’est pas compensée par une ostéoformation appropriée. L’acide ibandronique inhibe sélectivement l’activité ostéoclastique, réduisant ainsi la résorption osseuse et donc les complications squelettiques de la pathologie maligne.

Études cliniques dans l’hypercalcémie induite par des tumeurs

Les études cliniques dans l’hypercalcémie d’étiologie maligne ont démontré que l'action inhibitrice de l'acide ibandronique sur l'ostéolyse d'origine tumorale et spécifiquement sur l'hypercalcémie d'origine tumorale, est caractérisée par une baisse de la calcémie et de l'excrétion urinaire de calcium.

Dans l’intervalle thérapeutique recommandé, les taux de réponse suivants et intervalles de confiance ci-dessous ont été démontrés lors d’essais cliniques chez les patients ayant une calcémie de base corrigée en fonction de l’albumine ≥ 3,0 mmol/l et une hydratation correcte.

Dose d’acide

% de patients

Intervalle de

ibandronique

répondeurs

confiance à 90%

 

 

 

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

Chez ces patients et à ces posologies, le délai médian pour normaliser la calcémie était de 4 à 7 jours. Le délai médian de rechute (retour de la calcémie corrigée en fonction de l’albumine au dessus de 3,0 mmol/l) était de 18 à 26 jours.

Études cliniques dans la prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses

Les études cliniques conduites chez des patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses ont montré une inhibition dose dépendante de l’ostéolyse, basée sur les marqueurs de la résorption osseuse, ainsi qu’un effet dose dépendant sur les événements osseux.

La prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses par l’acide ibandronique 6 mg par voie intraveineuse a été évaluée dans un essai de phase III, randomisé, contrôlé versus placebo, d’une durée de 96 semaines. Les patientes atteintes de cancer du sein et de métastases osseuses confirmées radiologiquement ont été randomisées pour recevoir soit un placebo (158 patientes) soit de l’acide ibandronique 6 mg (154 patientes). Les résultats de cet essai sont résumés ci-dessous.

Critère principal d’efficacité

Le principal critère de jugement de l’essai a été le taux de morbidité osseuse par période (SMPR). Ce critère composite a inclus les événements osseux (SRE) suivants :

-Radiothérapie osseuse pour le traitement des fractures/menaces de fracture

-Chirurgie osseuse pour traitement de fractures

-Fractures vertébrales

-Fractures non vertébrales

L’analyse du SMPR a été ajustée en fonction du temps et a pris en compte le fait qu’un ou plusieurs événements survenant pendant une période unique de 12 semaines pouvaient être potentiellement reliés. Pour l’analyse, les événements multiples ont donc été comptabilisés une seule fois. Les données de cette étude ont mis en évidence un avantage significatif de l’acide ibandronique 6 mg par voie intraveineuse par rapport au placebo en termes de réduction des SRE, mesurée d’après le SMPR ajusté en fonction du temps (p = 0,004). Par rapport au groupe placebo, le nombre de SRE a également significativement diminué et le risque de SRE a été réduit de 40 % (risque relatif : 0,6, p = 0,003) dans le groupe acide ibandronique 6 mg. Le Tableau 2 résume les résultats concernant l’efficacité.

Tableau 2 Résultats concernant l’efficacité (patientes atteintes de cancer du sein avec métastase osseuse)

 

Ensemble des événements osseux (SRE)

 

 

 

 

 

Placebo

Acide ibandronique 6 mg

Valeur de p

 

n = 158

n = 154

 

 

 

 

 

SMPR (par patiente-année)

1,48

1,19

p = 0,004

 

 

 

 

Nombre d’événements (par patiente)

3,64

2,65

p = 0,025

 

 

 

 

Risque relatif de SRE

-

0,60

p = 0,003

 

 

 

 

Critères secondaires d’efficacité

Par comparaison au placebo, l’acide ibandronique 6 mg par voie intraveineuse a entraîné une amélioration statistiquement significative du score de douleur osseuse. Pendant toute la durée de l’étude, le score de la douleur est resté constamment inférieur à la valeur initiale, il s’est accompagné d’une diminution significative de la consommation d’antalgiques. La détérioration de la qualité de vie a été significativement inférieure chez les patientes traitées par l’acide ibandronique comparé aux patientes sous placebo. Le Tableau 3 résume les résultats concernant les critères secondaires d’efficacité.

Tableau 3 Résultats concernant les critères secondaires d’efficacité (patientes atteintes de cancer du sein avec métastase osseuse)

 

Placebo

Acide ibandronique 6 mg

Valeur de p

 

n = 158

n = 154

 

 

 

 

 

Douleur osseuse *

0,21

-0,28

P < 0,001

 

 

 

 

Consommation d’antalgiques *

0,90

0,51

p = 0,083

 

 

 

 

Qualité de vie*

-45,4

-10,3

p = 0,004

 

 

 

 

* Modification moyenne entre la valeur initiale et la dernière évaluation.

Chez les patientes traitées par l’acide ibandronique, les marqueurs urinaires de la résorption osseuse (pyridinoline et désoxypyridinoline) ont nettement diminué, de façon statistiquement significative par rapport au placebo.

La tolérance de l’acide ibandronique administré par perfusion de 15 minutes a été comparée à celle rapportée avec une perfusion de 1 heure, au cours d’une étude incluant 130 patients atteints de cancer

du sein métastatique. Aucune différence n’a été observée sur les paramètres de la fonction rénale. Le profil général des effets indésirables de l’acide ibandronique après une perfusion de 15 minutes était comparable au profil connu d’une perfusion administrée sur une période plus longue et aucun nouveau signal de tolérance lié à la durée de perfusion de 15 mn n’a été identifié.

Une durée de perfusion de 15 minutes n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’un cancer avec une clairance de la créatinine < 50 ml/min.

Population pédiatrique (voir rubriques 4.2 et 5.2)

La tolérance et l’efficacité de Iasibon chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Après une perfusion de 2 heures de 2, 4 et 6 mg la pharmacocinétique de l’acide ibandronique est linéaire.

Distribution

Après passage systémique, l’acide ibandronique se lie rapidement à l’os ou est excrété dans les urines. Chez l’homme, le volume de distribution terminal apparent est d’au moins 90 litres et la fraction de dose atteignant l’os est estimée à 40-50 % de la dose circulante. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 87 % aux doses thérapeutiques, et donc les interactions avec d’autres médicaments par déplacement sont peu probables.

Biotransformation

Aucun métabolisme de l’acide ibandronique n’a été mis en évidence, ni chez l’animal ni chez l’homme.

Élimination

La fourchette des demi-vies apparentes observées est large et dépend de la dose et de la sensibilité de la méthode de dosage, mais la demi-vie terminale apparente est généralement comprise entre 10 et 60 heures. Toutefois, les concentrations plasmatiques précoces baissent rapidement pour atteindre 10 % des concentrations maximales en l’espace respectivement de 3 et 8 heures après administration intraveineuse et orale. Il n’a pas été observé d’accumulation systémique lorsque l’acide ibandronique a été administré par voie intraveineuse une fois toutes les 4 semaines pendant 48 semaines aux patients ayant des métastases osseuses.

La clairance totale de l’acide ibandronique est faible, avec des valeurs moyennes comprises entre 84 et 160 ml/min. La clairance rénale (environ 60 ml/min chez des femmes ménopausées en bonne santé) représente 50 à 60 % de la clairance totale et elle est liée à la clairance de la créatinine. La différence entre la clairance totale apparente et la clairance rénale est censée refléter l’absorption osseuse.

La voie de sécrétion ne semble pas inclure de systèmes de transport acides ou basiques connus impliqués dans l’excrétion d’autres substances actives. De plus, l’acide ibandronique n’inhibe pas les principales isoenzymes hépatiques humaines du cytochrome P450 et il n’est pas inducteur du système du cytochrome P450 hépatique chez le rat.

Pharmacocinétique chez les populations particulières

Sexe

La biodisponibilité et la pharmacocinétique de l’acide ibandronique sont similaires chez l’homme et chez la femme.

Race

Aucune différence inter-ethnique cliniquement pertinente n’a été mise en évidence entre les Asiatiques et les Caucasiens en ce qui concerne la pharmacocinétique de l’acide ibandronique. Très peu de données sont disponibles sur les patients d’origine africaine.

Insuffisants rénaux

L’exposition à l’acide ibandronique chez des patients présentant divers degrés d’insuffisance rénale est corrélée à la clairance de la créatinine (Clcr). Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (CLcr moyenne estimée = 21,2 mL/min), l’AUC0-24h moyenne ajustée à la dose est augmentée de 110

% par rapport à celle des volontaires sains. Dans l’étude de pharmacocinétique WP18551, après administration par voie intraveineuse d’une dose unique de 6 mg (perfusion de 15 minutes), l’AUC0-24

h moyenne a augmenté de 14 % et 86 % respectivement chez les patients présentant une insuffisance

rénale légère (moyenne estimée Clcr = 68,1 ml/min) et modérée (moyenne estimée Clcr = 41,2 ml/min) comparée aux volontaires sains (moyenne estimée Clcr = 120 ml/min). La Cmax

moyenne n’a pas augmenté chez les patients présentant une insuffisance rénale légère et a augmenté de 12 % chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée.

Aucune adaptation de posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (50 ≤ CLcr < 80 mL/min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (30 ≤ CLcr < 50 mL/min) ou sévère (CLcr < 30 mL /min), et atteints de cancer du sein et de métastases osseuses, traités pour la prévention des complications osseuses, les recommandations de posologie doivent être suivies (voir rubrique 4.2).

Insuffisants hépatiques (voir rubrique 4.2)

On ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant l’acide ibandronique chez l’insuffisant hépatique. Le foie ne joue aucun rôle significatif dans la clairance de l’acide ibandronique, qui n’est pas métabolisé mais éliminé de la circulation par excrétion rénale et absorption osseuse. Par conséquent, aucune modification de la posologie n’est nécessaire chez l’insuffisant hépatique. De plus, comme la liaison de l’acide ibandronique aux protéines plasmatiques est approximativement de 87 % aux doses thérapeutiques, l’hypoprotéinémie chez les insuffisants hépatiques sévères est peu susceptible de conduire à des augmentations de la fraction libre plasmatique cliniquement significatives.

Personnes âgées (voir rubrique 4.2)

Dans une analyse multifactorielle, l’âge n’est apparu comme un facteur indépendant pour aucun des paramètres pharmacocinétiques étudiés. Comme la fonction rénale diminue avec l’âge, il s’agit du seul facteur à prendre en considération (voir le paragraphe sur l'insuffisance rénale).

Population pédiatrique (voir rubriques 4.2 et 5.1)

On ne dispose pas de données sur l’utilisation de Iasibon chez les patients de moins de 18 ans.

5.3 Données de sécurité préclinique

Des effets n'ont été observés chez l’animal qu'à des expositions largement supérieures à l'exposition maximale observée chez l’homme et ont peu de signification clinique. Comme avec les autres bisphosphonates, le rein a été identifié comme le principal organe cible de la toxicité systémique.

Potentiel mutagène et carcinogène :

Aucune indication d’un potentiel carcinogène n’a été observée. Les tests de génotoxicité n’ont mis en évidence aucun effet génotoxique pour l’acide ibandronique.

Toxicité de la reproduction :

Il n’a été mis en évidence ni effet toxique foetal direct ni effet tératogène de l’acide ibandronique chez le rat et le lapin traités par voie intraveineuse. Lors des études de reproduction menées chez le rat par voie orale, les effets sur la fécondité ont consisté en une augmentation des pertes préimplantatoires à des doses de 1 mg/kg/jour et plus. Lors des études de reproduction menées chez le rat par voie intraveineuse, l’acide ibandronique a conduit à une diminution du nombre de spermatozoïdes à des doses de 0,3 et 1 mg/kg/jour et une diminution de la fécondité chez les mâles à 1 mg/kg /jour et chez

les femelles à 1,2 mg/kg/jour. Les effets indésirables de l’acide ibandronique dans les études de reproduction chez le rat ont été ceux attendus avec la classe des bisphosphonates. Ils incluent une réduction du nombre des sites d’implantation, une interférence avec la mise bas naturelle (dystocie), une augmentation des anomalies viscérales (syndrome de la jonction pyélo-urétérale) et dentaires chez la génération F1 chez le rat.

6. DONNES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium

Acide acétique glacial

Acétate de sodium trihydraté

Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

Pour éviter des incompatibilités potentielles, Iasibon solution à diluer pour perfusion ne sera dilué que dans une solution isotonique de chlorure de sodium ou une solution de glucose à 5 %.

Iasibon ne doit pas être mélangé avec des solutions contenant du calcium.

6.3 Durée de conservation

5 ans.

Après reconstitution: 24 heures.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation avant reconstitution. Après reconstitution : conserver entre 2°C-8°C (au réfrigérateur).

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Si ce n'est pas le cas, les conditions de conservation et d'utilisation après reconstitution sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas normalement excéder 24 heures entre + 2°C et + 8°C, à moins que la reconstitution n'ait été réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Iasibon 2 mg est disponible en boîtes de 1 ampoule (ampoule en verre de type I de 4 ml).

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. La libération des produits pharmaceutiques dans l'environnement doit être minimisée.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

Pallini Attiki, 15351

Grèce

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/10/659/004

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation: 21 janvier 2011

Date du dernier renouvellement: 30 septembre 2015

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Iasibon 6 mg solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un flacon de 6 ml de solution à diluer pour perfusion contient 6 mg d'acide ibandronique (sous forme sodique monohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution transparente, incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Iasibon est indiqué chez l’adulte pour :

-Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, complications osseuses nécessitant une radiothérapie ou une chirurgie) chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses.

-Traitement de l'hypercalcémie induite par des tumeurs avec ou sans métastases.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Iasibon doit être initié seulement par des médecins ayant l’expérience de la prise en charge des cancers.

Posologie

Prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses

La dose recommandée pour la prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses est de 6 mg par voie intraveineuse administré toutes les 3-4 semaines. La dose doit être perfusée pendant au moins 15 minutes.

Une durée de perfusion plus courte (c'est-à-dire 15 minutes) doit être pratiquée uniquement chez les patients présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère. Il n'y a pas de donnée disponible décrivant l'utilisation d'une durée de perfusion plus courte chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 50ml/min. Les prescripteurs doivent se référer au paragraphe Insuffisants rénaux(rubrique 4.2) pour connaître les recommandations sur la posologie et l'administration de Iasibon chez ces patients.

Traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs

Avant le traitement par Iasibon, le patient doit être correctement hydraté au besoin avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). La sévérité de l’hypercalcémie et le type de tumeur doivent être pris en compte. En général, les patients présentant des métastases osseuses ostéolytiques nécessitent des doses inférieures à celles des patients présentant une hypercalcémie d’origine humorale. Chez la plupart des patients ayant une hypercalcémie sévère (calcémie corrigée en fonction de l’albumine* ≥ 3 mmol/l ou ≥ 12 mg/dl), la posologie est de 4 mg en dose unique. Chez les patients ayant une hypercalcémie modérée (calcémie corrigée en fonction de l’albumine < 3 mmol/l ou <

12 mg/dl), la posologie efficace est de 2 mg. La posologie la plus élevée utilisée au cours des essais

cliniques était de 6 mg, mais cette posologie n’apporte pas de bénéfice supplémentaire en termes d’efficacité.

*Remarque La calcémie corrigée en fonction de l’albumine est calculée comme suit :

Calcémie corrigée en fonction de l’albumine (mmol/l)

= calcémie (mmol/l) - [0,02 x albumine (g/l)] + 0,8

 

ou

Calcémie corrigée en fonction de l’albumine (mg/dl)

= calcémie (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumine (g/dl)]

Pour convertir la calcémie corrigée en fonction de l’albumine de mmol/l enmg/dl, multiplier par 4.

Dans la plupart des cas, une calcémie élevée peut être ramenée à la normale en l’espace de 7 jours. Le délai médian de rechute (retour de la calcémie corrigée en fonction de l’albumine à une valeur supérieure à 3 mmol/l) était de 18 à 19 jours aux doses de 2 et 4 mg. Le délai médian de rechute était de 26 jours pour une dose de 6 mg.

Un nombre limité de patients (50 patients) a reçu une seconde perfusion pour hypercalcémie. En cas d’hypercalcémie récidivante ou d’efficacité insuffisante, il est possible de renouveler le traitement.

Iasibon solution à diluer pour perfusion doit être administrée en perfusion intraveineuse sur 2 heures.

Populations particulières

Insuffisants hépatiques

Aucune modification de la posologie n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Insuffisants rénaux

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (50 ≤ CLcr < 80 mL/min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (30 ≤ CLcr < 50 mL/min) ou sévère (CLcr < 30 mL /min), et atteints d’un cancer du sein et de métastases osseuses, traités pour la prévention des complications osseuses, les recommandations de posologie décrites ci-dessous doivent être suivies (voir rubrique 5.2):

Clairance de la

Posologie

Volume de perfusion1

créatinine (ml/min)

et Durée de perfusion2

 

 

 

50 CLcr < 80

6 mg (6 ml de solution à diluer

100 ml sur 15 minutes

pour perfusion)

 

 

30 Clcr < 50

4 mg (4 ml de solution à diluer

500 ml sur 1 heure

pour perfusion)

 

 

< 30

2 mg (2 ml de solution à diluer

500 ml sur 1 heure

pour perfusion)

 

 

1Solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou solution de glucose à 5 %

2Administration toutes les 3-4 semaines

Une durée de perfusion de 15 minutes n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’un cancer avec une clairance de la créatinine < 50 ml/min.

Personnes âgées (>65 ans)

Aucune modification de la posologie n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité de Iasibon chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Mode d’administration

Voie intraveineuse.

Le contenu du flacon doit être utilisé comme suit:

Prévention des complications osseuses : le contenu du flacon doit être ajouté à 100 ml de solution isotonique de chlorure de sodium ou à 100 ml de solution de dextrose à 5% et doit être perfusé pendant au moins 15 minutes. Voir également la rubrique ci-dessus pour la posologie chez les insuffisants rénaux.

Traitement de l'hypercalcémie induite par des tumeurs : le contenu du flacon doit être ajouté à 500 ml de solution isotonique de chlorure de sodium ou à 500 ml de solution de dextrose à 5% et doit être perfusé pendant 2 heures.

A usage unique. Seule une solution limpide exempte de particules doit être utilisée. Iasibon solution à diluer pour perfusion doit être administré en perfusion intraveineuse.

Il faut veiller à ne pas administrer Iasibon solution à diluer pour perfusion par voie intra-artérielle ou périveineuse car cela est susceptible de causer des lésions tissulaires.

4.3

Contre-indications

-

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

-

Hypocalcémie

4.4

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Patients présentant des troubles du métabolisme osseux et minéral

L'hypocalcémie et les autres troubles du métabolisme osseux et minéral doivent être efficacement traités avant de débuter le traitement des métastases osseuses par Iasibon.

Il est important d’assurer à tous les patients des apports adaptés en calcium et en vitamine D. Les patients doivent recevoir un supplément de calcium et/ou de vitamine D si leurs apports alimentaires sont insuffisants.

Réaction/Choc anaphylactique

Des cas de réaction/choc anaphylactique, dont certains d’évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par l’acide ibandronique par voie intraveineuse.

Lorsque Iasibon est administré par voie intraveineuse, une assistance médicale adaptée et des mesures de surveillance doivent être accessibles rapidement. En cas de survenue d’une réaction anaphylactique ou d’une autre réaction d’hypersensibilité/allergique sévère, l’injection doit être arrêtée immédiatement et un traitement approprié instauré.

Ostéonécrose de la mâchoire

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à une extraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite) a été rapportée chez des patients atteints de cancer et recevant des traitements médicamenteux comprenant des bisphosphonates administrés principalement par voie intraveineuse. La plupart de ces patients avaient également reçu une chimiothérapie et des corticoïdes. Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez des patients atteints d’ostéoporose traités par bisphosphonates per os.

Un examen dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriés doivent être envisagés avant l’instauration d’un traitement par bisphosphonates chez les patients présentant des facteurs de risque associés (par exemple : cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie, mauvaise hygiène buccale).

Au cours du traitement, ces patients doivent éviter si possible toute intervention dentaire invasive. Chez les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire au cours d'un traitement par bisphosphonates, une chirurgie dentaire peut aggraver cette atteinte. Chez les patients nécessitant une intervention dentaire, aucune donnée ne permet de suggérer que l’arrêt du traitement par bisphosphonates réduit le risque d’ostéonécrose de la mâchoire. L’appréciation de l’état clinique par le

médecin traitant doit orienter la prise en charge de chaque patient, en se basant sur l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

Ostéonécrose du conduit auditif externe

L'ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec les bisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Les facteurs de risque éventuels d'ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou les facteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. La possibilité d'ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes auditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusqu’au dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Insuffisants rénaux

Les études cliniques n’ont pas mis en évidence de détérioration de la fonction rénale lors d’un traitement au long cours par Iasibon. Néanmoins, en fonction de l’état clinique du patient, la fonction rénale, la calcémie, la phosphatémie et la magnésémie doivent être surveillées chez les patients traités par Iasibon (voir rubrique 4.2).

Insuffisants hépatiques

En l’absence de données cliniques, des recommandations posologiques ne peuvent être données chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

Insuffisants cardiaques

L’hyperhydratation doit être évitée chez les patients présentant un risque d’insuffisance cardiaque.

Patients ayant une hypersensibilité connue à d'autres bisphosphonates

La prudence est recommandée chez les patients présentant une hypersensibilité connue aux autres bisphosphonates.

Excipients à effet notoire

Iasibon contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ampoule, soit essentiellement sans sodium

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Les interactions métaboliques sont jugées improbables dans la mesure où l'acide ibandronique n'inhibe pas les principales isoenzymes hépatiques humaines du cytochrome P450 et où il ne s’est pas non plus révélé inducteur du système du cytochrome P450 hépatique chez le rat (voir rubrique 5.2). L'acide ibandronique est éliminé uniquement par excrétion rénale et il ne subit aucune biotransformation.

La prudence est conseillée lorsque des bisphosphonates sont administrés en même temps que des aminosides, les deux substances étant susceptibles d'abaisser les taux sériques calciques pour des périodes prolongées. D'autre part, il faut veiller à l'existence éventuelle d'une hypomagnésémie simultanée.

4.6 Fécondité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation de l’acide ibandronique chez la femme enceinte.Les études chez le rat ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme est inconnu. Par conséquent, Iasibon ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si l’acide ibandronique est excrété dans le lait maternel. Les études menées chez des rates allaitant ont démontré la présence de faibles quantités d’acide ibandronique dans le lait après administration intraveineuse. Iasibon ne doit pas être utilisé au cours de l’allaitement.

Fécondité

Il n'existe pas de données sur les effets de l'acide ibandronique chez l'homme. Lors des études de reproduction menées chez le rat par voie orale, l'acide ibandronique a diminué la fécondité. Lors des études menées chez le rat par voie intraveineuse, l’acide ibandronique a diminué la fécondité à des doses quotidiennes élevées (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Compte tenu du profil pharmacocinétique, pharmacodynamique et des effets indésirables rapportés, on ne s’attend pas à ce que Iasibon ait un effet même négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables rapportés les plus graves sont réaction/choc anaphylactique, fractures atypiques du fémur, ostéonécrose de la mâchoire et inflammation oculaire (voir paragraphe « Description des effets indésirables sélectionnés » et rubrique 4.4).

Le traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs est associé le plus fréquemment à une augmentation de la température. Moins fréquemment, une calcémie abaissée jusqu’à des valeurs inférieures à la normale (hypocalcémie) est rapportée.

Dans la majorité des cas aucun traitement spécifique n'est nécessaire, les symptômes disparaissant après quelques heures/jours.

Dans la prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses, le traitement est associé le plus fréquemment à une asthénie suivie d’une hausse de la température corporelle et de céphalées.

Liste des effets indésirables

Le tableau 1 présente les effets indésirables issus des études pivots de phase III (traitement de l'hypercalcémie d'origine tumorale: 311 patients traités par l’acide ibandronique 2 mg ou 4 mg; prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses: 152 patients traités par l’acide ibandronique 6 mg ), et de l’expérience depuis la commercialisation.

Les effets indésirables sont listés par classe de système d'organes et catégorie de fréquence selon la classification MedRA. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10, 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Effets indésirables rapportés lors d’une administration intraveineuse d’acide ibandronique

Classes de

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquence

systèmes

 

 

 

 

indéterminée

d’organes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infections et

Infection

Cystite, vaginite,

 

 

 

infestations

 

candidose orale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tumeurs

 

Néoplasme

 

 

 

bénignes,

 

cutané bénin

 

 

 

malignes et non

 

 

 

 

 

précisées

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

 

Anémie, trouble

 

 

 

hématologiques

 

de la crase

 

 

 

et du système

 

sanguine

 

 

 

lymphatique

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections du

 

 

 

Hypersensibil

Exacerbation

système

 

 

 

ité†,

d’asthme

immunitaire

 

 

 

bronchospas

 

 

 

 

 

me†, œdème

 

 

 

 

 

de Quincke†

 

 

 

 

 

Réaction

 

 

 

 

 

/choc

 

 

 

 

 

anaphylactiqu

 

 

 

 

 

e†**

 

 

 

 

 

 

 

Affections

Troubles

 

 

 

 

endocriniennes

parathyroïdien

 

 

 

 

 

s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Troubles du

Hypocalcémie

Hypophosphatémi

 

 

 

métabolisme et

**

e

 

 

 

de la nutrition

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

 

Troubles du

 

 

 

psychiatriques

 

sommeil, anxiété,

 

 

 

 

 

humeur labile

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Classes de

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquence

systèmes

 

 

 

 

indéterminée

d’organes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections du

Céphalées,

Troubles

 

 

 

système

vertige,

cérébrovasculaire

 

 

 

nerveux

dysgueusie

s, lésion nerveuse

 

 

 

 

(altération du

radiculaire,

 

 

 

 

goût)

amnésie,

 

 

 

 

 

migraine,

 

 

 

 

 

névralgie,

 

 

 

 

 

hypertonie,

 

 

 

 

 

hyperesthésie,

 

 

 

 

 

paresthésie

 

 

 

 

 

péribuccale,

 

 

 

 

 

parosmie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

Cataracte

 

Inflammatio

 

 

oculaires

 

 

n oculaire

 

 

 

 

 

†**

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections de

 

Surdité

 

 

 

l'oreille et du

 

 

 

 

 

labyrinthe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

Bloc de

Ischémie

 

 

 

cardiaques

branche

myocardique,

 

 

 

 

 

troubles

 

 

 

 

 

cardiovasculaires,

 

 

 

 

 

palpitations

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

Pharyngite

Œdème

 

 

 

respiratoires,

 

pulmonaire,

 

 

 

thoraciques et

 

stridor

 

 

 

médiastinales

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

Diarrhée,

Gastro-entérite,

 

 

 

gastro-

vomissements

dysphagie,

 

 

 

intestinales

dyspepsie,

gastrite,

 

 

 

douleur

 

 

 

 

ulcération

 

 

 

 

gastro-

 

 

 

 

buccale, chéilite

 

 

 

 

intestinale,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

affection

 

 

 

 

 

dentaire

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

 

Lithiase biliaire

 

 

 

hépatobiliaires

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections de la

Trouble

Rash, alopécie

 

Syndrome de

 

peau et du tissu

cutané,

 

 

Stevens-

 

sous-cutané

ecchymoses

 

 

Johnson†,

 

 

 

 

érythème

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Classes de

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquence

systèmes

 

 

 

 

indéterminée

d’organes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

polymorphe†,

 

 

 

 

 

dermatite

 

 

 

 

 

bulleuse†

 

 

 

 

 

 

 

Affections

Arthrose,

 

Fractures

Ostéonécrose

 

musculo-

myalgie,

 

fémorales

de la

 

squelettiques et

arthralgie,

 

atypiques

mâchoire †**,

 

systémiques

atteinte

 

sous-

Ostéonécrose

 

 

articulaire,

 

trochantérie

du conduit

 

 

douleur

 

nnes et

auditif

 

 

osseuse

 

diaphysaires

externe

 

 

 

 

(effets

 

 

 

 

 

indésirables

 

 

 

 

 

de la classe

 

 

 

 

 

des

 

 

 

 

 

bisphosphona

 

 

 

 

 

tes)

 

 

 

 

 

 

 

Affections du

 

Rétention

 

 

 

rein et des voies

 

urinaire, kyste

 

 

 

urinaires

 

rénal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections des

 

Douleur

 

 

 

organes de

 

pelvienne

 

 

 

reproduction et

 

 

 

 

 

du sein

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Troubles

Fièvre,

Hypothermie

 

 

 

généraux et

syndrome

 

 

 

 

anomalies au

pseudo-

 

 

 

 

site

grippal,

 

 

 

 

d’administratio

œdème

 

 

 

 

n

périphérique,

 

 

 

 

 

asthénie,

 

 

 

 

 

polydipsie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Investigations

Augmentation

Augmentation des

 

 

 

 

des Gamma-

phosphatases

 

 

 

 

GT,

alcalines, perte de

 

 

 

 

augmentation

poids

 

 

 

 

de la

 

 

 

 

 

créatinine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lésions,

 

Lésion, douleur

 

 

 

intoxications et

 

au site d'injection

 

 

 

complications

 

 

 

 

 

liées aux

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Classes de

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquence

systèmes

 

 

 

 

indéterminée

d’organes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

procédures

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

** Se reporter aux informations complémentaires ci-dessous

† Identifiés depuis la commercialisation

Description des effets indésirables sélectionnés

Hypocalcémie

La diminution de l’excrétion rénale de calcium s'accompagne fréquemment d'une baisse des taux sériques de phosphates qui, cependant, ne nécessite pas de traitement. La calcémie peut être abaissée jusqu’à des valeurs inférieures à la normale.

Syndrome pseudo-grippal

Un syndrome pseudo-grippal avec de la fièvre, des frissons, des douleurs au niveau des os et/ou des muscles a été rapporté. Dans la majorité des cas aucun traitement spécifique n'a été nécessaire, les symptômes ayant disparu après quelques heures/jours.

Ostéonécrose de la mâchoire

Une ostéonécrose de la mâchoire a été rapportée chez des patients traités par bisphosphonates.

La majorité des cas rapportés concernait des patients atteints de cancer, néanmoins certains de ces cas ont été également rapportés chez des patients traités pour ostéoporose. L’ostéonécrose de la mâchoire est généralement associée à une extraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite). Sont considérés également comme facteurs de risque un diagnostic de cancer, une chimiothérapie, une radiothérapie, les corticoïdes et une mauvaise hygiène buccale (voir rubrique 4.4).

Inflammation oculaire

Des cas d’inflammation oculaire tels qu’uvéite, épisclérite et sclérite ont été rapportés avec l'acide ibandronique. Dans certains cas, ces événements ne se sont résolus qu’à l’arrêt du traitement par l'acide ibandronique.

Réaction/Choc anaphylactique

Des cas de réaction/choc anaphylactique, dont certains d’évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par l’acide ibandronique par voie intraveineuse.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

A ce jour aucun cas d'intoxication aiguë par Iasibon solution à diluer pour perfusion n'a été rapporté. Etant donné que des études précliniques utilisant des doses élevées ont révélé les reins et le foie comme organes-cibles de la toxicité, la surveillance des fonctions rénale et hépatique s'impose. Toute hypocalcémie avec symptômes cliniques est à corriger par l'administration intraveineuse de gluconate de calcium.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique :Médicaments pour le traitement des maladies osseuses, bisphosphonate, Code ATC : M05BA 06

L'acide ibandronique appartient au groupe des composés bisphosphonates agissant spécifiquement sur l'os. Leur action sélective sur le tissu osseux découle de la grande affinité des bisphosphonates pour les constituants minéraux osseux. Les bisphosphonates agissent par inhibition de l'activité des ostéoclastes, bien que le mécanisme exact de leur action ne soit pas encore éclairci.

In vivo, l'acide ibandronique prévient la perte osseuse induite expérimentalement par l’inhibition des fonctions gonadiques, les rétinoïdes, les tumeurs ou les extraits tumoraux. L'inhibition de la résorption

endogène de l'os a également été documentée par des études cinétiques au 45Ca et par le relargage de tétracycline radioactive préalablement incorporée dans le squelette.

Des doses d'acide ibandronique considérablement plus élevées que les doses pharmacologiquement actives n'ont eu aucun effet sur la minéralisation osseuse.

La résorption osseuse due aux pathologies malignes se caractérise par une ostéolyse osseuse excessive qui n’est pas compensée par une ostéoformation appropriée. L’acide ibandronique inhibe sélectivement l’activité ostéoclastique, réduisant ainsi la résorption osseuse et donc les complications squelettiques de la pathologie maligne.

Études cliniques dans l’hypercalcémie induite par des tumeurs

Les études cliniques dans l’hypercalcémie d’étiologie maligne ont démontré que l'action inhibitrice de l'acide ibandronique sur l'ostéolyse d'origine tumorale et spécifiquement sur l'hypercalcémie d'origine tumorale, est caractérisée par une baisse de la calcémie et de l'excrétion urinaire de calcium.

Dans l’intervalle thérapeutique recommandé, les taux de réponse suivants et intervalles de confiance ci-dessous ont été démontrés lors d’essais cliniques chez les patients ayant une calcémie de base corrigée en fonction de l’albumine ≥ 3,0 mmol/l et une hydratation correcte.

Dose d’acide

% de patients

Intervalle de

ibandronique

répondeurs

confiance à 90%

 

 

 

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

Chez ces patients et à ces posologies, le délai médian pour normaliser la calcémie était de 4 à 7 jours. Le délai médian de rechute (retour de la calcémie corrigée en fonction de l’albumine au dessus de 3,0 mmol/l) était de 18 à 26 jours.

Études cliniques dans la prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses

Les études cliniques conduites chez des patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses ont montré une inhibition dose dépendante de l’ostéolyse, basée sur les marqueurs de la résorption osseuse, ainsi qu’un effet dose dépendant sur les événements osseux.

La prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses par l’acide ibandronique 6 mg par voie intraveineuse a été évaluée dans un essai de phase III, randomisé, contrôlé versus placebo, d’une durée de 96 semaines. Les patientes atteintes de cancer du sein et de métastases osseuses confirmées radiologiquement ont été randomisées pour recevoir soit un placebo (158 patientes) soit de l’acide ibandronique 6 mg (154 patientes). Les résultats de cet essai sont résumés ci-dessous.

Critère principal d’efficacité

Le principal critère de jugement de l’essai a été le taux de morbidité osseuse par période (SMPR). Ce critère composite a inclus les événements osseux (SRE) suivants :

-Radiothérapie osseuse pour le traitement des fractures/menaces de fracture

-Chirurgie osseuse pour traitement de fractures

-Fractures vertébrales

-Fractures non vertébrales

L’analyse du SMPR a été ajustée en fonction du temps et a pris en compte le fait qu’un ou plusieurs événements survenant pendant une période unique de 12 semaines pouvaient être potentiellement reliés. Pour l’analyse, les événements multiples ont donc été comptabilisés une seule fois. Les données de cette étude ont mis en évidence un avantage significatif de l’acide ibandronique 6 mg par voie intraveineuse par rapport au placebo en termes de réduction des SRE, mesurée d’après le SMPR ajusté en fonction du temps (p = 0,004). Par rapport au groupe placebo, le nombre de SRE a également significativement diminué et le risque de SRE a été réduit de 40 % (risque relatif : 0,6, p = 0,003) dans le groupe acide ibandronique 6 mg. Le Tableau 2 résume les résultats concernant l’efficacité.

Tableau 2 Résultats concernant l’efficacité (patientes atteintes de cancer du sein avec métastase osseuse)

 

Ensemble des événements osseux (SRE)

 

 

 

 

 

Placebo

Acide ibandronique 6 mg

Valeur de p

 

n = 158

n = 154

 

 

 

 

 

SMPR (par patiente-année)

1,48

1,19

p = 0,004

 

 

 

 

Nombre d’événements (par patiente)

3,64

2,65

p = 0,025

 

 

 

 

Risque relatif de SRE

-

0,60

p = 0,003

 

 

 

 

Critères secondaires d’efficacité

Par comparaison au placebo, l’acide ibandronique 6 mg par voie intraveineuse a entraîné une amélioration statistiquement significative du score de douleur osseuse. Pendant toute la durée de l’étude, le score de la douleur est resté constamment inférieur à la valeur initiale, il s’est accompagné d’une diminution significative de la consommation d’antalgiques. La détérioration de la qualité de vie a été significativement inférieure chez les patientes traitées par l’acide ibandronique comparé aux patientes sous placebo. Le Tableau 3 résume les résultats concernant les critères secondaires d’efficacité.

Tableau 3 Résultats concernant les critères secondaires d’efficacité (patientes atteintes de cancer du sein avec métastase osseuse)

 

Placebo

Acide ibandronique 6 mg

Valeur de p

 

n = 158

n = 154

 

 

 

 

 

Douleur osseuse *

0,21

-0,28

P < 0,001

 

 

 

 

Consommation d’antalgiques *

0,90

0,51

p = 0,083

 

 

 

 

Qualité de vie*

-45,4

-10,3

p = 0,004

 

 

 

 

* Modification moyenne entre la valeur initiale et la dernière évaluation.

Chez les patientes traitées par l’acide ibandronique, les marqueurs urinaires de la résorption osseuse (pyridinoline et désoxypyridinoline) ont nettement diminué, de façon statistiquement significative par rapport au placebo.

La tolérance de l’acide ibandronique administré par perfusion de 15 minutes a été comparée à celle rapportée avec une perfusion de 1 heure, au cours d’une étude incluant 130 patients atteints de cancer du sein métastatique. Aucune différence n’a été observée sur les paramètres de la fonction rénale. Le profil général des effets indésirables de l’acide ibandronique après une perfusion de 15 minutes était

comparable au profil connu d’une perfusion administrée sur une période plus longue et aucun nouveau signal de tolérance lié à la durée de perfusion de 15 mn n’a été identifié.

Une durée de perfusion de 15 minutes n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’un cancer avec une clairance de la créatinine < 50 ml/min.

Population pédiatrique (voir rubriques 4.2 et 5.2)

La tolérance et l’efficacité de Iasibon chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Après une perfusion de 2 heures de 2, 4 et 6 mg la pharmacocinétique de l’acide ibandronique est linéaire.

Distribution

Après passage systémique, l’acide ibandronique se lie rapidement à l’os ou est excrété dans les urines. Chez l’homme, le volume de distribution terminal apparent est d’au moins 90 litres et la fraction de dose atteignant l’os est estimée à 40-50 % de la dose circulante. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 87 % aux doses thérapeutiques, et donc les interactions avec d’autres médicaments par déplacement sont peu probables.

Biotransformation

Aucun métabolisme de l’acide ibandronique n’a été mis en évidence, ni chez l’animal ni chez l’homme.

Élimination

La fourchette des demi-vies apparentes observées est large et dépend de la dose et de la sensibilité de la méthode de dosage, mais la demi-vie terminale apparente est généralement comprise entre 10 et 60 heures. Toutefois, les concentrations plasmatiques précoces baissent rapidement pour atteindre 10 % des concentrations maximales en l’espace respectivement de 3 et 8 heures après administration intraveineuse et orale. Il n’a pas été observé d’accumulation systémique lorsque l’acide ibandronique a été administré par voie intraveineuse une fois toutes les 4 semaines pendant 48 semaines aux patients ayant des métastases osseuses.

La clairance totale de l’acide ibandronique est faible, avec des valeurs moyennes comprises entre 84 et 160 ml/min. La clairance rénale (environ 60 ml/min chez des femmes ménopausées en bonne santé) représente 50 à 60 % de la clairance totale et elle est liée à la clairance de la créatinine. La différence entre la clairance totale apparente et la clairance rénale est censée refléter l’absorption osseuse.

La voie de sécrétion ne semble pas inclure de systèmes de transport acides ou basiques connus impliqués dans l’excrétion d’autres substances actives. De plus, l’acide ibandronique n’inhibe pas les principales isoenzymes hépatiques humaines du cytochrome P450 et il n’est pas inducteur du système du cytochrome P450 hépatique chez le rat.

Pharmacocinétique chez les populations particulières

Sexe

La biodisponibilité et la pharmacocinétique de l’acide ibandronique sont similaires chez l’homme et chez la femme.

Race

Aucune différence inter-ethnique cliniquement pertinente n’a été mise en évidence entre les Asiatiques et les Caucasiens en ce qui concerne la pharmacocinétique de l’acide ibandronique. Très peu de données sont disponibles sur les patients d’origine africaine.

Insuffisants rénaux

L’exposition à l’acide ibandronique chez des patients présentant divers degrés d’insuffisance rénale est corrélée à la clairance de la créatinine (Clcr). Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (CLcr moyenne estimée = 21,2 mL/min), l’AUC0-24h moyenne ajustée à la dose est augmentée de 110

% par rapport à celle des volontaires sains. Dans l’étude de pharmacocinétique WP18551, après administration par voie intraveineuse d’une dose unique de 6 mg (perfusion de 15 minutes), l’AUC0-24

h moyenne a augmenté de 14 % et 86 % respectivement chez les patients présentant une insuffisance

rénale légère (moyenne estimée Clcr = 68,1 ml/min) et modérée (moyenne estimée Clcr = 41,2 ml/min) comparée aux volontaires sains (moyenne estimée Clcr = 120 ml/min). La Cmax moyenne n’a pas augmenté chez les patients présentant une insuffisance rénale légère et a augmenté de 12 % chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée.

Aucune adaptation de posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (50 ≤ CLcr < 80 mL/min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (30 ≤ CLcr <50 mL/min) ou sévère (CLcr < 30 mL /min), et atteints de cancer du sein et de métastases osseuses, traités pour la prévention des complications osseuses, les recommandations de posologie doivent être suivies (voir rubrique 4.2).

Insuffisants hépatiques (voir rubrique 4.2)

On ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant l’acide ibandronique chez l’insuffisant hépatique. Le foie ne joue aucun rôle significatif dans la clairance de l’acide ibandronique, qui n’est pas métabolisé mais éliminé de la circulation par excrétion rénale et absorption osseuse. Par conséquent, aucune modification de la posologie n’est nécessaire chez l’insuffisant hépatique. De plus, comme la liaison de l’acide ibandronique aux protéines plasmatiques est approximativement de 87 % aux doses thérapeutiques, l’hypoprotéinémie chez les insuffisants hépatiques sévères est peu susceptible de conduire à des augmentations de la fraction libre plasmatique cliniquement significatives.

Personnes âgées (voir rubrique 4.2)

Dans une analyse multifactorielle, l’âge n’est apparu comme un facteur indépendant pour aucun des paramètres pharmacocinétiques étudiés. Comme la fonction rénale diminue avec l’âge, il s’agit du seul facteur à prendre en considération (voir le paragraphe sur l'insuffisance rénale).

Population pédiatrique (voir rubriques 4.2 et 5.1)

On ne dispose pas de données sur l’utilisation de Iasibon chez les patients de moins de 18 ans.

5.3 Données de sécurité préclinique

Des effets n'ont été observés chez l’animal qu'à des expositions largement supérieures à l'exposition maximale observée chez l’homme et ont peu de signification clinique. Comme avec les autres bisphosphonates, le rein a été identifié comme le principal organe cible de la toxicité systémique.

Potentiel mutagène et carcinogène :

Aucune indication d’un potentiel carcinogène n’a été observée. Les tests de génotoxicité n’ont mis en évidence aucun effet génotoxique pour l’acide ibandronique.

Toxicité de la reproduction :

Il n’a été mis en évidence ni effet toxique foetal direct ni effet tératogène de l’acide ibandronique chez le rat et le lapin traités par voie intraveineuse. Lors des études de reproduction menées chez le rat par voie orale, les effets sur la fécondité ont consisté en une augmentation des pertes préimplantatoires à des doses de 1 mg/kg/jour et plus. Lors des études de reproduction menées chez le rat par voie intraveineuse, l’acide ibandronique a conduit à une diminution du nombre de spermatozoïdes à des doses de 0,3 et 1 mg/kg/jour et une diminution de la fécondité chez les mâles à 1 mg/kg /jour et chez les femelles à 1,2 mg/kg/jour.Les effets indésirables de l’acide ibandronique dans les études de reproduction chez le rat ont été ceux attendus avec la classe des bisphosphonates. Ils incluent une réduction du nombre des sites d’implantation, une interférence avec la mise bas naturelle (dystocie), une augmentation des anomalies viscérales (syndrome de la jonction pyélo-urétérale) et dentaires chez la génération F1 chez le rat.

6. DONNES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium

Acide acétique glacial

Acétate de sodium trihydraté

Eau pour preparations injectables

6.2 Incompatibilités

Pour éviter des incompatibilités potentielles, Iasibon solution à diluer pour perfusion ne sera dilué que dans une solution isotonique de chlorure de sodium ou une solution de glucose à 5 %.

Iasibon ne doit pas être mélangé avec des solutions contenant du calcium.

6.3 Durée de conservation

5 ans.

Après reconstitution: 24 heures.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation avant reconstitution. Après reconstitution : conserver entre 2°C-8°C (au réfrigérateur).

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Si ce n'est pas le cas, les conditions de conservation et d'utilisation après reconstitution sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas normalement excéder 24 heures entre + 2°C et + 8°C, à moins que la reconstitution n'ait été réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Iasibon 6 mg est disponible en boîtes de 1, 5 ou 10 flacons (flacon de verre de type I de 9 ml avec un bouchon en bromobutyl).

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. La libération des produits pharmaceutiques dans l'environnement doit être minimisée.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

Pallini Attiki, 15351

Grèce

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/10/659/005

EU/1/10/659/006

EU/1/10/659/007

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation: 21 janvier 2011

Date du dernier renouvellement: 30 septembre 2015

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Iasibon 50 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg d’acide ibandronique (sous forme sodique monohydratée).

Excipients à effet notoire:

Chaque comprimé contient 0.86 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé blanc, rond et biconvexe.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Iasibon est indiqué chez l’adulte pour la prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, complications osseuses nécessitant une radiothérapie ou une chirurgie) chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Iasibon doit être initié seulement par des médecins ayant l’expérience de la prise en charge des cancers.

Posologie

La posologie recommandée est de 1 comprimé pelliculé à 50 mg une fois par jour.

Populations particulières

Insuffisants hépatiques

Aucune modification de la posologie n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Insuffisants rénaux

Aucune modification de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (50 ≤ CLcr < 80 mL/min).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (30 ≤ CLcr < 50 mL/min), une modification de posologie à un comprimé pelliculé de 50 mg tous les deux jours est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 mL/min), la posologie recommandée est de un comprimé pelliculé de 50 mg une fois par semaine.

Se reporter au mode d’administration décrit ci-dessus.

Personnes âgées (>65 ans)

Aucune modification de la posologie n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité de Iasibon chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Mode d’administration

Voie orale.

Les comprimés de Iasibon doivent être pris à jeun le matin (après un jeûne d’au moins 6 heures) et avant la première prise d’aliments ou de boissons de la journée. La prise de médicament ou de supplément (y compris le calcium) doit être évitée avant la prise des comprimés de Iasibon. Le jeûne doit être poursuivi au moins 30 minutes après la prise du comprimé. De l’eau plate peu minéralisée peut être prise à tout moment au cours du traitement par Iasibon (voir la rubrique 4.5). Une eau avec une forte concentration en calcium ne doit pas être utilisée. En cas de doute sur un niveau potentiellement élevé de calcium dans l’eau du robinet (eau calcaire), il est conseillé d’utiliser de l’eau en bouteille faiblement minéralisée.

-Les comprimés doivent être avalés entiers avec un grand verre d’eau plate peu minéralisée (180 à 240 ml), le patient se tenant droit, en position assise ou debout.

-Les patients ne doivent pas s’allonger au cours des 60 minutes qui suivent la prise de Iasibon.

-Les patients ne doivent pas mâcher, sucer ou écraser le comprimé en raison du risque potentiel d’ulcérations oropharyngées.

-L’eau peu minéralisée est la seule boisson qui peut être prise avec Iasibon.

4.3

Contre-indications

-

Hypersensibilité à l’acide ibandronique ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

-

Hypocalcémie

-

Anomalies de l’œsophage ralentissant le transit oesophagien, telles qu’une sténose ou une

 

achalasie

-

Incapacité à rester en position droite (assise ou debout) pendant au moins 60 minutes

4.4

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Patients présentant des troubles du métabolisme osseux et minéral

L'hypocalcémie et les autres troubles du métabolisme osseux et minéral doivent être efficacement traités avant de débuter le traitement par Iasibon. Il est important d’assurer à tous les patients des apports adaptés en calcium et en vitamine D. Les patients doivent recevoir un supplément de calcium et/ou de vitamine D si leurs apports alimentaires sont insuffisants.

Irritation gastro-intestinale

Les bisphosphonates administrés oralement peuvent entraîner une irritation localisée de la muqueuse gastrointestinale supérieure. Compte-tenu de ces effets irritants possibles et d’un potentiel d’aggravation de la maladie, la prudence est recommandée lorsque Iasibon est administré chez des patients présentant des problèmes actifs du tractus gastrointestinal haut (i.e. oesophage de Barrett, dysphagie, autres maladies oesophagiennes, gastrite, duodénite ou ulcères).

Des effets indésirables tels qu’oesophagites, ulcères oesophagiens et érosions de l’oesophage, ont été rapportés chez des patients recevant un traitement par bisphosphonates oraux. Dans certains cas, ces effets indésirables ont été sévères et ont nécessité une hospitalisation, avec rarement des saignements ou compliqués par une sténose ou une perforation oesophagienne. Le risque d’effets indésirables oesophagiens sévères semble être plus grand chez des patients qui ne respectent pas les instructions de prise du comprimé et/ou qui continuent de prendre des bisphosphonates oraux après avoir développé des symptômes suggérant une irritation oesophagienne. Les patients doivent être particulièrement attentifs et être capables de respecter les instructions pour la prise du comprimé (voir rubrique 4.2).

Les médecins doivent être vigilants quant à l’existence de signes ou symptômes indiquant une possible réaction oesophagienne. Ils doivent donner comme instruction aux patients d’arrêter le traitement par Iasibon et de consulter s’ils présentent une dysphagie, une odynophagie, une douleur rétrosternale, ou, l’apparition ou l’aggravation de brûlures épigastriques.

Alors qu’aucune augmentation du risque n’a été observée au cours des essais cliniques contrôlés, des ulcères gastriques et duodénaux, dont certains graves et avec complications, ont été rapportés sous bisphosphonates oraux depuis la commercialisation.

Acide acétylsalicylique et AINS

Comme l’acide acétylsalicylique, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les bisphosphonates peuvent provoquer une irritation gastro-intestinale, la prudence sera de mise lors d’une administration concomitante.

Ostéonécrose de la mâchoire

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à une extraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite) a été rapportée chez des patients atteints de cancer et recevant des traitements médicamenteux comprenant des bisphosphonates administrés principalement par voie intraveineuse. La plupart de ces patients avaient également reçu une chimiothérapie et des corticoïdes. Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez des patients atteints d’ostéoporose traités par bisphosphonates per os.

Un examen dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriés doivent être envisagés avant l’instauration d’un traitement par bisphosphonates chez les patients présentant des facteurs de risque associés (par exemple : cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie, mauvaise hygiène buccale).

Au cours du traitement, ces patients doivent éviter si possible toute intervention dentaire invasive. Chez les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire au cours d'un traitement par bisphosphonates, une chirurgie dentaire peut aggraver cette atteinte. Chez les patients nécessitant une intervention dentaire, aucune donnée ne permet de suggérer que l’arrêt du traitement par bisphosphonates réduit le risque d’ostéonécrose de la mâchoire. L’appréciation de l’état clinique par le médecin traitant doit orienter la prise en charge de chaque patient, en se basant sur l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

Ostéonécrose du conduit auditif externe

L'ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec les bisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Les facteurs de risque éventuels d'ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou les facteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. La possibilité d'ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes auditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusqu’au dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au

niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Fonction rénale

Les études cliniques n’ont pas mis en évidence de détérioration de la fonction rénale lors d’un traitement au long cours par Iasibon. Néanmoins, en fonction de l’état clinique du patient, la fonction rénale, la calcémie, la phosphatémie et la magnésémie doivent être surveillées chez les patients traités par Iasibon.

Troubles héréditaires rares

Les comprimés de Iasibon contiennent du lactose et ne doivent pas être administrés à des patients ayant une galactosémie congénitale, un déficit en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.

Patients ayant une hypersensibilité connue à d’autres biphosphonates

La prudence est recommandée chez les patients présentant une hypersensibilité connue aux autres bisphosphonates.

4.5Interaction avec d’autres medicaments et autres formes d’intéraction

Interactions avec les aliments

Les produits contenant du calcium et d’autres cations polyvalents (comme l’aluminium, le magnésium, le fer), y compris le lait et les aliments, sont susceptibles d’interférer avec l’absorption des comprimés de Iasibon. Par conséquent, la prise de ces produits et des aliments doit être évitée au moins pendant les 30 minutes qui suivent l’administration du comprimé.

La biodisponibilité a été réduite d’environ 75 % lorsque les comprimés de Iasibon ont été administrés 2 heures après un repas standard. Par conséquent, les comprimés doivent être pris à jeun le matin (après un jeûne d’au moins 6 heures) et le jeûne doit être poursuivi au moins 30 minutes après la prise du comprimé (voir rubrique 4.2).

Interactions avec d’autres médicaments

Les interactions métaboliques sont jugées improbables dans la mesure où l'acide ibandronique n'inhibe pas les principales isoenzymes hépatiques humaines du cytochrome P450 et où il ne s’est as non plus révélé inducteur du système du cytochrome P450 hépatique chez le rat (voir rubrique 5.2). L'acide ibandronique est éliminé uniquement par excrétion rénale et il ne subit aucune biotransformation.

Antagonistes des récepteurs H2 et autres médicaments pouvant augmenter le pH gastrique.

Chez des volontaires sains de sexe masculin et chez des femmes ménopausées, la ranitidine administrée par voie intraveineuse a augmenté la biodisponibilité de l’acide ibandronique d’environ 20 % (ce qui est dans les limites de variabilité normale de la biodisponibilité de l’acide ibandronique),probablement du fait d’une réduction de l’acidité gastrique. Toutefois, aucune modification de la posologie n’est nécessaire lorsque Iasibon est administré avec des antagonistes des récepteurs H2 ou des autres médicaments qui élèvent le pH gastrique.

Acide acétylsalicylique et AINS

Comme l’acide acétylsalicylique, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les bisphosphonates peuvent provoquer une irritation gastro-intestinale, la prudence sera de mise lors d’une administration concomitante (voir rubrique 4.4).

Aminosides

La prudence est conseillée lorsque des bisphosphonates sont administrés en même temps que des aminosides, les deux substances étant susceptibles d’abaisser les taux sériques calciques pour des périodes prolongées. D’autre part, il faut veiller à l’existence éventuelle d’une hypomagnésémie simultanée.

4.6 Fécondité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’administration de l’acide ibandronique chez la femme enceinte. Les études chez le rat ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme est inconnu. Par conséquent, Iasibon ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si l’acide ibandronique est excrété dans le lait maternel. Les études menées chez des rates allaitant ont démontré la présence de faibles quantités d’acide ibandronique dans le lait après administration intraveineuse. Iasibon ne doit pas être utilisé au cours de l’allaitement.

Fécondité

Il n'existe pas de données sur les effets de l'acide ibandronique chez l'homme. Lors des études de reproduction menées chez le rat par voie orale, l'acide ibandronique a diminué la fécondité. Lors des études menées chez le rat par voie intraveineuse, l’acide ibandronique a diminué la fécondité à des doses quotidiennes élevées (voir rubrique 5.3).

4.7Effets sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines

Compte tenu du profil pharmacocinétique, pharmacodynamique et des effets indésirables rapportés, on ne s’attend pas à ce que Iasibon ait un effet même négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables rapportés les plus graves sont réaction/choc anaphylactique, fractures atypiques du fémur, ostéonécrose de la mâchoire, irritation gastro-intestinale, et inflammation oculaire (voir paragraphe « Description des effets indésirables sélectionnés » et rubrique 4.4).

Le traitement a été le plus fréquemment associé à une calcémie abaissée jusqu’à des valeurs inférieures à la normale (hypocalcémie), suivi de dyspepsie.

Liste des effets indésirables

Le tableau 1 présente les effets indésirables issus des études pivots de phase III ( prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses: 286 patients traités par l’acide ibandronique 50 mg, administré oralement ), et de l’expérience depuis la commercialisation.

Les effets indésirables sont listés par classe de système d'organes et catégorie de fréquence selon la classification MedRA. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10, 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Effets indésirables rapportés lors d’une administration par voie orale de l’acide ibandronique

Classes de

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquence

systèmes

 

 

 

 

indéterminée

d’organes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Classes de

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquence

systèmes

 

 

 

 

indéterminée

d’organes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

 

Anémie

 

 

 

hématologiques

 

 

 

 

 

et du système

 

 

 

 

 

lymphatique

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections du

 

 

 

Hypersensibilité†,

Exacerbation

système

 

 

 

bronchospasme†,

d’asthme

immunitaire

 

 

 

œdème de

 

 

 

 

 

Quincke†, réaction

 

 

 

 

 

/choc

 

 

 

 

 

anaphylactique†**

 

 

 

 

 

 

 

Troubles du

Hypocalcémie

 

 

 

 

métabolisme et

 

 

 

 

 

de la nutrition

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections du

 

Paresthésie,

 

 

 

système

 

dysgueusie

 

 

 

nerveux

 

(altération du

 

 

 

 

 

goût)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

 

 

Inflammation

 

 

oculaires

 

 

oculaire †**

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

Oesophagite,

Hémorragie,

 

 

 

gastro-

douleur

ulcère

 

 

 

intestinales

abdominale,

duodénal,

 

 

 

 

dyspepsie,

gastrite,

 

 

 

 

nausée

dysphagie,

 

 

 

 

 

sécheresse de

 

 

 

 

 

la bouche

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections de la

 

Prurit

 

Syndrome de

 

peau et du tissu

 

 

 

Stevens-Johnson†,

 

sous-cutané

 

 

 

érythème

 

 

 

 

 

polymorphe†,

 

 

 

 

 

dermatite

 

 

 

 

 

bulleuse†

 

 

 

 

 

 

 

Classes de

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquence

systèmes

 

 

 

 

indéterminée

d’organes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

 

 

Fractures

Ostéonécrose de la

 

musculo-

 

 

fémorales

mâchoire†**,

 

squelettiques et

 

 

atypiques

Ostéonécrose du

 

systémiques

 

 

sous-

conduit auditif

 

 

 

 

trochantérien

externe (effets

 

 

 

 

nes et

indésirables de la

 

 

 

 

diaphysaires

classe des

 

 

 

 

bisphosphonates)

 

 

 

 

 

 

 

Affections du

 

Urémie

 

 

 

rein et des voies

 

 

 

 

 

urinaires

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Troubles

Asthénie

Douleur

 

 

 

généraux et

 

thoracique,

 

 

 

anomalies au

 

syndrome

 

 

 

site

 

pseudo-

 

 

 

d’administratio

 

grippal,

 

 

 

n

 

malaise,

 

 

 

 

 

douleur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Investigations

 

Augmentation

 

 

 

 

 

du taux

 

 

 

 

 

d’hormone

 

 

 

 

 

parathyroïdie

 

 

 

 

 

nne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

** Se reporter aux informations complémentaires ci-dessous

† Identifié depuis la commercialisation.

Description des effets indésirables sélectionnés

Hypocalcémie

La diminution de l’excrétion rénale de calcium s'accompagne fréquemment d'une baisse des taux sériques de phosphates qui, cependant, ne nécessite pas de traitement. La calcémie peut être abaissée jusqu’à des valeurs inférieures à la normale.

Ostéonécrose de la mâchoire

Une ostéonécrose de la mâchoire a été rapportée chez des patients traités par bisphosphonates. La majorité des cas rapportés concernait des patients atteints de cancer, néanmoins certains de ces cas ont été également rapportés chez des patients traités pour ostéoporose. L’ostéonécrose de la mâchoire est généralement associée à une extraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite). Sont considérés également comme facteurs de risque un diagnostic de cancer, une chimiothérapie, une radiothérapie, les corticoïdes et une mauvaise hygiène buccale (voir rubrique 4.4).

Inflammation oculaire

Des cas d’inflammation oculaire tels qu’uvéite, épisclérite et sclérite ont été rapportés avec l'acidei bandronique. Dans certains cas, ces événements ne se sont résolus qu’à l’arrêt du traitement par l'acidei bandronique.

Réaction/Choc anaphylactique

Des cas de réaction/choc anaphylactique, dont certains d’évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par l’acide ibandronique par voie intraveineuse.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

On ne dispose pas d’informations spécifiques sur la conduite à tenir en cas de surdosage par Iasibon. Cependant, un surdosage par voie orale peut conduire à des effets indésirables au niveau de la partie haute du tube digestif, tels que embarras gastrique, brûlures épigastriques, oesophagite, gastrite ou ulcère. Du lait ou des antiacides doivent être administrés pour chélater Iasibon. En raison du risque d’irritation oesophagienne, il faut éviter d’induire des vomissements et le patient doit rester en position droite (assis ou debout).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour le traitement des maladies osseuses, bisphosphonate, Code ATC : M05BA06

L'acide ibandronique appartient à la classe des bisphosphonates agissant spécifiquement sur l'os. Leur action sélective sur le tissu osseux découle de la grande affinité des bisphosphonates pour les constituants minéraux osseux. Les bisphosphonates agissent par inhibition de l'activité des ostéoclastes, bien que le mécanisme exact de leur action ne soit pas encore éclairci.

In vivo, l'acide ibandronique prévient la perte osseuse induite expérimentalement par l’inhibition des fonctions gonadiques, les rétinoïdes, les tumeurs ou les extraits tumoraux. L'inhibition de la résorption

endogène de l'os a également été documentée par des études cinétiques au 45Ca et par le relargage de tétracycline radioactive préalablement incorporée dans le squelette.

Des doses d'acide ibandronique considérablement plus élevées que les doses pharmacologiquement actives n'ont eu aucun effet sur la minéralisation osseuse.

La résorption osseuse due aux pathologies malignes se caractérise par une ostéolyse osseuse excessive qui n’est pas compensée par une ostéoformation appropriée. L’acide ibandronique inhibe sélectivement l’activité ostéoclastique, réduisant ainsi la résorption osseuse et donc les complications squelettiques de la pathologie maligne.

Les études cliniques conduites chez des patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses ont montré une inhibition dose-dépendante de l’ostéolyse, basée sur les marqueurs de la résorption osseuse, ainsi qu’un effet dose-dépendant sur les événements osseux.

La prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses par l’acide ibandronique 50 mg a été évaluée dans deux essais de phase III, randomisés, contrôlés versus placebo, d’une durée de 96 semaines. Les patientes atteintes de cancer du sein et de métastases osseuses confirmées radiologiquement ont été randomisées pour recevoir soit un placebo (277 patientes) soit de l’acide ibandronique 50 mg (287 patientes). Les résultats de ces essais sont résumés ci-dessous.

Critère principal d’efficacité

Le principal critère de jugement des essais a été le taux de morbidité osseuse par période (SMPR). Ce critère composite a inclus les événements osseux (SRE) suivants :

-Radiothérapie osseuse pour le traitement des fractures/menaces de fracture

-Chirurgie osseuse pour traitement de fractures

-Fractures vertébrales

-Fractures non vertébrales

L’analyse du SMPR a été ajustée en fonction du temps et a pris en compte le fait qu’un ou plusieurs événements survenant pendant une période unique de 12 semaines pouvaient être potentiellement reliés. Pour l’analyse, les événements multiples ont donc été comptabilisés une seule fois pour chaque période de 12 semaines. Les données poolées de ces études ont mis en évidence un avantage significatif de l’acide ibandronique 50 mg per os par rapport au placebo en termes de réduction des SRE, mesurée d’après le SMPR (p = 0,041). Le risque de survenue d’un SRE a également été diminué de 38 % chez les patientes traitées par l’acide ibandronique, comparé au placebo (risque relatif : 0,62 ; p = 0,003). Le Tableau 2 résume les résultats concernant l’efficacité.

Tableau 2 Résultats concernant l’efficacité (patientes atteintes de cancer du sein avec métastase osseuse)

Ensemble des événements osseux (SRE)

Placebo

Acide ibandronique 50 mg

Valeur de p

n = 277

n = 287

 

 

 

 

 

 

SMPR

1,15

0,99

p = 0,041

(par patiente-année)

 

 

 

 

 

 

 

Risque relatif de SRE

-

0,62

p = 0,003

 

 

 

 

Critères secondaires d’efficacité

Par comparaison au placebo, l’acide ibandronique 50 mg a entraîné une amélioration statistiquement significative du score de douleur osseuse. Pendant toute la durée de l’étude, le score de la douleur est resté constamment inférieur à la valeur initiale, il s’est accompagné d’une diminution significative de la consommation d’antalgiques comparativement au placebo. La détérioration de la qualité de vie et de l’incidence de performance selon la classification OMS a été significativement inférieure chez les patientes traitées par l’acide ibandronique comparé aux patientes sous placebo. Les concentrations urinaires du CTx (télopeptide C-terminal libéré par le collagène de Type I), un marqueur de la résorption osseuse, ont significativement diminué dans le groupe acide ibandronique par rapport au groupe placebo. Cette réduction des taux urinaires de CTx a été significativement corrélée au principal critère d’efficacité, le SMPR (Kendall-tau-b (p < 0,001)). Le Tableau 3 résume les résultats concernant les critères secondaires d’efficacité.

Tableau 3 Résultats concernant les critères secondaires d’efficacité (patientes atteintes de cancer du sein avec métastase osseuse)

Placebo

Acide ibandronique 50 mg

Valeur de

n = 277

n = 287

 

p

 

 

 

 

Douleur osseuse *

0,20

-0,10

p = 0,001

 

 

 

 

Consommation d’antalgiques *

0,85

0,60

p = 0,019

 

 

 

 

Qualité de vie*

-26,8

-8,3

p = 0,032

 

 

 

 

Incidence de performance OMS *

0,54

0,33

p = 0,008

 

 

 

 

CTx urinaire **

10,95

-77,32

p = 0,001

 

 

 

 

*Modification moyenne entre la valeur initiale et la dernière évaluation.

**Modification médiane entre la valeur initiale et la dernière évaluation

Population pédiatrique (voir rubrique 4.2 et rubrique 5.2)

La tolérance et l’efficacité de Iasibon chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

5.2Propriétés pharmacinétiques

Absorption

L’absorption de l’acide ibandronique au niveau de la partie haute du tube digestif est rapide après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales observées ont été atteintes en 0,5 à 2 heures (médiane 1 heure) chez le sujet à jeun et la biodisponibilité absolue a été d’environ 0,6 %. L’absorption est diminuée lorsque le produit est pris avec des aliments ou des boissons (autres que l’eau peu minéralisée). La biodisponibilité est réduite d’environ 90 % quand l’acide ibandronique est administré avec un petit déjeuner standard, par comparaison à la biodisponibilité observée chez les sujets à jeun. Lorsqu’il est administré 30 minutes avant un repas, la réduction de la biodisponibilité est approximativement de 30 %. La biodisponibilité n’est pas significativement réduite si l’acide ibandronique est pris 60 minutes avant un repas.

La biodisponibilité a été réduite d’environ 75 % lorsque les comprimés de Iasibon ont été administrés 2 heures après un repas standard. Par conséquent, les comprimés doivent être pris à jeun le matin (après un jeûne d’au moins 6 heures) et le jeûne doit être poursuivi au moins 30 minutes après la prise du comprimé (voir rubrique 4.2).

Distribution

Après passage systémique, l’acide ibandronique se lie rapidement à l’os ou est excrété dans les urines. Chez l’homme, le volume de distribution terminal apparent est d’au moins 90 litres et la fraction de dose atteignant l’os est estimée à 40-50 % de la dose circulante. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 87 % aux doses thérapeutiques, et donc les interactions médicamenteuses par déplacement sont peu probables.

Biotransformation

Aucun métabolisme de l’acide ibandronique n’a été mis en évidence, ni chez l’animal ni chez l’homme.

Élimination

La fraction absorbée de l’acide ibandronique est éliminée de la circulation par absorption osseuse (estimée à 40-50 %), le reste étant éliminé sous forme inchangée par le rein. La fraction non absorbée de l’acide ibandronique est éliminée sous forme inchangée dans les fèces.

La fourchette des demi-vies apparentes observées est large et dépend de la dose et de la sensibilité de la méthode de dosage, mais la demi-vie terminale apparente est généralement comprise entre 10 et 60 heures. Toutefois, les concentrations plasmatiques précoces baissent rapidement pour atteindre 10 % des concentrations maximales en l’espace respectivement de 3 et 8 heures après administration intraveineuse et orale.

La clairance totale de l’acide ibandronique est faible, avec des valeurs moyennes comprises entre 84 et 160 ml/min. La clairance rénale (environ 60 ml/min chez des femmes ménopausées en bonne santé) représente 50 à 60 % de la clairance totale et elle est liée à la clairance de la créatinine. La différence entre la clairance totale apparente et la clairance rénale est censée refléter l’absorption osseuse.

La voie de sécrétion ne semble pas inclure de systèmes de transport acides ou basiques connus impliqués dans l’excrétion d’autres substances actives. De plus, l’acide ibandronique n’inhibe pas les principales isoenzymes hépatiques humaines du cytochrome P450 et il n’est pas inducteur du système du cytochrome P450 hépatique chez le rat.

Pharmacocinétique chez les populations particulières

Sexe

La biodisponibilité et la pharmacocinétique de l’acide ibandronique sont similaires chez l’homme et chez la femme.

Race

Aucune différence inter-ethnique cliniquement pertinente n’a été mise en évidence entre les Asiatiques et les Caucasiens en ce qui concerne la pharmacocinétique de l’acide ibandronique. Très peu de données sont disponibles sur les patients d’origine africaine.

Insuffisants rénaux

L’exposition à l’acide ibandronique chez des patients présentant divers degrés d’insuffisance rénale est corrélée à la clairance de la créatinine (CLcr).. Chez des insuffisants rénaux sévères (CLcr < 30 ml/min) ayant reçu quotidiennement 10 mg d’acide ibandronique per os pendant 21 jours, les concentrations plasmatiques ont été 2 à 3 fois plus élevées que chez des sujets à fonction rénale normale (CLcr ≥ 80 mL/min). La clairance totale de l’acide ibandronique a été réduite à 44 ml/min chez les insuffisants rénaux sévères comparée à 129 mL/min chez les sujets à fonction rénale normale. Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (50 ≤ CLcr < 80 mL/min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (30 ≤ CLcr <50 mL/min) ou sévère (CLcr < 30 mL/min), une modification de posologie est recommandée

(voir rubrique 4.2).

Insuffisants hépatiques (voir rubrique 4.2)

On ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant l’acide ibandronique chez l’insuffisant hépatique. Le foie ne joue aucun rôle significatif dans la clairance de l’acide ibandronique, qui n’est pas métabolisé mais éliminé de la circulation par excrétion rénale et absorption osseuse. Par conséquent, aucune modification de la posologie n’est nécessaire chez l’insuffisant hépatique.De plus, comme la liaison de l’acide ibandronique aux protéines plasmatiques est approximativement de 87 % aux doses thérapeutiques, l’hypoprotéinémie chez les insuffisants hépatiques sévères est peu susceptible de conduire à des augmentations de la fraction libre plasmatique cliniquement significatives.

Personnes âgées (voir rubrique 4.2)

Dans une analyse multifactorielle, l’âge n’est apparu comme un facteur indépendant pour aucun des paramètres pharmacocinétiques étudiés. Comme la fonction rénale diminue avec l’âge, il s’agit du seul facteur à prendre en considération (voir le paragraphe sur l'insuffisance rénale).

Population pédiatrique (voir rubriques 4.2 et 5.1)

On ne dispose pas de données sur l’utilisation de Iasibon chez les patients de moins de 18 ans.

5.3 Données de sécurité préclinique

Des effets n'ont été observés chez l’animal qu'à des expositions largement supérieures à l'exposition maximale observée chez l’homme et ont peu de signification clinique. Comme avec les autres bisphosphonates, le rein a été identifié comme le principal organe cible de la toxicité systémique.

Potentiel mutagène et carcinogène :

Aucune indication d’un potentiel carcinogène n’a été observée. Les tests de génotoxicité n’ont mis en évidence aucun effet génotoxique pour l’acide ibandronique.

Toxicité de la reproduction :

Il n’a été mis en évidence ni effet toxique foetal direct ni effet tératogène de l’acide ibandronique chez le rat et le lapin traités par voie intraveineuse ou voie orale.Lors des études de reproduction menées chez le rat par voie orale, les effets sur la fécondité ont consisté en une augmentation des pertes préimplantatoires à des doses de 1 mg/kg/jour et plus. Lors des études de reproduction menées chez le rat par voie intraveineuse, l’acide ibandronique a conduit à une diminution du nombre de spermatozoïdes à des doses de 0,3 et 1 mg/kg/jour et une diminution de la fécondité chez les mâles à 1 mg/kg /jour et chez les femelles à 1,2 mg/kg/jour. Les effets indésirables de l’acide ibandronique

dans les études de reproduction chez le rat ont été ceux attendus avec la classe des bisphosphonates. Ils incluent une réduction du nombre des sites d’implantation, une interférence avec la mise bas naturelle (dystocie), une augmentation des anomalies viscérales (syndrome de la jonction pyélo-urétérale) et dentaires chez la génération F1 chez le rat.

6.DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé

Povidone

Cellulose microcristalline

Crospovidone

Amidon de maïs prégélatinisé

Dibéhénate de glycérol

Silice colloïdale anhydre

Pelliculage du comprimé

Lactose monohydraté

Macrogol 4000

Hypromellose (E464)

Dioxyde de titane E171

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

5 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage extérieur d’origine, à l'abri de l'humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Les comprimés pelliculés de Iasibon 50 mg sont conditionnés sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC-Aluminium) et présentés en boîtes de3, 6, 9, 28 ou 84 comprimés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d'élimination et manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. La libération des produits pharmaceutiques dans l'environnement doit être minimisée.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

15351 Pallini, Attiki

Grèce

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/10/659/001

EU/1/10/659/002

EU/1/10/659/008

EU/1/10/659/009

EU/1/10/659/0010

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Datede première autorisation: 21 janvier 2011

Date du dernier renouvellement: 30 septembre 2015

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.

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