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Ibandronic Acid Sandoz (ibandronic acid) – Résumé des caractéristiques du produit - M05BA06

Updated on site: 07-Oct-2017

Nom du médicamentIbandronic Acid Sandoz
Code ATCM05BA06
Substanceibandronic acid
FabricantSandoz GmbH

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Acide ibandronique Sandoz 50 mg comprimés pelliculés

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg d’acide ibandronique (sous la forme d’ibandronate sodique monohydraté).

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 0,86 mg de lactose (sous la forme de lactose monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé blanc, rond et biconvexe.

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Acide ibandronique Sandoz est indiqué chez l’adulte pour la prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, complications osseuses nécessitant une radiothérapie ou une chirurgie) chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses.

4.2Posologie et mode d’administration

Le traitement par Acide ibandronique Sandoz doit être initié seulement par des médecins ayant l’expérience de la prise en charge des cancers.

Posologie

La posologie recommandée est de 1 comprimé pelliculé à 50 mg une fois par jour.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Aucune modification de la posologie n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune modification de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (50 ≤ CLcr < 80 ml/min).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (30 ≤ CLcr < 50 ml/min), une modification de posologie à un comprimé pelliculé de 50 mg tous les deux jours est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 ml/min), la posologie recommandée est de un comprimé pelliculé de 50 mg une fois par semaine. Se reporter au mode d’administration décrit ci-dessous.

Personnes âgées

Aucune modification de la posologie n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de L’acide ibandronique chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Mode d’administration

Voie orale.

Les comprimés d’Acide ibandronique Sandoz doivent être pris à jeun le matin (après un jeûne d’au moins 6 heures) et avant la première prise d’aliments ou de boissons de la journée. La prise de médicaments ou de suppléments (y compris le calcium) doit être évitée avant la prise des comprimés d’Acide ibandronique Sandoz. Le jeûne doit être poursuivi au moins 30 minutes après la prise du comprimé. De l’eau peut être prise à tout moment au cours du traitement par Acide ibandronique Sandoz (voir rubrique 4.5). Ne pas prendre d’eau à haute concentration en calcium. S’il existe un risque que l’eau du robinet présente une haute concentration en calcium (eau dure), il est recommandé de prendre de l’eau en bouteille peu minéralisée.

-Les comprimés doivent être avalés entiers avec un grand verre d’eau (180 à 240 ml), le patient se tenant droit, en position assise ou debout.

-Les patients ne doivent pas s’allonger au cours des 60 minutes qui suivent la prise d’Acide ibandronique Sandoz.

-Les patients ne doivent pas mâcher, sucer ou écraser le comprimé en raison du risque potentiel d’ulcérations oropharyngées.

-L’eau est la seule boisson qui peut être prise avec Acide ibandronique Sandoz.

4.3Contre-indications

-Anomalies de l’œsophage ralentissant le transit œsophagien, telles qu’une sténose ou une achalasie

-Incapacité à rester en position droite (assise ou debout) pendant au moins 60 minutes

-Hypocalcémie

-Hypersensibilité à l’acide ibandronique ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Patients atteints de troubles du métabolisme osseux et minéral

L'hypocalcémie et les autres troubles du métabolisme osseux et minéral doivent être efficacement traités avant de débuter le traitement par Acide ibandronique Sandoz. Il est important d’assurer à tous les patients des apports adaptés en calcium et en vitamine D. Les patients doivent recevoir un supplément de calcium et/ou de vitamine D si leurs apports alimentaires sont insuffisants.

Irritation gastro-intestinale

Les bisphosphonates administrés oralement peuvent entraîner une irritation localisée de la muqueuse gastro-intestinale supérieure. Compte-tenu de ces effets irritants possibles et d’un potentiel d’aggravation de la maladie, la prudence est recommandée lorsque Acide ibandronique Sandoz est administré chez des patients présentant des problèmes actifs du tractus gastro-intestinal haut (i.e. œsophage de Barrett, dysphagie, autres maladies œsophagiennes, gastrite, duodénite ou ulcères).

Des effets indésirables tels qu’œsophagites, ulcères œsophagiens et érosions de l’œsophage, ont été rapportés chez des patients recevant un traitement par bisphosphonates oraux. Dans certains cas, ces effets indésirables ont été sévères et ont nécessité une hospitalisation, avec rarement des saignements ou compliqués par une sténose ou une perforation œsophagienne. Le risque d’effets indésirables œsophagiens sévères semble être plus grand chez des patients qui ne respectent pas les instructions de prise du comprimé et/ou qui continuent de prendre des bisphosphonates oraux après avoir développé des symptômes suggérant une irritation œsophagienne. Les patients doivent être particulièrement attentifs et être capables de respecter les instructions pour la prise du comprimé (voir rubrique 4.2).

Les médecins doivent être vigilants quant à l’existence de signes ou symptômes indiquant une possible réaction œsophagienne. Ils doivent donner comme instruction aux patients d’arrêter le traitement par Acide ibandronique Sandoz et de consulter s’ils présentent une dysphagie, une odynophagie, une douleur rétrosternale, ou, l’apparition ou l’aggravation de brûlures épigastriques.

Alors qu’aucune augmentation du risque n’a été observée au cours des essais cliniques contrôlés, des ulcères gastriques et duodénaux, dont certains graves et avec complications, ont été rapportés sous bisphosphonates oraux depuis la commercialisation.

Acide acétylsalicylique et AINS

Les médicaments à base d’acide acétylsalicylique, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et bisphosphonates pouvant provoquer une irritation gastro-intestinale, la prudence sera de mise lors d’une administration concomitante.

Ostéonécrose de la mâchoire

Depuis la commercialisation, des ostéonécroses de la mâchoire (ONM) ont été très rarement rapportées chez les patients recevant l’acide ibandronique dans des indications en oncologie (voir rubrique 4.8).

L’instauration du traitement ou d’un nouveau cycle de traitement doit être retardée chez les patients présentant des lésions des tissus mous non cicatrisées dans la bouche.

Un examen bucco-dentaire avec des soins dentaires préventifs et une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque sont recommandés avant d’initier un traitement par l’Acide ibandronique Sandoz chez les patients présentant des facteurs de risque.

Les facteurs de risque suivants doivent être pris en considération lors de l’évaluation du risque de développer une ONM chez un patient :

-Puissance d’action du médicament inhibiteur de la résorption osseuse (risque plus élevé lorsque la molécule est puissante), voie d’administration (risque plus élevé lors d’une administration parentérale) et dose cumulée de traitement inhibiteur de la résorption osseuse

-Cancer, présence de comorbidités (telles que anémie, coagulopathies, infection), tabagisme

-Traitements concomitants : corticoïdes, chimiothérapie, inhibiteurs de l’angiogenèse, radiothérapie de la tête et du cou

-Mauvaise hygiène bucco-dentaire, maladie parodontale, prosthèses dentaires mal ajustées, antécédents de maladie dentaire, interventions dentaires invasives, telles que des extractions dentaires.

Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire, à effectuer des contrôles dentaires réguliers et à signaler immédiatement tout symptôme tel que mobilité dentaire, douleur ou gonflement, non-cicatrisation de plaies ou écoulement au cours d’un traitement par l’Acide ibandronique Sandoz. Pendant la durée du traitement, les interventions dentaires invasives doivent être effectuées avec prudence et à distance de l’administration d’Acide ibandronique Sandoz.

La prise en charge des patients qui développent une ONM doit être mise en place en étroite collaboration entre le médecin traitant et un dentiste, stomatologue ou chirurgien maxillo-facial ayant une expertise en ONM. Une interruption temporaire du traitement par l’Acide ibandronique Sandoz doit être envisagée jusqu’à résolution complète de l’ONM et réduction des facteurs de risque lorsque cela est possible.

Ostéonécrose du conduit auditif externe

L'ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec les bisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Les facteurs de risque éventuels d'ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou les facteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. La possibilité d'ostéonécrose du conduit auditif

externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes auditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.

Fracture atypique du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur, du dessous du petit trochanter jusqu’au dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée.

L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée doit être envisagé en fonction de l’évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Fonction rénale

Les études cliniques n’ont pas mis en évidence de détérioration de la fonction rénale lors d’un traitement au long cours par acide ibandronique. Néanmoins, en fonction de l’état clinique du patient, la fonction rénale, la calcémie, la phosphatémie et la magnésémie doivent être surveillées chez les patients traités par acide ibandronique.

Problèmes héréditaires rares

Les comprimés d’Acide ibandronique Sandoz contiennent du lactose et ne doivent pas être administrés à des patients présentant de rares problèmes héréditaires d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose ou galactose.

Patients ayant une hypersensibilité connue à d'autres bisphosphonates

La prudence est recommandée chez les patients présentant une hypersensibilité connue aux autres bisphosphonates.

4.5Interaction avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions avec les aliments

Les produits contenant du calcium et d’autres cations polyvalents (comme l’aluminium, le magnésium, le fer), y compris le lait et les aliments, sont susceptibles d’interférer avec l’absorption des comprimés d’Acide ibandronique Sandoz. Par conséquent, la prise de ces produits et des aliments doit être évitée au moins pendant les 30 minutes qui suivent l’administration du comprimé.

La biodisponibilité a été réduite d’environ 75 % lorsque les comprimés d’acide ibandronique ont été administrés 2 heures après un repas standard. Par conséquent, les comprimés doivent être pris à jeun le matin (après un jeûne d’au moins 6 heures) et le jeûne doit être poursuivi au moins 30 minutes après la prise du comprimé (voir rubrique 4.2).

Interactions médicamenteuses

Les interactions métaboliques sont jugées improbables dans la mesure où l'acide ibandronique n'inhibe pas les principales isoenzymes hépatiques humaines du cytochrome P450 et où il ne s’est pas non plus révélé inducteur du système du cytochrome P450 hépatique chez le rat (voir rubrique 5.2). L'acide ibandronique est éliminé uniquement par excrétion rénale et il ne subit aucune biotransformation.

Antagonistes des récepteurs H2 et autres médicaments qui élèvent le pH gastrique

Chez des volontaires sains de sexe masculin et chez des femmes ménopausées, la ranitidine administrée par voie intraveineuse a augmenté la biodisponibilité de l’acide ibandronique d’environ 20 % (ce qui est dans les limites de variabilité normale de la biodisponibilité de l’acide ibandronique), probablement du fait d’une réduction de l’acidité gastrique. Toutefois, aucune modification de la posologie n’est nécessaire lorsque l’acide ibandronique est administré avec des antagonistes des récepteurs H2 ou de médicaments qui élèvent le pH gastrique.

Acide acétylsalicylique et AINS

Les médicaments à base d’acide acétylsalicylique, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et bisphosphonates pouvant provoquer une irritation gastro-intestinale, la prudence sera de mise lors d’une administration concomitante.

Aminoglycosides

La prudence est conseillée lorsque des bisphosphonates sont administrés en même temps que des aminosides, les deux substances étant susceptibles d’abaisser les taux sériques calciques pour des périodes prolongées. D’autre part, il faut veiller à l’existence éventuelle d’une hypomagnésémie simultanée.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données adéquates sur l’administration de l’acide ibandronique chez la femme enceinte. Les études chez le rat ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme est inconnu. Par conséquent, l’acide ibandronique ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si l’acide ibandronique est excrété dans le lait maternel. Les études menées chez des rates allaitant ont démontré la présence de faibles quantités d’acide ibandronique dans le lait après administration intraveineuse. L’acide ibandronique ne doit pas être utilisé au cours de l’allaitement.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur les effets de l'acide ibandronique chez l'homme. Lors des études de reproduction menées chez le rat par voie orale, l'acide ibandronique a diminué la fécondité. Lors des études menées chez le rat par voie intraveineuse, l’acide ibandronique a diminué la fécondité à des doses quotidiennes élevées (voir rubrique 5.3).

4.7Effets sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines

Compte tenu du profil pharmacocinétique, pharmacodynamique et des effets indésirables rapportés, on ne s’attend pas à ce que l’acide ibandronique ait un effet même négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus graves signalés sont une réaction/un choc anaphylactique, des fractures atypiques du fémur, l’ostéonécrose de la mâchoire, une irritation gastro-intestinale et une inflammation oculaire (voir paragraphe « Description des effets indésirables sectionnés » et la rubrique 4.4). Le traitement a été fréquemment associé à une baisse du calcium sérique en dessous de la normale (hypocalcémie), suivie de dyspepsie.

Liste des effets indésirables

Le tableau 1 présente les effets indésirables issus des deux études pivots de phase III (prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses : 286 patients traités par acide ibandronique Sandoz 50 mg), et de l’expérience depuis la commercialisation.

Les effets indésirables sont listés par classe de système d'organes et catégorie de fréquence selon la classification MedRA. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Réactions indésirables au médicament rapportées lors de l’administration orale d’acide ibandronique

Classes de

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquence

systèmes

 

 

 

 

indéterminée

d’organes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

 

Anémie

 

 

 

hématologiqu

 

 

 

 

 

es et du

 

 

 

 

 

système

 

 

 

 

 

lymphatique

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections du

 

 

 

Hypersensibilité†,

Exacerbation

système

 

 

 

bronchospasme†,

de l’asthme

immunitaire

 

 

 

œdème de

 

 

 

 

 

Quincke†

 

 

 

 

 

Réaction /choc

 

 

 

 

 

anaphylactique†**

 

 

 

 

 

 

 

Trouble du

Hypocalcé

 

 

 

 

métabolisme

-mie**

 

 

 

 

et de la

 

 

 

 

 

nutrition

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections du

 

Paresthésie,

 

 

 

système

 

dysgueusie

 

 

 

nerveux

 

(altération du

 

 

 

 

 

goût)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

 

 

Inflammation

 

 

oculaires

 

 

oculaire†**

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

Œsophagit

Hémorragie,

 

 

 

gastro-

e, douleurs

ulcère duodénal,

 

 

 

intestinales

abdominal

gastrite,

 

 

 

 

es,

dysphagie,

 

 

 

 

dyspepsie,

sécheresse de la

 

 

 

 

nausées

bouche

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections de

 

Prurit

 

Syndrome de

 

la peau et du

 

 

 

Stevens-Johnson,

 

tissu sous

 

 

 

érythème

 

cutané

 

 

 

polymorphe,

 

 

 

 

 

érythème bulleux

 

 

 

 

 

 

 

Classes de

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquence

systèmes

 

 

 

 

indéterminée

d’organes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

 

 

Fractures

Ostéonécrose de la

 

musculo-

 

 

fémorales

mâchoire†**,

 

squelettiques

 

 

atypiques sous-

Ostéonécrose du

 

et systémiques

 

 

trochantériennes

conduit auditif

 

 

 

 

et diaphysaires

externe (effets

 

 

 

 

 

indésirables de la

 

 

 

 

 

classe des

 

 

 

 

 

bisphosphonates) †

 

 

 

 

 

 

 

Affections du

 

Azotémie

 

 

 

rein et des

 

(Urémie)

 

 

 

voies

 

 

 

 

 

urinaires

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Troubles

Asthénie

Douleur

 

 

 

généraux et

 

thoracique,

 

 

 

anomalies au

 

syndrome

 

 

 

site

 

pseudo-grippal,

 

 

 

d’administrat

 

malaise, douleur

 

 

 

ion

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Investigations

 

Augmentation du

 

 

 

 

 

taux d’hormone

 

 

 

 

 

parathyroïdienne

 

 

 

**Voir les informations supplémentaires ci-dessous †Recensées dans le cadre de la pharmacovigilance.

Description des effets indésirables sectionnés

Hypocalcémie

La diminution de l’excrétion rénale de calcium s'accompagne fréquemment d'une baisse des taux sériques de phosphates qui, cependant, ne nécessite pas de traitement. La calcémie peut être abaissée jusqu’à des valeurs inférieures à la normale.

Ostéonécrose de la mâchoire

Des cas d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés, principalement chez des patients atteints de cancer traités par des médicaments inhibiteurs de la résorption osseuse, tels que l’acide ibandronique (voir rubrique 4.4). Des cas d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés avec l’acide ibandronique depuis sa commercialisation.

Inflammation oculaire

Des cas d’inflammation oculaire, comprenant uvéite, épisclérite et sclérite, ont été rapportés suite au traitement par l’acide ibandronique. Dans certains cas, ces manifestations ont perduré jusqu’à ce que le traitement soit arrêté.

Réaction/Choc anaphylactique

Des cas de réaction/choc anaphylactique, dont certains d’évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par l’acide ibandronique par voie intraveineuse.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

On ne dispose pas d’informations spécifiques sur la conduite à tenir en cas de surdosage par l’acide ibandronique. Cependant, un surdosage par voie orale peut conduire à des effets indésirables au niveau de la partie haute du tube digestif, tels que embarras gastrique, brûlures épigastriques, œsophagite, gastrite ou ulcère. Du lait ou des antiacides doivent être administrés pour chélater Acide ibandronique Sandoz. En raison du risque d’irritation œsophagienne, il faut éviter d’induire des vomissements et le patient doit rester en position droite (assis ou debout).

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour le traitement des maladies osseuses, Bisphosphonate, Code ATC : M05BA06.

L'acide ibandronique appartient à la classe des bisphosphonates agissant spécifiquement sur l'os. Leur action sélective sur le tissu osseux découle de la grande affinité des bisphosphonates pour les constituants minéraux osseux. Les bisphosphonates agissent par inhibition de l'activité des ostéoclastes, bien que le mécanisme exact de leur action ne soit pas encore éclairci.

In vivo, l'acide ibandronique prévient la perte osseuse induite expérimentalement par l’inhibition des fonctions gonadiques, les rétinoïdes, les tumeurs ou les extraits tumoraux. L'inhibition de la résorption endogène de l'os a également été documentée par des études cinétiques au 45Ca et par le relargage de tétracycline radioactive préalablement incorporée dans le squelette.

Des doses d'acide ibandronique considérablement plus élevées que les doses pharmacologiquement actives n'ont eu aucun effet sur la minéralisation osseuse.

La résorption osseuse due aux pathologies malignes se caractérise par une ostéolyse osseuse excessive qui n’est pas compensée par une ostéoformation appropriée. L’acide ibandronique inhibe sélectivement l’activité ostéoclastique, réduisant ainsi la résorption osseuse et donc les complications squelettiques de la pathologie maligne.

Les études cliniques conduites chez des patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses ont montré une inhibition dose-dépendante de l’ostéolyse, basée sur les marqueurs de la résorption osseuse, ainsi qu’un effet dose-dépendant sur les événements osseux.

La prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses par l’acide ibandronique 50 mg a été évaluée dans deux essais de phase III, randomisés, contrôlés versus placebo, d’une durée de 96 semaines. Les patientes atteintes de cancer du sein et de métastases osseuses confirmées radiologiquement ont été randomisées pour recevoir soit un placebo (277 patientes) soit de l’acide ibandronique 50 mg (287 patientes). Les résultats de ces essais sont résumés ci-dessous.

Critère principal d’efficacité

Le principal critère de jugement des essais a été le taux de morbidité osseuse par période (SMPR). Ce critère composite a inclus les événements osseux (SRE) suivants :

˗Radiothérapie osseuse pour le traitement des fractures/menaces de fracture

˗Chirurgie osseuse pour traitement de fractures

˗Fractures vertébrales

˗Fractures non vertébrales

L’analyse du SMPR a été ajustée en fonction du temps et a pris en compte le fait qu’un ou plusieurs événements survenant pendant une période unique de 12 semaines pouvaient être potentiellement reliés. Pour l’analyse, les événements multiples ont donc été comptabilisés une seule fois pour chaque

période de 12 semaines. Les données poolées de ces études ont mis en évidence un avantage significatif de l’acide ibandronique 50 mg per os par rapport au placebo en termes de réduction des SRE, mesurée d’après le SMPR (p = 0,041). Le risque de survenue d’un SRE a également été diminué de 38 % chez les patientes traitées par l’acide ibandronique, comparé au placebo (risque relatif : 0,62 ; p = 0,003). Le Tableau 2 résume les résultats concernant l’efficacité.

Tableau 2 Résultats concernant l’efficacité (patientes atteintes de cancer du sein avec métastase osseuse)

Ensemble des événements osseux (SRE)

 

Placebo

Acide ibandronique

Valeur de p

 

n = 277

50 mg

 

 

 

n = 287

 

 

 

 

 

SMPR

1,15

0,99

p = 0,041

(par patiente-année)

 

 

 

Risque relatif de SRE

-

0.62

p = 0,003

 

 

 

 

Critères secondaires d’efficacité

Par comparaison au placebo, l’acide ibandronique 50 mg a entraîné une amélioration statistiquement significative du score de douleur osseuse. Pendant toute la durée de l’étude, le score de la douleur est resté constamment inférieur à la valeur initiale, il s’est accompagné d’une diminution significative de la consommation d’antalgiques comparativement au placebo. La détérioration de la qualité de vie et de l’incidence de performance selon la classification OMS a été significativement inférieure chez les patientes traitées par l’acide ibandronique comparé aux patientes sous placebo. Les concentrations urinaires du CTx (télopeptide C-terminal libéré par le collagène de Type I), un marqueur de la résorption osseuse, ont significativement diminué dans le groupe acide ibandronique par rapport au groupe placebo. Cette réduction des taux urinaires de CTx a été significativement corrélée au principal critère d’efficacité, le SMPR (Kendall-tau-b (p < 0,001)).Le Tableau 3 résume les résultats concernant les critères secondaires d’efficacité.

Tableau 3 Résultats concernant les critères secondaires d’efficacité (patientes atteintes de cancer du sein avec métastase osseuse)

 

Placebo

Acide ibandronique

Valeur dep

 

n = 277

50 mg

 

 

 

n = 287

 

Douleur osseuse *

0,20

-0,10

p = 0,001

 

 

 

 

Consommation d’antalgiques *

0,85

0,60

p = 0,019

 

 

 

 

Qualité de vie*

-26,8

-8,3

p = 0,032

 

 

 

 

Incidence de performance OMS *

0,54

0,33

p = 0,008

 

 

 

 

CTx urinaire **

10,95

-77,32

p = 0,001

 

 

 

 

*Modification moyenne entre la valeur initiale et la dernière évaluation.

**Modification médiane entre la valeur initiale et la dernière évaluation

Population pédiatrique (voir rubriques 4.2 et 5.2)

La sécurité et l’efficacité de l’acide ibandronique chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’absorption de l’acide ibandronique au niveau de la partie haute du tube digestif est rapide après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales observées ont été atteintes en 0,5 à 2 heures (médiane 1 heure) chez le sujet à jeun et la biodisponibilité absolue a été d’environ 0,6 %. L’absorption est diminuée lorsque le produit est pris avec des aliments ou des boissons (autres que l’eau). La biodisponibilité est réduite d’environ 90 % quand l’acide ibandronique est administré avec un petit déjeuner standard, par comparaison à la biodisponibilité observée chez les sujets à jeun. Lorsqu’il est administré 30 minutes avant un repas, la réduction de la biodisponibilité est approximativement de 30 %. La biodisponibilité n’est pas significativement réduite si l’acide ibandronique est pris 60 minutes avant un repas.

La biodisponibilité a été réduite d’environ 75 % lorsque les comprimés d’acide ibandronique ont été administrés 2 heures après un repas standard. Par conséquent, les comprimés doivent être pris à jeun le matin (après un jeûne d’au moins 6 heures) et le jeûne doit être poursuivi au moins 30 minutes après la prise du comprimé (voir rubrique 4.2).

Distribution

Après passage systémique, l’acide ibandronique se lie rapidement à l’os ou est excrété dans les urines. Chez l’homme, le volume de distribution terminal apparent est d’au moins 90 litres et la fraction de dose atteignant l’os est estimée à 40-50 % de la dose circulante. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 87 % aux doses thérapeutiques, et donc les interactions avec d’autres médicaments par déplacement sont peu probables.

Biotransformation

Aucun métabolisme de l’acide ibandronique n’a été mis en évidence, ni chez l’animal ni chez l’homme.

Élimination

La fraction absorbée de l’acide ibandronique est éliminée de la circulation par absorption osseuse (estimée à 40-50 %), le reste étant éliminé sous forme inchangée par le rein. La fraction non absorbée de l’acide ibandronique est éliminée sous forme inchangée dans les fèces.

La fourchette des demi-vies apparentes observées est large et dépend de la dose et de la sensibilité de la méthode de dosage, mais la demi-vie terminale apparente est généralement comprise entre 10 et 60 heures. Toutefois, les concentrations plasmatiques précoces baissent rapidement pour atteindre 10 % des concentrations maximales en l’espace respectivement de 3 et 8 heures après administration intraveineuse et orale.

La clairance totale de l’acide ibandronique est faible, avec des valeurs moyennes comprises entre 84 et 160 ml/min. La clairance rénale (environ 60 ml/min chez des femmes ménopausées en bonne santé) représente 50 à 60 % de la clairance totale et elle est liée à la clairance de la créatinine. La différence entre la clairance totale apparente et la clairance rénale est censée refléter l’absorption osseuse.

La voie de sécrétion ne semble pas inclure de systèmes de transport acides ou basiques connus impliqués dans l’excrétion d’autres substances actives. De plus, l’acide ibandronique n’inhibe pas les principales isoenzymes hépatiques humaines du cytochrome P450 et il n’est pas inducteur du système du cytochrome P450 hépatique chez le rat.

Pharmacocinétique chez les populations particulières

Sexe

La biodisponibilité et la pharmacocinétique de l’acide ibandronique sont similaires chez l’homme et chez la femme.

Race

Aucune différence inter-ethnique cliniquement pertinente n’a été mise en évidence entre les Asiatiques et les Caucasiens en ce qui concerne la pharmacocinétique de l’acide ibandronique. Très peu de données sont disponibles sur les patients d’origine africaine.

Insuffisance rénale

L’exposition à l’acide ibandronique chez des patients présentant divers degrés d’insuffisance rénale est corrélée à la clairance de la créatinine (CLcr). Chez des insuffisants rénaux sévères

(CLcr 30 ml/min) ayant reçu quotidiennement 10 mg d’acide ibandronique per os pendant 21 jours, les concentrations plasmatiques ont été 2 à 3 fois plus élevées que chez des sujets à fonction rénale normale (CLcr ≥ 80 ml/min). La clairance totale de l’acide ibandronique a été réduite à 44 ml/min chez les insuffisants rénaux sévères comparée à 129 ml/min chez les sujets à fonction rénale normale. Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (50 ≤ CLcr < 80 ml/min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée

(30 ≤ CLcr < 50 ml/min) ou sévère (CLcr < 30 ml/min), une modification de posologie est recommandée (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2)

On ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant l’acide ibandronique chez l’insuffisant hépatique. Le foie ne joue aucun rôle significatif dans la clairance de l’acide ibandronique, qui n’est pas métabolisé mais éliminé de la circulation par excrétion rénale et absorption osseuse. Par conséquent, aucune modification de la posologie n’est nécessaire chez l’insuffisant hépatique. De plus, comme la liaison de l’acide ibandronique aux protéines plasmatiques est approximativement de 87 % aux doses thérapeutiques, l’hypoprotéinémie chez les insuffisants hépatiques sévères est peu susceptible de conduire à des augmentations de la fraction libre plasmatique cliniquement significatives.

Personnes âgées (voir rubrique 4.2)

Dans une analyse multifactorielle, l’âge n’est apparu comme un facteur indépendant pour aucun des paramètres pharmacocinétiques étudiés. Comme la fonction rénale diminue avec l’âge, il s’agit du seul facteur à prendre en considération (voir le paragraphe sur l'insuffisance rénale).

Population pédiatrique (voir rubriques 4.2 et 5.1)

On ne dispose pas de données sur l’utilisation d’Acide ibandronique Sandoz chez les patients de moins de 18 ans.

5.3Données de sécurité préclinique

Des effets n'ont été observés chez l’animal qu'à des expositions largement supérieures à l'exposition maximale observée chez l’homme et ont peu de signification clinique. Comme avec les autres bisphosphonates, le rein a été identifié comme le principal organe cible de la toxicité systémique.

Potentiel mutagène et carcinogène :

Aucune indication d’un potentiel carcinogène n’a été observée. Les tests de génotoxicité n’ont mis en évidence aucun effet génotoxique pour l’acide ibandronique.

Toxicité de la reproduction :

Il n’a été mis en évidence ni effet toxique fœtal direct ni effet tératogène de l’acide ibandronique chez le rat et le lapin traités par voie intraveineuse ou voie orale. Lors des études de reproduction menées chez le rat par voie orale, les effets sur la fécondité ont consisté en une augmentation des pertes préimplantatoires à des doses de 1 mg/kg/jour et plus. Lors des études de reproduction menées chez le rat par voie intraveineuse, l’acide ibandronique a conduit à une diminution du nombre de spermatozoïdes à des doses de 0,3 et 1 mg/kg/jour et une diminution de la fécondité chez les mâles à 1 mg/kg /jour et chez les femelles à 1,2 mg/kg/jour. Les effets indésirables de l’acide ibandronique

dans les études de reproduction chez le rat ont été ceux attendus avec la classe des bisphosphonates. Ils incluent une réduction du nombre des sites d’implantation, une interférence avec la mise bas naturelle (dystocie), une augmentation des anomalies viscérales (syndrome de la jonction pyélo-urétérale) et dentaires chez la génération F1 chez le rat.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Noyau du comprimé

Povidone

Cellulose microcristalline

Crospovidone

Amidon de maïs prégélatinisé

Dibéhénate de glycérol

Silice colloïdale anhydre

Pelliculage du comprimé

Lactose monohydraté

Macrogol 4000

Hypromellose

Dioxyde de titane

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

2 ans.

6.4Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage extérieur d’origine, à l'abri de l'humidité.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Les comprimés pelliculés d’Acide ibandronique Sandoz 50 mg sont conditionnés sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC-Aluminium) et présentés en boîtes de 3, 6, 9, 28 ou 84 comprimés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d'élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. La libération des produits pharmaceutiques dans l'environnement doit être minimisée

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Sandoz GmbH

Biochemiestraße 10

A-6250 Kundl

Autriche

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/685/001

EU/1/11/685/002

EU/1/11/685/003

EU/1/11/685/004

EU/1/11/685/005

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 26 juillet 2011

Date de dernier renouvellement : 13 avril 2016

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.

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