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Ibandronic Acid Teva (ibandronic acid) – Résumé des caractéristiques du produit - M05BA06

Updated on site: 07-Oct-2017

Nom du médicamentIbandronic Acid Teva
Code ATCM05BA06
Substanceibandronic acid
FabricantTeva Pharma B.V.

1.DENOMINATION DU MEDICAMENT

Acide Ibandronique Teva 50 mg, comprimé pelliculé

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg d’acide ibandronique (sous forme de sel sodique monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimés pelliculés.

Comprimés pelliculés de couleur blanche, biconvexe, en forme de gélule, gravés « 50 » sur une face et l’autre face étant lisse.

4.DONNEES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Acide Ibandronique Teva est indiqué chez l’adulte pour la prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, complications osseuses nécessitant une radiothérapie ou une chirurgie) chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses.

4.2Posologie et mode d’administration

Le traitement par Acide ibandronique Teva doit être initié seulement par des médecins ayant l’expérience de la prise en charge des cancers.

Posologie

La posologie recommandée est de 1 comprimé pelliculé à 50 mg une fois par jour.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Aucune modification de la posologie n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune modification de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (50 ≤ CLcr < 80 mL/min).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (30 ≤ CLcr < 50 mL/min), une modification de posologie à un comprimé pelliculé de 50 mg tous les deux jours est recommandée (voir rubrique 5.2).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 mL/min), la posologie recommandée est de un comprimé pelliculé de 50 mg une fois par semaine.

Se reporter au mode d’administration décrit ci-dessus.

Personnes âgées (> 65 ans)

Aucune modification de la posologie n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’Acide ibandronique Teva chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Mode d’administration

Voie orale.

Les comprimés d’Acide ibandronique Teva doivent être pris à jeun le matin (après un jeûne d’au moins 6 heures) et avant la première prise d’aliments ou de boissons de la journée. La prise de médicament ou de supplément (y compris le calcium) doit être évitée avant la prise des comprimés d’Acide ibandronique Teva. Le jeûne doit être poursuivi au moins 30 minutes après la prise du comprimé. De l’’eau peu minéralisée peut être prise à tout moment au cours du traitement par Acide ibandronique Teva (voir la rubrique 4.5). Une eau avec une forte concentration en calcium ne doit pas être utilisée. En cas de doute sur un niveau potentiellement élevé de calcium dans l’eau du robinet (eau calcaire), il est conseillé d’utiliser de l’eau en bouteille faiblement minéralisée.

-Les comprimés doivent être avalés entiers avec un grand verre d’eau peu minéralisée (180 à

240 mL), le patient se tenant droit, en position assise ou debout.

-Les patients ne doivent pas s’allonger au cours des 60 minutes qui suivent la prise d’Acide ibandronique Teva.

-Les patients ne doivent pas mâcher, sucer ou écraser le comprimé en raison du risque potentiel d’ulcérations oropharyngées.

-L’eau peu minéralisée est la seule boisson qui peut être prise avec Acide ibandronique Teva.

4.3Contre-indications

-Hypersensibilité à l’acide ibandronique ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

-Hypocalcémie

-Anomalies de l’oesophage ralentissant le transit oesophagien, telles qu’une sténose ou une achalasie

-Incapacité à rester en position droite (assise ou debout) pendant au moins 60 minutes

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Patients présentant des troubles du métabolisme osseux et minéral

L'hypocalcémie et les autres troubles du métabolisme osseux et minéral doivent être efficacement traités avant de débuter le traitement par Acide ibandronique Teva. Il est important d’assurer à tous les patients des apports adaptés en calcium et en vitamine D. Les patients doivent recevoir un supplément de calcium et/ou de vitamine D si leurs apports alimentaires sont insuffisants.

Irritation gastro-intestinale

Les bisphosphonates administrés oralement peuvent entraîner une irritation localisée de la muqueuse gastro-intestinale supérieure. Compte-tenu de ces effets irritants possibles et d’un potentiel d’aggravation de la maladie, la prudence est recommandée lorsque Acide ibandronique Teva est administré chez des patients présentant des problèmes actifs du tractus gastro-intestinal haut (i.e. oesophage de Barrett, dysphagie, autres maladies oesophagiennes, gastrite, duodénite ou ulcères).

Des effets indésirables tels qu’oesophagites, ulcères oesophagiens et érosions de l’oesophage, ont été rapportés chez des patients recevant un traitement par bisphosphonates oraux. Dans certains cas, ces effets indésirables ont été sévères et ont nécessité une hospitalisation, avec rarement des saignements ou compliqués par une sténose ou une perforation oesophagienne. Le risque d’effets indésirables oesophagiens sévères semble être plus grand chez des patients qui ne respectent pas les instructions de prise du comprimé et/ou qui continuent de prendre des bisphosphonates oraux après avoir développé

des symptômes suggérant une irritation oesophagienne. Les patients doivent être particulièrement attentifs et être capables de respecter les instructions pour la prise du comprimé (voir rubrique 4.2).

Les médecins doivent être vigilants quant à l’existence de signes ou symptômes indiquant une possible réaction oesophagienne. Ils doivent donner comme instruction aux patients d’arrêter le traitement par Acide ibandronique Teva et de consulter s’ils présentent une dysphagie, une odynophagie, une douleur rétrosternale, ou si des brûlures épigastriques apparaissent ou s’aggravent.

Alors qu’aucune augmentation du risque n’a été observée au cours des essais cliniques contrôlés, des ulcères gastriques et duodénaux, dont certains graves et avec complications, ont été rapportés sous bisphosphonates oraux depuis leur commercialisation.

Acide acétylsalicylique et AINS

Comme l’acide acétylsalicylique, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les bisphosphonates peuvent provoquer une irritation gastro-intestinale, la prudence sera de mise lors d’une administration concomitante.

Ostéonécrose de la mâchoire

Depuis la commercialisation, des ostéonécroses de la mâchoire (ONM) ont été très rarement rapportées chez les patients recevant Acide ibandronique Teva dans des indications en oncologie (voir rubrique 4.8).

L’instauration du traitement ou d’un nouveau cycle de traitement doit être retardée chez les patients présentant des lésions des tissus mous non cicatrisées dans la bouche.

Un examen bucco-dentaire avec des soins dentaires préventifs et une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque sont recommandés avant d’initier un traitement par Acide ibandronique Teva chez les patients présentant des facteurs de risque.

Les facteurs de risque suivants doivent être pris en considération lors de l’évaluation du risque de développer une ONM chez un patient :

-Puissance d’action du médicament inhibiteur de la résorption osseuse (risque plus élevé lorsque la molécule est puissante), voie d’administration (risque plus élevé lors d’une administration parentérale) et dose cumulée de traitement inhibiteur de la résorption osseuse.

-Cancer, présence de comorbidités (telles qu’anémie, coagulopathies, infection), tabagisme.

-Traitements concomitants : corticoïdes, chimiothérapie, inhibiteurs de l’angiogenèse, radiothérapie de la tête et du cou.

-Mauvaise hygiène bucco-dentaire, maladie parodontale, prothèses dentaires mal ajustées, antécédents de maladie dentaire, interventions dentaires invasives telles que les extractions dentaires.

Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire, à effectuer des contrôles dentaires réguliers et à signaler immédiatement tout symptôme tel que mobilité dentaire, douleur ou gonflement, non-cicatrisation de plaies ou écoulement au cours d’un traitement par Acide ibandronique Teva. Pendant la durée du traitement, les interventions dentaires invasives doivent être effectuées avec prudence et à distance de l’administration d’Acide ibandronique Teva.

La prise en charge des patients qui développent une ONM doit être mise en place en étroite collaboration entre le médecin traitant et un dentiste, stomatologue ou chirurgien maxillo-facial ayant une expertise dans l’ONM. Une interruption temporaire du traitement par Acide ibandronique Teva doit être envisagée jusqu’à résolution complète de l’ONM et réduction des facteurs de risque lorsque cela est possible.

Ostéonécrose du conduit auditif externe

L’ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec les bisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Les facteurs de risque possibles de l’ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou des facteurs

de risque locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. La possibilité de survenue d’une ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes auditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusqu’au dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée.

L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Fonction rénale

Les études cliniques n’ont pas mis en évidence de détérioration de la fonction rénale lors d’un traitement au long cours par l’acide ibandronique. Néanmoins, en fonction de l’état clinique du patient, la fonction rénale, la calcémie, la phosphatémie et la magnésémie doivent être surveillées chez les patients traités par Acide ibandronique Teva.

Patients ayant une hypersensibilité connue à d'autres bisphosphonates

La prudence est recommandée chez les patients présentant une hypersensibilité connue aux autres bisphosphonates.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions avec les aliments

Les produits contenant du calcium et d’autres cations polyvalents (comme l’aluminium, le magnésium, le fer), y compris le lait et les aliments, sont susceptibles d’interférer avec l’absorption des comprimés d’Acide ibandronique Teva. Par conséquent, la prise de ces produits et des aliments doit être évitée au moins pendant les 30 minutes qui suivent l’administration du comprimé.

La biodisponibilité a été réduite d’environ 75 % lorsque les comprimés d’acide ibandronique ont été administrés 2 heures après un repas standard. Par conséquent, les comprimés doivent être pris à jeun le matin (après un jeûne d’au moins 6 heures) et le jeûne doit être poursuivi au moins 30 minutes après la prise du comprimé (voir rubrique 4.2).

Interactions avec d’autres médicaments

Les interactions métaboliques sont jugées improbables dans la mesure où l'acide ibandronique n'inhibe pas les principales isoenzymes hépatiques humaines du cytochrome P450 et où il ne s’est pas non plus révélé inducteur du système du cytochrome P450 hépatique chez le rat (voir rubrique 5.2). L'acide ibandronique est éliminé uniquement par excrétion rénale et il ne subit aucune biotransformation.

Antagonistes des récepteurs H2 et autres médicaments pouvant augmenter le pH gastrique.

Chez des volontaires sains de sexe masculin et chez des femmes ménopausées, la ranitidine administrée par voie intraveineuse a augmenté la biodisponibilité de l’acide ibandronique d’environ 20 % (ce qui est dans les limites de variabilité normale de la biodisponibilité de l’acide ibandronique), probablement du fait d’une réduction de l’acidité gastrique. Toutefois, aucune modification de la posologie n’est nécessaire lorsque Acide ibandronique Teva est administré avec des antagonistes des récepteurs H2 ou des médicaments qui élèvent le pH gastrique.

Acide acétylsalicylique et AINS

Comme l’acide acétylsalicylique, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les bisphosphonates peuvent provoquer une irritation gastro-intestinale, la prudence sera de mise lors d’une administration concomitante (voir rubrique 4.4).

Aminosides

La prudence est conseillée lorsque des bisphosphonates sont administrés en même temps que des aminosides, les deux substances étant susceptibles d’abaisser les taux sériques calciques pour des périodes prolongées. D’autre part, il faut veiller à l’existence éventuelle d’une hypomagnésémie simultanée.

4.6Fécondité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’administration de l’acide ibandronique chez la femme enceinte. Les études chez le rat ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme est inconnu. Par conséquent, Acide ibandronique Teva ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si l’acide ibandronique est excrété dans le lait maternel. Les études menées chez des rates allaitant ont démontré la présence de faibles quantités d’acide ibandronique dans le lait après administration intraveineuse. Acide ibandronique Teva ne doit pas être utilisé au cours de l’allaitement.

Fécondité

Il n'existe pas de données sur les effets de l'acide ibandronique chez l'homme. Lors des études de reproduction menées chez le rat par voie orale, l'acide ibandronique a diminué la fécondité. Lors des études menées chez le rat par voie intraveineuse, l'acide ibandronique a diminué la fécondité à des doses quotidiennes élevées (voir rubrique 5.3).

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Compte tenu du profil pharmacocinétique, pharmacodynamique et des effets indésirables rapportés, on ne s’attend pas à ce que Acide ibandronique Teva ait un effet même négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables rapportés les plus graves sont réaction/choc anaphylactique, fractures atypiques du fémur, ostéonécrose de la mâchoire, irritation gastro-intestinale et inflammation oculaire (voir paragraphe « Description des effets indésirables sélectionnés » et rubrique 4.4). Le traitement a

été le plus fréquemment associé à une calcémie abaissée jusqu’à des valeurs inférieures à la normale

(hypocalcémie), suivi de dyspepsie.

Liste des effets indésirables

Le tableau 1 présente les effets indésirables issus de 2 études pivots de phase III (prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses:

286 patients traités par l’acide ibandronique administré oralement), et de l’expérience depuis la commercialisation.

Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes d’organes selon la classification MedDRA et catégories de fréquence.

Les catégories de fréquences sont définies comme suit : très fréquent (> 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000),

fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Effets indésirables rapportées lors de l’administration per os d’acide ibandronique

Classes de

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquence

systèmes

 

 

 

 

indéterminée

d’organes

 

 

 

 

 

Affections

 

Anémie

 

 

 

hématologiques et

 

 

 

 

 

du système

 

 

 

 

 

lymphatique

 

 

 

 

 

Affections du

 

 

 

Hypersensibilité

Exacerbation

système

 

 

 

†,

d’asthme

immunitaire

 

 

 

bronchospasme

 

 

 

 

 

†, œdème de

 

 

 

 

 

Quincke†,

 

 

 

 

 

réaction /choc

 

 

 

 

 

anaphylactique†

 

 

 

 

 

*

 

Troubles du

Hypocalcémie

 

 

 

 

métabolisme et de

*

 

 

 

 

la nutrition

 

 

 

 

 

Affections du

 

Paresthésie,

 

 

 

système nerveux

 

dysgeusie

 

 

 

 

 

(altération du

 

 

 

 

 

goût)

 

 

 

Affections

 

 

Inflammatio

 

 

oculaires

 

 

n oculaire †*

 

 

Affections gastro-

Oesophagite,

Hémorragie,

 

 

 

intestinales

douleurs

ulcère duodénal,

 

 

 

 

abdominales,

gastrite,

 

 

 

 

dyspepsie,

dysphagie,

 

 

 

 

nausée

sécheresse de la

 

 

 

 

 

bouche

 

 

 

Affections de la

 

Prurit

 

Syndrome de

 

peau et du tissu

 

 

 

Stevens-

 

sous-cutané

 

 

 

Johnson†,

 

 

 

 

 

érythème

 

 

 

 

 

polymorphe†,

 

 

 

 

 

dermatite

 

 

 

 

 

bulleuse†

 

Classes de

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquence

systèmes

 

 

 

 

indéterminée

d’organes

 

 

 

 

 

Affections

 

 

Fractures

Ostéonécrose de

 

musculo-

 

 

fémorales

la mâchoire†*,

 

squelettiques et

 

 

atypiques

ostéonécrose du

 

systémiques

 

 

sous-

conduit auditif

 

 

 

 

trochantérien

externe (effet de

 

 

 

 

nes et

classe des

 

 

 

 

diaphysaires

bisphosphonates

 

 

 

 

)†

 

Affections du rein

 

Urémie

 

 

 

et des voies

 

 

 

 

 

urinaires

 

 

 

 

 

Troubles

Asthénie

Douleur

 

 

 

généraux et

 

thoracique,

 

 

 

anomalies au site

 

syndrome

 

 

 

d’administration

 

pseudo-grippal,

 

 

 

 

 

malaise, douleur

 

 

 

Investigations

 

augmentation du

 

 

 

 

 

taux d’hormone

 

 

 

 

 

parathyroïdienn

 

 

 

 

 

e

 

 

 

* Se reporter aux informations complémentaires ci-dessous

† Identifié depuis la commercialisation.

Description des effets indésirables sélectionnés

Hypocalcémie

La diminution de l’excrétion rénale de calcium s'accompagne fréquemment d'une baisse des taux sériques de phosphates qui, cependant, ne nécessite pas de traitement. La calcémie peut être abaissée jusqu’à des valeurs inférieures à la normale.

Ostéonécrose de la mâchoire

Des cas d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés, principalement chez des patients atteints de cancer traités par des médicaments inhibiteurs de la résorption osseuse, tels que l’acide ibandronique (voir rubrique 4.4). Des cas d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés avec l’acide ibandronique depuis sa commercialisation.

Inflammation oculaire

Des cas d’inflammation oculaire tels qu’uvéite, épisclérite et sclérite ont été rapportés avec l'acide ibandronique. Dans certains cas, ces événements ne se sont résolus qu’à l’arrêt du traitement par l'acide ibandronique.

Réaction/Choc anaphylactique

Des cas de réaction/choc anaphylactique, dont certains d’évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par l’acide ibandronique par voie intraveineuse.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

On ne dispose pas d’informations spécifiques sur la conduite à tenir en cas de surdosage par

Acide ibandronique Teva. Cependant, un surdosage par voie orale peut conduire à des effets indésirables au niveau de la partie haute du tube digestif, tels que embarras gastrique, brûlures épigastriques, oesophagite, gastrite ou ulcère. Du lait ou des antiacides doivent être administrés pour chélater Acide ibandronique Teva. En raison du risque d’irritation oesophagienne, il faut éviter d’induire des vomissements et le patient doit rester en position droite (assis ou debout).

5.PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour le traitement des maladies osseuses, bisphosphonate, Code ATC : M05B A 06

L'acide ibandronique appartient à la classe des bisphosphonates agissant spécifiquement sur l'os. Leur action sélective sur le tissu osseux découle de la grande affinité des bisphosphonates pour les constituants minéraux osseux. Les bisphosphonates agissent par inhibition de l'activité des ostéoclastes, bien que le mécanisme exact de leur action ne soit pas encore éclairci.

In vivo, l'acide ibandronique prévient la perte osseuse induite expérimentalement par l’inhibition des fonctions gonadiques, les rétinoïdes, les tumeurs ou les extraits tumoraux. L'inhibition de la résorption

endogène de l'os a également été documentée par des études cinétiques au 45Ca et par le relargage de tétracycline radioactive préalablement incorporée dans le squelette.

Des doses d'acide ibandronique considérablement plus élevées que les doses pharmacologiquement actives n'ont eu aucun effet sur la minéralisation osseuse.

La résorption osseuse due aux pathologies malignes se caractérise par une ostéolyse osseuse excessive qui n’est pas compensée par une ostéoformation appropriée. L’acide ibandronique inhibe sélectivement l’activité ostéoclastique, réduisant ainsi la résorption osseuse et donc les complications squelettiques de la pathologie maligne.

Les études cliniques conduites chez des patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses ont montré une inhibition dose-dépendante de l’ostéolyse, basée sur les marqueurs de la résorption osseuse, ainsi qu’un effet dose-dépendant sur les événements osseux.

La prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses par l’acide ibandronique 50 mg a été évaluée dans deux essais de phase III, randomisés, contrôlés versus placebo, d’une durée de 96 semaines. Les patientes atteintes de cancer du sein et de métastases osseuses confirmées radiologiquement ont été randomisées pour recevoir soit un placebo (277 patientes) soit acide ibandronique 50 mg (287 patientes). Les résultats de ces essais sont résumés ci-dessous.

Critère principal d’efficacité

Le principal critère de jugement des essais a été le taux de morbidité osseuse par période (SMPR). Ce critère composite a inclus les événements osseux (SRE) suivants :

-Radiothérapie osseuse pour le traitement des fractures/menaces de fracture.

-Chirurgie osseuse pour traitement de fractures.

-Fractures vertébrales.

-Fractures non vertébrales.

L’analyse du SMPR a été ajustée en fonction du temps et a pris en compte le fait qu’un ou plusieurs

événements survenant pendant une période unique de 12 semaines pouvaient être potentiellement

reliés. Pour l’analyse, les événements multiples ont donc été comptabilisés une seule fois pour chaque période de 12 semaines. Les données poolées de ces études ont mis en évidence un avantage significatif de l’acide ibandronique 50 mg per os par rapport au placebo en termes de réduction des

SRE, mesurée d’après le SMPR (p = 0,041). Le risque de survenue d’un SRE a également été diminué de 38 % chez les patientes traitées par l’acide ibandronique comparé au placebo (risque relatif : 0,62 ; p = 0,003).Le Tableau 2 résume les résultats concernant l’efficacité.

Tableau 2 Résultats concernant l’efficacité (patientes atteintes de cancer du sein avec métastase osseuse)

 

Ensemble des événements osseux (SRE)

 

 

 

 

 

Placebo

Acide ibandronic 50 mg

Valeur de p

 

n=277

n=287

 

SMPR (par patiente-année)

1,15

0,99

p=0,041

 

 

 

 

SRE relatif de SRE

-

0,62

p=0,003

 

 

 

 

Critères secondaires d’efficacité

Par comparaison au placebo, l’acide ibandronique 50 mg a entraîné une amélioration statistiquement significative du score de douleur osseuse. Pendant toute la durée de l’étude, le score de la douleur est resté constamment inférieur à la valeur initiale, il s’est accompagné d’une diminution significative de la consommation d’antalgiques comparativement au placebo. La détérioration de la qualité de vie et de l’incidence de performance selon la classification OMS a été significativement inférieure chez les patientes traitées par acide ibandronique comparé aux patientes sous placebo. Les concentrations urinaires du CTx (télopeptide C-terminal libéré par le collagène de Type I), un marqueur de la résorption osseuse, ont significativement diminué dans le groupe acide ibandronique par rapport au groupe placebo. Cette réduction des taux urinaires de CTx a été significativement corrélée au principal critère d’efficacité, le SMPR (Kendall-tau-b (p < 0,001)). Le Tableau 3 résume les résultats concernant les critères secondaires d’efficacité.

Tableau 3 Résultats concernant les critères secondaires d’efficacité (patientes atteintes de cancer du sein avec métastase

 

Placebo

Acide ibandronique

Valeur de

 

n=277

50 mg

p

 

 

n=287

 

Douleur osseuse *

0.20

-0.10

p=0.001

 

 

 

 

Consommation

0.85

0.60

p=0.019

d’antalgiques *

 

 

 

Qualité de vie *

-26.8

-8.3

p=0.032

 

 

 

 

Incidence de

0.54

0.33

p=0.008

performance OMS *

 

 

 

CTx urinaire **

10.95

-77.32

p=0.001

 

 

 

 

*Modification moyenne entre la valeur initiale et la dernière évaluation.

**Modification médiane entre la valeur initiale et la dernière évaluation

Population pédiatrique (voir rubriques 4.2 et 5.2)

La sécurité et l’efficacité d’Acide ibandronique Teva chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’absorption de l’acide ibandronique au niveau de la partie haute du tube digestif est rapide après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales observées ont été atteintes en 0,5 à 2 heures (médiane 1 heure) chez le sujet à jeun et la biodisponibilité absolue a été d’environ 0,6 %. L’absorption est diminuée lorsque le produit est pris avec des aliments ou des boissons (autres que l’eau peu minéralisée). La biodisponibilité est réduite d’environ 90 % quand l’acide ibandronique est administré avec un petit déjeuner standard, par comparaison à la biodisponibilité observée chez les sujets à jeun. Lorsqu’il est administré 30 minutes avant un repas, la réduction de la biodisponibilité est approximativement de 30 %. La biodisponibilité n’est pas significativement réduite si l’acide ibandronique est pris 60 minutes avant un repas.

La biodisponibilité a été réduite d’environ 75 % lorsque les comprimés d’acide ibandronique ont été administrés 2 heures après un repas standard. Par conséquent, les comprimés doivent être pris à jeun le matin (après un jeûne d’au moins 6 heures) et le jeûne doit être poursuivi au moins 30 minutes après la prise du comprimé (voir rubrique 4.2).

Distribution

Après passage systémique, l’acide ibandronique se lie rapidement à l’os ou est excrété dans les urines. Chez l’homme, le volume de distribution terminal apparent est d’au moins 90 l et la fraction de dose atteignant l’os est estimée à 40-50 % de la dose circulante. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 87 % aux doses thérapeutiques, et donc les interactions avec d’autres médicaments par déplacement sont peu probables.

Biotransformation

Aucun métabolisme de l’acide ibandronique n’a été mis en évidence, ni chez l’animal ni chez l’homme.

Élimination

La fraction absorbée de l’acide ibandronique est éliminée de la circulation par absorption osseuse

(estimée à 40-50 %), le reste étant éliminé sous forme inchangée par le rein. La fraction non absorbée de l’acide ibandronique est éliminée sous forme inchangée dans les fèces.

La fourchette des demi-vies apparentes observées est large et dépend de la dose et de la sensibilité de la méthode de dosage, mais la demi-vie terminale apparente est généralement comprise entre 10 et 60 heures. Toutefois, les concentrations plasmatiques précoces baissent rapidement pour atteindre 10 % des concentrations maximales en l’espace respectivement de 3 et 8 heures après administration intraveineuse et orale.

La clairance totale de l’acide ibandronique est faible, avec des valeurs moyennes comprises entre 84 et 160 mL/min. La clairance rénale (environ 60 mL/min chez des femmes ménopausées en bonne santé) représente 50 à 60 % de la clairance totale et elle est liée à la clairance de la créatinine. La différence entre la clairance totale apparente et la clairance rénale est censée refléter l’absorption osseuse.

La voie de sécrétion ne semble pas inclure de systèmes de transport acides ou basiques connus impliqués dans l’excrétion d’autres substances actives. De plus, l’acide ibandronique n’inhibe pas les principales isoenzymes hépatiques humaines du cytochrome P450 et il n’est pas inducteur du système du cytochrome P450 hépatique chez le rat.

Pharmacocinétique chez les populations particulières

Sexe

La biodisponibilité et la pharmacocinétique de l’acide ibandronique sont similaires chez l’homme et chez la femme.

Race

Aucune différence inter-ethnique cliniquement pertinente n’a été mise en évidence entre les Asiatiques et les Caucasiens en ce qui concerne la pharmacocinétique de l’acide ibandronique. Très peu de données sont disponibles sur les patients d’origine africaine.

Insuffisants rénaux

L’exposition à l’acide ibandronique chez des patients présentant divers degrés d’insuffisance rénale est corrélée à la clairance de la créatinine (CLcr). Chez des insuffisants rénaux sévères

(CLcr < 30 mL/min) ayant reçu quotidiennement 10 mg d’acide ibandronique per os pendant 21 jours, les concentrations plasmatiques ont été 2 à 3 fois plus élevées que chez des sujets à fonction rénale normale (CLcr ≥ 80 mL/min). La clairance totale de l’acide ibandronique a été réduite à 44 mL/min chez les insuffisants rénaux sévères comparée à 129 mL/min chez les sujets à fonction rénale normale. Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (50 ≤ CLcr < 80 mL/min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (30 ≤ CLcr < 50 mL/min) ou sévère (CLcr < 30 mL/min), une modification de posologie est recommandée (voir rubrique 4.2).

Insuffisants hépatiques (voir rubrique 4.2)

On ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant l’acide ibandronique chez l’insuffisant hépatique. Le foie ne joue aucun rôle significatif dans la clairance de l’acide ibandronique, qui n’est pas métabolisé mais éliminé de la circulation par excrétion rénale et absorption osseuse. Par conséquent, aucune modification de la posologie n’est nécessaire chez l’insuffisant hépatique. De plus, comme la liaison de l’acide ibandronique aux protéines plasmatiques est approximativement de

87 % aux doses thérapeutiques, une hypoprotéinémie chez les insuffisants hépatiques sévères est peu susceptible de conduire à des augmentations de la fraction libre plasmatique cliniquement significatives.

Personnes âgées (voir rubrique 4.2)

Dans une analyse multifactorielle, l’âge n’est apparu comme un facteur indépendant pour aucun des paramètres pharmacocinétiques étudiés. Comme la fonction rénale diminue avec l’âge, il s’agit du seul facteur à prendre en considération (voir le paragraphe sur l'insuffisance rénale).

Population pédiatrique (voir rubriques 4.2 et 5.1)

On ne dispose pas de données sur l’utilisation de l’acide ibandronique chez les patients de moins de 18 ans.

5.3Données de sécurité préclinique

Des effets n'ont été observés chez l’animal qu'à des expositions largement supérieures à l'exposition maximale observée chez l’homme et ont peu de signification clinique. Comme avec les autres bisphosphonates, le rein a été identifié comme le principal organe cible de la toxicité systémique.

Potentiel mutagène et carcinogène :

Aucune indication d’un potentiel carcinogène n’a été observée. Les tests de génotoxicité n’ont mis en évidence aucun effet génotoxique pour l’acide ibandronique.

Toxicité de la reproduction :

Il n’a été mis en évidence ni effet toxique foetal direct ni effet tératogène de l’acide ibandronique chez le rat et le lapin traités par voie intraveineuse ou voie orale. Lors des études de reproduction menées chez le rat par voie orale, les effets sur la fécondité ont consisté en une augmentation des pertes préimplantatoires à des doses de 1 mg/kg/jour et plus. Lors des études de reproduction menées chez le rat par voie intraveineuse, l’acide ibandronique a conduit à une diminution du nombre de spermatozoïdes à des doses de 0,3 et 1 mg/kg/jour et une diminution de la fécondité chez les mâles à 1 mg/kg /jour et chez les femelles à 1,2 mg/kg/jour. Les effets indésirables de l’acide ibandronique dans les études de reproduction chez le rat ont été ceux attendus avec la classe des bisphosphonates.

Ils incluent une réduction du nombre des sites d’implantation, une interférence avec la mise bas

naturelle (dystocie), une augmentation des anomalies viscérales (syndrome de la jonction pyélo- urétérale) et dentaires chez la génération F1 chez le rat.

6.DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline

Povidone K-30

Crospovidone (type A)

Silice colloidale anhydre

Acide stéarique

Pelliculage du comprimé :

Opadry blanc YS-1-7003:

Dioxide de titane (E 171)

Hypromellose

Macrogol 400

Polysorbate 80

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

2 ans.

6.4Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes thermoformée PVC/Aclar/PVC – Aluminium. Boite de 28 ou 84 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. La libération des produits pharmaceutiques dans l'environnement doit être minimisée.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

The Netherlands

8.NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/10/642/001

28 comprimés pelliculés en plaquettes thermoformées PVC/Aclar/PVC-

 

Aluminium en boites de carton

EU/1/10/642/002

84 comprimés pelliculés en plaquettes thermoformées PVC/Aclar/PVC-

 

Aluminium en boites de carton

9.DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 17 septembre 2010.

Date de dernier renouvellement : 25 juin 2015.

10.DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Acide ibandronique Teva 150 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d’acide ibandronique (sous forme de sel sodique monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimés pelliculés.

Comprimés pelliculés de couleur blanche, biconvexe, en forme de gélule, gravés « I150 » sur une face et l’autre face étant lisse.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique chez la femme à risque augmenté de fracture (voir rubrique 5.1).

Une réduction du risque de fractures vertébrales a été démontrée, l’efficacité sur les fractures du col du fémur n’a pas été établie.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie :

La posologie recommandée est de 1 comprimé pelliculé à 150 mg une fois par mois. Il est préconisé de toujours prendre le comprimé à la même date chaque mois.

Acide ibandronique Teva doit être pris le matin à jeun (après un jeûne d’au moins 6 heures) et 1 heure avant la première prise d’aliments ou de boissons (autre que l’eau) de la journée (voir rubrique 4.5) ou la prise de tout autre médicament ou supplément (y compris le calcium) par voie orale.

En cas d’oubli de la dose mensuelle, il faut avertir la patiente de prendre un comprimé d’Acide ibandronique Teva 150 mg le lendemain matin du jour où l’oubli est constaté, sauf si

l’intervalle avant la prise suivante est de moins de 7 jours. La patiente reviendra ensuite à son rythme mensuel d’administration, aux dates initialement prévues. Si l’intervalle avant la prise suivante est de moins de 7 jours, la patiente attendra la date de la prise suivante puis poursuivra son rythme mensuel d’administration, aux dates prévues. La patiente ne doit pas prendre deux comprimés la même semaine.

Les patientes doivent être supplémentées en calcium et/ou en vitamine D si leurs apports alimentaires sont insuffisants (voir rubriques 4.4 et 4.5).

La durée optimale du traitement par bisphosphonates pour l’ostéoporose n’a pas été établie. La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée régulièrement au cas par cas en fonction des bénéfices et des risques potentiels d’Acide Ibandronique Teva, particulièrement après 5 ans ou plus de traitement.

Populations particulières Insuffisance rénale

En raison d’une expérience clinique limitée, l’utilisation d’Acide ibandronique Teva n’est pas recommandée chez les patientes présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, caractérisée par une clairance de la créatinine supérieure ou égale à 30 mL/min.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Personnes âgées (> 65 ans)

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Il n'y a pas d'utilisation spécifique d’Acide ibandronique Teva chez l'enfant de moins de 18 ans, et Acide ibandronique Teva n’a pas été étudié en pédiatrie dans cette population (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Mode d’administration :

Voie orale.

-Les comprimés doivent être avalés entiers avec un verre d’eau (180 à 240 mL), la patiente se tenant droite, en position assise ou debout. Une eau avec une forte concentration en calcium ne doit pas être utilisée. En cas de doute sur un niveau potentiellement élevé de calcium dans l’eau du robinet (eau calcaire), il est conseillé d’utiliser de l’eau en bouteille faiblement minéralisée.

-Les patientes ne doivent pas s’allonger pendant 1 heure après la prise d’Acide ibandronique Teva.

-L’eau est la seule boisson pouvant être prise avec Acide ibandronique Teva.

-Les patientes ne doivent pas mâcher ou sucer le comprimé en raison du risque potentiel d’ulcérations oropharyngées.

4.3 Contre-indications

-Hypersensibilité à l’acide ibandronique ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

-Hypocalcémie

-Anomalies de l’œsophage ralentissant le transit oesophagien, telles qu’une sténose ou une achalasie

-Incapacité à rester en position droite (assise ou debout) pendant au moins 60 minutes

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hypocalcémie

L'hypocalcémie préexistante doit être corrigée avant de débuter le traitement par Acide ibandronique Teva. Les autres troubles du métabolisme osseux et minéral doivent aussi être efficacement traités. Il est important d’assurer à toutes les patientes des apports adéquats en calcium et en vitamine D.

Irritations gastro-intestinales

Les bisphosphonates administrés oralement peuvent entraîner une irritation localisée de la muqueuse gastro-intestinale supérieure. Compte-tenu de ces effets irritants possibles et d’un potentiel d’aggravation de la maladie, la prudence est recommandée lorsque Acide ibandronique Teva est administré chez des patientes présentant des problèmes actifs du tractus gastro-intestinal haut (i.e. oesophage de Barrett, dysphagie, autres maladies oesophagiennes, gastrite, duodénite ou ulcères).

Des effets indésirables tels qu’oesophagites, ulcères oesophagiens et érosions de l’oesophage, ont été rapportés chez des patientes recevant un traitement par bisphosphonates oraux. Dans certains cas, ces effets indésirables ont été sévères et ont nécessité une hospitalisation, avec rarement des saignements ou compliqués par une sténose ou une perforation oesophagienne. Le risque d’effets indésirables oesophagiens sévères semble être plus grand chez des patientes qui ne respectent pas les instructions de prise du comprimé et/ou qui continuent de prendre des bisphosphonates oraux après avoir développé des symptômes suggérant une irritation oesophagienne. Les patientes doivent être particulièrement attentifs et être capables de respecter les instructions pour la prise du comprimé (voir rubrique 4.2).

Les médecins doivent être vigilants quant à l’existence de signes ou symptômes indiquant une possible réaction oesophagienne. Ils doivent donner comme instruction aux patients d’arrêter le traitement par Acide ibandronique Teva et de consulter s’ils présentent une dysphagie, une odynophagie, une douleur rétrosternale, ou si des brûlures épigastriques apparaissent ou s’aggravent.

Alors qu’aucune augmentation du risque n’a été observée au cours des essais cliniques contrôlés, des ulcères gastriques et duodénaux, dont certains sévères et avec complications, ont été rapportés sous bisphosphonates oraux depuis leur commercialisation.

Les Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens et les bisphosphonates étant tous deux associés à une irritation gastro-intestinale, la prudence sera de mise en cas d’administration concomitante.

Ostéonécrose de la mâchoire

Depuis la commercialisation, des ostéonécroses de la mâchoire (ONM) ont été très rarement rapportées chez les patients recevant Acide ibandronique Teva pour ostéoporose (voir rubrique 4.8).

L’instauration du traitement ou d’un nouveau cycle de traitement doit être retardée chez les patients présentant des lésions des tissus mous non cicatrisées dans la bouche.

Un examen bucco-dentaire avec des soins dentaires préventifs et une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque sont recommandés avant d’initier un traitement par Acide ibandronique Teva chez les patients présentant des facteurs de risque.

Les facteurs de risque suivants doivent être pris en considération lors de l’évaluation du risque de développer une ONM chez un patient :

-Puissance d’action du médicament inhibiteur de la résorption osseuse (risque plus élevé lorsque la molécule est puissante), voie d’administration (risque plus élevé lors d’une administration parentérale) et dose cumulée de traitement inhibiteur de la résorption osseuse.

-Cancer, présence de comorbidités (telles qu’anémie, coagulopathies, infection), tabagisme.

-Traitements concomitants : corticoïdes, chimiothérapie, inhibiteurs de l’angiogenèse, radiothérapie de la tête et du cou.

-Mauvaise hygiène bucco-dentaire, maladie parodontale, prothèses dentaires mal ajustées, antécédents de maladie dentaire, interventions dentaires invasives telles que les extractions dentaires.

Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire, à effectuer des contrôles dentaires réguliers et à signaler immédiatement tout symptôme tel que mobilité dentaire, douleur ou gonflement, non-cicatrisation de plaies ou écoulement au cours d’un traitement par Acide ibandronique Teva. Pendant la durée du traitement, les interventions dentaires invasives doivent être effectuées avec prudence et à distance de l’administration d’Acide ibandronique Teva.

La prise en charge des patients qui développent une ONM doit être mise en place en étroite collaboration entre le médecin traitant et un dentiste, stomatologue ou chirurgien maxillo-facial ayant une expertise dans l’ONM. Une interruption temporaire du traitement par Acide ibandronique Teva doit être envisagée jusqu’à résolution complète de l’ONM et réduction des facteurs de risque lorsque cela est possible.

Ostéonécrose du conduit auditif externe

L’ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec les bisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Les facteurs de risque possibles de l’ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou des facteurs de risque locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. La possibilité de survenue d’une ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes auditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusqu’au dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Insuffisance rénale

En raison d’une expérience clinique limitée, l’utilisation de Acide ibandronique Teva n’est pas recommandée chez les patientes ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min (voir rubrique 5.2).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions avec les aliments

La biodisponibilité orale de l’acide ibandronique est généralement réduite en présence d’aliments. En particulier, les produits contenant du calcium y compris le lait et d’autres cations polyvalents (comme l’aluminium, le magnésium, le fer), sont susceptibles d’interférer avec l’absorption de

Acide ibandronique Teva, comme cela a été observé dans les études chez l’animal. Par conséquent, les patientes doivent être à jeun depuis au moins 6 heures lorsqu’elles prennent Acide ibandronique Teva et elles doivent rester à jeun pendant 1 heure après la prise d’Acide ibandronique Teva (voir rubrique 4.2).

Interactions avec d’autres médicaments

Les interactions métaboliques sont jugées improbables dans la mesure où l’acide ibandronique n’inhibe pas les principales isoenzymes hépatiques humaines du cytochrome P450 et où il ne s’est pas non plus révélé inducteur du système du cytochrome P450 hépatique chez le rat (voir la rubrique 5.2).

L’acide ibandronique est éliminé uniquement par excrétion rénale et il ne subit aucune biotransformation.

Suppléments de calcium, antiacides et certains médicaments administrés par voie orale contenant des cations polyvalents.

Les suppléments de calcium, les antiacides et certains médicaments administrés par voie orale contenant des cations polyvalents (comme l’aluminium, le magnésium, le fer) sont susceptibles d’interférer avec l’absorption d’Acide ibandronique Teva. Par conséquent, les patientes doivent s’abstenir de prendre d’autres médicaments par voie orale pendant au moins 6 heures avant et pendant 1 heure après la prise d’Acide ibandronique Teva.

Acide acétylsalicylique et AINS

L’acide acétylsalicylique, les Anti-inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) et les bisphosphonates étant associés à une irritation gastro-intestinale, une attention particulière doit être apportée en cas d’administration concomitante (voir la rubrique 4.4).

Antihistaminiques (H2) ou inhibiteurs de la pompe à protons

Dans l’étude BM 16549 comparant la prise d’acide ibandronique fois par jour et une fois par mois, sur plus des 1500 patientes incluses, respectivement 14 % et 18 % des patientes étaient sous antihistaminiques (H2) ou inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) après un an et deux ans de traitement. Chez ces patientes, la fréquence des troubles digestifs hauts a été similaire chez les patientes traitées par acide ibandronique 150 mg une fois par mois et chez celles recevant de l’acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour.

Chez des volontaires sains de sexe masculin et chez des femmes ménopausées, l’administration intraveineuse de ranitidine a augmenté d’environ 20 % la biodisponibilité de l’acide ibandronique, probablement du fait d’une réduction de l’acidité gastrique. Toutefois, comme cette augmentation reste dans les limites de variabilité normale de la biodisponibilité de l’acide ibandronique, aucune modification de la posologie n’est jugée nécessaire lorsque Acide ibandronique Teva est administré avec des antagonistes des récepteurs H2 ou d’autres substances actives qui élèvent le pH gastrique.

4.6 Fécondité, grossesse et allaitement

Grossesse

Acide ibandronique Teva est à utiliser uniquement chez les femmes ménopausées et ne doit pas être pris par les femmes en âge de procréer.

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’administration de l’acide ibandronique chez la femme enceinte. Les études chez le rat ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme est inconnu. Par conséquent, Acide ibandronique Teva ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

Le passage de l’acide ibandronique dans le lait maternel n’est pas connu. Les études menées chez des rates allaitant ont démontré la présence de faibles quantités d’acide ibandronique dans le lait après administration intraveineuse. Acide ibandronique Teva ne doit pas être utilisé au cours de l’allaitement.

Fécondité

Il n'existe pas de données sur les effets de l'acide ibandronique chez l'homme. Lors des études de reproduction menées chez le rat par voie orale, l'acide ibandronique a diminué la fécondité. Lors des études menées chez le rat par voie intraveineuse, l'acide ibandronique a diminué la fécondité à des doses quotidiennes élevées (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Compte tenu du profil pharmacocinétique, pharmacodynamique et des effets indésirables rapportés, on ne s’attend pas à ce que Acide ibandronique Teva ait un effet même négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus graves rapportés sont les réactions/chocs anaphylactiques, les fractures atypiques du fémur, les ostéonécroses de la mâchoire, les irritations gastro-intestinales, les inflammations oculaires (voir le paragraphe «Description des effets indésirables sélectionnés » et la rubrique 4.4).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des arthralgies et des symptômes pseudo- grippaux. Ces symptômes apparaissent habituellement lors de la première administration. Ils sont généralement de courte durée, d’intensité légère à modérée et disparaissent habituellement lors de la poursuite du traitement sans nécessiter de mesures particulières (voir le paragraphe « Syndrome pseudo-grippal »).

Liste des effets indésirables

Une liste complète des effets indésirables connus est présentée dans le tableau 1. La tolérance d’un traitement oral par l’acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour a été évaluée chez 1251 patientes incluses dans 4 études cliniques contrôlées versus placebo, dont la grande majorité provenait de l’étude pivot évaluant l’efficacité anti-fracturaire sur trois ans (MF 4411).

Dans l’étude BM 16549, étude effectuée sur deux ans dans l’ostéoporose post-ménopausique, la tolérance globale de l’acide ibandronique 150 mg une fois par mois a été similaire à celle de l’acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour. Le pourcentage de patientes ayant présenté un effet indésirable a été respectivement à un an et deux ans de 22,7 % et 25,0 % sous acide ibandronique 150 mg une fois par mois. Dans la plupart des cas, ces effets n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement.

Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes d’organes selon la classification MedDRA et catégories de fréquence.

Les catégories de fréquences sont définies comme suit : très fréquent (> 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000),

fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Effets indésirables rapportés chez les femmes ménopausées traitées par acide ibandronique 150 mg une fois par mois ou par l’acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour dans les études de phase III BM 16549 et MF 4411 et depuis la commercialisation.

Système organe classe

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

 

 

 

 

 

Affections du système

 

 

Réactions

Réaction/choc

immunitaire

 

 

d’hypersensibilité

anaphylactique *†

Affections du système

Céphalées

Sensation

 

 

nerveux

 

vertigineuse

 

 

Affections oculaires

 

 

Inflammation

 

 

 

 

oculaire*†

 

Affections gastro-

Œsophagite,

Œsophagites

Duodénite

 

intestinales*

gastrite, reflux

incluant

 

 

 

gastro-

ulcérations ou

 

 

 

oesophagien,

sténoses de

 

 

 

dyspepsie,

l’œsophage et

 

 

 

diarrhées,

dysphagie,

 

 

 

douleurs

vomissements,

 

 

 

abdominales,

flatulences

 

 

 

nausées

 

 

 

Affections de la peau et

Eruption cutanée

 

Angio-œdème,

Syndrome de

du tissu sous-cutané

 

 

œdème de la face,

Stevens-

 

 

 

urticaire

Johnson†,

 

 

 

 

érythème

 

 

 

 

polymorphe†,

 

 

 

 

dermatite

 

 

 

 

bulleuse†

Affections musculo-

Arthralgies,

Douleurs

Fractures

Ostéonécrose de

squelettiques et

myalgies,

dorsales

fémorales

la mâchoire*†,

systémiques

douleurs

 

atypiques sous-

ostéonécrose du

 

musculo-

 

trochantériennes et

conduit auditif

 

squelettiques,

 

diaphysaires †

externe (effet de

 

crampe

 

 

classe des

 

musculaire,

 

 

bisphosphonates)

 

raideur

 

 

 

musculaire

 

 

 

Troubles généraux et

Syndrome

Fatigue

 

 

anomalies au site

pseudo-grippal*

 

 

 

d’administration

 

 

 

 

* Se reporter aux informations complémentaires ci-dessous

† identifié depuis la commercialisation Description des effets indésirables sélectionnés

Affections gastro-intestinales

Des patientes ayant des antécédents digestifs notamment ulcère gastro-duodénal sans hémorragie ou hospitalisation récentes, ainsi que des patients ayant une dyspepsie ou un reflux contrôlés par un traitement ont été inclues dans une étude conduite avec l’acide ibandronique une fois par mois. Chez ces patientes, il n’y a pas eu de différence d’incidence des effets indésirables digestifs hauts entre les deux schémas posologiques, 150 mg une fois par mois et 2,5 mg une fois par jour.

Syndrome pseudo-grippal

Le syndrome pseudo-grippal inclut des effets tels que myalgies, arthralgies, fièvre, frissons, fatigue, nausées, perte d’appétit ou douleurs osseuses.

Ostéonécrose de la mâchoire

Des cas d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés, principalement chez des patients atteints de cancer traités par des médicaments inhibiteurs de la résorption osseuse, tels que l’acide ibandronique

(voir rubrique 4.4). Des cas d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés avec l’acide ibandronique depuis sa commercialisation.

Inflammation oculaire

Des cas d’inflammation oculaire tels qu’uvéite, épisclérite et sclérite ont été rapportés avec l'acide ibandronique. Dans certains cas, ces événements ne se sont résolus qu’à l’arrêt du traitement par l'acide ibandronique.

Réaction/choc anaphylactique

Des cas de réaction/choc anaphylactique, dont certains d’évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par l’acide ibandronique par voie intraveineuse.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

On ne dispose pas d’informations spécifiques sur la conduite à tenir en cas de surdosage par Acide ibandronique Teva. Toutefois, d’après les connaissances acquises sur cette classe médicamenteuse, un surdosage par voie orale peut conduire à des effets indésirables au niveau de la partie haute du tube digestif (tels que : embarras gastrique, dyspepsie, oesophagite, gastrite ou ulcère) ou à une hypocalcémie. Du lait ou des antiacides doivent être administrés pour chélater Acide ibandronique Teva et les effets indésirables doivent faire l’objet d’un traitement symptomatique. En raison du risque d’irritation oesophagienne, il faut éviter d’induire des vomissements et la patiente doit rester assise ou debout.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour le traitement des maladies osseuses, bisphosphonates, Code ATC : M05B A06

Mécanisme d’action

L’acide ibandronique est un bisphosphonate très puissant appartenant à la classe des amino- bisphosphonates, qui agissent sélectivement sur le tissu osseux et inhibent spécifiquement l’activité des ostéoclastes sans affecter directement la formation osseuse. Il n’interfère pas avec le recrutement des ostéoclastes. L’acide ibandronique conduit progressivement à un gain net de masse osseuse et à une diminution de l’incidence des fractures en diminuant chez la femme ménopausée le remodelage osseux excessif jusqu'aux valeurs observées avant la ménopause.

Effets pharmacodynamiques

L’action pharmacodynamique de l’acide ibandronique consiste à inhiber la résorption osseuse. In vivo, l’acide ibandronique prévient la destruction osseuse provoquée expérimentalement par l’arrêt de la fonction gonadique, les rétinoïdes, les tumeurs ou les extraits de tumeurs. Chez de jeunes rats (en croissance rapide), la résorption osseuse endogène est également inhibée, ce qui conduit à une masse osseuse normale augmentée par comparaison aux animaux non traités. Les modèles animaux confirment que l’acide ibandronique est un inhibiteur très puissant de l’activité ostéoclastique. Chez des rats en phase de croissance, il n’est pas apparu d’altération de la minéralisation même à des doses supérieures à 5000 fois la dose nécessaire au traitement de l’ostéoporose.

L’administration à long terme, aussi bien quotidienne qu’intermittente (intervalles prolongés sans administration) chez le rat, le chien et le singe s’est accompagnée de la formation d’un nouveau tissu

osseux de qualité normale et de résistance mécanique identique ou augmentée même à des doses toxiques. Chez l’Homme, l’efficacité d’un traitement quotidien et intermittent (périodes de 9-

10 semaines sans administration) par l’acide ibandronique a été confirmée dans un essai clinique (MF 4411), au cours duquel l’acide ibandronique a démontré son efficacité anti-fracturaire.

Dans des modèles animaux, l’acide ibandronique a induit des modifications biochimiques indiquant une inhibition dose-dépendante de la résorption osseuse, incluant une diminution des marqueurs biochimiques urinaires de la dégradation du collagène osseux (tels que la désoxypyridinoline et les N- télopeptides du collagène de type I (NTX)).

Lors d’une étude de bioéquivalence de Phase 1 menée chez 72 patientes ménopausées ayant reçu au total quatre doses orales de 150 mg à intervalles de 28 jours, l’inhibition du CTX sérique a été observée dès le premier jour suivant la première administration (inhibition médiane : 28 %),

l’inhibition maximale médiane (69 %) étant atteinte 6 jours plus tard. Après les 3ème et 4ème administrations, l’inhibition maximale médiane du 6ème jour après la prise a été de 74 %, l’inhibition

médiane diminuant à 56 % 28 jours après la 4ème administration. L'interruption du traitement a été associée à l’arrêt de l’inhibition des marqueurs biochimiques de la résorption osseuse.

Efficacité clinique

Afin d’identifier les femmes ayant un risque augmenté de fractures ostéoporotiques, les facteurs de risque indépendants tels que, par exemple, une DMO basse, l’âge, des antécédents personnels de fractures, des antécédents familiaux de fractures, un remodelage osseux important et un indice de masse corporel faible, doivent être pris en considération.

Acide ibandronique 150 mg une fois par mois

Densité minérale osseuse (DMO)

Au cours d’une étude multicentrique (BM 16549), en double insu, effectuée sur deux ans dans l'ostéoporose post-ménopausique (T-score < - 2,5 DS à l'inclusion), l’acide ibandronique 150 mg une fois par mois s’est montré au moins aussi efficace sur l'augmentation de la DMO que l’acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour.

Ceci a été démontré par l'analyse principale d'efficacité à un an et confirmé par l'analyse à deux ans (Tableau 2).

Tableau 2 : Augmentation moyenne par rapport à la valeur initiale de la DMO du col du fémur et du trochanter à un an (analyse principale) et à deux ans (population per-protocole) dans l’étude

BM 16549.

 

Données à 1 an dans l’étude

Données à 2 ans dans l’étude

 

BM 16549

 

BM 16549

 

 

 

 

 

 

Augmentation moyenne de

Acide

Acide

Acide

Acide

la DMO par rapport à la

ibandronique

ibandronique

ibandronique

ibandronique

valeur initiale (%) [IC à

2,5 mg une fois

150 mg une

2,5 mg une fois

150 mg une

95 %]

par jour

fois par mois

par jour

fois par mois

 

 

(N=318)

(N=320)

(N=294)

(N=291)

 

 

 

 

 

Lombaire [L2-L4]

3,9 [3,4 ; 4,3]

4,9 [4,4 ; 5,3]

5,0 [4,4 ; 5,5]

6,6 [6,0 ; 7,1]

 

 

 

 

 

Hanche totale

2,0 [1,7 ; 2,3]

3,1 [2,8 ; 3,4]

2,5 [2,1 ; 2,9]

4,2 [3,8 ; 4,5]

 

 

 

 

 

Col du fémur

1,7 [1,3 ; 2,1]

2,2 [1,9 ; 2,6]

1,9 [1,4 ; 2,4]

3,1 [2,7 ; 3,6]

 

 

 

 

 

Trochanter

3,2 [2,8 ; 3,7]

4,6 [4,2 ; 5,1]

4,0 [3,5 ; 4,5]

6,2 [5,7 ; 6,7]

 

 

 

 

 

De plus, dans une analyse prévue de façon prospective, l'augmentation de la DMO lombaire sous acide ibandronique 150 mg une fois par mois a été significativement supérieure à celle observée sous acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour à un an (p=0,002) et à deux ans (p< 0,001).

A un an (analyse principale), la DMO lombaire a été supérieure ou égale à sa valeur à l'inclusion (définition des patients répondeurs) chez 91,3 % (p=0,005) des patientes sous acide ibandronique 150 mg une fois par mois versus 84 % des patientes sous acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour. A deux ans, 93,5 % (p=0,004) des patientes ont été définies comme répondeurs sous acide ibandronique 150 mg une fois par mois versus 86,4 % sous acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour.

A un an, la DMO de la hanche totale a été supérieure ou égale à sa valeur à l'inclusion chez 90,0 % (p<0,001) des patientes sous acide ibandronique 150 mg une fois par mois versus 76,7 % des patientes sous acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour. A deux ans, 93,4 % (p<0,001) des patientes ont été définies comme répondeurs sous acide ibandronique 150 mg une fois par mois versus 78,4 % sous acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour.

En utilisant un critère plus strict, combinant la DMO lombaire et la DMO hanche totale, 83,9 % (p<0,001) et 65,7 % des patientes respectivement sous acide ibandronique 150 mg une fois par mois et sous acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour ont été définies comme répondeurs à un an. A deux ans, 87,1 % (p<0,001) et 70,5 % des patientes respectivement sous acide ibandronique 150 mg une fois par mois et sous acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour ont été définies comme répondeurs.

Marqueurs biochimiques du remodelage osseux

Une réduction cliniquement pertinente des taux sériques de CTX a été observée à tous les temps de mesure (3, 6, 12 et 24 mois). A un an (analyse principale), la variation médiane de CTX par rapport à l'inclusion a été de – 76 % dans les groupes 150 mg une fois par mois et – 67 % 2,5 mg une fois par jour. A deux ans, la variation médiane a été de – 68 % et – 62 % respectivement dans les groupes 150 mg une fois par mois et 2,5 mg une fois par jour.

A un an, 83,5 % (p=0,006) des patientes sous acide ibandronique 150 mg une fois par mois ont été définies comme répondeurs versus 73,9 % des patientes sous acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour. A deux ans, 78,7 % (p=0,002) et 65,6 % des patientes ont été répondeurs respectivement dans les groupes 150 mg une fois par mois et 2,5 mg une fois par jour.

Compte tenu des résultats de l’étude BM 16549, l’acide ibandronique 150 mg une fois par mois peut

être considéré comme étant au moins aussi efficace que l’acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour pour réduire le risque de fractures.

Acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour

Une diminution statistiquement significative et cliniquement pertinente de l’incidence des nouvelles fractures vertébrales radiographiques morphométriques et fractures vertébrales cliniques a été démontrée au cours de l'étude anti-fracturaire, initiale, randomisée, en double insu, contrôlée versus placebo, d’une durée de 3 ans (MF 4411) (Tableau 3). Dans cette étude, deux schémas posologiques par voie orale de l’acide ibandronique ont été évalués : 2,5 mg une fois par jour et à titre exploratoire le schéma 20 mg intermittent. L’acide ibandronique a été administré 60 minutes avant l’absorption des premiers aliments ou boissons de la journée (période de jeûne après la prise). L’étude a inclus des femmes âgées de 55 à 80 ans, ménopausées depuis au moins 5 ans, qui avaient une DMO au rachis lombaire de 2 à 5 écarts-types au-dessous de la valeur moyenne d’une population non ménopausée (T- score) au niveau d’au moins une vertèbre [L1-L4] et qui avaient un antécédent d'une à quatre fractures vertébrales. Toutes les patientes ont reçu 500 mg de calcium et 400 UI de vitamine D par jour.

L’efficacité a été évaluée chez 2928 patientes. L’acide ibandronique, à la posologie de 2,5 mg par jour, a permis d’obtenir une réduction statistiquement significative et cliniquement pertinente de

l’incidence de nouvelles fractures vertébrales. A cette posologie, la survenue de nouvelles fractures

vertébrales radiologiques a été réduite de 62 % (p=0,0001) à la fin de la 3ème année de l’étude. Le risque relatif a été réduit de 61 % après 2 ans de traitement (p=0,0006). Une différence statistiquement significative n’a pas été établie après 1 an de traitement (p=0,056). L’effet anti- fracture a été constant sur toute la durée de l’étude, sans indication de diminution de l’effet thérapeutique avec le temps. L’incidence des fractures vertébrales cliniques a été également significativement réduite de 49 % (p=0,011). Le puissant effet sur les fractures vertébrales a été confirmé par une diminution statistiquement significative de la réduction de la taille, par comparaison au placebo (p<0,0001).

Tableau 3 : Résultats de l’étude MF 4411 sur les fractures à 3 ans (%, IC à 95 %)

 

Placebo

Acide ibandronique 2,5 mg

 

(N = 974)

une fois par jour

 

 

(N = 977)

Réduction du risque relatif de nouvelles

 

62 % [40,9 ; 75,1]

fractures vertébrales morphométriques

 

 

Incidence de nouvelles fractures

9,56 % [7,5 ; 11,7]

4,68 % [3,2 ; 6,2]

vertébrales morphométriques

 

 

Réduction du risque relatif de fracture

 

49 % [14,03 ; 69,49]

vertébrale clinique

 

 

Incidence de fracture vertébrale clinique

5,33 % [3,73 ; 6,92]

2,75 % [1,61 ; 3,89]

DMO lombaire – évolution moyenne

1,26 % [0,8 ; 1,7]

6,54 % [6,1 ; 7,0]

entre le début de l’étude et la 3ème année

 

 

DMO hanche totale – évolution moyenne

-0,69 % [-1,0 ; -0,4]

3,36 % [3,0 ; 3,7]

entre le début de l’étude et la 3ème année

 

 

L’efficacité de l’acide ibandronique a été en outre évaluée dans l’analyse d’un sous-groupe de patientes qui présentaient comme valeur initiale de la DMO lombaire un T-score inférieur à - 2,5. La réduction du risque de fracture vertébrale était cohérente avec celle observée dans la population totale.

Tableau 4 : Résultats de l’étude MF 4411 sur les fractures à 3 ans (%, IC à 95 %) chez les patientes qui présentaient comme valeur initiale de la DMO lombaire un T-score inférieur à –2,5

 

Placebo

Acide ibandronique 2,5 mg

 

(N=587)

une fois par jour

 

 

(N=575)

Réduction du risque relatif de nouvelles

 

59 % [34,5 ; 74,3]

fractures vertébrales morphométriques

 

 

Incidence de nouvelles fractures

12,54 % [9,53 ; 15,55]

5,36 % [3,31 ; 7,41]

vertébrales morphométriques

 

 

Réduction du risque relatif de fracture

 

50 % [9,49 ; 71,91]

vertébrale clinique

 

 

Incidence de fracture vertébrale clinique

6,97 % [4,67 ; 9,27]

3,57 % [1,89 ; 5,24]

DMO lombaire – évolution moyenne

1,13 % [0,6 ; 1,7]

7,01% [6,5 ; 7,6]

entre le début de l’étude et la 3ème année

 

 

DMO hanche totale – évolution moyenne

-0,70 % [-1,1 ; -0,2]

3,59 % [3,1 ; 4,1]

entre le début de l’étude et la 3ème année

 

 

Dans la population totale de l’étude MF 4411, il n’a pas été observé de réduction pour les fractures non vertébrales, cependant la forme quotidienne d’acide ibandronique s’est avérée efficace dans une

sous- population à haut risque (T-score < -3 pour la DMO au col du fémur), où il a été observé une réduction de 69 % du risque de fracture non vertébrale.

Le traitement quotidien à la dose de 2,5 mg a conduit à des augmentations progressives de la DMO vertébrale et non vertébrale.

L’augmentation sur trois ans de la DMO lombaire a été de 5,3 % par comparaison au placebo et de 6,5 % par comparaison à la valeur initiale. Au niveau de la hanche, les augmentations par comparaison à la valeur initiale ont été de 2,8 % pour le col du fémur, 3,4 % pour la hanche totale et 5,5 % pour le trochanter. Comme attendu, il a été observé un retour aux valeurs pré-ménopausiques des marqueurs biochimiques du remodelage osseux (tels que CTX urinaire et ostéocalcine sérique), la réduction maximale étant atteinte en l’espace de 3-6 mois. Une réduction cliniquement significative de 50 % des marqueurs biochimiques de la résorption osseuse a été observée dès le premier mois du traitement par l’acide ibandronique 2,5 mg. Après l’arrêt du traitement, il se produit un retour aux valeurs élevées, observées avant traitement, liées à la résorption osseuse importante qui accompagne l’ostéoporose post-ménopausique. L’analyse histologique des biopsies osseuses réalisées après deux et trois ans de traitement chez des femmes ménopausées a montré un os de qualité normale sans défaut de minéralisation.

Population pédiatrique (voir rubriques 4.2 et 5.2)

Acide ibandronique Teva n’a pas été étudié en pédiatrie, en conséquence aucune donnée d’efficacité et de tolérance n’est disponible dans cette population.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les principaux effets pharmacologiques de l’acide ibandronique sur l’os ne sont pas directement liés aux concentrations plasmatiques observées, comme l’ont démontré diverses études réalisées chez l’animal et chez l’homme.

Absorption

L’absorption de l’acide ibandronique au niveau de la partie haute du tube digestif est rapide après administration orale et les concentrations plasmatiques augmentent de façon proportionnelle à la dose jusqu’à une prise orale de 50 mg ; au-delà de cette dose, les concentrations augmentent de façon plus importante que dose-dépendante. Les concentrations plasmatiques maximales observées ont été atteintes en 0,5 à 2 heures (médiane 1 heure) chez le sujet à jeun et la biodisponibilité absolue a été d’environ 0,6 %. L’absorption est diminuée lorsque le produit est pris avec des aliments ou des boissons (autres que l’eau). La biodisponibilité est réduite d’environ 90 % quand l’acide ibandronique est administré avec un petit déjeuner standard, par comparaison à la biodisponibilité observée chez les sujets à jeun. La biodisponibilité n’est pas significativement réduite si l’acide ibandronique est pris

60 minutes avant la première absorption d’aliments de la journée. La biodisponibilité et les gains en termes de DMO sont réduits lorsque des aliments ou des boissons sont pris moins de 60 minutes après l’absorption orale de l’acide ibandronique.

Distribution

Après exposition systémique initiale, l’acide ibandronique se lie rapidement à l’os ou est excrété dans les urines. Chez l’homme, le volume de distribution terminal apparent est d’au moins 90 L et la fraction de dose atteignant l’os est estimée à 40-50 % de la dose circulante. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 85 % - 87 %(déterminée in vitro aux concentrations thérapeutiques), il existe donc un faible potentiel d’interactions médicamenteuses par déplacement.

Biotransformation

Aucun métabolisme de l’acide ibandronique n’a été mis en évidence, ni chez l’animal ni chez l’homme.

Élimination

La fraction absorbée de l’acide ibandronique est éliminée de la circulation par absorption osseuse

(estimée à 40-50 % chez les femmes ménopausées), le reste étant éliminé sous forme inchangée par le rein. La fraction non absorbée de l’acide ibandronique est éliminée sous forme inchangée dans les fèces.

L’intervalle des demi-vies apparentes observées est large mais la demi-vie terminale apparente est généralement comprise entre 10 et 72 heures. Les valeurs calculées dépendant largement de la durée de l’étude, de la dose administrée et de la sensibilité de la méthode de dosage, la demi-vie terminale réelle est vraisemblablement beaucoup plus longue, comme pour les autres bisphosphonates. Les concentrations plasmatiques précoces baissent rapidement pour atteindre 10 % des concentrations maximales en l’espace respectivement de 3 et 8 heures après administration intraveineuse et orale.

La clairance totale de l’acide ibandronique est faible, avec des valeurs moyennes comprises entre 84 et 160 mL/min. La clairance rénale (environ 60 mL/min chez des femmes ménopausées en bonne santé) représente 50 à 60 % de la clairance totale et est liée à la clairance de la créatinine. La différence entre la clairance totale apparente et la clairance rénale est censée refléter l’absorption osseuse.

La voie de sécrétion ne semble pas inclure de systèmes de transport acides ou basiques connus impliqués dans l’excrétion d’autres substances actives. De plus, l’acide ibandronique n’inhibe pas les principales isoenzymes hépatiques humaines du cytochrome P450 et il n’est pas inducteur du système du cytochrome P450 hépatique chez le rat.

Pharmacocinétique chez les populations particulières

Sexe

La biodisponibilité et la pharmacocinétique de l’acide ibandronique sont similaires chez l’homme et chez la femme.

Race

Aucune différence inter-ethnique cliniquement pertinente n’a été mise en évidence entre les

Asiatiques et les Caucasiens en ce qui concerne la pharmacocinétique de l’acide ibandronique. Très peu de données sont disponibles sur les patients d’origine africaine.

Insuffisants rénaux

La clairance rénale de l’acide ibandronique chez des patients présentant divers degrés d’insuffisance rénale est corrélée de façon linéaire à la clairance de la créatinine.

Comme observé lors de l’étude BM 16549 au cours de laquelle la majorité des patientes était atteinte d’insuffisance rénale légère à modérée, aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine supérieure ou égale à 30 mL/min).

Chez des insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min) ayant reçu quotidiennement 10 mg d’acide ibandronique per os pendant 21 jours, les concentrations plasmatiques ont été 2 à 3 fois plus élevées que chez des sujets à fonction rénale normale et la clairance totale de l’acide ibandronique a été de 44 mL/min. Après administration intraveineuse de 0,5 mg, les valeurs de la clairance totale, de la clairance rénale et de la clairance non rénale ont été respectivement réduites de 67 %, 77 % et 50 % chez les insuffisants rénaux sévères, mais cette augmentation de l’exposition ne s’est pas accompagnée d’une réduction de la tolérance. En raison d'une expérience clinique limitée, l’administration d’acide ibandronique n’est pas recommandée en cas d’insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4). La pharmacocinétique de l’acide ibandronique n’a pas été évaluée chez des patients présentant une insuffisance rénale à un stade terminal traitée par d’autres moyens que l’hémodialyse. La pharmacocinétique de l’acide ibandronique chez ces patients étant inconnue, celui-ci ne doit pas être utilisé chez ces patients.

Insuffisants hépatiques (voir rubrique 4.2)

On ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant l’acide ibandronique chez l’insuffisant hépatique. Le foie ne joue aucun rôle significatif dans la clairance de l’acide ibandronique, qui n’est pas métabolisé mais éliminé par excrétion rénale et absorption osseuse. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez l’insuffisant hépatique.

Personnes âgées (voir rubrique 4.2)

Dans une analyse multifactorielle, l’âge n’est apparu comme un facteur indépendant pour aucun des paramètres pharmacocinétiques étudiés. Comme la fonction rénale diminue avec l’âge, il s’agit du seul facteur à prendre en considération (voir le paragraphe sur l'insuffisance rénale).

Population pédiatrique (voir rubriques 4.2 et 5.1)

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de l’acide ibandronique chez ces patients.

5.3 Données de sécurité préclinique

Des effets toxiques, par exemple des signes d’atteinte rénale, n’ont été observés chez le chien qu’à des expositions jugées suffisamment supérieures à l’exposition maximale chez l’homme et ils ont peu de signification clinique.

Potentiel mutagène et carcinogène :

Aucune indication d’un potentiel carcinogène n’a été observée. Les tests de génotoxicité n’ont mis en évidence aucun effet génotoxique pour l’acide ibandronique.

Toxicité de la reproduction :

Il n’a été mis en évidence ni effet toxique foetal direct ni effet tératogène de l’acide ibandronique chez le rat et le lapin traités par voie orale. Lors des études de reproduction menées chez le rat par voie orale, les effets sur la fécondité ont consisté en une augmentation des pertes préimplantatoires à des doses de 1 mg/kg/jour et plus. Lors des études de reproduction menées chez le rat par voie intraveineuse, l’acide ibandronique a conduit à une diminution du nombre de spermatozoïdes à des doses de 0,3 et 1 mg/kg/jour et une diminution de la fécondité chez les mâles à 1 mg/kg /jour et chez les femelles à 1,2 mg/kg/jour. Chez le rat, il n’existait pas d’effets indésirables sur le développement de la génération F1 à un niveau d’exposition correspondant à au moins 35 fois l’exposition chez l’homme. Les effets indésirables de l’acide ibandronique dans les études de reproduction chez le rat ont été ceux observés avec la classe des bisphosphonates. Ils incluent une réduction du nombre des sites d’implantation, une interférence avec la mise bas (dystocie) et une augmentation des anomalies viscérales (syndrome de la jonction pyélo-urétérale).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline

Povidone K-30

Crospovidone (type A)

Silice colloidale anhydre

Acide stéarique

Pelliculage :

Opadry blanc YS-1-7003:

Dioxide de titane (E 171)

Hypromellose

Macrogol 400

Polysorbate 80

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes thermoformée PVC/Aclar/PVC – Aluminium. Boite de 1 ou 3 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. La libération des produits pharmaceutiques dans l'environnement doit être minimisée.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

The Netherlands

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/10/642/003

1 comprimé pelliculé en plaquette thermoformée PVC/Aclar/PVC-Aluminium en

 

boites de carton

EU/1/10/642/004

3 comprimés pelliculés en plaquette thermoformée PVC/Aclar/PVC-Aluminium

 

en boites de carton

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 17 septembre 2010

Date de dernier renouvellement : 25 juin 2015

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/

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