French
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Choisir la langue du site

Ibandronic acid Accord (ibandronic acid) – Résumé des caractéristiques du produit - M05BA06

Updated on site: 07-Oct-2017

Nom du médicamentIbandronic acid Accord
Code ATCM05BA06
Substanceibandronic acid
FabricantAccord Healthcare Ltd

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Ibandronic Acid Accord 2 mg solution à diluer pour perfusion

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un flacon de 2 ml de solution à diluer pour perfusion contient 2 mg d'acide ibandronique (sous forme sodique monohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution transparente, incolore

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Il faut donner aux patients traités par l’acide ibandronique la notice et la carte aide-mémoire relatives à ce médicament.

L’acide ibandronique est indiqué chez l’adulte pour :

-La prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, complications osseuses nécessitant une radiothérapie ou une chirurgie) chez les patientes atteintes de cancer du sein et de métastases osseuses

-le traitement de l'hypercalcémie induite par des tumeurs avec ou sans métastases

4.2Posologie et mode d’administration

Le traitement par l’acide ibandronique doit être initié seulement par des médecins ayant l’expérience de la prise en charge des cancers.

Posologie

Prévention des complications osseuses chez les patientes atteintes de cancer du sein et de métastases osseuses

La dose recommandée pour la prévention des complications osseuses chez les patientes atteintes de cancer du sein et de métastases osseuses est de 6 mg par voie intraveineuse administré toutes les 3-4 semaines. La dose doit être perfusée pendant au moins 15 minutes.

Une durée de perfusion plus courte (c'est-à-dire 15 minutes) doit être pratiquée uniquement chez les patients présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère. Il n'y a pas de donnée disponible décrivant l'utilisation d'une durée de perfusion plus courte chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min. Les prescripteurs doivent se référer au paragraphe Insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2) pour connaître les recommandations sur la posologie et l'administration d’acide ibandronique chez ces patients.

Traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs

Avant le traitement par l’acide ibandronique, le patient doit être correctement hydraté au besoin avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). La sévérité de l’hypercalcémie et le type de tumeur doivent être pris en compte. En général, les patients présentant des métastases osseuses ostéolytiques nécessitent des doses inférieures à celles des patients présentant une hypercalcémie d’origine humorale. Chez la plupart des patients ayant une hypercalcémie sévère (calcémie corrigée en

fonction de l’albumine* 3 mmol/l ou 12 mg/dl), la posologie est de 4 mg en dose unique. Chez les patients ayant une hypercalcémie modérée (calcémie corrigée en fonction de l’albumine < 3 mmol/l ou < 12 mg/dl), la posologie efficace est de 2 mg. La posologie la plus élevée utilisée au cours des essais cliniques était de 6 mg, mais cette posologie n’apporte pas de bénéfice supplémentaire en termes d’efficacité.

*Remarque : La calcémie corrigée en fonction de l’albumine est calculée comme suit :

Calcémie corrigée en fonction de

 

=

calcémie (mmol/l) - [0,02 x albumine (g/l)] + 0,8

l’albumine (mmol/l)

 

 

 

 

Ou

 

Calcémie corrigée en fonction de

 

=

calcémie (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumine (g/dl)]

l’albumine (mg/dl)

 

 

 

Pour convertir la calcémie corrigée en fonction de l’albumine de mmol/l en mg/dl, multiplier par 4.

Dans la plupart des cas, une calcémie élevée peut être ramenée à la normale en l’espace de 7 jours. Le délai médian de rechute (retour de la calcémie corrigée en fonction de l’albumine à une valeur supérieure à 3 mmol/l) était de 18 à 19 jours aux doses de 2 et 4 mg. Le délai médian de rechute était de 26 jours pour une dose de 6 mg.

Un nombre limité de patients (50 patients) a reçu une seconde perfusion pour hypercalcémie. En cas d’hypercalcémie récidivante ou d’efficacité insuffisante, il est possible de renouveler le traitement.

Ibandronic Acid Accord solution à diluer pour perfusion doit être administré en perfusion intraveineuse sur 2 heures.

Populations particulières

Insuffisants hépatiques

Aucune modification de la posologie n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Insuffisants rénaux

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (50 ≤ CLcr < 80 ml/min). Chez les patientes présentant une insuffisance rénale modérée (30

≤ CLcr < 50 ml/min) ou sévère (CLcr < 30 ml /min), et atteintes d’un cancer du sein et de métastases osseuses, traitées pour la prévention des complications osseuses, les recommandations de posologie décrites ci-dessous doivent être suivies (voir rubrique 5.2) :

Clairance de la

Posologie

Volume de perfusion1

créatinine (ml/min)

et Durée de perfusion2

50 CLcr < 80

6 mg (6 ml de solution à diluer

100 ml sur 15 minutes

pour perfusion)

 

 

30 CLcr < 50

4 mg (4 ml de solution à diluer

500 ml sur 1 heure

pour perfusion)

 

 

< 30

2 mg (2 ml de solution à diluer

500 ml sur 1 heure

pour perfusion)

 

 

1Solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou solution de glucose à 5 %

2Administration toutes les 3-4 semaines

Une durée de perfusion de 15 minutes n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’un cancer avec une clairance de la créatinine < 50 ml/min.

Personnes âgées (>65 ans)

Aucune modification de la posologie n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité de l’acide ibandronique chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Mode d’administration

Voie intraveineuse.

Le contenu du flacon doit être utilisé comme suit:

Prévention des complications osseuses : le contenu du flacon doit être ajouté à 100 ml de solution isotonique de chlorure de sodium ou à 100 ml de solution de dextrose à 5% et doit être perfusé pendant au moins 15 minutes. Voir également la rubrique ci-dessus pour la posologie chez les insuffisants rénaux.

Traitement de l'hypercalcémie induite par des tumeurs : le contenu du flacon doit être ajouté à 500 ml de solution isotonique de chlorure de sodium ou à 500 ml de solution de dextrose à 5% et doit être perfusé pendant 2 heures.

A usage unique. Seule une solution limpide exempte de particules doit être utilisée.

La solution d’acide ibandronique à diluer pour perfusion doit être administrée en perfusion intraveineuse.

Il faut veiller à ne pas administrer la solution d’acide ibandronique à diluer pour perfusion par voie intra-artérielle ou périveineuse car cela est susceptible de causer des lésions tissulaires.

4.3Contre-indications

-Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

-Hypocalcémie

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Patients présentant des troubles du métabolisme osseux et minéral

L'hypocalcémie et les autres troubles du métabolisme osseux et minéral doivent être efficacement traités avant de débuter le traitement des métastases osseuses par l’acide ibandronique.

Il est important d’assurer à tous les patients des apports adaptés en calcium et en vitamine D. Les patients doivent recevoir un supplément de calcium et/ou de vitamine D si leurs apports alimentaires sont insuffisants.

Réaction/Choc anaphylactique

Des cas de réaction/choc anaphylactique, dont certains d’évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par l’acide ibandronique par voie intraveineuse.

Lorsque l’acide ibandronique est administré par voie intraveineuse, une assistance médicale adaptée et des mesures de surveillance doivent être accessibles rapidement. En cas de survenue d’une réaction anaphylactique ou d’une autre réaction d’hypersensibilité/allergique sévère, l’injection doit être arrêtée immédiatement et un traitement approprié instauré.

Ostéonécrose de la mâchoire

Une ostéonécrose de la mâchoire (ONM) a été rapportée dans de très rares cas, après la commercialisation du médicament, chez des patients recevant de l’acide ibandronique pour des indications oncologiques (voir rubrique 4.8).

Le début d’un traitement ou d’un nouveau cycle de traitement doit être reporté à plus tard chez les patients présentant des lésions ouvertes, non cicatrisées, des tissus mous de la bouche.

Un examen dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs et une évaluation individuelle du rapport bénéfices/risques sont recommandés avant l’instauration d’un traitement par l’acide ibandronique chez les patients présentant des facteurs de risque associés.

Les facteurs de risque suivants doivent être envisagés lors de l’évaluation du risque d’un patient de développer une ONM :

-Puissance du médicament qui inhibe la résorption osseuse (risque plus élevé pour les composés très puissants), voie d’administration (risque plus élevé pour l’administration parentérale) et dose cumulée du traitement contre la résorption osseuse.

-Cancer, affections comorbides (par exemple : anémie, coagulopathies, infection), tabagisme

-Traitements concomitants : corticoïdes, chimiothérapie, inhibiteurs de l’angiogenèse, radiothérapie de la tête et du cou

-Mauvaise hygiène buccale, atteinte parodontale, prothèses dentaires mal ajustées, antécédents de maladie dentaire, interventions dentaires invasives, telles que les extractions dentaires.

Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène buccale, à se soumettre à des examens dentaires réguliers et à signaler immédiatement tout symptôme buccal tel que mobilité, douleur ou gonflement dentaire, retard de guérison de plaies ou écoulement buccal, pendant leur traitement par l’acide ibandronique. Pendant le traitement, les interventions dentaires invasives de pourront être effectuées qu’après mûre réflexion et devront être évitées immédiatement avant ou après l’administration d’acide ibandronique.

Le plan de prise en charge des patients qui développent une ONM doit être établi en collaboration étroite entre le médecin traitant et un dentiste ou un chirurgien stomatologue spécialisé dans le traitement de l’ONM. On devra envisager d’interrompre momentanément le traitement par acide ibandronique jusqu’à la guérison de l’ONM, et les facteurs de risque devront être atténués dans la mesure du possible.

Ostéonécrose du canal auditif externe

Une ostéonécrose du canal auditif externe a été rapportée avec les bisphosphonates, principalement en cas de traitement au long cours. Les facteurs de risque potentiels d’une ostéonécrose du canal auditif externe comprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou des facteurs de risque localisés tels qu’une infection ou un traumatisme. La possibilité d’une ostéonécrose du canal auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes au niveau des oreilles tels que des otites chroniques.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusqu’au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Insuffisants rénaux

Les études cliniques n’ont pas mis en évidence de détérioration de la fonction rénale lors d’un traitement au long cours par l’acide ibandronique. Néanmoins, en fonction de l’état clinique du patient, la fonction rénale, la calcémie, la phosphatémie et la magnésémie doivent être surveillées chez les patients traités par l’acide ibandronique (voir rubrique 4.2).

Insuffisants hépatiques

En l’absence de données cliniques, des recommandations posologiques ne peuvent être données chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

Insuffisants cardiaques

L’hyperhydratation doit être évitée chez les patients présentant un risque d’insuffisance cardiaque.

Patients ayant une hypersensibilité connue à d'autres bisphosphonates

La prudence est recommandée chez les patients présentant une hypersensibilité connue aux autres bisphosphonates.

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c’est-à-dire qu’il est « essentiellement sans sodium ».

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Les interactions métaboliques sont jugées improbables dans la mesure où l'acide ibandronique n'inhibe pas les principales isoenzymes hépatiques humaines du cytochrome P450 et où il ne s’est pas non plus révélé inducteur du système du cytochrome P450 hépatique chez le rat (voir rubrique 5.2). L'acide ibandronique est éliminé uniquement par excrétion rénale et il ne subit aucune biotransformation.

La prudence est conseillée lorsque des bisphosphonates sont administrés en même temps que des aminosides, les deux substances étant susceptibles d'abaisser les taux sériques calciques pour des périodes prolongées. D'autre part, il faut veiller à l'existence éventuelle d'une hypomagnésémie simultanée.

4.6Fécondité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation de l’acide ibandronique chez la femme enceinte. Les études chez le rat ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme est inconnu. Par conséquent, l’acide ibandronique ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si l’acide ibandronique est excrété dans le lait maternel. Les études menées chez des rates allaitant ont démontré la présence de faibles quantités d’acide ibandronique dans le lait après administration intraveineuse. L’acide ibandronique ne doit pas être utilisé au cours de l’allaitement.

Fécondité

Il n'existe pas de données sur les effets de l'acide ibandronique chez l'homme. Lors des études de reproduction menées chez le rat par voie orale, l'acide ibandronique a diminué la fécondité. Lors des études menées chez le rat par voie intraveineuse, l’acide ibandronique a diminué la fécondité à des doses quotidiennes élevées (voir rubrique 5.3).

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Compte tenu du profil pharmacocinétique, pharmacodynamique et des effets indésirables rapportés, on ne s’attend pas à ce que l’acide ibandronique ait un effet même négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables rapportés les plus graves sont réaction/choc anaphylactique, fractures atypiques du fémur, ostéonécrose de la mâchoire et inflammation oculaire (voir paragraphe « Description des effets indésirables sélectionnés » et rubrique 4.4).

Le traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs est associé le plus fréquemment à une augmentation de la température. Moins fréquemment, une calcémie abaissée jusqu’à des valeurs inférieures à la normale (hypocalcémie) est rapportée.

Dans la majorité des cas aucun traitement spécifique n'est nécessaire, les symptômes disparaissant après quelques heures/jours.

Dans la prévention des complications osseuses chez les patientes atteintes de cancer du sein et de métastases osseuses, le traitement est associé le plus fréquemment à une asthénie suivie d’une hausse de la température corporelle et de céphalées.

Liste des effets indésirables

Le tableau 1 présente les effets indésirables issus des études pivots de phase III (traitement de l'hypercalcémie d'origine tumorale : 311 patients traités par l’acide ibandronique 2 mg ou 4 mg ; prévention des complications osseuses chez les patientes atteintes de cancer du sein et de métastases osseuses : 152 patientes traitées par acide ibandronique 6 mg), et de l’expérience depuis la commercialisation.

Les effets indésirables sont listés par classe de système d'organes et catégorie de fréquence selon la classification MedRA. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10, 000 à

<1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Effets indésirables rapportés lors d’une administration intraveineuse d’acide ibandronique

Classes de

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquence

systèmes

 

 

 

 

indéterminée

d’organes

 

 

 

 

 

Infections et

Infection

Cystite, vaginite,

 

 

 

infestations

 

candidose orale

 

 

 

Tumeurs

 

Néoplasme

 

 

 

bénignes,

 

cutané bénin

 

 

 

malignes et non

 

 

 

 

 

précisées

 

 

 

 

 

Affections

 

Anémie, trouble

 

 

 

hématologiques

 

de la crase

 

 

 

et du système

 

sanguine

 

 

 

lymphatique

 

 

 

 

 

Affections du

 

 

 

Hypersensibil

Exacerbation

système

 

 

 

ité†,

d’asthme

immunitaire

 

 

 

bronchospas

 

 

 

 

 

me†, œdème

 

 

 

 

 

de Quincke†

 

 

 

 

 

Réaction

 

 

 

 

 

/choc

 

Classes de

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquence

systèmes

 

 

 

 

indéterminée

d’organes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anaphylactiqu

 

 

 

 

 

e†**

 

 

 

 

 

 

 

Affections

Troubles

 

 

 

 

endocriniennes

parathyroïdie

 

 

 

 

 

ns

 

 

 

 

Troubles du

Hypocalcémie

Hypophosphatém

 

 

 

métabolisme et

**

ie

 

 

 

de la nutrition

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

 

Troubles du

 

 

 

psychiatriques

 

sommeil, anxiété,

 

 

 

 

 

humeur labile

 

 

 

Affections du

Céphalées,

Troubles

 

 

 

système

vertige,

cérébrovasculaire

 

 

 

nerveux

dysgueusie

s, lésion nerveuse

 

 

 

 

(altération du

radiculaire,

 

 

 

 

goût)

amnésie,

 

 

 

 

 

migraine,

 

 

 

 

 

névralgie,

 

 

 

 

 

hypertonie,

 

 

 

 

 

hyperesthésie,

 

 

 

 

 

paresthésie

 

 

 

 

 

péribuccale,

 

 

 

 

 

parosmie

 

 

 

Affections

Cataracte

 

Inflammatio

 

 

oculaires

 

 

n oculaire

 

 

 

 

 

†**

 

 

Affections de

 

Surdité

 

 

 

l'oreille et du

 

 

 

 

 

labyrinthe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

Bloc de

Ischémie

 

 

 

cardiaques

branche

myocardique,

 

 

 

 

 

troubles

 

 

 

 

 

cardiovasculaires,

 

 

 

 

 

palpitations

 

 

 

Affections

Pharyngite

Œdème

 

 

 

respiratoires,

 

pulmonaire,

 

 

 

thoraciques et

 

stridor

 

 

 

médiastinales

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

Diarrhée,

Gastro-entérite,

 

 

 

gastro-

vomissements

dysphagie,

 

 

 

intestinales

dyspepsie,

gastrite,

 

 

 

 

douleur

ulcération

 

 

 

 

gastro-

buccale, chéilite

 

 

 

 

intestinale,

 

 

 

 

 

affection

 

 

 

 

 

dentaire

 

 

 

 

Affections

 

Lithiase biliaire

 

 

 

hépatobiliaires

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections de la

Trouble

Rash, alopécie

 

Syndrome de

 

Classes de

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquence

systèmes

 

 

 

 

indéterminée

d’organes

 

 

 

 

 

peau et du tissu

cutané,

 

 

Stevens-

 

sous-cutané

ecchymoses

 

 

Johnson†,

 

 

 

 

 

érythème

 

 

 

 

 

polymorphe†,

 

 

 

 

 

dermatite

 

 

 

 

 

bulleuse†

 

Affections

Arthrose,

 

Fractures

Ostéonécrose

 

musculo-

myalgie,

 

fémorales

de la

 

squelettiques et

arthralgie,

 

atypiques

mâchoire †**

 

systémiques

atteinte

 

sous-

Ostéonécrose

 

 

articulaire

 

trochantérie

du canal

 

 

 

 

nnes et

auditif

 

 

 

 

diaphysaires

externe (effet

 

 

 

 

indésirable de

 

 

 

 

 

la classe des

 

 

 

 

 

bisphosphona

 

 

 

 

 

tes)†

 

Affections du

 

Rétention

 

 

 

rein et des voies

 

urinaire, kyste

 

 

 

urinaires

 

rénal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections des

 

Douleur

 

 

 

organes de

 

pelvienne

 

 

 

reproduction et

 

 

 

 

 

du sein

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Troubles

Fièvre,

Hypothermie

 

 

 

généraux et

syndrome

 

 

 

 

anomalies au

pseudo-

 

 

 

 

site

grippal**,

 

 

 

 

d’administratio

œdème

 

 

 

 

n

périphérique,

 

 

 

 

 

asthénie,

 

 

 

 

 

polydipsie

 

 

 

 

Investigations

Augmentation

Augmentation

 

 

 

 

des Gamma-

des phosphatases

 

 

 

 

GT,

alcalines, perte de

 

 

 

 

augmentation

poids

 

 

 

 

de la

 

 

 

 

 

créatinine

 

 

 

 

Lésions,

 

Lésion, douleur

 

 

 

intoxications et

 

au site d'injection

 

 

 

complications

 

 

 

 

 

liées aux

 

 

 

 

 

procédures

 

 

 

 

 

**Se reporter aux informations complémentaires ci-dessous

Identifiés depuis la commercialisation

Description des effets indésirables sélectionnés

Hypocalcémie

La diminution de l’excrétion rénale de calcium s'accompagne fréquemment d'une baisse des taux sériques de phosphates qui, cependant, ne nécessite pas de traitement. La calcémie peut être abaissée jusqu’à des valeurs inférieures à la normale.

Syndrome pseudo-grippal

Un syndrome pseudo-grippal avec de la fièvre, des frissons, des douleurs au niveau des os et/ou des muscles a été rapporté. Dans la majorité des cas aucun traitement spécifique n'a été nécessaire, les symptômes ayant disparu après quelques heures/jours.

Ostéonécrose de la mâchoire

Des cas d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés, principalement chez des patients atteints de cancer traités par des médicaments qui inhibent la résorption osseuse, tels que l’acide ibandronique (voir rubrique 4.4). Des cas d’ONM ont été rapportés après la mise sur le marché de l’acide ibandronique.

Inflammation oculaire

Des cas d’inflammation oculaire tels qu’uvéite, épisclérite et sclérite ont été rapportés avec l'acide ibandronique. Dans certains cas, ces événements ne se sont résolus qu’à l’arrêt du traitement par l'acide ibandronique.

Réaction/Choc anaphylactique

Des cas de réaction/choc anaphylactique, dont certains d’évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par l’acide ibandronique par voie intraveineuse.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

A ce jour aucun cas d'intoxication aiguë par la solution d’acide ibandronique à diluer pour perfusion n'a été rapporté. Etant donné que des études précliniques utilisant des doses élevées ont révélé les reins et le foie comme organes-cibles de la toxicité, la surveillance des fonctions rénale et hépatique s'impose. Toute hypocalcémie avec symptômes cliniques est à corriger par l'administration intraveineuse de gluconate de calcium.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour le traitement des maladies osseuses, bisphosphonate, Code ATC : M05BA06

L'acide ibandronique appartient au groupe des composés bisphosphonates agissant spécifiquement sur l'os. Leur action sélective sur le tissu osseux découle de la grande affinité des bisphosphonates pour les constituants minéraux osseux. Les bisphosphonates agissent par inhibition de l'activité des ostéoclastes, bien que le mécanisme exact de leur action ne soit pas encore éclairci.

In vivo, l'acide ibandronique prévient la perte osseuse induite expérimentalement par l’inhibition des fonctions gonadiques, les rétinoïdes, les tumeurs ou les extraits tumoraux. L'inhibition de la résorption endogène de l'os a également été documentée par des études cinétiques au 45Ca et par le relargage de tétracycline radioactive préalablement incorporée dans le squelette.

Des doses d'acide ibandronique considérablement plus élevées que les doses pharmacologiquement actives n'ont eu aucun effet sur la minéralisation osseuse.

La résorption osseuse due aux pathologies malignes se caractérise par une ostéolyse osseuse excessive qui n’est pas compensée par une ostéoformation appropriée. L’acide ibandronique inhibe sélectivement l’activité ostéoclastique, réduisant ainsi la résorption osseuse et donc les complications squelettiques de la pathologie maligne.

Études cliniques dans l’hypercalcémie induite par des tumeurs

Les études cliniques dans l’hypercalcémie d’étiologie maligne ont démontré que l'action inhibitrice de l'acide ibandronique sur l'ostéolyse d'origine tumorale et spécifiquement sur l'hypercalcémie d'origine tumorale, est caractérisée par une baisse de la calcémie et de l'excrétion urinaire de calcium.

Dans l’intervalle thérapeutique recommandé, les taux de réponse suivants et intervalles de confiance ci-dessous ont été démontrés lors d’essais cliniques chez les patients ayant une calcémie de base

corrigée en fonction de l’albumine ≥ ,0 mmol/l et une hydratation correcte.

Dose d’acide

% de patients

Intervalle de

ibandronique

répondeurs

confiance à 90%

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

Chez ces patients et à ces posologies, le délai médian pour normaliser la calcémie était de 4 à 7 jours. Le délai médian de rechute (retour de la calcémie corrigée en fonction de l’albumine au-dessus de 3,0 mmol/l) était de 18 à 26 jours.

Études cliniques dans la prévention des complications osseuses chez les patientes atteintes de cancer du sein et de métastases osseuses

Les études cliniques conduites chez des patientes atteintes de cancer du sein et de métastases osseuses ont montré une inhibition dose dépendante de l’ostéolyse, basée sur les marqueurs de la résorption osseuse, ainsi qu’un effet dose dépendant sur les événements osseux.

La prévention des complications osseuses chez les patientes atteintes de cancer du sein et de métastases osseuses par l’acide ibandronique 6 mg par voie intraveineuse a été évaluée dans un essai de phase III, randomisé, contrôlé versus placebo, d’une durée de 96 semaines. Les patientes atteintes

de cancer du sein et de métastases osseuses confirmées radiologiquement ont été randomisées pour recevoir soit un placebo (158 patientes) soit l’acide ibandronique 6 mg (154 patientes). Les résultats de cet essai sont résumés ci-dessous.

Critère principal d’efficacité

Le principal critère de jugement de l’essai a été le taux de morbidité osseuse par période (SMPR). Ce critère composite a inclus les événements osseux (SRE) suivants :

-Radiothérapie osseuse pour le traitement des fractures/menaces de fracture

-Chirurgie osseuse pour traitement de fractures

-Fractures vertébrales

-Fractures non vertébrales

L’analyse du SMPR a été ajustée en fonction du temps et a pris en compte le fait qu’un ou plusieurs événements survenant pendant une période unique de 12 semaines pouvaient être

potentiellement reliés. Pour l’analyse, les événements multiples ont donc été comptabilisés une seule fois. Les données de cette étude ont mis en évidence un avantage significatif de l’acide ibandronique 6 mg par voie intraveineuse par rapport au placebo en termes de réduction des SRE, mesurée d’après le SMPR ajusté en fonction du temps (p = 0,004). Par rapport au groupe placebo, le nombre de SRE a également significativement diminué et le risque de SRE a été réduit de 40 % (risque relatif : 0,6,

p = 0,003) dans le groupe sous acide ibandronique 6 mg. Le Tableau 2 résume les résultats concernant l’efficacité.

Tableau 2 Résultats concernant l’efficacité (patientes atteintes de cancer du sein avec métastase osseuse)

Ensemble des événements osseux (SRE)

 

Placebo

Acide

Valeur de p

 

n = 58

ibandronique

 

 

 

6 mg

 

 

 

n = 154

 

 

 

 

 

SMPR (par patiente-année)

1,48

1,19

p = 0,004

 

 

 

 

Nombre d’événements (par

3,64

2,65

p = 0,025

patiente)

 

 

 

 

 

 

 

Risque relatif de SRE

-

0,60

p = 0,003

 

 

 

 

Critères secondaires d’efficacité

Par comparaison au placebo, l’acide ibandronique 6 mg par voie intraveineuse a entraîné une amélioration statistiquement significative du score de douleur osseuse. Pendant toute la durée de l’étude, le score de la douleur est resté constamment inférieur à la valeur initiale, il s’est accompagné d’une diminution significative de la consommation d’antalgiques. La détérioration de la qualité de vie a été significativement inférieure chez les patientes traitées par l’acide ibandronique comparé aux patientes sous placebo. Le Tableau 3 résume les résultats concernant les critères secondaires d’efficacité.

Tableau 3 Résultats concernant les critères secondaires d’efficacité (patientes atteintes de cancer du sein avec métastase osseuse)

 

Placebo

Acide

Valeur de p

 

n = 158

ibandronique

 

 

 

6 mg

 

 

 

n = 154

 

Douleur osseuse *

0,21

-0,28

P < 0,001

Consommation

0,90

0,51

p = 0,083

d’antalgiques *

 

 

 

Qualité de vie*

-45,4

-10,3

p = 0,004

* Modification moyenne entre la valeur initiale et la dernière évaluation.

Chez les patientes traitées par l’acide ibandronique, les marqueurs urinaires de la résorption osseuse (pyridinoline et désoxypyridinoline) ont nettement diminué, de façon statistiquement significative par rapport au placebo.

La tolérance de l’acide ibandronique administré par perfusion de 15 minutes a été comparée à celle rapportée avec une perfusion de 1 heure, au cours d’une étude incluant 130 patientes atteintes de cancer du sein métastatique. Aucune différence n’a été observée sur les paramètres de la fonction rénale. Le profil général des effets indésirables de l’acide ibandronique après une perfusion de

15 minutes était comparable au profil connu d’une perfusion administrée sur une période plus longue et aucun nouveau signal de tolérance lié à la durée de perfusion de 15 min n’a été identifié.

Une durée de perfusion de 15 minutes n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’un cancer avec une clairance de la créatinine < 50 ml/min.

Population pédiatrique (voir rubriques 4.2 et 5.2)

La tolérance et l’efficacité de l’acide ibandronique chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Après une perfusion de 2 heures de 2, 4 et 6 mg la pharmacocinétique de l’acide ibandronique est linéaire

Distribution

Après passage systémique, l’acide ibandronique se lie rapidement à l’os ou est excrété dans les urines. Chez l’homme, le volume de distribution terminal apparent est d’au moins 90 litres et la fraction de dose atteignant l’os est estimée à 40-50 % de la dose circulante. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 87 % aux doses thérapeutiques, et donc les interactions avec d’autres médicaments par déplacement sont peu probables.

Biotransformation

Aucun métabolisme de l’acide ibandronique n’a été mis en évidence, ni chez l’animal ni chez l’homme.

Élimination

La fourchette des demi-vies apparentes observées est large et dépend de la dose et de la sensibilité de la méthode de dosage, mais la demi-vie terminale apparente est généralement comprise entre 10 et 60 heures. Toutefois, les concentrations plasmatiques précoces baissent rapidement pour atteindre 10 % des concentrations maximales en l’espace respectivement de 3 et 8 heures après administration

intraveineuse et orale. Il n’a pas été observé d’accumulation systémique lorsque l’acide ibandronique a été administré par voie intraveineuse une fois toutes les 4 semaines pendant 48 semaines aux patients ayant des métastases osseuses.

La clairance totale de l’acide ibandronique est faible, avec des valeurs moyennes comprises entre 84 et 160 ml/min. La clairance rénale (environ 60 ml/min chez des femmes ménopausées en bonne santé) représente 50 à 60 % de la clairance totale et elle est liée à la clairance de la créatinine. La différence entre la clairance totale apparente et la clairance rénale est censée refléter l’absorption osseuse.

La voie de sécrétion ne semble pas inclure de systèmes de transport acides ou basiques connus impliqués dans l’excrétion d’autres substances actives. De plus, l’acide ibandronique n’inhibe pas les principales isoenzymes hépatiques humaines du cytochrome P450 et il n’est pas inducteur du système du cytochrome P450 hépatique chez le rat.

Pharmacocinétique chez les populations particulières Sexe

La biodisponibilité et la pharmacocinétique de l’acide ibandronique sont similaires chez l’homme et chez la femme.

Race

Aucune différence inter-ethnique cliniquement pertinente n’a été mise en évidence entre les Asiatiques et les Caucasiens en ce qui concerne la pharmacocinétique de l’acide ibandronique. Très peu de données sont disponibles sur les patients d’origine africaine.

Insuffisants rénaux

L’exposition à l’acide ibandronique chez des patients présentant divers degrés d’insuffisance rénale est corrélée à la clairance de la créatinine (Clcr). Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (CLcr moyenne estimée = 21,2 ml/min), l’AUC0-24h moyenne ajustée à la dose est augmentée de

110 % par rapport à celle des volontaires sains. Dans l’étude de pharmacocinétique WP18551, après administration par voie intraveineuse d’une dose unique de 6 mg (perfusion de 15 minutes), l’AUC0-24 h moyenne a augmenté de 14 % et 86 % respectivement chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (moyenne estimée Clcr = 68,1 ml/min) et modérée (moyenne estimée

Clcr = 41,2 ml/min) comparée aux volontaires sains (moyenne estimée Clcr = 120 ml/min). La Cmax moyenne n’a pas augmenté chez les patients présentant une insuffisance rénale légère et a augmenté de 12 % chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée.

Aucune adaptation de posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (50 ≤ CLcr < 80 ml/min). Chez les patientes présentant une insuffisance rénale modérée

(30 ≤ CLcr < 50 ml/min) ou sévère (CLcr < 30 ml /min), et atteintes de cancer du sein et de métastases osseuses, traitées pour la prévention des complications osseuses, les recommandations de posologie doivent être suivies (voir rubrique 4.2).

Insuffisants hépatiques (voir rubrique 4.2)

On ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant l’acide ibandronique chez l’insuffisant hépatique. Le foie ne joue aucun rôle significatif dans la clairance de l’acide ibandronique, qui n’est pas métabolisé mais éliminé de la circulation par excrétion rénale et absorption osseuse. Par conséquent, aucune modification de la posologie n’est nécessaire chez l’insuffisant hépatique. De plus, comme la liaison de l’acide ibandronique aux protéines plasmatiques est approximativement de 87 % aux doses thérapeutiques, l’hypoprotéinémie chez les insuffisants hépatiques sévères est peu susceptible de conduire à des augmentations de la fraction libre plasmatique cliniquement significatives.

Personnes âgées (voir rubrique 4.2)

Dans une analyse multifactorielle, l’âge n’est apparu comme un facteur indépendant pour aucun des paramètres pharmacocinétiques étudiés. Comme la fonction rénale diminue avec l’âge, il s’agit du seul facteur à prendre en considération (voir le paragraphe sur l'insuffisance rénale).

Population pédiatrique (voir rubriques 4.2 et 5.1)

On ne dispose pas de données sur l’utilisation de l’acide ibandronique chez les patients de moins de 18 ans.

5.3Données de sécurité préclinique

Des effets n'ont été observés chez l’animal qu'à des expositions largement supérieures à l'exposition maximale observée chez l’homme et ont peu de signification clinique. Comme avec les autres bisphosphonates, le rein a été identifié comme le principal organe cible de la toxicité systémique.

Potentiel mutagène et carcinogène :

Aucune indication d’un potentiel carcinogène n’a été observée. Les tests de génotoxicité n’ont mis en évidence aucun effet génotoxique pour l’acide ibandronique.

Toxicité de la reproduction :

Il n’a été mis en évidence ni effet toxique fœtal direct ni effet tératogène de l’acide ibandronique chez le rat et le lapin traités par voie intraveineuse. Lors des études de reproduction menées chez le rat par voie orale, les effets sur la fécondité ont consisté en une augmentation des pertes préimplantatoires à des doses de 1 mg/kg/jour et plus. Lors des études de reproduction menées chez le rat par voie intraveineuse, l’acide ibandronique a conduit à une diminution du nombre de spermatozoïdes à des doses de 0,3 et 1 mg/kg/jour et une diminution de la fécondité chez les mâles à 1 mg/kg /jour et chez les femelles à 1,2 mg/kg/jour. Les effets indésirables de l’acide ibandronique dans les études de reproduction chez le rat ont été ceux attendus avec la classe des bisphosphonates. Ils incluent une réduction du nombre des sites d’implantation, une interférence avec la mise bas naturelle (dystocie), une augmentation des anomalies viscérales (syndrome de la jonction pyélo-urétérale) et dentaires chez la génération F1 chez le rat.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Chlorure de sodium

Acétate de sodium trihydraté

Acide acétique glacial

Eau pour préparations injectables

6.2Incompatibilités

Pour éviter des incompatibilités potentielles, la solution d’acide ibandronique à diluer pour perfusion ne sera diluée que dans une solution isotonique de chlorure de sodium ou une solution de glucose à 5 %.

La solution d’acide ibandronique à diluer pour perfusion ne doit pas être mélangée avec des solutions contenant du calcium.

6.3Durée de conservation

2 ans

Après dilution :

La stabilité physico-chimique après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 % a été démontrée pendant 36 heures à 25 °C et entre 2 °C et 8 °C.

D’un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.

6.4Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon en verre (type I) de 6 ml avec bouchon en fluorotec plus caoutchouc et capsule en aluminium avec opercule lavande. Il est disponible en boîtes contenant 1 flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d'élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. La libération des produits pharmaceutiques dans l'environnement doit être minimisée.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Royaume-Uni

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/12/798/001

9.DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION

Date de première autorisation : 19-novembre-2012

10.DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Ibandronic Acid Accord 6 mg solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un flacon de 6 ml de solution à diluer pour perfusion contient 6 mg d’acide ibandronique (sous forme sodique monohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution transparente, incolore

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

L’acide ibandronique est indiqué chez l’adulte pour :

-La prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, complications osseuses nécessitant une radiothérapie ou une chirurgie) chez les patientes atteintes de cancer du sein et de métastases osseuses

-le traitement de l'hypercalcémie induite par des tumeurs avec ou sans métastases

4.2 Posologie et mode d’administration

Il faut donner aux patients traités par l’acide ibandronique la notice et la carte aide-mémoire relatives à ce médicament.

Le traitement par l’acide ibandronique doit être initié seulement par des médecins ayant l’expérience de la prise en charge des cancers.

Posologie

Prévention des complications osseuses chez les patientes atteintes de cancer du sein et de métastases osseuses

La dose recommandée pour la prévention des complications osseuses chez les patientes atteintes de cancer du sein et de métastases osseuses est de 6 mg par voie intraveineuse administré toutes les 3-4 semaines. La dose doit être perfusée pendant au moins 15 minutes.

Une durée de perfusion plus courte (c'est-à-dire 15 minutes) doit être pratiquée uniquement chez les patients présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère. Il n'y a pas de donnée disponible décrivant l'utilisation d'une durée de perfusion plus courte chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min. Les prescripteurs doivent se référer au paragraphe Insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2) pour connaître les recommandations sur la posologie et l'administration d’acide ibandronique chez ces patients.

Traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs

Avant le traitement par l’acide ibandronique, le patient doit être correctement hydraté au besoin avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). La sévérité de l’hypercalcémie et le type de tumeur doivent être pris en compte. En général, les patients présentant des métastases osseuses ostéolytiques nécessitent des doses inférieures à celles des patients présentant une hypercalcémie d’origine humorale. Chez la plupart des patients ayant une hypercalcémie sévère (calcémie corrigée en

fonction de l’albumine* 3 mmol/l ou 12 mg/dl), la posologie est de 4 mg en dose unique. Chez les patients ayant une hypercalcémie modérée (calcémie corrigée en fonction de l’albumine < 3 mmol/l ou < 12 mg/dl), la posologie efficace est de 2 mg. La posologie la plus élevée utilisée au cours des essais cliniques était de 6 mg, mais cette posologie n’apporte pas de bénéfice supplémentaire en termes d’efficacité.

*Remarque : La calcémie corrigée en fonction de l’albumine est calculée comme suit :

Calcémie corrigée en fonction de

 

=

calcémie (mmol/l) - [0,02 x albumine (g/l)] + 0,8

l’albumine (mmol/l)

 

 

 

 

Ou

 

Calcémie corrigée en fonction de

 

=

calcémie (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumine (g/dl)]

l’albumine (mg/dl)

 

 

 

Pour convertir la calcémie corrigée en fonction de l’albumine de mmol/l en mg/dl, multiplier par 4.

Dans la plupart des cas, une calcémie élevée peut être ramenée à la normale en l’espace de 7 jours. Le délai médian de rechute (retour de la calcémie corrigée en fonction de l’albumine à une valeur supérieure à 3 mmol/l) était de 18 à 19 jours aux doses de 2 et 4 mg. Le délai médian de rechute était de 26 jours pour une dose de 6 mg.

Un nombre limité de patients (50 patients) a reçu une seconde perfusion pour hypercalcémie. En cas d’hypercalcémie récidivante ou d’efficacité insuffisante, il est possible de renouveler le traitement.

Ibandronic Acid Accord solution à diluer pour perfusion doit être administrée en perfusion intraveineuse sur 2 heures.

Population particulières

Insuffisants hépatiques

Aucune modification de la posologie n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Insuffisants rénaux

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (50 ≤ CLcr < 80 ml/min). Chez les patientes présentant une insuffisance rénale modérée (30

≤ CLcr < 50 ml/min) ou sévère (CLcr < 30 ml /min), et atteintes d’un cancer du sein et de métastases osseuses, traitées pour la prévention des complications osseuses, les recommandations de posologie décrites ci-dessous doivent être suivies (voir rubrique 5.2) :

Clairance de la

Posologie

Volume de perfusion1

créatinine (ml/min)

et Durée de perfusion2

50 CLcr < 80

6 mg (6 ml de solution à diluer

100 ml sur 15 minutes

pour perfusion)

 

 

30 Clcr < 50

4 mg (4 ml de solution à diluer

500 ml sur 1 heure

pour perfusion)

 

 

< 30

2 mg (2 ml de solution à diluer

500 ml sur 1 heure

pour perfusion)

 

 

1Solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou solution de glucose à 5 %

2Administration toutes les 3-4 semaines

Une durée de perfusion de 15 minutes n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’un cancer avec une clairance de la créatinine < 50 ml/min.

Personnes âgées (>65 ans)

Aucune modification de la posologie n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité de l’acide ibandronique chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Mode d’administration

Voie intraveineuse.

Le contenu du flacon doit être utilisé comme suit:

Prévention des complications osseuses : le contenu du flacon doit être ajouté à 100 ml de solution isotonique de chlorure de sodium ou à 100 ml de solution de dextrose à 5% et doit être perfusé pendant au moins 15 minutes. Voir également la rubrique ci-dessus pour la posologie chez les insuffisants rénaux.

Traitement de l'hypercalcémie induite par des tumeurs : le contenu du flacon doit être ajouté à 500 ml de solution isotonique de chlorure de sodium ou à 500 ml de solution de dextrose à 5% et doit être perfusé pendant 2 heures.

A usage unique. Seule une solution limpide exempte de particules doit être utilisée.

La solution d’acide ibandronique à diluer pour perfusion doit être administrée en perfusion intraveineuse.

Il faut veiller à ne pas administrer la solution d’acide ibandronique à diluer pour perfusion par voie intra-artérielle ou périveineuse car cela est susceptible de causer des lésions tissulaires.

4.3 Contre-indications

-Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

-Hypocalcémie

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Patients présentant des troubles du métabolisme osseux et minéral

L'hypocalcémie et les autres troubles du métabolisme osseux et minéral doivent être efficacement traités avant de débuter le traitement des métastases osseuses par l’acide ibandronique.

Il est important d’assurer à tous les patients des apports adaptés en calcium et en vitamine D. Les patients doivent recevoir un supplément de calcium et/ou de vitamine D si leurs apports alimentaires sont insuffisants.

Réaction/Choc anaphylactique

Des cas de réaction/choc anaphylactique, dont certains d’évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par l’acide ibandronique par voie intraveineuse.

Lorsque l’acide ibandronique est administré par voie intraveineuse, une assistance médicale adaptée et des mesures de surveillance doivent être accessibles rapidement. En cas de survenue d’une réaction anaphylactique ou d’une autre réaction d’hypersensibilité/allergique sévère, l’injection doit être arrêtée immédiatement et un traitement approprié instauré.

Ostéonécrose de la mâchoire

Une ostéonécrose de la mâchoire (ONM) a été rapportée dans de très rares cas, après la commercialisation du médicament, chez des patients recevant de l’acide ibandronique pour des indications oncologiques (voir rubrique 4.8).

Le début d’un traitement ou d’un nouveau cycle de traitement doit être reporté à plus tard chez les patients présentant des lésions ouvertes, non cicatrisées, des tissus mous de la bouche.

Un examen dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs et une évaluation individuelle du rapport bénéfices/risques sont recommandés avant l’instauration d’un traitement par l’acide ibandronique chez les patients présentant des facteurs de risque associés.

Les facteurs de risque suivants doivent être envisagés lors de l’évaluation du risque d’un patient de développer une ONM :

-Puissance du médicament qui inhibe la résorption osseuse (risque plus élevé pour les composés très puissants), voie d’administration (risque plus élevé pour l’administration parentérale) et dose cumulée du traitement contre la résorption osseuse.

-Cancer, affections comorbides (par exemple : anémie, coagulopathies, infection), tabagisme

-Traitements concomitants : corticoïdes, chimiothérapie, inhibiteurs de l’angiogenèse, radiothérapie de la tête et du cou

-Mauvaise hygiène buccale, atteinte parodontale, prothèses dentaires mal ajustées, antécédents de maladie dentaire, interventions dentaires invasives, telles que les extractions dentaires.

Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène buccale, à se soumettre à des examens dentaires réguliers et à signaler immédiatement tout symptôme buccal tel que mobilité, douleur ou gonflement dentaire, retard de guérison de plaies ou écoulement buccal, pendant leur traitement par l’acide ibandronique. Pendant le traitement, les interventions dentaires invasives de pourront être effectuées qu’après mûre réflexion et devront être évitées immédiatement avant ou après l’administration d’acide ibandronique.

Le plan de prise en charge des patients qui développent une ONM doit être établi en collaboration étroite entre le médecin traitant et un dentiste ou un chirurgien stomatologue spécialisé dans le traitement de l’ONM. On devra envisager d’interrompre momentanément le traitement par acide ibandronique jusqu’à la guérison de l’ONM, et les facteurs de risque devront être atténués dans la mesure du possible.

Ostéonécrose du canal auditif externe

Une ostéonécrose du canal auditif externe a été rapportée avec les bisphosphonates, principalement en cas de traitement prolongé. Les facteurs de risque potentiels d’une ostéonécrose du canal auditif externe comprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou des facteurs de risque localisés tels qu’une infection ou un traumatisme. La possibilité d’une ostéonécrose du canal auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes au niveau des oreilles tels que des otites chroniques.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusqu’au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Insuffisants rénaux

Les études cliniques n’ont pas mis en évidence de détérioration de la fonction rénale lors d’un traitement au long cours par l’acide ibandronique. Néanmoins, en fonction de l’état clinique du patient, la fonction rénale, la calcémie, la phosphatémie et la magnésémie doivent être surveillées chez les patients traités par l’acide ibandronique (voir rubrique 4.2).

Insuffisants hépatiques

En l’absence de données cliniques, des recommandations posologiques ne peuvent être données chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

Insuffisants cardiaques

L’hyperhydratation doit être évitée chez les patients présentant un risque d’insuffisance cardiaque.

Patients ayant une hypersensibilité connue à d'autres bisphosphonates

La prudence est recommandée chez les patients présentant une hypersensibilité connue aux autres bisphosphonates.

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c’est-à-dire qu’il est « essentiellement sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Les interactions métaboliques sont jugées improbables dans la mesure où l'acide ibandronique n'inhibe pas les principales isoenzymes hépatiques humaines du cytochrome P450 et où il ne s’est pas non plus révélé inducteur du système du cytochrome P450 hépatique chez le rat (voir rubrique 5.2). L'acide ibandronique est éliminé uniquement par excrétion rénale et il ne subit aucune biotransformation.

La prudence est conseillée lorsque des bisphosphonates sont administrés en même temps que des aminosides, les deux substances étant susceptibles d'abaisser les taux sériques calciques pour des périodes prolongées. D'autre part, il faut veiller à l'existence éventuelle d'une hypomagnésémie simultanée.

4.6 Fécondité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation de l’acide ibandronique chez la femme enceinte. Les études chez le rat ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme est inconnu. Par conséquent, l’acide ibandronique ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si l’acide ibandronique est excrété dans le lait maternel. Les études menées chez des rates allaitant ont démontré la présence de faibles quantités d’acide ibandronique dans le lait après administration intraveineuse. L’acide ibandronique ne doit pas être utilisé au cours de l’allaitement.

Fécondité

Il n'existe pas de données sur les effets de l'acide ibandronique chez l'homme. Lors des études de reproduction menées chez le rat par voie orale, l'acide ibandronique a diminué la fécondité. Lors des études menées chez le rat par voie intraveineuse, l’acide ibandronique a diminué la fécondité à des doses quotidiennes élevées (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Compte tenu du profil pharmacocinétique, pharmacodynamique et des effets indésirables rapportés, on ne s’attend pas à ce que l’acide ibandronique ait un effet même négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables rapportés les plus graves sont réaction/choc anaphylactique, fractures atypiques du fémur, ostéonécrose de la mâchoire et inflammation oculaire (voir paragraphe « Description des effets indésirables sélectionnés » et rubrique 4.4).

Le traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs est associé le plus fréquemment à une augmentation de la température. Moins fréquemment, une calcémie abaissée jusqu’à des valeurs inférieures à la normale (hypocalcémie) est rapportée.

Dans la majorité des cas aucun traitement spécifique n'est nécessaire, les symptômes disparaissant après quelques heures/jours.

Dans la prévention des complications osseuses chez les patientes atteintes de cancer du sein et de métastases osseuses, le traitement est associé le plus fréquemment à une asthénie suivie d’une hausse de la température corporelle et de céphalées.

Liste des effets indésirables

Le Tableau 1 présente les effets indésirables issus des études pivots de phase III (traitement de l'hypercalcémie d'origine tumorale : 311 patients traités par acide ibandronique 2 mg ou 4 mg ; prévention des complications osseuses chez les patientes atteintes de cancer du sein et de métastases osseuses : 152 patientes traitées par acide ibandronique 6 mg), et de l’expérience depuis la commercialisation.

Les effets indésirables sont listés par classe de système d'organes et catégorie de fréquence selon la classification MedRA. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10, 000 à

<1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Effets indésirables rapportés lors d’une administration intraveineuse d’acide ibandronique

Classes de

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquence

systèmes

 

 

 

 

indéterminée

d’organes

 

 

 

 

 

Infections et

Infection

Cystite, vaginite,

 

 

 

infestations

 

candidose orale

 

 

 

Tumeurs

 

Néoplasme

 

 

 

bénignes,

 

cutané bénin

 

 

 

malignes et non

 

 

 

 

 

précisées

 

 

 

 

 

Affections

 

Anémie, trouble

 

 

 

hématologiques

 

de la crase

 

 

 

et du système

 

sanguine

 

 

 

lymphatique

 

 

 

 

 

Affections du

 

 

 

Hypersensibil

Exacerbation

système

 

 

 

ité†,

d’asthme

immunitaire

 

 

 

bronchospas

 

 

 

 

 

me†, œdème

 

 

 

 

 

de Quincke†

 

Classes de

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquence

systèmes

 

 

 

 

indéterminée

d’organes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Réaction

 

 

 

 

 

/choc

 

 

 

 

 

anaphylactiqu

 

 

 

 

 

e†**

 

 

 

 

 

 

 

Affections

Troubles

 

 

 

 

endocriniennes

parathyroïdie

 

 

 

 

 

ns

 

 

 

 

Troubles du

Hypocalcémie

Hypophosphatém

 

 

 

métabolisme et

**

ie

 

 

 

de la nutrition

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

 

Troubles du

 

 

 

psychiatriques

 

sommeil, anxiété,

 

 

 

 

 

humeur labile

 

 

 

Affections du

Céphalées,

Troubles

 

 

 

système

vertige,

cérébrovasculaire

 

 

 

nerveux

dysgueusie

s, lésion nerveuse

 

 

 

 

(altération du

radiculaire,

 

 

 

 

goût)

amnésie,

 

 

 

 

 

migraine,

 

 

 

 

 

névralgie,

 

 

 

 

 

hypertonie,

 

 

 

 

 

hyperesthésie,

 

 

 

 

 

paresthésie

 

 

 

 

 

péribuccale,

 

 

 

 

 

parosmie

 

 

 

Affections

Cataracte

 

Inflammatio

 

 

oculaires

 

 

n oculaire

 

 

 

 

 

†**

 

 

Affections de

 

Surdité

 

 

 

l'oreille et du

 

 

 

 

 

labyrinthe

 

 

 

 

 

Affections

Bloc de

Ischémie

 

 

 

cardiaques

branche

myocardique,

 

 

 

 

 

troubles

 

 

 

 

 

cardiovasculaires,

 

 

 

 

 

palpitations

 

 

 

Affections

Pharyngite

Œdème

 

 

 

respiratoires,

 

pulmonaire,

 

 

 

thoraciques et

 

stridor

 

 

 

médiastinales

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

Diarrhée,

Gastro-entérite,

 

 

 

gastro-

vomissements

dysphagie,

 

 

 

intestinales

dyspepsie,

gastrite,

 

 

 

 

douleur

ulcération

 

 

 

 

gastro-

buccale, chéilite

 

 

 

 

intestinale,

 

 

 

 

 

affection

 

 

 

 

 

dentaire

 

 

 

 

Affections

 

Lithiase biliaire

 

 

 

hépatobiliaires

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Classes de

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquence

systèmes

 

 

 

 

indéterminée

d’organes

 

 

 

 

 

Affections de la

Trouble

Rash, alopécie

 

Syndrome de

 

peau et du tissu

cutané,

 

 

Stevens-

 

sous-cutané

ecchymoses

 

 

Johnson†,

 

 

 

 

 

érythème

 

 

 

 

 

polymorphe†,

 

 

 

 

 

dermatite

 

 

 

 

 

bulleuse†

 

Affections

Arthrose,

 

Fractures

Ostéonécrose

 

musculo-

myalgie,

 

fémorales

de la

 

squelettiques et

arthralgie,

 

atypiques

mâchoire †**

 

systémiques

atteinte

 

sous-

Ostéonécrose

 

 

articulaire,

 

trochantérie

du canal

 

 

douleur

 

nnes et

auditif

 

 

osseuse

 

diaphysaires

externe (effet

 

 

 

 

indésirable de

 

 

 

 

 

la classe des

 

 

 

 

 

bisphosphona

 

 

 

 

 

tes)†

 

Affections du

 

Rétention

 

 

 

rein et des voies

 

urinaire, kyste

 

 

 

urinaires

 

rénal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections des

 

Douleur

 

 

 

organes de

 

pelvienne

 

 

 

reproduction et

 

 

 

 

 

du sein

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Troubles

Fièvre,

Hypothermie

 

 

 

généraux et

syndrome

 

 

 

 

anomalies au

pseudo-

 

 

 

 

site

grippal**,

 

 

 

 

d’administratio

œdème

 

 

 

 

n

périphérique,

 

 

 

 

 

asthénie,

 

 

 

 

 

polydipsie

 

 

 

 

Investigations

Augmentation

Augmentation

 

 

 

 

des Gamma-

des phosphatases

 

 

 

 

GT,

alcalines, perte de

 

 

 

 

augmentation

poids

 

 

 

 

de la

 

 

 

 

 

créatinine

 

 

 

 

Lésions,

 

Lésion, douleur

 

 

 

intoxications et

 

au site d'injection

 

 

 

complications

 

 

 

 

 

liées aux

 

 

 

 

 

procédures

 

 

 

 

 

** Se reporter aux informations complémentaires ci-dessous

† Identifié depuis la commercialisation.

Description des effets indésirables sélectionnés

Hypocalcémie

La diminution de l’excrétion rénale de calcium s'accompagne fréquemment d'une baisse des taux sériques de phosphates qui, cependant, ne nécessite pas de traitement. La calcémie peut être abaissée jusqu’à des valeurs inférieures à la normale.

Syndrome pseudo-grippal

Un syndrome pseudo-grippal avec de la fièvre, des frissons, des douleurs au niveau des os et/ou des muscles a été rapporté. Dans la majorité des cas aucun traitement spécifique n'a été nécessaire, les symptômes ayant disparu après quelques heures/jours.

Ostéonécrose de la mâchoire

Des cas d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés, principalement chez des patients atteints de cancer traités par des médicaments qui inhibent la résorption osseuse, tels que l’acide ibandronique (voir rubrique 4.4). Des cas d’ONM ont été rapportés après la mise sur le marché de l’acide ibandronique.

Inflammation oculaire

Des cas d’inflammation oculaire tels qu’uvéite, épisclérite et sclérite ont été rapportés avec l'acide ibandronique. Dans certains cas, ces événements ne se sont résolus qu’à l’arrêt du traitement par l'acide ibandronique.

Réaction/Choc anaphylactique

Des cas de réaction/choc anaphylactique, dont certains d’évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par l’acide ibandronique par voie intraveineuse.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

A ce jour aucun cas d'intoxication aiguë par la solution d’acide ibandronique à diluer pour perfusion n'a été rapporté. Etant donné que des études précliniques utilisant des doses élevées ont révélé les reins et le foie comme organes-cibles de la toxicité, la surveillance des fonctions rénale et hépatique s'impose. Toute hypocalcémie avec symptômes cliniques est à corriger par l'administration intraveineuse de gluconate de calcium.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour le traitement des maladies osseuses, bisphosphonate, Code ATC : M05BA06.

L'acide ibandronique appartient au groupe des composés bisphosphonates agissant spécifiquement sur l'os. Leur action sélective sur le tissu osseux découle de la grande affinité des bisphosphonates pour les constituants minéraux osseux. Les bisphosphonates agissent par inhibition de l'activité des ostéoclastes, bien que le mécanisme exact de leur action ne soit pas encore éclairci.

In vivo, l'acide ibandronique prévient la perte osseuse induite expérimentalement par l’inhibition des fonctions gonadiques, les rétinoïdes, les tumeurs ou les extraits tumoraux. L'inhibition de la résorption endogène de l'os a également été documentée par des études cinétiques au 45Ca et par le relargage de tétracycline radioactive préalablement incorporée dans le squelette.

Des doses d'acide ibandronique considérablement plus élevées que les doses pharmacologiquement actives n'ont eu aucun effet sur la minéralisation osseuse.

La résorption osseuse due aux pathologies malignes se caractérise par une ostéolyse osseuse excessive qui n’est pas compensée par une ostéoformation appropriée. L’acide ibandronique inhibe sélectivement l’activité ostéoclastique, réduisant ainsi la résorption osseuse et donc les complications squelettiques de la pathologie maligne.

Études cliniques dans l’hypercalcémie induite par des tumeurs

Les études cliniques dans l’hypercalcémie d’étiologie maligne ont démontré que l'action inhibitrice de l'acide ibandronique sur l'ostéolyse d'origine tumorale et spécifiquement sur l'hypercalcémie d'origine tumorale, est caractérisée par une baisse de la calcémie et de l'excrétion urinaire de calcium.

Dans l’intervalle thérapeutique recommandé, les taux de réponse suivants et intervalles de confiance ci-dessous ont été démontrés lors d’essais cliniques chez les patients ayant une calcémie de base

corrigée en fonction de l’albumine ≥ ,0 mmol/l et une hydratation correcte.

Dose d’acide

% de patients

Intervalle de

ibandronique

répondeurs

confiance à 90%

2 mg

44-63

4 mg

62-86

6 mg

64-88

Chez ces patients et à ces posologies, le délai médian pour normaliser la calcémie était de 4 à 7 jours. Le délai médian de rechute (retour de la calcémie corrigée en fonction de l’albumine au-dessus de 3,0 mmol/l) était de 18 à 26 jours.

Études cliniques dans la prévention des complications osseuses chez les patientes atteintes de cancer du sein et de métastases osseuses

Les études cliniques conduites chez des patientes atteintes de cancer du sein et de métastases osseuses ont montré une inhibition dose dépendante de l’ostéolyse, basée sur les marqueurs de la résorption osseuse, ainsi qu’un effet dose dépendant sur les événements osseux.

La prévention des complications osseuses chez les patientes atteintes de cancer du sein et de métastases osseuses par l’acide ibandronique 6 mg par voie intraveineuse a été évaluée dans un essai

de phase III, randomisé, contrôlé versus placebo, d’une durée de 96 semaines. Les patientes atteintes de cancer du sein et de métastases osseuses confirmées radiologiquement ont été randomisées pour recevoir soit un placebo (158 patientes) soit l’acide ibandronique 6 mg (154 patientes). Les résultats de cet essai sont résumés ci-dessous.

Critère principal d’efficacité

Le principal critère de jugement de l’essai a été le taux de morbidité osseuse par période (SMPR). Ce critère composite a inclus les événements osseux (SRE) suivants :

-Radiothérapie osseuse pour le traitement des fractures/menaces de fracture

-Chirurgie osseuse pour traitement de fractures

-Fractures vertébrales

-Fractures non vertébrales

L’analyse du SMPR a été ajustée en fonction du temps et a pris en compte le fait qu’un ou plusieurs événements survenant pendant une période unique de 12 semaines pouvaient être

potentiellement reliés. Pour l’analyse, les événements multiples ont donc été comptabilisés une seule fois. Les données de cette étude ont mis en évidence un avantage significatif de l’acide ibandronique 6 mg par voie intraveineuse par rapport au placebo en termes de réduction des SRE, mesurée d’après le SMPR ajusté en fonction du temps (p = 0,004). Par rapport au groupe placebo, le nombre de SRE a également significativement diminué et le risque de SRE a été réduit de 40 % (risque relatif : 0,6,

p = 0,003) dans le groupe sous acide ibandronique 6 mg. Le Tableau 2 résume les résultats concernant l’efficacité.

Tableau 2 Résultats concernant l’efficacité (patientes atteintes de cancer du sein avec métastase osseuse)

Ensemble des événements osseux (SRE)

 

Placebo

Acide

Valeur de p

 

n = 58

ibandronique

 

 

 

6 mg

 

 

 

n = 154

 

 

 

 

 

SMPR (par patiente-année)

1,48

1,19

p = 0,004

 

 

 

 

Nombre d’événements (par

3,64

2,65

p = 0,025

patiente)

 

 

 

 

 

 

 

Risque relatif de SRE

-

0,60

p = 0,003

 

 

 

 

Critères secondaires d’efficacité

Par comparaison au placebo, l’acide ibandronique 6 mg par voie intraveineuse a entraîné une amélioration statistiquement significative du score de douleur osseuse. Pendant toute la durée de l’étude, le score de la douleur est resté constamment inférieur à la valeur initiale, il s’est accompagné d’une diminution significative de la consommation d’antalgiques. La détérioration de la qualité de vie a été significativement inférieure chez les patientes traitées par l’acide ibandronique comparé aux patientes sous placebo. Le Tableau 3 résume les résultats concernant les critères secondaires d’efficacité.

Tableau 3 Résultats concernant les critères secondaires d’efficacité (patientes atteintes de cancer du sein avec métastase osseuse)

 

Placebo

Acide

Valeur de p

 

n = 158

ibandronique

 

 

 

6 mg

 

 

 

n = 154

 

Douleur osseuse *

0,21

-0,28

P < 0,001

 

 

 

 

Consommation

0,90

0,51

p = 0,083

d’antalgiques *

 

 

 

 

 

 

 

Qualité de vie*

-45,4

-10,3

p = 0,004

* Modification moyenne entre la valeur initiale et la dernière évaluation.

Chez les patientes traitées par l’acide ibandronique, les marqueurs urinaires de la résorption osseuse (pyridinoline et désoxypyridinoline) ont nettement diminué, de façon statistiquement significative par rapport au placebo.

La tolérance de l’acide ibandronique administré par perfusion de 15 minutes a été comparée à celle rapportée avec une perfusion de 1 heure, au cours d’une étude incluant 130 patientes atteintes de cancer du sein métastatique. Aucune différence n’a été observée sur les paramètres de la fonction rénale. Le profil général des effets indésirables de l’acide ibandronique après une perfusion de

15 minutes était comparable au profil connu d’une perfusion administrée sur une période plus longue et aucun nouveau signal de tolérance lié à la durée de perfusion de 15 min n’a été identifié.

Une durée de perfusion de 15 minutes n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’un cancer avec une clairance de la créatinine < 50 ml/min.

Population pédiatrique (voir rubriques 4.2 et 5.2)

La tolérance et l’efficacité de l’acide ibandronique chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Après une perfusion de 2 heures de 2, 4 et 6 mg la pharmacocinétique de l’acide ibandronique est linéaire

Distribution

Après passage systémique, l’acide ibandronique se lie rapidement à l’os ou est excrété dans les urines. Chez l’homme, le volume de distribution terminal apparent est d’au moins 90 litres et la fraction de dose atteignant l’os est estimée à 40-50 % de la dose circulante. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 87 % aux doses thérapeutiques, et donc les interactions avec d’autres médicaments par déplacement sont peu probables.

Biotransformation

Aucun métabolisme de l’acide ibandronique n’a été mis en évidence, ni chez l’animal ni chez l’homme.

Élimination

La fourchette des demi-vies apparentes observées est large et dépend de la dose et de la sensibilité de la méthode de dosage, mais la demi-vie terminale apparente est généralement comprise entre 10 et 60 heures. Toutefois, les concentrations plasmatiques précoces baissent rapidement pour atteindre 10 % des concentrations maximales en l’espace respectivement de 3 et 8 heures après administration

intraveineuse et orale. Il n’a pas été observé d’accumulation systémique lorsque l’acide ibandronique a été administré par voie intraveineuse une fois toutes les 4 semaines pendant 48 semaines aux patients ayant des métastases osseuses.

La clairance totale de l’acide ibandronique est faible, avec des valeurs moyennes comprises entre 84 et 160 ml/min. La clairance rénale (environ 60 ml/min chez des femmes ménopausées en bonne santé) représente 50 à 60 % de la clairance totale et elle est liée à la clairance de la créatinine. La différence entre la clairance totale apparente et la clairance rénale est censée refléter l’absorption osseuse.

La voie de sécrétion ne semble pas inclure de systèmes de transport acides ou basiques connus impliqués dans l’excrétion d’autres substances actives. De plus, l’acide ibandronique n’inhibe pas les principales isoenzymes hépatiques humaines du cytochrome P450 et il n’est pas inducteur du système du cytochrome P450 hépatique chez le rat.

Pharmacocinétique chez les populations particulières Sexe

La biodisponibilité et la pharmacocinétique de l’acide ibandronique sont similaires chez l’homme et chez la femme.

Race

Aucune différence inter-ethnique cliniquement pertinente n’a été mise en évidence entre les Asiatiques et les Caucasiens en ce qui concerne la pharmacocinétique de l’acide ibandronique. Très peu de données sont disponibles sur les patients d’origine africaine.

Insuffisants rénaux

L’exposition à l’acide ibandronique chez des patients présentant divers degrés d’insuffisance rénale est corrélée à la clairance de la créatinine (Clcr). Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (CLcr moyenne estimée = 21,2 ml/min), l’AUC0-24h moyenne ajustée à la dose est augmentée de

110 % par rapport à celle des volontaires sains. Dans l’étude de pharmacocinétique WP18551, après administration par voie intraveineuse d’une dose unique de 6 mg (perfusion de 15 minutes), l’AUC0-24 h moyenne a augmenté de 14 % et 86 % respectivement chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (moyenne estimée Clcr = 68,1 ml/min) et modérée (moyenne estimée

Clcr = 41,2 ml/min) comparée aux volontaires sains (moyenne estimée Clcr = 120 ml/min). La Cmax moyenne n’a pas augmenté chez les patients présentant une insuffisance rénale légère et a augmenté de 12 % chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée.

Aucune adaptation de posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (50 ≤ CLcr < 80 ml/min). Chez les patientes présentant une insuffisance rénale modérée

(30 ≤ CLcr < 50 ml/min) ou sévère (CLcr < 30 ml /min), et atteintes de cancer du sein et de métastases osseuses, traitées pour la prévention des complications osseuses, les recommandations de posologie doivent être suivies (voir rubrique 4.2).

Insuffisants hépatiques (voir rubrique 4.2)

On ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant l’acide ibandronique chez l’insuffisant hépatique. Le foie ne joue aucun rôle significatif dans la clairance de l’acide ibandronique, qui n’est pas métabolisé mais éliminé de la circulation par excrétion rénale et absorption osseuse. Par conséquent, aucune modification de la posologie n’est nécessaire chez l’insuffisant hépatique. De plus, comme la liaison de l’acide ibandronique aux protéines plasmatiques est approximativement de 87 % aux doses thérapeutiques, l’hypoprotéinémie chez les insuffisants hépatiques sévères est peu susceptible de conduire à des augmentations de la fraction libre plasmatique cliniquement significatives.

Personnes âgées (voir rubrique 4.2)

Dans une analyse multifactorielle, l’âge n’est apparu comme un facteur indépendant pour aucun des paramètres pharmacocinétiques étudiés. Comme la fonction rénale diminue avec l’âge, il s’agit du seul facteur à prendre en considération (voir le paragraphe sur l'insuffisance rénale).

Population pédiatrique (voir rubriques 4.2 et 5.1)

On ne dispose pas de données sur l’utilisation de l’acide ibandronique chez les patients de moins de 18 ans.

5.3 Données de sécurité préclinique

Des effets n'ont été observés chez l’animal qu'à des expositions largement supérieures à l'exposition maximale observée chez l’homme et ont peu de signification clinique. Comme avec les autres bisphosphonates, le rein a été identifié comme le principal organe cible de la toxicité systémique.

Potentiel mutagène et carcinogène :

Aucune indication d’un potentiel carcinogène n’a été observée. Les tests de génotoxicité n’ont mis en évidence aucun effet génotoxique pour l’acide ibandronique.

Toxicité de la reproduction :

Il n’a été mis en évidence ni effet toxique fœtal direct ni effet tératogène de l’acide ibandronique chez le rat et le lapin traités par voie intraveineuse. Lors des études de reproduction menées chez le rat par voie orale, les effets sur la fécondité ont consisté en une augmentation des pertes préimplantatoires à des doses de 1 mg/kg/jour et plus. Lors des études de reproduction menées chez le rat par voie intraveineuse, l’acide ibandronique a conduit à une diminution du nombre de spermatozoïdes à des doses de 0,3 et 1 mg/kg/jour et une diminution de la fécondité chez les mâles à 1 mg/kg /jour et chez les femelles à 1,2 mg/kg/jour. Les effets indésirables de l’acide ibandronique dans les études de reproduction chez le rat ont été ceux attendus avec la classe des bisphosphonates. Ils incluent une réduction du nombre des sites d’implantation, une interférence avec la mise bas naturelle (dystocie), une augmentation des anomalies viscérales (syndrome de la jonction pyélo-urétérale) et dentaires chez la génération F1 chez le rat.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium

Acétate de sodium trihydraté

Acide acétique glacial

Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

Pour éviter des incompatibilités potentielles, la solution d’acide ibandronique à diluer pour perfusion ne sera diluée que dans une solution isotonique de chlorure de sodium ou une solution de glucose à 5 %.

La solution d’acide ibandronique à diluer pour perfusion ne doit pas être mélangée avec des solutions contenant du calcium.

6.3 Durée de conservation

2 ans

Après dilution :

La stabilité physico-chimique après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 % a été démontrée pendant 36 heures à 25 °C et entre 2 °C et 8 °C.

D’un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon en verre (type I) de 6 ml avec bouchon en fluorotec plus caoutchouc et capsule en aluminium avec opercule rose. Il est disponible en boîtes contenant 1, 5 et 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. La libération des produits pharmaceutiques dans l'environnement doit être minimisée.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Royaume-Uni

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/12/798/002

EU/1/12/798/003

EU/1/12/798/004

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION

Date de première autorisation : 19-novembre-2012

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu.

1.DENOMINATION DU MEDICAMENT

Ibandronic Acid Accord 3mg solution injectable en seringue préremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Une seringue pré-remplie contient 3 mg d’acide ibandronique (sous forme sodique monohydratée) dans 3 ml de solution.

La concentration en acide ibandronique dans la solution injectable est de 1 mg par ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable (injection).

Solution claire, limpide.

4.DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique chez la femme à risque augmenté de fracture (voir rubrique 5.1).

Une réduction du risque de fractures vertébrales a été démontrée, l’efficacité sur les fractures du col du fémur n’a pas été établie.

4.2 Posologie et mode d’administration

Il faut donner aux patients traités par l’acide ibandronique la notice et la carte aide-mémoire relatives à ce médicament.

Posologie

La posologie recommandée d’acide ibandronique est de 3 mg, administrée par une injection intraveineuse en 15 à 30 secondes, tous les 3 mois.

Les patientes doivent être supplémentées en calcium et en vitamine D (voir rubrique 4.4 et rubrique 4.5).

En cas d’oubli, l’injection doit être pratiquée dès que possible. Les injections suivantes devront ensuite être planifiées tous les 3 mois à compter de la date de la dernière injection.

La durée optimale du traitement par bisphosphonates pour l’ostéoporose n’a pas été établie. La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée régulièrement au cas par cas en fonction des bénéfices et des risques potentiels de l’acide ibandronique, particulièrement après 5 ans ou plus de traitement.

Populations particulières Insuffisants rénaux

En raison de données limitées chez ces patientes lors des études cliniques, l’utilisation de l’acide ibandronique IV n’est pas recommandée chez les patientes présentant une créatinine sérique supérieure à 200 µmol/l (2,3 mg/dl) ou une clairance de la créatinine (mesurée ou estimée) inférieure à 30 ml/min (voir rubrique 4.4 et rubrique 5.2).

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, caractérisée par une créatinine sérique inférieure ou égale à 200 µmol/l (2,3 mg/dl) ou par une clairance de la créatinine (mesurée ou estimée) supérieure ou égale à

30 ml/min.

Insuffisants hépatiques

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Personnes âgées (>65 ans)

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Il n'y a pas d'utilisation spécifique de l’acide ibandronique chez l'enfant de moins de 18 ans et l’acide ibandronique n’a pas été étudié dans cette population (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Mode d’administration

Administration par voie intraveineuse en 15 à 30 secondes, tous les trois mois.

Respecter strictement l'administration par voie intraveineuse (voir rubrique 4.4).

4.3 Contre-indications

-Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

-Hypocalcémie

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Administration inadéquate

Toutes les précautions doivent être prises afin de ne pas administrer l’acide ibandronique IV par voie intra-artérielle ou périveineuse, car cela pourrait entraîner une lésion tissulaire.

Hypocalcémie

Comme les autres bisphosphonates intraveineux, l’acide ibandronique IV peut entraîner une diminution transitoire de la calcémie.

L'hypocalcémie préexistante doit être corrigée avant de débuter le traitement par l’acide ibandronique IV. Les autres troubles du métabolisme phosphocalcique doivent aussi être efficacement traités avant de débuter le traitement par l’acide ibandronique IV.

Toutes les patientes doivent recevoir des apports adéquats en calcium et en vitamine D.

Réaction/choc anaphylactique

Des cas de réaction/choc anaphylactique, dont certains d’évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par l’acide ibandronique par voie intraveineuse.

Lorsque l’acide ibandronique est administré par voie intraveineuse, une assistance médicale adaptée et des mesures de surveillance doivent être accessibles rapidement. En cas de survenue d’une réaction anaphylactique ou d’une autre réaction d’hypersensibilité/allergique sévère, l’injection doit être arrêtée immédiatement et un traitement approprié instauré.

Insuffisance rénale

Les patientes prenant des traitements concomitants ou présentant des maladies associées, susceptibles d’avoir des effets rénaux, doivent être régulièrement surveillées pendant le traitement.

En raison d’une expérience clinique limitée, l’utilisation de l’acide ibandronique IV n’est pas recommandée chez les patientes ayant une créatinine sérique supérieure à 200 µmol/l (2,3 mg/dl) ou une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min (voir rubrique 4.2 et rubrique 5.2).

Insuffisance cardiaque

L'hyperhydratation doit être évitée chez les patients présentant un risque d'insuffisance cardiaque.

Ostéonécrose de la mâchoire Une ostéonécrose de la mâchoire

(ONM) a été rapportée dans de très rares cas, après la commercialisation du médicament, chez des patients recevant de l’acide ibandronique pour des indications oncologiques (voir rubrique 4.8).

Le début d’un traitement ou d’un nouveau cycle de traitement doit être reporté à plus tard chez les patients présentant des lésions ouvertes, non cicatrisées, des tissus mous de la bouche.

Un examen dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs et une évaluation individuelle du rapport bénéfices/risques sont recommandés avant l’instauration d’un traitement par l’acide ibandronique chez les patients présentant des facteurs de risque associés.

Les facteurs de risque suivants doivent être envisagés lors de l’évaluation du risque d’un patient de développer une ONM :

-Puissance du médicament qui inhibe la résorption osseuse (risque plus élevé pour les composés très puissants), voie d’administration (risque plus élevé pour l’administration parentérale) et dose cumulée du traitement contre la résorption osseuse.

-Cancer, affections comorbides (par exemple : anémie, coagulopathies, infection), tabagisme

-Traitements concomitants : corticoïdes, chimiothérapie, inhibiteurs de l’angiogenèse, radiothérapie de la tête et du cou

-Mauvaise hygiène buccale, atteinte parodontale, prothèses dentaires mal ajustées, antécédents de maladie dentaire, interventions dentaires invasives, telles que les extractions dentaires.

Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène buccale, à se soumettre à des examens dentaires réguliers et à signaler immédiatement tout symptôme buccal tel que mobilité, douleur ou gonflement dentaire, retard de guérison de plaies ou écoulement buccal, pendant leur traitement par l’acide ibandronique. Pendant le traitement, les interventions dentaires invasives de pourront être effectuées qu’après mûre réflexion et devront être évitées immédiatement avant ou après l’administration d’acide ibandronique.

Le plan de prise en charge des patients qui développent une ONM doit être établi en collaboration étroite entre le médecin traitant et un dentiste ou un chirurgien stomatologue spécialisé dans le traitement de l’ONM. On devra envisager d’interrompre momentanément le traitement par acide ibandronique jusqu’à la guérison de l’ONM, et les facteurs de risque devront être atténués dans la mesure du possible.

Ostéonécrose du canal auditif externe

Une ostéonécrose du canal auditif externe a été rapportée avec les bisphosphonates, principalement en cas de traitement prolongé. Les facteurs de risque potentiels d’une ostéonécrose du canal auditif externe comprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou des facteurs de risque localisés tels qu’une infection ou un traumatisme. La possibilité d’une ostéonécrose du canal auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes au niveau des oreilles tels que des otites chroniques.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusqu’au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture

fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Ibandronic Acid Accord est essentiellement sans sodium.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les interactions métaboliques sont jugées improbables dans la mesure où l’acide ibandronique n’inhibe pas les principales isoenzymes hépatiques humaines du cytochrome P450 et où il ne s’est pas révélé non plus inducteur du système du cytochrome P450 hépatique chez le rat (voir rubrique 5.2). L’acide ibandronique est éliminé uniquement par excrétion rénale et il ne subit aucune biotransformation.

4.6 Fécondité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’acide ibandronique est à utiliser uniquement chez les femmes ménopausées et ne doit pas être pris par les femmes en âge de procréer.

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’administration de l’acide ibandronique chez la femme enceinte. Les études chez le rat ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme est inconnu.

L’acide ibandronique ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

Le passage de l’acide ibandronique dans le lait maternel n’est pas connu. Les études menées chez des rates allaitant ont démontré la présence de faibles quantités d’acide ibandronique dans le lait après administration intraveineuse.

L’acide ibandronique ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur les effets de l'acide ibandronique chez l'homme. Lors des études de reproduction menées chez le rat par voie orale, l’acide ibandronique a diminué la fertilité. Lors des études menées chez le rat par voie intraveineuse, l'acide ibandronique a diminué la fertilité à des doses quotidiennes élevées (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Compte tenu du profil pharmacocinétique, pharmacodynamique et des effets indésirables rapportés, on ne s’attend pas à ce que l’acide ibandronique ait un effet même négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

.Les effets indésirables les plus graves rapportés sont les réactions/chocs anaphylactiques, les fractures atypiques du fémur, les ostéonécroses de la mâchoire, les irritations gastro-intestinales, les inflammations oculaires (voir le paragraphe «Description des effets indésirables sélectionnés » et la rubrique 4.4).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des arthralgies et des symptômes pseudo- grippaux. Ces symptômes apparaissent habituellement lors de la première administration. Ils sont généralement de courte durée, d’intensité légère à modérée et disparaissent habituellement lors de la poursuite du traitement sans nécessiter de mesures particulières (voir le paragraphe « Syndrome pseudo-grippal »).

Liste des effets indésirables

Une liste complète des effets indésirables connus est présentée dans le tableau 1.

La tolérance d’un traitement oral par l’acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour a été évaluée chez 1251 patientes incluses dans 4 études cliniques contrôlées versus placebo, dont la grande majorité provenait de l’étude pivot évaluant l’efficacité anti-fracturaire sur trois ans (MF 4411).

Dans l'étude pivot BM 16550, effectuée sur deux ans dans l’ostéoporose post-ménopausique, la tolérance globale de l’acide ibandronique IV 3mg tous les 3 mois a été similaire à celle de l’acide ibandronique oral 2,5 mg une fois par jour. Le pourcentage de patientes ayant présenté un effet indésirable a été respectivement à un an et deux ans de 26,0 % et 28,6 % sous acide ibandronique IV 3mg tous les 3 mois. Dans la plupart des cas, ces effets n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement.

Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes d’organes selon la classification MedDRA et catégories de fréquence.

Les catégories de fréquences sont définies comme suit : très fréquent ((≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000),

fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Effets indésirables rapportés chez les femmes ménopausées traitées par l’acide ibandronique IV 3mg tous les 3 mois ou par l’acide ibandronique 2,5mg une fois par jour dans les études de phase III BM 16550 et MF 4411 et depuis la commercialisation.

Système organe classe

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

 

 

 

 

 

Affections du système

 

Exacerbation de

Réactions

Réaction/choc

immunitaire

 

l’asthme

d’hypersensibilité

anaphylactique *†

Affections du système

Céphalées

 

 

 

nerveux

 

 

 

 

Affections oculaires

 

 

Inflammation

 

 

 

 

oculaire*†

 

Affections vasculaires

 

Phlébite et

 

 

 

 

thrombophlébite

 

 

Affections gastro-

Gastrite,

 

 

 

intestinales

dyspepsie,

 

 

 

 

diarrhées,

 

 

 

 

douleurs

 

 

 

 

abdominales,

 

 

 

 

nausées,

 

 

 

 

constipation

 

 

 

Affections de la peau et

Eruption cutanée

 

Angio-œdème,

Syndrome de

du tissu sous-cutané

 

 

œdème de la

Stevens-

 

 

 

face, urticaire

Johnson†,

 

 

 

 

érythème

 

 

 

 

polymorphe†,

 

 

 

 

dermatite

 

 

 

 

bulleuse†

Affections musculo-

Arthralgies,

Douleurs

Fractures

Ostéonécrose de

squelettiques et

myalgies,

osseuses

fémorales

la mâchoire*†

systémiques

douleurs

 

atypiques sous-

Ostéonécrose du

 

musculo-

 

trochantériennes

canal auditif

 

squelettiques,

 

et diaphysaires †

externe (effet

 

douleurs dorsales

 

 

indésirable de la

 

 

 

 

classe des

 

 

 

 

bisphosphonates)†

 

 

 

 

Système organe classe

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

 

 

 

 

 

Troubles généraux et

Syndrome

Réactions au

 

 

anomalies au site

pseudo-grippal*,

site d’injection,

 

 

d’administration

fatigue

asthénie

 

 

* Se reporter aux informations complémentaires ci-dessous

† identifié depuis la commercialisation

Description des effets indésirables sélectionnés

Syndrome pseudo-grippal

Le syndrome pseudo-grippal inclut des effets tels que myalgies, arthralgies, fièvre, frissons, fatigue, nausées, perte d’appétit ou douleurs osseuses.

Ostéonécrose de la mâchoire

Des cas d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés, principalement chez des patients atteints de cancer traités par des médicaments qui inhibent la résorption osseuse, tels que l’acide ibandronique (voir rubrique 4.4). Des cas d’ONM ont été rapportés après la mise sur le marché de l’acide ibandronique.

Inflammation oculaire

Des cas d’inflammation oculaire tels qu’uvéite, épisclérite et sclérite ont été rapportés avec l'acide ibandronique. Dans certains cas, ces événements ne se sont résolus qu’à l’arrêt du traitement par l'acide ibandronique.

Réaction/choc anaphylactique

Des cas de réaction/choc anaphylactique, dont certains d’évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par l’acide ibandronique par voie intraveineuse.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

On ne dispose pas d’informations spécifiques sur la conduite à tenir en cas de surdosage par l’acide ibandronique.

D’après les connaissances acquises sur cette classe médicamenteuse, un surdosage par voie intraveineuse peut conduire à une hypocalcémie, une hypophosphatémie et une hypomagnésémie. Des réductions cliniquement significatives des taux de calcium, phosphore et magnésium doivent être corrigées respectivement par une administration intraveineuse de gluconate de calcium, potassium ou phosphate de sodium, et sulfate de magnésium.

5.PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour le traitement des maladies osseuses, bisphosphonates, Code ATC : M05B A06

Mécanisme d’action

L’acide ibandronique est un bisphosphonate très puissant appartenant à la classe des amino- bisphosphonates, qui agissent sélectivement sur le tissu osseux et inhibent spécifiquement l’activité

des ostéoclastes sans affecter directement la formation osseuse. Il n’interfère pas avec le recrutement des ostéoclastes. L’acide ibandronique conduit progressivement à un gain net de masse osseuse et à une diminution de l’incidence des fractures en diminuant chez la femme ménopausée le remodelage osseux excessif jusqu'aux valeurs observées avant la ménopause.

Effets pharmacodynamiques

L’action pharmacodynamique de l’acide ibandronique consiste à inhiber la résorption osseuse. In vivo, l’acide ibandronique prévient la destruction osseuse provoquée expérimentalement par l’arrêt de la fonction gonadique, les rétinoïdes, les tumeurs ou les extraits de tumeurs. Chez de jeunes rats (en croissance rapide), la résorption osseuse endogène est également inhibée, ce qui conduit à une masse osseuse normale augmentée par comparaison aux animaux non traités.

Les modèles animaux confirment que l’acide ibandronique est un inhibiteur très puissant de l’activité ostéoclastique. Chez des rats en phase de croissance, il n’est pas apparu d’altération de la minéralisation même à des doses supérieures à 5000 fois la dose nécessaire au traitement de l’ostéoporose.

L’administration à long terme, aussi bien quotidienne qu’intermittente (intervalles prolongés sans administration) chez le rat, le chien et le singe s’est accompagnée de la formation d’un nouveau tissu osseux de qualité normale et de résistance mécanique identique ou augmentée même à des doses toxiques. Chez l’Homme, l’efficacité d’un traitement quotidien et intermittent (périodes de 9-10 semaines sans administration) par l’acide ibandronique a été confirmée dans un essai clinique (MF 4411), au cours duquel l’acide ibandronique a démontré son efficacité anti-fracturaire.

Dans des modèles animaux, l’acide ibandronique a induit des modifications biochimiques indiquant une inhibition dose-dépendante de la résorption osseuse, incluant une diminution des marqueurs biochimiques urinaires de la dégradation du collagène osseux (tels que la désoxypyridinoline et les N- télopeptides du collagène de type I (NTX)).

Chez les femmes ménopausées, les doses orales quotidienne et intermittente ainsi que les doses intraveineuses de l’acide ibandronique induisent des modifications biochimiques indiquant une inhibition dose-dépendante de la résorption osseuse.

Une injection intraveineuse d’acide ibandronique a réduit les taux sériques des C-télopeptides de la chaîne alpha du collagène de type I (CTX) en 3 à 7 jours après le début du traitement et a réduit les taux d’ostéocalcine en 3 mois.

Après l’arrêt du traitement, il se produit un retour aux valeurs élevées, observées avant traitement, liées à la résorption osseuse importante qui accompagne l’ostéoporose post-ménopausique.

L’analyse histologique des biopsies osseuses, réalisées après deux et trois ans de traitement par l’acide ibandronique oral 2,5mg une fois par jour et par des doses IV intermittentes allant jusqu’à 1 mg tous les 3 mois chez des femmes ménopausées, a montré un os de qualité normale sans défaut de minéralisation. Une diminution de la résorption osseuse et un os de qualité normale sans défaut de minéralisation ont également été observés après 2 ans de traitement par l’acide ibandronique IV 3mg.

Efficacité clinique

Afin d’identifier les femmes ayant un risque augmenté de fractures ostéoporotiques, les facteurs de risque indépendants tels que, par exemple, une DMO basse, l’âge, des antécédents personnels de fractures, des antécédents familiaux de fractures, un remodelage osseux important et un indice de masse corporel faible, doivent être pris en considération.

Acide ibandronique IV 3mg tous les 3 mois

Densité minérale osseuse (DMO)

Au cours d’une étude de non infériorité multicentrique, en double insu, randomisée, effectuée sur deux ans chez des femmes ménopausées (1386 femmes âgées de 55 à 80 ans) atteintes d’ostéoporose (T- score < - 2,5 DS à l'inclusion) (BM 16550), l’acide ibandronique IV 3mg tous les 3 mois s’est montré au moins aussi efficace que l’acide ibandronique oral 2,5mg une fois par jour. Ceci a été démontré par l'analyse principale d'efficacité à un an et confirmé par l'analyse à deux ans (tableau 2).

L’analyse principale d’efficacité à un an, confirmée par les données à deux ans de l’étude BM 16550, a démontré la non infériorité du schéma d’administration IV 3mg tous les 3 mois comparé au traitement oral de 2,5mg une fois par jour, sur l’augmentation de la DMO lombaire, hanche totale, col du fémur et trochanter (tableau 2).

Tableau 2 : Augmentation moyenne par rapport à la valeur initiale de la DMO à un an (analyse principale) et à deux ans (population per-protocole) dans l'étude BM 16550.

 

Données à 1 an

 

Données à 2 ans

 

Augmentation moyenne de

Acide

Acide

Acide

Acide

la DMO par rapport à la

ibandronique

ibandronique IV

ibandronique

ibandronique

valeur initiale (%) [IC à

2,5mg une fois

3mg tous les 3

2,5mg une fois

IV 3mg tous

95 %]

par jour

mois

par jour

les 3 mois

 

(N=377)

(N=365)

(N=334)

(N=334)

lombaire [L2-L4]

3,8 [3,4 ; 4,2]

4,8 [4,5 ; 5,2]

4,8 [4,3 ; 5,4]

6,3 [5,7 ; 6,8]

hanche totale

1,8 [1,5 ; 2,1]

2,4 [2,0 ; 2,7]

2,2 [1,8 ; 2,6]

3,1 [2,6 ; 3,6]

col du fémur

1,6 [1,2 ; 2,0]

2,3 [1,9 ; 2,7]

2,2 [1,8 ; 2,7]

2,8 [2,3 ; 3,3]

trochanter

3,0 [2,6 ; 3,4]

3,8 [3,2 ; 4,4]

3,5 [3,0 ; 4,0]

4,9 [4,1 ; 5,7]

De plus, dans une analyse prévue de façon prospective, l'augmentation de la DMO lombaire sous acide ibandronique IV 3mg tous les 3 mois a été significativement supérieure à celle observée sous acide ibandronique oral 2,5mg une fois par jour à un an (p< 0,001) et à deux ans (p< 0,001).

A un an, la DMO lombaire a augmenté ou s’est maintenue (définition des patients répondeurs) chez 92,1% des patientes sous acide ibandronique IV 3mg tous les 3 mois versus 84,9% des patientes sous acide ibandronique oral 2,5mg une fois par jour (p= 0,002). A deux ans, la DMO lombaire a augmenté ou s’est maintenue chez 92,8% des patientes sous acide ibandronique IV 3mg tous les 3 mois versus 84,7% des patientes sous acide ibandronique oral 2,5mg une fois par jour (p= 0,001).

A un an, la DMO de la hanche totale a augmenté ou s’est maintenue (définition des patients répondeurs) chez 82,3% des patientes sous acide ibandronique IV 3mg tous les 3 mois versus 75,1% des patientes sous acide ibandronique oral 2,5mg une fois par jour (p= 0,02). A deux ans, 85,6% des patientes sous acide ibandronique IV 3mg tous les 3 mois ont été définies comme répondeurs versus 77,0% des patientes sous acide ibandronique oral 2,5mg une fois par jour (p= 0,004).

En utilisant un critère combinant la DMO lombaire et la DMO de la hanche totale, 76,2% et 67,2% des patientes respectivement sous acide ibandronique IV 3mg tous les 3 mois et sous acide ibandronique oral 2,5mg une fois par jour ont été définies comme répondeurs à un an (p=0,007). A deux ans, 80,1% et 68,8% des patientes respectivement sous acide ibandronique IV 3mg tous les 3 mois et sous acide ibandronique oral 2,5mg une fois par jour ont été définies comme répondeurs (p=0,001).

Marqueurs biochimiques du remodelage osseux

Une réduction cliniquement pertinente des taux sériques de CTX a été observée à tous les temps de mesure. A un an, la variation médiane de CTX par rapport à l'inclusion a été respectivement de – 58,6% et – 62,6% dans les groupes IV 3mg tous les 3 mois et oral 2,5mg une fois par jour. En outre, 64,8% des patientes sous acide ibandronique IV 3mg tous les 3 mois ont été définies comme

répondeurs (diminution du CTX sérique ≥ 50% par rapport à l'inclusion) versus 64,9% des patientes sous acide ibandronique oral 2,5mg une fois par jour. La diminution du CTX sérique s’est maintenue au cours de la deuxième année, et plus de la moitié des patientes ont été identifiées comme répondeurs dans les deux groupes de traitement.

Compte tenu des résultats de l’étude BM 16550, l’acide ibandronique IV 3mg tous les 3 mois peut être considéré comme étant au moins aussi efficace que l’acide ibandronique oral 2,5mg une fois par jour pour réduire le risque de fractures.

Acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour

Une diminution statistiquement significative et cliniquement pertinente de l’incidence des nouvelles fractures vertébrales radiographiques morphométriques et fractures vertébrales cliniques a été démontrée au cours de l’étude anti-fracturaire, initiale, randomisée, en double insu, contrôlée versus placebo, d’une durée de 3 ans (MF 4411, tableau 3). Dans cette étude, deux schémas posologiques par voie orale de l’acide ibandronique ont été évalués : 2,5mg une fois par jour et à titre exploratoire le schéma 20mg intermittent. L’acide ibandronique a été administré 60 minutes avant l’absorption des premiers aliments ou boissons de la journée (période de jeûne après la prise). L’étude a inclus des femmes âgées de 55 à 80 ans, ménopausées depuis au moins 5 ans, qui avaient une DMO au rachis lombaire de 2 à 5 écarts-types au-dessous de la valeur moyenne d’une population non ménopausée (T- score) au niveau d’au moins une vertèbre [L1-L4] et qui avaient un antécédent d'une à quatre fractures vertébrales. Toutes les patientes ont reçu 500mg de calcium et 400UI de vitamine D par jour. L’efficacité a été évaluée chez 2928 patientes. L’acide ibandronique, à la posologie de 2,5mg par jour, a permis d’obtenir une réduction statistiquement significative et cliniquement pertinente de l’incidence de nouvelles fractures vertébrales. À cette posologie, la survenue de nouvelles fractures vertébrales radiologiques a été réduite de 62% (p = 0,0001) à la fin de la 3ème année de l’étude. Le risque relatif a été réduit de 61% après 2 ans de traitement (p=0,0006). Une différence statistiquement significative n’a pas été établie après 1 an de traitement (p=0,056). L’effet anti-fracture a été constant sur toute la durée de l’étude, sans indication de diminution de l’effet thérapeutique avec le temps.

L’incidence des fractures vertébrales cliniques a été également significativement réduite de 49% à 3 ans (p=0,011). Le puissant effet sur les fractures vertébrales a été confirmé par une diminution statistiquement significative de la réduction de la taille, par comparaison au placebo (p<0,0001).

Tableau 3 : Résultats de l’étude MF 4411 sur les fractures à 3 ans (%, IC à 95%)

 

Placebo

Acide ibandronique 2,5mg

 

(N = 974)

une fois par jour

 

 

(N = 977)

Réduction du risque relatif de

 

62% [40,9 ; 75,1]

nouvelles fractures vertébrales

 

 

 

morphométriques

 

 

 

Incidence de nouvelles fractures

9,56% [7,5 ; 11,7]

4,68%

[3,2 ; 6,2]

vertébrales morphométriques

 

 

 

Réduction du risque relatif de

 

49% [14,03 ; 69,49]

fracture vertébrale clinique

 

 

 

Incidence de fracture vertébrale

5,33% [3,73 ; 6,92]

2,75%

[1,61 ; 3,89]

clinique

 

 

 

DMO lombaire – évolution moyenne

1,26% [0,8 ; 1,7]

6,54%

[6,1 ; 7,0]

entre le début de l’étude et la 3ème

 

 

 

année

 

 

 

DMO hanche totale – évolution

-0,69% [-1,0 ; -0,4]

3,36%

[3,0 ; 3,7]

moyenne entre le début de l’étude et

 

 

 

la 3ème année

 

 

 

L’efficacité de l’acide ibandronique a été en outre évaluée dans l’analyse d’un sous-groupe de patientes qui présentaient comme valeur initiale de la DMO lombaire un T-score inférieur à - 2,5 (tableau 4). La réduction du risque de fracture vertébrale était cohérente avec celle observée dans la population totale.

Tableau 4 : Résultats de l’étude MF 4411 sur les fractures à 3 ans (%, IC à 95%) chez les patientes qui présentaient comme valeur initiale de la DMO lombaire un T-score inférieur à –2,5

 

Placebo

Acide ibandronique 2,5mg

 

(N=587)

une fois par jour

 

 

(N=575)

Réduction du risque relatif de

 

59% [34,5 ; 74,3]

nouvelles fractures vertébrales

 

 

 

morphométriques

 

 

 

Incidence de nouvelles fractures

12,54% [9,53 ; 15,55]

5,36%

[3,31 ; 7,41]

vertébrales morphométriques

 

 

 

Réduction du risque relatif de

 

50 % [9,49 ; 71,91]

fracture vertébrale clinique

 

 

 

Incidence de fracture vertébrale

6,97% [4,67 ; 9,27]

3,57%

[1,89 ; 5,24]

clinique

 

 

 

DMO lombaire – évolution moyenne

1,13% [0,6 ; 1,7]

7,01%

[6,5 ; 7,6]

entre le début de l’étude et la 3ème

 

 

 

année

 

 

 

DMO hanche totale – évolution

-0,70% [-1,1 ; -0,2]

3,59%

[3,1 ; 4,1]

moyenne entre le début de l’étude et

 

 

 

la 3ème année

 

 

 

Dans la population totale de l’étude MF4411, il n’a pas été observé de réduction pour les fractures non vertébrales, cependant la forme quotidienne d’acide ibandronique s’est avérée efficace dans une sous- population à haut risque (T-score < -3 pour la DMO au col fémoral), où il a été observé une réduction de 69% du risque de fracture non vertébrale.

Le traitement oral quotidien de l’acide ibandronique 2,5mg a conduit à des augmentations progressives de la DMO vertébrale et non vertébrale.

L’augmentation sur trois ans de la DMO lombaire a été de 5,3% par comparaison au placebo et de 6,5% par comparaison à la valeur initiale. Au niveau de la hanche, les augmentations par comparaison à la valeur initiale ont été de 2,8% pour le col du fémur, 3,4% pour la hanche totale et 5,5% pour le trochanter.

Comme attendu, il a été observé un retour aux valeurs pré-ménopausiques des marqueurs biochimiques du remodelage osseux (tels que CTX urinaire et ostéocalcine sérique), la réduction maximale étant atteinte en l’espace de 3 à 6 mois avec l’acide ibandronique 2,5mg une fois par jour.

Une réduction cliniquement significative de 50% des marqueurs biochimiques de la résorption osseuse a été observée dès le premier mois du traitement par l’acide ibandronique 2,5mg.

Population pédiatrique (Voir rubriques 4.2 et 5.2)

L’acide ibandronique n’a pas été étudié en pédiatrie, en conséquence aucune donnée d’efficacité et de tolérance n’est disponible dans cette population.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les principaux effets pharmacologiques de l’acide ibandronique sur l’os ne sont pas directement liés aux concentrations plasmatiques observées, comme l’ont démontré diverses études réalisées chez l’animal et chez l’homme.

Les concentrations plasmatiques de l’acide ibandronique augmentent de façon dose-dépendante après administration IV de 0,5mg à 6mg.

Absorption

Non applicable

Distribution

Après exposition systémique initiale, l’acide ibandronique se lie rapidement à l’os ou est excrété dans les urines. Chez l’homme, le volume de distribution terminal apparent est d’au moins 90 litres et la

fraction de dose atteignant l’os est estimée à 40-50% de la dose circulante. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 85% - 87% (déterminée in vitro aux concentrations thérapeutiques), il existe donc un faible potentiel d’interactions médicamenteuses par déplacement.

Biotransformation

Aucun métabolisme de l’acide ibandronique n’a été mis en évidence, ni chez l’animal ni chez l’homme.

Élimination

L’acide ibandronique est éliminé de la circulation sanguine par absorption osseuse (estimée à 40-50% chez les femmes ménopausées), le reste étant éliminé sous forme inchangée par le rein.

L’intervalle des demi-vies apparentes observées est large, la demi-vie terminale apparente est généralement comprise entre 10 et 72 heures. Les valeurs calculées dépendant largement de la durée de l’étude, de la dose administrée et de la sensibilité de la méthode de dosage, la demi-vie terminale réelle est vraisemblablement beaucoup plus longue, comme pour les autres bisphosphonates. Les concentrations plasmatiques précoces baissent rapidement pour atteindre 10% des concentrations maximales en l’espace respectivement de 3 et 8 heures après administration intraveineuse et orale.

La clairance totale de l’acide ibandronique est faible, avec des valeurs moyennes comprises entre 84 et 160 ml/min. La clairance rénale (environ 60 ml/min chez des femmes ménopausées en bonne santé) représente 50 à 60% de la clairance totale et est liée à la clairance de la créatinine. La différence entre la clairance totale apparente et la clairance rénale est censée refléter l’absorption osseuse.

La voie de sécrétion ne semble pas inclure de systèmes de transport acides ou basiques connus impliqués dans l’excrétion d’autres substances actives. De plus, l’acide ibandronique n’inhibe pas les principales isoenzymes hépatiques humaines du cytochrome P450 et il n’est pas inducteur du système du cytochrome P450 hépatique chez le rat.

Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières

Sexe

La pharmacocinétique de l’acide ibandronique est similaire chez l’homme et chez la femme.

Race

Aucune différence inter-ethnique cliniquement pertinente n’a été mise en évidence entre les Asiatiques et les Caucasiens en ce qui concerne la pharmacocinétique de l’acide ibandronique. Les données disponibles sur les patients d’origine africaine sont limitées.

Insuffisants rénaux

La clairance rénale de l’acide ibandronique chez des patients présentant divers degrés d’insuffisance rénale est corrélée de façon linéaire à la clairance de la créatinine (Clcr).

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (Clcr supérieure ou égale à 30 ml/min).

Chez des insuffisants rénaux sévères (Clcr inférieure à 30 ml/min) ayant reçu quotidiennement 10mg d’acide ibandronique per os pendant 21 jours, les concentrations plasmatiques ont été 2 à 3 fois plus élevées que chez des sujets à fonction rénale normale et la clairance totale de l’acide ibandronique a été de 44 ml/min. Après administration intraveineuse de 0,5mg d’acide ibandronique, les valeurs de la clairance totale, de la clairance rénale et de la clairance non rénale ont été respectivement réduites de 67%, 77% et 50% chez les insuffisants rénaux sévères, mais cette augmentation de l’exposition ne s’est pas accompagnée d’une réduction de la tolérance. En raison d'une expérience clinique limitée, l’administration de l’acide ibandronique n’est pas recommandée en cas d’insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2 et rubrique 4.4). La pharmacocinétique de l’acide ibandronique a été évaluée chez un petit nombre de patients présentant une insuffisance rénale à un stade terminal traitée par hémodialyse. La pharmacocinétique de l’acide ibandronique chez ce type de patients non traités par

hémodialyse est inconnue. En conséquence, compte tenu des données disponibles limitées, l’acide ibandronique ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale à un stade terminal.

Insuffisants hépatiques (voir rubrique 4.2)

On ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant l’acide ibandronique chez l’insuffisant hépatique. Le foie ne joue aucun rôle significatif dans la clairance de l’acide ibandronique, qui n’est pas métabolisé mais éliminé par excrétion rénale et absorption osseuse. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez l’insuffisant hépatique.

Personnes âgées (voir rubrique 4.2)

Dans une analyse multifactorielle, l’âge n’est apparu comme un facteur indépendant pour aucun des paramètres pharmacocinétiques étudiés. Comme la fonction rénale diminue avec l’âge, la fonction rénale est le seul facteur à prendre en considération (voir le paragraphe sur l'insuffisance rénale).

Pédiatrie (voir rubriques 4.2 et 5.1)

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de l’acide ibandronique chez ces patients.

5.3 Données de sécurité précliniques

Des effets toxiques, par exemple des signes d’atteinte rénale, n’ont été observés chez le chien qu’à des expositions jugées suffisamment supérieures à l’exposition maximale chez l’homme et ils ont peu de signification clinique.

Potentiel mutagène et carcinogène :

Aucune indication d’un potentiel carcinogène n’a été observée. Les tests de génotoxicité n’ont mis en évidence aucun effet génotoxique pour l’acide ibandronique.

Toxicité de la reproduction :

Des études spécifiques avec le schéma d’administration IV tous les 3 mois n’ont pas été réalisées. Dans les études réalisées avec le schéma d’administration IV quotidien, il n’a été mis en évidence ni effet toxique fœtal direct ni effet tératogène de l’acide ibandronique chez le rat et le lapin. Chez le rat, le gain de poids de la génération F1 a été ralenti. Lors des études de reproduction menées chez le rat par voie orale, les effets sur la fécondité ont consisté en une augmentation des pertes préimplantatoires à des doses de 1 mg/kg/jour et plus. Lors des études de reproduction menées chez le rat par voie intraveineuse, l’ acide ibandronique a conduit à une diminution du nombre de spermatozoïdes à des doses de 0,3 et 1 mg/kg/jour et une diminution de la fécondité chez les mâles à 1 mg/kg /jour et chez les femelles à 1,2 mg/kg/jour. Les autres effets indésirables de l’acide ibandronique dans les études de reproduction chez le rat ont été ceux observés avec la classe des bisphosphonates. Ils incluent une réduction du nombre des sites d’implantation, une interférence avec la mise bas (dystocie) et une augmentation des anomalies viscérales (syndrome de la jonction pyélo- urétérale).

6.DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium

Acide acétique glacial

Acétate de sodium trihydraté

Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

Ibandronic Acid Accord solution injectable ne doit pas être mélangé avec des solutions contenant du calcium ou d’autres médicaments administrés par voie intraveineuse.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Les seringues préremplies, contenant 3 ml de solution injectable, sont en verre incolore, l'embout du piston gris et le capuchon protecteur sont en caoutchouc.

Boîtes contenant 1 seringue pré-remplie + 1 aiguille ou 4 seringues pré-remplies + 4 aiguilles.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Lorsque le médicament est administré par l'intermédiaire d'une ligne de perfusion existante, le soluté de perfusion doit être limité à une solution saline isotonique ou à une solution de glucose à 50 mg/ ml (5%). Ceci s'applique également aux solutions utilisées pour rincer l’aiguille à ailettes et d'autres dispositifs.

Toute solution injectable non utilisée, seringue et aiguille doivent être éliminées conformément à la réglementation en vigueur. La libération des produits pharmaceutiques dans l'environnement doit être minimisée.

Les points suivants doivent être scrupuleusement respectés en ce qui concerne l'utilisation et l'élimination des seringues et autres objets tranchants :

Les aiguilles et seringues ne doivent jamais être réutilisées.

Placer toutes les aiguilles et seringues usagées dans un récipient pour objets tranchants et piquants (récipient jetable résistant à la perforation).

Tenir ce récipient hors de la portée des enfants.

Eviter de jeter dans les ordures ménagères le récipient contenant les objets tranchants et piquants.

Respecter les instructions des professionnels de santé pour le recyclage de ce récipient conformément aux exigences locales.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Royaume-Uni

8.NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/12/798/005

EU/1/12/798/006

9.DATE DE PREMIERE AUTORISATION

Date de première autorisation : 19-novembre-2012

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

Commentaires

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Aide
  • Get it on Google Play
  • À propos
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    médicaments délivrés sur ordonnance répertoriés