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Incivo (telaprevir) – Résumé des caractéristiques du produit - J05AE

Updated on site: 08-Oct-2017

Nom du médicamentIncivo
Code ATCJ05AE
Substancetelaprevir
FabricantJanssen-Cilag International N.V.
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

INCIVO 375 mg, comprimés pelliculés

2.

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

autorisé

Chaque comprimé pelliculé contient 375 mg de télaprévir.

 

Excipient : 2,3 mg de sodium par comprimé pelliculé.

 

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

 

3.

FORME PHARMACEUTIQUE

 

Comprimé pelliculé.

 

 

Comprimé jaune de forme oblongue, d’une longueur d’environ 20 mm,

ortant la mention « T375 »

sur une face.

plus

 

 

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

 

médicament

n'est

INCIVO, en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine, est indiqué dans le traitement de

l'hépatite C chronique due au virus VHC de génotype 1, chez les patients adultes ayant une maladie

hépatique compensée (y compris c ux aya t u e cirrhose) :

-

soit naïfs de traitement ;

 

-

soit ayant préalable ent été traités par l'interféron alfa (pégylé ou non pégylé) seul ou en

 

association avec la ribavirine, y compris les patients rechuteurs, répondeurs partiels et

 

répondeurs nuls (voir rubriques 4.4 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par INCIVO doit être initié et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’hépatite C chronique.

Posologie

Une dose de 1 125 mg d’INCIVO (trois comprimés pelliculés de 375 mg) doit être prise par voie orale Ced ux fois par jour avec de la nourriture. Autrement, il est possible de prendre une dose de 750 mg

(d ux comprimés de 375 mg) par voie orale toutes les 8 heures avec de la nourriture.La dose quotidienne totale est de 6 comprimés (ou 2 250 mg). Prendre INCIVO sans nourriture ou sans respecter l’intervalle de temps entre deux doses peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques du télaprévir ce qui pourrait réduire l’effet thérapeutique d’INCIVO.

INCIVO doit être administré en association avec la ribavirine et le peginterféron alfa-2a ou -2b. Pour le choix du peginterféron alfa-2a ou -2b veuillez consulter les rubriques 4.4 et 5.1. Pour plus d’informations concernant les posologies spécifiques au peginterféron alfa et à la ribavirine, les Résumés des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments doivent être consultés.

Durée du traitement - Adultes naïfs de traitement et rechuteurs à un précédent traitement

Le traitement par INCIVO doit être administré en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine pendant une durée de 12 semaines (voir figure 1).

-

Les patients avec un taux d'acide ribonucléique du virus de l’hépatite C (ARN du VHC)

 

indétectable (cible non détectée) aux semaines 4 et 12 reçoivent 12 semaines supplémentaires de

 

peginterféron alfa et de ribavirine seuls, soit une durée totale de traitement de 24 semaines.

-

Les patients avec un taux d'ARN du VHC détectable à la semaine 4 ou à la semaine 12

 

reçoivent 36 semaines supplémentaires de peginterféron alfa et de ribavirine seuls, soit une

-

durée totale de traitement de 48 semaines.

 

 

autorisé

Chez tous les patients ayant une cirrhose, indépendamment de l’obtention de l’indétectabilité de

 

l'ARN du VHC (cible non détectée) aux semaines 4 ou 12, 36 semaines supplémentaires de

 

peginterféron alfa et de ribavirine seuls, sont recommandées, soit une durée totale de tra tement

 

de 48 semaines (voir rubrique 5.1).

 

 

 

 

Figure 1 : Durée du traitement chez les patients naïfs de traitement et les rechu eurs à un

 

précédent traitement

 

 

 

 

n'est

plus

 

Les taux d'ARN du VHC doivent être contrôlés aux semaines 4 et 12 afin de déterminer la durée du

traitement. Dans les études de phase 3, une technique

n ible par PCR en temps réel avec une limite

de quantification de 25 UI/ml et une limite de dét ction de 10-15 UI/ml a été utilisée pour déterminer

si les taux d'ARN du VHC étaient indétectables (cible

on détectée) (voir rubrique 5.1). Un ARN du

recommandations concernant l’arrêt du traitement par INCIVO, peginterféron alfa et ribavirine.

VHC détectable mais en dessous du seuil inférieur de quantification ne doit pas être considéré comme « indétectablemédicament» (cible non détectée) pour décider de la durée du traitement car ceci pourrait conduire à une durée de traitement insuffisante et à des taux de rechute plus élevés. Voir le tableau 1 pour les

Durée du traitement – Adultes préalablement traités répondeurs partiels ou répondeurs nuls au précédent traitement

Le traitement par INCIVO doit être administré en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine pendant une durée de 12 sem ines, suivi d'un traitement par peginterféron alfa et ribavirine seuls (sans INCIVO) pour une durée totale de traitement de 48 semaines (voir figure 2).

Figure 2 : Durée du traitement chez les patients préalablement traités répondeurs partiels ou r pondeurs nuls au précédent traitement

Ce

Les taux d'ARN du VHC doivent être contrôlés aux semaines 4 et 12. Voir le tableau 1 pour des recommandations concernant l’arrêt du traitement par INCIVO, peginterféron alfa et ribavirine.

Chez tous les patients

Dans la mesure où les patients ayant des réponses virales insuffisantes ont très peu de chance d’obtenir une réponse virologique soutenue (RVS), il est recommandé d’arrêter le traitement chez les patients ayant des taux d'ARN du VHC > 1 000 UI/ml à la semaine 4 ou à la semaine 12 (se reporter au tableau 1).

Tableau 1 : Recommandations pour l’arrêt du traitement par INCIVO, peginterféron alfa et

 

ribavirine

 

 

 

 

Médicaments

ARN du VHC > 1 000 UI/ml à

ARN du VHC > 1 000 UI/ml à

 

 

 

la semaine 4 de traitementa

la semaine 12 de traitementa

 

INCIVO

Arrêt définitif

Fin du traitement par INCIVO

 

Peginterféron alfa et

Arrêt définitif

 

 

ribavirine

 

 

 

 

a

traitement par INCIVO, peginterféron alfa et ribavirine. Ces recommandations peuvent ne pas avoir la même

 

 

applicabilité lorsqu’une phase de traitement initiale par peginterféron alfa et ribavirine a été utilisée avant le début du

 

traitement par INCIVO (voir rubrique 5.1).

 

autorisé

 

 

 

 

Dans les études de phase 3, aucun des patients ayant un taux d’ARN du VHC > 1 000 UI/ml à la semaine 4 ou à la semaine 12 n’a atteint une RVS lors de la poursuite du traitement p r peginterféron alfa et ribavirine. Parmi les patients naïfs de traitement dans les plusétudes de pha e 3, 4 patients sur 16 (25%) ayant un taux d’ARN du VHC compris entre 100 UI/ml et 1 000 UI/ml à la semaine 4 ont obtenu une RVS. Parmi les patients ayant un taux d’ARN du VHC compris entre 100 UI/ml et

1 000 UI/ml à la semaine 12, 2 patients sur 8 (25%) ont obtenu une RVS.

Chez les répondeurs nuls à un précédent traitement,n'estla réalisa ion d’un dosage supplémentaire de l’ARN du VHC entre les semaines 4 et 12 doit être envi agée. Si la concentration d’ARN du VHC est > 1 000 UI/ml, INCIVO, le peginterféron alfa t la ribavirine doivent être arrêtés.

Chez les patients recevant un traitement d’u e durée totale de 48 semaines, le peginterféron alfa et la ribavirine doivent être arrêtés si l’ARN du VHC est détectable à la semaine 24 ou à la semaine 36.

INCIVOmédicamentdoit être administré avec le pegi erféron alfa et la ribavirine pour éviter un échec thérapeutique.

Afin d’éviter un échec thérapeutique, il ne faut pas réduire la dose d’INCIVO ni interrompre le traitement.

Si le traitement par INCIVO est arrêté en raison d’effets indésirables ou d’une réponse virologique insuffisante, il ne do t p s être réintroduit.

Se reporter aux Résumés des Caractéristiques du Produit (RCP) du peginterféron alfa et de la ribavirine pour les recommandations concernant la modification de la posologie, l’interruption, l’arrêt ou la reprise de ces médicaments (voir rubrique 4.4).

Pour une ad inistration deux fois par jour : en cas d’oubli d’une dose d’INCIVO dans les 6 heures qui Cesuiv nt l’horaire de la prise habituelle, les patients doivent être informés de prendre la dose prescrite

d’INCIVO avec de la nourriture aussi vite que possible. Si l’oubli est constaté plus de 6 heures après l’horaire de la prise habituelle d’INCIVO, la dose omise ne doit pas être prise et le patient doit reprendre le schéma posologique habituel.

Pour une administration toutes les 8 heures : en cas d’oubli d’une dose d’INCIVO dans les 4 heures qui suivent l’horaire de la prise habituelle, les patients doivent être informés de prendre la dose prescrite d’INCIVO avec de la nourriture aussi vite que possible. Si l’oubli est constaté plus de

4 heures après l’horaire de la prise habituelle d’INCIVO, la dose omise ne doit pas être prise et le patient doit reprendre le schéma posologique habituel.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucune donnée clinique n’est disponible concernant l’utilisation d’INCIVO chez les patients infectés par le VHC ayant une insuffisance rénale modérée ou sévère (ClCr ≤ 50 ml/min) (voir rubrique 4.4). Chez les patients non infectés par le VHC ayant une insuffisance rénale sévère, aucune modification cliniquement significative de l’exposition au télaprévir n’a été observée (voir rubrique 5.2). Par conséquent, aucune adaptation posologique d’INCIVO n’est recommandée chez les patients infectés par le VHC ayant une insuffisance rénale.

Aucune donnée clinique concernant l’utilisation d’INCIVO chez les patients sous hémodialyse n’est disponible.

Se reporter aussi au Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine pour les patients ayant une clairance ClCr < 50 ml/min.

Insuffisance hépatique

INCIVO n'est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C, score ≥ 7) ou une maladie hépatique décompensée (ascite, s ignement lié à une hypertension portale, encéphalopathie, et/ou ictère autre que le syndrome de Gilbert, voir

autorisé

rubrique 4.4). Aucune adaptation posologique d'INCIVO n’est nécessairepluslor qu’il est administré à des patients atteints d’hépatite C ayant une insuffisance hépatique légère (Child-P gh A, score 5-6).

Se reporter également aux Résumés des Caractéristiques du Produit du eginterféron alfa et de la ribavirine, qui sont contre-indiqués en cas de score de Child-Pugh ≥ 6.

Co-infection VHC/ virus de l'immunodéficiencen'esthumaine (VIH) ype 1

Les patients co-infectés par le VHC et le VIH-1 doiv nt être traités de la même manière que les patients mono-infectés par le VHC. Il est nécessaire de bi n prendre en compte les interactions médicamenteuses, voir rubriques 4.4 et 4.5. Les pati ts sous traitement à base d’éfavirenz doivent recevoir INCIVO à la dose de 1 125 mg toutes les 8 heures. Pour les résultats obtenus chez les patients

co-infectés par le VIH, voir rubrique 5.1.

Patientsmédicamenttransplantés hépatiques sa s cirrhose

Le traitement par INCIVO doit être initié n association avec le peginterféron alfa et la ribavirine et administré pendant 12 semaines, suivi s de 36 semaines supplémentaires de peginterféron alfa et ribavirine seuls, soit une durée totale de traitement de 48 semaines. Aucune adaptation posologique d'INCIVO n’est nécess ire chez les patients transplantés hépatiques stables (voir rubriques 4.8 et 5.1). A l’initiation du traitement p r INCIVO, il est recommandé d’utiliser une dose plus faible de ribavirine (600 mg/jour) (voir rubrique 5.1). A l’initiation et à l’arrêt du traitement par INCIVO, il est nécessaire d’a apter sensiblement les doses du tacrolimus ou de la ciclosporine A co-administrées (voir rubriques 4.4 et 4.5, Immunosuppresseurs).

Sujets âg s

Les données cliniques concernant l’utilisation d’INCIVO chez les patients infectés par le VHC âgés de 65 ans et plus sont limitées.

CePopulation pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’INCIVO chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Les patients doivent être informés qu’ils doivent avaler les comprimés en entier (c’est-à-dire sans les mâcher, les croquer ou les dissoudre).

4.3Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Administration concomitante avec des substances actives dont la clairance dépend fortement du CYP3A et pour lesquelles des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital. Ces substances actives incluent l'alfuzosine, l’amiodarone, le bépridil, la quinidine, l'astémizole, la terfénadine, le cisapride, le pimozide, les dérivés de l'ergot de seigle (la dihydroergotamine, l'ergonovine, l'ergotamine, la méthylergonovine), la lovastatine, la simvastatine, l’atorvastatine, le sildénafil ou le tadalafil (uniquement lorsqu'ils sont utilisés dans le traitement d'une hypertension artérielle pulmonaire), la quétiapine et le midazolam ou le triazolam administrés par voie orale (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante avec les antiarythmiques de classe Ia ou III, à l’exception de la lidocaïne par voie intraveineuse (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante d’INCIVO avec des substances actives qui induisent fortement le

CYP3A, par exemple la rifampicine, le millepertuis (Hypericum perforatum), la carbamazépine, la

phénytoïne et le phénobarbital et pouvant entraîner ainsi une diminution de l’exposition et ne perte d'efficacité d’INCIVO.

autorisé

Se reporter aux Résumés des Caractéristiques du Produit du peginterféron alfa et de la ribavirine pour plus

plus d’informations sur leurs contre-indications, INCIVO devant être admini tré en association avec ces deux médicaments.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Eruptions cutanées sévères

n'est

 

Des réactions cutanées sévères, pouvant mettre en jeu le prono ic vital et être fatales, ont été rapportées lors du traitement par INCIVO en association. D cas de nécrolyse épidermique toxique (Syndrome de Lyell), dont un cas fatal, ont été id ntifiés après la mise sur le marché (voir

rubrique 4.8). Des cas fatals ont été décrits chez d s pati nts ayant une éruption cutanée évolutive et

des symptômes systémiques et qui ont conti ué à recevoir le traitement par INCIVO en association aprèsmédicamentqu’une réaction cutanée grave ait é é ide ifiée.

Dans les essais de phase 2 et 3 contrôlés versus placebo, une éruption cutanée sévère (principalement de type eczémateux, prurigineux t r couvrant plus de 50% de la surface corporelle) a été rapportée chez 4,8% des patients ayant reçu un trait ment par INCIVO en association au peginterféron alfa et de la ribavirine versus 0,4% des patients ayant reçu uniquement du peginterféron alfa et de la ribavirine. Les données disponibles suggèrent que le peginterféron alfa et éventuellement la ribavirine, pourraient contribuer à la fréquen e et à la sévérité des éruptions cutanées associées au traitement par INCIVO pris en association.

5,8% des patients ont arrêté INCIVO seul et 2,6% des patients ont arrêté l’association INCIVO, peginterf ron alfa et ribavirine du fait de la survenue d’éruptions cutanées versus aucun des patients ayant reçu du peginterféron alfa et de la ribavirine.

Dans les essais de phase 2 et 3 contrôlés versus placebo, 0,4% des patients ont présenté une suspicion Cede cas de DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Dans les essais cliniques

av c INCIVO, moins de 0,1% des patients ont présenté un syndrome de Stevens-Johnson. Toutes c s réactions ont disparu à l'arrêt du traitement.

Le DRESS se présente sous la forme d’une éruption cutanée associée à une éosinophilie avec un ou plusieurs des signes suivants : fièvre, lymphadénopathie, œdème du visage, et atteinte des organes internes (hépatique, rénale, pulmonaire). Il peut apparaître à tout moment après l’initiation du traitement, bien que la majorité des cas soit apparue entre la sixième et la dixième semaine après le début du traitement par INCIVO.

Les prescripteurs doivent s’assurer que leurs patients sont pleinement informés du risque d’éruptions cutanées sévères et de la nécessité de consulter leur médecin immédiatement en cas d’apparition d’une

7

nouvelle éruption cutanée ou d’aggravation d’une éruption cutanée existante. Toute éruption cutanée doit faire l’objet d’une surveillance à la recherche d’une aggravation et ceci jusqu'à sa disparition. La disparition de l’éruption cutanée peut prendre plusieurs semaines. Les autres médicaments associés à des réactions cutanées sévères doivent être utilisés avec précaution lors du traitement par INCIVO en association afin d’éviter un risque de confusion quant au médicament qui pourrait être à l’origine d’une réaction cutanée sévère. En cas de réaction cutanée grave, l’arrêt des autres médicaments connus pour être associés à des réactions cutanées graves doit être envisagé.

Pour plus d’informations concernant les éruptions cutanées légères à modérées, voir rubrique 4.8.

Les recommandations concernant le suivi des réactions cutanées et l’arrêt d’INCIVO, de la ribavirine et du peginterféron alfa sont résumées dans le tableau ci-dessous :

 

Grade et caractéristiques des réactions

 

Recommandations sur le suivi des réacti ns

 

 

cutanées

 

cutanées et sur l’arrêt d’INCIVO, de la ribavirine

 

 

 

 

 

et du peginterféron alfa en cas d’ér p ion cutanée

 

 

 

 

 

sévère

 

 

 

Eruption cutanée légère : éruption cutanée

 

Suivi de l’évolution ou de l’ pp rition de

 

 

localisée et/ou éruption cutanée de

 

symptômes systémiques jusqu’à disp rition de

 

 

distribution limitée (jusqu’à plusieurs

 

l’éruption cutanée.

autorisé

 

 

endroits isolés du corps)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eruption cutanée modérée : éruption cutanée

Suivi de l’évolution ou de l’apparition de

 

 

diffuse recouvrant ≤ 50% de la surface

 

symptômes systémiques jusqu’à disparition de

 

 

corporelle

 

l’éruption cu anée. Une consultation chez un

 

 

 

 

 

dermatologue doit être envisagée.

 

 

 

 

 

 

plus

 

 

 

 

 

 

En cas d’aggravation d’une éruption cutanée

 

 

 

 

 

modéré , l’arrêt définitif d’INCIVO doit être

 

 

 

 

 

e

visagé. Si aucune amélioration n’est observée

 

 

 

 

 

da

s les 7 jours suivant l'arrêt d'INCIVO, la

 

 

 

 

 

n'estribavirine doit être interrompue. Une interruption

 

 

 

 

 

plus rapide de la ribavirine peut être nécessaire si

 

 

 

 

 

l’éruption cutanée s’aggrave malgré l’arrêt du

 

 

 

 

 

télaprévir. Le peginterféron alfa peut être poursuivi à

 

 

 

 

 

moins que l’interruption soit médicalement indiquée.

 

 

 

 

 

Si l’éruption cutanée modérée devient sévère (≥ 50%

 

 

 

 

 

de la surface corporelle), arrêter INCIVO

 

 

 

 

 

définitivement (voir ci-dessous).

 

 

Eruption cutanée sévère : éruption cutanée

 

Arrêt immédiat et définitif d’INCIVO. Une

 

 

recouvrant > 50% e la surface corporelle

 

consultation chez un dermatologue est

 

 

ou associ e à es vésicules, des bulles, des

 

recommandée.

 

 

 

ulcérations autres qu’un syndrome de

 

Suivi de l’évolution ou de l’apparition de

 

 

Stevens-Johnson.

 

symptômes systémiques jusqu’à disparition de

 

Ce

médicament

l’éruption cutanée.

 

 

Le peginterféron alfa et la ribavirine peuvent être

 

 

 

 

 

 

poursuivis. Si aucune amélioration n’est observée

 

 

 

dans les 7 jours suivant l'arrêt d'INCIVO, une

 

 

 

interruption ou un arrêt successif ou simultané de la

 

 

 

ribavirine et/ou du peginterféron alfa doit être

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

envisagé. En fonction de l'état clinique, une

 

 

 

 

 

interruption ou un arrêt plus rapide du peginterféron

 

 

 

 

 

alfa et de la ribavirine peut être nécessaire.

 

 

Réactions cutanées graves incluant une

 

Arrêt immédiat et définitif d'INCIVO, du

 

 

éruption cutanée associée à des symptômes

 

peginterféron alfa et de la ribavirine. Consulter un

 

 

systémiques, une éruption cutanée évolutive

dermatologue.

 

 

sévère, une suspicion ou un diagnostic d’une éruption bulleuse généralisée, d’un DRESS, d’un syndrome de Stevens- Johnson/nécrolyse épidermique toxique, d’une pustulose exanthématique aigüe généralisée, d’un érythème polymorphe

Si INCIVO est arrêté à cause d’une réaction cutanée, il ne doit pas être réintroduit. Se reporter

également aux Résumés des Caractéristiques du Produit du peginterféron alfa et de la ribavirine en ce

qui concerne les réactions cutanées sévères associées à ces produits.

autorisé

 

Anémie

Dans les essais cliniques de phase 2 et 3 contrôlés versus placebo, l'incidence globale et la sévé té de l'anémie ont augmenté chez les patients traités par INCIVO en association, par rapport aux patients traités par peginterféron alfa et ribavirine seuls. Des taux d'hémoglobine < 10 g/dl ont é é bservés chez 34% des patients ayant reçu un traitement par INCIVO en association et chez 14% des patients ayant reçu du peginterféron alfa et de la ribavirine. Des taux d'hémoglobine < 8,5 g/dl ont été observés

chez 8% des patients ayant reçu un traitement par INCIVO en association comp rés à 2% des patients

ayant reçu le peginterféron alfa et la ribavirine. Une diminution des taux d'hémoglobine survient

 

plus

durant les 4 premières semaines de traitement et les taux les plus bas ont été atteints à la fin du

traitement par INCIVO. Les taux d'hémoglobine s’améliorent progressivement après la fin du

traitement par INCIVO.

 

Le taux d’hémoglobine doit être contrôlé à intervalles réguliers avant et pendant le traitement par INCIVO en association (voir rubrique 4.4, Examensn'estde labora oire).

La réduction de la dose de ribavirine est la stratégie privilégiée pour la prise en charge de l’anémie induite par le traitement. Se reporter au Résumé d s Caractéristiques du Produit de la ribavirine concernant les informations en matière de réduction de la posologie et/ou d’arrêt de la ribavirine. En cas d'arrêt définitif de la ribavirine dans le cadre de la prise en charge d'une anémie, INCIVO doit

Des effetsmédicamenttératogènes et/ou embryocides significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales expos es à la ribavirine. Par conséquent, toutes les précautions doivent être prises pour éviter

également être arrêté définitivement. En cas d'arrêt d'INCIVO en raison d'une anémie, les patients peuvent poursuivre le traitement par le pegi erféron alfa et la ribavirine. La ribavirine peut être réintroduite conformément aux r comma dations en matière de modification de la posologie de la ribavirine. La dose d’INCIVO ne doit pas être réduite et si INCIVO a été arrêté, il ne doit pas être réintroduit.

Grossesse et exigences en

tière de contraception

INCIVO devant être dministré en association avec

le peginterféron alfa et la ribavirine, les contre-

indications et m ses en garde concernant ces médicaments s’appliquent à l'association thérapeutique.

une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients de sexe masculin.

Les patientes en âge de procréer et leurs partenaires de sexe masculin ainsi que les patients de sexe Cemasculin et leurs partenaires féminines doivent utiliser 2 méthodes efficaces de contraception pendant

le traitement par INCIVO et après celui-ci, comme recommandé dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine et comme décrit ci-dessous.

Les contraceptifs hormonaux peuvent continuer à être utilisés mais ils peuvent ne pas être fiables durant la prise d'INCIVO et jusqu’à deux mois suivant l’arrêt du traitement par INCIVO (voir rubrique 4.5). Pendant cette période, les patientes en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes efficaces de contraception non hormonales. Deux mois après la fin du traitement par INCIVO, les contraceptifs hormonaux peuvent être à nouveau utilisés comme l’une des deux méthodes efficaces de contraception requises.

Pour plus d’informations, voir les rubriques 4.5 et 4.6.

Cardiovasculaire

Les résultats d'une étude menée chez des volontaires sains ont montré un effet modeste du télaprévir à la dose de 1 875 mg toutes les 8 heures sur l'intervalle QTcF avec une augmentation maximale de la moyenne ajustée au placebo de 8,0 msec (IC à 90% : 5,1-10,9) (voir rubrique 5.1). L'exposition à cette dose était comparable à celle des patients infectés par le VHC recevant une dose de 750 mg d’INCIVO toutes les 8 heures en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine. La pertinence clinique potentielle de ces résultats est incertaine.

INCIVO doit être utilisé avec précaution avec la propafénone et le flécaïnide, antiarythmiques de classe Ic, incluant une surveillance clinique et ECG adaptée.

La prudence est recommandée lors de la prescription d’INCIVO en association avec des médicaments

connus pour induire un allongement de l’intervalle QT et qui sont des substrats du CYP3A tels que l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, le posaconazole, le voriconazole, le

kétoconazole, le tacrolimus, et le salmétérol (voir rubrique 4.5). La co-administration d’INCIVO et de la dompéridone doit être évitée (voir rubrique 4.5). INCIVO est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques du médicament co-administré, ce qui peut entraîner ne gmentation du

risque des effets indésirables cardiaques associés. Dans le cas où la co-administr tion de ces

médicaments avec INCIVO est jugée strictement nécessaire, une surveillance clinique, incluant des

autorisé

évaluations de l’ECG, est recommandée. Se reporter également à la r briq e 4.3 pour les médicaments

qui sont contre-indiqués avec INCIVO.

 

L’utilisation d’INCIVO doit être évitée chez les patients présentant un allongement congénital de

 

 

n'est

l'intervalle QT, ou des antécédents familiaux d’allongement congénital de l’intervalle QT ou de mort

subite. Dans le cas où le traitement par INCIVO chez ces pa ien splusest jugé strictement nécessaire, les

patients doivent être étroitement surveillés, notamm nt par des évaluations de l’ECG.

INCIVO doit être utilisé avec précaution chez les pati nts :

-

ayant des antécédents d’allongement de l’i tervalle QT acquis;

été médicamentobservés lorsqu’INCIVO est utilisé avec le peginterféron et la ribavirine chez les patients ayant ces

-

présentant une bradycardie cliniqueme sig ificative (fréquence cardiaque systématiquement

 

< 50 bpm);

 

-

ayant des antécédents d’insuffisa ce cardiaque avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche

 

réduite;

 

-

traités par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT mais dont le métabolisme ne

dépend pas majoritaire ent du CYP3A4 (par exemple la méthadone, voir rubrique 4.5). Ces patients doivent être étroite ent surveillés, notamment par des évaluations de l’ECG.

Les troubles électrolyt ques (tels que hypokaliémie, hypomagnésémie et hypocalcémie) doivent être surveillés et corr gés, si né essaire, avant le début et au cours du traitement par INCIVO.

Utilisation chez les patients atteints d’une maladie hépatique à un stade avancé

Une hypoalbumin mie et un faible taux de plaquettes ont été identifiés comme des facteurs prédictifs

de co

plications sévères de la maladie hépatique et des traitements à base d’interferon (telles que

déco

pensation hépatique, infections bactériennes sévères). Par ailleurs, des taux élevés d’anémie ont

Ce

 

caractéristiques. L’utilisation d’INCIVO en association avec le peginterféron et la ribavirine n’est pas r commandée chez les patients ayant un taux de plaquettes < 90 000/mm3 et/ou un taux d’albumine

< 3,3 g/dl. Lorsqu’INCIVO est utilisé chez les patients ayant une maladie hépatique à un stade avancé, une surveillance très étroite et une prise en charge précoce des effets indésirables sont recommandées.

Examens de laboratoire

Les taux d'ARN du VHC doivent être contrôlés aux semaines 4 et 12, et en fonction de l’état clinique (voir aussi les recommandations concernant l’arrêt du traitement par INCIVO, rubrique 4.2).

Avant l’initiation du traitement par INCIVO en association, les examens de laboratoire suivants doivent être réalisés chez tous les patients : numération formule sanguine incluant formule leucocytaire, électrolytes, créatininémie, bilan hépatique, TSH, acide urique.

Les valeurs de base recommandées avant l’initiation du traitement par INCIVO en association sont :

-Hémoglobine ≥ 12 g/dl (femmes); ≥ 13 g/dl (hommes)

-Taux de plaquettes ≥ 90 000/mm3

-Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mm3

-Fonction thyroïdienne suffisamment contrôlée (TSH)

-Clairance de la créatinine calculée ≥ 50 ml/min

-Potassium ≥ 3,5 mmol/l

-Albumine > 3,3 g/dl

Des examens hématologiques (incluant la formule leucocytaire) sont recommandés aux semaines 2, 4, 8 et 12 et dès que médicalement approprié.

Il est recommandé d'effectuer des examens biochimiques (électrolytes, créatininémie, acide urique, enzymes hépatiques, bilirubine, TSH) aussi souvent que les examens hématologiq es ou dès que médicalement indiqué (voir rubrique 4.8).

autorisé

Se reporter aux Résumés des Caractéristiques du Produit du peginterféronplusalfa et de la ribavirine, notamment pour les exigences en matière de tests de grossesse (voir r briq e 4.6).

Utilisation d’INCIVO en association avec le peginterféron alfa-2b

peginterféron alfa-2b chez les patients en échec à un précéd nt traitement et les données chez les patients naïfs de traitement sont limitées. Dans une étude n ouvert, les sujets naïfs traités soit par peginterféron alfa-2a/ribavirine (n = 80), soit par p gi t rféron alfa-2b/ribavirine (n = 81) en

Les études de phase 3 ont toutes été menées avecn'estle pegin erféron alfa-2a en association avec INCIVO et la ribavirine. Il n’existe aucune donnée concernant l’utili a ion d’INCIVO en association avec le

association avec INCIVO avaient des taux de RVS comparables. Cependant, les patients traités par

traitement (voir rubrique 5.1).

peginterféronmédicamentalfa-2b ont présenté plus fréquemme t un échappement virologique et étaient moins susceptibles d’atteindre le critère rete u pour ê re éligible à une réduction de la durée totale de

En général

INCIVO ne doit pas être ad inistré en monothérapie et doit être prescrit uniquement en association avec le peginterféron lfa et la ribavirine. Les Résumés des Caractéristiques du Produit du peginterféron alfa et de la rib virine doivent donc être consultés avant de débuter un traitement par INCIVO.

Aucune donnée clinique n’est disponible concernant le re-traitement des patients ayant échoué à un traitement comportant un inhibiteur de la protéase NS3-4A du VHC (voir rubrique 5.1).

Réponse virologique insuffisante

Chez les patients ayant obtenu une réponse virale insuffisante, le traitement doit être arrêté (voir Cerubriques 4.2 et 4.4, Examens de laboratoire).

Utilisation d'INCIVO dans le traitement d'autres génotypes du VHC

Les données cliniques concernant le traitement des patients infectés par des génotypes du VHC autres que le génotype 1 sont insuffisantes. Par conséquent, l’utilisation d’INCIVO chez des patients infectés par un génotype du VHC autre que le génotype 1 n’est pas recommandée.

Insuffisance rénale

La sécurité et l’efficacité chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée ou sévère (ClCr < 50 ml/min) ou chez les patients sous hémodialyse n’ont pas été établis. Voir rubrique 4.4 Examens de laboratoire. Se reporter également au Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine pour les patients ayant une clairance ClCr < 50 ml/min (voir aussi rubriques 4.2 et 5.2)

Insuffisance hépatique

INCIVO n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child- Pugh C, score ≥ 10) ou une maladie hépatique décompensée (ascite, saignement lié à une hypertension portale, encéphalopathie, et/ou ictère autre que le syndrome de Gilbert) et n’est pas recommandé dans ces populations.

d’INCIVO à utiliser chez les patients infectés par le VHC ayant une insuffisance hépatique modérée n’a pas été déterminée. Par conséquent, INCIVO n'est pas recommandé chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).

INCIVO n'a pas été étudié chez des patients infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B, score 7 -9). Chez les patients non-infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée, une réduction de l’exposition au télaprévir a étéautoriséobservée. La dose

Se reporter aux Résumés des Caractéristiques du Produit du peginterféron alfa et de la ribavirine, qui doivent être co-administrés avec INCIVO.

Patients transplantés

ciclosporine A. A l’initiation du traitement par INCIVO, il est nécessaire de réduire sensiblement les

INCIVO en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine a été étudié chez 74 p tients infectés par le VHC-1, transplantés hépatiques sans cirrhose, recevant soitplusdu tacrolimus, oit de la

doses de tacrolimus ou de ciclosporine A co-administrées, notamment par n allongement de l’intervalle entre les doses de tacrolimus, afin de maintenir les concentrations plasmatiques de l’immunosuppresseur à des taux thérapeutiques. A la fin du traitement ar INCIVO, il est nécessaire d’augmenter les doses de tacrolimus ou de ciclosporinen'estA et l’intervalle entre les doses de tacrolimus

devra être réduit. Certains patients peuvent avoir besoin de do es plus importantes de tacrolimus ou de ciclosporine A qu’au moment de l’initiation du trait m nt. Ces changements doivent s’appuyer sur une surveillance régulière des concentrations plasmatiques du tacrolimus ou de la ciclosporine A pendant

le traitement par INCIVO. Pour des informatio s sur l’utilisation d’INCIVO en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine chez les patie ts i fectés par le VHC-1, naïfs de traitement ou en échec à un précédent traitement, ayant subi u e ra splantation hépatique et ayant reçu un traitement stable par les immunosuppresseurs tacrolimus ou ciclosporine A, voir rubriques 4.2, 4.5, Immunosuppresseurs, 4.8 et 5.1.

organes.

Aucunemédicamentdonnée clinique n’est disponible concernant le traitement par INCIVO en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine des patients en pré- ou péri-transplantation du foie ou d’autres

Co-infection VHC/VIH

Les interactions entre le télaprévir et les agents antirétroviraux anti-VIH sont fréquentes et les recommandations u tableau 2 de la rubrique 4.5 doivent être suivies attentivement.

Concernant les traitements anti-VIH pouvant être utilisés (non limités à ceux décrits ci-dessous), les infor ations suivantes doivent être prises en compte :

CeAtazanavir/ritonavir : La fréquence des hyperbilirubinémies/ictères est élevée avec cette association. Dans l’étude HPC3008 (voir rubriques 4.8 et 5.1), une augmentation transitoire des taux de bilirubine, de grade 3 (2,5 à ≤ 5 X LNS) et de grade 4 (> 5 X LNS) était observée au cours du traitement par INCIVO chez respectivement, 39% et 22% des 59 patients sous atazanavir/ritonavir.

Efavirenz : avec cette association, la dose de télaprévir doit être augmentée à 1 125 mg trois fois par jour (toutes les 8 heures).

Co-infection VHC/VHB (virus de l’hépatite B)

Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation d’INCIVO chez les patients co-infectés par le VHC et le VHB.

Population pédiatrique

L'utilisation d'INCIVO n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans car sa sécurité et son efficacité n'ont pas été établies dans cette population.

Troubles thyroïdiens

Une augmentation du taux d’hormone thyréostimuline (TSH) peut survenir au cours du traitement par INCIVO en association, ce qui peut indiquer une aggravation ou une récidive d’une hypothyroïdie pré- existante ou antérieure ou un nouveau cas d’hypothyroïdie (voir rubrique 4.8). Les taux de TSH

doivent être mesurés avant et pendant le traitement par INCIVO en association et contrôlés de façon autorisé

cliniquement appropriée, notamment par une adaptation du traitement de substitution des hormones thyroïdiennes chez les patients ayant une hypothyroïdie pré-existante (voir rubrique 4.4, Examens de laboratoire).

Interactions médicamenteuses

Le télaprévir est un puissant inhibiteur du CYP3A4, enzyme importante pour le métabolisme de

médicaments. Des augmentations des expositions systémiques sont attendues lorsq e le élaprévir est

associé à des médicaments fortement métabolisés par cette enzyme. Se reporter à la r briq e 4.3 pour la liste des médicaments contre-indiqués en association avec INCIVO en raison d’événements

indésirables pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou en raison d’un risque de perte d’efficacité plus

d’INCIVO. Se reporter à la rubrique 4.5 pour les interactions médicamenteu es établies et celles potentiellement significatives.

Information importante concernant certains composants d’INCIVO

Ce médicament contient 2,3 mg de sodium par comprimé, à prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé.

4.5 Interactions avec d’autres médicamentsn'estt autr formes d’interaction

Le télaprévir est en partie métabolisé dans le foie par le CYP3A et est un substrat de la glycoprotéine

P (P-gp). D’autres enzymes sont aussi impliqués dans le métabolisme (voir rubrique 5.2). La co- administrationmédicamentd’INCIVO avec des médicame s i duisant le CYP3A et/ou la P-gp peut entraîner une nette diminution des concentrations plasma iques du télaprévir. La co-administration d'INCIVO avec

des médicaments inhibant le CYP3A et/ou la P-gp peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques du télaprévir.

INCIVO est un puissant inhibiteur te ps-dépendant du CYP3A4, il inhibe aussi fortement la P-gp. Cette inhibition temps-dépend nte du CYP3A4 indique que l’inhibition peut être plus intense durant les 2 premières semaines de tr itement. Après la fin du traitement, il faut environ une semaine pour que l’effet inhib teur d sparaisse complètement. L’administration d’INCIVO peut augmenter l’exposition systém que aux médicaments qui sont des substrats du CYP3A ou de la P-gp, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. Sur la base des résultats des études cliniques ’interactions médicamenteuses (ex. escitalopram, zolpidem, éthinylestradiol), une induction des enzymes métaboliques par le télaprévir ne peut être exclue.

Le télaprévir inhibe les polypeptides transporteurs des anions organiques (OATP) OATP1B1 et CeOATP2B1. Des précautions doivent être prises lorsqu’INCIVO est co-administré avec des

médicaments transportés par ces transporteurs tels que fluvastatine, pravastatine, rosuvastatine, pitavastatine, bosentan et répaglinide (voir tableau 2). La simvastatine est contre-indiquée en raison de l’augmentation prévisible et marquée de son exposition causée par de multiples mécanismes.

Selon les études in vitro, le télaprévir peut potentiellement augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments dont l’excrétion dépend des transporteurs MATE-1 et MATE2-K (multidrug and toxin extrusion) (voir tableau 2).

Les études d’interaction ont été menées uniquement chez l’adulte.

Co-administrations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

INCIVO ne doit pas être co-administré avec des substances actives dont la clairance dépend fortement du CYP3A et pour lesquelles des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital tels que : une arythmie cardiaque (avec l'amiodarone, l'astémizole, le bépridil, le cisapride, le pimozide, la quinidine, la terfénadine), ou un vasospasme ou une ischémie périphériques (avec la dihydroergotamine, l'ergonovine, l'ergotamine, la

méthylergonovine), ou une myopathie, notamment une rhabdomyolyse (avec la lovastatine, la

simvastatine, l’atorvastatine), ou une sédation prolongée ou accrue, ou une dépression respiratoire

(avec la quétiapine, le midazolam ou le triazolam administrés par voie orale), ou une hypotension ou

 

autorisé

une arythmie cardiaque (avec l'alfuzosine et le sildénafil utilisé dans l’ hypertension artérielle

pulmonaire).

 

INCIVO ne doit pas être co-administré avec des antiarythmiques de classe Ia ou III, à l’except on de la lidocaïne par voie intraveineuse.

INCIVO doit être utilisé avec précaution avec la propafénone et le flécaïnide, antiarythmiq es de classe Ic, incluant une surveillance clinique et ECG adaptée (voir rubrique 4.4).

Rifampicine

plus

La rifampicine réduit l’ASC plasmatique du télaprévir d’environ 92%. Par con équent, INCIVO ne doit pas être co-administré avec la rifampicine.

Millepertuis (Hypericum perforatum)

Les concentrations plasmatiques du télaprévir peuvent être réduites ar la prise concomitante d’une préparation à base de plantes de millepertuis (n'estHypericum perfora um). Par conséquent, les préparations contenant du millepertuis ne doivent pas être a ociées à INCIVO.

Carbamazépine, phénytoïne et phénobarbital

Une co-administration avec des inducteurs peut e traî r une diminution de l’exposition au télaprévir avec un risque de perte d’efficacité. Les inhibiteurs puissants du CYP3A, tels que la carbamazépine, la

phénytoïne et le phénobarbital sont contre-indiqués (voir rubrique 4.3).

Inducteursmédicamentlégers et modérés du CYP3A

Les inducteurs légers et modérés du CYP3A doivent être évités, particulièrement chez les patients non répondeurs à un précédent traitem nt (répondeurs partiels ou répondeurs nuls au peginterféron alfa/ribavirine), à moins que des reco mandations de posologie spécifique ne soient données (se reporter au tableau 2).

Autres associations

Le tableau 2 fourn t es re ommandations posologiques tenant compte des interactions médicamenteuses avec INCIVO. Ces recommandations sont basées soit sur des études d’interaction (indiqu es par un *) soit sur des interactions prévisibles en raison de l’ampleur attendue de l’interaction et du risque potentiel d’effets indésirables graves ou de perte d’efficacité. La plupart des études d’interactions médicamenteuses ont été menées avec une posologie de télaprévir de 750 mg toutes les 8 heures. Etant donné que la posologie de 1 125 mg deux fois par jour revient à la même

Ceposologie journalière avec les mêmes niveaux d’exposition au télaprévir, il est attendu que les int ractions médicamenteuses correspondantes soient similaires.

Le sens de la flèche (↑ = augmentation, ↓ = diminution, ↔ = pas de changement) pour chaque paramètre pharmacocinétique est basé sur l'intervalle de confiance à 90% du rapport des moyennes géométriques, qui est, soit compris dans (↔), soit en-dessous (↓) ou au-dessus (↑) de la fourchette de 80-125%.

 

Tableau 2 : INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES

 

 

 

MEDICAMENTS

 

 

 

Médicament par domaine

Effet sur la concentration

Commentaire clinique

 

 

thérapeutique

d’INCIVO ou du médicament

 

 

 

 

co-administré et mécanisme

 

 

 

 

possible

 

 

 

ANALGÉSIQUES

 

 

 

 

alfentanil

↑ alfentanil

Une surveillance étroite des effets

 

 

fentanyl

↑ fentanyl

thérapeutiques et des effets

 

 

 

 

indésirables (incluant la dépression

 

 

 

 

autorisé

 

 

 

 

respiratoire) est recommandée

 

 

 

 

lorsque le télaprévir est co-

 

 

 

 

administré avec l’alfentanil ou le

 

 

 

 

fentanyl, y compris les fo mes

 

 

 

 

orales, buccales et à libérati n

 

 

 

 

prolongée transdermique u

 

 

 

 

transmuqueuse de fen anyl,

 

 

 

 

particulièrement à l’ini ia ion du

 

 

 

 

traitement. Une d ptation

 

 

 

 

posologique de l’ lfentanil ou du

 

 

 

 

fentanyl peut être nécessaire. Les

 

 

 

 

effets les plus marqués sont attendus

 

 

 

 

avec les formulations orales, nasales

 

 

 

 

et b ccales/sublinguales du fentanyl.

 

 

ANTIARYTHMIQUES

 

 

 

 

lidocaïne

↑ lidocaïne

Des précautions sont nécessaires et

 

 

(voie intraveineuse)

inhibition du CYP3A

une surveillance clinique est

 

 

 

effet sur le ransportn'estpar la P-gp,

doivent être suivies et utilisées pour

 

 

 

 

plusrecommandée lorsque la lidocaïne

 

 

 

 

est administrée par voie

 

 

 

 

intraveineuse dans le traitement de

 

 

 

 

l’arythmie ventriculaire aigüe.

 

 

digoxine*

↑ digoxine

Il faut initier le traitement par la

 

 

 

ASC 1,85 (1,70-2,00)

dose de digoxine la plus faible. Les

 

 

ANTICOAGULANTSmédicament

 

 

 

 

Cmax 1,50 (1,36-1,65)

concentrations sériques de digoxine

 

 

 

da s l’i testin

l’adaptation de la dose de digoxine

 

 

 

 

jusqu’à l’obtention de l’effet

 

 

 

 

clinique recherché.

 

 

ANTIBIOTIQUES

 

 

 

 

clarithromycine

↑ télaprévir

Des précautions sont nécessaires et

 

 

érythromycine

↑ antibiotiques

une surveillance clinique est

 

 

télithromycine

inhibition du CYP3A

recommandée en cas de co-

 

 

troléandomycine

 

administration avec INCIVO.

 

 

 

 

Des cas d’allongement de

 

 

 

 

l'intervalle QT et de torsades de

 

 

 

 

pointes ont été rapportés avec la

 

 

 

 

clarithromycine et l'érythromycine.

 

 

 

 

Des cas d’allongement de

 

Ce

 

l'intervalle QT ont été signalés avec

 

 

la télithromycine (voir rubrique 4.4).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

warfarine

↑ ou ↓ warfarine

Une surveillance de l’INR

 

 

modulation des enzymes

(«international normalised ratio »)

 

 

 

métaboliques

est recommandée en cas de

 

 

 

 

co-administration de la warfarine et

 

 

 

 

du télaprévir.

 

 

dabigatran

dabigatran

Des précautions sont nécessaires,

 

 

 

télaprévir

des examens de laboratoire et une

 

 

 

effet sur le transport par la P-gp

surveillance clinique sont

 

 

 

au niveau de l’intestin

recommandés.

 

 

ANTIEPILEPTIQUES

 

 

 

 

 

 

carbamazépine*

↓ télaprévir

 

La co-administration avec la

 

 

 

 

ASC 0,68 (0,58-0,79)

 

carbamazépine est contre-indiquée.

 

 

 

 

Cmax 0,79 (0,70-0,90)

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,53 (0,44-0,65)

 

 

 

 

 

 

 

↔ carbamazépine

 

 

 

 

 

 

 

ASC 1,10 (0,99-1,23)

 

 

 

 

 

 

 

Cmax 1,09 (0,98-1,21)

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,10 (0,97-1,24)

 

 

 

 

 

 

 

induction du CYP3A par la

 

 

autorisé

 

 

 

 

carbamazépine et inhibition du

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A par le télaprévir

 

 

 

 

 

phénytoïne*

↓ télaprévir

 

La co-administration avec la

 

 

 

 

ASC 0,53 (0,47-0,60)

 

phénytoïne est contre-indiquée.

 

 

 

 

Cmax 0,68 (0,60-0,77)

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,32 (0,25-0,42)

 

 

 

 

 

 

 

↑ phénytoïne

 

 

 

 

 

 

 

ASC 1,31 (1,15-1,49)

 

 

 

 

 

 

 

Cmax 1,27 (1,09-1,47)

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,36 (1,21-1,53)

 

 

 

 

 

 

 

induction du CYP3A par la

 

plus

 

 

 

 

 

phénytoïne et inhibition du

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A par le télaprévir

 

 

 

 

 

phénobarbital

↓ télaprévir

 

La co-administration avec le

 

 

 

 

↑ ou ↓ phénobarbital

 

hénobarbital est contre-indiquée.

 

 

 

 

induction du CYP3A par le

 

 

 

 

 

 

 

phénobarbital et inhibition du

 

 

 

 

 

 

 

méca isme i connun'est

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A par le télaprévir

 

 

 

 

 

ANTIDEPRESSEURS

 

 

 

 

 

 

escitalopram*

↔ télaprévir

 

Pertinence clinique inconnue. Il peut

 

 

 

 

↓ escitalopram

 

être nécessaire d’augmenter les

 

 

 

 

ASC 0,65 (0,60-0,70)

 

doses en cas d’association au

 

 

 

 

Cmax 0,70 (0,65-0,76)

 

télaprévir.

 

 

 

 

médicament

 

recevant de la metformine. Une

 

 

 

 

Cmin 0,58 (0,52-0,64)

 

 

 

 

 

trazodone

↑ trazodo e

 

L’utilisation concomitante peut

 

 

 

 

inhibition du CYP3A

 

entraîner des effets indésirables tels

 

 

 

 

 

 

que nausées, vertiges, hypotension

 

 

 

 

 

 

et syncope. En cas d’utilisation de la

 

 

 

 

 

 

trazodone avec le télaprévir,

 

 

 

 

 

 

l’association doit être utilisée avec

 

 

 

 

 

 

précaution et une diminution de la

 

 

 

 

 

 

dose de trazodone doit être

 

 

 

 

 

 

envisagée.

 

 

 

ANTIDIABETIQUES

 

 

 

 

 

 

metformine

↑ metformine

 

Une surveillance étroite de

 

 

 

 

inhibition des transporteurs

 

l’efficacité et de la tolérance de la

 

 

 

 

MATE-1 et MATE2-K

 

metformine est recommandée lors

 

Ce

 

 

 

de l’initiation ou de l’arrêt

 

 

 

 

d’INCIVO chez les patients

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

adaptation posologique de la

 

 

 

 

 

 

metformine peut être nécessaire.

 

 

ANTIEMETIQUES

 

 

 

 

 

 

dompéridone

↑ dompéridone

 

La co-administration de la

 

 

 

 

inhibition du CYP3A

 

dompéridone et d'INCIVO doit être

 

 

 

 

 

 

évitée (voir rubrique 4.4).

 

 

ANTIFONGIQUES

 

 

 

 

 

 

kétoconazole*

↑ kétoconazole (200 mg)

 

Lorsqu’une co-administration est

 

 

itraconazole

ASC 2,25 (1,93-2,61)

 

nécessaire, il est recommandé

 

 

posaconazole

Cmax 1,75 (1,51-2,03)

 

d’éviter des doses élevées

 

 

voriconazole

 

 

d’itraconazole (> 200 mg/jour) ou

 

 

 

↑ kétoconazole (400 mg)

 

de kétoconazole (> 200 mg /jour).

 

 

 

ASC 1,46 (1,35-1,58)

 

La prudence est justifiée et une

 

 

 

Cmax 1,23 (1,14-1,33)

 

surveillance clinique est

 

 

 

 

 

recommandée pour l’itraconazole, le

 

 

 

↑ télaprévir (avec le kétoconazole

posaconazole et le voriconazole.

 

 

 

400 mg)

 

Des cas d’allongement de

 

 

 

ASC 1,62 (1,45-1,81)

 

l'intervalle QT et de torsades de

 

 

 

Cmax 1,24 (1,10-1,41)

 

pointes ont été rapportés avec le

 

 

 

 

 

voriconazole et le posaconazole.

 

 

 

↑ itraconazole

 

Des cas d’allongement de

 

 

 

↑ posaconazole

 

l'intervalle QT ont é é rapp rtés

 

 

 

↑ ou ↓ voriconazole

 

avec le kétoconazole (v ir

 

 

 

 

 

rubrique 4.4).

 

 

 

Inhibition du CYP3A.

 

Le voricon zole ne doit pas être

 

 

 

En raison des multiples enzymes

 

administré à des p tients prenant le

 

 

 

impliqués dans le métabolisme du

télaprévir, à moins qu’une

 

 

 

voriconazole, l’interaction avec le

évaluation du rapport

 

 

 

télaprévir est difficilement

 

 

autorisé

 

 

 

 

bénéfice/ri que ne le justifie.

 

 

 

prévisible.

 

 

 

 

 

ANTIGOUTTEUX

 

 

 

 

 

 

colchicine

↑ colchicine

 

La colchicine ne doit pas être

 

 

 

inhibition du CYP3A

 

co-administrée avec INCIVO chez

 

 

 

 

 

les patients atteints d’insuffisance

 

 

 

n'est

 

plus

 

 

 

 

 

rénale ou hépatique, en raison du

 

 

 

 

risque de toxicité de la colchicine.

 

 

 

 

Chez les patients à fonction rénale et

 

 

 

 

hépatique normale, il est

 

 

 

 

recommandé d’ interrompre le

 

 

 

 

traitement par la colchicine ou de de

 

 

 

 

l’utiliser uniquement sur une durée

 

 

 

 

 

limitée et à une dose réduite.

 

 

ANTIMYCOBACTERIENS

 

 

 

 

 

 

rifabutine

↓ télaprévir

 

Le télaprévir peut s’avérer moins

 

 

 

↑ rifabutine

 

efficace en raison de la diminution

 

 

 

induction du CYP3A par la

 

des concentrations. L’utilisation

 

 

 

rifabutine, inhibition du CYP3A

 

concomitante de la rifabutine et du

 

 

 

par le télaprévir

 

télaprévir n’est pas recommandée.

 

 

rifampicine*

↓ télaprévir

 

La co-administration de la

 

 

 

ASC 0,08 (0,07-0,11)

 

rifampicine et du télaprévir est

 

 

 

Cmax 0,14 (0,11-0,18)

 

contre-indiquée.

 

 

 

↑ rifampicine

 

 

 

 

 

 

induction du CYP3A par la

 

 

 

 

 

 

rifampicine, inhibition du CYP3A

 

 

 

 

 

par le télaprévir

 

 

 

 

 

ANTI-PSYCHOTIQUES

 

 

 

 

 

 

médicament

 

 

 

 

quétiapine

En raison de l’inhibition du

 

L’administration concomitante

Ce

CYP3A par le télaprévir, une

 

d’INCIVO et de la quétiapine est

 

augmentation des concentrations

 

contre-indiquée car elle peut

 

de la quétiapine est attendue.

 

augmenter la toxicité liée à la

 

 

 

quétiapine. Des concentrations

 

 

 

plasmatiques élevées de quétiapine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

peuvent entraîner un coma.

 

 

BENZODIAZEPINES

 

 

 

 

 

 

alprazolam*

↑ alprazolam

 

Pertinence clinique inconnue.

 

 

 

ASC 1,35 (1,23-1,49)

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,97 (0,92-1,03)

 

 

 

 

 

midazolam administré par voie

↑ midazolam (par voie

La co-administration doit être

 

 

parentérale*

intraveineuse)

réalisée dans une structure assurant

 

 

 

 

ASC 3,40 (3,04-3,79)

un suivi clinique et une prise en

 

 

 

 

Cmax 1,02 (0,80-1,31)

charge médicale appropriée en cas

 

 

 

 

 

 

de dépression respiratoire et/ou de

 

 

midazolam par voie orale *

↑ midazolam (p.o.)

sédation prolongée.

 

 

 

 

ASC 8,96 (7,75-10,35)

Une réduction de la posologie du

 

 

 

 

Cmax 2,86 (2,52-3,25)

midazolam administré par voie

 

 

 

 

 

 

parentérale doit être envisagée,

 

 

triazolam par voie orale

↑ triazolam

 

particulièrement si plus d’une dose

 

 

 

 

 

 

autorisé

 

 

 

 

inhibition du CYP3A

de midazolam est administrée.

 

 

 

 

 

 

La prise concomitante du

 

 

 

 

 

 

midazolam ou du triazolam

 

 

 

 

 

 

administrés par voie rale avec le

 

 

 

 

 

 

télaprévir est contre-indiquée.

 

 

zolpidem (sédatif

↓ zolpidem

 

Pertinence clinique inc nnue. Une

 

 

non-benzodiazépine)*

ASC 0,53 (0,45-0,64)

augmentation de la dose de

 

 

 

 

Cmax 0,58 (0,52-0,66)

zolpidem peut être nécessaire afin

 

 

 

 

mécanisme inconnu

de maintenir son efficacité.

 

 

INHIBITEURS CALCIQUES

 

 

 

 

 

amlodipine*

↑ amlodipine

 

Des précautions sont nécessaires, et

 

 

 

 

ASC 2,79 (2,58-3,01)

ne réd ction de la dose

 

 

 

 

Cmax 1,27 (1,21-1,33)

d’am odipine doit être envisagée.

 

 

 

 

inhibition du CYP3A

Une s rveillance clinique est

 

 

 

 

 

 

recommandée.

 

 

diltiazem

 

n'est

Des précautions sont nécessaires et

 

 

↑ inhibiteurs calciques

 

 

félodipine

inhibition du CYP3A et/ou effet

plusune surveillance clinique des

 

 

nicardipine

sur le transport par la P-gp au

patients est recommandée.

 

 

nifédipine

niveau intestinal

 

 

 

nisoldipine

 

 

 

 

 

vérapamil

 

 

 

 

 

ANTAGONISTES CCR5

 

 

 

 

 

 

médicament

 

alternatives doivent être envisagées.

 

 

maraviroc*

↑ maraviroc

 

Maraviroc 150 mg deux fois par

 

 

 

 

ASC12 9,49 (7,94-11,34)

jour en cas de co-administration

 

 

 

 

Cmax 7,81 (5,92-10,32)

avec le télaprévir.

 

 

 

 

C12 10,17 (8,73-11,85)

 

 

 

 

 

L s concentrations du télaprévir

 

 

 

 

 

ne sont pas susceptibles d’être

 

 

 

 

 

affectées par une co-

 

 

 

 

 

administration avec le maraviroc

 

 

 

 

 

(sur la base des données

 

 

 

 

 

bibliographiques et de la voie

 

 

 

 

 

d’élimination du télaprévir).

 

 

 

CORTICOIDES

 

 

 

 

 

dexam thasone par voie

↓ télaprévir

 

Une administration concomitante

 

 

systémique

induction du CYP3A

peut entraîner une perte de l’effet

 

 

 

 

 

 

thérapeutique du télaprévir. Par

 

Ce

 

 

 

conséquent, cette association doit

 

 

 

 

être utilisée avec précaution, ou des

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fluticasone

↑ fluticasone

 

Une co-administration de la

 

budésonide

↑ budésonide

 

fluticasone ou du budésonide avec

 

 

par inhalation / voie nasale

inhibition du CYP3A

le télaprévir n’est pas recommandée,

 

 

 

 

 

 

à moins que le bénéfice potentiel

 

 

 

 

 

 

pour le patient dépasse le risque

 

 

 

 

 

 

d’effets indésirables des corticoïdes

 

 

 

 

 

 

systémiques.

 

ANTAGONISTE DES RECEPTEURS DE L’ENDOTHELINE

bosentan

↑ bosentan

 

↓ télaprévir

 

induction du CYP3A par le

 

bosentan, inhibition du CYP3A et

 

des polypeptides transporteurs des

 

anions organiques (OATP) par le

 

télaprévir

Des précautions sont nécessaires et une surveillance clinique recommandée.

 

ANTIRETROVIRAUX DU VIH : INHIBITEURS DE LA PROTEASE DU VIH (IP)

 

atazanavir/ritonavir*

↓ télaprévir

 

L’hyperbilirubinémie est fréquente

 

 

 

 

ASC 0,80 (0,76-0,85)

 

 

autorisé

 

 

 

 

avec cette association. Une

 

 

 

Cmax 0,79 (0,74-0,84)

 

surveillance de l’hyperbilirubinémie

 

 

 

Cmin 0,85 (0,75-0,98)

 

par des examens cliniques et

 

 

 

↑ atazanavir

 

biologiques est recommandée (vo

 

 

 

ASC 1,17 (0,97-1,43)

 

rubriques 4.4 et 4.8).

 

 

 

Cmax 0,85 (0,73-0,98)

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,85 (1,40-2,44)

 

 

 

 

 

 

 

inhibition du CYP3A par le

 

 

 

 

 

 

 

télaprévir

 

 

 

 

 

darunavir/ritonavir*

↓ télaprévir

 

La co-administr tion de

 

 

 

 

ASC 0,65 (0,61-0,69)

 

darunavir/riton vir et du télaprévir

 

 

 

Cmax 0,64 (0,61-0,67)

 

n'e t pas recommandée (voir

 

 

 

Cmin 0,68 (0,63-0,74)

 

r briq e 4.4).

 

 

 

↓ darunavir

 

plus

 

 

 

 

 

ASC 0,60 (0,57-0,63)

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,60 (0,56-0,64)

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,58 (0,52-0,63)

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,65 (0,59n'est-0,70)

 

 

 

 

 

 

mécanisme inconnu

 

 

 

 

fosamprénavir/ritonavir*

↓ télaprévir

 

La co-administration de

 

 

 

 

ASC 0,68 (0,63-0,72)

 

fosamprénavir/ritonavir et du

 

 

 

Cmax 0,67 (0,63-0,71)

 

télaprévir n’est pas recommandée

 

 

 

Cmin 0,70 (0,64-0,77)

 

(voir rubrique 4.4).

 

 

 

↓ amprénavir

 

 

 

 

 

 

médicament

 

 

 

 

 

 

 

ASC 0,53 (0,49-0,58)

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,44 (0,40-0,50)

 

 

 

 

 

 

 

méca isme i connu

 

 

 

 

 

lopinavir/ritonavir*

télaprévir

 

La co-administration de

 

 

 

 

ASC 0,46 (0,41-0,52)

 

lopinavir/ritonavir et du télaprévir

 

 

 

C ax 0,47 (0,41-0,52)

 

n’est pas recommandée (voir

 

 

 

Cmin 0,48 (0,40-0,56)

 

rubrique 4.4).

 

 

 

↔ lopinavir

 

 

 

 

 

 

 

ASC 1,06 (0,96-1,17)

 

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,96 (0,87-1,05)

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,14 (0,96-1,36)

 

 

 

 

 

 

 

mécanisme inconnu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIRETROVIRAUX DU VIH : INHIBITEURS DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE

 

 

éfavirenz*

↓ télaprévir 1 125 mg toutes les

 

En cas de co-administration, le

 

Ce

 

8 heures

 

télaprévir doit être utilisé à la

 

(en comparaison à 750 mg toutes

posologie 1 125 mg toutes les

 

les 8 heures)

 

8 heures (voir rubrique 4.4).

 

ASC 0,82 (0,73-0,92)

 

 

 

 

 

Cmax 0,86 (0,76-0,97)

 

 

 

 

 

Cmin 0,75 (0,66-0,86)

 

 

 

 

 

 

 

↓ éfavirenz (+ TVR 1 125 mg

 

 

 

 

 

 

 

toutes les 8 heures)

 

 

 

 

 

 

 

ASC 0,82 (0,74-0,90)

 

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,76 (0,68-0,85)

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,90 (0,81-1,01)

 

 

 

 

 

 

 

induction du CYP3A par

 

 

 

 

 

 

 

l’éfavirenz

 

 

 

 

 

fumarate de ténofovir disoproxil*

↔ télaprévir

 

Une surveillance clinique et

 

 

 

ASC 1,00 (0,94-1,07)

 

biologique accrue est préconisée

 

 

 

Cmax 1,01 (0,96-1,05)

 

(voir rubrique 4.4).

 

 

 

Cmin 1,03 (0,93-1,14)

 

 

 

 

 

 

↑ ténofovir

 

 

 

 

 

 

ASC 1,30 (1,22-1,39)

 

 

 

 

 

 

Cmax 1,30 (1,16-1,45)

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,41 (1,29-1,54)

 

 

 

 

 

 

effet sur le transport par la P-gp

 

 

 

 

 

 

au niveau intestinal

 

 

 

 

 

abacavir

Non étudié.

 

 

autorisé

 

 

 

Un effet du télaprévir sur les

 

 

zidovudine

 

 

UDP-glucuronyltransférases ne peut

 

 

 

 

 

être exclu et pourrait affecter les

 

 

 

 

 

concentrations plasmatiques

 

 

 

 

 

d’abacavir ou de zidovudine.

 

 

étravirine*

↓ télaprévir 750 mg toutes les 8 h

 

En cas de co-adminis ra i n, aucune

 

 

 

ASC 0,84 (0,71-0,98)

 

adaptation posologique n’est

 

 

 

Cmax 0,90 (0,79-1,02)

 

nécessaire.

 

 

 

 

Cmin 0,75 (0,61-0,92)

 

 

 

 

 

 

↔ étravirine (+ TVR 750 mg

 

 

 

 

 

 

toutes les 8 h)

 

plus

 

 

 

 

ASC 0,94 (0,85-1,04)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,93 (0,84-1,03)

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,97 (0,86-1,10)

 

 

 

 

 

rilpivirine*

↓ télaprévir 750 mg toutes les 8 h

 

En cas de co-administration, aucune

 

 

 

ASC 0,95 (0,76-1,18)

 

ada tation posologique n’est

 

 

 

Cmax 0,97 (0,79-1,21)

 

nécessaire.

 

 

 

 

Cmin 0,89 (0,67-1,18)

 

 

 

 

 

 

↑ rilpivirine (+ TVR 750 mg

 

 

 

 

 

 

toutes les 8 h)

 

 

 

 

 

 

ASC 1,78 (1,44-2,20)

 

 

 

 

 

 

Cmax 1,49 (1,20-1,84)

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,93 (1,55-2,41)

 

 

 

 

 

INHIBITEURS DE L’INTEGRASE

 

 

 

 

 

 

n'est

 

 

 

 

raltégravir*

↔ télaprévir

 

En cas de co-administration, aucune

 

 

ASC 1,07 (1,00-1,15)

 

adaptation posologique n’est

 

 

 

Cmax 1,07 (0,98-1,16)

 

nécessaire.

 

 

 

 

Cmin 1,14 (1,04-1,26)

 

 

 

 

 

 

↑ raltégravir

 

 

 

 

 

 

ASC 1,31 (1,03-1,67)

 

 

 

 

 

 

Cmax 1,26 (0,97-1,62)

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,78 (1,26-2,53)

 

 

 

 

 

INHIBITEURS DE L’HMG CoA REDUCTASE

 

 

 

 

 

atorvastatine*

↑ atorvastatine

 

La co-administration de

 

 

 

ASC 7,88 (6,82-9,07)

 

l’atorvastatine et du télaprévir est

 

 

 

Cmax 10,6 (8,74-12,85)

 

contre-indiquée (voir rubrique 4.3)

 

 

 

inhibition du CYP3A et des

 

 

 

 

 

 

OATP par le télaprévir

 

 

 

 

 

fluvastatine

↑ statine

 

Des précautions sont nécessaires et

 

Ce

inhibition du CYP3A et des

 

une surveillance clinique est

 

 

pitavastatine

 

 

 

pravastatinemédicamentOATP par le télaprévir

 

recommandée.

 

 

rosuvastatine

 

 

Voir rubrique 4.3 pour les

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

inhibiteurs de l’HMG-CoA

 

 

 

 

 

réductase qui sont contre-indiqués

 

 

 

 

 

avec INCIVO.

 

 

CONTRACEPTIFS HORMONAUX / ŒSTROGENES

 

 

 

 

 

éthinyloestradiol*

↓ éthinyloestradiol

 

Des méthodes supplémentaires de

 

 

noréthindrone*

ASC 0,72 (0,69-0,75)

 

contraception non hormonale

 

 

 

Cmax 0,74 (0,68-0,80)

 

doivent être utilisées en cas de

 

 

 

Cmin 0,67 (0,63-0,71)

 

co-administration des contraceptifs

 

 

 

↔ noréthindrone

 

hormonaux avec le télaprévir.

 

 

 

ASC 0,89 (0,86-0,93)

 

Les patientes prenant des

 

 

 

Cmax 0,85 (0,81-0,89)

 

œstrogènes dans le cadre d’un

 

 

 

Cmin 0,94 (0,87-1,00)

 

traitement hormonal de substitution

 

 

 

mécanisme inconnu

 

doivent être suivies sur le plan

 

 

 

 

 

 

clinique afin de déceler tout signe de

 

 

 

 

 

 

déficit œstrogénique.

 

 

 

 

 

 

Se reporter aux rubriques 4.4 et 4.6.

 

 

IMMUNOSUPPRESSEURS

 

 

 

 

 

 

 

ciclosporine*

↑ ciclosporine

 

 

De nettes réductions de d se avec

 

 

tacrolimus*

ASC 4,64 (3,90-5,51)

 

ou sans espacement plus imp rtant

 

 

sirolimus

Cmax 1,32 (1,08-1,60)

 

des doses de l’immun suppresseur

 

 

 

↑ tacrolimus

 

 

seront nécessaires. Une s rveillance

 

 

 

ASC 70,3 (52,9-93,4)**

 

étroite des t ux s ng ins

 

 

 

Cmax 9,35 (6,73-13,0)**

 

d’immunosuppresseurs, de la

 

 

 

↑ sirolimus

 

 

fonction rén le et des effets

 

 

 

 

 

 

indé irables liés aux

 

 

 

↑ télaprévir

 

 

 

autorisé

 

 

 

 

 

imm no ppresseurs sont

 

 

 

 

 

 

recommandés en cas de co-

 

 

 

**calculé sur la base des données

administration avec le télaprévir. Le

 

 

 

obtenues avec une dose réduite

 

tacrolimus peut allonger l'intervalle

 

 

 

 

 

 

QT (voir rubrique 4.4).

 

 

 

inhibition du CYP3A

 

plus

 

 

 

 

inhibition des protéines de

 

 

 

 

 

 

transport

 

 

 

 

 

 

BETA-AGONISTES INHALES

 

 

 

 

 

 

 

salmétérol

↑ salmétérol

 

 

Une administration concomitante du

 

 

 

inhibi ion du CYP3A

 

salmétérol et du télaprévir n’est pas

 

 

 

 

n'est

 

recommandée. Cette association

 

 

 

 

 

peut entraîner un risque accru

 

 

 

 

 

 

d’événements indésirables

 

 

 

 

 

 

cardiovasculaires associés au

 

 

 

 

 

 

salmétérol, notamment un

 

 

 

 

 

 

allongement de l’intervalle QT, des

 

 

 

 

 

 

palpitations et une tachycardie

 

 

 

 

 

 

sinusale (voir rubrique 4.4).

 

 

SECRETAGOGUES D’INSULINE

 

 

 

 

 

 

répaglinide

↑ répaglinide

 

 

Des précautions sont nécessaires et

 

 

 

inhibition des OATP par le

 

une surveillance clinique est

 

 

 

télaprévir

 

 

recommandée.

 

 

ANALGESIQUES OPIOIDES

 

 

 

 

 

 

 

méthadone*

R-méthadone

 

Aucune adaptation de la dose de

 

 

 

ASC 0,71 (0,66-0,76)

 

méthadone n’est requise lorsqu’on

 

 

 

Cmax 0,71 (0,66-0,76)

 

initie une co-administration avec le

 

 

médicamentCmin 0,69 (0,64-0,75)

 

télaprévir. Toutefois, une

 

Ce

 

 

 

surveillance clinique est

 

Pas d’effet sur les concentrations

recommandée, car la dose de

 

de R-méthadone non liée.

 

méthadone au cours du traitement

 

 

 

 

d’entretien peut devoir être adaptée

 

Déplacement de la méthadone des

chez certains patients.

 

protéines plasmatiques

 

Des cas d’allongement de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

l’intervalle QT et de torsades de

 

 

 

 

 

 

pointes ont été rapportés avec la

 

 

 

 

 

 

méthadone (voir rubrique 4.4). Des

 

 

 

 

 

 

ECG doivent être réalisés avant et

 

 

 

 

 

 

régulièrement pendant le traitement

 

 

 

 

 

 

par télaprévir.

 

buprénorphine*

buprénorphine

Aucune adaptation de la dose de

 

 

ASC 0,96 (0,84-1,10)

buprénorphine n’est nécessaire lors

 

 

Cmax 0,80 (0,69-0,93)

d’une co-administration avec le

 

 

Cmin 1,06 (0,87-1,30)

télaprévir.

 

INHIBITEURS DE LA PDE-5

 

 

 

sildénafil

↑ inhibiteurs de la PDE-5

La co-administration du sildénafil

 

tadalafil

inhibition du CYP3A

ou du vardénafil avec le télaprévir

 

vardénafil

 

n’est pas recommandée. Le tadalafil

 

 

 

utilisé dans le traitement des

 

 

 

troubles de l’érection peut être

 

 

 

utilisé avec précaution à une dose

 

 

 

unique ne dépassant pas 10 mg en

 

 

 

72 heures et en réalisant une

 

 

 

surveillance accrue des événements

 

 

 

indésirables associés au tadalafil.

 

 

 

La co-administration du élaprévir

 

 

 

avec le sildénafil ou le adalafil

 

 

 

utilisés dans le trai ement de

 

 

 

l’hypertension rtérielle p lmonaire

 

 

 

est contre-indiquée (voir

 

 

 

rubrique 4.3).

 

INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTONS

autorisé

 

ésoméprazole*

↔ télaprévir

Les inhibiteurs de la pompe à

 

 

ASC 0,98 (0,91-1,05)

protons pe vent être utilisés sans

 

 

Cmax 0,95 (0,86-1,06)

ada tation de dose.

 

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

plus

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l'utilisation d’INCIVOn'estch z la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de co clure sur la toxicité sur la reproduction chez

Contraception chez les hommes et les femmes

l’homme (voir rubrique 5.3). INCIVO n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âgemédicamentde procréer n’utilisant pas de con racep ion.

INCIVO devant être administré n association avec le peginterféron alfa et la ribavirine, les contre- indications et mises en garde applicabl s à ces médicaments s’appliquent à l'association thérapeutique.

En raison du traitement ssoci nt le peginterféron alfa et la ribavirine, les patientes en âge de procréer et leurs partenaires de sexe m sculin ainsi que les patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines doivent ut l ser 2 méthodes efficaces de contraception pendant le traitement par INCIVO. Après la fin u tra tement par INCIVO, les recommandations sur la contraception, telles que décrites dans le Résumé es Caractéristiques du Produit de la ribavirine et ci-dessous, doivent être suivies.

Les contraceptifs hormonaux peuvent continuer à être utilisés mais ils peuvent ne pas être fiables durant la prise d'INCIVO et jusqu’à 2 mois suivant l’arrêt du traitement par INCIVO (voir rubrique 4.5). Pendant cette période, les patientes en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes

Cefficaces de contraception non hormonales. Deux mois après la fin du traitement par INCIVO, les contraceptifs hormonaux peuvent être à nouveau utilisés comme l’une des deux méthodes efficaces de contraception requises.

Pour plus d’informations, se reporter aux Résumés des Caractéristiques du Produit de la ribavirine et du peginterféron alfa.

Allaitement

Chez le rat, le télaprévir et son principal métabolite sont excrétés dans le lait (voir rubrique 5.3). On ne sait pas si INCIVO est excrété dans le lait maternel. En raison du risque d’effets indésirables chez les nourrissons allaités, risque dû au traitement associant INCIVO au peginterféron alfa et à la ribavirine,

Résumé du profil de sécurité d’emploi

l’allaitement doit être arrêté avant l’initiation du traitement. Voir également le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine.

Fertilité

INCIVO n’a eu aucun effet sur la fertilité ou la fécondité, lors des études chez le rat.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

INCIVO n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Aucune étude relative aux effets d’INCIVO sur l’aptitude à conduireautorisédes véhicules et à utiliser des machines n’a été menée. La survenue de syncope et de rétinopathie a été rapportée chez

certains patients prenant INCIVO. Ces effets doivent être pris en compte lors de l’évaluation de la capacité du patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines Pour plus d’informations, e reporter également au Résumé des Caractéristiques du Produit du peginterféron alfa et de la ibavi ine.

4.8 Effets indésirables

Le profil général de sécurité d’emploi d'INCIVO est basé sur les données des e ais cliniques de

phase 2 et 3 (contrôlés et non contrôlés) qui ont inclus 3 441 patients ayant reçu INCIVO en

association avec le peginterféron alfa et la ribavirine, et des effets indésirables rapportés spontanément

après sa commercialisation.

 

INCIVO doit être administré avec le peginterféron alfa et la ribavirine. Se reporter à leur Résumé des

 

plus

Caractéristiques du Produit respectif pour les effets indé irables qui leur sont associés.

L'incidence des effets indésirables (EI) d’intensitén'estmodérée ou plus (≥ Grade 2) était plus élevée dans le groupe INCIVO que dans le groupe placebo.

Pendant la phase de traitement par INCIVO/placebo, les EI de grade 2 ou plus les plus fréquemment rapportés dans le groupe INCIVO (i cide ce ≥ 5%) étaient : anémie, éruption cutanée, prurit, nausées et diarrhée.

Pendant la phase de traitement par INCIVO/placebo, les EI de grade 3 ou plus les plus fréquemment rapportés dans le groupe INCIVO (incid nce ≥ 1%) étaient : anémie, éruption cutanée, thrombopénie, lymphopénie, prurit et nausées.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les EI liés à INCIVO sont présentés dans le tableau 3.

Les EI sont répertoriés par classe de systèmes d'organes et par fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) et rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000). Au sein de chaque cat gorie de fréquence, les EI sont présentés par ordre de gravité décroissante.

 

Tableau 3 : Effets indésirables d’INCIVO (associé au peginterféron alfa et à la ribavirine)

 

ch z des patients infectés par le VHC, lors des essais cliniquesa et après commercialisation

 

médicament

 

 

Classe de système d'organes

Catégorie de

Effets indésirables

Ce

fréquence

INCIVO, peginterféron alfa et

 

ribavirine en association thérapeutique

 

Infections et infestations

fréquent

candidose orale

 

Affections hématologiques et

très fréquent

anémie

 

du système lymphatique

fréquent

thrombopénieb, lymphopénieb

 

Affections endocriniennes

fréquent

hypothyroïdie

 

Troubles du métabolisme et de

fréquent

hyperuricémieb, hypokaliémieb

 

la nutrition

peu fréquent

goutte

 

Affections du système nerveux

fréquent

dysgueusie, syncope

 

Affections oculaires

peu fréquent

rétinopathie

Affections gastro-intestinales

 

très fréquent

 

nausées, diarrhée, vomissements,

 

 

 

 

 

 

hémorroïdes, proctalgie

 

 

 

 

fréquent

 

prurit anal, hémorragie rectale et fissure

 

 

 

 

 

 

anale

 

 

 

 

peu fréquent

 

proctite, pancréatite

 

Affections hépatobiliaires

 

fréquent

 

hyperbilirubinémieb

 

Affections de la peau et du

 

très fréquent

 

prurit, éruption cutanée

 

tissus sous-cutané

 

fréquent

 

eczéma, gonflement du visage, éruption

 

 

 

 

 

 

cutanée exfoliative

 

 

 

 

peu fréquent

 

DRESS (drug rash with eosinophilia and

 

 

 

 

 

 

systemic symptoms), urticaire

 

 

 

 

rare

 

syndrome de Stevens-Johnson, synd ome

 

 

 

 

 

 

de Lyell et érythème polymorphe

 

Affections du rein et des voies

 

peu fréquent

 

augmentation de la créatinine

 

urinaires

 

 

 

plasmatiqueb, azotémie pré-rénale avec u

 

 

 

 

 

 

sans insuffisance rénale aig ë

 

Troubles généraux et

 

fréquent

 

œdème périphérique, goût du produit

 

anomalies au site

 

 

 

anormal

 

d'administration

 

 

 

 

 

a

les études de phase 2 et de phase 3 contrôlées versus placebo (données compilées) ont inclus 1autorisé346 patients infectés

 

b

par le VHC.

 

 

 

 

les taux d’incidence sont basés sur le nombre d’événements indésirables rapportés (po r plus d’informations, voir

 

 

« Anomalies de laboratoire» ci-dessous)

 

plus

 

 

 

 

 

Dans l’analyse d’une autre étude, l’étude C211, le profil de sécuri é d’emploi de l’association

médicamenteuse comportant INCIVO à la dose de 1 125 mg deux fois par jour était similaire à celui

obtenu chez des patients recevant l’association médicam nt u e comportant INCIVO à la dose de

750 mg toutes les 8 heures. Aucune nouvelle donnée de tolérance n’a été identifiée.

Anomalies de laboratoire

 

 

 

 

Une sélection des anomalies de laboratoire d'i e

sité modérée ou plus (≥ grade 2), issues des données

 

 

 

n'est

compilées des essais de phase 2 et de phase 3 contrôlés versus placebo, représentant une aggravation

par rapport à l'état initial et considéré s comme des EI observés chez des patients infectés par le VHC

traités par INCIVO en association,

st présentée dans le tableau ci-dessous :

 

Tableau 4 : Sélection des ano alies de laboratoire (DAIDSa Grade ≥ 2) issues des données

 

compilées des essais de ph se 2 et de phase 3 contrôlés versus placebo, représentant une

 

aggravation par rapport à l’état initial et considérées comme des effets indésirables chez des

 

patients infectés par le VHC traités par INCIVO en association

 

 

 

 

 

Grade 2

Grade 3

Grade 4

 

Augmentationb

 

 

 

 

 

 

 

acide urique

 

17,9%

4,6%

1,1%

 

 

 

 

(10,1-12,0 mg/dl)

(12,1-15,0 mg/dl)

(> 15,0 mg/dl)

 

 

 

bilirubine

 

13,6%

3,6%

0,3%

Ce

médicament

(1,6-2,5 x LSN)

(2,6-5,0 x LSN)

(> 5,0 x LSN)

 

cholestérol total

 

15,4%

2,0%

NA

 

 

 

(6,20–

(> 7,77 mmol/l

 

 

 

7,77 mmol/l

> 300 mg/dl)

 

 

 

240-300 mg/dl)

 

 

 

lipoprotéine de

 

6,9%

2,5%

NA

 

basse densité

 

(4,13–

(≥ 4,91 mmol/l

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4,90 mmol/l

≥ 191 mg/dl)

 

 

 

 

 

160–190 mg/dl)

 

 

 

 

 

créatinine

 

0,9%

0,2%

0%

 

 

 

 

(1,4–1,8 x LSN)

(1,9-3,4 x LSN)

(> 3,4 x LSN)

Diminutionb

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hémoglobine

27,0%

51,1%

 

1,1%

 

 

 

(9,0-9,9 g/dl

(7,0-8,9 g/dl

 

(< 7,0 g/dl)

 

 

 

ou toute

ou toute

 

 

 

 

 

diminution de

diminution

 

 

 

 

 

3,5-4,4 g/dl)

≥ 4,5 g/dl)

 

 

 

 

nombre de

24,4%

2,8%

 

0,2%

 

 

plaquettes

(50 000–

(25 000–

 

(< 25 000/mm3)

 

 

 

99 999/mm3)

49 999/mm3)

 

 

 

 

nombre absolu de

13,1%

11,8%

 

4,8%

 

 

lymphocytes

(500-599/mm3)

(350-499/mm3)

 

(< 350/mm3)

 

 

potassium

1,6%

0%

 

0%

 

 

 

(2,5–2,9 mEq/l)

(2,0–2,4 mEq/l)

 

(< 2,0 mEq/l)

NA = non applicable

 

 

 

 

a

Le tableau DAIDS ("Division of AIDS Table for Grading the Severity of Adult and Paediatric Adverse Even s" ;

 

b

version 1.0, décembre 2004) a été utilisé dans la compilation des bases de données de laboratoire.

 

L’incidence a été calculée à partir du nombre de patients pour chaque paramètre.

 

 

 

La majorité des paramètres de laboratoire sont revenus aux valeurs observées vec le peginterféron

alfa et la ribavirine à la semaine 24, à l'exception du nombre de plaquette , re té à des taux inférieurs à

 

autorisé

ceux observés avec le peginterféron alfa et la ribavirine jusqu'à la semaine 48 (voir rubrique 4.4).

plus

 

Des élévations de l'uricémie sont très fréquemment observées au co rs du traitement par INCIVO associé au peginterféron alfa et à la ribavirine. Après la fin du traitement par INCIVO, les taux d’acide urique diminuent généralement au cours des 8n'estsemaines suivan es et sont comparables à ceux observés chez les patients recevant le peginterféron alfa et la ribavirine euls.

Description d’effets indésirables particuliers

Eruption cutanée

Des réactions cutanées sévères, pouvant mettre en jeu le pronostic vital et être fatales, ont été

lorsqu’INCIVO était associé au p gi t rféron alfa et à la ribavirine. Au cours du traitement par INCIVO, des éruptions cutanées (tous grades confondus) ont été rapportées chez 55% des patients ayant reçu INCIVO en association au peginterféron alfa et à la ribavirine et chez 33% des patients ayant reçu uniquement le peginterféron alfa et la ribavirine.

rapportées lors du traitement par INCIVO en association, incluant des cas de DRESS, de syndrome de Stevensmédicament-Johnson et de syndrome de Lyell (voir rubrique 4.4). Dans les essais cliniques de phase 2 et 3 contrôlés versus placebo, l'incidence globale et la sévérité des éruptions cutanées ont augmenté

Plus de 90% des érupt ons ut nées étaient d’intensité légère ou modérée. L’éruption cutanée rapportée au cours du traitement par INCIVO en association a été évaluée comme étant de type prurigineux, eczémateux, et recouvrant moins de 30% de la surface corporelle. La moitié des cas d’éruptions cutan es ont débuté au cours des 4 premières semaines, mais l’éruption cutanée peut survenir à tout moment au cours du traitement par INCIVO en association. L’arrêt du traitement par INCIVO en association n’est pas requis en cas d’éruption cutanée légère ou modérée.

CePour les recommandations sur la surveillance des éruptions cutanées et sur l’arrêt d’INCIVO, de la ribavirine et du peginterféron alfa, voir rubrique 4.4. Les patients présentant des éruptions cutanées légèr s à modérées doivent être surveillés à la recherche de signes d’aggravation; toutefois, l’aggravation était peu fréquente (moins de 10%). Dans les essais cliniques, la majorité des patients ont reçu des antihistaminiques et des corticoïdes locaux. Une amélioration des éruptions cutanées survient après la fin du traitement ou l’interruption du traitement par INCIVO; cependant la disparition des éruptions cutanées peut prendre plusieurs semaines.

Anémie

Dans les essais de phases 2 et 3 contrôlés versus placebo, une anémie (tous grades confondus) a été rapportée chez 32,1% des patients ayant reçu INCIVO en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine et chez 14,8% des patients ayant reçu uniquement du peginterféron alfa et de la ribavirine.

Des réductions de la dose de ribavirine ont été réalisées pour la prise en charge de l'anémie. 21,6% des patients recevant INCIVO en association ont requis une réduction de la dose de ribavirine en raison d’une anémie, comparés à 9,4% des patients recevant le peginterféron alfa et la ribavirine seuls. Les agents stimulant l'érythropoïèse (ASE) n'étaient généralement pas autorisés, et n'ont été utilisés que chez 1% des patients dans les essais cliniques de phase 2 et 3. Dans les essais de phase 2 et 3 contrôlés versus placebo, des cas de transfusions ont été rapportés durant la phase de traitement par INCIVO/placebo chez 2,5% des patients recevant INCIVO en association et chez 0,7% des patients recevant le peginterféron alfa et la ribavirine seuls. Les taux de transfusion pendant toute la période de

l’étude étaient respectivement, de 4,6% et 1,6%. Dans les essais de phase 2 et 3 contrôlés versus autorisé

placebo, 1,9% des patients ont arrêté INCIVO seul et 0,9% ont arrêté INCIVO en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine en raison d'une anémie, comparés à 0,5% des patients recevant uniquement du peginterféron alfa et de la ribavirine (voir rubrique 4.4).

Signes et symptômes anorectaux

Dans les essais cliniques, la majorité de ces événements (par ex. hémorroïdes, inconfort ano-rectal, prurit anal et sensation de brûlure anale) étaient d’intensité légère à modérée, très peu ont conduit à un arrêt du traitement et ils ont disparu après la fin de la prise d'INCIVO.

Patients co-infectés par le VIH-1

plus

Le profil général de sécurité d’emploi d’INCIVO chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH-1,

(qu’ils soient traités ou non par un antirétroviral), était similaire au profil de écurité d’emploi chez les patients mono-infectés par le VHC, excepté pour les patients recevant ’atazanavir/ritonavir, qui ont fréquemment présenté une augmentation transitoire des taux de bi ir bine indirecte (dont les grades

3 à 4) jusqu’à la semaine 2 avec retour à une valeur proche du taux initial à la semaine 12 (voir rubrique 4.4).

Patients transplantés hépatiques sans cirrhose

Le profil général de sécurité d’emploi d’INCIVO ch z l s patients infectés par le VHC-1, naïfs de traitement ou en échec à un précédent traiteme t, tra splantés hépatiques et sous traitement stable par

les immunosuppresseurs tacrolimus ou ciclospori

e A, était généralement similaire au profil de

sécurité d’emploi d’INCIVO chez les pa ien s sa

s a técédent de transplantation hépatique, même si

une anémie a été reportée plus fréquemme pendantn'estla phase de traitement par INCIVO (55,4%

versus 32,1% dans les données de toléra ce compilées des études de Phase 2-3). Pour la prise en

charge de l’anémie, une dose initiale plus faible de ribavirine (600 mg/jour) a été utilisée à l’initiation

du traitement par INCIVO ; durant toute la phase de traitement, 36,5% des patients ont eu une

réduction supplémentaire de la dose de ribavirine, 41,9% ont reçu des ASE et 21,6% ont reçu des transfusions sanguines (voir rubriques 4.4 et 4.5, Immunosuppresseurs).

Population pédiatr que

La sécurité et l’eff

a té d’INCIVO chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été

établies. Aucune

onnée n’est disponible.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

per

et une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santémédicamentdéclarent tout effet indésirable suspecté via

 

 

.

le système national de déclaration – voir

Annexe V

 

 

4.9

Surdosage

Ce

 

 

 

 

La dose la plus élevée d'INCIVO administrée était de 1 875 mg toutes les 8 heures pendant 4 jours chez des volontaires sains. Dans cette étude, les événements indésirables suivants ont été rapportés plus fréquemment avec le schéma de 1 875 mg toutes les 8 heures qu’avec le schéma de 750 mg toutes les 8 heures : nausées, céphalée, diarrhée, perte d'appétit, dysgueusie et vomissements.

Aucun antidote spécifique n’est disponible en cas de surdosage avec INCIVO. Le traitement d’un surdosage avec INCIVO consiste en des mesures générales de prise en charge, incluant une surveillance des signes vitaux et une observation de l’état clinique du patient. Le cas échéant, une

élimination de la substance active non absorbée sera obtenue par vomissement ou par lavage gastrique. Un lavage gastrique ne doit être réalisé que s’il peut être réalisé dans l’heure qui suit l’ingestion. L’administration de charbon activé peut également être utilisée pour aider à l’élimination de la substance active non absorbée.

On ignore si le télaprévir peut être éliminé par dialyse péritonéale ou par hémodialyse.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Mécanisme d’action

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à action directe, code ATC : J05AE11.autorisé

Le télaprévir est un inhibiteur de la sérine protéase NS34A du VHC, qui est essentielle po r la réplication virale.

Études in vitro

Activité du télaprévir contre le VHCplus

Lors d’un test réplicon du virus VHC de sous-type 1b, la CI50 du télaprévir vis à vis du VHC de type sauvage était de 0,354 µM ce qui est comparable à la CI50 de 0,28 µM obten e lors d’un test avec un virus infectieux de sous-type 1a.

Résistance

Des variants du VHC associés à un échec virologique en cours de traitement ou à une rechute ont été évalués par mutagénèse dirigée lors d’un test réplicon. L variants V36A/M, T54A/S, R155K/T et A156S présentaient des niveaux de résistance in vitro au télaprévir plus faibles (augmentation de 3 à 25 fois de la CI50 du télaprévir) et les variants A156V/T t V36M+R155K présentaient des niveaux de résistance in vitro au télaprévir plus élevés (augme tation > 25 fois de la CI50 du télaprévir). Des

réplicons de variants générés à partir de séque ces obtenues chez des patients ont montré des résultats

médicament

n'est

similaires.

La capacité de réplication in vitro d s variants résistants au télaprévir était inférieure à celle du virus de type sauvage.

Résistance croisée

La résistance croisée des v ri nts résistants au télaprévir a été évaluée vis à vis des inhibiteurs de protéase représentat fs dans le système de réplicons du VHC. Les réplicons avec substitutions uniques en position 155 ou 156 et les doubles variants avec des substitutions au niveau des résidus 36 et 155 ont montré une résistance croisée à tous les inhibiteurs de protéase testés avec de grands écarts de sensibilité. Tous les variants résistants au télaprévir étudiés sont restés totalement sensibles à l’interféron-alfa, à la ribavirine et aux inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de la

poly érase du VHC représentatifs dans le système de réplicons. Il n’existe pas de donnée clinique concernant le re-traitement des patients ayant échoué à un traitement à base d’un inhibiteur de la

Ceprotéase NS3-4A du VHC tel que le télaprévir, ni de donnée concernant le traitement par des cures répétées de télaprévir.

Études de virologie clinique

Dans les essais cliniques de phase 2 et 3 du télaprévir, les patients naïfs de traitement et les sujets ayant échoué à un précédent traitement chez qui prédominaient des variants résistants au télaprévir à l’état initial (avant traitement) étaient rares (V36M, T54A et R155K < 1% et T54S 2,7%). La prédominance d’un variant résistant au télaprévir à l’état initial n’empêche pas la réussite du traitement par télaprévir, peginterféron alfa et ribavirine. La prédominance de variants résistants au télaprévir à l’état initial a un impact vraisemblablement plus important chez les patients avec une faible réponse à l’interféron, comme les répondeurs nuls à un précédent traitement.

Au total, 215 des 1 169 patients traités selon un schéma T12/PR dans un essai clinique de phase 3 ont présenté un échec virologique en cours de traitement(n = 125) ou une rechute (n = 90). A partir des analyses de séquençage de population du VHC chez ces 215 patients, l’émergence de variants du VHC résistants au télaprévir a été détectée chez 105 patients (84%) en échec virologique et chez 55 patients (61%) en rechute et des virus de type sauvage ont été détectés chez 15 patients (12%) en échec virologique et chez 24 patients (27%) en rechute. Les données de séquençage du VHC n’étaient pas disponibles pour 16 patients (7%). Les analyses de séquence des variants résistants au télaprévir ont permis d’identifier des substitutions en 4 positions dans la région de la protéase NS3-4A, cohérentes avec le mécanisme d’action du télaprévir (V36A/M, T54A/S, R155K/T et A156S/T/V). Dans l’essai clinique de phase 3 C211, il n’y avait aucune différence dans le type de variants émergeants entre les patients ayant reçu 1 125 mg de télaprévir deux fois par jour et ceux ayant reçu 750 mg de télaprévir toutes les 8 heures. Les pourcentages de patients ayant présenté des variants résistants au télaprév r au moment de l’échec étaient similaires dans les deux groupes de traitement. Un échec virologique en cours traitement par télaprévir était principalement associé à la présence de variants ayant un niveau de resistance élevé au télaprévir et une rechute était principalement associée à la présence de variants ayant un niveau de resistance faible ou au virus de type sauvage.

Les patients infectés par le génotype 1a du VHC présentaient majoritairement des v ri nts V36M et

Le profil de résistance observé dans l’étude HPC3008 ch z les patients co-infectés par le VHC et le VIH-1 était similaire au profil de résistance chez les patients mono-infectés par le VHC.

R155K seuls et combinés, alors que les patients infectés par le génotype 1b du VHC présentaient

majoritairement des variants V36A, T54A/S et A156S/T/V. Cette différence ’explique certainement

 

 

 

autorisé

par une barrière génétique plus élevée du génotype 1b par rapport au génotype 1a vis à vis des

substitutions V36M et R155K. Parmi les patients traités par télaprévir, ’échec virologique sous

traitement était plus fréquent chez les patients infectés par le génoty

e 1a q e chez les patients infectés

par le génotype 1b, et plus fréquent chez les répondeurs nuls à un récédent traitement que dans les

autres populations (sujets naïfs de traitement, sujets rechu eurs à un

récédent traitement ou

 

plus

 

répondeurs partiels à un précédent traitement ; voir rubrique 5.1, Expérience clinique, Efficacité chez

les adultes précédemment traités).

n'est

 

 

 

 

 

Le profilmédicamentde résistance observé dans l’étude HPC3006 chez les patients infectés par le VHC-1, naïfs de

traitement ou en échec à un précéde t traitement, transplantés hépatiques et sous traitement stable par les immunosuppresseurs tacrolimus ou ciclosporine A, était similaire au profil de résistance chez les patients infectés par le VHC sans transplantation hépatique.

L’analyse des données de suivi des patients traités par INCIVO n’ayant pas obtenu une RVS a montré que la population du virus de type sauvage augmentait et que la population de variants résistants au télaprévir devena t ndéte table au cours du temps après la fin du traitement par télaprévir. Sur un ensemble regroupant 255 patients naïfs de traitement et prétraités inclus dans les études de

phase 3, 108, 111 et C216 et chez qui des variants résistants au télaprévir étaient apparus pendant le traitement, 152 (60%) patients ne présentaient plus de variants résistants détectés par séquençage de population (suivi médian de 10 mois). Sur les 393 variants résistants détectés chez ces 255 patients, 68% des variants NS3-36, 84% des variants NS3-54, 59% des variants NS3-155, 86% des variants NS3-156 et 52% des variants NS3-36M+NS3-155K n’étaient plus détectés.

CeDans une étude de suivi portant sur 98 patients naïfs de traitement ou en échec d’un précédent

trait ment, ayant reçu un traitement par télaprévir dans le cadre d’études de phase 2 ou de phase 3 et n’ayant pas atteint une RVS, les variants résistants au télaprévir n’étaient plus détectés chez 85% (83/98) des patients (médiane de suivi de 27,5 mois). L’analyse de séquence de clônes d’un sous- groupe de patients infectés par le VHC de type sauvage par séquençage de population (n = 20), comparant la fréquence des variants résistants avant le début du traitement par télaprévir et durant le suivi, a démontré que la population des variants du VHC était revenue au niveau avant traitement chez tous les patients. Le temps médian pour que les variants résistants au télaprévir deviennent indétectables par séquencage de population était plus long pour les variants NS3-36 (6 mois), NS3-155 (9 mois) et NS3-36M+NS3-155K (12 mois), retrouvés principalement chez les patients infectés par le

génotype 1a que pour les variants NS3-54 (2 mois) et NS3-156 (3 mois), retrouvés principalement chez les patients infectés par le génotype 1b.

Efficacité et sécurité clinique

L’efficacité et la sécurité d’INCIVO chez les patients atteints d’hépatite C chronique de génotype 1 ont été évaluées dans quatre études de phase 3 : 3 menées chez des patients naïfs de traitement et

1 menée chez des patients précédemment traités (rechuteurs, répondeurs partiels et répondeurs nuls). Les patients de ces études, 108, 111 et C216, avaient une maladie hépatique compensée, un taux d’ARN du VHC détectable et une histopathologie hépatique compatible avec une hépatite C chronique. Sauf indication contraire, le télaprévir était administré à la dose de 750 mg toutes les

8 heures ; la dose de peginterféron alfa-2a était de 180 µg/semaine et la dose de ribavirine était de 1 000 mg/jour (patients pesant moins de 75 kg) ou de 1 200 mg/jour (patients pesant 75 kg et plu ). Les taux d’ARN du VHC plasmatique ont été mesurés à l’aide du test COBAS® TaqMan® VHC

(version 2.0) avec le High Pure System. La limite inférieure de quantification de la méth de de d sage était de 25 UI/ml.

Dans la description des résultats des études de phase 3 108, 111 et C216, la RVS, considérée comme une guérison virologique, était définie sur la base d’une évaluation de l’ARN du VHC dans la fenêtre

de visite correspondant à la semaine 72 de l’étude, en prenant la dernière mesure de la fenêtre. En cas

de données manquantes au cours de la fenêtre de la semaine 72, la dernière me ure de l’ARN du VHC

 

 

autorisé

à compter de la semaine 12 de suivi, a été utilisée. De plus, la limite de q antification de 25 UI/ml a

été utilisée pour déterminer la RVS.

plus

 

 

 

Dans la description des résultats des études de phase 3 C 211, HPC3008 et HPC3006, la RVS12,

considérée comme une guérison virologique, était définie sur la base de l’ARN du VHC en-dessous de

la limite de quantification (25 UI/ml) en prenant la dernière me ure de la fenêtre de visite 12 semaines

après la fin prévue du traitement.

 

 

Efficacité chez les adultes naïfs de traitement n'est

Etude C211

Les 740médicamentpatients inclus avaient un âge median de 51 ans (écart : 18 à 70 ans) ; 60% des patients étaient des ho es; 21% avaient un indice de masse corporelle ≥ 30 kg/m2 ; 5% étaient noirs ; 2% étaient

L’étude C211 était une étude de phase 3, randomisée, en ouvert, menée chez des patients naïfs de traitement qui ont été randomisés da s l’un des deux groupes de traitement : INCIVO 750 mg toutes les 8 heures [T12(3x8h)/PR] ou INCIVO 1 125 mg deux fois par jour [T12(2 fois/j)/PR] en association avec le peginterféron alfa-2a et la ribavirine. L’objectif principal était de démontrer la non-infériorité de T12(2 fois/j)/PR par rapport à T12(3x8h)/PR. Tous les patients ont reçu 12 semaines de traitement par INCIVO en association avec le peginterféron alfa-2a et la ribavirine. A la semaine 12, à la fin du traitement par INCIVO, les p tients ont continué le traitement par le peginterféron alfa-2a et la ribavirine. La durée tot le de tr itement était déterminée selon la réponse virologique individuelle en cours de traitement des patients. Si un patient avait un ARN du VHC indétectable (cible non détectée)

à la semaine 4, la

urée totale de traitement était de 24 semaines. Dans le cas contraire, la durée totale

de traitement était

e 48 semaines.

asiatiques ; 85% avaient un taux initial d’ARN du VHC ≥ 800 000 UI/ml ; 15% présentaient une Cefibrose sévère/fibrose en pont ; 14% avaient une cirrhose ; 57% étaient infectés par un VHC de

génotype 1a et 43% par un VHC de génotype 1b.

Le taux de RVS12 pour le groupe T12(2 fois/j)/PR était de 74% (274/369) contre 73% (270/371) dans le groupe T12(3x8h)/PR avec un intervalle de confiance à 95% de la différence ; -4,9%, 12,0%. La limite inférieure de l’IC95% (-4,9%) était plus élevée que la marge de non-infériorité pré-déterminée de -11%, donc la non-infériorité de T12(2 fois/j)/PR par rapport à T12(3x8h)/PR a été démontrée. Le tableau 5 montre les taux de réponse obtenus pour le groupe T12(2 fois/j)/PR et le groupe T12(3x8h)/PR.

Fibrose portale
Fibrose sévère/ Fibrose en pont
Cirrhose
79% (75/95)
67% (32/48)
54% (29/54)
80% (138/172)
92% (97/105)
67% (139/206)
66% (38/58)
T12(2 fois/j)/PR N = 369
% (n/N)
80% (68/85)
64% (38/59)
49% (24/49)
79% (140/177)
87% (92/106)
68% (141/208)
65% (37/57)
T12(3x8h)/PR
N = 371 % (n/N)
Tableau 5 : Taux de réponse : étude C211

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T12(2 fois/j)/PR

T12(3x8h)/PR

 

 

 

 

N = 369

N = 371

 

Résultat du traitement

 

% (n/N)

% (n/N)

 

RVS12

 

74% (274/369)

73% (270/371)

 

ARN du VHC indétectable (cible non détectée) à la

 

 

 

semaine 4a

 

69% (256/369)

67% (250/371)

 

ARN du VHC indétectable (cible non détectée) aux

 

 

 

semaines 4 et 12

 

66% (244/369)

63% (234/371)

 

RVS chez les patients avec ARN du VHC

 

89% (218/244)

89% (209/234)

 

indétectable

 

 

 

 

(cible non détectée) aux semaines 4 et 12

 

 

 

 

RVS chez les patients sans ARN du VHC

 

45% (56/125)

45% (61/137)

 

indétectable (cible non détectée) aux semaines 4 et

 

 

 

 

 

 

 

Patients sans RVS

 

26% (95/369)

27% (101/371)

 

Echec virologique sous traitementb

 

10% (38/369)

10% (36/371)

 

Rechutec

 

8% (23/300)

6% (19/293)

 

Autred

 

9% (34/369)

12% (46/371)

 

 

 

autorisé

 

T12(2 fois/j)/PR : INCIVO 1 125 mg deux fois par jour pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine

 

pendant 24 ou 48 semaines.

 

 

 

 

T12(3x8h)/PR : INCIVO 750 mg toutes les 8 heures pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant

24 ou 48 semaines.

 

 

 

 

a

Patients avec une durée totale de traitement prévue de 24 semaines.

 

 

b

 

 

L’échec virologique sous traitement inclut les patients qui ont suivi les recommandations virologiques d’arrêt de

 

c

traitement définis par le protocole et/ou qui ont présenté un échappement virologique.plus

 

 

La rechute a été définie comme le fait d’avoir moins de 25 UI/ml à la date programmée de fin de traitement suivi par

 

 

un taux d’ARN du VHC ≥ 25 UI/ml à la dernière observation lors de la fenêtre de visite de suivi de la RVS. Le

 

dénominateur pour le calcul du taux de rechute représente le nombre de patients avec une réponse à la fin du

d

traitement (ARN du VHC < 25 UI/ml).

 

 

 

 

Autre inclut les patients avec un taux d’ARN du VHC détectable à la date programmée de fin de traitement mais qui

 

 

ne présentaient pas d’échappement virologique, et les patients avec une évaluation de la RVS manquante durant le

 

suivi programmé.

n'est

 

 

 

médicamentPas de fibrose ou fibrose légère

 

 

 

 

Le Tableau 6 montre les taux de RVS fo ction du génotype IL28B et du stade de fibrose hépatique à l’inclusion.

Tableau 6 : Taux de RVS p r sous-groupe de patients : étude C211

Sous-groupe

Génotype IL28B

CC

CT

TT

Stade de fibrose hépatique à l’inclusion

CeT12(2fois/j)/PR : INCIVO 1 125 mg deux fois par jour pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 24 ou 48 semaines.

T12(3x8h)/PR : INCIVO 750 mg toutes les 8 heures pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 24 ou 48 semaines.

Étude 108 (ADVANCE)

L’étude 108 était une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles et contrôlée versus placebo, menée chez des patients naïfs de traitement. INCIVO a été administré

pendant les 8 premières semaines de traitement (schéma T8/PR) ou les 12 premières semaines de traitement (schéma T12/PR) en association avec le peginterféron alfa-2a et la ribavirine administrés pendant 24 ou 48 semaines. Les patients présentant un taux d’ARN du VHC indétectable (cible non détectée) aux semaines 4 et 12 ont reçu un traitement par peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 24 semaines et les patients qui ne présentaient pas un taux d’ARN du VHC indétectable (cible non détectée) aux semaines 4 et 12 ont reçu un traitement par peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 48 semaines. La durée de traitement du groupe contrôle (Pbo/PR) avait été fixée à 48 semaines, avec un placebo du télaprévir administré pendant les 12 premières semaines et le peginterféron alfa-2a et la ribavirine pendant 48 semaines.

hispaniques ou latino-américains ; 77% avaient un taux initial d’ARN du VHC ≥ 800 000 UI/ml ;

L’âge médian des 1 088 patients inclus était de 49 ans (de 18 à 69 ans) ; 58% desautorisépatients étaient de sexe masculin ; 23% avaient un indice de masse corporelle ≥ 30 kg/m2 ; 9% étaient noirs ; 11% éta ent

    Médicaments délivrés sur ordonnance répertoriés. Code ATC: "J05AE "

  • Victrelis - J05AE

15% présentaient une fibrose sévère/fibrose en pont ; 6% avaient une cirrhose ; 59% étaient infectés par un VHC de génotype 1a et 40% par un VHC de génotype 1b.

Le taux de RVS pour le groupe T8/PR était de 72% (261/364) (P < 0,0001 par rapport au groupe Pbo/PR48). Le tableau 7 montre les taux de réponse obtenus pour le groupe T12/PR (correspondant au schéma recommandé) et le groupe Pbo/PR48.

 

Tableau 7 : Taux de réponse: étude 108

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T12/PR

 

 

Pbo/PR48

 

 

 

 

 

 

 

N = 363

 

 

N = 361

 

 

Résultat du traitement

 

 

n/N (%)

 

 

n/N (%)

 

 

 

a

 

 

 

79% (285/363)

46% (166/361)

 

RVS

 

 

 

 

 

b

 

b

 

 

 

 

 

 

 

plus

(41%, 51%)

 

 

 

 

 

 

 

(74%, 83%)

 

 

 

 

ARN du VHC indétectable (cible non détecté )

 

58% (212/363)

8% (29/361)

 

aux semaines 4 et 12 (eRVR)

 

 

 

 

RVS chez les patients eRVR

 

 

92% (195/212)

93% (27/29)

 

Pas d’eRVR

 

 

 

42% (151/363)

92% (332/361)

 

 

RVS chez les patients non eRVR

 

 

60% (90/151)

 

42% (139/332)

 

 

 

 

n'est

 

 

 

 

 

 

ARN du VHC < 25 UI/ml à la fin du rai ement

82% (299/363)

62% (225/361)

 

Rechute

 

 

4% (13/299)

 

26% (58/225)

 

T12/PR: INCIVO pendant 12 semain s av c p ginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 24 ou 48 semaines ;

 

 

Pbo/PR: placebo pendant 12 se aines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 48 semaines

 

 

a

P < 0,0001; T12/PR comparé à Pbo/PR48. La différence des taux de RVS (intervalle de confiance à 95%) entre les

 

 

 

b

groupes T12/PR et Pbo/PR ét it de 33 (26, 39).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intervalle de confian e à 95%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Les taux de RVS

u groupe T12/PR étaient supérieurs (différence absolue d’au moins 28%) à ceux du

 

groupe Pbo/PR48

ans tous les sous-groupes par sexe, âge, race, groupe ethnique, indice de masse

 

corporelle, sous-type e génotype VHC, taux d’ARN du VHC à l’inclusion (< 800 000,

 

 

≥ 800 000 UI/ml) et stade de la fibrose hépatique. Le tableau 8 montre les taux de RVS pour les

 

 

sous-groupes de patients.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tableau 8 : Taux de RVS par sous-groupe de patients : étude 108

 

 

 

 

 

 

médicament

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sous-groupe

 

 

 

T12/PR

 

 

 

Pbo/PR

 

 

Hommes

 

 

78% (166/214)

 

 

46% (97/211)

 

 

45 à ≤ 65 ans

 

 

73% (157/214)

 

 

39% (85/216)

 

 

Race noire

 

 

62% (16/26)

 

 

29% (8/28)

 

Ce

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hispaniques ou latino-américains

 

77% (27/35)

 

 

39% (15/38)

 

 

IMC ≥ 30 kg/m2

 

 

73% (56/77)

 

 

44% (38/87)

 

 

Taux d’ARN du VHC à

 

 

 

 

 

 

 

 

 

l’inclusion ≥ 800 000 UI/ml

 

77% (215/281)

 

 

39% (109/279)

 

 

VHC de génotype 1a

 

75% (162/217)

 

 

43% (90/210)

 

 

VHC de génotype 1b

 

84% (119/142)

 

 

51% (76/149)

 

Stade de fibrose hépatique à l’inclusion

 

 

Aucune fibrose, fibrose légère, ou

82% (237/290)

49% (140/288)

fibrose portale

 

 

Fibrose sévère/fibrose en pont

63% (33/52)

35% (18/52)

Cirrhose

71% (15/21)

38% (8/21)

T12/PR : INCIVO pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 24 ou 48 semaines ; Pbo/PR : placebo pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 48 semaines

Étude 111 (ILLUMINATE)

autorisé

L’étude 111 était une étude de phase 3 randomisée, menée en ouvert chez des patients naïfs de

traitement. Elle avait pour objectif de comparer les taux de RVS chez les patients ayant un taux

d’ARN du VHC indétectable (cible non détectée) aux semaines 4 et 12 et traités par INCIVO pendant 12 semaines en association avec le peginterféron alfa-2a et la ribavirine pendant soit 24 semaines (schéma T12/PR24), soit 48 semaines (schéma T12/PR48). Les patients ayant un taux d’ARN du VHC indétectable (cible non détectée) aux semaines 4 et 12 ont été randomisés à la semaine 20 p ur recevoir soit 24, soit 48 semaines de traitement par peginterféron alfa-2a et ribavirine. Le cri ère principal était l’évaluation de la non-infériorité, avec une marge de -10,5% pour le schéma à

24 semaines par rapport au schéma à 48 semaines chez les patients ayant un t ux d’ARN du VHC indétectable (cible non détectée) aux semaines 4 et 12.

> 800 000 UI/ml ; 16% présentaient une fibrose sévère/fibrose enplusont ; 11% avaient une cirrhose ; 72% étaient infectés par un VHC de génotype 1a et 27% par un VHC de génotype 1b.

L’âge médian des 540 patients inclus était de 51 ans (de 19 à 70 ans) ; 60% des patients étaient de sexe

masculin ; 32% avaient un indice de masse corporelle ≥ 30 kg/m2 ; 14% étaient de race noire ; 10% étaient hispaniques ou latino-américains ; 82% avaient un taux d’ARN du VHC à l’inclusion

Au total, 352 (65%) patients présentaient un taux d’ARN du VHC indétectable (cible non détectée) aux semaines 4 et 12. Le tableau 9 montre les taux de réponse. Chez les patients présentant un taux

 

d’ARN du VHC indétectable (cible non détectée) aux s maines 4 et 12, la prolongation du traitement

 

par peginterféron alfa-2a et ribavirine à 48 semai es ’a apporté aucun bénéfice supplémentaire

 

(différence entre les taux de RVS de 2% ; in ervalle de confiance à 95% : -4%, 8%).

 

 

 

n'est

 

 

Tableau 9 : Taux de réponse : étude 111

 

 

 

 

 

Patients ayant un taux d’ARN du

 

 

 

 

VHC indétectable (cible non

 

 

 

 

détectée) aux semaines 4 et 12

T12/PR

 

 

 

T12/PR24

T12/PR48

Tous les patientsa

 

Résultat du traitement

N = 162

N = 160

N = 540

 

RVS

92% (149/162)

90% (144/160)

74% (398/540)

 

 

 

(87%, 96%)b

(84%, 94%)b

(70%, 77%)b

 

ARN du VHC < 25 UI/ml à la fin

98% (159/162)

93% (149/160)

79% (424/540)

 

du traitement

 

 

 

 

Rechute

6% (10/159)

1% (2/149)

4% (19/424)

 

 

médicament

 

 

 

 

 

La catégorie « Tous les patients » inclut les 322 patients ayant un taux d’ARN du VHC indétectable (cible non

 

T12/PR24 : INCIVO pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 24 semaines ;

 

T12/PR48 : INCIVO pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 48 semaines

 

a

 

 

 

 

 

 

détectée) aux semaines 4 et 12 et les 218 autres patients traités dans l’étude (118 qui n’avaient pas un taux d’ARN du

 

 

VHC indétectable (cible non détectée) aux semaines 4 et 12 et 100 qui étaient sortis de l’étude avant la semaine 20, au

 

b

moment de la randomisation).

 

 

 

 

Intervalle de confiance à 95%

 

 

 

Ce

 

 

 

 

 

 

 

Le taux de RVS chez les patients de race noire était de 62% (45/73). Le tableau 10 montre les taux de RVS en fonction du stade de la fibrose hépatique à l’inclusion.

Tableau 10 : Taux de RVS en fonction du stade de la fibrose hépatique à l’inclusion : étude 111

 

Patients ayant un taux d’ARN du

 

 

 

VHC indétectable (cible non détectée)

 

 

 

aux semaines 4 et 12

T12/PR

Sous-groupe

T12/PR24

T12/PR48

Tous les patientsa

Aucune fibrose, fibrose légère ou

96% (119/124)

91% (115/127)

77% (302/391)

 

fibrose portale

 

 

 

 

Fibrose sévère/fibrose en pont

95% (19/20)

86% (18/21)

74% (65/88)

 

menée chez les patients n'ayant pas

obtenu de RVS après

un précédent traitement

autorisépar peginterféron

 

Cirrhose

61% (11/18)

92% (11/12)

51% (31/61)

 

T12/PR24 : INCIVO pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 24 semaines ;

T12/PR48 : INCIVO pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 48 semaines ;

a

La catégorie « Tous les patients » inclut les 322 patients ayant un taux d'ARN du VHC indétectable (cible non

 

 

détectée) aux semaines 4 et 12 et les 218 autres patients traités dans l'étude (118 qui n’avaient pas un taux d’ARN du

 

VHC indétectable (cible non détectée) aux semaines 4, 12 et 100 qui étaient sortis de l'étude avant la semaine 20, au

 

moment de la randomisation).

Efficacité chez les adultes précédemment traités Étude C216 (REALIZE)

L’étude C216 était une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo

base d’interféron pégylé, mais présentant un taux d’ARN du VHCplusdétectable durant les 24 semaines de suivi du traitement) et des patients non-répondeurs à un précédent traitement (patients n’ayant pas présenté un taux d’ARN du VHC indétectable pendant ou à la fin du précédent traitement d’au moins 12 semaines). La population des non-répondeurs était compo ée de 2 sous-groupes : les répondeurs

alfa-2a et ribavirine ou par peginterféron alfa-2b et ribavirine. L’étude a incl des patients rechuteurs à un précédent traitement (patients avec un taux d’ARN du VHC indétectable à la fin d’un traitement à

peginterféron et ribavirine) et les répondeurs ulsn'està un précédent traitement (réduction du taux d’ARN du VHC inférieure à 2 log10 à la semaine 12 du précédent traitement par peginterféron et ribavirine).

partiels à un précédent traitement (réduction du taux d’ARN du VHC supérieure ou égale à 2 log10 à la semaine 12, mais sans obtenir un taux d’ARN du VHC indétectable à la fin du traitement par

Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:2:1 dans l’un des trois groupes de traitement : début de traitement simultané (T12/PR48) : INCIVO du jour 1 jusqu’à la semaine 12 ; début de traitement différé (T12(DF)/PR48) : INCIVO de la s maine 5 jusqu’à la semaine 16 ; Pbo/PR48 : placebo jusqu’à la semaine 16. Tous les sché as co portaient un traitement de 48 semaines par peginterféron alfa-2a et ribavirine.

L’âge médian des 662 p tients inclus était de 51 ans (de 21 à 70 ans) ; 70% des patients étaient de sexe masculin ; 26% ava ent un indice de masse corporelle ≥ 30 kg/m2 ; 5% étaient de race noire ; 11% étaient hispaniques ou latino-américains ; 89% avaient un taux d’ARN du VHC à l’inclusion

> 800 000 UI/ml ; 22% présentaient une fibrose sévère/fibrose en pont; 26% avaient une cirrhose ; 54% étaient infect s par un VHC de génotype 1a et 46% par un VHC de génotype 1b.

Le taux de RVS dans le groupe T12(DF)/PR était de 88% (124/141) pour les patients rechuteurs à un

 

précédent traitement, de 56% (27/48) pour les répondeurs partiels à un précédent traitement et de 33%

 

(25/75) pour les répondeurs nuls à un précédent traitement. Le tableau 11 montre les taux de réponse

 

 

médicament

 

 

 

dans le bras avec un début de traitement simultané, correspondant au schéma recommandé (T12/PR48)

 

et dans le bras Pbo/PR48.

 

 

 

 

 

 

 

Tableau 11 : Taux de réponse : étude C216

 

 

Ce

 

 

 

 

 

 

T12/PR48

Pbo/PR48

 

Résultat du traitement

% (n/N)

% (n/N)

 

RVS

 

 

 

Rechuteurs à un précédent traitementa

84% (122/145)

22% (15/68)

 

 

 

(77%, 90%)b

(13%, 34%)b

Répondeurs partiels à un précédent traitementa

61% (30/49)

 

15% (4/27)

 

 

 

(46%, 75%)b

 

(4%, 34%)b

 

Répondeurs nuls à un précédent traitementa

31% (22/72)

 

5% (2/37)

 

 

 

(20%, 43%)b

 

(1%, 18%)b

 

ARN du VHC < 25 UI/ml à la fin du

 

 

 

 

traitement

 

 

 

 

Rechuteurs à un précédent traitement

87% (126/145)

 

63% (43/68)

 

Répondeurs partiels à un précédent traitement

73% (36/49)

 

15% (4/27)

 

Répondeurs nuls à un précédent traitement

39% (28/72)

 

11% (4/37)

 

Rechute

 

 

 

 

Rechuteurs à un précédent traitement

3% (4/126)

 

63% (27/43)

 

Répondeurs partiels à un précédent traitement

17% (6/36)

 

0% (0/4)

 

Répondeurs nuls à un précédent traitement

21% (6/28)

 

50% (2/4)

 

 

 

 

 

autorisé

 

T12/PR48 : INCIVO pendant 12 semaines, suivi du placebo pendant 4 semaines, en association avec pegin erfér n alfa-2a

et ribavirine pendant 48 semaines

 

 

 

 

Pbo/PR48 : placebo pendant 16 semaines en association avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 48 semaines

a

P< 0,001, T12/PR comparé à Pbo/PR48. La différence de taux de RVS (intervalle de confiance à 95%) entre les

 

 

groupes T12/PR et Pbo/PR était de 63 (51, 74) pour les patients rechuteurs à un précédent tr itement, de 46 (27, 66)

 

pour les répondeurs partiels à un précédent traitement et de 26 (13, 39) pour les répondeurs nuls à un précédent

b

traitement.

plus

 

 

intervalle de confiance à 95%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pour toutes les populations de l’étude (rechuteurs à un précédent traitement, répondeurs partiels à un précédent traitement et répondeurs nuls à un précédent traitement), es taux de RVS du groupe T12/PR

 

étaient supérieurs à ceux du groupe Pbo/PR48 dans tous les sous-grou

es par sexe, âge, race, groupe

 

 

 

n'est

 

 

 

ethnique, indice de masse corporelle, sous-type de génotype VHC, taux d’ARN du VHC à l’inclusion

 

et stade de la fibrose hépatique. Le tableau 12 montre les taux de RVS en fonction du stade de la

 

fibrose hépatique.

 

 

 

 

 

 

Tableau 12 : Taux de RVS en fonction du stade de la fibrose hépatique à l’inclusion :

 

étude C216

 

 

 

 

 

 

médicament

 

T12/PR

 

Pbo/PR48

 

Stade de fibrose hépatique

 

 

 

 

Rechuteurs à un précédent traiteme

t

 

 

 

 

 

Aucune fibrose, fibrose légère ou fibrose

 

 

 

 

 

portale

 

 

84% (68/81)

 

32% (12/38)

 

Fibrose sévère/fibrose en pont

 

 

86% (31/36)

 

13% (2/15)

 

Cirrhose

 

 

82% (23/28)

 

7% (1/15)

 

Répondeurs partiels à un précédent

 

 

 

 

 

 

traitement

 

 

 

 

 

 

Aucune fibrose, f brose légère ou fibrose

 

 

 

 

 

portale

 

 

79% (19/24)

 

18% (3/17)

 

Fibrose s vère/fibrose en pont

 

 

71% (5/7)

 

0 (0/5)

 

Cirrhose

 

 

33% (6/18)

 

20% (1/5)

 

Répondeurs nuls à un précédent

 

 

 

 

 

 

traite ent

 

 

 

 

 

Ce

 

 

 

 

 

 

Aucune fibrose, fibrose légère ou fibrose

 

 

 

 

 

portale

 

 

31% (9/29)

 

6% (1/18)

 

Fibrose sévère/fibrose en pont

 

 

47% (8/17)

 

0 (0/9)

 

irrhose

 

 

19% (5/26)

 

10% (1/10)

T12/PR48 : INCIVO pendant 12 semaines, suivi du placebo pendant 4 semaines, en association avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 48 semaines

Pbo/PR48 : placebo pendant 16 semaines en association avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 48 semaines

Le tableau 13 montre les taux de RVS en fonction de la réponse à la semaine 4 (diminution< 1 log10 ou ≥ 1 log10 de l’ARN du VHC) chez les répondeurs partiels à un précédent traitement et chez les répondeurs nuls à un précédent traitement dans le groupe T12(DF)/PR.

34
4,2 (3/71b)
8,1 (6/74b)
81,5 (66/81)
12,3 (10/81)
83,8 (67/80)
5 (4/80)
T12P(2b)R48
N = 81
(%) n/N
T12P(2a)R48
N = 80
(%) n/N

Tableau 13 : Taux de RVS en fonction de la réponse à la semaine 4 (diminution < 1 log10 ou ≥ 1 log10) dans le groupe T12(DF)/PR48 : étude C216

 

 

T12(DF)/PR

 

Réponse avant traitement

 

% (n/N)a

Diminution < 1 log10 de

 

Diminution ≥ 1 log10 de

 

 

 

l’ARN du VHC à la

 

l’ARN du VHC à la

 

 

semaine 4

 

semaine 4

Répondeurs partiels à un

56% (10/18)

 

63% (17/27)

 

précédent traitement

 

 

 

 

Répondeurs nuls à un

15% (6/41)

 

54% (15/28)

 

précédent traitement

 

 

 

 

a

inclut uniquement les données des patients avec des taux d’ARN du VHC à la semaine 4 disponibles

 

 

 

 

autorisé

Étude 106 et étude 107

L’étude 106 était une étude de phase 2 randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo

menée chez des patients ayant échoué à un précédent traitement par peginterféron alfa-2a et ribavirine

ou peginterféron alfa-2b et ribavirine. Chez les rechuteurs à un précédent traitement d ns le groupe de traitement T12/PR24 qui avaient un taux d’ARN du VHC indétectable (cible non détectée) aux semaines 4 et 12, le taux de RVS était de 89% (25/28) et le taux de rechute ét it de 7%.

les rechuteurs à un précédent traitement qui avaient un taux d’ARNplusdu VHC indétectable (cible non détectée) aux semaines 4 et 12 ont obtenu un taux de RVS de 100% (24/24).

L’étude 107 était une étude en ouvert, en roll-over menée chez des patients q i avaient été traités dans

le groupe contrôle (placebo, peginterféron alfa-2a et ribavirine) d’une ét de de phase 2 du télaprévir et

qui n’avaient pas obtenu une RVS dans cette étude de phase 2. Dans e groupe de traitement T12/PR24

Utilisation du peginterféron alfa-2a ou 2b

Deux types de peginterféron alfa (2a et 2b) ont été étudiés dans l’étude de phase 2a C208, randomisée en ouvert, menée chez des patients naïfs de traiteme t.

Tous les patients ont reçu INCIVO pendant 12 semai es en association avec le traitement standard par

peginterféron alfa et ribavirine. Les patien s ont été randomisés dans l’un des 4 groupes de traitement :

-

n'est

INCIVO à la dose de 750 mg tou es les 8 heures avec le peginterféron alfa-2a à la dose de

180 µg/semaine et la ribaviri à la dose de 1 000 ou 1 200 mg/jour

-INCIVO à la dose de 750 mg tout s les 8 heures avec le peginterféron alfa-2b à la dose de 1,5 µg/kg/semaine et la ribavirine à la dose de 800 ou 1 200 mg/jour

-INCIVO à la dose de 1 125 g toutes les 12 heures avec le peginterféron alfa-2a à la dose de 180 µg/semaine et la rib virine à la dose de 1 000 ou 1 200 mg/jour

-INCIVO à la dose de 1 125 mg toutes les 12 heures avec le peginterféron alfa-2b à la dose de 1,5 µg/kg/sema ne et la ribavirine à la dose de 800 ou 1 200 mg/jour

Lesmédicamentpeginterférons alfa-2a/alfa-2b et la ribavirine ont été utilisés conformément à leurs Résumés des Caractéristiques u Produit. À la semaine 12, à la fin de l’administration d’INCIVO, les patients ont

poursuivi le traitement standard seul. Les patients présentant un ARN du VHC indétectable (cible non détectée) de la semaine 4 jusqu’à la semaine 20 pouvaient réduire la durée du traitement par peginterféron/ribavirine à 24 semaines. 73,8% (59/80) des patients des groupes ayant reçu le peginterféron alfa-2a ont atteint ce critère versus 61,7% (50/81) des patients des groupes ayant reçu le

Cep ginterféron alfa-2b.

Tableau 14: Taux de réponse complilés : étude C208

Résultat du traitement

RVSa

Echappement virologique

Rechute

T12/P(2a)R48: INCIVO pendant 12 semaines en association avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 24 ou 48 semaines

T12/P(2b)R48: INCIVO pendant 12 semaines en association avec peginterféron alfa-2b et ribavirine pendant 24 ou 48 semaines

aL’intervalle de confiance à 95% pour la différence était (-10,8, 12,1)

bLe dénominateur était le nombre de patients ayant un ARN du VHC indétectable (cible non détectée) à la fin du traitement.

Données d’efficacité à long terme

 

Étude 112 (EXTEND)

autorisé

Une étude de suivi sur 3 ans menée chez des patients ayant obtenu une RVS avec un traitement comportant INCIVO a montré que plus de 99% (122/123) des patients ont maintenu leur statut RVS tout au long de la période de suivi disponible (durée médiane de 22 mois).

Efficacité chez les adultes co-infectés par le VHC et le VIH-1 Etude 110

L’étude 110 était une étude de phase II randomisée, en double-aveugle, controlée vers s placebo conduite chez des patients présentant une co-infection chronique par le VHC de génotype 1 et le VIH qui étaient naïfs de traitement contre l’hépatite C. Les patients, soit, n’étaient p s sous traitement

antirétroviral (taux de CD4 ≥ 500 cellules /mm3), soit, présentaient une infection VIH stable et contrôlée (ARN du VIH < 50 copies/ml, taux de CD4 ≥ 300 cellules/mm3) et étaient traités par l’éfavirenz ou l’atazanavir/ritonavir en association avec le fumarate de ténofovir disoproxil et

ténofovir disoproxil, et l’emtricitabine ou la lamivudine OU 1 125plusmg toutes les 8 heures si pris en association avec l’éfavirenz, le fumarate de ténofovir disoproxil et l’emtricitabine) ou du placebo. Tous les patients ont reçu du peginterféron alfa-2a et de la ribavirine pendant 48 semaines. Cinquante- cinq des 60 patients ont reçu de la ribavirine à la dose fixe de 800 mg/jour et les 5 patients restant ont reçu une dose de ribavirine variable en fonction de l ur poids. A l’inclusion, dans le bras T12/PR48,

l’emtricitabine ou la lamivudine. Les patients ont été randomisés po r recevoir 12 semaines d’INCIVO (750 mg toutes les 8 heures si pris en association avec ’atazanavir/ritonavir, le fumarate de

 

3 (8%) patients présentaient une fibrose sévère/fibrose n pont et 2 (5%) patients étaient cirrhotiques.

 

Dans le bras Pbo/PR, 2 (9%) patients présentaie t u e fibrose sévère/fibrose en pont à l’inclusion et

 

aucun patient ne présentait de cirrhose à l’inclusion. Le tableau 15 montre les taux de réponse pour les

 

bras T12/PR48 et Pbo/PR48. Le taux de répo

n'est

 

 

se dans le bras Pbo/PR était plus élevé que celui observé

 

dans les autres études cliniques av c la bithérapie peginterféron (taux de RVS historiques < 36%).

 

 

 

 

 

 

Tableau 15 : Taux de réponse : étude 110

 

 

 

 

 

 

T12/PR48

Pbo/PR

 

Résultat du traitement

 

% (n/N)

% (n/N)

 

Taux de RVS12 glob l

 

74% (28/38)

45% (10/22)

 

Patients sous tra tement à base d’éfavirenz

 

69% (11/16)

50% (4/8)

 

Patients sous tra tement à base

 

80% (12/15)

50% (4/8)

 

d’atazanavir/ritonavir

 

 

 

 

Patients ne recevant pas de traitement

 

71% (5/7)

33% (2/6)

 

antirétroviral

 

 

 

 

T12/PR48 : INCIVO pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 48 semaines ; Pbo/PR : Placebo

 

pendant 12 se aines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 48 semaines

 

 

a

ARN du VHC< 25 UI/ml dans la fenêtre de suivi de la semaine 12

 

 

 

 

Ce

médicament

 

 

Etude HPC3008

L’étude HPC3008 était une étude en ouvert, de phase 3b, conduite chez des patients présentant une co- infection chronique par le VHC de génotype 1 et le VIH-1 qui étaient naïfs de traitement contre l’hépatite C ou qui n’avaient pas obtenu une RVS après un précédent traitement par du peginterféron alfa (2a ou 2b) et de la ribavirine (incluant les rechuteurs à un précédent traitement, les répondeurs partiels à un précédent traitement et les répondeurs nuls à un précédent traitement). Les patients devaient avoir un ARN du VIH-1 < 50 copies/ml, et un taux de CD4 > 300 cellules/mm3 à l’inclusion. Les patients ont reçu INCIVO à la posologie de 750 mg toutes les 8 heures, excepté les patients sous traitement à base d’éfavirenz qui ont reçu INCIVO à la posologie de 1 125 mg toutes les 8 heures. Les patients naïfs de traitement ou les rechuteurs à un précédent traitement, non cirrhotiques, et qui avaient

obtenu une réponse virologique rapide et étendue (eRVR) ont reçu 12 semaines de traitement par INCIVO plus du peginterféron alfa-2a et de la ribavirine suivies par 12 semaines de traitement par du peginterféron alfa-2a et de la ribavirine (durée totale de traitement de 24 semaines). Les patients naïfs de traitement et les rechuteurs à un précédent traitement n’ayant pas obtenu une eRVR, les répondeurs partiels à un précédent traitement, les répondeurs nuls à un précédent traitement et tous les patients cirrhotiques ont reçu 12 semaines de traitement par INCIVO plus du peginterféron alfa-2a et de la ribavirine suivies par 36 semaines de traitement par du peginterféron alfa-2a et de la ribavirine (durée totale de traitement de 48 semaines). Tous les patients ont reçu de la ribavirine à la dose fixe de

800 mg par jour. Les schémas thérapeutiques d’antirétroviraux incluaient l’éfavirenz, autorisé

l’atazanavir/ritonavir, le raltégravir, l’étravirine ou le darunavir/ritonavir en association avec le ténofovir ou l’abacavir et soit la lamivudine soit l’emtricitabine.

L’objectif principal de l’étude était d’évaluer l’efficacité antivirale d’INCIVO, du peginterfé on alfa-2a et de la ribavirine chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH-1, mesurée par la RVS12.

L’âge médian des 162 patients inclus était de 46 ans (intervalle : de 20 à 67 ans); 78,4% des patients étaient de sexe masculin ; 6,8% avaient un indice de masse corporelle ≥ 30 kg/m2; 4,3% étaient de race noire; 1,9% étaient de race asiatique; 87,0% avaient un taux d’ARN du VHC à l’incl sion

≥ 800 000 UI/ml; 17,3% présentaient une fibrose sévère/fibrose en pont; 13,0% v ient une cirrhose ; 65,6% étaient infectés par un VHC de génotype 1a; 33,8% par un VHC de génotype 1b; 39,5%

 

Le tableau 16 présente les taux de réponse chez les patien

naïfs plusde traitement et chez les patients en

 

échec de traitement par sous-groupe (patients naïfs de trait ment, rechuteurs à un précédent traitement

 

et non-répondeurs à un précédent traitement).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tableau 16: Résultat du traitement chez les patie ts adultes co-infectés par le VHC de

 

génotype 1 et le VIH-1 dans l’étude HPC3008)

 

 

 

 

 

 

n'est

 

 

 

 

 

 

Patients en échec de traitement par sous-

 

 

 

 

 

 

groupe

 

 

Résultat du traitement

Pati nts naïfs de

Rechuteurs à un précédent

Non-répondeurs

 

 

 

trait m nt

 

 

traitement

à un précédent

 

 

 

 

 

 

 

traitementa

 

 

 

N = 64

 

 

N = 29

N = 69

 

 

 

% (n/N)

 

 

% (n/N)

% (n/N)

 

RVS12

64,1% (41/64)

 

 

62,1% (18/29)

49,3% (34/69)

 

ARN du VHC

57,8% (37/64)

 

 

48,3% (14/29)

42,0% (29/69)

 

indétectable (cible non

 

 

 

 

 

 

détect e) aux semaines 4

 

 

 

 

 

 

et 12

 

 

 

 

 

 

RVS chez les patients

83,8% (31/37)

 

 

92,9% (13/14)

89,7% (26/29)

 

avec ARN du VHC

 

 

 

 

 

 

indétectable (cible non

 

 

 

 

 

 

 

médicament

 

 

 

 

 

dét ctée) aux semaines 4

 

 

 

 

 

 

et 12

 

 

 

 

 

 

RVS chez les patients

37,0% (10/27)

 

 

33,3% (5/15)

20,0% (8/40)

 

sans ARN du VHC

 

 

 

 

 

Ce

 

 

 

 

 

 

 

indétectable (cible non

 

 

 

 

 

 

détectée) aux semaines 4

 

 

 

 

 

 

et 12

 

 

 

 

 

 

Taux de RVS chez les patients avec ou sans cirrhose

 

 

 

Patients sans cirrhose

65,5% (38/58)

 

 

61,5% (16/26)

52,6% (30/57)

 

Patients avec cirrhose

50,0% (3/6)

 

 

66,7% (2/3)

33,3% (4/12)

 

Résultat pour les patients sans RVS12

 

 

 

 

(n = 64) étaient naïfs de traitement anti-VHC ; 17,9% (n = 29) étaient des rechuteurs à un précédent traitement ; 11,1% (n = 18) étaient des répondeurs partiels à un précédent traitement; 31,5% (n = 51) étaient des répondeurs nuls à un précédent traitement. Le taux médian des cellules CD4 à l’inclusion était de 651 (intervalle : 277 à 1 551 cellules/mm3).

Echec virologique sous

21,9%

(14/64)

3,4% (1/29)

 

37,7%

(26/69)

 

traitementb

 

 

 

 

 

 

 

Rechutec

8,9%

(4/45)

5,3% (1/19)

 

8,1%

(3/37)

 

Autred

7,8%

(5/64)

31,0% (9/29)

 

8,7%

(6/69)

 

a

Non-répondeurs à un précédent traitement incluant les répondeurs partiels et les répondeurs nuls à un précédent

 

b

traitement.

 

 

 

 

 

 

 

L’échec virologique sous traitement était défini par l’atteinte d’un critère virologique d’arrêt de traitement et/ou un

 

c

échappement virologique.

 

 

 

 

 

 

 

La rechute était définie par un taux d’ARN du VHC ≥ 25 UI/ml pendant la période de suivi après un précédent taux

 

 

 

 

 

 

autorisé

 

d’ARN du VHC < 25 UI/ml à la date programmée de fin de traitement et la non atteinte d’ une RVS12.

 

 

d

Autre inclut les patients avec un taux d’ARN du VHC détectable à la fin réelle de leur traitement mais qui ne

 

 

présentaient pas d’échappement virologique, et les patients avec une évaluation de l’ARN du VHC manquante durant

 

le suivi programmé.

Patients transplantés hépatiques

L’étude HPC3006 était une étude en ouvert, de phase 3b, conduite chez des patients ayant une infection chronique par le VHC de génotype 1, naïfs de traitement ou en échec d’ n précédent traitement, qui ont subi une transplantation hépatique pour la première fois et qui ét ient so s traitement stable par les immunosuppresseurs tacrolimus ou ciclosporine A. Aucun p tient n’a

présenté de cirrhose après la transplantation. Les patients ont reçu INCIVO à la posologie de 750 mg

INCIVO associé à du peginterféron alfa-2a et de la ribavirine, suiviesplusde 36 semaines de traitement par du peginterféron alfa-2a et de la ribavirine (durée totale de traitement de 48 semaines).

toutes les 8 heures. Tous les patients ont commencé avec une dose de 600 mg/jour de ribavirine et de

180 µg/semaine de peginterféron alfa-2a. Tous les patients ont reçu 12 emaines de traitement par

L’âge médian des 74 patients inclus était de 56n'esta s (i tervalle : de 43 à 68 ans) ; 91,9% des patients étaientmédicamentde sexe masculin ; 24,3% avaient un i dice de masse corporelle ≥ 30 kg/m2 ; 1,4% étaient de race noire ; 95,9% avaient un taux d’ARN du VHC à l’inclusion ≥ 800 000 UI/ml; 10,8% présentaient

L’objectif principal de l’étude était d’évaluer l’efficacité an ivirale d’INCIVO, du peginterféron alfa-2a et de la ribavirine chez les patients infectés par le VHC et ransplantés hépatiques, mesurée par la RVS12.

une fibrose sévère/fibrose en pont ; aucun ’avait de cirrhose ; 38,9% étaient infectés par un VHC de génotype 1a ; 58,3% étaient inf ctés par un VHC de génotype 1b ; 2,8% étaient infectés par un VHC de génotype 1d ; 21,6% avaient un génotype IL28B CC ; 54,1% avaient un génotype IL28B CT ; 24,3% avaient un génotype IL28B TT ; 28,4% (n = 21) étaient naïfs de traitement anti-VHC ; 71,6%

(n = 53) étaient en échec de traite ent [14,9% (n = 11) étaient des rechuteurs à un précédent traitement ; 40,5% (n = 30) ét ient des non répondeurs à un précédent traitement ; 16,2% (n = 12)

n’ont pas pu être lassés]. La durée médiane depuis la transplantation hépatique était de 2,5 ans (intervalle : 0,6 à 9,5 ans) ; 67,6% (n = 50) ont reçu du tacrolimus et 32,4% (n = 24) ont reçu de la ciclosporine A.

Le tableau 17 pr sente les taux de réponse globaux chez les patients ayant une infection chronique par le VHC de g notype 1 transplantés hépatiques, naïfs de traitement et en échec de traitement, et par sous-groupe (patients recevant du tacrolimus ou de la ciclosporine A).

 

 

 

 

 

Ce

 

 

 

 

Tableau 17: Résultat du traitement chez les patients ayant une infection chronique par le

 

VHC de génotype 1 transplantés hépatiques (étude HPC3006)

 

 

Résultat du traitement

Patients recevant du

Patients recevant de

Tous les patients

 

 

tacrolimus

la ciclosporine A

N = 74

 

 

N = 50

N = 24

% (n/N)

 

 

% (n/N)

% (n/N)

 

 

RVS12

66% (33/50)

83% (20/24)

72% (53/74)

 

Résultats pour les patients sans RVS12

 

 

 

Tous les patients

 

 

 

 

Echec virologique sous

12% (6/50)

8% (2/24)

11% (8/74)

 

traitementa

 

 

 

 

Rechuteb

11% (4/37)

7% (4/56)

 

Autrec

14% (7/50)

8% (2/24)

 

12% (9/74)

 

a

L’échec virologique sous traitement était défini par l’atteinte d’un critère virologique d’arrêt de traitement ou par un

 

 

échappement virologique. A noter que les critères virologiques d’arrêt de traitement pris en compte dans l’analyse des

 

résultats du traitement sont les réelles règles d’arrêt, c’est-à-dire celles provenant des données de disposition et

b

d’exposition, par opposition aux règles d’arrêt mathématiques, c’est-à-dire celles issues des données d’ARN du VHC.

La rechute était définie par un taux détectable d’ARN du VHC plasmatique à partir de la date programmée de fin de

 

 

traitement, après un précédent taux d’ARN du VHC < 25 UI/ml à la date programmée de fin de traitement, et la non

 

atteinte d’une RVS12. Le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d’ARN du VHC < 25 UI/ml à la date

 

programmée de fin de traitement ou une évaluation manquante du taux d’ARN du VHC à la date programmée de fin

 

de traitement et un taux d’ARN du VHC < 25 UI/ml pendant le suivi à partir de la date programmée de fin de

 

traitement.

 

 

autorisé

c

Autre inclut les patients avec un taux d’ARN du VHC détectable à la fin réelle de leur traitement mais qui ne

 

 

correspondent pas à la définition de l’échec virologique sous traitement, et les patients avec une évaluation manquante

 

du taux d’ARN du VHC pendant le suivi prévu.

Études cliniques évaluant l’intervalle QT

Dans deux études en double-aveugle, randomisées, contrôlées versus placebo et traitement de référence, conduites pour évaluer l’effet sur l’intervalle QT, le télaprévir en monothérapie à la dose de 750 mg toutes les 8 heures n’a pas été associé à un effet cliniquement pertinent sur l’intervalle QTcF. Dans une de ces études, le télaprévir à la dose de 1 875 mg toutes les 8 heures été év lué et l’augmentation maximale de la moyenne ajustée au placebo du QTcF a été de 8,0 ms

(IC 90% : 5,1-10,9). Dans cette étude, les concentrations plasmatiquesplusdu télaprévir à la dose de

1 875 mg toutes les 8 heures étaient comparables à celles observées dans es études chez les patients infectés par le VHC ayant reçu 750 mg de télaprévir toutes les 8 he res en association avec le peginterféron alfa-2a et la ribavirine.

Population pédiatrique

n'est

 

Aucune étude clinique n’a été menée dans la population pédia rique.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec INCIVO dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l’hépatite C chronique (voir rubrique 4.2 pour les i formations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 médicamentPropriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiqu s du télaprévir ont été évaluées chez des volontaires sains adultes et chez des sujets atteints d’une inf ction chronique par le VHC. Le télaprévir peut être administré par voie orale avec de la nourriture, sous forme de comprimés de 375 mg, à la dose de 1 125 mg deux fois par jour durant 12 sem ines, en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine. Autrement, le télaprévir peut être administré p r voie orale avec de la nourriture, sous forme de comprimés de

375 mg, à la dose de 750 mg toutes les 8 heures durant 12 semaines, en association avec le peginterféron alfa et la r bavirine. L'exposition au télaprévir est plus élevée au cours d’une co- administration avec le peginterféron alfa et la ribavirine qu'après administration de télaprévir seul.

L'exposition au t laprévir est comparable au cours d’une co-administration avec soit du peginterféron alfa-2a et de la ribavirine, soit du peginterféron alfa-2b et de la ribavirine.

CeAbsorption

Le télaprévir est disponible par voie orale, il est vraisemblablement absorbé dans l’intestin grêle, sans mise en évidence d’une absorption au niveau du côlon. Les concentrations plasmatiques maximales après une dose unique de télaprévir sont généralement atteintes après 4 - 5 heures. Les études in vitro réalisées sur des cellules humaines Caco-2 ont indiqué que le télaprévir est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp).

L’exposition au télaprévir était similaire, que la dose totale quotidiennne de 2 250 mg ait été administrée sous forme de 750 mg toutes les 8 heures ou sous forme de 1 125 mg deux fois par jour. Sur la base d’une modélisation pharmacocinétique de population des expositions au télaprévir à l’état d’équilibre, les rapports des moyennes géométriques par la méthode des moindres carrés (IC 90%) de

1 125 mg deux fois par jour versus 750 mg toutes les 8 heures étaient de 1,08 (1,02 ; 1,13) pour l’ASC24,eq, de 0,878 (0,827 ; 0,930) pour Cmin,éq, et de 1,18 (1,12 ;1,24) pour Cmax,éq.

L’exposition au télaprévir était augmentée de 20% lors de sa prise après un repas à forte teneur calorique et lipidique (56 g de lipides, 928 kcal) comparé à une prise après un repas standard à teneur calorique normale (21 g de lipides, 533 kcal). Comparativement à une administration après un repas

standard à teneur calorique normale, l’exposition (ASC) diminuait de 73% lorsque le télaprévir était

pris à jeun, de 26% après un repas peu calorique à forte teneur protéique (9 g de lipides, 260 kcal), et

de 39% après un repas peu calorique à faible teneur lipidique (3,6 g de lipides, 249 kcal). Par

conséquent, le télaprévir doit être pris avec de la nourriture.

autorisé

 

Distribution

La liaison du télaprévir aux protéines plasmatiques est d’environ 59% à 76%. Le télaprévir se l e principalement à l’alfa-1-glycoprotéine acide et à l’albumine.

Après administration orale, le volume de distribution apparent (Vd) a été estimé à 252 l, avec une variabilité inter-individuelle de 72,2%.

Biotransformation

Le télaprévir est fortement métabolisé par le foie, par hydrolyse, oxydationpluset réduction. De multiples métabolites ont été détectés dans les fèces, le plasma et l’urine. Après admini tration orale répétée, le R-diastéréomère du télaprévir (30 fois moins actif), l'acide pyrazinoïq e, et le métabolite issu d’une réduction au niveau de la liaison α-cétoamide du télaprévir (inactif) se sont avérés être les principaux métabolites du télaprévir.

Le CYP3A4 est en partie responsable du métabolismen'estdu élaprévir. D’autres enzymes sont aussi impliquées dans le métabolisme tels que les aldo-kétoréducta e et autres enzymes protéolytiques. Des études utilisant des supersomes CYP recombinants humains ont montré que le télaprévir était un inhibiteur du CYP3A4 et une inhibition temps- et co c ntration-dépendante du CYP3A4 par le télaprévir a été observée au niveau des microsomes hépatiques humains. Aucune inhibition significative des isozymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP2E1 par le télaprévir n’a été observée in vi ro. Aucune induction significative des isoenzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C et CYP3A par le télaprévir n’a été observée in vitro. Sur la base des résultats des études cliniques d’int raction médicamenteuse (ex. escitalopram, zolpidem, éthinylestradiol), une induction d s nzymes métaboliques par le télaprévir ne peut être exclue.

Cependant,médicamentles concentrations testées n’étaient pas suffisamment élevées pour exclure une inhibition intestinale.

Des études in vitro ont montré que le télaprévir n’est pas un inhibiteur des enzymes UGT1A9 ou UGT2B7. Des études in vitro vec l’UGT1A3 recombinant suggèrent que le télaprévir peut inhiber cet

enzyme. La sign f

at v té linique de ce résultat est incertaine étant donné que l’administration du

télaprévir avec une

ose unique de buprénorphine, un substrat partiel de l’UGT1A3, à des adultes

volontaires sains n’a pas provoqué d’augmentation des expositions à la buprénorphine. Aucune inhibition significative de l’alcool déshydrogénase par le télaprévir n’a été observée in vitro.

Cehumains. Des études d’interactions médicamenteuses cliniques avec des substrats des CYP2B6, YP2C8, CYP2D6, CYP2C19 et UGT1A1, UGT2B7 et UGT1A3 ne révèlent aucun impact

La suppression par le télaprévir et le VRT-127394 de l’expression des enzymes CYP régulés par l’int rmédiaire des récepteurs nucléaires CAR, PXR et Ah a été obervée in vitro dans les hépatocytes

cliniquement significatif de la suppression observée in vitro. Pour les autres enzymes et transporteurs (par ex. CYP1A1, CYP1A2, BCRP, OATP) régulés par les mêmes récepteurs nucléaires, l’impact clinique potentiel n’est pas connu.

Transporteurs

Des études in vitro ont montré que le télaprévir est un inhibiteur de OATP1B1 et OATP2B1.

Aucune inhibition significative du transporteur de cations organiques OCT2 par le télaprévir n’a été observée in vitro.

Le télaprévir est un faible inhibiteur in vitro des transporteurs MATE-1 et MATE2-K (multidrug and toxin extrusion) avec une CI50 respectivement de 28,3 μM and 32,5 μM. Les conséquences cliniques de cette obervation ne sont pas actuellement connues.

Elimination

dernière dose. La valeur médiane du taux de dose radioactive administrée retrouvé dans les fèces était d’environ 82%, 9% dans l’air exhalé, et 1% dans l’urine. La contribution du 14C-télaprévir inchangé et du VRT-127394 dans la radioactivité totale retrouvée dans les fèces était respectivement de 31,8%

Après administration d’une dose orale unique de 750 mg de 14C-télaprévir à des sujets sains, 90% de la radioactivité totale a été retrouvée dans les fèces, l’urine et l’air expiré dans les 96autoriséheures après la

et 18,7%.

Après administration orale, la clairance totale apparente (Cl/F) a été estimée à 32,4 l/h avec une variabilité inter-individuelle de 27,2%. La demi-vie moyenne d'élimination après administration d'une dose orale unique de 750 mg de télaprévir était d'environ 4,0 à 4,7 heures. A l’ét t d’éq ilibre, la demi-vie réelle était d’environ 9-11 heures.

Linéarité/non-linéarité

 

Après l’administration d’une dose unique de 375 à 1 875 mg avec de

a no rriture, l’exposition (ASC)

au télaprévir a augmenté de façon légèrement plus que proportionne

e ar rapport à la dose, sans

doute en raison d’une saturation des voies métaboliques ou des trans

orteurs d’efflux.

Une augmentation de la dose de 750 mg toutes les 8 heures à 1 875plusmg toutes les 8 heures lors d'une

étude à doses répétées a entraîné une augmentation moins que proportionnelle (à savoir,

d'environ 40%) de l'exposition au télaprévir.

 

Populations particulières

 

médicament

 

Population pédiatriquen'est

Aucune donnée concernant la population pédia rique n’est actuellement disponible.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du télaprévir a été étudiée chez des sujets non infectés par le VHC ayant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) et ayant reçu une dose unique de télaprévir de 750 mg. Les valeurs moyennes de la C x et de l'ASC du télaprévir ont augmenté respectivement de 10%

et 21%, comparativement ux sujets sains (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépat que

Le télaprévir est principalement métabolisé dans le foie. L'exposition au télaprévir à l'état d'équilibre était réduite e 15% chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A, score 5-6) par rapport aux sujets sains. L'exposition au télaprévir à l'état d'équilibre était réduite de 46% chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B, score 7-9) par rapport aux sujets sains. L’effet sur les concentrations du télaprévir non lié n’est pas connu (voir

Cerubriques 4.2 et 4.4).

S xe

L’influence du sexe du sujet sur la pharmacocinétique du télaprévir a été évaluée en utilisant les données de pharmacocinétique de population issues des études de phase 2 et 3 d’INCIVO. Aucun effet significatif dû au sexe n’a été identifié.

Race

L'analyse pharmacocinétique de population menée chez des sujets infectés par le VHC recevant INCIVO a indiqué que l'exposition au télaprévir était similaire chez les sujets de race noire/afro- américains et les caucasiens.

Sujets âgés

Les données pharmacocinétiques concernant l’utilisation d’INCIVO chez les patients infectés par le VHC âgés de 65 ans et plus sont limitées et aucune donnée n’est disponible chez les sujets âgés de plus de 70 ans.

5.3 Données de sécurité préclinique

Toxicologie et/ou pharmacologie animales

Chez le rat et le chien, le télaprévir a été associé à une diminution réversible des paramètres érythrocytaires, accompagnée d’une réponse régénérative. Dans la plupart des études réalisées à la fois chez le rat et le chien, des augmentations des ASAT/ALAT ont été observées, sans normalisation de l’augmentation des ALAT chez le rat après récupération. Les observations histopathologiques du fo e étaient identiques dans les études réalisées chez le rat et le chien, et toutes n’étaient pas complètement redevenues normales après récupération. Chez le rat (mais pas chez le chien), le télaprévir a ent aîné des altérations dégénératives des testicules, lesquelles ont été réversibles et sans effet sur la fertilité. En général, dans les études de pharmacologie et de toxicologie animales, les taux d’exposi ion étaient faibles, en comparaison avec les valeurs obtenues chez l’homme.

Carcinogénèse et mutagénèse

 

 

Le risque carcinogène du télaprévir n’a pas été évalué. Ni le télaprévir ni on métabolite principal

 

 

autorisé

n’ont induit de lésions de l’ADN dans une série standard de tests de m tagénè e, en présence ou en

l’absence d’activation métabolique.

 

 

Effet sur la fertilité

 

 

Le télaprévir n’a pas eu d’effet sur la fertilité ni sur la fécondi é chez le rat.

 

 

plus

 

Développement embryo-fœtal

n'est

 

 

 

Le télaprévir traverse facilement le placenta chez le rat t la souris en donnant une exposition foeto- maternelle de 19-50%. Le télaprévir n’a pas eu d’ ff t tératogène chez le rat ni chez la souris. Au cours d’une étude sur la fertilité et le développeme t embryonnaire précoce chez le rat, une augmentation des progénitures non viables a é é observée. Toutefois, les dosages chez l’animal n’ont pas permis d’établir une limite d’exposi ion lors de la comparaison avec l’exposition chez l’Homme.

Excrétion dans le lait

Les concentrations du télaprévir t de son métabolite principal obtenues après administration à des rates allaitantes, étaient plus élevées dans le lait que dans le plasma. Chez le rat, la descendance exposée in utero au tél prévir vait un poids normal à la naissance. Cependant, chez les petits des rats nourris au lait de mères tr itées par le télaprévir, la prise de poids était plus faible que la normale (probablement en ra son d’une aversion gustative). Après sevrage, la prise de poids des jeunes rats est redevenue normale.

6.

DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1

Liste des excipients

 

médicament

Noyau du comprimé

Ce

 

acétyl succinate d’hypromellose

hydrogénophosphate de calcium (anhydre)

cellulose microcristalline

silice colloïdale anhydre laurylsulfate de sodium croscarmellose sodique fumarate de stéaryle sodique

Enrobage du comprimé alcool polyvinylique

DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
2 ans
macrogol talc
dioxyde de titane (E171) oxyde de fer jaune (E172)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.

6.3 Durée de conservation

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver dans le flacon d’origine. Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’h midité. Ne pas enlever le dessicant.

autorisé

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon plastique en polyéthylène haute densité (PEHD) contenant 42 comprimés pelliculés muni d’une fermeture de sécurité à l’épreuve des enfants en polypropylène (PP) et d’ n opercule scellé par induction. Du dessicant (un ou deux sachets) est ajouté.

 

n'est

 

INCIVO est disponible sous forme de boîtes contenant 1 flacon ( otal de 42 comprimés pelliculés) ou

4 flacons (total de 168 comprimés pelliculés).

plus

Toutes les présentations peuvent ne pas être comm rcialisé s.

 

6.6

Précautions particulières d’élimination

 

 

médicament

 

Pas d’exigences particulières pour l’élimi a ion.

 

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Janssen Cilag Internation l NV

 

Turnhoutseweg 30

 

B-2340 Beerse

 

Belgique

 

8.

NUMÉRO (S) DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Ce

 

 

EU/1/11/720/001 boîte de 4 flacons

EU/1/11/720/002 boîte de 1 flacon

9. Date de première autorisation : 19 septembre 2011

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

 

 

 

plus

autorisé

 

 

n'est

 

 

médicament

 

 

Ce

 

 

 

 

 

 

 

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