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Invirase (saquinavir) – Résumé des caractéristiques du produit - J05AE01

Updated on site: 08-Oct-2017

Nom du médicamentInvirase
Code ATCJ05AE01
Substancesaquinavir
FabricantRoche Registration Limited

1.DENOMINATION DU MEDICAMENT

INVIRASE 200 mg gélules.

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Une gélule contient 200 mg de saquinavir sous forme de mésilate de saquinavir.

Excipient à effet notoire : Lactose anhydre (63,3 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Les gélules sont de couleur marron clair et vert, opaque avec sur chaque moitié de l’enveloppe de la gélule, la mention ‘ ROCHE ’ ainsi que le code ‘ 0245 ’.

4.DONNEES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Invirase est indiqué dans le traitement des patients adultes infectés par le VIH-1. Invirase doit être administré uniquement en association avec le ritonavir et avec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 4.2).

4.2Posologie et mode d’administration

Posologie

Le traitement par Invirase doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

En association au ritonavir

La posologie recommandée d’Invirase est de 1000 mg (5 gélules à 200 mg) deux fois par jour avec du ritonavir 100 mg deux fois par jour en association avec d’autres agents antirétroviraux. Pour les patients naïfs de traitement antirétroviral qui initient un traitement par Invirase/ritonavir, la dose initiale recommandée d’Invirase est de 500 mg (1 comprimé pelliculé de 500 mg) deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour en association avec d’autres agents antirétroviraux pendant les 7 premiers jours de traitement (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit d’INVIRASE

500 mg comprimés pelliculés). Après 7 jours, la dose recommandée d’Invirase est de 1000 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour en association avec d’autres agents antirétroviraux. Cependant, pour les patients qui débutent un traitement avec Invirase immédiatement après l’arrêt d’un traitement avec un autre inhibiteur de protéase pris avec ritonavir ou immédiatement après l’arrêt d’une association d’antirétroviraux à base d’inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse, Invirase doit être initié et poursuivi à la posologie standard recommandée de 1000 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour.

Insuffisance rénale :

Aucun ajustement de posologie n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée. Une surveillance s’impose chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.4).

Insuffisance hépatique :

Aucun ajustement de posologie n’est nécessaire chez les patients infectés par le VIH ayant une insuffisance hépatique légère. Sur la base de données limitées, aucun ajustement de posologie ne semble justifié pour les patients ayant une insuffisance hépatique modérée. Il est recommandé de surveiller attentivement la tolérance (y compris les signes d’arythmie cardiaque) et la réponse virologique, en raison d’une variabilité de l’exposition au produit plus importante dans cette population. Invirase/ritonavir est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique décompensée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Population pédiatrique :

La tolérance et l’efficacité de saquinavir boosté par le ritonavir chez les patients de moins de 2 ans infectés par le VIH n’ont pas été établies. Aucune recommandation de posologie chez les enfants âgés de 2 ans et plus n’a pu être établie qui soit à la fois sûre, efficace et en dessous du seuil d’allongement des espaces QT et PR.

Adultes de plus de 60 ans :

L’expérience avec Invirase chez les adultes de plus de 60 ans est limitée.

Mode d’administration

Les gélules d’Invirase doivent être avalées telles quelles et prises en même temps que le ritonavir pendant ou après le repas (voir rubrique 5.2).

4.3Contre-indications

Invirase est contre-indiqué chez les patients ayant :

une hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

une maladie hépatique décompensée (voir rubrique 4.4)

un allongement congénital ou acquis (documenté) de l’espace QT

des déséquilibres des électrolytes, en particulier une hypokaliémie non corrigée

une bradycardie cliniquement pertinente

une insuffisance cardiaque cliniquement pertinente avec une diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche

des antécédents d’arythmies symptomatiques

un traitement concomitant par l’un des médicaments suivants, qui peuvent interagir avec Invirase et aboutir à des effets indésirables potentiellement mortels (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.8) :

-médicaments qui allongent l’espace QT et/ou PR (voir rubriques 4.4 et 4.5)

-le midazolam administré par voie orale (pour la mise en garde concernant le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique 4.5), le triazolam (entraînant potentiellement une sédation prolongée ou accrue, une dépression respiratoire)

-la simvastatine, la lovastatine (augmentation du risque de myopathie dont les rhabdomyolyses)

-les alcaloïdes de l’ergot de seigle (comme : l’ergotamine, la dihydroergotamine, l’ergonovine et la méthylergonovine) (entraînant potentiellement un ergotisme aigu)

-la rifampicine (risque de toxicité hépatocellulaire sévère) (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.8)

-la quétiapine (risque de coma, voir rubrique 4.5).

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Considérations à prendre en compte lors de l’initiation du traitement par Invirase : Invirase ne doit pas être donné comme unique inhibiteur de protéase. Invirase doit seulement être donné en association au ritonavir (voir rubrique 4.2).

Invirase n’est pas recommandé pour une utilisation en association avec cobicistat car aucune recommendation sur la posologie de cette association n’a été établie.

Les patients doivent être informés que le saquinavir n'est pas un traitement curatif de l'infection par le VIH, et qu'ils peuvent donc continuer à présenter des maladies associées aux stades avancés de cette infection, notamment des infections opportunistes. Bien qu’il ait été démontré qu’un traitement antirétroviral efficace sur le plan virologique réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Afin de prévenir toute transmission, des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales.

Les patients doivent également savoir qu’ils peuvent ressentir les effets indésirables des autres médicaments administrés en association.

Anomalies de la conduction cardiaque et de la repolarisation :

Des allongements dose-dépendants des espaces QT et PR ont été observés chez des volontaires sains recevant Invirase « boosté » par le ritonavir (voir rubrique 5.1). L’utilisation concomitante d’Invirase « boosté » par le ritonavir avec d’autres médicaments qui allongent l’espace QT et/ou PR est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Compte tenu du fait que le degré d’allongement des espaces QT et PR augmente avec des concentrations croissantes de saquinavir, la dose recommandée d’Invirase « boosté » par le ritonavir ne doit pas être dépassée. Invirase à la dose de 2000 mg une fois par jour associé au ritonavir à la dose de 100 mg une fois par jour n’a pas été étudié par rapport au risque d’allongement de l’espace QT, et n’est pas recommandé. Les autres médicaments connus pour augmenter la concentration plasmatique d’Invirase « boosté » par le ritonavir doivent être utilisés avec prudence.

Les femmes et les patients âgés pourraient être plus sensibles aux effets secondaires du produit sur l’espace QT et/ou PR.

Surveillance clinique :

La réalisation d’électrocardiogrammes doit être envisagée avant l’instauration du traitement et pendant le suivi, notamment chez les patients prenant également des médicaments connus pour augmenter l’exposition au saquinavir (voir rubrique 4.5). Si des signes ou symptômes suggérant une arythmie cardiaque se produisent, une surveillance en continu de l’ECG doit être faite. Invirase « boosté » par le ritonavir doit être arrêté si des arythmies ou si un allongement de l’espace QT ou PR sont observés.

Patients commençant un traitement avec Invirase « boosté » par le ritonavir :

-Un ECG doit être réalisé avant l’initiation du traitement chez tous les patients : les patients avec un espace QT > 450 msec ne doivent pas recevoir Invirase « boosté » par le ritonavir. Pour les patients avec un espace QT < 450 msec, il est recommandé de réaliser un ECG durant le traitement.

-Pour les patients naïfs de traitement antirétroviral qui initient un traitement par Invirase/ritonavir 500/100 mg deux fois par jour pendant les 7 premiers jours suivi par Invirase 1000 mg deux fois par jour avec du ritonavir 100 mg deux fois par jour après les 7 premiers jours, et qui présentent un espace QT initial < 450 msec, il est recommandé de réaliser un ECG après environ 10 jours de traitement.

-Invirase « boosté » par le ritonavir doit être arrêté chez les patients présentant en cours de traitement un espace QT > 480 msec ou un allongement de cet espace > 20 msec par rapport à la valeur avant traitement.

Patients stables avec Invirase « boosté » par le ritonavir et nécessitant la prise concomitante d’un médicament susceptible d’augmenter l’exposition au saquinavir, ou patients traités par un médicament susceptible d’augmenter l’exposition au saquinavir et nécessitant la prise concomitante d’un traitement par Invirase « boosté » par le ritonavir, lorsqu’il n’existe pas de traitement alternatif disponible et que les bénéfices dépassent les risques :

-Un ECG doit être réalisé avant l’initiation du traitement concomitant : les patients avec un espace QT > 450 msec ne doivent pas commencer le traitement concomitant (voir rubrique 4.5).

-Pour les patients avec un espace QT initial < 450 msec et débutant un traitement concomitant, un ECG doit être réalisé au cours du traitement. Pour les patients présentant ultérieurement un espace QT > 480 msec ou un allongement de cet espace > 20 msec par rapport à la valeur avant traitement, le médecin doit juger au mieux de la pertinence clinique d’arrêter soit Invirase « boosté » par le ritonavir soit le traitement concomitant, soit les deux.

Information essentielle pour le patient :

Les prescripteurs doivent s’assurer que les patients ont pleinement connaissance des informations suivantes à propos des anomalies de la conduction cardiaque et de la repolarisation :

-Les patients commençant un traitement par Invirase « boosté » par le ritonavir doivent être avertis du risque arythmogène associé à l’allongement des espaces QT et PR, et du fait qu’ils doivent signaler à leur médecin tout signe ou symptôme pouvant laisser soupçonner une arythmie cardiaque (palpitations, malaise, syncope).

-Les médecins doivent se renseigner à propos de tout antécédent familial connu de mort subite survenue à un jeune âge, ceci pouvant être évocateur d’un allongement congénital de l’espace QT.

-Les patients doivent être informés de l’importance de ne pas dépasser les doses recommandées.

-Le prescripteur doit rappeler à chaque patient (ou à chaque soignant s’occupant du patient) de lire la Notice fournie dans le conditionnement d’Invirase.

Maladie hépatique : la tolérance et l’efficacité du saquinavir/ritonavir n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique, c’est pourquoi le saquinavir/ritonavir doit être utilisé avec précaution dans cette population de patients.

Invirase/ritonavir est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique décompensée (voir rubrique 4.3). Les patients atteints d’une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des évènements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Sur la base de données limitées, aucun ajustement de posologie ne semble justifié pour les patients ayant une insuffisance hépatique modérée. Il est recommandé de surveiller attentivement la tolérance (y compris les signes d’arythmie cardiaque) et la réponse virologique, en raison d’une variabilité de l’exposition au produit plus importante dans cette population (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Des cas d’aggravation d’un dysfonctionnement hépatique chronique, incluant une hypertension portale, ont été rapportés chez des patients présentant une hépatite B ou C, une cirrhose ou d’autres anomalies hépatiques sous-jacentes.

Insuffisance rénale : la clairance rénale est une voie accessoire d’élimination du saquinavir, la principale voie de métabolisation et d’excrétion étant hépatique. Ainsi, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie initiale chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale. Cependant, les patients présentant une insuffisance rénale sévère n’ayant pas été inclus dans les études cliniques, la prudence est de rigueur lors de l’utilisation de saquinavir/ritonavir chez de tels patients.

Patients présentant une diarrhée chronique ou une malabsorption : aucune information sur le saquinavir « boosté » par le ritonavir et seulement des informations limitées sur le saquinavir non « boosté » par le ritonavir sont disponibles quant à la tolérance et l’efficacité chez des patients souffrant de diarrhée chronique ou de malabsorption. Il n’a pas été déterminé si les patients présentant de tels troubles pouvaient avoir des concentrations plasmatiques infra-thérapeutiques de saquinavir.

Population pédiatrique : la tolérance et l’efficacité de saquinavir boosté par le ritonavir chez les patients de moins de 2 ans infectés par le VIH n’ont pas été établies. Aucune recommandation de posologie chez les enfants âgés de 2 ans et plus n’a pu être établie qui soit à la fois sûre, efficace et en dessous du seuil d’allongement des espaces QT et PR. Par conséquent, l’utilisation chez cette population n’est pas recommandée.

Adultes de plus de 60 ans : l’expérience avec Invirase chez les adultes de plus de 60 ans est limitée. Les personnes âgées peuvent être plus sensibles aux effets associés au médicament sur l’espace QT et/ou PR.

Intolérance au lactose : les gélules d'Invirase 200 mg contiennent du lactose. Les patients atteints de rares problèmes héréditaires d’intolérance au galactose, d’une déficience en Lapp lactase ou d’une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Patients hémophiles : des cas d’augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés chez les patients hémophiles de type A et B traités avec les inhibiteurs de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été donnée chez certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de protéase ou de le reprendre s’il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d’action n’ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent, par conséquent, être informés de la possibilité d’une augmentation des saignements.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

Ostéonécrose : l’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Syndrome de Restauration Immunitaire : chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement.

Interactions avec le CYP3A4 : le saquinavir pourrait interagir avec d’autres médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et/ou de la P-gp et modifier leurs paramètres pharmacocinétiques, il doit donc être utilisé avec précaution. A l’inverse, d’autres médicaments inducteurs du CYP3A4 peuvent également réduire les concentrations plasmatiques de saquinavir. Une surveillance des concentrations

plasmatiques de saquinavir peut être indiquée. Une liste de médicaments connus et/ou ayant le potentiel pour interagir avec le saquinavir, ainsi que des recommandations spécifiques, sont présentées dans le tableau 1, rubrique 4.5.

Interaction avec le ritonavir : la posologie recommandée d’Invirase et de ritonavir est de 1000/100 mg deux fois par jour. On a pu montrer que des posologies plus élevées de ritonavir sont associées à une augmentation de l’incidence des événements indésirables. La co-administration de saquinavir et de ritonavir a entraîné des événements indésirables graves, principalement des acido- cétoses diabétiques et des troubles hépatiques, particulièrement chez les patients présentant une maladie hépatique pré-existante.

Interaction avec le tipranavir : l’administration concomitante de saquinavir boosté et de tipranavir co- administré avec des faibles doses de ritonavir dans un protocole de “double boost” a entraîné une décroissance significative des concentrations plasmatiques de saquinavir (voir rubrique 4.5). C’est pourquoi l’administration concomitante de saquinavir boosté et de tipranavir co-administré avec des faibles doses de ritonavir n’est pas recommandée.

Interaction avec les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase : une attitude de prudence est recommandée lorsque qu’Invirase/ritonavir est administré en association avec l’atorvastatine, métabolisé à un degré moindre par le CYP3A4. Dans ce cas, une réduction de la posologie de l’atorvastatine doit être considérée. Si un traitement par un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase est indiqué, l'utilisation de la pravastatine ou de la fluvastatine est recommandée avec une surveillance attentive (voir rubrique 4.5).

Contraceptifs oraux : les concentrations d’éthinyl-estradiol peuvent être diminuées en cas de coadministration avec Invirase/ritonavir, c’est pourquoi des méthodes contraceptives alternatives ou supplémentaires doivent être utilisées en cas de coadministration avec des contraceptifs oraux à base d’œstrogènes (voir rubrique 4.5).

Glucocorticoïdes : l'utilisation concomitante de saquinavir et de fluticasone, ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4, n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique 4.5).

Interaction avec l’efavirenz : on a montré que l’association du saquinavir et du ritonavir avec l’efavirenz était associée à un risque accru de toxicité hépatique ; une surveillance de la fonction hépatique doit être réalisée lorsque le saquinavir et le ritonavir sont coadministrés avec l’efavirenz. Aucune modification cliniquement significative des concentrations de saquinavir ou de l’efavirenz n’a été observée lors d’études chez le volontaire sain ou le patient séropositif au VIH (voir rubrique 4.5).

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

La plupart des études d'interactions médicamenteuses avec le saquinavir ont été conduites avec Invirase non « boosté » par le ritonavir ou du saquinavir sous forme de capsules molles non « boosté » par le ritonavir. Un nombre limité d’études a été conduit avec Invirase « boosté » par le ritonavir ou avec du saquinavir sous forme de capsules molles « boosté » par le ritonavir.

Les résultats des études d'interaction réalisées avec du saquinavir non « boosté » par le ritonavir peuvent ne pas être représentatifs des effets observés avec un traitement au saquinavir/ritonavir. De plus les résultats observés avec du saquinavir sous forme de capsules molles ne sont pas forcément prédictifs de l'importance de ces interactions avec Invirase/ritonavir.

Le saquinavir est métabolisé par le cytochrome P450, l’isoenzyme CYP3A4 étant responsable de 90 % de ce métabolisme hépatique. De plus, des études in vitro ont montré que le saquinavir était un substrat et un inhibiteur de la P-glycoprotéine (P-gp). Par conséquent, les médicaments qui utilisent cette voie métabolique ou qui modifient l'activité du CYP3A4 et/ou de la P-gp peuvent modifier la pharmacocinétique du saquinavir (voir « Autres interactions potentielles »). De même, le saquinavir

peut également modifier la pharmacocinétique d'autres médicaments substrats du CYP3A4 ou de la P- gp.

Le ritonavir peut jouer sur la pharmacocinétique des autres médicaments car c'est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et de la P-gp. En conséquence, lorsque le saquinavir est administré de façon concomitante avec le ritonavir, les effets potentiels du ritonavir sur les autres médicaments doivent être pris en compte (se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de Norvir).

Se basant sur l’observation d’allongements, dose-dépendants, des espaces QT et PR chez des volontaires sains recevant Invirase/ritonavir (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1), des effets additifs sur l’allongement de l’espace QT ou PR peuvent se produire du fait d’interaction médicamenteuse. En conséquence, l’utilisation concomitante d’Invirase boosté par le ritonavir avec d’autres médicaments qui allongent l’espace QT et/ou PR est contre-indiquée. L’association d’Invirase/ritonavir avec des médicaments connus pour augmenter la concentration plasmatique du saquinavir n’est pas recommandée et doit être évitée si d’autres alternatives thérapeutiques sont disponibles. S’il est néanmoins jugé que le bénéfice d’une telle utilisation concomitante est supérieur au risque, alors une prudence particulière est recommandée (voir rubrique 4.4 ; pour des informations sur chaque médicament individuellement, voir le tableau 1).

Tableau 1 : Interactions et doses recommandées avec d’autres médicaments

Médicament par classe

Interaction

Recommandations concernant

thérapeutique (dose

 

la co-administration

d’Invirase utilisé dans

 

 

les études)

 

 

Médicaments antirétroviraux

 

 

Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)

 

Zalcitabine et/ou

Aucune étude d’interaction

Aucune adaptation posologique

Zidovudine

pharmacocinétique n’a été conduite.

n’est requise.

 

L’administration du saquinavir non

 

 

« boosté » avec la zalcitabine et/ou la

 

 

zidovudine a été étudiée chez des adultes.

 

 

L’absorption, la distribution et l’élimination

 

 

de chacun des médicaments sont inchangées

 

 

lorsque ceux-ci sont administrés

 

 

simultanément.

 

 

Une interaction avec la zalcitabine est peu

 

 

probable car ce médicament a des voies de

 

 

métabolisme et d’excrétion différentes. Pour

 

 

la zidovudine (200 mg toutes les 8 heures)

 

 

une diminution de 25 % de l’ASC a été

 

 

rapportée en association avec le ritonavir

 

 

(300 mg toutes les 6 heures). La

 

 

pharmacocinétique du ritonavir est restée

 

 

inchangée.

 

Didanosine

ASC Saquinavir ↓ 30%

Aucune adaptation posologique

dose unique de 400 mg

Cmax Saquinavir ↓ 25%

n’est requise.

(saquinavir/ritonavir

Cmin Saquinavir ↔

 

1600/100 mg une fois par

 

 

jour)

 

 

 

 

 

Fumarate de ténofovir

ASC Saquinavir ↓ 1%

Aucune adaptation posologique

disoproxil 300 mg une fois

Cmax Saquinavir ↓ 7%

n’est requise.

par jour

Cmin Saquinavir ↔

 

(saquinavir/ritonavir

 

 

1000/100 mg deux fois par

 

 

jour)

 

 

Médicament par classe

Interaction

Recommandations concernant

thérapeutique (dose

 

la co-administration

d’Invirase utilisé dans

 

 

les études)

 

 

Inhibiteurs non nucléosidiques

de la transcriptase inverse (INNTI)

 

Delavirdine

L’interaction avec Invirase/ritonavir n’a pas

 

(saquinavir/ritonavir)

été étudiée.

 

Delavirdine

ASC Saquinavir ↑ 348 %.

Les modifications hépato-

(saquinavir non

Les données actuelles de cette association

cellulaires doivent être surveillées

« boosté »)

sont limitées quant à la tolérance et

fréquemment si cette association

 

inexistantes quant à l’efficacité. Dans une

est prescrite.

 

petite étude préliminaire, une augmentation

 

 

des enzymes hépatiques a été observée chez

 

 

13 % des sujets pendant les premières

 

 

semaines de traitement par l’association

 

 

delavirdine-saquinavir (6 % de grade 3 ou

 

 

4).

 

Efavirenz 600 mg une fois

Saquinavir

Aucune adaptation

par jour

Efavirenz

posologique n’est requise. Une

(saquinavir/ritonavir

 

surveillance de la fonction

1600/200 mg une fois par

 

hépatique doit être réalisée (voir

jour, ou

 

rubrique 4.4).

saquinavir/ritonavir

 

 

1000/100 mg deux fois par

 

 

jour, ou

 

 

saquinavir/ritonavir

 

 

1200/100 mg une fois par

 

 

jour)

 

 

Nevirapine

L’interaction avec Invirase/ritonavir n’a pas

 

(saquinavir/ritonavir)

été étudiée.

 

Nevirapine

ASC Saquinavir 24%

Aucune adaptation posologique

(saquinavir non

ASC Nevirapine

n’est requise.

« boosté »)

 

 

Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP)

 

Atazanavir 300 mg une

ASC Saquinavir ↑ 60%

En raison du risque potentiel

fois par jour

Cmax Saquinavir ↑ 42%

d’arythmie cardiaque pouvant

(saquinavir/ritonavir

ASC Ritonavir ↑ 41%

mettre en jeu le pronostic vital,

1600/100 mg une fois par

Cmax Ritonavir ↑ 34%

l’atazanavir est contre-indiqué

jour)

Atazanavir

avec Invirase/ritonavir (voir

 

Aucune donnée clinique disponible pour

rubriques 4.3 et 4.4).

 

l’association de saquinavir/ritonavir

 

 

1000/100 mg deux fois par jour et

 

 

d’atazanavir.

 

Fosamprénavir

ASC Saquinavir 15%

Aucune adaptation posologique

700 mg deux fois par jour

Cmax Saquinavir 9%

n’est requise pour

(saquinavir/ritonavir

Cmin Saquinavir 24% (reste au dessus du

Invirase/ritonavir.

1000/100 mg deux fois par

seuil des concentrations efficaces)

 

jour)

 

 

Indinavir

Le ritonavir à faibles doses augmente les

Une augmentation de la

(saquinavir/ritonavir)

concentrations d’indinavir

concentration d’indinavir peut

Indinavir 800 mg trois fois

ASC saquinavir ↑ 4,6-7,2 fois

entraîner une lithiase rénale.

 

par jour

Indinavir

 

(dose unique de saquinavir

Aucune donnée de tolérance ou

 

600-1200 mg)

d’efficacité concernant l’utilisation de cette

 

 

association ne sont disponibles. Les

 

 

posologies recommandées pour cette

 

 

association n'ont pas été établies.

 

Médicament par classe

Interaction

Recommandations concernant

thérapeutique (dose

 

la co-administration

d’Invirase utilisé dans

 

 

les études)

 

 

Lopinavir/ritonavir

Saquinavir

En raison du risque potentiel

400/100 mg deux fois par

Ritonavir (efficacité en tant qu’agent

d’arythmie cardiaque pouvant

jour

boosteur non modifiée).

mettre en jeu le pronostic vital, le

(saquinavir 1000 mg deux

Lopinavir (basé sur une comparaison

lopinavir/ritonavir est contre-

fois par jour en association

historique avec le lopinavir non « boosté »).

indiqué avec Invirase/ritonavir

avec 2 ou 3 INTI )

 

(voir rubriques 4.3 et 4.4).

Nelfinavir 1250 mg deux

ASC Saquinavir ↑ 13%

L’association n’est pas

fois par jour

(IC 90% : 27 - ↑74)

recommandée.

(saquinavir/ritonavir

Cmax Saquinavir ↑ 9%

 

1000/100 mg deux fois par

(IC 90% : 27 - ↑61)

 

jour)

ASC Nelfinavir 6%

 

 

 

(IC 90% : 28 - ↑22)

 

 

 

Cmax Nelfinavir 5%

 

 

 

(IC 90% : 23 - ↑16)

 

Ritonavir 100 mg deux

Saquinavir ↑

Ceci est le schéma d’association

fois par jour

Ritonavir

approuvé. Aucune adaptation

(saquinavir 1000 mg deux

Chez les patients infectés par le VIH,

posologique n’est requise.

fois par jour)

Invirase ou saquinavir sous forme de

 

 

 

capsules molles en association avec le

 

 

 

ritonavir à des posologies de 1000/100 mg

 

 

 

deux fois par jour permet d’obtenir une

 

 

 

exposition systémique au saquinavir sur 24

 

 

 

heures similaire ou supérieure à celle

 

 

 

obtenue avec du saquinavir sous forme de

 

 

 

capsules molles à la posologie de 1200 mg

 

 

 

trois fois par jour (voir rubrique 5.2).

 

Tipranavir/ritonavir

Cmin Saquinavir 78%

L’administration concomitante de

(saquinavir/ritonavir)

Association thérapeutique d’un double

tipranavir/co-administré avec de

 

 

« boost » d’inhibiteurs de la protéase chez

faibles doses de ritonavir et de

 

 

des patients adultes séropositifs au VIH

saquinavir/ritonavir n’est pas

 

 

multi-traités.

recommandée. Si cette

 

 

 

association est jugée nécessaire,

 

 

 

un suivi des concentrations

 

 

 

plasmatiques de saquinavir est

 

 

 

fortement recommandé (voir

 

 

 

rubrique 4.4).

Inhibiteur de fusion du VIH

 

 

Enfuvirtide

 

Saquinavir

Aucune adaptation posologique

(saquinavir/ritonavir

 

Enfuvirtide

n’est requise.

1000/100 mg deux fois

 

Aucune interaction cliniquement

 

par jour)

 

significative n’a été notée.

 

Antagoniste du récepteur

CCR5

 

Maraviroc 100 mg deux

AUC12 Maraviroc ↑ 8.77

Aucune adaptation posologique

fois par jour

Cmax Maraviroc ↑ 3.78

de saquinavir/ritonavir n’est

(saquinavir/ritonavir

Les concentrations de saquinavir/ritonavir

requise. La posologie de

1000/100 mg deux fois par

n’ont pas été mesurées, aucun effet n’est

maraviroc doit être diminuée à

jour)

attendu.

150 mg deux fois par jour, et

 

 

 

s’accompagner d’une

 

 

 

surveillance.

Médicaments contenant du

Cobicistat

 

Cobicistat

L’interaction avec Invirase/ritonavir n’a pas

Il n’est pas recommandé de

 

 

été étudiée. Cobicistat n’est pas

coadministrer Invirase/ritonavir

 

 

recommandé en association avec des

avec des médicaments contenant

 

 

traitements contenant ritonavir en raison des

du cobicistat (voir rubrique 4.4).

 

 

effets similaires de cobicistat et ritonavir sur

 

 

 

le CYP3A.

 

Médicament par classe

Interaction

Recommandations concernant

thérapeutique (dose

 

la co-administration

d’Invirase utilisé dans

 

 

les études)

 

 

Autres médicaments

 

 

Antagonistes des adrénorécepteurs alpha-1

 

Alfuzosine

Une augmentation des concentrations

Contre-indiquée en association

 

plasmatiques de l’alfuzosine est attendue

avec Invirase/ritonavir en raison

 

lors de l’utilisation concomitante de

d’une augmentation potentielle

 

l’alfuzosine et de saquinavir/ritonavir.

des concentrations plasmatiques

 

 

de l’alfuzosine pouvant entraîner

 

 

une hypotension.

Anti-arythmiques

 

 

Bépridil

Les concentrations de bépridil, lidocaïne

En raison du risque potentiel

Lidocaïne (voie

(voie systémique), quinidine ou

d’arythmie cardiaque pouvant

systémique)

hydroquinidine peuvent être augmentées

mettre en jeu le pronostic vital, le

Quinidine

lorsqu’ils sont co-administrés avec

bépridil, la lidocaïne (voie

Hydroquinidine

Invirase/ritonavir.

systémique), la quinidine et

(saquinavir/ritonavir)

 

l’hydroquinidine sont contre-

 

 

indiqués avec Invirase/ritonavir

 

 

(voir rubriques 4.3 et 4.4).

Amiodarone

Les concentrations d’amiodarone, flécaïnide

En raison du risque potentiel

Flécaïnide

ou propafénone peuvent être augmentées en

d’arythmie cardiaque pouvant

Propafénone

cas de co-administration avec

mettre en jeu le pronostic vital,

(saquinavir/ritonavir)

Invirase/ritonavir.

l’amiodarone, la flécaïnide et la

 

 

propafénone sont contre-

 

 

indiquées avec saquinavir

 

 

/ritonavir (voir rubrique 4.3).

Dofétilide

Bien qu’aucune étude spécifique n’ait été

En raison du risque potentiel

(saquinavir/ritonavir)

conduite, la co-administration

d’arythmie cardiaque pouvant

 

d’Invirase/ritonavir avec des médicaments

mettre en jeu le pronostic vital, le

 

principalement métabolisés par le CYP3A4

dofétilide est contre-indiqué avec

 

peut entraîner une augmentation des

Invirase/ritonavir (voir rubriques

 

concentrations plasmatiques de ces

4.3 et 4.4).

 

médicaments.

 

Ibutilide

 

En raison du risque potentiel

Sotalol

 

d’arythmie cardiaque pouvant

(saquinavir/ritonavir)

 

mettre en jeu le pronostic vital,

 

 

l’ibutilide et le sotalol sont

 

 

contre-indiqués avec

 

 

Invirase/ritonavir (voir rubriques

 

 

4.3 et 4.4).

Anticoagulants

 

 

Warfarine

Les concentrations de warfarine peuvent

Il est recommandé de surveiller

(saquinavir/ritonavir)

être modifiées lorsqu’elle est co-administrée

l’INR (international normalised

 

avec Invirase/ritonavir.

ratio).

 

 

 

Anticonvulsivants

 

 

Carbamazépine

L’interaction avec Invirase/ritonavir n’a pas

Utiliser avec précaution.

Phénobarbital

été étudiée. Ces médicaments sont des

 

Phénytoïne

inducteurs du CYP3A4 et peuvent donc

Une surveillance de la

(saquinavir/ritonavir)

diminuer les concentrations de saquinavir.

concentration plasmatique de

 

 

saquinavir est recommandée (voir

 

 

rubrique 4.4).

Antidépresseurs

 

 

Antidépresseurs

Invirase/ritonavir peut augmenter les

En raison du risque potentiel

tricycliques (comme

concentrations des antidépresseurs

d’arythmie cardiaque pouvant

l’amytriptyline,

tricycliques.

mettre en jeu le pronostic vital,

l’imipramine, la

 

les antidépresseurs tricycliques

clomipramine)

 

sont contre-indiqués avec

(saquinavir/ritonavir)

 

Invirase/ritonavir (voir rubriques

 

 

4.3 et 4.4).

Médicament par classe

Interaction

Recommandations concernant

thérapeutique (dose

 

la co-administration

d’Invirase utilisé dans

 

 

les études)

 

 

Maprotiline

Le métabolisme de la maprotiline semble

En raison du risque potentiel

 

impliquer les isoenzymes CYP2D6 et

d’arythmie cardiaque pouvant

 

CYP1A2 des cytochromes P450.

mettre en jeu le pronostic vital, la

 

Maprotiline est associée à un allongement

maprotiline est contre-indiquée

 

de l’intervalle QTc.

avec Invirase/ritonavir (voir

 

 

rubriques 4.3 et 4.4).

Néfazodone

L’interaction avec Invirase/ritonavir n’a pas

La co-administration n’est pas

(saquinavir/ritonavir)

été évaluée.

recommandée. Utiliser avec

 

Néfazodone est un inhibiteur du CYP3A4.

précaution en raison du risque

 

Elle peut augmenter les concentrations de

potentiel d’arythmie cardiaque.

 

saquinavir.

Une surveillance de la toxicité du

Trazodone

Les concentrations plasmatiques de

saquinavir est recommandée.

En raison du risque potentiel

(saquinavir/ritonavir)

trazodone peuvent augmenter.

d’arythmie cardiaque pouvant

 

Des effets indésirables tels que nausée,

mettre en jeu le pronostic vital, la

 

vertige, hypotension et syncope ont été

trazodone est contre-indiquée

 

observés à la suite de la co-administration

avec Invirase/ritonavir (voir

 

de trazodone et de ritonavir.

rubriques 4.3 et 4.4).

Antigoutteux

 

 

Colchicine

Lors de l'administration concomitante de la

En raison d’une possible

 

colchicine et de saquinavir/ritonavir, une

augmentation de la toxicité de la

 

augmentation de la concentration

colchicine (effets indésirables

 

plasmatique de la colchicine est attendue en

neuromusculaires y compris des

 

raison de l’inhibition de la P-gp et/ou du

rhabdomyolyses), son utilisation

 

CYP3A4 par l'inhibiteur de protéase.

concomitante avec

 

 

saquinavir/ritonavir n’est pas

 

 

recommandée, en particulier en

 

 

cas d’insuffisance rénale ou

 

 

hépatique (voir rubrique 4.4).

Antihistaminiques

 

 

Terfénadine, astémizole

ASC Terfénadine ↑, associé à un

En raison du risque potentiel

(saquinavir/ritonavir)

allongement de l’espace QTc.

d’arythmie cardiaque pouvant

 

Une interaction similaire avec astémizole

mettre en jeu le pronostic vital, la

 

est probable.

terfénadine et l’astémizole sont

 

 

contre-indiqués avec

 

 

Invirase/ritonavir (voir rubriques

 

 

4.3 et 4.4).

Mizolastine

 

En raison du risque potentiel

(saquinavir/ritonavir)

 

d’arythmie cardiaque pouvant

 

 

mettre en jeu le pronostic vital, la

 

 

mizolastine est contre-indiquée

 

 

avec Invirase/ritonavir (voir

 

 

rubriques 4.3 et 4.4).

Anti-infectieux

 

 

Clarithromycine

L’interaction avec Invirase/ritonavir n’a pas

En raison du risque potentiel

(saquinavir/ritonavir)

été étudiée.

d’arythmie cardiaque pouvant

 

Clarithromycine est un substrat du CYP3A4

mettre en jeu le pronostic vital, la

 

et est associée à un allongement de l’espace

clarithromycine est contre-

 

QT.

indiquée avec Invirase/ritonavir

Clarithromycine

 

(voir rubriques 4.3 et 4.4).

ASC Saquinavir ↑ 177 %

En raison du risque potentiel

500 mg deux fois par jour

Cmax Saquinavir ↑ 187 %

d’arythmie cardiaque pouvant

(saquinavir non « boosté »

ASC Clarithromycine ↑ 40 %

mettre en jeu le pronostic vital, la

1200 mg trois fois par

Cmax Clarithromycine ↑ 40 %

clarithromycine est contre-

jour)

 

indiquée avec Invirase/ritonavir

 

 

(voir rubriques 4.3 et 4.4).

Médicament par classe

Interaction

Recommandations concernant

thérapeutique (dose

 

la co-administration

d’Invirase utilisé dans

 

 

les études)

 

 

Erythromycine

L’interaction avec Invirase/ritonavir n’a pas

En raison du risque potentiel

(saquinavir/ritonavir)

été étudiée.

d’arythmie cardiaque pouvant

 

Erythromycine est un substrat du CYP3A4

mettre en jeu le pronostic vital,

 

et est associée à un allongement de l’espace

l’érythomycine est contre-

 

QT.

indiquée avec Invirase/ritonavir

 

 

(voir rubriques 4.3 et 4.4).

Erythromycine

ASC Saquinavir ↑ 99 %

En raison du risque potentiel

250 mg quatre fois par

Cmax Saquinavir ↑ 106 %

d’arythmie cardiaque pouvant

jour

 

mettre en jeu le pronostic vital,

(saquinavir non « boosté »

 

l’érythomycine est contre-

1200 mg trois fois par

 

indiquée avec Invirase/ritonavir

jour)

 

(voir rubriques 4.3 et 4.4).

Acide fusidique

Interaction non étudiée. L’administration

 

(saquinavir/ritonavir)

concomitante de l’acide fusidique avec

 

 

Invirase/ritonavir peut provoquer une

 

 

augmentation de la concentration

 

 

plasmatique en acide fusidique et en

 

 

saquinavir/ritonavir.

 

Antibiotiques du type de

L’interaction avec Invirase/ritonavir n’a pas

Utiliser avec précaution en raison

la streptogramine

été étudiée.

du risque potentiel d’arythmie

(saquinavir/ritonavir)

Les antibiotiques du type de la

cardiaque. Une surveillance de la

 

streptogramine tels la

toxicité du saquinavir est

 

quinupristine/dalfopristine inhibent le

recommandée (voir rubrique 4.4).

 

CYP3A4. Les concentrations de saquinavir

 

 

peuvent être augmentées.

 

Halofantrine

 

En raison du risque potentiel

Pentamidine

 

d’arythmie cardiaque pouvant

Sparfloxacine

 

mettre en jeu le pronostic vital,

(saquinavir/ritonavir)

 

l’halofantrine, la pentamidine et

 

 

la sparfloxacine sont contre-

 

 

indiquées avec Invirase/ritonavir

 

 

(voir rubriques 4.3 et 4.4).

Antifongiques

 

 

Kétoconazole 200 mg une

ASC Saquinavir

Aucune adaptation posologique

fois par jour

Cmax Saquinavir

n’est requise lorsque

(saquinavir/ritonavir

ASC Ritonavir

saquinavir/ritonavir est associé

1000/100 mg deux fois par

Cmax Ritonavir

avec le kétoconazole à une dose

jour)

ASC Ketoconazole ↑ 168%

n’excédant pas 200 mg par jour.

 

(IC 90% : 146%-193%)

Des doses élevées de

 

Cmax Kétoconazole ↑ 45%

kétoconazole

 

(IC 90% : 32%-59%)

(> 200 mg par jour) ne sont pas

 

 

recommandées.

Itraconazole

L’interaction avec Invirase/ritonavir n’a pas

Utiliser avec précaution en raison

(saquinavir/ritonavir)

été étudiée.

du risque potentiel d’arythmie

 

L’itraconazole est un inhibiteur

cardiaque. Une surveillance de la

 

moyennement puissant du CYP 3A4. Une

toxicité du saquinavir est

 

interaction est possible.

recommandée (voir rubrique 4.4).

 

 

 

Fluconazole/miconazole

L’interaction avec Invirase/ritonavir n’a pas

Utiliser avec précaution en raison

(saquinavir/ritonavir)

été étudiée. Les deux médicaments sont des

du risque potentiel d’arythmie

 

inhibiteurs du CYP 3A4 et ils pourraient

cardiaque. Une surveillance de la

 

augmenter la concentration plasmatique de

toxicité du saquinavir est

 

saquinavir.

recommandée (voir rubrique 4.4).

Médicament par classe

Interaction

Recommandations concernant

thérapeutique (dose

 

la co-administration

d’Invirase utilisé dans

 

 

les études)

 

 

Antimycobactériens

 

 

Rifampicine 600 mg une

Dans une étude clinique 11 des 17

La rifampicine est contre-

fois par jour

volontaires sains (65 %) ont développé,

indiquée chez les patients prenant

(saquinavir/ritonavir

après 1 à 5 jours de co-administration, une

Invirase/ritonavir (voir rubrique

1000/100 mg deux fois par

toxicité hépatocellulaire sévère avec une

4.3).

jour)

augmentation des transaminases de plus de

 

 

20 fois par rapport à la limite supérieure de

 

 

la normale.

 

Rifabutine 150 mg tous les

ASC0-12 Saquinavir 13%

Afin de prévenir le

trois jours

(IC 90% : 31- 9↑)

développement d’une résistance à

(saquinavir/ritonavir

Cmax Saquinavir 15%

la rifabutine chez les patients co-

1000/100 mg deux fois par

(IC 90% : 32- 7↑)

infectés par la tuberculose et le

jour) chez le volontaire

ASC0-12 Ritonavir

VIH, la posologie recommandée

sain

(IC 90% : 10- 9↑)

de rifabutine est de 150 mg tous

 

Cmax Ritonavir

les deux jours ou trois fois par

 

semaine, avec la posologie de

 

(IC 90% : 8- 7↑)

 

saquinavir/ritonavir inchangée

 

 

 

Fraction active de la rifabutine*

(1000/100 mg deux fois par jour).

 

 

 

ASC0-72 ↑ 134%

Une surveillance de la

 

(IC 90% : 109% - 162%)

 

neutropénie et des taux

 

Fraction active de la rifabutine*

 

d’enzymes hépatiques est

 

Cmax ↑ 130%

 

recommandée en raison de

 

(IC 90% : 98% - 167%)

 

l’augmentation attendue de

 

Rifabutine ASC0-72 ↑ 53%

 

l’exposition à la rifabutine.

 

(IC 90% : 36% - 73%)

 

 

 

Cmax Rifabutine ↑ 86%

 

 

(IC 90% : 57% - 119%)

 

 

* Rifabutine + métabolite 25-O-désacétyl

 

 

rifabutine

 

 

 

 

Antipsychotiques

 

 

Quétiapine

En raison de l’inhibition du CYP3A par

L’administration concomitante

 

saquinavir/ritonavir, les concentrations de

d’Invirase et de quétiapine est

 

quétiapine sont susceptibles d’augmenter.

contre-indiquée car elle peut

 

 

induire une augmentation de la

 

 

toxicité liée à la quétiapine. Une

 

 

augmentation des concentrations

 

 

plasmatiques de quétiapine peut

 

 

conduire à un coma (voir

 

 

rubrique 4.3).

Médicament par classe

Interaction

Recommandations concernant

thérapeutique (dose

 

la co-administration

d’Invirase utilisé dans

 

 

les études)

 

 

Benzodiazépines

 

 

Midazolam 7,5 mg

ASC Midazolam ↑ 12,4 fois

L’administration concomitante

dose orale unique

Cmax Midazolam ↑ 4,3 fois

d’Invirase/ritonavir et de

(saquinavir/ritonavir

t1/2 Midazolam ↑ de 4,7 à 14,9 heures.

midazolam administré par voie

1000/100 mg deux fois par

Aucune donnée n’est disponible concernant

orale est contre-indiquée (voir

jour)

l’administration concomitante de saquinavir

rubrique 4.3). La prudence

 

boosté par le ritonavir et de midazolam

s’impose lors de l’administration

 

administré par voie intraveineuse. Des

concomitante d’Invirase et de

 

études de co-administration du midazolam

midazolam administré par voie

 

administré par voie I.V. avec d’autres

parentérale.

 

inhibiteurs du CYP3A suggèrent une

Si Invirase est co-administré avec

 

possible augmentation de 3-4 fois des

du midazolam par voie

 

concentrations plasmatiques de midazolam.

parentérale, cela doit être réalisé

 

 

dans une unité de soins intensifs

 

 

ou dans une structure similaire

 

 

permettant une surveillance

 

 

clinique renforcée et des soins

 

 

médicaux appropriés en cas de

 

 

dépression respiratoire et/ou de

 

 

sédation prolongée. Un

 

 

ajustement de la posologie doit

 

 

être envisagé pour le midazolam,

 

 

en particulier si plus d’une dose

 

 

unique de midazolam est

 

 

administrée.

Alprazolam

Les concentrations de ces médicaments

Une surveillance attentive des

Clorazépate

peuvent être augmentées lorsqu’ils sont co-

effets de la sédation chez ces

Diazépam

administrés avec Invirase/ritonavir.

patients est recommandée, une

Flurazépam

 

diminution de la posologie de la

(saquinavir/ritonavir)

 

benzodiazépine peut être

 

 

nécessaire.

Triazolam

Les concentrations de triazolam peuvent

Contre-indiqué avec

(saquinavir/ritonavir)

être augmentées en cas d’administration

saquinavir/ritonavir du fait du

 

concomitante avec Invirase/ritonavir.

risque potentiel de prolongation

 

 

ou d’augmentation de la sédation

 

 

ainsi que de dépression

 

 

respiratoire (voir rubrique 4.3).

Inhibiteurs calciques

 

 

Félodipine, nifédipine,

Les concentrations de ces médicaments

Une attitude de prudence et une

nicardipine, diltiazem,

peuvent être augmentées lorsqu’ils sont co-

surveillance clinique des patients

nimodipine, vérapamil,

administrés avec Invirase/ritonavir.

sont recommandées.

amlodipine, nisoldipine,

 

 

isradipine

 

 

(saquinavir/ritonavir)

 

 

Médicament par classe

Interaction

Recommandations concernant

thérapeutique (dose

 

la co-administration

d’Invirase utilisé dans

 

 

les études)

 

 

Corticostéroïdes

 

 

Dexaméthasone

L’interaction avec Invirase/ritonavir n’a pas

Utiliser avec précaution, Une

(saquinavir/ritonavir)

été étudiée.

surveillance de la concentration

 

La dexaméthasone est un inducteur du

plasmatique de saquinavir est

 

CYP3A4. Elle peut diminuer les

recommandée (voir rubrique 4.4).

 

concentrations de saquinavir.

 

 

 

 

Propionate de fluticasone

Propionate de fluticasone ↑

L'administration concomitante du

50 mcg quatre fois par

Cortisol endogène 86%

saquinavir « boosté » et du

jour, voie nasale

(IC 90% : 82%-89%)

propionate de fluticasone et

(ritonavir 100 mg deux

Des effets plus importants sont attendus

autres corticostéroïdes

fois par jour)

lorsque le propionate de fluticasone est

métabolisés par le CYP450 3A

 

inhalé. Des effets systémiques liés à la

(comme le budésonide) n'est pas

 

corticothérapie tels qu'un syndrome de

recommandée, à moins que le

 

Cushing ou une inhibition de la fonction

bénéfice attendu pour le patient

 

surrénalienne ont été rapportés chez des

ne l'emporte sur le risque d'effets

 

patients recevant le ritonavir associé au

systémiques de la corticothérapie

 

propionate de fluticasone inhalé ou

(voir rubrique 4.4). Une réduction

 

administré par voie nasale ; ces effets

des doses de glucocorticoïdes ou

 

pourraient également survenir avec d'autres

le passage à un glucocorticoïde

 

corticostéroïdes métabolisés par le

qui n’est pas un substrat du

 

CYP450 3A comme le budésonide.

CYP3A4 (par exemple, la

 

 

béclométhasone) devra être

 

Les effets d’une exposition systémique

envisagé et s’accompagner d'une

 

élevée à la fluticasone sur les taux

surveillance étroite des effets

 

plasmatiques de ritonavir ne sont pas encore

locaux et systémiques.

 

connus.

Lors de l'arrêt des

 

 

glucocorticoïdes, la diminution

 

 

progressive de la posologie devra

 

 

être réalisée sur une période plus

 

 

longue.

Antogoniste du récepteur de

l’endothéline

 

Bosentan

Interaction non étudiée. L’utilisation

Une adapatation posologique du

 

concomitante de bosentan et de

bosentan peut être requise.

 

saquinavir/ritonavir peut augmenter les

Lorsque le bosentan est

 

concentrations plasmatiques du bosentan et

coadministré avec

 

peut diminuer les concentrations

saquinavir/ritonavir, la tolérance

 

plasmatiques de saquinavir/ritonavir.

du patient au bosentan doit être

 

 

surveillée. La surveillance du

 

 

traitement antirétroviral du

 

 

patient est également

 

 

recommandée.

Médicament par classe

Interaction

Recommandations concernant

thérapeutique (dose

 

la co-administration

d’Invirase utilisé dans

 

 

les études)

 

 

Médicaments substrats de la glycoprotéine-P

 

Glucosides digitaliques

 

 

Digoxine 0,5 mg

ASC0-72 Digoxine ↑ 49%

La prudence est recommandée

dose unique

Cmax Digoxine ↑ 27%

lorsqu’Invirase/ritonavir est

(saquinavir/ritonavir

Les concentrations en digoxine peuvent

administré en association avec la

1000/100 mg deux fois par

varier au cours du temps. Des

digoxine. Les concentrations

jour)

augmentations importantes des

plasmatiques de digoxine doivent

 

concentrations de digoxine sont possibles

être surveillées et une diminution

 

lorsque le traitement par

de la posologie de digoxine doit

 

saquinavir/ritonavir est débuté chez des

être envisagée si nécessaire.

 

patients déjà traités par la digoxine.

 

Antagonistes des récepteurs

H2 à l’histamine

 

Ranitidine

L’interaction avec Invirase/ritonavir n’a pas

L’augmentation ne devrait pas

(saquinavir/ritonavir)

été étudiée.

avoir de conséquence clinique.

Ranitidine

ASC Saquinavir ↑ 67 %

Aucun ajustement de dose de

(saquinavir non

 

saquinavir n’est recommandé.

« boosté »)

 

 

Inhibiteurs de l’HMG-CoA

réductase

 

Pravastatine

L’interaction n’a pas été étudiée. Le

Interaction non connue. Si aucune

Fluvastatine

métabolisme de la pravastatine et de la

alternative thérapeutique n’est

(saquinavir/ritonavir)

fluvastatine ne dépendent pas du CYP3A4.

possible, utiliser avec une

 

Une interaction liée au protéines de

surveillance attentive (voir

 

transport ne peut pas être exclue.

rubrique 4.4).

 

 

 

Simvastatine

Simvastatine ↑↑

Des augmentations des

Lovastatine

Lovastatine ↑↑

concentrations de simvastatine et

(saquinavir/ritonavir)

Les concentrations plasmatiques dépendent

de lovastatine ont été associées à

 

fortement du métabolisme du CYP3A4.

des rhabdomyolyses. Ces

 

 

médicaments sont contre-

 

 

indiqués avec Invirase/ritonavir

 

 

(voir rubrique 4.3).

Atorvastatine

Atorvastatine est moins dépendante du

Lorsqu’elle est utilisée avec

(saquinavir/ritonavir)

CYP3A4 pour son métabolisme.

Invirase/ritonavir, la posologie la

 

 

plus faible possible

 

 

d’atorvastatine doit être

 

 

administrée et le patient doit être

 

 

attentivement surveillé en ce qui

 

 

concerne les signes/symptômes

 

 

de myopathie (faiblesse

 

 

musculaire, douleur musculaire,

 

 

élévation de la créatinine kinase

 

 

plasmatique, voir rubrique 4.4).

Immunosuppresseurs

 

 

Tacrolimus

Tacrolimus est un substrat du CYP3A4 et de

En raison du risque potentiel

 

la P-glycoprotéine. Une augmentation des

d’arythmie cardiaque pouvant

 

concentrations plasmatiques du tacrolimus

mettre en jeu le pronostic vital, le

 

est attendue lors de l’utilisation

tacrolimus est contre-indiqué

 

concomitante du tacrolimus et de

avec Invirase/ritonavir (voir

 

saquinavir/ritonavir

rubriques 4.3 et 4.4).

 

Tacrolimus peut être associé à des torsades

 

 

de pointes.

 

Ciclosporine

Les concentrations de ces médicaments

Une surveillance attentive des

Rapamycine

augmentent plusieurs fois lorsqu’ils sont co-

concentrations thérapeutiques de

(saquinavir/ritonavir)

administrés avec Invirase/ritonavir.

ces immunosuppresseurs est

 

 

nécessaire lorsqu’ils sont co-

 

 

administrés avec

 

 

Invirase/ritonavir.

Médicament par classe

Interaction

Recommandations concernant

thérapeutique (dose

 

la co-administration

d’Invirase utilisé dans

 

 

les études)

 

 

Agoniste des récepteurs bêta

- 2 adrénergiques à longue durée d’action

 

Salmétérol

Une augmentation des concentrations

La co-administration n’est pas

 

plasmatiques du salmétérol est attendue lors

recommandée en raison du risque

 

de l’utilisation concomitante du salmétérol

augmenté d’effets indésirables

 

et de saquinavir/ritonavir.

cardiovasculaires associés au

 

 

salmétérol, incluant un

 

 

allongement de l’intervalle QT,

 

 

des palpitations et une

 

 

tachycardie sinusale (voir

 

 

rubrique 4.4).

Analgésiques morphiniques

 

 

Méthadone 60-120 mg

ASC Méthadone 19 %

En raison du risque potentiel

une fois par jour

(IC 90 % : 9 % à 29 %)

d’arythmie cardiaque pouvant

(saquinavir/ritonavir

Aucun des 12 patients évalués n’a présenté

mettre en jeu le pronostic vital, la

1000/100 mg deux fois par

de symptôme de sevrage.

méthadone est contre-indiquée

jour)

 

avec Invirase/ritonavir (voir

 

 

rubriques 4.3 et 4.4).

Neuroleptiques

 

 

Pimozide

Les concentrations de pimozide peuvent être

En raison du risque potentiel

(saquinavir/ritonavir)

augmentées lorsqu’il est co-administré avec

d’arythmie cardiaque pouvant

 

Invirase/ritonavir.

mettre en jeu le pronostic vital,

 

Pimozide est un substrat du CYP3A4 et est

Invirase/ritonavir est contre

 

associé à un allongement de l’espace QT.

indiqué en association avec le

 

 

pimozide (voir rubriques 4.3 et

 

 

4.4).

Clozapine

 

En raison du risque potentiel

Halopéridol

 

d’arythmie cardiaque pouvant

Chlorpromazine

 

mettre en jeu le pronostic vital, la

Mésoridazine

 

clozapine, l’halopéridol, la

Phénothiazines

 

mésoridazine, les phénotiazines,

Sertindole

 

le sertindole, le sultopride, la

Sultopride

 

thioridazine, la ziprasidone sont

Thioridazine

 

contre-indiqués avec

Ziprasidone

 

Invirase/ritonavir (voir rubriques

(saquinavir/ritonavir)

 

4.3 et 4.4).

Contraceptifs oraux

 

 

Ethinyl-estradiol

Les concentrations d’éthinyl-estradiol

Des méthodes contraceptives

(saquinavir/ritonavir)

peuvent être diminuées lorsqu’elle est co-

alternatives ou supplémentaires

 

administrée avec Invirase/ritonavir.

doivent être utilisées quand une

 

 

contraception orale à base

 

 

d’estrogènes est co-administrée

 

 

(voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs de la phosphodiestérase du type 5

 

Sildénafil

L’interaction avec Invirase/ritonavir n’a pas

En raison du risque potentiel

(saquinavir/ritonavir)

été étudiée.

d’arythmie cardiaque pouvant

Sildénafil 100 mg

Saquinavir

mettre en jeu le pronostic vital, le

(dose unique)

Cmax Sildénafil ↑ 140 %

sildénafil est contre-indiqué avec

(saquinavir non « boosté »

ASC Sildénafil ↑ 210 %

Invirase/ritonavir (voir rubriques

1200 mg trois fois par

Sildénafil est un substrat du CYP3A4.

4.3 et 4.4).

jour)

 

 

 

 

 

Vardénafil

Les concentrations de vardénafil peuvent

En raison du risque potentiel

(saquinavir/ritonavir)

être augmentées lorsque Invirase/ritonavir

d’arythmie cardiaque pouvant

 

est co-administré.

mettre en jeu le pronostic vital, le

 

 

vardénafil est contre-indiqué avec

 

 

Invirase/ritonavir (voir rubriques

 

 

4.3 et 4.4).

Médicament par classe

Interaction

Recommandations concernant

thérapeutique (dose

 

la co-administration

d’Invirase utilisé dans

 

 

les études)

 

 

Tadalafil

Les concentrations de tadalafil peuvent être

En raison du risque potentiel

(saquinavir/ritonavir)

augmentées lorsque Invirase/ritonavir est

d’arythmie cardiaque pouvant

 

co-administré.

mettre en jeu le pronostic vital, le

 

 

tadalafil est contre-indiqué avec

 

 

Invirase/ritonavir (voir rubriques

 

 

4.3 et 4.4).

Inhibiteurs de la pompe à

protons

 

Oméprazole 40 mg une

ASC Saquinavir ↑ 82%

L’association n’est pas

fois par jour

(IC 90 % : 44-131 %)

recommandée.

(saquinavir/ritonavir

Cmax Saquinavir ↑ 75%

 

1000/100 mg deux fois par

(IC 90 % : 38-123 %)

 

jour)

Ritonavir

 

Autres inhibiteurs de la

Aucune donnée n’est disponible concernant

L’association n’est pas

pompe à protons

l’administration d’Invirase/ritonavir en

recommandée.

(saquinavir/ritonavir

association avec d’autres inhibiteurs de la

 

1000/100 mg deux fois par

pompe à protons.

 

jour)

 

 

Autres

 

 

Alcaloïdes de l’ergot de

Invirase/ritonavir peut augmenter

L’utilisation concomitante

seigle (comme :

l’exposition aux alcaloïdes de l’ergot de

d’Invirase/ritonavir et des

l’ergotamine, la

seigle, et, en conséquence, augmenter le

alcaloïdes de l’ergot de seigle est

dihydroergotamine,

risque de survenue d’un ergotisme aigu.

contre-indiquée (voir rubrique

l’ergonovine et la

 

4.3).

méthylergonovine)

 

 

(saquinavir/ritonavir)

 

 

Jus de pamplemousse

L’interaction avec Invirase/ritonavir n’a pas

L’augmentation ne devrait pas

(saquinavir/ritonavir)

été étudiée.

avoir de conséquence clinique.

Jus de pamplemousse

Saquinavir ↑ 50% (jus de pamplemousse

Aucune adaptation posologique

(dose unique)

non concentré)

requise.

(saquinavir non

Saquinavir ↑ 100% (jus de pamplemousse

 

« boosté »)

deux fois plus concentré)

 

Gélules contenant de l’ail

L’interaction avec Invirase/ritonavir n’a pas

 

(saquinavir/ritonavir)

été étudiée.

 

Millepertuis (Hypericum

L’interaction avec Invirase/ritonavir n’a pas

 

perforatum)

été étudiée.

 

(saquinavir/ritonavir)

 

 

Millepertuis (Hypericum

Les concentrations plasmatiques de

Les préparations à base de plantes

perforatum)

saquinavir non « boosté » peuvent être

contenant du millepertuis ne

(saquinavir non

diminuées par l’utilisation concomitante de

doivent pas être utilisées en

« boosté »)

préparations à base de plantes contenant du

même temps qu'Invirase. Si un

 

millepertuis (Hypericum perforatum). Ceci

patient prend déjà du

 

est dû à l’induction par le millepertuis

millepertuis, arrêter la prise de

 

d’enzymes métabolisant le médicament

millepertuis, contrôler la charge

 

et/ou de protéines de transport.

virale et si possible les

 

 

concentrations de saquinavir. Les

 

 

concentrations de saquinavir

 

 

peuvent augmenter à l’arrêt du

 

 

millepertuis et la dose de

 

 

saquinavir peut nécessiter un

 

 

ajustement. L’effet inducteur du

 

 

millepertuis peut persister

 

 

pendant au moins 2 semaines

 

 

après l’arrêt du traitement.

Médicament par classe

Interaction

Recommandations concernant

thérapeutique (dose

 

la co-administration

d’Invirase utilisé dans

 

 

les études)

 

 

Gélules contenant de l’ail

ASC Saquinavir 51 %

Les patients traités par saquinavir

(dose approximative

Concentrations moyennes résiduelles

ne doivent pas prendre de gélules

équivalente à deux

saquinavir 49 % (8 heures après la prise)

contenant de l’ail en raison du

gousses d’ail de 4 g par

Cmax Saquinavir 54 %.

risque de diminution des

jour)

 

concentrations plasmatiques,

(saquinavir non « boosté »

 

d’une perte d’efficacité

1200 mg trois fois par

 

virologique et d’une possible

jour)

 

résistance à une ou plusieurs

 

 

molécules du traitement

 

 

antirétroviral.

Autres interactions potentielles

 

Médicaments substrats du CYP3A4

 

Comme la dapsone, le

Bien qu’aucune étude spécifique n’ait été

En raison du risque potentiel

disopyramide, la quinine,

conduite, la co-administration

d’arythmie cardiaque pouvant

le fentanyl et l’alfentanyl

d’Invirase/ritonavir avec des médicaments

mettre en jeu le pronostic vital,

 

principalement métabolisés par le CYP3A4

ces médicaments sont contre-

 

peut entraîner une augmentation des

indiqués avec Invirase/ritonavir

 

concentrations plasmatiques de ces

(voir rubriques 4.3 et 4.4).

 

médicaments.

 

Médicaments de gastro-entérologie

 

Métoclopramide

On ignore si les médicaments qui réduisent

 

 

le transit gastro-intestinal pourraient réduire

 

 

les concentrations plasmatiques de

 

 

saquinavir.

 

Cisapride

Bien qu’aucune étude spécifique n’ait été

En raison du risque potentiel

(saquinavir/ritonavir)

conduite, la co-administration

d’arythmie cardiaque pouvant

 

d’Invirase/ritonavir avec des médicaments

mettre en jeu le pronostic vital, le

 

principalement métabolisés par le CYP3A4

cisapride est contre-indiqué avec

 

peut entraîner une augmentation des

Invirase/ritonavir (voir rubriques

 

concentrations plasmatiques de ces

4.3 et 4.4).

 

médicaments.

 

Diphémanil

 

En raison du risque potentiel

(saquinavir/ritonavir)

 

d’arythmie cardiaque pouvant

 

 

mettre en jeu le pronostic vital, le

 

 

diphémanil est contre-indiqué

 

 

avec Invirase/ritonavir (voir

 

 

rubriques 4.3 et 4.4).

Vasodilatateurs (périphériques)

 

Vincamine i.v.

 

En raison du risque potentiel

 

 

d’arythmie cardiaque pouvant

 

 

mettre en jeu le pronostic vital, la

 

 

vincamine est contre-indiquée

 

 

avec Invirase/ritonavir (voir

 

 

rubriques 4.3 et 4.4).

diminué, ↑ augmenté, inchangé, ↑↑ nettement augmenté

 

4.6Fécondité, grossesse et allaitement

Grossesse : l'analyse des résultats des études chez l'animal ne révèle aucun effet nocif direct ou indirect sur le développement de l'embryon ou du fœtus, l'évolution de la gestation et le développement péri- et post-natal. L’expérience clinique chez la femme enceinte est limitée. Des malformations congénitales et d’autres troubles (sans malformations congénitales) ont rarement été rapportées chez la femme enceinte ayant reçu du saquinavir en association avec d’autres agents antirétroviraux. Cependant, les données disponibles sont insuffisantes et n’identifient pas de risques spécifiques pour l’enfant à naître. Le saquinavir ne doit être utilisé au cours de la grossesse que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le fœtus (voir rubrique 5.3).

Allaitement : il n'existe pas de données animales ou cliniques sur le passage du saquinavir dans le lait maternel. Le risque de réactions indésirables au saquinavir chez l'enfant nourri au sein ne peut être évalué, et par conséquent il est préférable d'interrompre l'allaitement avant tout traitement par saquinavir. Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de n'allaiter leur enfant sous aucun prétexte afin d’éviter la transmission du VIH.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Invirase pourrait avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des étourdissements, de la fatigue et des troubles de la vision ont été rapportés durant le traitement par Invirase.

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.8Effets indésirables

a. Résumé du profil de tolérance

Des données limitées sont issues de deux essais cliniques dans lesquels la tolérance du saquinavir sous forme de capsules molles (1000 mg deux fois par jour) utilisées en association avec de faibles doses de ritonavir (100 mg deux fois par jour) pendant au moins 48 semaines a été étudiée chez 311 patients.

Les évènements indésirables suivants avec une relation de causalité au moins possible avec le saquinavir boosté par le ritonavir (c'est-à-dire des réactions indésirables) ont été rapportés très fréquemment : des nausées, des diarrhées, de la fatigue, des vomissements, des flatulences et des douleurs abdominales.

Les évènements indésirables rapportés avec les plus hauts grades de sévérité (grades 3 et 4) sont les suivants : anémie, diabète sucré, diarrhées, nausées, vomissements et fatigue.

Pour obtenir des recommandations complètes sur l’ajustement des doses ainsi que sur les réactions indésirables liées au ritonavir et aux autres médicaments utilisés en association avec le saquinavir, les prescripteurs doivent se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

b. Tableau des effets indésirables

Les réactions indésirables rapportées des deux essais pivots étudiant le saquinavir sous forme de capsules molles (1000 mg deux fois par jour) en association avec de faibles doses de ritonavir (100 mg deux fois par jour) pendant au moins 48 semaines sont résumées dans le tableau 2. Y figurent également les effets indésirables graves et non graves issus de la notification spontanée post- commercialisation , pour lesquels une relation de causalité au saquinavir ne peut être exclue.

Les évènements indésirables sont présentés selon la classification des systèmes d’organes MedDRA. Les catégories de fréquence selon la convention MedDRA sont les suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 2 : incidences des réactions indésirables et des anomalies biologiques issues des études cliniques et de l’expérience post-commercialisation chez les patients adultes

Classe organe

Réactions indésirables

Fréquence de la réaction

 

Affections hématologiques et du système lymphatique

 

Très fréquent

Thrombopénie

Fréquent

Anémie, diminution de l’hémoglobine,

 

lymphopénie, leucopénie

Peu fréquent

Neutropénie

Affections oculaires

 

Peu fréquent

Troubles visuels

Affections du système imunitaire

 

Fréquent

Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

Très fréquent

Hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie

Fréquent

Diabète sucré, anorexie, augmentation de

 

l’appétit

Peu fréquent

Diminution de l’appétit

Affections psychiatriques

 

Fréquent

Diminution de la libido, troubles du sommeil

Affections du système nerveux

 

Fréquent

Paresthésie, neuropathie périphérique,

 

étourdissements, dysgueusie, céphalées

Peu fréquent

Somnolence, convulsions

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

Fréquent

Dyspnée

Affections gastro-intestinales

 

Très fréquent

Diarrhées, nausées

Fréquent

Vomissements, gêne abdominale, douleurs

 

abdominales, douleurs abdominales hautes,

 

constipation, sécheresse de la bouche, dyspepsie,

 

éructation, flatulences, dessèchement des lèvres,

 

selles molles

Peu fréquent

Pancréatite

Affections hépatobiliaires

 

Très fréquent

Augmentation de l’alanine aminotransférase,

 

augmentation de l’aspartate aminotransférase,

 

augmentation des lipoprotéines de basse densité

Fréquent

Hyperbilirubinémie, hyperamylasémie

Peu fréquent

Hépatite, jaunisse

Affections du rein et des voies urinaires

 

Fréquent

Augmentation de la créatinine sérique

Peu fréquent

Troubles rénaux

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Fréquent

Alopécie, sécheresse de la peau, eczéma,

 

lipoatrophie, prurit, rash

Peu fréquent

Syndrome de Stevens-Johnson, dermatite

 

bulleuse

Affections musculo-squelettiques et systémiques

 

Fréquent

Spasmes musculaires

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent

Asthénie, fatigue, accroissement du tissu

 

adipeux, malaise

Peu fréquent

Ulcération des muqueuses

c. Description de certains effets indésirables

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral.

Des cas d’augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été rapportés chez des patients hémophiles de type A et B traités par inhibiteurs de la protéase (voir rubrique 4.4).

Une augmentation des CPK, des myalgies, des myosites, et rarement, des rhabdomyolyses ont été rapportées avec les inhibiteurs de la protéase, particulièrement en association avec les analogues nucléosidiques.

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

d. Population pédiatrique

On dispose de données de sécurité limitées issues de l’étude pédiatrique (NV20911, n=18) dans laquelle la tolérance de saquinavir sous forme de gélules (50 mg/kg deux fois par jour, sans dépasser 1000 mg deux fois par jour) utilisées en association avec de faibles doses de ritonavir en solution buvable (3 mg/kg deux fois par jour pour un poids de 5 à <15 kg, 2,5 mg/kg deux fois par jour pour un poids de 15 à 40 kg et 100 mg deux fois par jour pour un poids >40 kg) a été étudiée chez des enfants âgés de 4 mois à 6 ans.

Quatre patients dans cette étude ont présenté cinq effets indésirables considérés comme reliés au traitement de l’essai. Ces effets indésirables ont été des vomissements (3 patients), des douleurs abdominales (1 patient) et des diarrhées (1 patient). Aucun effet indésirable inattendu n’a été observé dans cette étude.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

L’expérience de surdosage avec le saquinavir est limitée. Alors qu’un surdosage aigu ou chronique isolé en saquinavir n’a pas conduit à des complications majeures, en association avec d’autres inhibiteurs de la protéase, des symptômes et des signes de surdosage comme une faiblesse générale, fatigue, diarrhée, nausées, vomissements, chute de cheveux, sécheresse de la bouche, hyponatrémie, perte de poids et hypotension orthostatique ont été observés. Il n’y a pas d’antidote spécifique pour un surdosage en saquinavir. Le traitement d’un surdosage en saquinavir doit consister en des mesures générales de maintien des fonctions vitales, incluant la surveillance des signes vitaux et l’ECG, et la surveillance de l’état clinique du patient. Si nécessaire, la prévention d’une nouvelle absorption doit être envisagée. Puisque le saquinavir est fortement lié aux protéines, il est peu probable que la dialyse soit efficace pour éliminer de façon significative la substance active.

5.PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : agent antiviral, code ATC : J05AE01

Mécanisme d'action : la protéase du VIH est une enzyme virale essentielle nécessaire au clivage spécifique des polyprotéines virales gag et gag-pol. Le saquinavir inhibe de façon sélective la protéase du VIH, empêchant ainsi la formation de particules virales infectieuses matures.

Allongement des espaces QT et PR sur l’électrocardiogramme : Les effets de doses thérapeutique (1000/100 mg deux fois par jour) et supra-thérapeutique (1500/100 mg deux fois par jour) d’Invirase/ritonavir sur l’espace QT ont été évalués dans un essai croisé à 4 séquences de traitement, en double aveugle, contrôlé versus placebo avec comparateur actif (moxifloxacine 400 mg) chez des volontaires sains de sexe masculin ou féminin âgés de 18 à 55 ans (N = 59). A J3 du traitement, des mesures de l’ECG ont été faites sur une période de 20 heures. Sur la base d’une précédente étude de pharmacocinétique en doses multiples sur 14 jours, il a été déterminé que J3 correspondait à l’exposition pharmacocinétique maximale. A J3, les valeurs moyennes de la Cmax avec les doses thérapeutique et supra-thérapeutique étaient respectivement environ 3 fois et 4 fois supérieures à la Cmax moyenne observée à l’état d’équilibre avec la dose thérapeutique administrée à des patients VIH. A J3, la limite supérieure de l’intervalle de confiance unilatéral à 95 % de la différence moyenne maximum du QTcS corrigé à l’état initial (QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque spécifique de l’étude) était > 10 ms pour les deux groupes de traitement par Invirase « boosté » par le ritonavir comparé au placebo (voir les résultats dans le Tableau 3). La dose supra-thérapeutique d’Invirase/ritonavir a induit un effet plus important sur l’espace QT par rapport à la dose thérapeutique. Cependant il existe un niveau d’incertitude sur le fait que l’effet maximal ait été observé pour les doses testées. Dans les bras à doses thérapeutique et supra-thérapeutique, respectivement 11% et 18% des sujets ont eu un QTcS entre 450 et 480 ms. Il n’y a eu aucun allongement de l’espace QT > 500 ms et aucune torsade de pointes dans cette étude (voir rubrique 4.4).

Tableau 3 : Moyenne maximum du ddQTcS(ms) à J3 pour la dose thérapeutique d’Invirase/ritonavir, la dose supra-thérapeutique d’Invirase/ritonavir et le comparateur actif moxifloxacine chez des volontaires sains dans l’étude dédiée sur l’intervalle QT (TQT)

Traitement

Temps post-prise

Moyenne du

Erreur

Limite supérieure

 

 

 

ddQTcS

standard

IC - 95% du

 

 

 

 

 

ddQTcS

Invirase/ritonavir

12 heures

18,86

1,91

22,01

1000/100 mg

deux

 

 

 

 

fois par jour

 

 

 

 

 

Invirase/ritonavir

20 heures

30,22

1,91

33,36

1500/100 mg

deux

 

 

 

 

fois par jour

 

 

 

 

 

Moxifloxacine^

 

4 heures

12,18

1,93

15,36

Différence dérivée du QTcS corrigé à l’état initial avant traitement entre les bras avec traitement

 

actif et placebo

^

400 mg ont été administrés uniquement à J3

Remarque : le QTcS dans cette étude était QT/RR0,319 pour les hommes et QT/RR0,337 pour les femmes, ce qui est similaire à la correction de Fridericia (QTcF = QT/RR0,333).

Dans cette étude, un espace PR > 200 ms a également été observé chez 40 % et 47 % des sujets recevant respectivement Invirase/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour ou 1500/100 mg deux fois par jour à J3. Des espaces PR > 200 ms ont été observés chez 3% des sujets dans le groupe du comparateur actif (moxifloxacine) et 5% dans le bras placebo. La moyenne maximum des

modifications de l’espace PR par rapport à la valeur à l’état initial avant traitement a été de 25 ms et de 34 ms dans les deux groupes traités respectivement par Invirase « boosté » par le ritonavir à

1000/100 mg deux fois par jour et 1500/100 mg deux fois par jour (voir également la rubrique 4.4).

Des évènements de type malaise/syncope ont été observés à un taux plus élevé qu’attendu et ont été plus fréquents sous traitement par saquinavir (11 sur 13). L’extrapolation de ces données issues d’une étude chez des volontaires sains à l’utilisation d’Invirase/ritonavir chez des patients infectés par le VIH n’est pas établie, cependant l’utilisation de doses d’Invirase/ritonavir de plus de 1000/100 mg deux fois par jour doit être évitée.

Une étude en ouvert, observationelle de 2 semaines chez 23 patients naïfs de traitement infectés par le VIH-1 a évalué l’effet de la modification du schéma posologique à l’initiation du traitement sur l’intervalle QTc, la pharmacocinétique (PK) ainsi que sur la charge virale, les patients ayant reçu Invirase/ritonavir à la dose de 500/100 mg deux fois par jour, associé à la prise de 2 INTI durant les 7 premiers jours de traitement, suivi par Invirase/ritonavir à la dose de 1000/100 mg deux fois par jour associé à la prise de 2 INTI durant les 7 jours suivants . Les mesures de l’ECG et des paramètres PK ont été collectées à J3, J4, J7, J10, et J14 avec le nouveau schéma de traitement d’Invirase/ritonavir. La principale variable étudiée a été la variation maximale par rapport à la valeur initiale avant traitement pour l'intervalle QTcF ( QTcFdense (valeur moyenne à l’inclusion avant traitement)). La modification du traitement Invirase/Ritonavir a réduit la valeur du QTcFdense maximal moyen au cours de la 1ère semaine de traitement comparée à la même valeur chez les patients volontaires sains recevant le traitement Invirase/ritonavir dans l’étude TQT à J3 (tableau 4), d’après les résultats d’une étude comparative croisée de différents groupes de population. Seulement 2 des 21 patients (9%) infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement ont présenté au cours de l’étude une variation maximale de l’intervalle QTcF ≥ 30 ms par rapport à l'inclusion avant traitement, après l’administration du traitement modifié ; et une variation maximale moyenne par rapport à l'inclusion de l’intervalle QTcF avant traitement < 10 ms tout au long de l’étude. Ces résultats suggèrent que le risque d’allongement de l'intervalle QTc est réduit avec le schéma de traitement modifié d’Invirase/ritonavir, d’après les résultats d’une étude comparative croisée de différents groupes de population (tableau 4). Le pourcentage de patients présentant un allongement de l’espace PR > 200 ms dans cette étude va de 3/22 (14%) patients à J3, à 8/21 (38%) patients à J14.

Avec le schéma de traitement modifié d’Invirase/ritonavir, une exposition à saquinavir durant la première semaine a montré un pic à J3 et l’exposition la plus faible a été atteinte à J7 avec des effets induits par le ritonavir, alors qu’à J14, les paramètres PK du saquinavir (après administration des doses complètes d’Invirase/ritonavir durant la 2ème semaine) s’approchaient du niveau des valeurs moyennes historiques correspondant aux valeurs de saquinavir à l’état d’équilibre chez les patients infectés par le VIH-1 (tableau 9). La Cmax moyenne d’Invirase avec le schéma posologique modifié d’Invirase/ritonavir était approximativement 53-83% plus faible tout au long de l’étude chez les patients infectés par le VIH-1, en comparaison à la Cmax moyenne atteinte chez les volontaires sains dans l’étude TQT à J3. Lors de la quantification de l’ARN du VIH, une diminution constante a été observée chez tous les patients naïfs de traitement, prenant le nouveau schéma posologique d’Invirase/ritonavir après 2 semaines de traitement, suggérant une suppression de la charge virale durant l’étude. Une efficacité à long terme n’a pas été évaluée avec ce schéma de traitement modifié.

Tableau 4 : Résumé des Paramètres de l’ECG des patients naïfs de traitement infectés par le VIH-1, ayant débuté le schéma de traitement modifié d’Invirase/ritonavir

Paramètre

Jour 3

Jour 4

Jour 7

Jour 10

Jour 14

Etude TQT

 

500/100 mg

500/100 mg

500/100 mg

1000/100

1000/100

Jour 3*

 

(n=22)

(n=21)

(n=21)

mg

mg

(n=57)

 

 

 

 

(n=21)

(n=21)

 

Moyenne maximale

3.26 ± 7.01

0.52 ± 9.25

7.13 ± 7.36

11.97 ±

7.48 ± 8.46

32.2 ± 13.4

QTcFdense ms

 

 

 

11.55

 

 

(écart-type)

 

 

 

 

 

 

Patients avec

2/21 (9%)

29/57

QTcFdense ≥ 30 ms

 

 

 

 

 

(51%)

(%) maximale

 

 

 

 

 

 

*Données historiques issues de l’étude dédiée sur l’intervalle QT menée chez les volontaires sains

Activité antivirale in vitro : le saquinavir montre une activité antivirale vis à vis d’un panel de souches de laboratoire et d’isolats cliniques de VIH-1 avec des valeurs de concentrations efficaces à 50 % (CE50) et de concentrations efficaces à 90 % (CE90) généralement dans les intervalles respectifs de 1- 10 nM et de 5-50 nM, sans différence manifeste entre les sous-types B et non-B. Les valeurs correspondantes de CE50 ajustées en présence de serum (50 % de serum humain) se situaient dans l’intervalle de 25-250 nM. Les isolats cliniques du VIH-2 ont montré des valeurs de CE50 comprises dans l’intervalle de 0,3-2,4 nM.

Résistance

Activité antivirale selon le génotype et le phénotype à l’inclusion :

Les seuils cliniques génotypiques et phénotypiques prédictifs de l’efficacité clinique du saquinavir « boosté » par le ritonavir sont issus de l’analyse rétrospective des études cliniques RESIST 1 et 2 ainsi que de l’analyse d’une large cohorte hospitalière (Marcelin et al 2007).

Il a été montré que le phénotype à l’inclusion pour le saquinavir (exprimant la modification de la sensibilité virale par rapport à la référence, PhenoSense Assay) est un facteur prédictif de la réponse virologique. Une diminution de la réponse virologique a été observée lorsque le facteur de baisse de la sensibilité virale était supérieur à 2,3 ; alors qu’aucun bénéfice virologique n’a été observé lorsque ce facteur était supérieur à 12.

Dans l’étude de Marcelin et al (2007), 9 codons de la protéase (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M) associés à une diminution de la réponse virologique au saquinavir/ritonavir (1000/100 mg deux fois par jour) ont été identifiés chez 138 patients naïfs au saquinavir. La présence de 3 mutations ou plus était associée à une diminution de la réponse virologique au saquinavir/ritonavir. L’association entre le nombre de ces mutations de résistance associées au saquinavir et la réponse virologique a été confirmée dans une étude clinique indépendante (RESIST 1 et 2) faisant participer une population de patients plus lourdement prétraitées, dont 54% avaient reçu du saquinavir antérieurement (p=0,0133, voir Tableau 5). La mutation G48V, précédemment identifiée in vitro comme une mutation du saquinavir, était présente chez le virus de trois patients à l’inclusion ; aucun d’entres eux n’ont répondu au traitement.

Tableau 5 : Réponse virologique au saquinavir/ritonavir en fonction du nombre de mutations de résistance associées au saquinavir à l’inclusion

Nombre de

Marcelin et al (2007)

RESIST 1 et 2

mutations

Population naïve au traitement par

Population naïve ou prétraitée par

de

SQV

 

SQV

 

résistance

 

Variation de l’ARN VIH-

 

Variation de l’ARN VIH-1

associées au

 

1 plasmatique aux

 

N=138

N=114

plasmatique à la semaine 4

saquinavir à

semaines 12-20 par

l’inclusion *

 

rapport à l’inclusion

 

par rapport à l’inclusion

 

 

 

-2,24

-2,04

-1,88

-1,69

-1,43

-1,57

-0,52

-1,41

-0,18

-0,75

-0,11

-0,44

-0,30

0,08

-

0,24

*Score de mutation du saquinavir (mutations : L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M)

Résultats cliniques provenant d’études chez des patients naïfs de traitement et prétraités

Dans l'étude MaxCmin 1, l'efficacité et la sécurité du saquinavir sous forme de capsules molles /ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour plus deux INTI/analogues non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) a été comparée à l'indinavir/ritonavir 800/100 mg deux fois par jour plus deux INTI/INNTI chez plus de 300 sujets (ayant ou non déjà reçu un traitement par inhibiteur de protéase). L'association de saquinavir et de ritonavir a montré une activité virologique supérieure par rapport au bras indinavir plus ritonavir, lorsque le changement de traitement par rapport au traitement attribué était considéré comme un échec virologique.

Dans l’étude clinique MaxCmin2, l’efficacité et la tolérance du saquinavir sous forme de capsules molles/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour plus deux INTI/INNTI a été comparée à celle du lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour plus deux INTI/INNTI chez 324 sujets (ayant ou non déjà reçu un traitement par inhibiteur de protéase). Aucun des sujets du bras lopinavir/ritonavir n’avait été exposé au lopinavir avant randomisation alors que 16 sujets du bras saquinavir/ritonavir avaient déjà été exposés au saquinavir.

Tableau 6 : caractéristiques démographiques des sujets des études MaxCmin1 et MaxCmin2

 

 

MaxCmin1

 

 

MaxCmin2

 

 

 

 

 

 

SQV/r

 

IDV/r

SQV/r

 

LPV/r

 

 

 

n=148

 

n=158

n=161

 

n=163

 

Sexe

 

82 %

 

 

 

74 %

81 %

 

76 %

 

Masculin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Race

 

 

 

 

 

 

(Caucasienne/Noire/Asiatique) %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Age, médiane, en année

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Catégorie C du CDC ( %)

 

32 %

 

 

 

28 %

32 %

 

31 %

 

% de naïfs d’antirétroviraux

 

28 %

 

 

 

22 %

31 %

 

34 %

 

% de naïfs d’IP

 

41 %

 

 

 

38 %

48 %

 

48 %

 

Charge virale VIH-1 à l’inclusion

4,0

 

 

 

3,9

4,4

 

4,6

 

médiane, log10 copies/ml (IQR)

 

(1,7-5,1)

 

 

 

(1,7-5,2)

(3,1-5,1)

 

(3,5-5,3)

 

Nombre de cellules CD4+ à

 

 

 

 

 

 

l’inclusion

 

(135-420)

 

 

 

(139-453)

(86-400)

 

(95-420)

 

médiane, cellules/mm3 (IQR)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Données issues du rapport d’étude clinique

 

 

 

 

 

 

 

 

Tableau 7 : Résultats de MaxCmin1 et MaxCmin2 à la semaine 48

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Résultats

MaxCmin1

 

 

MaxCmin2

 

 

 

 

 

SQV/r

 

 

IDV/r

SQV/r

 

 

LPV/r

 

 

 

Traitement alloué

 

 

 

 

 

 

 

initialement

(94 %)

 

 

(99 %)

(94 %)

 

 

 

(98 %)

 

N (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Arrêt du traitement alloué

 

 

 

 

 

 

 

N (%)

(27 %)

 

 

(41 %)

(30 %)

 

 

 

(14 %)

 

 

p=0,01

 

 

 

 

p=0,001

 

 

 

 

Echec virologique ITT/e*#

36/148 (24 %)

 

 

41/158 (26 %)

53/161 (33 %)

 

 

29/163 (18 %)

 

p=0,76

 

 

 

 

p=0,002

 

 

 

 

Proportion avec CV < 50

97/144

 

 

106/154

90/158

 

 

 

106/162

 

copies/ml à la semaine 48,

(67 %)

 

 

(69 %)

(57 %)

 

 

 

(65 %)

 

ITT/e#

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p >0,05

 

 

 

 

p=0,12

 

 

 

 

Proportion avec CV < 50

82/104

 

 

73/93

84/113

 

 

 

97/138

 

copies/ml à la semaine 48,

(79 %)

 

 

(78 %)

(74 %)

 

 

 

(70 %)

 

Sous traitement

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p>0,05

 

 

 

 

p=0,48

 

 

 

 

Médiane de l’augmentation

 

 

 

 

 

du taux de cellules CD4 à la

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

semaine 48 (cellules/mm3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Dans les deux études : pour les patients entrants dans l’étude avec une CV < 200 copies/ml, l’échec virologique a été défini par > 200 copies/ml. MaxCmin1 : pour les patients entrants avec une

CV > 200 copies/ml, l’échec virologique a été défini par toute augmentation > 0,5 log et/ou une CV > 50,000 copies/ml à la semaine 4, > 5000 copies/ml à la semaine 12, ou > 200 copies/ml à la semaine 24 ou après. MaxCmin2 : toute augmentation > 0,5 log au cours d’une visite spécifique ; une réduction < 0,5 log si la CV > 200 copies/ml à la semaine 4 ; une réduction < 1,0 log par rapport à l’inclusion si CV > 200 copies/ml à la semaine 12 ; et une CV > 200 copies/ml à la semaine 24.

#

ITT/e = Intention de traiter/exposé Données issues du rapport d’étude clinique

Données issues de la publication de MaxCmin1

Résultats cliniques des études pédiatriques

La pharmacocinétique, la sécurité et l’activité du saquinavir ont été évaluées dans une étude ouverte, muticentrique chez 18 enfants agés de 4 mois à moins de 6 ans dans laquelle le saquinavir (50 mg/kg deux fois par jour jusqu’à la dose pour l’adulte de 1000 mg deux fois par jour) a été administré en association avec une solution buvable de ritonavir (3 mg/kg deux fois par jour pour un poids de 5 à <15 kg, 2,5 mg/kg deux fois par jour pour un poids de 15 à 40 kg et 100 mg deux fois par jour pour un poids >40 kg avec au moins 2 antirétroviraux en traitement de fond). Les nourrissons et les jeunes enfants ont été stratifiés en 2 groupes : le Groupe A « Groupe de Bas Age » de 4 mois à moins de 2 ans (n=5) et le Groupe B « Groupe d’Age Elevé » comprenant des enfants de 2 ans à moins de 6 ans (n=13).

Dans le « Groupe d’Age Elevé », le nombre de patients avec une charge virale < 400 copies/ml à la semaine 48 était de 11 sur 13. Pendant la même période, le nombre de patients avec une charge virale < 50 copies/ml était de 9 sur 13. Le taux de lymphocytes CD4 (exprimé en pourcentage moyen de CD4) a augmenté en moyenne de 2,97% durant cette même période de 48 semaines. La taille de l’étude était trop petite pour permettre de conclure sur le bénéfice clinique.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Le saquinavir subit principalement une métabolisation complète par le CYP3A4. Le ritonavir inhibe le métabolisme du saquinavir et de ce fait augmente (« booste ») les concentrations plasmatiques du saquinavir.

Absorption: chez des patients adultes infectés par le VIH, Invirase en association au ritonavir à des doses de 1000/100 mg deux fois par jour produit sur une période de 24 heures des expositions systémiques au saquinavir similaires ou supérieures à celles obtenues avec 1200 mg trois fois par jour de saquinavir sous forme de capsules molles (voir tableau 8). La pharmacocinétique du saquinavir est stable au cours d’un traitement au long terme.

Tableau 8 : ASC, Cmax, et Cmin moyennes (CV %) du saquinavir chez des patients suite à l’administration répétée d’Invirase, de capsules molles de saquinavir, d’Invirase/ritonavir, et de capsules molles de saquinavir/ritonavir

Traitement

N

ASCτ

ASC0-24

Cmax

Cmin

 

 

(ng.h/ml)

(ng.h/ml)

(ng/ml)

(ng/ml)

 

 

 

 

 

 

Invirase

866 (62)

197 (75)

75 (82)

(gélules)

 

 

 

 

 

600 mg trois

 

 

 

 

 

fois par jour

 

 

 

 

 

Capsules

7249 (85)

2181 (74)

216 (84)

molles de

 

 

 

 

 

saquinavir

 

 

 

 

 

1200 mg trois

 

 

 

 

 

fois par jour

 

 

 

 

 

Invirase

(comprimés)

 

(2530-30327)

 

(355-4101)

(70-1725) ††

1000 mg

 

 

 

 

 

deux fois par

 

 

 

 

 

jour plus

 

 

 

 

 

ritonavir

 

 

 

 

 

100 mg deux

 

 

 

 

 

fois par jour*

 

 

 

 

 

(conditions

 

 

 

 

 

de jeûne)

 

 

 

 

 

Invirase

(comprimés)

 

(11826-

 

(1536- 14369)

(334- 5176) ††

1000 mg

 

105992)

 

 

 

deux fois par

 

 

 

 

 

jour plus

 

 

 

 

 

ritonavir

 

 

 

 

 

100 mg deux

 

 

 

 

 

fois par jour*

 

 

 

 

 

(repas riche

 

 

 

 

 

en graisse)

 

 

 

 

 

τ = intervalle entre deux administrations, par exemple 8 heures pour une posologie tri-quotidienne et 12 heures pour une posologie bi-quotidienne.

Cmin = concentration plasmatique observée à la fin de l'intervalle entre deux administrations. * = les résultats sont une moyenne géométrique (min – max)

† = provenant d’une posologie bi-quotidienne ou tri-quotidienne †† = valeurs de concentration résiduelle

La biodisponibilité absolue a atteint en moyenne 4 % (CV 73 %, intervalle : 1 % à 9 %) chez 8 volontaires sains qui ont reçu une dose unique de 600 mg (3 gélules à 200 mg) d’Invirase après un petit-déjeuner copieux. La faible biodisponibilité est vraisemblablement due à la combinaison d’une absorption incomplète et d’un effet de premier passage hépatique important. Le pH gastrique est seulement un élément mineur dans l’augmentation importante de la biodisponibilité observée en présence de nourriture. La biodisponibilité absolue du saquinavir coadministré avec du ritonavir n’a pas été établie chez l’homme.

La bioéquivalence des gélules et des comprimés pelliculés d’Invirase, en association au ritonavir, a été démontrée en présence de nourriture.

Un traitement efficace chez des patients naïfs est associé à une Cmin d’environ 50 ng/ml et à une ASC0- 24 d’environ 20 000 ng.h /ml. Un traitement efficace chez des patients déjà traités est associé à une Cmin d’environ 100 ng/ml et à une ASC0-24 d’environ 20 000 ng.h /ml.

Chez les patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitement et débutant le nouveau schéma de traitement Invirase 500 mg deux fois par jour associé au ritonavir 1000 mg pendant les 7 premiers jours, suivi par Invirase 1000 mg deux fois par jour associé au ritonavir 100 mg deux fois par jour durant les 7 jours suivants, les expositions systémiques au saquinavir ont généralement approché ou dépassé les valeurs historiques correspondantes à l’état d’équilibre avec un traitement standard Invirase/ritonavir 1000 mg/100 mg au cours de l’étude (voir les tableaux 9 et 8).

Tableau 9 : Paramètres moyens de PK (CV%) chez les patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitement débutant le schéma de traitement modifié d’Invirase/ritonavir

Paramètre

Jour 3

Jour 4

Jour 7

Jour 10

Jour 14

 

500/100 mg

500/100 mg

500/100 mg

1000/100 mg

1000/100 mg

 

(n=22)

(n=21)

(n=21)

(n=21)

(n=21)

 

 

 

 

 

 

ASC0-12

27100 (35.7)

20300 (39.9)

12600 (54.5)

34200 (48.4)

31100 (49.6)

(ng*hr/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax (ng/ml)

4030 (29.1)

2960 (40.2)

1960 (53.3)

5300 (36.0)

4860 (46.8)

 

 

 

 

 

 

C12 (ng/ml)

899 (64.9)

782 (62.4)

416 (98.5)

1220 (91.6)

1120 (80.9)

 

 

 

 

 

 

Les études in vitro ont montré que le saquinavir était un substrat de la glycoprotéine P(P-gp).

Effet de la nourriture : Dans une étude croisée chez 22 patients infectés par le VIH traités par Invirase/ritonavir 1000 mg/100 mg deux fois par jour et recevant trois doses consécutives dans des conditions de jeûne ou après un repas riche en calories et en graisse (46 g de lipides, 1091 Kcal),

l’ASC0-12 , la Cmax et la concentration résiduelle (Ctrough) du saquinavir étaient d’environ 70 % plus faibles dans des conditions de jeûne par rapport à une prise après un repas riche en graisse. Tous les

patients excepté un ont atteint des valeurs de concentration résiduelle du saquinavir au-dessus du seuil thérapeutique (100 ng/ml) dans les conditions de jeûne. Sur le plan clinique, il n’a pas été observé de différences significatives du profil pharmacocinétique du ritonavir pris à jeun ou après un repas.

Cependant, la concentration résiduelle du ritonavir était plus faible dans des conditions de jeûne

comparé à l’administration avec un repas (moyenne géométrique de la Ctrough : 245 versus 348 ng/ml). Invirase/ritonavir devrait être administré pendant ou après le repas.

Distribution chez l'adulte : saquinavir diffuse largement dans les tissus. Le volume de distribution moyen à l'équilibre, après administration intraveineuse d'une dose de 12 mg de saquinavir, est de 700 l (CV 39 %). Il a été montré qu’environ 97 % du saquinavir était lié aux protéines plasmatiques jusqu’à 30 µg/ml. Chez 2 patients ayant reçu Invirase à la dose de 600 mg 3 fois par jour, les concentrations de saquinavir dans le liquide céphalo-rachidien étaient négligeables comparées à celles retrouvées dans les échantillons de plasma.

Biotransformation et élimination chez l'adulte : des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains ont montré que le saquinavir est métabolisé par le cytochrome P450, l'isoenzyme CYP3A4 étant responsable de plus de 90 % de ce métabolisme hépatique. Les études réalisées in vitro ont montré que le saquinavir est rapidement métabolisé en une série de composés mono et dihydroxylés inactifs. Dans une étude, après administration orale d’une dose de 600 mg de saquinavir marqué au carbone 14 (n = 8), 88 % et 1 % de la radioactivité initiale administrée par voie orale ont été respectivement retrouvés, après 4 jours, dans les fèces et dans les urines. Chez 4 sujets supplémentaires ayant reçu 10,5 mg de saquinavir marqué au carbone 14 par voie intraveineuse, 81 % et 3 % de la radioactivité initiale administrée par voie intraveineuse ont été respectivement retrouvés, après 4 jours, dans les fèces et dans les urines. Après administration orale de saquinavir radiomarqué, 13 % du composé circulant dans le plasma était inchangé, le reste correspondant aux différents métabolites. Lorsque l’administration était réalisée par voie intraveineuse, 66 % du saquinavir circulant était sous forme inchangée, ce qui permet de dire que le saquinavir subit un effet de premier passage hépatique important. Des études in vitro ont montré que le métabolisme hépatique du saquinavir devient saturable à des concentrations supérieures à 2 µg/ml.

La clairance systémique du saquinavir est importante, 1,14 l/h/kg (CV 12 %), légèrement supérieure au débit sanguin hépatique, et constante après administration intraveineuse de doses de 6, de 36 et de 72 mg. Le temps de séjour moyen du saquinavir est de 7 heures (n = 8).

Populations particulières

Influence du sexe sur le traitement par Invirase/ritonavir : dans une étude de bioéquivalence comparant Invirase 500 mg comprimés pelliculés à Invirase 200 mg gélules les deux en association au ritonavir, une différence liée au sexe a été observée, avec une exposition au saquinavir chez les femmes supérieure à celle des hommes (ASC supérieure de 56 % en moyenne et Cmax supérieure de 26 % en moyenne). L’âge et le poids corporel ne peuvent expliquer la différence selon le sexe observée dans cette étude. Des données limitées issues d’études cliniques contrôlées à la posologie approuvée n’ont pas montré de différence majeure entre homme et femme en terme d’efficacité et de tolérance.

Patients ayant une insuffisance hépatique : L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du saquinavir/ritonavir à l’état d’équilibre (1000 mg/100 mg deux fois par jour pendant 14 jours) a été étudié chez 7 patients infectés par le VIH ayant une insuffisance hépatique modérée (grade B de Child-Pugh, score de 7 à 9). L’étude comprenait un groupe contrôle de 7 patients infectés par le VIH ayant une fonction hépatique normale, appariés pour les critères de l’âge, du sexe, du poids et de l’usage de tabac à des patients ayant une insuffisance hépatique. Les valeurs moyennes (entre parenthèses, le coefficient de variation en %) pour l’ASC0-12 et la Cmax du saquinavir étaient respectivement de 24,3 µg.h/ml (102%) et 3,6 µg/ml (83%) pour les patients infectés par le VIH avec une insuffisance hépatique modérée. Les valeurs correspondantes dans le groupe contrôle étaient de 28,5 µg.h/ml (71%) et 4,3 µg/ml (68%). Le rapport de la moyenne géométrique (rapport des paramètres de pharmacocinétique entre les patients insuffisants hépatiques et ceux ayant une fonction hépatique normale) (intervalle de confiance à 90%) était de 0,7 (0,3 à 1,6) à la fois pour l’ASC0-12 et la Cmax, ce qui suggère une diminution d’environ 30% de l’exposition pharmacocinétique pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Les résultats sont basés sur les concentrations totales (produit lié et non-lié aux protéines). Les concentrations du produit non-lié à l’état d’équilibre n’ont pas été évaluées. Sur la base de données limitées, aucun ajustement de posologie ne semble justifié chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée. Il est recommandé de surveiller attentivement la tolérance (y compris les signes d’arythmie cardiaque) et la réponse virologique, en raison d’une variabilité de l’exposition au produit plus importante dans cette population (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Population pédiatrique : L’information disponible relative à l’état d’équilibre pharmacocinétique est issu de patients infectés par le VIH de l’étude NV20911. Dans cette étude, 5 patients étaient <2 ans et 13 avaient entre 2 et <6 ans et recevaient 50 mg/kg de saquinavir deux fois par jour (sans dépasser 1000 mg deux fois par jour) boosté par du ritonavir à 3 mg/kg pour les patients pesant de 5 à <15 kg ou 2,.5 mg/kg pour les patients pesant de 15 à 40 kg (sans dépasser 100 mg deux fois par jour). Seize des 18 enfants ne pouvaient pas avaler les gélules d’Invirase et ont reçu leur traitement après ouverture des gélules et mélange de leur contenu avec différents véhicules. Les paramètres pharmacocinétiques du « Groupe d’Age Elevé » sont listés dans le tableau 10 ci-dessous. Les résultats du « Groupe de Bas Age » ne sont pas présentés car les données sont limitées en raison de la petite taille de ce groupe.

Tableau 10 : Paramètres pharmacocinétiques du saquinavir à l’état d’équilibre chez les enfants infectés par le VIH

 

 

 

Moyenne ± écart type (% CV) des

 

 

 

ParamètresPharmacocinétiques* du

 

 

 

 

Saquinavir

 

Etude

Groupe d’âge

N

ASC0-12h

Cmin

Cmax

clinique

(en années)

 

(ng.h/ml)

(ng/ml)

(ng/ml)

 

 

 

 

 

 

NV20911

2 à <6 ans

38000 ±

1860 ± 1060

5570 ± 2780

 

 

 

(57%)

(50%)

 

 

 

(48%)

 

 

 

 

 

 

 

 

*Tous les paramètres ont été normalisés à une dose de 50 mg/kg

Les expositions au saquinavir à l’état d’équilibre observées dans les essais pédiatriques étaient substantiellement plus élevées que les données historiques chez les adultes où des allongements dose- dépendants et exposition-dépendants des espaces QT et PR étaient observés (voir rubrique 4.4).

5.3Données de sécurité précliniques

Toxicité aiguë et chronique : le saquinavir a été bien toléré lors des études de toxicité aiguë et chronique par voie orale chez la souris, le rat, le chien et le marmouset.

Mutagénèse : les études de génotoxicité et de mutagénèse, avec et sans activation métabolique selon les cas, ont montré que le saquinavir n’a aucune activité mutagène in vitro, ni sur les bactéries (test d’Ames), ni sur les cellules de mammifères (test HPRT/V79 sur le poumon de hamster Chinois). Le saquinavir n’induit pas d’altération chromosomique in vivo lors du test du micronucleus chez la souris ou in vitro sur lymphocytes sanguins périphériques humains. Il n’induit pas d’altération primaire de l’ADN in vitro lors du test de synthèse d’ADN non programmée.

Carcinogénèse : il n’a pas été montré d’activité carcinogène chez le rat et la souris ayant reçu du mésilate de saquinavir pendant 96 à 104 semaines. Les expositions plasmatiques (valeurs de l’aire sous la courbe) chez le rat (dose maximale 1000 mg/kg/j) et celles chez la souris (dose maximale 2500 mg/kg/j) étaient inférieures à celles obtenues chez l’homme à la dose thérapeutique recommandée d’Invirase boosté par le ritonavir.

Toxicité sur la reproduction : La fertilité et le développement périnatal et postnatal n’ont pas été altérés et aucun effet tératogène ou embryotoxique n’a été observé chez le rat ou le lapin à des expositions plasmatiques inférieures à celles obtenues chez l’homme à la dose thérapeutique recommandée d’Invirase boosté par le ritonavir. Des études de distribution chez ces espèces ont montré que le passage placentaire du saquinavir était faible (moins de 5 % des concentrations plasmatiques maternelles).

Pharmacologie de sécurité : L’activité in vitro du canal cardiaque potassique humain cloné (hERG) a été inhibée de 75 % avec une concentration de saquinavir de 30 µM. Le saquinavir a inhibé à la fois ce canal hERG et le canal calcique voltage dépendant de type L avec les CI 50 respectives de 4,7 µM et de 6,3 µM. Dans une étude de distribution myocardique chez le rat, il a été observé une accumulation de saquinavir dans le cœur environ 2 fois supérieure à celle observée dans le plasma, après une coadministration de saquinavir et de ritonavir. La pertinence clinique de ces résultats précliniques est inconnue. Cependant, des anomalies de la conduction cardiaque et de la repolarisation ont été observées chez l’homme après un traitement associant saquinavir et ritonavir (voir rubriques 4.4 et 5.1).

6.DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Contenu de la gélule :

Lactose (anhydre),

Cellulose microcristalline,

Polyvidone,

Glycolate d'amidon sodique,

Talc,

Stéarate de magnésium.

Enveloppe de la gélule :

Gélatine,

Oxydes de fer noir, rouge et jaune (E172),

Indigotine (E132),

Dioxyde de titane (E171).

Encre d’impression :

Dioxyde de titanium (E 171),

Gomme laque,

Lécithine de soja,

Diméticone.

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

3 ans.

6.4Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacons en verre brun avec bouchon en plastique, contenant 270 gélules d'Invirase.

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

Pas d'exigences particulières pour l’élimination.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Royaume-Uni

8.NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/96/026/001

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 04 octobre 1996

Date de dernier renouvellement : 04 octobre 2006

10.DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

INVIRASE 500 mg comprimés pelliculés.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un comprimé pelliculé d'Invirase contient 500 mg de saquinavir sous forme de mésilate de saquinavir.

Excipient à effet notoire : Lactose anhydre (38,5 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de forme ovale cylindrique biconvexe et de couleur allant de orange clair à orange gris ou marron et portant les gravures « SQV 500 » sur une face et « ROCHE » sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Invirase est indiqué dans le traitement des patients adultes infectés par le VIH-1. Invirase doit être administré uniquement en association avec le ritonavir et avec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 4.2).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Le traitement par Invirase doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

En association au ritonavir

La posologie recommandée d’Invirase est de 1000 mg (2 comprimés pelliculés à 500 mg) deux fois par jour avec du ritonavir 100 mg deux fois par jour en association avec d’autres agents antirétroviraux. Pour les patients naïfs de traitement antirétroviral qui initient un traitement par Invirase/ritonavir, la dose initiale recommandée d’Invirase est de 500 mg (1 comprimé pelliculé de 500 mg) deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour en association avec d’autres agents antirétroviraux pendant les 7 premiers jours de traitement. Après 7 jours, la dose recommandée d’Invirase est de 1000 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour en association avec d’autres agents antirétroviraux. Cependant, pour les patients qui débutent un traitement avec Invirase immédiatement après l’arrêt d’un traitement avec un autre inhibiteur de protéase pris avec ritonavir ou immédiatement après l’arrêt d’une association d’antirétroviraux à base d’inhibiteur non- nucléosidique de la transcriptase inverse, Invirase doit être initié et poursuivi à la posologie standard recommandée de 1000 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de posologie n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée. Une surveillance s’impose chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.4).

Insuffisance hépatique :

Aucun ajustement de posologie n’est nécessaire chez les patients infectés par le VIH ayant une insuffisance hépatique légère. Sur la base de données limitées, aucun ajustement de posologie ne semble justifié pour les patients ayant une insuffisance hépatique modérée. Il est recommandé de surveiller attentivement la tolérance (y compris les signes d’arythmie cardiaque) et la réponse virologique, en raison d’une variabilité de l’exposition au produit plus importante dans cette population. Invirase/ritonavir est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique décompensée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Population pédiatrique :

La tolérance et l’efficacité de saquinavir boosté par le ritonavir chez les patients de moins de 2 ans infectés par le VIH n’ont pas été établies. Aucune recommandation de posologie chez les enfants âgés de 2 ans et plus n’a pu être établie qui soit à la fois sûre, efficace et en dessous du seuil d’allongement des espaces QT et PR.

Adultes de plus de 60 ans :

L’expérience avec Invirase chez les adultes de plus de 60 ans est limitée.

Mode d’administration

Les gélules d’Invirase doivent être avalées telles quelles et prises en même temps que le ritonavir pendant ou après le repas (voir rubrique 5.2).

4.3 Contre-indications

Invirase est contre-indiqué chez les patients ayant :

une hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients

une maladie hépatique décompensée (voir rubrique 4.4)

un allongement congénital ou acquis (documenté) de l’espace QT

des déséquilibres des électrolytes, en particulier une hypokaliémie non corrigée

une bradycardie cliniquement pertinente

une insuffisance cardiaque cliniquement pertinente avec une diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche

des antécédents d’arythmies symptomatiques

un traitement concomitant par l’un des médicaments suivants, qui peuvent interagir avec Invirase et aboutir à des effets indésirables potentiellement mortels (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.8) :

-médicaments qui allongent l’espace QT et/ou PR (voir rubriques 4.4 et 4.5)

-le midazolam administré par voie orale (pour la mise en garde concernant le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique 4.5), le triazolam (entraînant potentiellement une sédation prolongée ou accrue, une dépression respiratoire)

-la simvastatine, la lovastatine (augmentation du risque de myopathie dont les rhabdomyolyses)

-les alcaloïdes de l’ergot de seigle (comme : l’ergotamine, la dihydroergotamine, l’ergonovine et la méthylergonovine) (entraînant potentiellement un ergotisme aigu)

-la rifampicine (risque de toxicité hépatocellulaire sévère) (voir rubrique 4.4, 4.5 et 4.8)

-la quétiapine (risque de coma, voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Considérations à prendre en compte lors de l’initiation du traitement par Invirase : Invirase ne doit pas être donné comme unique inhibiteur de protéase. Invirase doit seulement être donné en association au ritonavir (voir rubrique 4.2).

Invirase n’est pas recommandé pour une utilisation en association avec cobicistat car aucune recommendation sur la posologie de cette association n’a été établie.

Les patients doivent être informés que le saquinavir n'est pas un traitement curatif de l'infection par le VIH, et qu'ils peuvent donc continuer à présenter des maladies associées aux stades avancés de cette

infection, notamment des infections opportunistes. Bien qu’il ait été démontré qu’un traitement antirétroviral efficace sur le plan virologique réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Afin de prévenir toute transmission, des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales.

Les patients doivent également savoir qu’ils peuvent ressentir les effets indésirables des autres médicaments administrés en association.

Anomalies de la conduction cardiaque et de la repolarisation :

Des allongements dose-dépendants des espaces QT et PR ont été observés chez des volontaires sains recevant Invirase « boosté » par le ritonavir (voir rubrique 5.1). L’utilisation concomitante d’Invirase « boosté » par le ritonavir avec d’autres médicaments qui allongent l’espace QT et/ou PR est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Compte tenu du fait que le degré d’allongement des espaces QT et PR augmente avec des concentrations croissantes de saquinavir, la dose recommandée d’Invirase « boosté » par le ritonavir ne doit pas être dépassée. Invirase à la dose de 2000 mg une fois par jour associé au ritonavir à la dose de 100 mg une fois par jour n’a pas été étudié par rapport au risque d’allongement de l’espace QT, et n’est pas recommandé. Les autres médicaments connus pour augmenter la concentration plasmatique d’Invirase « boosté » par le ritonavir doivent être utilisés avec prudence.

Les femmes et les patients âgés pourraient être plus sensibles aux effets secondaires du produit sur l’espace QT et/ou PR.

Surveillance clinique :

La réalisation d’électrocardiogrammes doit être envisagée avant l’instauration du traitement et pendant le suivi, notamment chez les patients prenant également des médicaments connus pour augmenter l’exposition au saquinavir (voir rubrique 4.5). Si des signes ou symptômes suggérant une arythmie cardiaque se produisent, une surveillance en continu de l’ECG doit être faite. Invirase « boosté » par le ritonavir doit être arrêté si des arythmies ou si un allongement de l’espace QT ou PR sont observés.

Patients commençant un traitement avec Invirase « boosté » par le ritonavir :

-Un ECG doit être réalisé avant l’initiation du traitement chez tous les patients : les patients avec un espace QT > 450 msec ne doivent pas recevoir Invirase « boosté » par le ritonavir. Pour les patients avec un espace QT < 450 msec, il est recommandé de réaliser un ECG durant le traitement.

-Pour les patients naïfs de traitement antirétroviral qui initient un traitement par Invirase/ritonavir 500/100 mg deux fois par jour pendant les 7 premiers jours suivi par Invirase 1000 mg deux fois par jour avec du ritonavir 100 mg deux fois par jour après les 7 premiers jours, et qui présentent un espace QT initial < 450 msec, il est recommandé de réaliser un ECG après environ 10 jours de traitement.

-Invirase « boosté » par le ritonavir doit être arrêté chez les patients présentant en cours de traitement un espace QT > 480 msec ou un allongement de cet espace > 20 msec par rapport à la valeur avant traitement.

Patients stables avec Invirase « boosté » par le ritonavir et nécessitant la prise concomitante d’un médicament susceptible d’augmenter l’exposition au saquinavir, ou patients traités par un médicament susceptible d’augmenter l’exposition au saquinavir et nécessitant la prise concomitante d’un traitement par Invirase « boosté » par le ritonavir, lorsqu’il n’existe pas de traitement alternatif disponible et que les bénéfices dépassent les risques :

-Un ECG doit être réalisé avant l’initiation du traitement concomitant : les patients avec un espace QT > 450 msec ne doivent pas commencer le traitement concomitant (voir rubrique 4.5).

-Pour les patients avec un espace QT initial < 450 msec et débutant un traitement concomitant, un ECG doit être réalisé au cours du traitement. Pour les patients présentant ultérieurement un espace QT > 480 msec ou un allongement de cet espace > 20 msec par rapport à la valeur avant traitement, le médecin doit juger au mieux de la pertinence clinique d’arrêter soit Invirase « boosté » par le ritonavir soit le traitement concomitant, soit les deux.

Information essentielle pour le patient :

Les prescripteurs doivent s’assurer que les patients ont pleinement connaissance des informations suivantes à propos des anomalies de la conduction cardiaque et de la repolarisation :

-Les patients commençant un traitement par Invirase « boosté » par le ritonavir doivent être avertis du risque arythmogène associé à l’allongement des espaces QT et PR, et du fait qu’ils doivent signaler à leur médecin tout signe ou symptôme pouvant laisser soupçonner une arythmie cardiaque (palpitations, malaise, syncope).

-Les médecins doivent se renseigner à propos de tout antécédent familial connu de mort subite survenue à un jeune âge, ceci pouvant être évocateur d’un allongement congénital de l’espace QT.

-Les patients doivent être informés de l’importance de ne pas dépasser les doses recommandées.

-Le prescripteur doit rappeler à chaque patient (ou à chaque soignant s’occupant du patient) de lire la Notice fournie dans le conditionnement d’Invirase.

Maladie hépatique : la tolérance et l’efficacité du saquinavir/ritonavir n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique, c’est pourquoi le saquinavir/ritonavir doit être utilisé avec précaution dans cette population de patients.

Invirase/ritonavir est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique décompensée (voir rubrique 4.3). Les patients atteints d’une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des évènements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Sur la base de données limitées, aucun ajustement de posologie ne semble justifié pour les patients ayant une insuffisance hépatique modérée. Il est recommandé de surveiller attentivement la tolérance (y compris les signes d’arythmie cardiaque) et la réponse virologique, en raison d’une variabilité de l’exposition au produit plus importante dans cette population (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Des cas d’aggravation d’un dysfonctionnement hépatique chronique, incluant une hypertension portale, ont été rapportés chez des patients présentant une hépatite B ou C, une cirrhose ou d’autres anomalies hépatiques sous-jacentes.

Insuffisance rénale : la clairance rénale est une voie accessoire d’élimination du saquinavir, la principale voie de métabolisation et d’excrétion étant hépatique. Ainsi, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie initiale chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale. Cependant, les patients présentant une insuffisance rénale sévère n’ayant pas été inclus dans les études cliniques, la prudence est de rigueur lors de l’utilisation de saquinavir/ritonavir chez de tels patients.

Patients présentant une diarrhée chronique ou une malabsorption : aucune information sur le saquinavir « boosté » par le ritonavir et seulement des informations limitées sur le saquinavir non « boosté » par le ritonavir sont disponibles quant à la tolérance et l’efficacité chez des patients

souffrant de diarrhée chronique ou de malabsorption. Il n’a pas été déterminé si les patients présentant de tels troubles pouvaient avoir des concentrations plasmatiques infra-thérapeutiques de saquinavir.

Population pédiatrique : la tolérance et l’efficacité de saquinavir boosté par le ritonavir chez les patients de moins de 2 ans infectés par le VIH n’ont pas été établies. Aucune recommandation de posologie chez les enfants âgés de 2 ans et plus n’a pu être établie qui soit à la fois sûre, efficace et en dessous du seuil d’allongement des espaces QT et PR. Par conséquent, l’utilisation chez cette population n’est pas recommendée.

Adultes de plus de 60 ans : l’expérience avec Invirase chez les adultes de plus de 60 ans est limitée. Les personnes âgées peuvent être plus sensibles aux effets associés au médicament sur l’espace QT et/ou PR.

Intolérance au lactose : les comprimés pelliculés d'Invirase 500 mg contiennent du lactose. Les patients atteints de rares problèmes héréditaires d’intolérance au galactose, d’une déficience en Lapp lactase ou d’une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Patients hémophiles : des cas d’augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés chez les patients hémophiles de type A et B traités avec les inhibiteurs de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été donnée chez certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de protéase ou de le reprendre s’il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d’action n’ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent, par conséquent, être informés de la possibilité d’une augmentation des saignements.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

Ostéonécrose : l’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Syndrome de Restauration Immunitaire : chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement.

Interactions avec le CYP3A4 : le saquinavir pourrait interagir avec d’autres médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et/ou de la P-gp et modifier leurs paramètres pharmacocinétiques, il doit donc être utilisé avec précaution. A l’inverse, d’autres médicaments inducteurs du CYP3A4 peuvent également réduire les concentrations plasmatiques de saquinavir. Une surveillance des concentrations

plasmatiques de saquinavir peut être indiquée. Une liste de médicaments connus et/ou ayant le potentiel pour interagir avec le saquinavir, ainsi que des recommandations spécifiques, sont présentées dans le tableau 1, rubrique 4.5.

Interaction avec le ritonavir : la posologie recommandée d’Invirase et de ritonavir est de 1000/100 mg deux fois par jour. On a pu montrer que des posologies plus élevées de ritonavir sont associées à une augmentation de l’incidence des événements indésirables. La co-administration de saquinavir et de ritonavir a entraîné des événements indésirables graves, principalement des acido- cétoses diabétiques et des troubles hépatiques, particulièrement chez les patients présentant une maladie hépatique pré-existante.

Interaction avec le tipranavir : l’administration concomitante de saquinavir boosté et de tipranavir co- administré avec des faibles doses de ritonavir dans un protocole de “double boost” a entraîné une décroissance significative des concentrations plasmatiques de saquinavir (voir rubrique 4.5). C’est pourquoi l’administration concomitante de saquinavir boosté et de tipranavir co-administré avec des faibles doses de ritonavir n’est pas recommandée.

Interaction avec les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase : une attitude de prudence est recommandée lorsque qu’Invirase/ritonavir est administré en association avec l’atorvastatine, métabolisé à un degré moindre par le CYP3A4. Dans ce cas, une réduction de la posologie de l’atorvastatine doit être considérée. Si un traitement par un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase est indiqué, l'utilisation de la pravastatine ou de la fluvastatine est recommandée avec une surveillance attentive (voir rubrique 4.5).

Contraceptifs oraux : les concentrations d’éthinyl-estradiol peuvent être diminuées en cas de coadministration avec Invirase/ritonavir, c’est pourquoi des méthodes contraceptives alternatives ou supplémentaires doivent être utilisées en cas de coadministration avec des contraceptifs oraux à base d’œstrogènes (voir rubrique 4.5).

Glucocorticoïdes : l'utilisation concomitante de saquinavir et de fluticasone, ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4, n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique 4.5).

Interaction avec l’efavirenz : on a montré que l’association du saquinavir et du ritonavir avec l’efavirenz était associée à un risque accru de toxicité hépatique ; une surveillance de la fonction hépatique doit être réalisée lorsque le saquinavir et le ritonavir sont coadministrés avec l’efavirenz. Aucune modification cliniquement significative des concentrations de saquinavir ou de l’efavirenz n’a été observée lors d’études chez le volontaire sain ou le patient séropositif au VIH (voir rubrique 4.5).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

La plupart des études d'interactions médicamenteuses avec le saquinavir ont été conduites avec Invirase non « boosté » par le ritonavir ou du saquinavir sous forme de capsules molles non « boosté » par le ritonavir. Un nombre limité d’études a été conduit avec Invirase « boosté » au ritonavir ou avec du saquinavir sous forme de capsules molles « boosté » au ritonavir.

Les résultats des études d'interaction réalisées avec du saquinavir non « boosté » par le ritonavir peuvent ne pas être représentatifs des effets observés avec un traitement au saquinavir/ritonavir. De plus les résultats observés avec du saquinavir sous forme de capsules molles ne sont pas forcément prédictifs de l'importance de ces interactions avec Invirase/ritonavir.

Le saquinavir est métabolisé par le cytochrome P450, l’isoenzyme CYP3A4 étant responsable de 90 % de ce métabolisme hépatique. De plus, des études in vitro ont montré que le saquinavir était un substrat et un inhibiteur de la P-glycoprotéine (P-gp). Par conséquent, les médicaments qui utilisent cette voie métabolique ou qui modifient l'activité du CYP3A4 et/ou de la P-gp peuvent modifier la pharmacocinétique du saquinavir (voir « Autres interactions potentielles »). De même, le saquinavir

peut également modifier la pharmacocinétique d'autres médicaments substrats du CYP3A4 ou de la P- gp.

Le ritonavir peut jouer sur la pharmacocinétique des autres médicaments car c'est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et de la P-gp. En conséquence, lorsque le saquinavir est administré de façon concomitante avec le ritonavir, les effets potentiels du ritonavir sur les autres médicaments doivent être pris en compte (se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de Norvir).

Se basant sur l’observation d’allongements, dose-dépendants, des espaces QT et PR chez des volontaires sains recevant Invirase/ritonavir (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1), des effets additifs sur l’allongement de l’espace QT ou PR peuvent se produire du fait d’interaction médicamenteuse. En conséquence, l’utilisation concomitante d’Invirase boosté par le ritonavir avec d’autres médicaments qui allongent l’espace QT et/ou PR est contre-indiquée. L’association d’Invirase/ritonavir avec des médicaments connus pour augmenter la concentration plasmatique du saquinavir n’est pas recommandée et doit être évitée si d’autres alternatives thérapeutiques sont disponibles. S’il est néanmoins jugé que le bénéfice d’une telle utilisation concomitante est supérieur au risque, alors une prudence particulière est recommandée (voir rubrique 4.4 ; pour des informations sur chaque médicament individuellement, voir le tableau 1).

Tableau 1 : Interactions et doses recommandées avec d’autres médicaments

Médicament par classe

Interaction

Recommandations concernant

thérapeutique (dose d’

 

la co-administration

Invirase utilisé dans les

 

 

études)

 

 

Médicaments antirétroviraux

 

 

Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)

 

Zalcitabine et/ou

Aucune étude d’interaction

Aucune adaptation posologique

Zidovudine

pharmacocinétique n’a été conduite.

n’est requise.

 

L’administration du saquinavir non

 

 

« boosté » avec la zalcitabine et/ou la

 

 

zidovudine a été étudiée chez des adultes.

 

 

L’absorption, la distribution et l’élimination

 

 

de chacun des médicaments sont inchangées

 

 

lorsque ceux-ci sont administrés

 

 

simultanément.

 

 

Une interaction avec la zalcitabine est peu

 

 

probable car ce médicament a des voies de

 

 

métabolisme et d’excrétion différentes. Pour

 

 

la zidovudine (200 mg toutes les 8 heures)

 

 

une diminution de 25 % de l’ASC a été

 

 

rapportée en association avec le ritonavir

 

 

(300 mg toutes les 6 heures). La

 

 

pharmacocinétique du ritonavir est restée

 

 

inchangée.

 

Didanosine

ASC Saquinavir ↓ 30%

Aucune adaptation posologique

dose unique de 400 mg

Cmax Saquinavir ↓ 25%

n’est requise.

(saquinavir/ritonavir

Cmin Saquinavir ↔

 

1600/100 mg une fois par

 

 

jour)

 

 

 

 

 

Fumarate de ténofovir

ASC Saquinavir ↓ 1%

Aucune adaptation posologique

disoproxil 300 mg une fois

Cmax Saquinavir ↓ 7%

n’est requise.

par jour

Cmin Saquinavir ↔

 

(saquinavir/ritonavir

 

 

1000/100 mg deux fois par

 

 

jour)

 

 

Médicament par classe

Interaction

Recommandations concernant

thérapeutique (dose d’

 

la co-administration

Invirase utilisé dans les

 

 

études)

 

 

Inhibiteurs non nucléosidiques

de la transcriptase inverse (INNTI)

 

Delavirdine

L’interaction avec Invirase/ritonavir n’a pas

 

(saquinavir/ritonavir)

été étudiée.

 

Delavirdine

ASC Saquinavir ↑ 348 %. Les données

Les modifications hépato-

(saquinavir non

actuelles de cette association sont limitées

cellulaires doivent être surveillées

« boosté »)

quant à la tolérance et inexistantes quant à

fréquemment si cette association

 

l’efficacité. Dans une petite étude

est prescrite.

 

préliminaire, une augmentation des enzymes

 

 

hépatiques a été observée chez 13 % des

 

 

sujets pendant les premières semaines de

 

 

traitement par l’association delavirdine-

 

 

saquinavir (6 % de grade 3 ou 4).

 

Efavirenz 600 mg une fois

Saquinavir

Aucune adaptation

par jour

Efavirenz

posologique n’est requise. Une

(saquinavir/ritonavir

 

surveillance de la fonction

1600/200 mg une fois par

 

hépatique doit être réalisée (voir

jour, ou

 

rubrique 4.4).

saquinavir/ritonavir

 

 

1000/100 mg deux fois par

 

 

jour, ou

 

 

saquinavir/ritonavir

 

 

1200/100 mg une fois par

 

 

jour)

 

 

Nevirapine

L’interaction avec Invirase/ritonavir n’a pas

 

(saquinavir/ritonavir)

été étudiée.

 

Nevirapine

ASC Saquinavir 24%

Aucune adaptation posologique

(saquinavir non

ASC Nevirapine

n’est requise.

« boosté »)

 

 

Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP)

 

Atazanavir 300 mg une

ASC Saquinavir ↑ 60%

En raison du risque potentiel

fois par jour

Cmax Saquinavir ↑ 42%

d’arythmie cardiaque pouvant

(saquinavir/ritonavir

ASC Ritonavir ↑ 41%

mettre en jeu le pronostic vital,

1600/100 mg une fois par

Cmax Ritonavir ↑ 34%

l’atazanavir est contre-indiqué

jour)

Atazanavir

avec Invirase/ritonavir (voir

 

Aucune donnée clinique disponible pour

rubriques 4.3 et 4.4).

 

l’association de saquinavir/ritonavir

 

 

1000/100 mg deux fois par jour et

 

 

d’atazanavir.

 

Fosamprénavir

ASC Saquinavir 15%

Aucune adaptation posologique

700 mg deux fois par jour

Cmax Saquinavir 9%

n’est requise pour

(saquinavir/ritonavir

Cmin Saquinavir 24% (reste au dessus du

Invirase/ritonavir.

1000/100 mg deux fois

seuil des concentrations efficaces)

 

par jour)

 

 

Indinavir

Le ritonavir à faibles doses augmente les

Une augmentation de la

(saquinavir/ritonavir)

concentrations d’indinavir

concentration d’indinavir peut

Indinavir 800 mg trois

ASC saquinavir ↑ 4,6-7,2 fois

entraîner une lithiase rénale.

 

fois par jour

Indinavir

 

(dose unique de

Aucune donnée de tolérance ou

 

saquinavir 600-1200 mg)

d’efficacité concernant l’utilisation de cette

 

 

association ne sont disponibles. Les

 

 

posologies recommandées pour cette

 

 

association n'ont pas été établies.

 

Médicament par classe

Interaction

Recommandations concernant

thérapeutique (dose d’

 

la co-administration

Invirase utilisé dans les

 

 

études)

 

 

Lopinavir/ritonavir

 

Saquinavir

En raison du risque potentiel

400/100 mg deux fois par

 

Ritonavir (efficacité en tant qu’agent

d’arythmie cardiaque pouvant

jour

 

boosteur non modifiée).

mettre en jeu le pronostic vital, le

(saquinavir 1000 mg deux

 

Lopinavir (basé sur une comparaison

lopinavir/ritonavir est contre-

fois par jour en

 

historique avec le lopinavir non « boosté »).

indiqué avec Invirase/ritonavir

association avec 2 ou 3

 

 

(voir rubriques 4.3 et 4.4).

INTI )

 

 

 

- Nelfinavir 1250 mg deux

 

ASC Saquinavir ↑ 13%

L’association n’est pas

fois par jour

 

(IC 90% : 27 - ↑74)

recommandée.

(saquinavir/ritonavir

 

Cmax Saquinavir ↑ 9%

 

1000/100 mg deux fois

 

(IC 90% : 27 - ↑61)

 

par jour)

 

ASC Nelfinavir 6%

 

 

 

(IC 90% : 28 - ↑22)

 

 

 

Cmax Nelfinavir 5%

 

 

 

(IC 90% : 23 - ↑16)

 

Ritonavir 100 mg deux

 

Saquinavir ↑

Ceci est le schéma d’association

fois par jour

 

Ritonavir

approuvé. Aucune adaptation

(saquinavir 1000 mg deux

 

Chez les patients infectés par le VIH,

posologique n’est requise.

fois par jour)

 

Invirase ou saquinavir sous forme de

 

 

 

capsules molles en association avec le

 

 

 

ritonavir à des posologies de 1000/100 mg

 

 

 

deux fois par jour permet d’obtenir une

 

 

 

exposition systémique au saquinavir sur 24

 

 

 

heures similaire ou supérieure à celle

 

 

 

obtenue avec du saquinavir sous forme de

 

 

 

capsules molles à la posologie de 1200 mg

 

 

 

trois fois par jour (voir rubrique 5.2).

 

 

 

 

 

Tipranavir/ritonavir

 

Cmin Saquinavir 78%

L’administration concomitante de

(saquinavir/ritonavir)

 

Association thérapeutique d’un double

tipranavir/co-administré avec de

 

 

« boost » d’inhibiteurs de la protéase chez

faibles doses de ritonavir et de

 

 

des patients adultes séropositifs au VIH

saquinavir/ritonavir n’est pas

 

 

multi-traités.

recommandée. Si cette

 

 

 

association est jugée nécessaire,

 

 

 

un suivi des concentrations

 

 

 

plasmatiques de saquinavir est

 

 

 

fortement recommandé (voir

 

 

 

rubrique 4.4).

Inhibiteur de fusion du VIH

 

 

 

Enfuvirtide

 

Saquinavir

Aucune adaptation posologique

(saquinavir/ritonavir

 

Enfuvirtide

n’est requise.

1000/100 mg deux fois

 

Aucune interaction cliniquement

 

par jour)

 

significative n’a été notée.

 

Antagoniste du récepteur

CCR5

 

Maraviroc 100 mg deux

 

AUC12 Maraviroc ↑ 8.77

Aucune adaptation posologique

fois par jour

 

Cmax Maraviroc ↑ 3.78

de saquinavir/ritonavir n’est

(saquinavir/ritonavir

 

Les concentrations de saquinavir/ritonavir

requise. La posologie du

1000/100 mg deux fois

 

n’ont pas été mesurées, aucun effet n’est

maraviroc doit être diminuée à

par jour)

 

attendu.

150 mg deux fois par jour, et

 

 

 

s’accompagner d’une

 

 

 

surveillance.

Médicaments contenant du

Cobicistat

 

Cobicistat

L’interaction avec Invirase/ritonavir n’a pas

Il n’est pas recommandé de

 

 

été étudiée. Cobicistat n’est pas

coadministrer Invirase/ritonavir

 

 

recommandé en association avec des

avec des médicaments contenant

 

 

traitements contenant ritonavir en raison des

du cobicistat (voir rubrique 4.4).

 

 

effets similaires de cobicistat et ritonavir sur

 

 

 

le CYP3A.

 

Médicament par classe

Interaction

Recommandations concernant

thérapeutique (dose d’

 

la co-administration

Invirase utilisé dans les

 

 

études)

 

 

Autres médicaments

 

 

Antagonistes des adrénorécepteurs alpha - 1

 

Alfuzosine

Une augmentation des concentrations

Contre-indiquée en association

 

plasmatiques de l’alfuzosine est attendue

avec Invirase/ritonavir en raison

 

lors de l’utilisation concomitante de

d’une augmentation potentielle

 

l’alfuzosine et de saquinavir/ritonavir.

des concentrations plasmatiques

 

 

de l’alfuzosine pouvant entraîner

 

 

une hypotension.

Anti-arythmiques

 

 

Bépridil

Les concentrations de bépridil, lidocaïne

En raison du risque potentiel

Lidocaïne (voie

(voie systémique), quinidine ou

d’arythmie cardiaque pouvant

systémique)

hydroquinidine peuvent être augmentées

mettre en jeu le pronostic vital, le

Quinidine

lorsqu’ils sont co-administrés avec

bépridil, la lidocaïne (voie

Hydroquinidine

Invirase/ritonavir.

systémique), la quinidine et

(saquinavir/ritonavir)

 

l’hydroquinidine sont contre-

 

 

indiqués avec Invirase/ritonavir

 

 

(voir rubriques 4.3 et 4.4).

Amiodarone

Les concentrations d’amiodarone, flécaïnide

En raison du risque potentiel

Flécaïnide

ou propafénone peuvent être augmentées en

d’arythmie cardiaque pouvant

Propafénone

cas de co-administration avec

mettre en jeu le pronostic vital,

(saquinavir/ritonavir)

Invirase/ritonavir.

l’amiodarone, la flécaïnide et la

 

 

propafénone sont contre-

 

 

indiquées avec saquinavir

 

 

/ritonavir (voir rubrique 4.3).

Dofétilide

Bien qu’aucune étude spécifique n’ait été

En raison du risque potentiel

(saquinovir/ritonavir)

conduite, la coadministration

d’arythmie cardiaque pouvant

 

d’Invirase/ritonavir avec des médicaments

mettre en jeu le pronostic vital, le

 

principalement métabolisés par le CYP3A4

dofélitide est contre-indiqué avec

 

peut entraîner une augmentation des

Invirase/ritonavir (voir rubriques

 

concentrations plasmatiques de ces

4.3 et 4.4)

 

médicaments.

 

Ibutilide

 

En raison du risque potentiel

Sotalol

 

d’arythmie cardiaque pouvant

(saquinovir/ritonavir)

 

mettre en jeu le pronostic vital,

 

 

l’ibutilide et le sotalol sont

 

 

contre-indiqués avec

 

 

Invirase/ritonavir (voir rubriques

 

 

4.3 et 4.4).

Médicament par classe

Interaction

Recommandations concernant

thérapeutique (dose d’

 

la co-administration

Invirase utilisé dans les

 

 

études)

 

 

Anticoagulants

 

 

Warfarine

Les concentrations de warfarine peuvent

Il est recommandé de surveiller

(saquinavir/ritonavir)

être modifiées lorsqu’elle est co-administrée

l’INR (international normalised

 

avec Invirase/ritonavir.

ratio).

 

 

 

Anticonvulsivants

 

 

Carbamazépine

L’interaction avec Invirase/ritonavir n’a pas

Utiliser avec précaution.

Phénobarbital

été étudiée. Ces médicaments sont des

 

Phénytoïne

inducteurs du CYP3A4 et peuvent donc

Une surveillance de la

(saquinavir/ritonavir)

diminuer les concentrations de saquinavir.

concentration plasmatique de

 

 

saquinavir est recommandée (voir

 

 

rubrique 4.4).

Antidépresseurs

 

 

Antidépresseurs

Invirase/ritonavir peut augmenter les

En raison du risque potentiel

tricycliques (comme

concentrations des antidépresseurs

d’arythmie cardiaque pouvant

l’amytriptyline,

tricycliques.

mettre en jeu le pronostic vital,

l’imipramine, la

 

les antidépresseurs tricycliques

clomipramine)

 

sont contre-indiqués avec

(saquinavir/ritonavir)

 

Invirase/ritonavir (voir rubriques

 

 

4.3 et 4.4).

Maprotiline

Le métabolisme de la maprotiline semble

En raison du risque potentiel

 

impliquer les isoenzymes CYP2D6 et

d’arythmie cardiaque pouvant

 

CYP1A2 des cytochromes P450.

mettre en jeu le pronostic vital, la

 

Maprotiline est associée à un allongement

maprotiline est contre-indiquée

 

de l’intervalle QTc.

avec Invirase/ritonavir (voir

 

 

rubriques 4.3 et 4.4).

Néfazodone

L’interaction avec Invirase/ritonavir n’a pas

La co-administration n’est pas

(saquinavir/ritonavir)

été évaluée.

recommandée. Utiliser avec

 

Néfazodone est un inhibiteur du CYP3A4.

précaution en raison du risque

 

Elle peut augmenter les concentrations de

potentiel d’arythmie cardiaque.

 

saquinavir.

Une surveillance de la toxicité du

Trazodone

Les concentrations plasmatiques de

saquinavir est recommandée

En raison du risque potentiel

(saquinavir/ritonavir)

trazodone peuvent augmenter.

d’arythmie cardiaque pouvant

 

Des effets indésirables tels que nausée,

mettre en jeu le pronostic vital, la

 

vertige, hypotension et syncope ont été

trazodone est contre-indiquée

 

observés à la suite de la co-administration

avec Invirase/ritonavir (voir

 

de trazodone et de ritonavir.

rubriques 4.3 et 4.4).

Médicament par classe

Interaction

Recommandations concernant

thérapeutique (dose d’

 

la co-administration

Invirase utilisé dans les

 

 

études)

 

 

Antigoutteux

 

 

Colchicine

Lors de l'administration concomitante de la

En raison d’une possible

 

colchicine et de saquinavir/ritonavir, une

augmentation de la toxicité de la

 

augmentation de la concentration

colchicine (effets indésirables

 

plasmatique de la colchicine est attendue en

neuromusculaires y compris des

 

raison de l’inhibition de la P-gp et/ou du

rhabdomyolyses), son utilisation

 

CYP3A4 par l'inhibiteur de protéase.

concomitante avec

 

 

saquinavir/ritonavir n’est pas

 

 

recommandée, en particulier en

 

 

cas d’insuffisance rénale ou

 

 

hépatique (voir rubrique 4.4).

Antihistaminiques

 

 

Terfénadine, astémizole

ASC Terfénadine ↑, associé à un

En raison du risque potentiel

(saquinavir/ritonavir)

allongement de l’espace QT.

d’arythmie cardiaque pouvant

 

Une interaction similaire avec astémizole

mettre en jeu le pronostic vital, la

 

est probable.

terfénadine et l’astémizole sont

 

 

contre-indiqués avec

 

 

Invirase/ritonavir (voir rubriques

 

 

4.3 et 4.4).

Mizolastine

 

En raison du risque potentiel

(saquinavir/ritonavir)

 

d’arythmie cardiaque pouvant

 

 

mettre en jeu le pronostic vital, la

 

 

mizolastine est contre-indiquée

 

 

avec Invirase/ritonavir (voir

 

 

rubriques 4.3 et 4.4).

Anti-infectieux

 

 

Clarithromycine

L’interaction avec Invirase/ritonavir n’a pas

En raison du risque potentiel

(saquinavir/ritonavir)

été étudiée.

d’arythmie cardiaque pouvant

 

Clarithromycine est un substrat du CYP3A4

mettre en jeu le pronostic vital, la

 

et est associée à un allongement de l’espace

clarithromycine est contre-

 

QT.

indiquée avec Invirase/ritonavir

Clarithromycine

 

(voir rubriques 4.3 et 4.4).

ASC Saquinavir ↑ 177 %

En raison du risque potentiel

500 mg deux fois par jour

Cmax Saquinavir ↑ 187 %

d’arythmie cardiaque pouvant

(saquinavir non « boosté »

ASC Clarithromycine ↑ 40 %

mettre en jeu le pronostic vital, la

1200 mg trois fois par

Cmax Clarithromycine ↑ 40 %

clarithromycine est contre-

jour)

 

indiquée avec Invirase/ritonavir

 

 

(voir rubriques 4.3 et 4.4).

Erythromycine

L’interaction avec Invirase/ritonavir n’a pas

En raison du risque potentiel

(saquinavir/ritonavir)

été étudiée.

d’arythmie cardiaque pouvant

 

Erythromycine est un substrat du CYP3A4

mettre en jeu le pronostic vital,

 

et est associée à un allongement de l’espace

l’érythomycine est contre-

 

QT.

indiquée avec Invirase/ritonavir

Erythromycine

 

(voir rubriques 4.3 et 4.4).

ASC Saquinavir ↑ 99 %

En raison du risque potentiel

250 mg quatre fois par

Cmax Saquinavir ↑ 106 %

d’arythmie cardiaque pouvant

jour

 

mettre en jeu le pronostic vital,

(saquinavir non « boosté »

 

l’érythomycine est contre-

1200 mg trois fois par

 

indiquée avec Invirase/ritonavir

jour)

 

(voir rubriques 4.3 et 4.4). .

Acide fusidique

Interaction non étudiée. L’administration

 

(saquinavir/ritonavir)

concomitante de l’acide fusidique avec

 

 

Invirase/ritonavir peut provoquer une

 

 

augmentation de la concentration

 

 

plasmatique en acide fusidique et en

 

 

saquinavir/ritonavir.

 

Médicament par classe

Interaction

Recommandations concernant

thérapeutique (dose d’

 

la co-administration

Invirase utilisé dans les

 

 

études)

 

 

Antibiotiques du type de

L’interaction avec Invirase/ritonavir n’a pas

Utiliser avec précaution en raison

la streptogramine

été étudiée.

du risque potentiel d’arythmie

(saquinavir/ritonavir)

Les antibiotiques du type de la

cardiaque. Une surveillance de la

 

streptogramine tels la

toxicité du saquinavir est

 

quinupristine/dalfopristine inhibent le

recommandée (voir rubrique 4.4).

 

CYP3A4. Les concentrations de saquinavir

 

- Halofantrine

peuvent être augmentées.

En raison du risque potentiel

 

Pentamidine

 

d’arythmie cardiaque pouvant

Sparfloxacine

 

mettre en jeu le pronostic vital,

(saquinovir/ritonavir)

 

l’halofantrine, la pentamidine et

 

 

la sparfloxacine sont contre-

 

 

indiquées avec Invirase/ritonavir

 

 

(voir rubriques 4.3 et 4.4).

Antifongiques

 

 

Kétoconazole 200 mg une

ASC Saquinavir

Aucune adaptation posologique

fois par jour

Cmax Saquinavir

n’est requise lorsque

(saquinavir/ritonavir

ASC Ritonavir

saquinavir/ritonavir est associé

1000/100 mg deux fois par

Cmax Ritonavir

avec le kétoconazole à une dose

jour)

ASC Ketoconazole ↑ 168%

n’excédant pas 200 mg par jour.

 

(IC 90% : 146%-193%)

Des doses élevées de

 

Cmax Kétoconazole ↑ 45%

kétoconazole

 

(IC 90% : 32%-59%)

(> 200 mg par jour) ne sont pas

 

 

recommandées.

Itraconazole

L’interaction avec Invirase/ritonavir n’a pas

Utiliser avec précaution en raison

(saquinavir/ritonavir)

été étudiée.

du risque potentiel d’arythmie

 

L’itraconazole est un inhibiteur

cardiaque. Une surveillance de la

 

moyennement puissant du CYP 3A4. Une

toxicité du saquinavir est

 

interaction est possible.

recommandée (voir rubrique 4.4).

 

 

 

Fluconazole/miconazole

L’interaction avec Invirase/ritonavir n’a pas

Utiliser avec précaution en raison

(saquinavir/ritonavir)

été étudiée. Les deux médicaments sont des

du risque potentiel d’arythmie

 

inhibiteurs du CYP 3A4 et ils pourraient

cardiaque. Une surveillance de la

 

augmenter la concentration plasmatique de

toxicité du saquinavir est

 

saquinavir.

recommandée (voir rubrique 4.4).

Antimycobactériens

 

 

Rifampicine 600 mg une

Dans une étude clinique 11 des 17

La rifampicine est contre-

fois par jour

volontaires sains (65 %) ont développé,

indiquée chez les patients prenant

(saquinavir/ritonavir

après 1 à 5 jours de co-administration, une

Invirase/ritonavir (voir rubrique

1000/100 mg deux fois par

toxicité hépatocellulaire sévère avec une

4.3).

jour)

augmentation des transaminases de plus de

 

 

20 fois par rapport à la limite supérieure de

 

 

la normale.

 

Médicament par classe

Interaction

Recommandations concernant

thérapeutique (dose d’

 

la co-administration

Invirase utilisé dans les

 

 

études)

 

 

Rifabutine 150 mg tous les

ASC0-12 Saquinavir 13 %

Afin de prévenir le

trois jours

(IC 90 % : 31- 9↑)

développement d’une résistance à

(saquinavir/ritonavir

Cmax Saquinavir 15%

la rifabutine chez les patients co-

1000/100 mg deux fois par

(IC 90 % : 32- 7↑)

infectés par la tuberculose et le

jour) chez le volontaire

ASC0-12 Ritonavir

VIH, la posologie recommandée

sain

(IC 90 % : 10- 9↑)

de rifabutine est de 150 mg tous

 

Cmax Ritonavir

les deux jours ou trois fois par

 

semaine, avec la posologie de

 

(IC 90 % : 8- 7↑)

 

saquinavir/ritonavir inchangée

 

 

 

Fraction active de la rifabutine*

(1000/100 mg deux fois par jour).

 

 

 

ASC0-72 ↑ 134 %

Une surveillance de la

 

(IC 90 % : 109 % - 162 %)

 

neutropénie et des taux

 

Fraction active de la rifabutine*

 

d’enzymes hépatiques est

 

Cmax ↑ 130 %

 

recommandée en raison de

 

(IC 90 % : 98 % - 167 %)

 

l’augmentation attendue de

 

Rifabutine ASC0-72 ↑ 53 %

 

l’exposition à la rifabutine..

 

(IC 90 % : 36 % - 73 %)

 

 

 

Cmax Rifabutine ↑ 86 %

 

 

(IC 90 % : 57 % - 119 %)

 

 

* Rifabutine + métabolite 25-O-désacétyl

 

 

rifabutine

 

 

 

 

Antipsychotiques

 

 

Quétiapine

En raison de l’inhibition du CYP3A par

L’administration concomitante

 

saquinavir/ritonavir, les concentrations de

d’Invirase et de quétiapine est

 

quétiapine sont susceptibles d’augmenter.

contre-indiquée car elle peut

 

 

induire une augmentation de la

 

 

toxicité liée à la quétiapine. Une

 

 

augmentation des concentrations

 

 

plasmatiques de quétiapine peut

 

 

conduire à un coma (voir

 

 

rubrique 4.3).

 

 

 

Médicament par classe

Interaction

Recommandations concernant

thérapeutique (dose d’

 

la co-administration

Invirase utilisé dans les

 

 

études)

 

 

Benzodiazépines

 

 

Midazolam 7,5 mg

ASC Midazolam ↑ 12,4 fois

L’administration concomitante

dose orale unique

Cmax Midazolam ↑ 4,3 fois

d’Invirase/ritonavir et de

(saquinavir/ritonavir

t1/2 Midazolam ↑ de 4,7 à 14,9 heures.

midazolam administré par voie

1000/100 mg deux fois par

Aucune donnée n’est disponible concernant

orale est contre-indiquée (voir

jour)

l’administration concomitante de saquinavir

rubrique 4.3). La prudence

 

boosté par le ritonavir et de midazolam

s’impose lors de l’administration

 

administré par voie intraveineuse. Des

concomitante d’Invirase et de

 

études de co-administration du midazolam

midazolam administré par voie

 

administré par voie I.V. avec d’autres

parentérale.

 

inhibiteurs du CYP3A suggèrent une

Si Invirase est co-administré avec

 

possible augmentation de 3-4 fois des

du midazolam par voie

 

concentrations plasmatiques de midazolam.

parentérale, cela doit être réalisé

 

 

dans une unité de soins intensifs

 

 

ou dans une structure similaire

 

 

permettant une surveillance

 

 

clinique renforcée et des soins

 

 

médicaux appropriés en cas de

 

 

dépression respiratoire et/ou de

 

 

sédation prolongée. Un

 

 

ajustement de la posologie doit

 

 

être envisagé pour le midazolam,

 

 

en particulier si plus d’une dose

 

 

unique de midazolam est

 

 

administrée.

Alprazolam

Les concentrations de ces médicaments

Une surveillance attentive des

Clorazépate

peuvent être augmentées lorsqu’ils sont co-

effets de la sédation chez ces

Diazépam

administrés avec Invirase/ritonavir.

patients est recommandée, une

Flurazépam

 

diminution de la posologie de la

(saquinavir/ritonavir)

 

benzodiazépine peut être

 

 

nécessaire.

Triazolam

Les concentrations de triazolam peuvent

Contre-indiqué avec

(saquinavir/ritonavir)

être augmentées en cas d’administration

saquinavir/ritonavir du fait du

 

concomitante avec Invirase/ritonavir.

risque potentiel de prolongation

 

 

ou d’augmentation de la sédation

 

 

ainsi que de dépression

 

 

respiratoire (voir rubrique 4.3).

Inhibiteurs calciques

 

 

Félodipine, nifédipine,

Les concentrations de ces médicaments

Une attitude de prudence et une

nicardipine, diltiazem,

peuvent être augmentées lorsqu’ils sont co-

surveillance clinique des patients

nimodipine, vérapamil,

administrés avec Invirase/ritonavir.

sont recommandées.

amlodipine, nisoldipine,

 

 

isradipine

 

 

(saquinavir/ritonavir)

 

 

Corticostéroïdes

 

 

Dexaméthasone

L’interaction avec Invirase/ritonavir n’a pas

Utiliser avec précaution. Une

(saquinavir/ritonavir)

été étudiée.

surveillance de la concentration

 

La dexaméthasone est un inducteur du

plasmatique de saquinavir est

 

CYP3A4. Elle peut diminuer les

recommandée (voir rubrique 4.4).

 

concentrations de saquinavir.

 

Médicament par classe

Interaction

Recommandations concernant

thérapeutique (dose d’

 

la co-administration

Invirase utilisé dans les

 

 

études)

 

 

Propionate de fluticasone

Propionate de fluticasone ↑

L'administration concomitante du

50 mcg quatre fois par

Cortisol endogène 86 %

saquinavir « boosté » et du

jour, voie nasale

(IC 90 % : 82 %-89 %)

propionate de fluticasone et

(ritonavir 100 mg deux

Des effets plus importants sont attendus

autres corticostéroïdes

fois par jour)

lorsque le propionate de fluticasone est

métabolisés par le CYP450 3A

 

inhalé. Des effets systémiques liés à la

(comme le budésonide) n'est pas

 

corticothérapie tels qu'un syndrome de

recommandée, à moins que le

 

Cushing ou une inhibition de la fonction

bénéfice attendu pour le patient

 

surrénalienne ont été rapportés chez des

ne l'emporte sur le risque d'effets

 

patients recevant le ritonavir associé au

systémiques de la corticothérapie

 

propionate de fluticasone inhalé ou

(voir rubrique 4.4). Une réduction

 

administré par voie nasale ; ces effets

des doses de glucocorticoïdes ou

 

pourraient également survenir avec d'autres

le passage à un glucocorticoïde

 

corticostéroïdes métabolisés par le

qui n’est pas un substrat du

 

CYP450 3A comme le budésonide.

CYP3A4 (par exemple, la

 

 

béclométhasone) devra être

 

Les effets d’une exposition systémique

envisagé et s’accompagner d'une

 

élevée à la fluticasone sur les taux

surveillance étroite des effets

 

plasmatiques de ritonavir ne sont pas encore

locaux et systémiques.

 

connus.

Lors de l'arrêt des

 

 

glucocorticoïdes, la diminution

 

 

progressive de la posologie devra

 

 

être réalisée sur une période plus

 

 

longue.

Antogoniste du récepteur de l’endothéline

 

Bosentan

Interaction non étudiée. L’utilisation

Une adapatation posologique du

 

concomitante de bosentan et de

bosentan peut être requise.

 

saquinavir/ritonavir peut augmenter les

Lorsque le bosentan est

 

concentrations plasmatiques du bosentan et

coadministré avec

 

peut diminuer les concentrations

saquinavir/ritonavir, la tolérance

 

plasmatiques de saquinavir/ritonavir.

du patient au bosentan doit être

 

 

surveillée. La surveillance du

 

 

traitement antirétroviral du

 

 

patient est également

 

 

recommandée.

Médicaments substrats de la glycoprotéine-P

 

Glucosides digitaliques

 

 

Digoxine 0,5 mg

ASC0-72 Digoxine ↑ 49 %

La prudence est recommandée

dose unique

Cmax Digoxine ↑ 27 %

lorsqu’Invirase/ritonavir est

(saquinavir/ritonavir

Les concentrations en digoxine peuvent

administré en association avec la

1000/100 mg deux fois par

varier au cours du temps. Des

digoxine. Les concentrations

jour)

augmentations importantes des

plasmatiques de digoxine doivent

 

concentrations de digoxine sont possibles

être surveillées et une diminution

 

lorsque le traitement par

de la posologie de digoxine doit

 

saquinavir/ritonavir est débuté chez des

être envisagée si nécessaire.

 

patients déjà traités par la digoxine.

 

Médicament par classe

Interaction

Recommandations concernant

thérapeutique (dose d’

 

la co-administration

Invirase utilisé dans les

 

 

études)

 

 

Antagonistes des récepteurs

H2 à l’histamine

 

Ranitidine

L’interaction avec Invirase/ritonavir n’a pas

L’augmentation ne devrait pas

(saquinavir/ritonavir)

été étudiée.

avoir de conséquence clinique.

Ranitidine

ASC Saquinavir ↑ 67 %

Aucun ajustement de dose de

(saquinavir non

 

saquinavir n’est recommandé.

« boosté »)

 

 

Inhibiteurs de l’HMG-CoA

réductase

 

Pravastatine

L’interaction n’a pas été étudiée. Le

Interaction non connue. Si aucune

Fluvastatine

métabolisme de la pravastatine et de la

alternative thérapeutique n’est

(saquinavir/ritonavir)

fluvastatine ne dépendent pas du CYP3A4.

possible, utiliser avec une

 

Une interaction liée au protéines de

surveillance attentive (voir

 

transport ne peut pas être exclue.

rubrique 4.4).

 

 

 

Simvastatine

Simvastatine ↑↑

Des augmentations des

Lovastatine

Lovastatine ↑↑

concentrations de simvastatine et

(saquinavir/ritonavir)

Les concentrations plasmatiques dépendent

de lovastatine ont été associées à

 

fortement du métabolisme du CYP3A4.

des rhabdomyolyses. Ces

 

 

médicaments sont contre-

 

 

indiqués avec Invirase/ritonavir

 

 

(voir rubrique 4.3).

Atorvastatine

Atorvastatine est moins dépendante du

Lorsqu’elle est utilisée avec

(saquinavir/ritonavir)

CYP3A4 pour son métabolisme.

Invirase/ritonavir, la posologie la

 

 

plus faible possible

 

 

d’atorvastatine doit être

 

 

administrée et le patient doit être

 

 

attentivement surveillé en ce qui

 

 

concerne les signes/symptômes

 

 

de myopathie (faiblesse

 

 

musculaire, douleur musculaire,

 

 

élévation de la créatinine kinase

 

 

plasmatique, voir rubrique 4.4).

Immunosuppresseurs

 

 

Tacrolimus

Tacrolimus est un substrat du CYP3A4 et de

En raison du risque potentiel

 

la P-glycoprotéine. Une augmentation des

d’arythmie cardiaque pouvant

 

concentrations plasmatiques du tacrolimus

mettre en jeu le pronostic vital, le

 

est attendue lors de l’utilisation

tacrolimus est contre-indiqué

 

concomitante du tacrolimus et de

avec Invirase/ritonavir (voir

 

saquinavir/ritonavir.

rubriques 4.3 et 4.4).

 

Tacrolimus peut être associé à des torsades

 

 

de pointes.

 

Ciclosporine

Les concentrations de ces médicaments

Une surveillance attentive des

Rapamycine

augmentent plusieurs fois lorsqu’ils sont co-

concentrations thérapeutiques de

(saquinavir/ritonavir)

administrés avec Invirase/ritonavir.

ces immunosuppresseurs est

 

 

nécessaire lorsqu’ils sont co-

 

 

administrés avec

 

 

Invirase/ritonavir.

Médicament par classe

Interaction

Recommandations concernant

thérapeutique (dose d’

 

la co-administration

Invirase utilisé dans les

 

 

études)

 

 

Agoniste des récepteurs bêta

- 2 adrénergiques à longue durée d’action

 

Salmétérol

Une augmentation des concentrations

La co-administration n’est pas

 

plasmatiques du salmétérol est attendue lors

recommandée en raison du risque

 

de l’utilisation concomitante du salmétérol

augmenté d’effets indésirables

 

et de saquinavir/ritonavir.

cardiovasculaires associés au

 

 

salmétérol, incluant un

 

 

allongement de l’intervalle QT,

 

 

des palpitations et une

 

 

tachycardie sinusale (voir

 

 

rubrique 4.4).

Analgésiques morphiniques

 

 

Méthadone 60-120 mg

ASC Méthadone 19 %

En raison du risque potentiel

une fois par jour

(IC 90 % : 9 % à 29 %)

d’arythmie cardiaque pouvant

(saquinavir/ritonavir

Aucun des 12 patients évalués n’a présenté

mettre en jeu le pronostic vital, la

1000/100 mg deux fois par

de symptôme de sevrage.

méthadone est contre-indiquée

jour)

 

avec Invirase/ritonavir (voir

 

 

rubriques 4.3 et 4.4)..

Neuroleptiques

 

 

Pimozide

Les concentrations de pimozide peuvent être

En raison du risque potentiel

(saquinavir/ritonavir)

augmentées lorsqu’il est co-administré avec

d’arythmie cardiaque pouvant

 

Invirase/ritonavir.

mettre en jeu le pronostic vital,,

 

Pimozide est un substrat du CYP3A4 et est

Invirase/ritonavir est contre

 

associé à un allongement de l’espace QT.

indiqué en association avec le

 

 

pimozide (voir rubriques 4.3 et

 

 

4.4).

Clozapine

 

En raison du risque potentiel

Halopéridol

 

d’arythmie cardiaque pouvant

Chlorpromazine

 

mettre en jeu le pronostic vital, la

Mésoridazine

 

clozapine, l’halopéridol, la

Phénothiazines

 

mésoridazine, les phénotiazines,

Sertindole

 

le sertindole, le sultopride, la

Sultoprode

 

thioridazine, la ziprasidone sont

Thioridazine

 

contre-indiqués avec

Ziprasidone

 

Invirase/ritonavir (voir rubriques

(saquinavir/ritonavir)

 

4.3 et 4.4).

Contraceptifs oraux

 

 

Ethinyl-estradiol

Les concentrations d’éthinyl-estradiol

Des méthodes contraceptives

(saquinavir/ritonavir)

peuvent être diminuées lorsqu’elle est co-

alternatives ou supplémentaires

 

administrée avec Invirase/ritonavir.

doivent être utilisées quand une

 

 

contraception orale à base

 

 

d’estrogènes est co-administrée

 

 

(voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs de la phosphodiestérase du type 5

 

Sildénafil

L’interaction avec Invirase/ritonavir n’a pas

En raison du risque potentiel

(saquinavir/ritonavir)

été étudiée.

d’arythmie cardiaque pouvant

Sildénafil 100 mg

Saquinavir

mettre en jeu le pronostic vital, le

(dose unique)

Cmax Sildénafil ↑ 140 %

sildénafil est contre-indiqué avec

(saquinavir non « boosté »

ASC Sildénafil ↑ 210 %

Invirase/ritonavir (voir rubriques

1200 mg trois fois par

Sildénafil est un substrat du CYP3A4.

4.3 et 4.4).

jour)

 

 

Vardénafil

Les concentrations de vardénafil peuvent

En raison du risque potentiel

(saquinavir/ritonavir)

être augmentées lorsque Invirase/ritonavir

d’arythmie cardiaque pouvant

 

est co-administré.

mettre en jeu le pronostic vital, le

 

 

vardénafil est contre-indiqué avec

 

 

Invirase/ritonavir (voir rubriques

 

 

4.3 et 4.4).

Médicament par classe

Interaction

Recommandations concernant

thérapeutique (dose d’

 

la co-administration

Invirase utilisé dans les

 

 

études)

 

 

Tadalafil

Les concentrations de tadalafil peuvent être

En raison du risque potentiel

(saquinavir/ritonavir)

augmentées lorsque Invirase/ritonavir est

d’arythmie cardiaque pouvant

 

co-administré.

mettre en jeu le pronostic vital, le

 

 

tadalafil est contre-indiqué avec

 

 

Invirase/ritonavir (voir rubriques

 

 

4.3 et 4.4).

Inhibiteurs de la pompe à

protons

 

Oméprazole 40 mg une

ASC Saquinavir ↑ 82 %

L’association n’est pas

fois par jour

(IC 90 % : 44-131 %)

recommandée.

(saquinavir/ritonavir

Cmax Saquinavir ↑ 75 %

 

1000/100 mg deux fois par

(IC 90 % : 38-123 %)

 

jour)

Ritonavir

 

Autres inhibiteurs de la

Aucune donnée n’est disponible concernant

L’association n’est pas

pompe à protons

l’administration d’ Invirase/ritonavir en

recommandée.

(saquinavir/ritonavir

association avec d’autres inhibiteurs de la

 

1000/100 mg deux fois par

pompe à protons.

 

jour)

 

 

Autres

 

 

Alcaloïdes de l’ergot de

Invirase/ritonavir peut augmenter

L’utilisation concomitante

seigle (comme :

l’exposition aux alcaloïdes de l’ergot de

d’Invirase/ritonavir et des

l’ergotamine, la

seigle, et, en conséquence, augmenter le

alcaloïdes de l’ergot de seigle est

dihydroergotamine,

risque de survenue d’un ergotisme aigu.

contre-indiquée (voir rubrique

l’ergonovine et la

 

4.3).

méthylergonovine)

 

 

(saquinavir/ritonavir)

 

 

Jus de pamplemousse

L’interaction avec Invirase/ritonavir n’a pas

 

(saquinavir/ritonavir)

été étudiée.

 

Jus de pamplemousse

Saquinavir ↑ 50 % (jus de pamplemousse

L’augmentation ne devrait pas

(dose unique)

non concentré)

avoir de conséquence clinique.

(saquinavir non

Saquinavir ↑ 100 % (jus de pamplemousse

Aucune adaptation posologique

« boosté »)

deux fois plus concentré)

requise.

 

 

 

Gélules contenant de l’ail

L’interaction avec Invirase/ritonavir n’a pas

 

(saquinavir/ritonavir)

été étudiée.

 

Gélules contenant de l’ail

ASC Saquinavir 51 %

Les patients traités par saquinavir

(dose approximative

Concentrations moyennes résiduelles

ne doivent pas prendre de gélules

équivalente à deux

saquinavir 49 % (8 heures après la prise)

contenant de l’ail en raison du

gousses d’ail de 4 g par

Cmax Saquinavir 54 %.

risque de diminution des

jour)

 

concentrations plasmatiques,

(saquinavir non « boosté »

 

d’une perte d’efficacité

1200 mg trois fois par

 

virologique et d’une possible

jour)

 

résistance à une ou plusieurs

 

 

molécules du traitement

 

 

antirétroviral.

Médicament par classe

Interaction

Recommandations concernant

thérapeutique (dose d’

 

la co-administration

Invirase utilisé dans les

 

 

études)

 

 

Millepertuis (Hypericum

L’interaction avec Invirase/ritonavir n’a pas

 

perforatum)

été étudiée.

 

(saquinavir/ritonavir)

 

 

Millepertuis (Hypericum

Les concentrations plasmatiques de

Les préparations à base de plantes

perforatum)

saquinavir non « boosté » peuvent être

contenant du millepertuis ne

(saquinavir non

diminuées par l’utilisation concomitante de

doivent pas être utilisées en

« boosté »)

préparations à base de plantes contenant du

même temps qu'Invirase. Si un

 

millepertuis (Hypericum perforatum). Ceci

patient prend déjà du

 

est dû à l’induction par le millepertuis

millepertuis, arrêter la prise de

 

d’enzymes métabolisant le médicament

millepertuis, contrôler la charge

 

et/ou de protéines de transport.

virale et si possible les

 

 

concentrations de saquinavir. Les

 

 

concentrations de saquinavir

 

 

peuvent augmenter à l’arrêt du

 

 

millepertuis et la dose de

 

 

saquinavir peut nécessiter un

 

 

ajustement. L’effet inducteur du

 

 

millepertuis peut persister

 

 

pendant au moins 2 semaines

 

 

après l’arrêt du traitement.

Autres interactions potentielles

 

Médicaments substrats du CYP3A4

 

Comme la dapsone, le

Bien qu’aucune étude spécifique n’ait été

En raison du risque potentiel

disopyramide, la quinine,

conduite, la co-administration

d’arythmie cardiaque pouvant

le fentanyl et l’alfentanyl

d’Invirase/ritonavir avec des médicaments

mettre en jeu le pronostic vital,

 

principalement métabolisés par le CYP3A4

ces médicaments sont contre-

 

peuvent entraîner une augmentation des

indiqués avec Invirase/ritonavir

 

concentrations plasmatiques de ces

(voir rubriques 4.3 et 4.4).

 

médicaments.

 

Médicaments de gastro-entérologie

 

Métoclopramide

On ignore si les médicaments qui réduisent

 

 

le transit gastro-intestinal pourraient réduire

 

 

les concentrations plasmatiques de

 

 

saquinavir.

 

Cisapride

Bien qu’aucune étude spécifique n’ait été

En raison du risque potentiel

(saquinavir/ritonavir)

conduite, la co-administration

d’arythmie cardiaque pouvant

 

d’Invirase/ritonavir avec des médicaments

mettre en jeu le pronostic vital, le

 

principalement métabolisés par le CYP3A4

cisapride est contre-indiqué avec

 

peut entraîner une augmentation des

Invirase/ritonavir (voir rubriques

 

concentrations plasmatiques de ces

4.3 et 4.4).

 

médicaments.

 

Diphémanil

 

En raison du risque potentiel

(saquinavir/ritonavir)

 

d’arythmie cardiaque pouvant

 

 

mettre en jeu le pronostic vital, le

 

 

diphémanil est contre-indiqué

 

 

avec Invirase/ritonavir (voir

 

 

rubriques 4.3 et 4.4).

Vasodilatateurs périphériques

 

 

Vincamine i.v.

 

En raison du risque potentiel

 

 

d’arythmie cardiaque pouvant

 

 

mettre en jeu le pronostic vital, la

 

 

vincamine est contre-indiquée

 

 

avec Invirase/ritonavir (voir

 

 

rubriques 4.3 et 4.4).

diminué, ↑ augmenté, inchangé, ↑↑ nettement augmenté

 

4.6 Fécondité, grossesse et allaitement

Grossesse : l'analyse des résultats des études chez l'animal ne révèle aucun effet nocif direct ou indirect sur le développement de l'embryon ou du fœtus, l'évolution de la gestation et le développement péri- et post-natal. L’expérience clinique chez la femme enceinte est limitée. Des malformations congénitales et d’autres troubles (sans malformations congénitales) ont rarement été rapportées chez la femme enceinte ayant reçu du saquinavir en association avec d’autres agents antirétroviraux. Cependant, les données disponibles sont insuffisantes et n’identifient pas de risques spécifiques pour l’enfant à naître. Le saquinavir ne doit être utilisé au cours de la grossesse que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le fœtus (voir rubrique 5.3).

Allaitement : il n'existe pas de données animales ou cliniques sur le passage du saquinavir dans le lait maternel. Le risque de réactions indésirables au saquinavir chez l'enfant nourri au sein ne peut être évalué, et par conséquent il est préférable d'interrompre l'allaitement avant tout traitement par saquinavir. Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de n'allaiter leur enfant sous aucun prétexte afin d’éviter la transmission du VIH.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Invirase pourrait avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des étourdissements, de la fatigue et des troubles de la vision ont été rapportés durant le traitement par Invirase.

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.8 Effets indésirables

a. Résumé du profil de tolérance

Des données limitées sont issues de deux essais cliniques dans lesquels la tolérance du saquinavir sous forme de capsules molles (1000 mg deux fois par jour) utilisées en association avec de faibles doses de ritonavir (100 mg deux fois par jour) pendant au moins 48 semaines a été étudiée chez 311 patients.

Les évènements indésirables suivants avec une relation de causalité au moins possible avec le saquinavir boosté au ritonavir (c'est-à-dire des réactions indésirables) ont été reportés très fréquemment : des nausées, des diarrhées, de la fatigue, des vomissements, des flatulences et des douleurs abdominales.

Les évènements indésirables rapportés avec les plus hauts grades de sévérité (grades 3 et 4) sont les suivants : anémie, diabète sucré, diarrhées, nausées, vomissements et fatigue.

Pour obtenir des recommandations complètes sur l’ajustement des doses ainsi que sur les réactions indésirables liées au ritonavir et aux autres médicaments utilisés en association avec le saquinavir, les prescripteurs doivent se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

b. Tableau des effets indésirables

Les réactions indésirables rapportées de deux essais pivots étudiant le saquinavir sous forme de capsules molles (1000 mg deux fois par jour) en association avec de faibles doses de ritonavir (100 mg deux fois par jour) pendant au moins 48 semaines sont résumées dans le tableau 2. Y figurent également les effets indésirables graves et non graves issus de la notification spontanée post- commercialisation, pour lesquels une relation de causalité au saquinavir ne peut être exclue.

Les évènements indésirables sont présentés selon la classification des systèmes d’organes MedDRA. Les catégories de fréquence selon la convention MedDRA sont les suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 2 : incidences des réactions indésirables et des anomalies biologiques issues des études cliniques et de l’expérience post-commercialisation chez les patients adultes

Classe organe

Réactions indésirables

Fréquence de la réaction

 

Affections hématologiques et du système lymphatique

 

Très fréquent

Thrombopénie

Fréquent

Anémie, diminution de l’hémoglobine,

 

lymphopénie, leucopénie

Peu fréquent

Neutropénie

Affections oculaires

 

Peu fréquent

Troubles visuels

Affections du système imunitaire

 

Fréquent

Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

Très fréquent

Hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie

Fréquent

Diabète sucré, anorexie, augmentation de

 

l’appétit

Peu fréquent

Diminution de l’appétit

Affections psychiatriques

 

Fréquent

Diminution de la libido, troubles du sommeil

Affections du système nerveux

 

Fréquent

Paresthésie, neuropathie périphérique,

 

étourdissements, dysgueusie, céphalées

Peu fréquent

Somnolence, convulsions

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

Fréquent

Dyspnée

Affections gastro-intestinales

 

Très fréquent

Diarrhées, nausées

Fréquent

Vomissements, gêne abdominale, douleurs

 

abdominales, douleurs abdominales hautes,

 

constipation, sécheresse de la bouche, dyspepsie,

 

éructation, flatulences, dessèchement des lèvres,

 

selles molles

Peu fréquent

Pancréatite

Affections hépatobiliaires

 

Très fréquent

Augmentation de l’alanine aminotransférase,

 

augmentation de l’aspartate aminotransférase,

 

augmentation des lipoprotéines de basse densité

Fréquent

Hyperbilirubinémie, hyperamylasémie

Peu fréquent

Hépatite, jaunisse

Affections du rein et des voies urinaires

 

Fréquent

Augmentation de la créatinine sérique

Peu fréquent

Troubles rénaux

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Fréquent

Alopécie, sécheresse de la peau, eczéma,

 

lipoatrophie, prurit, rash

Peu fréquent

Syndrome de Stevens-Johnson, dermatite

 

bulleuse

Affections musculo-squelettiques et systémiques

 

Fréquent

Spasmes musculaires

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent

Asthénie, fatigue, accroissement du tissu

 

adipeux, malaise

Peu fréquent

Ulcération des muqueuses

c. Description de certains effets indésirables

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral.

Des cas d’augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été rapportés chez des patients hémophiles de type A et B traités par inhibiteurs de la protéase (voir rubrique 4.4).

Une augmentation des CPK, des myalgies, des myosites, et rarement, des rhabdomyolyses ont été rapportées avec les inhibiteurs de la protéase, particulièrement en association avec les analogues nucléosidiques. Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

d. Population pédiatrique

On dispose de données de sécurité limitées issues de l’étude pédiatrique (NV20911, n=18) dans laquelle la tolérance de saquinavir sous forme de gélules (50 mg/kg deux fois par jour, sans dépasser 1000 mg deux fois par jour) utilisées en association avec de faibles doses de ritonavir en solution buvable (3 mg/kg deux fois par jour pour un poids de 5 à <15 kg, 2,5 mg/kg deux fois par jour pour un poids de 15 à 40 kg et 100 mg deux fois par jour pour un poids >40 kg) a été étudiée chez des enfants âgés de 4 mois à 6 ans.

Quatre patients dans cette étude ont présenté cinq effets indésirables considérés comme reliés au traitement de l’essai. Ces effets indésirables ont été des vomissements (3 patients), des douleurs abdominales (1 patient) et des diarrhées (1 patient). Aucun effet indésirable inattendu n’a été observé dans cette étude.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

L’expérience de surdosage avec le saquinavir est limitée. Alors qu’un surdosage aigu ou chronique isolé en saquinavir n’a pas conduit à des complications majeures, en association avec d’autres inhibiteurs de la protéase, des symptômes et des signes de surdosage comme une faiblesse générale, fatigue, diarrhée, nausées, vomissements, chute de cheveux, sécheresse de la bouche, hyponatrémie, perte de poids et hypotension orthostatique ont été observés. Il n’y a pas d’antidote spécifique pour un surdosage en saquinavir. Le traitement d’un surdosage en saquinavir doit consister en des mesures générales de maintien des fonctions vitales, incluant la surveillance des signes vitaux et l’ECG, et la surveillance de l’état clinique du patient. Si nécessaire, la prévention d’une nouvelle absorption doit être envisagée. Puisque le saquinavir est fortement lié aux protéines, il est peu probable que la dialyse soit efficace pour éliminer de façon significative la substance active.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmaco-thérapeutique : agent antiviral, code ATC : J05AE01

Mécanisme d'action : la protéase du VIH est une enzyme virale essentielle nécessaire au clivage spécifique des polyprotéines virales gag et gag-pol. Le saquinavir inhibe de façon sélective la protéase du VIH, empêchant ainsi la formation de particules virales infectieuses matures.

Allongement des espaces QT et PR sur l’électrocardiogramme : Les effets de doses thérapeutique (1000/100 mg deux fois par jour) et supra-thérapeutique (1500/100 mg deux fois par jour) d’Invirase/ritonavir sur l’espace QT ont été évalués dans un essai croisé à 4 séquences de traitement, en double aveugle, contrôlé versus placebo avec comparateur actif (moxifloxacine 400 mg) chez des volontaires sains de sexe masculin ou féminin âgés de 18 à 55 ans (N = 59). A J3 du traitement, des mesures de l’ECG ont été faites sur une période de 20 heures. Sur la base d’une précédente étude de pharmacocinétique en doses multiples sur 14 jours, il a été déterminé que J3 correspondait à l’exposition pharmacocinétique maximale. A J3, les valeurs moyennes de la Cmax avec les doses thérapeutique et supra-thérapeutique étaient respectivement environ 3 fois et 4 fois supérieures à la Cmax moyenne observée à l’état d’équilibre avec la dose thérapeutique administrée à des patients VIH. A J3, la limite supérieure de l’intervalle de confiance unilatéral à 95 % de la différence moyenne maximum du QTcS corrigé à l’état initial (QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque spécifique de l’étude) était > 10 ms pour les deux groupes de traitement par Invirase « boosté » par le ritonavir comparé au placebo (voir les résultats dans le Tableau 3). La dose supra-thérapeutique d’Invirase/ritonavir a induit un effet plus important sur l’espace QT par rapport à la dose thérapeutique. Cependant il existe un niveau d’incertitude sur le fait que l’effet maximal ait été observé pour les doses testées. Dans les bras à doses thérapeutique et supra-thérapeutique, respectivement 11% et 18% des sujets ont eu un QTcS entre 450 et 480 ms. Il n’y a eu aucun allongement de l’espace QT > 500 ms et aucune torsade de pointes dans cette étude (voir rubrique 4.4).

Tableau 3 : Moyenne maximum du ddQTcS(ms) à J3 pour la dose thérapeutique d’Invirase/ritonavir, la dose supra-thérapeutique d’Invirase/ritonavir et le comparateur actif moxifloxacine chez des volontaires sains dans l’étude dédiée sur l’intervalle QT (TQT)

Traitement

Temps post-prise

Moyenne du

Erreur

Limite supérieure

 

 

 

ddQTcS

standard

IC – 95 % du

 

 

 

 

 

ddQTcS

Invirase/ritonavir

12 heures

18,86

1,91

22,01

1000/100 mg

deux

 

 

 

 

fois par jour

 

 

 

 

 

Invirase/ritonavir

20 heures

30,22

1,91

33,36

1500/100 mg

deux

 

 

 

 

fois par jour

 

 

 

 

 

Moxifloxacine^

 

4 heures

12,18

1,93

15,36

Différence dérivée du QTcS corrigé à l’état initial avant traitement entre les bras avec traitement actif et placebo

^ 400 mg ont été administrés uniquement à J3

Remarque : le QTcS dans cette étude était QT/RR0,319 pour les hommes et QT/RR0,337 pour les femmes, ce qui est similaire à la correction de Fridericia (QTcF = QT/RR0,333).

Dans cette étude, un espace PR > 200 ms a également été observé chez 40 % et 47 % des sujets recevant respectivement Invirase/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour ou 1500/100 mg deux fois par jour à J3. Desespaces PR > 200 ms ont été observés chez 3 % des sujets dans le groupe du comparateur actif (moxifloxacine) et 5% dans le bras placebo. La moyenne maximum des modifications de l’espace PR par rapport à la valeur à l’état initial avant traitement a été de 25 ms et de

34 ms dans les deux groupes traités respectivement par Invirase « boosté » par le ritonavir à 1000/100 mg deux fois par jour et 1500/100 mg deux fois par jour (voir également la rubrique 4.4).

Des évènements de type malaise/syncope ont été observés à un taux plus élevé qu’attendu et ont été plus fréquents sous traitement par saquinavir (11 sur 13). L’extrapolation de ces données issues d’une étude chez des volontaires sains à l’utilisation d’Invirase/ritonavir chez des patients infectés par le VIH n’est pas établie, cependant l’utilisation de doses d’Invirase/ritonavir de plus de 1000/100 mg deux fois par jour doit être évitée.

Une étude en ouvert, observationelle de 2 semaines chez 23 patients naïfs de traitement infectés par le VIH-1 a évalué l’effet de la modification du schéma posologique à l’initiation du traitement sur l’intervalle QTc, la pharmacocinétique (PK) ainsi que sur la charge virale, les patients ayant reçu Invirase/ritonavir à la dose de 500/100 mg deux fois par jour, associé à la prise de 2 INTI durant les 7 premiers jours de traitement, suivi par Invirase/ritonavir à la dose de 1000/100 mg deux fois par jour associé à la prise de 2 INTI durant les 7 jours suivants . Les mesures de l’ECG et des paramètres PK ont été collectées à J3, J4, J7, J10, et J14 avec le nouveau schéma de traitement d’Invirase/ritonavir. La principale variable étudiée a été la variation maximale par rapport à la valeur initiale avant traitement pour l'intervalle QTcF ( QTcFdense (valeur moyenne à l’inclusion avant traitement)). La modification du traitement Invirase/Ritonavir a réduit la valeur du QTcFdense maximal moyen au cours de la 1ère semaine de traitement comparée à la même valeur chez les patients volontaires sains recevant le traitement Invirase/ritonavir dans l’étude TQT à J3 (tableau 4), d’après les résultats d’une étude comparative croisée de différents groupes de population. Seulement 2 des 21 patients (9%) infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement ont présenté au cours de l’étude une variation maximale de l’intervalle QTcF ≥ 30 ms par rapport à l'inclusion avant traitement, après l’administration du traitement modifié ; et une variation maximale moyenne par rapport à l'inclusion de l’intervalle QTcF avant traitement < 10 ms tout au long de l’étude. Ces résultats suggèrent que le risque d’allongement de l'intervalle QTc est réduit avec le schéma de traitement modifié d’Invirase/ritonavir, d’après les résultats d’une étude comparative croisée de différents groupes de population (tableau 4). Le pourcentage de patients présentant un allongement de l’espace PR > 200 ms dans cette étude va de 3/22 (14%) patients à J3, à 8/21 (38%) patients à J14.

Avec le schéma de traitement modifié d’Invirase/ritonavir, une exposition à saquinavir durant la première semaine a montré un pic à J3 et l’exposition la plus faible a été atteinte à J7 avec des effets induits par le ritonavir, alors qu’à J14, les paramètres PK du saquinavir (après administration des doses complètes d’Invirase/ritonavir durant la 2ème semaine) s’approchaient du niveau des valeurs moyennes historiques correspondant aux valeurs de saquinavir à l’état d’équilibre chez les patients infectés par le VIH-1 (tableau 9). La Cmax moyenne d’Invirase avec le schéma posologique modifié d’Invirase/ritonavir était approximativement 53-83% plus faible tout au long de l’étude chez les patients infectés par le VIH-1, en comparaison à la Cmax moyenne atteinte chez les volontaires sains dans l’étude TQT à J3. Lors de la quantification de l’ARN du VIH, une diminution constante a été observée chez tous les patients naïfs de traitement, prenant le nouveau schéma posologique d’Invirase/ritonavir après 2 semaines de traitement, suggérant une suppression de la charge virale durant l’étude. Une efficacité à long terme n’a pas été évaluée avec ce schéma de traitement modifié.

Tableau 4 : Résumé des Paramètres de l’ECG des patients naïfs de traitement infectés par le VIH-1, ayant débuté le schéma de traitement modifié d’Invirase/ritonavir

Paramètre

Jour 3

Jour 4

Jour 7

Jour 10

Jour 14

Etude TQT

 

500/100

500/100

500/100

1000/100 mg

1000/100 mg

Jour 3*

 

mg

mg

mg

(n=21)

(n=21)

(n=57)

 

(n=22)

(n=21)

(n=21)

 

 

 

Moyenne

3.26 ± 7.01

0.52 ± 9.25

7.13 ± 7.36

11.97 ±

7.48 ± 8.46

32.2 ± 13.4

maximale

 

 

 

11.55

 

 

QTcFdense ms

 

 

 

 

 

 

(écart-type)

 

 

 

 

 

 

Patients avec

2/21 (9%)

29/57 (51%)

QTcFdense ≥ 30

 

 

 

 

 

 

ms (%)

 

 

 

 

 

 

maximale

 

 

 

 

 

 

*Données historiques issues de l’étude dédiée sur l’intervalle QT menée chez les volontaires sains

Activité antivirale in vitro : le saquinavir montre une activité antivirale vis à vis d’un panel de souches de laboratoire et d’isolats cliniques de VIH-1 avec des valeurs de concentrations efficaces à 50 % (CE50) et de concentrations efficaces à 90 % (CE90) généralement dans les intervalles respectifs de 1- 10 nM et de 5-50 nM, sans différence manifeste entre les sous-types B et non-B. Les valeurs correspondantes de CE50 ajustées en présence de serum (50 % de serum humain) se situaient dans l’intervalle de 25-250 nM. Les isolats cliniques du VIH-2 ont montré des valeurs de CE50 comprises dans l’intervalle de 0,3-2,4 nM.

Résistance

Activité antivirale selon le génotype et le phénotype à l’inclusion :

Les seuils cliniques génotypiques et phénotypiques prédictifs de l’efficacité clinique du saquinavir « boosté » par le ritonavir sont issus de l’analyse rétrospective des études cliniques RESIST 1 et 2 ainsi que de l’analyse d’une large cohorte hospitalière (Marcelin et al 2007).

Il a été montré que le phénotype à l’inclusion pour le saquinavir (exprimant la modification de la sensibilité virale par rapport à la référence, PhenoSense Assay) est un facteur prédictif de la réponse virologique. Une diminution de la réponse virologique a été observée lorsque le facteur de baisse de sensibilité était supérieur à 2,3 ; alors qu’aucun bénéfice virologique n’a été observé lorsque ce facteur était supérieur à 12.

Dans l’étude de Marcelin et al (2007), 9 codons de la protéase (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M) associés à une diminution de la réponse virologique au saquinavir/ritonavir (1000/100 mg deux fois par jour) ont été identifiés chez 138 patients naïfs au saquinavir. La présence de 3 mutations ou plus était associée à une diminution de la réponse virologique au saquinavir/ritonavir. L’association entre le nombre de ces mutations de résistance associées au saquinavir et la réponse virologique a été confirmée dans une étude clinique indépendante (RESIST 1 et 2) faisant participer une population de patients plus lourdement prétraitées, dont 54% avaient reçu du saquinavir antérieurement (p=0,0133, voir Tableau 5). La mutation G48V, précédemment identifiée in vitro comme une mutation du saquinavir, était présente chez le virus de trois patients à l’inclusion, aucun d’entres eux n’ont répondu au traitement.

Tableau 5 : Réponse virologique au saquinavir/ritonavir en fonction du nombre de mutations de résistance associées au saquinavir à l’inclusion

Nombre de

Marcelin et al (2007)

RESIST 1 et 2

mutations

Population naïve au traitement par

Population naïve ou prétraitée par

de

SQV

 

SQV

 

résistance

 

 

 

 

associées

 

Variation de l’ARN VIH-

 

 

au

 

 

Variation de l’ARN VIH-1

 

1 plasmatique aux

 

saquinavir

N=138

N=114

plasmatique à la semaine 4

semaines 12-20 par

à

 

 

par rapport à l’inclusion

 

rapport à l’inclusion

 

l’inclusion

 

 

 

 

 

 

 

*

 

 

 

 

-2,24

-2,04

-1,88

-1,69

-1,43

-1,57

-0,52

-1,41

-0,18

-0,75

-0,11

-0,44

-0,30

0,08

-

0,24

*Score de mutation du saquinavir (mutations : L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M)

Résultats cliniques provenant d’études chez des patients naïfs de traitement et prétraités

Dans l'étude MaxCmin 1, l'efficacité et la sécurité du saquinavir sous forme de capsules molles/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour plus deux INTI/analogues non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) a été comparée à l'indinavir/Rritonavir 800/100 mg deux fois par jour plus deux INTI/INNTI chez plus de 300 sujets (ayant ou non déjà reçu un traitement par inhibiteur de protéase). L'association de saquinavir et de ritonavir a montré une activité virologique supérieure par rapport au bras indinavir plus ritonavir, lorsque le changement de traitement par rapport au traitement attribué était considéré comme un échec virologique.

Dans l’étude clinique MaxCmin2, l’efficacité et la tolérance du saquinavir sous forme de capsules molles/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour plus deux INTI/INNTI a été comparée à celle du lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour plus deux INTI/INNTI chez 324 sujets (ayant ou non déjà reçu un traitement par inhibiteur de protéase). Aucun des sujets du bras lopinavir/ritonavir n’avait été exposé au lopinavir avant randomisation alors que 16 sujets du bras saquinavir/ritonavir avaient déjà été exposés au saquinavir.

Tableau 6 : caractéristiques démographiques des sujets des études MaxCmin1 et MaxCmin2

 

MaxCmin1

 

MaxCmin2

 

 

SQV/r

IDV/r

SQV/r

LPV/r

 

n=148

n=158

n=161

n=163

Sexe

82 %

74 %

81 %

76 %

Masculin

 

 

 

 

 

Race

(Caucasienne/Noire/Asiatique) %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Age, médiane, en année

 

 

 

 

 

Catégorie C du CDC (%)

32 %

28 %

32 %

31 %

% de naïfs d’antirétroviraux

28 %

22 %

31 %

34 %

% de naïfs d’IP

41 %

38 %

48 %

48 %

Charge virale VIH-1 à l’inclusion

4,0

3,9

4,4

4,6

médiane, log10 copies/ml (IQR)

(1,7-5,1)

(1,7-5,2)

(3,1-5,1)

(3,5-5,3)

Nombre de cellules CD4+ à

l’inclusion

(135-420)

(139-453)

(86-400)

(95-420)

médiane, cellules/mm3 (IQR)

 

 

 

 

Données issues du rapport d’étude clinique

Tableau 7 : Résultats de MaxCmin1 et MaxCmin2

à la semaine 48

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Résultats

MaxCmin1

 

MaxCmin2

 

 

 

SQV/r

 

 

IDV/r

SQV/r

 

LPV/r

 

 

 

Traitement alloué

 

 

 

initialement

(94 %)

 

 

(99 %)

(94 %)

 

(98 %)

N (%)

 

 

 

 

 

 

 

Arrêt du traitement alloué

 

 

 

N (%)

(27 %)

 

 

(41 %)

(30 %)

 

(14 %)

 

p=0,01

 

 

 

p=0,001

 

 

Echec virologique ITT/e*#

36/148 (24 %)

 

 

41/158 (26 %)

53/161 (33 %)

 

29/163 (18 %)

 

p=0,76

 

 

 

p=0,002

 

 

Proportion avec CV <

97/144

 

 

106/154

90/158

 

106/162

50 copies/ml à la semaine

(67 %)

 

 

(69 %)

(57 %)

 

(65 %)

48, ITT/e#

 

 

 

 

 

 

 

 

p >0,05

 

 

 

p=0,12

 

 

Proportion avec CV <

82/104

 

 

73/93

84/113

 

97/138

50 copies/ml à la semaine

(79 %)

 

 

(78 %)

(74 %)

 

(70 %)

48,

 

 

 

 

 

 

 

Sous traitement

 

 

 

 

 

 

 

 

p>0,05

 

 

 

p=0,48

 

 

Médiane de l’augmentation

 

 

 

du taux de cellules CD4 à la

 

 

 

 

 

 

 

semaine 48 (cellules/mm3)

 

 

 

 

 

 

 

*Dans les deux études : pour les patients entrants dans l’étude avec une CV < 200 copies/ml, l’échec virologique a été défini par > 200 copies/ml. MaxCmin1 : pour les patients entrants avec une

CV ≥ 200 copies/ml, l’échec virologique a été défini par une augmentation > 0,5 log et/ou une CV > 50,000 copies/ml à la semaine 4, > 5000 copies/ml à la semaine 12, ou > 200 copies/ml à la semaine 24 ou après. MaxCmin2 : toute augmentation > 0,5 log au cours d’une visite spécifique ; une réduction < 0,5 log si la CV > 200 copies/ml à la semaine 4 ; une réduction < 1,0 log par rapport à l’inclusion si CV > 200 copies/ml à la semaine 12 ; et une CV > 200 copies/ml à la semaine 24.

#

ITT/e = Intention de traiter/exposé

Données issues du rapport d’étude clinique

Données issues de la publication de MaxCmin1

Résultats cliniques des études pédiatriques

La pharmacocinétique, la sécurité et l’activité du saquinavir ont été évaluées dans une étude ouverte, muticentrique chez 18 enfants agés de 4 mois à moins de 6 ans dans laquelle le saquinavir (50 mg/kg deux fois par jour jusqu’à la dose pour l’adulte de 1000 mg deux fois par jour) a été administré en association avec une solution buvable de ritonavir (3 mg/kg deux fois par jour pour un poids de 5 à <15 kg, 2,5 mg/kg deux fois par jour pour un poids de 15 à 40 kg et 100 mg deux fois par jour pour un poids >40 kg avec au moins 2 antirétroviraux en traitement de fond). Les nourrissons et les jeunes enfants ont été stratifiés en 2 groupes : le Groupe A « Groupe de Bas Age » de 4 mois à moins de 2 ans (n=5) et le Groupe B « Groupe d’Age Elevé » comprenant des enfants de 2 ans à moins de 6 ans (n=13).

Dans le « Groupe d’Age Elevé », le nombre de patients avec une charge virale <400 copies/ml à la semaine 48 était de 11 sur 13. Pendant la même période, le nombre de patients avec une charge virale < 50 copies/ml était de 9 sur 13. Le taux de lymphocytes CD4 (exprimé en pourcentage moyen de CD4) a augmenté en moyenne de 2,97% durant cette même période de 48 semaines. La taille de l’étude était trop petite pour permettre de conclure sur le bénéfice clinique.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le saquinavir subit principalement une métabolisation complète par le CYP3A4. Le ritonavir inhibe le métabolisme du saquinavir et de ce fait augmente (« booste ») les concentrations plasmatiques du saquinavir.

Absorption: chez des patients adultes infectés par le VIH, Invirase en association au ritonavir à des doses de 1000/100 mg deux fois par jour produit sur une période de 24 heures des expositions systémiques au saquinavir similaires ou supérieures à celles obtenues avec 1200 mg trois fois par jour de saquinavir sous forme de capsules molles (voir tableau 8). La pharmacocinétique du saquinavir est stable au cours d’un traitement au long terme.

Tableau 8 : ASC, Cmax, et Cmin moyennes (CV %) du saquinavir chez des patients suite à l’administration répétée d’Invirase, de capsules molles de saquinavir, d’Invirase/ritonavir, et de capsules molles de saquinavir/ritonavir

Traitement

N

ASCτ

ASC0-24

Cmax

Cmin

 

 

(ng.h/ml)

(ng.h/ml)

(ng/ml)

(ng/ml)

 

 

 

 

 

 

Invirase (gélule)

866 (62)

197 (75)

75 (82)

600 mg trois fois

 

 

 

 

 

par jour

 

 

 

 

 

capsules molles de

7249 (85)

2181 (74)

216 (84)

saquinavir

 

 

 

 

 

1200 mg trois fois

 

 

 

 

 

par jour

 

 

 

 

 

Invirase

(comprimés)

 

(2530-30327)

 

(355-4101)

(70-1725) ††

1000 mg deux fois

 

 

 

 

 

par jour plus

 

 

 

 

 

ritonavir 100 mg

 

 

 

 

 

deux fois par jour*

 

 

 

 

 

(conditions de

 

 

 

 

 

jeûne)

 

 

 

 

 

Invirase

(comprimés)

 

(11826-

 

(1536-14369)

(334-5176) ††

1000 mg deux fois

 

105992)

 

 

 

par jour plus

 

 

 

 

 

ritonavir 100 mg

 

 

 

 

 

deux fois par jour*

 

 

 

 

 

(repas riche en

 

 

 

 

 

graisse)

 

 

 

 

 

τ = intervalle entre deux administrations, par exemple 8 heures pour une posologie tri-quotidienne et 12 heures pour une posologie bi-quotidienne.

Cmin = concentration plasmatique observée à la fin de l'intervalle entre deux administrations. * = les résultats sont une moyenne géométrique (min – max)

† = provenant d’une posologie bi-quotidienne ou tri-quotidienne †† = valeurs de concentration résiduelle

La biodisponibilité absolue a atteint en moyenne 4 % (CV 73 %, intervalle : 1 % à 9 %) chez 8 volontaires sains qui ont reçu une dose unique de 600 mg (3 gélules à 200 mg) d’Invirase après un petit-déjeuner copieux. La faible biodisponibilité est vraisemblablement due à la combinaison d’une absorption incomplète et d’un effet de premier passage hépatique important. Le pH gastrique est seulement un élément mineur dans l’augmentation importante de la biodisponibilité observée en présence de nourriture. La biodisponibilité absolue du saquinavir coadministré avec du ritonavir n’a pas été établie chez l’homme.

La bioéquivalence des gélules et des comprimés pelliculés d’Invirase, en association au ritonavir, a été démontrée en présence de nourriture.

Un traitement efficace chez des patients naïfs est associé à une Cmin d’environ 50 ng/ml et à une ASC0- 24 d’environ 20 000 ng.h /ml. Un traitement efficace chez des patients déjà traités est associé à une Cmin d’environ 100 ng/ml et à une ASC0-24 d’environ 20 000 ng.h /ml.

Chez les patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitement et débutant le nouveau schéma de traitement Invirase 500 mg deux fois par jour associé au ritonavir 1000 mg pendant les 7 premiers jours, suivi par Invirase 1000 mg deux fois par jour associé au ritonavir 100 mg deux fois par jour durant les 7 jours suivants, les expositions systémiques au saquinavir ont généralement approché ou dépassé les valeurs historiques correspondantes à l’état d’équilibre avec un traitement standard Invirase/ritonavir 1000 mg/100 mg au cours de l’étude (voir les tableaux 9 et 8).

Tableau 9 : Paramètres moyens de PK (CV%) chez les patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitement débutant le schéma de traitement modifié d’Invirase/ritonavir

Paramètre

Jour 3

Jour 4

Jour 7

Jour 10

Jour 14

 

500/100 mg

500/100 mg

500/100 mg

1000/100 mg

1000/100 mg

 

(n=22)

(n=21)

(n=21)

(n=21)

(n=21)

 

 

 

 

 

 

ASC0-12

27100 (35.7)

20300 (39.9)

12600 (54.5)

34200 (48.4)

31100 (49.6)

(ng*hr/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax (ng/ml)

4030 (29.1)

2960 (40.2)

1960 (53.3)

5300 (36.0)

4860 (46.8)

 

 

 

 

 

 

C12 (ng/ml)

899 (64.9)

782 (62.4)

416 (98.5)

1220 (91.6)

1120 (80.9)

 

 

 

 

 

 

Les études in vitro ont montré que le saquinavir était un substrat de la glycoprotéine P(P-gp).

Effet de la nourriture : dans une étude croisée chez 22 patients infectés par le VIH traités par Invirase/ritonavir 1000 mg/100 mg deux fois par jour et recevant trois doses consécutives dans des conditions de jeûne ou après un repas riche en calories et en graisse (46 g de lipides, 1091 Kcal),

l’ASC0-12 , la Cmax et la concentration résiduelle (Ctrough) du saquinavir étaient d’environ 70 % plus faibles dans des conditions de jeûne par rapport à une prise après un repas riche en graisse.. Tous les

patients excepté un ont atteint des valeurs de concentration résiduelle du saquinavir au-dessus du seuil thérapeutique (100 ng/ml) dans les conditions de jeûne. Sur le plan clinique, il n’a pas été observé de différences significatives du profil pharmacocinétique du ritonavir pris à jeun ou après un repas.

Cependant, la concentration résiduelle du ritonavir était plus faible dans des conditions de jeûne

comparé à l’administration avec un repas (moyenne géométrique de la Ctrough : 245 versus 348 ng/ml). Invirase/ritonavir devrait être administré pendant ou après le repas.

Distribution chez l'adulte : saquinavir diffuse largement dans les tissus. Le volume de distribution moyen à l'équilibre, après administration intraveineuse d'une dose de 12 mg de saquinavir, est de 700 l (CV 39 %). Il a été montré qu’environ 97 % du saquinavir était lié aux protéines plasmatiques jusqu’à 30 µg/ml. Chez 2 patients ayant reçu Invirase à la dose de 600 mg 3 fois par jour, les concentrations de saquinavir dans le liquide céphalo-rachidien étaient négligeables comparées à celles retrouvées dans les échantillons de plasma.

Biotransformation et élimination chez l'adulte : des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains ont montré que le saquinavir est métabolisé par le cytochrome P450, l'isoenzyme CYP3A4 étant responsable de plus de 90 % de ce métabolisme hépatique. Les études réalisées in vitro ont montré que le saquinavir est rapidement métabolisé en une série de composés mono et dihydroxylés inactifs. Dans une étude, après administration orale d’une dose de 600 mg de saquinavir marqué au carbone 14 (n = 8), 88 % et 1 % de la radioactivité initiale administrée par voie orale ont été respectivement retrouvés, après 4 jours, dans les fèces et dans les urines. Chez 4 sujets supplémentaires ayant reçu 10,5 mg de saquinavir marqué au carbone 14 par voie intraveineuse, 81 % et 3 % de la radioactivité initiale administrée par voie intraveineuse ont été respectivement retrouvés,

après 4 jours, dans les fèces et dans les urines. Après administration orale de saquinavir radiomarqué, 13 % du composé circulant dans le plasma était inchangé, le reste correspondant aux différents métabolites. Lorsque l’administration était réalisée par voie intraveineuse, 66 % du saquinavir circulant était sous forme inchangée, ce qui permet de dire que le saquinavir subit un effet de premier passage hépatique important. Des études in vitro ont montré que le métabolisme hépatique du saquinavir devient saturable à des concentrations supérieures à 2 µg/ml.

La clairance systémique du saquinavir est importante, 1,14 l/h/kg (CV 12 %), légèrement supérieure au débit sanguin hépatique, et constante après administration intraveineuse de doses de 6, de 36 et de 72 mg. Le temps de séjour moyen du saquinavir est de 7 heures (n = 8).

Populations particulières

Influence du sexe sur le traitement par Invirase/ritonavir : dans une étude de bioéquivalence comparant Invirase 500 mg comprimés pelliculés à Invirase 200 mg gélules les deux en association au ritonavir, une différence liée au sexe a été observée, avec une exposition au saquinavir chez les femmes supérieure à celle des hommes (ASC supérieure de 56 % en moyenne et Cmax supérieure de 26 % en moyenne). L’âge et le poids corporel ne peuvent expliquer la différence selon le sexe observée dans cette étude. Des données limitées issues d’études cliniques contrôlées à la posologie approuvée n’ont pas montré de différence majeure entre homme et femme en terme d’efficacité et de tolérance.

Patients ayant une insuffisance hépatique : L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du saquinavir/ritonavir à l’état d’équilibre (1000 mg/100 mg deux fois par jour pendant 14 jours) a été étudié chez 7 patients infectés par le VIH ayant une insuffisance hépatique modérée (grade B de Child-Pugh, score de 7 à 9). L’étude comprenait un groupe contrôle de 7 patients infectés par le VIH ayant une fonction hépatique normale, appariés pour les critères de l’âge, du sexe, du poids et de l’usage de tabac à des patients ayant une insuffisance hépatique. Les valeurs moyennes (entre parenthèses, le coefficient de variation en %) pour l’ASC0-12 et la Cmax du saquinavir étaient respectivement de 24,3 µg.h/ml (102 %) et 3,6 µg/ml (83 %) pour les patients infectés par le VIH avec une insuffisance hépatique modérée. Les valeurs correspondantes dans le groupe contrôle étaient de 28,5 µg.h/ml (71 %) et 4,3 µg/ml (68 %). Le rapport de la moyenne géométrique (rapport des paramètres de pharmacocinétique entre les patients insuffisants hépatiques et ceux ayant une fonction hépatique normale) (intervalle de confiance à 90 %) était de 0,7 (0,3 à 1,6) à la fois pour l’ASC0-12 et la Cmax, ce qui suggère une diminution d’environ 30 % de l’exposition pharmacocinétique pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Les résultats sont basés sur les concentrations totales (produit lié et non-lié aux protéines). Les concentrations du produit non-lié à l’équilibre n’ont pas été évaluées. Sur la base de données limitées, aucun ajustement de posologie de saquinavir ne semble recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée. Il est recommandé de surveiller attentivement la tolérance (y compris les signes d’arythmie cardiaque) et la réponse virologique, en raison d’une variabilité de l’exposition au produit plus importante dans cette population (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Population pédiatrique : L’information disponible relative à l’état d’équilibre pharmacocinétique est issu de patients infectés par le VIH de l’étude NV20911. Dans cette étude, 5 patients étaient <2 ans et 13 avaient entre 2 et <6 ans et recevaient 50 mg/kg de saquinavir deux fois par jour (sans dépasser 1000 mg deux fois par jour) boosté par du ritonavir à 3 mg/kg pour les patients pesant de 5 à <15 kg ou 2,5 mg/kg pour les patients pesant de 15 à 40 kg (sans dépasser 100 mg deux fois par jour). Seize des 18 enfants ne pouvaient pas avaler les gélules d’Invirase et ont reçu leur traitement après ouverture des gélules et mélange de leur contenu avec différents véhicules. Les paramètres pharmacocinétiques du « Groupe d’Age Elevé » sont listés dans le tableau 10 ci-dessous. Les résultats du « Groupe de Bas Age » ne sont pas présentés car les données sont limitées en raison de la petite taille de ce groupe.

Tableau 10 : Paramètres pharmacocinétiques du saquinavir à l’état d’équilibre chez les enfants infectés par le VIH

 

 

 

Moyenne ± écart type (% CV) des

 

 

 

ParamètresPharmacocinétiques* du

 

 

 

 

Saquinavir

 

Etude

Groupe d’âge

N

ASC0-12h

Cmin

Cmax

clinique

(en années)

 

(ng.h/ml)

(ng/ml)

(ng/ml)

 

 

 

 

 

 

NV20911

2 à <6 ans

38000 ±

1860 ± 1060

5570 ± 2780

 

 

 

(57%)

(50%)

 

 

 

(48%)

 

 

 

 

 

 

 

 

*Tous les paramètres ont été normalisés à une dose de 50 mg/kg

Les expositions au saquinavir à l’état d’équilibre observées dans les essais pédiatriques étaient substantiellement plus élevées que les données historiques chez les adultes où des allongements dose- dépendants et exposition-dépendants des espaces QT et PR étaient observés (voir la rubrique 4.4).

5.3 Données de sécurité précliniques

Toxicité aiguë et chronique : le saquinavir a été bien toléré lors des études de toxicité aiguë et chronique par voie orale chez la souris, le rat, le chien et le marmouset.

Mutagénèse : les études de génotoxicité et de mutagénèse, avec et sans activation métabolique selon les cas, ont montré que le saquinavir n’a aucune activité mutagène in vitro ni sur les bactéries (test d’Ames) ni sur les cellules de mammifères (test HPRT/V79 sur le poumon de hamster Chinois). Le saquinavir n’induit pas d’altération chromosomique in vivo lors du test du micronucleus chez la souris ou in vitro sur lymphocytes sanguins périphériques humains. Il n’induit pas d’altération primaire de l’ADN in vitro lors du test de synthèse d’ADN non programmée.

Carcinogénèse : il n’a pas été montré d’activité carcinogène chez le rat et la souris ayant reçu du mésilate de saquinavir pendant 96 à 104 semaines. Les expositions plasmatiques (valeurs de l’aire sous la courbe) chez le rat (dose maximale 1000 mg/kg/j) et celles chez la souris (dose maximale 2500 mg/kg/j) étaient inférieures à celles obtenues chez l’homme à la dose thérapeutique recommandée d’Invirase boosté par le ritonavir.

Toxicité sur la reproduction : La fertilité et le développement périnatal et postnatal n’ont pas été altérés et aucun effet tératogène ou embryotoxique n’a été observé chez le rat ou le lapin à des expositions plasmatiques inférieures à celles obtenues chez l’homme à la dose thérapeutique recommandée d’Invirase boosté par le ritonavir. Des études de distribution chez ces espèces ont montré que le passage placentaire du saquinavir était faible (moins de 5 % des concentrations plasmatiques maternelles).

Pharmacologie de sécurité : L’activité in vitro du canal cardiaque potassique humain cloné (hERG) a été inhibée de 75 % avec une concentration de saquinavir de 30 µM. Le saquinavir a inhibé à la fois ce canal hERG et le canal calcique voltage dépendant de type L avec les CI 50 respectives de 4,7 µM et de 6,3 µM. Dans une étude de distribution myocardique chez le rat, il a été observé une accumulation de saquinavir dans le cœur environ 2 fois supérieure à celle observée dans le plasma, après une coadministration de saquinavir et de ritonavir. La pertinence clinique de ces résultats précliniques est inconnue. Cependant, des anomalies de la conduction cardiaque et de la repolarisation ont été observées chez l’homme après un traitement associant saquinavir et ritonavir (voir rubriques 4.4 et 5.1).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Comprimé nu :

Cellulose microcristalline

Croscarmellose sodique

Povidone

Lactose (monohydraté)

Stéarate de magnésium

Pelliculage :

Hypromellose

Dioxyde de titane (E 171)

Talc

Triacétate de glycérol

Oxyde de fer jaune et rouge (E 172).

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacons en plastique (PEHD) contenant 120 comprimés.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Royaume-Uni

8. NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/96/026/002

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 04 octobre 1996

Date de dernier renouvellement : 04 octobre 2006

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu

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