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Jakavi (ruxolitinib (as phosphate)) – Résumé des caractéristiques du produit - L01XE18

Updated on site: 08-Oct-2017

Nom du médicamentJakavi
Code ATCL01XE18
Substanceruxolitinib (as phosphate)
FabricantNovartis Europharm Ltd

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Jakavi 5 mg, comprimé

Jakavi 10 mg, comprimé

Jakavi 15 mg, comprimé

Jakavi 20 mg, comprimé

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Jakavi 5 mg comprimés

Chaque comprimé contient 5 mg de ruxolitinib (sous forme de phosphate).

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient 71,45 mg de lactose monohydraté.

Jakavi 10 mg comprimés

Chaque comprimé contient 10 mg de ruxolitinib (sous forme de phosphate).

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient 142,90 mg de lactose monohydraté.

Jakavi 15 mg comprimés

Chaque comprimé contient 15 mg de ruxolitinib (sous forme de phosphate).

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient 214,35 mg de lactose monohydraté.

Jakavi 20 mg comprimés

Chaque comprimé contient 20 mg de ruxolitinib (sous forme de phosphate).

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient 285,80 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Jakavi 5 mg comprimés

Comprimés ronds, convexes, blancs à blanchâtres d’environ 7,5 mm de diamètre, portant l’inscription

« NVR » gravée sur une face et « L5 » sur l’autre face.

Jakavi 10 mg comprimés

Comprimés ronds, convexes, blancs à blanchâtres d’environ 9,3 mm de diamètre, portant l’inscription

« NVR » gravée sur une face et « L10 » sur l’autre face.

Jakavi 15 mg comprimés

Comprimés ovales, à faces convexes, blancs à blanchâtres d’environ 15,0 x 7,0 mm, portant l’inscription « NVR » gravée sur une face et « L15 » sur l’autre face.

Jakavi 20 mg comprimés

Comprimés allongés, à faces convexes, blancs à blanchâtres d’environ 16,5 x 7,4 mm, portant l’inscription « NVR » gravée sur une face et « L20 » sur l’autre face.

4.INFORMATIONS CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Myélofibrose (MF)

Jakavi est indiqué dans le traitement de la splénomégalie ou des symptômes liés à la maladie chez l’adulte atteint de myélofibrose primitive (appelée également myélofibrose chronique idiopathique), de myélofibrose secondaire à la maladie de Vaquez (polycythémie vraie) ou de myélofibrose secondaire à la thrombocytémie essentielle.

Maladie de Vaquez (polycythémie vraie, PV)

Jakavi est indiqué dans le traitement des adultes atteints de la maladie de Vaquez qui sont résistants ou intolérants à l’hydroxyurée.

4.2Posologie et mode d'administration

Le traitement par Jakavi ne doit être instauré que par un médecin ayant l’expérience de l’administration de médicaments anticancéreux.

Un hémogramme complet, avec numération et formule leucocytaire, doit être pratiqué avant l’instauration du traitement par Jakavi.

L’hémogramme complet, avec numération et formule leucocytaire, doit être contrôlé toutes les 2 à 4 semaines jusqu’à la stabilisation de la dose de Jakavi, puis lorsque cela est cliniquement indiqué

(voir rubrique 4.4).

Posologie

Dose initiale

La dose initiale recommandée de ruxolitinib dans la MF est de 15 mg deux fois par jour chez les patients ayant un taux de plaquettes compris entre 100 000/mm3 et 200 000/mm3 et de 20 mg deux fois par jour chez les patients ayant un taux de plaquettes supérieur à 200 000/mm3. La dose initiale recommandée de ruxolitinib dans la PV est de 10 mg deux fois par jour, administrés par voie orale.

Il n’existe que des données limitées pour recommander une dose initiale chez les patients dont le taux de plaquettes est compris entre 50 000/mm3 et 100 000/mm3. La dose initiale maximale recommandée chez ces patients est de 5 mg deux fois par jour et les modifications posologiques doivent être faites avec prudence.

Modifications de la dose

La dose peut être modifiée en fonction de la tolérance et de l’efficacité. Le traitement doit être interrompu lorsque le taux de plaquettes est inférieur à 50 000/mm3 ou le nombre absolu de neutrophiles inférieur à 500/mm3. Dans la PV, le traitement doit également être interrompu lorsque le taux d’hémoglobine est inférieur à 8 g/dl. Après récupération des numérations sanguines au-dessus de ces seuils, le traitement peut être repris à la dose de 5 mg deux fois par jour, et la dose augmentée progressivement en surveillant étroitement l’hémogramme complet, avec numération et formule leucocytaire.

Des diminutions de la dose doivent être envisagées si le taux de plaquettes diminue en dessous de 100 000/mm3, afin d’éviter des interruptions du traitement en raison d’une thrombopénie. Dans la PV, des diminutions de la dose doivent également être envisagées si le taux d’hémoglobine diminue en dessous de 12 g/dl et elles sont recommandées en cas de diminution en dessous de 10 g/dl.

Si l’efficacité est considérée comme insuffisante et que les numérations sanguines sont adéquates, la dose peut être augmentée par paliers de 5 mg deux fois par jour au maximum, jusqu’à la dose maximale de 25 mg deux fois par jour.

La dose initiale ne doit pas être augmentée durant les quatre premières semaines de traitement et par la suite, les augmentations de doses doivent se faire à intervalles de temps d’au moins 2 semaines.

La dose maximale de ruxolitinib est de 25 mg deux fois par jour.

Adaptation de la dose en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou de fluconazole

En cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des doubles inhibiteurs des enzymes du CYP2C9 et du CYP3A4 (par exemple le fluconazole), la dose unitaire de ruxolitinib doit être diminuée d’environ 50 %, à administrer deux fois par jour (voir rubrique 4.5). Eviter l’utilisation concomitante de ruxolitinib avec des doses de fluconazole supérieures à 200 mg par jour.

Il est recommandé de surveiller plus fréquemment (par exemple deux fois par semaine) les paramètres hématologiques et les signes et symptômes cliniques d’effets indésirables liés à ruxolitinib au cours du traitement par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou par des doubles inhibiteurs des enzymes du CYP2C9 et du CYP3A4.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucune adaptation spécifique de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à

30 ml/min), la dose initiale recommandée basée sur le taux de plaquettes chez les patients atteints de MF doit être réduite d’environ 50 %, à administrer deux fois par jour. La dose initiale recommandée chez les patients atteints de PV présentant une insuffisance rénale sévère est de 5 mg deux fois par jour. Le patient doit être surveillé étroitement au regard de la tolérance et de l’efficacité pendant le traitement par ruxolitinib.

Les données permettant de déterminer les meilleures options posologiques chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse sont limitées. Les simulations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques reposant sur les données disponibles dans cette population semblent indiquer que la dose initiale chez les patients présentant une MF et atteints d’IRT sous hémodialyse est une dose unique de 15-20 mg ou deux doses de 10 mg à 12 heures d’intervalle, à administrer après la dialyse, mais uniquement les jours d'hémodialyse. Une dose unique de 15 mg est recommandée chez les patients présentant une MF lorsque le taux de plaquettes est compris entre 100 000/mm3 et 200 000/mm3. Une dose unique de 20 mg ou deux doses de 10 mg à 12 heures d’intervalle, est recommandée chez les patients présentant une MF lorsque le taux de plaquettes est supérieur à 200 000/mm3. Les doses ultérieures (en une seule administration ou en deux doses de

10 mg à 12 heures d’intervalle) doivent être administrées uniquement les jours d’hémodialyse, après chaque séance de dialyse.

La dose initiale recommandée chez les patients présentant une PV et atteints d’IRT sous hémodialyse est une dose unique de 10 mg ou deux doses de 5 mg à 12 heures d’intervalle, à administrer après la dialyse, mais uniquement les jours d’hémodialyse. Ces recommandations posologiques sont basées sur des simulations et toute modification de dose chez l’IRT doit être suivie d'une surveillance étroite de la tolérance et de l’efficacité chez chaque patient. Aucune donnée n’est disponible chez les patients sous dialyse péritonéale ou sous hémofiltration veino-veineuse continue (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la dose initiale recommandée basée sur le taux de plaquettes doit être diminuée d’environ 50 %, à administrer deux fois par jour. Les doses ultérieures doivent être adaptées sur la base d’une surveillance étroite de la tolérance et de l’efficacité. Si une insuffisance hépatique est diagnostiquée pendant le traitement par ruxolitinib, le patient doit bénéficier d’une surveillance de l’hémogramme complet, avec numération et formule leucocytaire, au moins toutes les 1 à 2 semaines au cours des 6 premières semaines de traitement par ruxolitinib, puis lorsque cela est cliniquement indiqué après stabilisation de la fonction hépatique et de l’hémogramme. La dose de ruxolitinib peut être adaptée afin de réduire le risque de cytopénie.

Patients âgés (≥ 65 ans)

Aucune adaptation posologique supplémentaire n’est recommandée chez les patients âgés.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Jakavi chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été

établies. Aucune donnée n'est disponible (voir rubrique 5.1).

Arrêt du traitement

Le traitement peut être poursuivi aussi longtemps que le rapport bénéfice/risque reste positif. En revanche, le traitement doit être arrêté après 6 mois en l'absence de réduction de la taille de la rate ou d'amélioration des symptômes depuis l'instauration du traitement.

Il est recommandé que, pour les patients ayant démontré un certain degré d’amélioration clinique, le traitement par ruxolitinib soit interrompu s’ils conservent une taille de rate supérieure à 40 % par rapport à la taille initiale (à peu près équivalent à une augmentation de 25 % du volume de la rate) et s’ils n’ont plus d’amélioration tangible des symptômes liés à la maladie.

Mode d’administration

Jakavi doit être pris par voie orale, au cours ou en dehors des repas.

En cas d’omission d’une dose, le patient ne doit pas prendre une nouvelle dose, mais doit attendre la prochaine dose selon la prescription habituelle.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Grossesse et allaitement.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Myélosuppression

Le traitement par Jakavi peut provoquer des effets indésirables hématologiques, incluant thrombopénie, anémie et neutropénie. Un hémogramme complet, avec numération et formule leucocytaire, doit être pratiquée avant l’instauration du traitement par Jakavi. Le traitement doit être interrompu lorsque le taux de plaquettes est inférieur à 50 000/mm3 ou le nombre absolu de neutrophiles inférieur à 500/mm3 (voir rubrique 4.2).

Il a été observé que les patients qui ont un taux de plaquettes bas (< 200 000/mm3) lors de l’instauration du traitement sont plus susceptibles de développer une thrombopénie pendant le traitement.

La thrombopénie est généralement réversible et gérée en réduisant la dose ou en interrompant temporairement le traitement par Jakavi (voir rubriques 4.2 et 4.8). Cependant, des transfusions de plaquettes peuvent s’avérer nécessaires si elles sont cliniquement justifiées.

Des transfusions sanguines peuvent être nécessaires chez les patients qui développent une anémie. Des modifications de la dose ou une interruption du traitement peuvent également être envisagées chez ces patients.

Les patients avec un taux d'hémoglobine inférieur à 10,0 g/dl au début du traitement présentent un risque plus élevé de développer un taux d'hémoglobine inférieur à 8,0 g/dl au cours du traitement comparé aux patients avec un taux initial d'hémoglobine plus élevé (79,3 % versus 30,1 %). Il est recommandé de surveiller plus fréquemment les paramètres hématologiques et les signes et symptômes cliniques d’effets indésirables liés à Jakavi chez les patients avec un taux initial d'hémoglobine inférieur à 10,0 g/dl.

La neutropénie (nombre absolu de neutrophiles < 500) a été généralement réversible et gérée en interrompant temporairement le traitement par Jakavi (voir rubriques 4.2 et 4.8).

L’hémogramme doit être surveillé en fonction de la clinique et la posologie adaptée si nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Infections

Des infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques, virales ou d’autres infections opportunistes graves sont survenues chez des patients traités par Jakavi. Le risque de développer des infections graves doit être évalué pour chaque patient. Les médecins doivent surveiller étroitement les signes et symptômes d’infection chez les patients recevant Jakavi et instaurer rapidement un traitement approprié. Le traitement par Jakavi ne doit être instauré qu’après résolution des infections actives graves.

Des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients traités par Jakavi pour une MF. Avant de commencer le traitement, les patients doivent être évalués selon les recommandations locales, afin de rechercher la présence d’une tuberculose active ou inactive (« latente »). Cela peut inclure la recherche d’antécédents médicaux, d’éventuels contacts antérieurs avec la tuberculose, et/ou la réalisation des tests de dépistage appropriés tels que la radiographie pulmonaire, le test tuberculinique et/ou le test de détection de la production d’interféron gamma, le cas échéant. Il est rappelé aux prescripteurs qu’il existe un risque de résultat faussement négatif au test cutané à la tuberculine, particulièrement chez les patients gravement malades ou immunodéprimés.

Des augmentations de la charge virale de l’hépatite B (titre d’ADN du VHB), avec et sans élévations associées de l’alanine aminotransférase et de l’aspartate aminotransférase, ont été rapportées chez des patients présentant des infections chroniques à VHB et prenant Jakavi. L’effet de Jakavi sur la réplication virale chez les patients présentant une infection chronique à VHB est inconnu. Les patients présentant une infection chronique à VHB doivent être traités et surveillés conformément aux directives cliniques.

Zona

Les médecins doivent informer les patients des signes et symptômes précoces de zona et les informer qu’un traitement doit être envisagé dès que possible.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive

Une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) a été rapportée lors du traitement par Jakavi. Les médecins doivent être particulièrement attentifs aux symptômes évocateurs de LEMP que les patients pourraient ne pas remarquer (ex. les symptômes ou signes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques). Les patients doivent être surveillés quant à l’apparition ou l’aggravation de l’un de ces symptômes ou signes, et si de tels symptômes/signes surviennent, l’orientation vers un neurologue et des moyens diagnostiques appropriés pour la LEMP doivent être envisagés. Si une LEMP est suspectée, le traitement devra être suspendu jusqu’à ce que la LEMP soit écartée.

Cancer cutané non-mélanomateux

Des cancers cutanés non-mélanomateux (CCNM), dont le carcinome basocellulaire, épidermoïde et le carcinome à cellules de Merkel, ont été rapportés chez des patients traités par ruxolitinib. La plupart de ces patients avaient précédemment reçu un traitement prolongé par hydroxyurée et avaient déjà eu des lésions cutanées prémalignes ou des CCNM. Un lien de causalité avec ruxolitinib n’a pas

été établi. Des examens périodiques de la peau sont recommandés chez les patients présentant un risque accru de cancer cutané.

Anomalies lipidiques / élévation des lipides

Le traitement par Jakavi a été associé à des élévations des paramètres lipidiques dont le cholestérol total, le HDL-cholestérol, le LDL-cholestérol et les triglycérides. Il est recommandé de surveiller le bilan lipidique et de traiter les dyslipidémies selon les recommandations locales.

Populations particulières

Insuffisance rénale

La dose initiale de Jakavi doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Chez les patients présentant une MF et atteints d’insuffisance rénale terminale sous hémodialyse, la dose initiale doit être basée sur le taux de plaquettes (voir rubrique 4.2). Les doses ultérieures (dose unique de 20 mg ou deux doses de 10 mg à 12 heures d’intervalle chez les patients présentant une MF ; dose unique de 10 mg ou deux doses de 5 mg à 12 heures d’intervalle chez les patients présentant une PV) doivent être administrées uniquement les jours d’hémodialyse, après chaque séance de dialyse. Les autres modifications posologiques doivent être basées sur une surveillance

étroite de la tolérance et de l’efficacité du médicament (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisance hépatique

La dose initiale de Jakavi doit être réduite d’environ 50 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les autres modifications posologiques doivent être basées sur la tolérance et l’efficacité du médicament (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Interactions

Si Jakavi doit être administré avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des doubles inhibiteurs des enzymes du CYP2C9 et du CYP3A4 (par exemple le fluconazole), la dose unitaire doit être réduite d’environ 50 %, à administrer deux fois par jour (pour la fréquence de surveillance, voir rubriques 4.2 et 4.5).

L'utilisation concomitante de traitements cytoréducteurs ou de facteurs de croissance hématopoïétiques avec Jakavi n'a pas été étudiée. La tolérance et l'efficacité de ces co-administrations ne sont pas connues (voir rubrique 4.5).

Effet rebond

Après interruption ou arrêt de Jakavi, les symptômes de la MF peuvent réapparaître sur une période d’environ 1 semaine. Des patients ayant arrêté le traitement par Jakavi ont présenté des événements plus sévères, en particulier en présence d’une comorbidité aiguë. On ne sait pas si l’arrêt brutal du traitement par Jakavi a contribué à ces événements. A moins que l’arrêt brutal du traitement soit nécessaire, une diminution progressive de la dose de Jakavi peut être envisagée, même si l’utilité de la diminution progressive de la dose n’est pas prouvée.

Excipients

Jakavi contient du lactose. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Ruxolitinib est éliminé par un métabolisme catalysé par les CYP3A4 et CYP2C9. Aussi, les médicaments inhibant ces enzymes peuvent entraîner une augmentation de l’exposition au ruxolitinib.

Interactions nécessitant une réduction de la dose de ruxolitinib

Inhibiteurs du CYP3A4

Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que, entre autres, bocéprévir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir/ritonavir, mibéfradil, néfazodone, nelfinavir, posaconazole, saquinavir, telaprévir, télithromycine, voriconazole)

Chez des volontaires sains, l’administration concomitante de ruxolitinib (dose unique de 10 mg) et d’un inhibiteur puissant du CYP3A4, le kétoconazole, a entraîné une augmentation de la Cmax et de l’ASC du ruxolitinib de respectivement 33 % et 91 % par rapport à l’administration de Jakavi seul.

La demi-vie a été prolongée de 3,7 à 6,0 heures en cas d’administration concomitante de kétoconazole.

En cas d’administration de ruxolitinib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, la dose unitaire de ruxolitinib doit être diminuée d’environ 50 %, à administrer deux fois par jour. Il est nécessaire de surveiller étroitement (par exemple, deux fois par semaine) les cytopénies et d’adapter la dose en fonction de la tolérance et de l’efficacité (voir rubrique 4.2).

Doubles inhibiteurs du CYP2C9 et du CYP3A4

Une réduction de 50 % de la dose peut être envisagée en cas d'utilisation de médicaments qui sont des doubles inhibiteurs des enzymes du CYP2C9 et du CYP3A4 (par exemple le fluconazole). Eviter l’utilisation concomitante de ruxolitinib avec des doses de fluconazole supérieures à 200 mg par jour.

Inducteurs enzymatiques

Inducteurs du CYP3A4 (tels que, entre autres, avasimibe, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampicine, extrait de millepertuis (Hypericum perforatum))

Il est nécessaire de surveiller étroitement les patients et d’adapter la dose en fonction de la tolérance et de l’efficacité (voir rubrique 4.2).

Chez des volontaires sains recevant du ruxolitinib (dose unique de 50 mg) après la rifampicine un inducteur puissant du CYP3A4 (dose quotidienne de 600 mg pendant 10 jours), l’ASC du ruxolitinib a été inférieure de 70 % par rapport à celle observée suite à l’administration de ruxolitinib seul. L’exposition aux métabolites actifs du ruxolitinib a été inchangée. Dans l’ensemble, l’activité pharmacodynamique du ruxolitinib a été similaire, semblant indiquer que l’induction du CYP3A4 a eu un effet pharmacodynamique minime. Toutefois cela pourrait être lié à la dose élevée de ruxolitinib entrainant des effets pharmacodynamiques proches de Emax. Il est possible que chez le patient, une augmentation de la dose de ruxolitinib soit nécessaire lorsque le traitement est initié avec un inducteur enzymatique fort.

Autres interactions affectant ruxolitinib à prendre en compte

Inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4 (tels que, entre autres, ciprofloxacine, érythromycine, amprénavir, atazanavir, diltiazem, cimétidine)

Chez des volontaires sains, l’administration concomitante de ruxolitinib (dose unique de 10 mg) et d’érythromycine 500 mg deux fois par jour pendant 4 jours a entraîné une augmentation de la Cmax et de l’ASC du ruxolitinib de respectivement 8 % et 27 % par rapport à l’administration de ruxolitinib seul.

Aucune adaptation posologique n’est recommandée en cas d’administration concomitante de ruxolitinib avec des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4 (par exemple érythromycine).

Toutefois, les cytopénies doivent être surveillées étroitement en cas d’instauration d’un inhibiteur modéré du CYP3A4.

Effets du ruxolitinib sur les autres médicaments

Substances transportées par la glycoprotéine P ou d’autres transporteurs

Le ruxolitinib peut inhiber la P-glycoprotéine et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) dans l’intestin. Cela peut conduire à une augmentation de l’exposition systémique aux substrats de ces transporteurs, tels que le dabigatran étexilate, la ciclosporine, la rosuvastatine et potentiellement la digoxine. La surveillance des concentrations médicamenteuses (TDM) ou la surveillance clinique de la substance affectée est conseillée.

Il est possible que l’inhibition potentielle de la P-gp et de la BCRP dans l’intestin puisse être minimisée si le délai entre les administrations est le plus long possible.

Facteurs de croissance hématopoïétiques

L’utilisation concomitante de facteurs de croissance hématopoïétiques et de ruxolitinib n’a pas été

étudiée. On ne sait pas si l'inhibition de la Janus Associated Kinase (JAK) par ruxolitinib réduit l'efficacité des facteurs de croissance hématopoïétiques ou si les facteurs de croissance hématopoïétiques affectent l'efficacité de ruxolitinib (voir rubrique 4.4).

Traitements cytoréducteurs

L'utilisation concomitante de traitements cytoréducteurs et de ruxolitinib n'a pas été étudiée. La tolérance et l'efficacité de cette co-administration ne sont pas connues (voir rubrique 4.4).

Une étude chez le volontaire sain a montré que le ruxolitinib n’inhibait pas le métabolisme du midazolam par voie orale, qui est un substrat du CYP3A4. Par conséquent, une augmentation de l’exposition des substrats du CYP3A4 n’est pas attendue lorsque ceux-ci sont associés à ruxolitinib.

Une autre étude chez le volontaire sain a montré que ruxolitinib ne modifiait pas la pharmacocinétique d’un contraceptif oral contenant de l’éthinylestradiol et du levonorgestrel. Par conséquent, il n’est pas prévu que l’efficacité contraceptive de cette combinaison soit compromise par la co-administration de ruxolitinib.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de Jakavi chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal ont montré que le ruxolitinib est embryotoxique et fœtotoxique. Aucun effet tératogène n’a été mis en évidence chez le rat ou le lapin. Toutefois, les marges d'exposition comparées à la dose clinique la plus forte ont été faibles et les résultats ont donc une pertinence limitée chez l'homme (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu. Par mesure de précaution, l’utilisation de Jakavi pendant la grossesse est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Femmes en âge de procréer/Contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Jakavi. Si une patiente débute une grossesse pendant le traitement par Jakavi, le rapport bénéfice/risque doit être évalué de façon individuelle en conseillant soigneusement la patiente sur les risques potentiels pour le fœtus (voir rubrique 5.3).

Allaitement

Jakavi ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3) et l'allaitement doit donc être arrêté lors de l'instauration du traitement. On ne sait pas si le ruxolitinib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence une excrétion du ruxolitinib et de ses métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3).

Fertilité

Il n’existe pas de données sur les effets du ruxolitinib sur la fertilité humaine. Dans les études animales, aucun effet sur la fertilité n’a été observé.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Jakavi a un effet sédatif nul ou négligeable. Les patients qui présentent des étourdissements après la prise de Jakavi doivent toutefois éviter de conduire des véhicules ou utiliser de machines.

4.8Effets indésirables

Synthèse du profil de tolérance

L’évaluation de la tolérance a été effectuée sur un total de 982 patients (présentant une MF ou une

PV) ayant reçu Jakavi dans le cadre d’études de phase 2 et 3.

Myélofibrose

Durant la période de randomisation des deux études pivots, COMFORT-I et COMFORT-II, la durée médiane d’exposition à Jakavi était de 10,8 mois (comprise entre 0,3 et 23,5 mois). La majorité des patients (68,4 %) a été traitée pendant au moins 9 mois. Sur 301 patients, 111 (36,9 %) présentaient un taux initial de plaquettes compris entre 100 000/mm3 et 200 000/mm3 et 190 (63,1 %) présentaient un taux initial de plaquettes > 200 000/mm3.

Dans ces études cliniques, un arrêt du traitement dû à des événements indésirables, quel que soit le lien de causalité, a été observé chez 11,3 % des patients.

Les effets indésirables les plus fréquents ont été une thrombopénie et une anémie.

Les effets indésirables hématologiques (de tout grade CTCAE [Critères communs de terminologie pour les événements indésirables]) ont inclus : anémie (82,4 %), thrombopénie (69,8 %) et neutropénie (16,6 %).

L’anémie, la thrombopénie et la neutropénie sont des effets dose-dépendants.

Les trois effets indésirables non hématologiques les plus fréquents ont été : ecchymoses (21,3 %), étourdissements (15,3 %) et céphalées (14,0 %).

Les trois anomalies biologiques non hématologiques les plus fréquentes ont été une élévation de l’alanine aminotransférase (27,2 %), une élévation de l’aspartate aminotransférase (19,9 %) et une hypercholestérolémie (16,9 %). Aucun cas d’hypercholestérolémie de grade CTCAE 3 ou 4, d’élévation de l’aspartate aminotransférase ou d’élévation de l’alanine aminotransférase de grade CTCAE 4 n’a été observé dans les études cliniques de phase 3 dans la MF.

Tolérance à long terme :

Les données de tolérance à long terme sont issues de deux études pivot de phase 3 menées chez

457 patients atteints de MF traités par ruxolitinib, incluant les patients initialement randomisés dans le bras ruxolitinib (n=301 ; durée d’exposition : 0,3-68,1 mois, médiane d’exposition 33,4 mois) et les patients du groupe contrôle ayant reçu du ruxolitinib après crossover (n=156 ; durée d’exposition 0,5-59,8 mois, médiane d’exposition : 25,0 mois). La fréquence cumulée des événements indésirables recueillis dans ces études a augmenté proportionnellement avec l’augmentation de la durée de suivi. Selon ces données mises à jour, l’arrêt du traitement en raison d’événements indésirables a été observé chez 27,4 % des patients traités par ruxolitinib.

Maladie de Vaquez

La tolérance de Jakavi a été évaluée chez 184 patients présentant une PV dans le cadre de deux études menées en ouvert, randomisées et contrôlées, étude de phase 3 RESPONSE et étude de phase 3b RESPONSE 2. Les effets indésirables énumérés ci-dessous reflètent la période de randomisation de l’étude (jusqu’à la semaine 32 pour RESPONSE et jusqu’à la semaine 28 pour RESPONSE 2) avec une exposition équivalente au ruxolitinib et au meilleur traitement disponible (BAT - Best available therapy). La durée médiane d’exposition à Jakavi pendant les périodes de randomisation des études était de 7,85 mois (intervalle de 0,03 à 7,85 mois).

Un arrêt du traitement dû à des événements indésirables, quel que soit le lien de causalité, a été observé chez 2,2 % des patients.

Les effets indésirables hématologiques (de tout grade CTCAE) ont inclus l’anémie (40,8 %) et la thrombocytopénie (16,8 %). Une anémie ou une thrombocytopénie de grade CTCAE 3 et 4 ont été rapportées chez respectivement 1,1 % et 3,3 % des patients.

Les trois effets indésirables non hématologiques les plus fréquents ont été : étourdissements (9,2 %), constipation (8,7 %) et hypertension (6,5 %).

Les trois anomalies biologiques non hématologiques les plus fréquentes (de tout grade CTCAE) identifiées comme effets indésirables étaient une élévation de l’aspartate aminotransférase (26,1%), une élévation de l’alanine aminotransférase (22,3 %) et une hypercholestérolémie (20,7%). Toutes étaient de grade CTCAE 1 et 2, à l’exception d’une élévation de l’alanine aminotransférase de grade CTCAE 3.

La tolérance à long terme a été évaluée à partir des données des deux études de phase 3 comprenant les données des patients initialement randomisés dans le bras ruxolitinib (n=184; exposition de 0,03 à 43,5 mois, durée médiane d’exposition de 18,9 mois) et les patients qui ont reçu du ruxolitinib après crossover du groupe contrôle (n=149; exposition : 0,2 à 33,5 mois, durée médiane d’exposition de 12,0 mois). La fréquence cumulée des événements indésirables a augmenté avec la durée d’exposition, mais aucun fait nouveau de sécurité n’est apparu. Après ajustement en fonction de la durée d’exposition, les taux d’événements indésirables étaient généralement comparables à ceux observés durant les périodes comparatives des études randomisées.

Tableau listant les événements indésirables rapportés dans les études cliniques

Dans le programme d’études cliniques, la sévérité des effets indésirables a été évaluée selon les

CTCAE, définissant les grades comme : grade 1 = léger, grade 2 = modéré, grade 3 = sévère et grade 4 = engageant le pronostic vital.

Les effets indésirables observés dans les études cliniques (Tableau 1) sont présentés par classes de systèmes d’organes MedDRA. Au sein de chaque classe de système d’organe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de fréquence. De plus, pour chaque effet indésirable, la catégorie de fréquence correspondante est également présentée selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).

Tableau 1 Catégorie de fréquence des effets indésirables rapportés dans les études de phase 3 (COMFORT-I, COMFORT-II, RESPONSE, RESPONSE 2)

Effet indésirable

Catégorie de fréquence chez

Catégorie de fréquence chez les

 

les patients présentant une

patients présentant une PV

 

MF

 

Infections et infestations

 

 

Infections urinairesa,d

Très fréquent

Fréquent

Zonaa,d

Fréquent

Fréquent

Sepsis

Fréquent

-

Tuberculosee

Peu fréquent

-

Affections hématologiques et

 

 

du système lymphatiqueb,d

 

 

Anémieb

-

-

Grade CTCAEc 4

Très fréquent

Peu fréquent

(<6,5 g/dl)

 

 

Grade CTCAEc 3

Très fréquent

Peu fréquent

(<8,0 – 6,5 g/dl)

 

 

Tout grade CTCAEc

Très fréquent

Très fréquent

Thrombocytopénieb

 

 

Grade CTCAEc 4

Fréquent

Peu fréquent

(<25 000/mm3)

 

 

Grade CTCAEc 3

Fréquent

Fréquent

(50 000 – 25 000/mm3)

 

 

Tout grade CTCAEc

Très fréquent

Très fréquent

Neutropénieb

 

 

Grade CTCAEc 4

Fréquent

-

(<500/mm3)

 

 

Grade CTCAEc 3

Fréquent

-

(<1 000 – 500/mm3)

 

 

 

Tout grade CTCAEc

Très fréquent

 

-

Saignements (tout saignement

Très fréquent

 

Très fréquent

incluant hémorragie

 

 

 

intracrânienne et digestive,

 

 

 

ecchymoses et autres

 

 

 

saignements)

 

 

 

 

Hémorragie intracrânienne

Fréquent

 

-

 

Hémorragie digestive

Fréquent

 

-

 

Ecchymoses

Très fréquent

 

Très fréquent

 

Autres saignements

Fréquent

 

Très fréquent

 

(incluant épistaxis,

 

 

 

 

hémorragie post-opératoire

 

 

 

 

et hématurie)

 

 

 

Troubles du métabolisme et

 

 

 

de la nutrition

 

 

 

Prise de poidsa

Très fréquent

 

Fréquent

Hypercholestérolémieb

Très fréquent

 

Très fréquent

 

Grade CTCAEc 1 et 2

 

 

 

Hypertriglycéridémieb

-

 

Très fréquent

 

Grade CTCAEc 1

 

 

 

Affections du système

 

 

 

nerveux

 

 

 

 

Etourdissementa

Très fréquent

 

Très fréquent

Céphaléea

 

Très fréquent

 

-

Affections gastro-intestinales

 

 

 

Flatulencea

 

Fréquent

 

-

Constipationa

-

 

Fréquent

Affections hépatobiliaires

 

 

 

Élévation de l’alanine

 

 

 

aminotransféraseb

 

 

 

 

Grade CTCAEc 3

Fréquent

 

Peu fréquent

 

(>5x – 20 x LSN)

 

 

 

 

Tout grade CTCAEc

Très fréquent

 

Très fréquent

Élévation de l’aspartate

 

 

 

aminotransféraseb

 

 

 

 

Tout grade CTCAEc

Très fréquent

 

Très fréquent

Affections vasculaires

 

 

 

Hypertensiona

-

 

Très fréquent

a

La fréquence est basée sur les données concernant les événements indésirables.

 

 

-

Un patient ayant présenté plusieurs occurrences d’un effet indésirable n’est

 

 

comptabilisé qu’une fois dans cette catégorie d’effet indésirable.

 

-

Les effets indésirables rapportés sont ceux qui ont été observés sous traitement ou

 

 

jusqu’à 28 jours après l’arrêt du traitement.

 

b

La fréquence est basée sur les valeurs des paramètres biologiques.

 

 

 

 

-

Un patient ayant présenté plusieurs occurrences d’un effet indésirable n’est

 

 

comptabilisé qu’une fois dans cette catégorie d’effet indésirable.

 

-

Les effets indésirables rapportés sont ceux qui ont été observés sous traitement ou

 

 

jusqu’à 28 jours après l’arrêt du traitement.

 

c

Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version 3.0 ;

 

 

grade 1 = léger, grade 2 = modéré, grade 3 = sévère, grade 4 = engageant le pronostic vital

d

Ces effets indésirables sont abordés dans le texte.

 

e

La fréquence est basée sur tous les patients exposés au ruxolitinib dans les essais cliniques

 

 

(N=4755)

Après l’arrêt du traitement, les symptômes de la MF tels que fatigue, douleurs osseuses, fièvre, prurit, sueurs nocturnes, splénomégalie symptomatique et perte de poids peuvent réapparaître chez les patients atteints de MF. Dans les études cliniques dans la MF, le score total des symptômes de la MF est revenu progressivement à la valeur initiale dans les 7 jours suivant l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Description d’effets indésirables sélectionnés

Anémie

Dans les études cliniques de phase III dans la MF, le délai médian jusqu’à apparition d’une anémie de grade CTCAE ≥ 2 a été de 1,5 mois. Un patient (0,3 %) a arrêté le traitement en raison d’une anémie.

Chez les patients recevant ruxolitinib, les diminutions moyennes de l’hémoglobine ont atteint un nadir d’environ 10 g/litre en dessous de la valeur initiale après 8 à 12 semaines de traitement et les taux ont ensuite augmenté progressivement pour atteindre un nouvel état d’équilibre inférieur d’environ 5 g/litre à la valeur initiale. Ce schéma a été observé quel que soit le statut transfusionnel des patients pendant le traitement.

Dans l’étude randomisée contrôlée versus placebo COMFORT-I, 60,6 % des patients atteints de MF traités par Jakavi et 37,7 % des patients atteints de MF sous placebo ont reçu des transfusions de globules rouges pendant le traitement. Dans l’étude COMFORT-II, le taux de transfusions de culot globulaire a été de 53,4 % dans le groupe Jakavi et de 41,1 % dans le groupe « meilleur traitement disponible ».

Durant la période de randomisation des études pivots, l’anémie a été moins fréquente chez les patients atteints de PV que chez les patients atteints de MF (40,8 % versus 82,4 %). Des événements de grade CTCAE 3 et 4 ont été rapportés chez 2,7 % des patients de la population présentant une PV, tandis que chez les patients présentant une MF, la fréquence était de 42,56 %.

Thrombopénie

Dans les études cliniques de phase III dans la MF, le délai médian d’apparition d’une thrombopénie a été d’environ 8 semaines chez les patients ayant développé une thrombopénie de grade 3 ou 4. En général, la thrombopénie a été réversible avec une réduction de la dose ou l’interruption du traitement. Le délai médian de récupération d’un taux de plaquettes supérieur à 50 000/mm3 a été de 14 jours. Au cours de la période de randomisation, des transfusions de plaquettes ont été réalisées chez 4,7 % des patients recevant ruxolitinib et 4,0 % des patients recevant les traitements comparateurs. Les taux d’arrêt du traitement en raison d’une thrombopénie ont été de 0,7 % chez les patients recevant ruxolitinib et 0,9 % des patients recevant les traitements comparateurs. La fréquence des thrombopénies de grade 3 ou 4 a été plus élevée chez les patients qui avaient un taux de plaquettes compris entre 100 000/mm3 et 200 000/mm3 avant l’instauration du traitement par ruxolitinib que chez ceux dont le taux de plaquettes était supérieur à 200 000/mm3 (64,2 % versus 38,5 %).

Durant la période de randomisation des études pivots, le taux de patients présentant une thrombocytopénie était plus faible dans la population atteinte de PV (16,8 %) comparativement à la population atteinte de MF (69,8 %). La fréquence des thrombocytopénies sévères (c’est-à-dire de grade CTCAE 3 et 4) était plus faible chez les patients atteints de PV (2,7 %) que chez les patients atteints de MF (11,6 %).

Neutropénie

Dans les études cliniques de phase III dans la MF, le délai médian d’apparition d’une neutropénie a été d’environ 12 semaines chez les patients ayant développé une neutropénie de grade 3 ou 4. Au cours de la période de randomisation, des interruptions du traitement ou des réductions de dose dues à une neutropénie ont été rapportées chez 1,0 % des patients et 0,3 % des patients ont arrêté le traitement en raison d’une neutropénie.

Durant la période de randomisation de l’étude pivot chez les patients atteints de PV, une neutropénie a été rapportée chez trois patients (1,6 %), dont un a développé une neutropénie de grade CTCAE 4.

Saignements

Dans les études pivots de phase III dans la MF, des événements hémorragiques (incluant des évènements intracrâniens et digestifs, ecchymoses et autres saignements) ont été rapportés chez

32,6 % des patients exposés à ruxolitinib et 23,2 % des patients exposés aux traitements de référence (placebo ou meilleur traitement disponible). La fréquence des événements de grade 3-4 a été similaire chez les patients traités par ruxolitinib et chez les patients recevant les traitements de référence (4,7 % versus 3,1 %). La plupart des patients avec des événements hémorragiques survenus au cours du traitement ont rapporté des ecchymoses (65,3 %). Les ecchymoses ont été rapportées plus fréquemment chez les patients traités par ruxolitinib versus les traitements de référence (21,3 % versus 11,6 %). Des hémorragies intracrâniennes ont été rapportées chez 1 % des patients exposés à ruxolitinib et 0,9 % des patients exposés aux traitements de référence. Des hémorragies digestives ont été rapportées chez 5,0 % des patients exposés à ruxolitinib versus 3,1 % des patients exposés aux traitements de référence. D'autres événements hémorragiques (incluant des évènements tels qu’epistaxis, hémorragie post opératoire et hématurie) ont été rapportés chez 13,3 % des patients traités par ruxolitinib et 10,3 % des patients traités par les traitements de référence.

Durant la période comparative des études de phase 3 chez les patients atteints de PV, des événements hémorragiques (incluant hémorragie intracrânienne et digestive, ecchymoses et autres saignements) ont été rapportés chez 16,8 % des patients traités par ruxolitinib, chez 15,3 % des patients recevant le meilleur traitement disponible dans l’étude RESPONSE et chez 12,0% des patients recevant le meilleur traitement disponible dans l’étude RESPONSE 2. Les ecchymoses ont été rapportées chez 10,3% des patients traités par ruxolitinib, chez 8,1% des patients recevant le meilleur traitement disponible dans l’étude RESPONSE et chez 2,7% des patients recevant le meilleur traitement disponible dans l’étude RESPONSE 2. Aucune hémorragie intracrânienne ou digestive n’a été rapportée chez les patients recevant ruxolitinib. Un patient traité par ruxolitinib a présenté un événement hémorragique de grade 3 (hémorragie post-opératoire) ; aucun saignement de grade 4 n’a été rapporté. D’autres événements hémorragiques (incluant des événements tels qu’epistaxis, hémorragie post-opératoire, saignement gingival) ont été rapportés chez 8,7 % des patients traités par ruxolitinib, chez 6,3 % des patients traités par le meilleur traitement disponible dans l’étude

RESPONSE et chez 6,7% des patients traités par le meilleur traitement disponible dans l’étude

RESPONSE 2.

Infections

Dans les études pivots de phase III dans la MF, une infection des voies urinaires de grade 3 ou 4 a été rapportée chez 1,0 % des patients, un zona chez 4,3 % et une tuberculose chez 1,0 %. Dans les essais cliniques de phase III, un sepsis a été rapporté chez 3,0% des patients. Un suivi prolongé des patients traités par le ruxolitinib n’a montré aucune tendance vers une augmentation du taux de sepsis au cours du temps.

Durant la période de randomisation de l’étude pivot chez les patients atteints de PV, une (0,5 %) infection urinaire de grade CTCAE 3 a été rapportée et aucune de grade CTCAE 4. Le taux de zonas était similaire chez les patients atteints de PV (4,3 %) comparativement aux patients atteints de MF (4,0 %). Un cas de névralgie post-herpétique de grade CTCAE 3 a été observé parmi les patients atteints de PV.

Elévation de la pression artérielle systolique

Dans les études cliniques pivots de phase III chez les patients atteints de MF, une élévation de la pression artérielle systolique d'au moins 20 mmHg par rapport à la valeur initiale a été enregistrée chez 31,5 % des patients lors d'au moins une visite versus 19,5 % des patients recevant le produit témoin. Dans l'étude COMFORT-I (patients atteints de MF), l'élévation moyenne de la PA systolique par rapport à la valeur initiale a été de 0 à 2 mmHg sous ruxolitinib versus une baisse de 2 à 5 mmHg dans le groupe placebo. Dans l'étude COMFORT-II, les valeurs moyennes ont montré peu de différence entre les patients traités par le ruxolitinib et les patients atteints de MF recevant le produit témoin.

Durant la période de randomisation de l’étude pivot chez les patients atteints de PV, l’élévation moyenne de la pression artérielle systolique a été de 0,65 mmHg dans le bras ruxolitinib versus une baisse de 2 mmHg dans le bras BAT.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Il n’existe pas d’antidote connu en cas de surdosage par Jakavi. Des doses uniques allant jusqu’à 200 mg ont été administrées avec une tolérance aiguë acceptable. L’administration répétée de doses supérieures à la dose recommandée est associée à une augmentation de l’insuffisance médullaire

incluant leucopénie, anémie et thrombopénie. Un traitement de soutien approprié doit être administré.

L’hémodialyse n’est pas susceptible d’améliorer l’élimination du ruxolitinib.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, inhibiteurs de protéines kinases, Code ATC : L01XE18

Mécanisme d’action

Le ruxolitinib est un inhibiteur sélectif des Janus kinases (JAK) JAK1 et JAK2 (valeurs CI50 de respectivement 3,3 nm et 2,8 nm pour les enzymes JAK1 et JAK2). Ces enzymes sont impliquées dans la signalisation de différents facteurs de croissance et cytokines qui sont importants pour l’hématopoïèse et la fonction immunitaire.

La MF et la PV sont des néoplasies myéloprolifératives connues pour être associées à une dérégulation de la signalisation JAK1 et JAK2. On pense que la base de cette dérégulation inclut des taux élevés de cytokines circulantes qui activent la voie JAK/STAT, des mutations activatrices telles que JAK2-V617F et l’inactivation de mécanismes régulateurs négatifs. Une dérégulation de la signalisation JAK est observée chez les patients atteints de MF, quel que soit le statut mutationnel JAK2-V617F. Des mutations activatrices de JAK2 (V617F ou exon 12) sont retrouvées chez plus de 95 % des patients atteints de PV.

Le ruxolitinib inhibe la signalisation JAK/STAT et la prolifération cellulaire de modèles de cellules d’hémopathies malignes dépendantes des cytokines, ainsi que des cellules Ba/F3 rendues indépendantes des cytokines en exprimant la protéine mutée JAK2V617F, avec des CI50 de 80 à 320 nm.

Effets pharmacodynamiques

Le ruxolitinib inhibe la phosphorylation de STAT3 induite par les cytokines dans le sang total des volontaires sains, des patients atteints de MF et des patients atteints de PV. Chez des volontaires sains et des patients atteints de MF, l’inhibition de la phosphorylation de STAT3 par le ruxolitinib a

été maximale 2 heures après l’administration et elle est revenue à des valeurs proches des valeurs initiales en 8 heures, ce qui indique l’absence d’accumulation de la molécule mère ou des métabolites actifs.

Chez les patients atteints de MF, les élévations initiales des marqueurs inflammatoires associés aux symptômes constitutionnels tels que le TNF, l’IL-6 et la CRP ont diminué après le traitement par le ruxolitinib. Les patients atteints de MF ne sont pas devenus réfractaires aux effets pharmacodynamiques du ruxolitinib au cours du temps. De même, les patients atteints de PV présentaient des élévations initiales des marqueurs inflammatoires, qui ont diminué après le traitement par ruxolitinib.

Une étude approfondie de l’intervalle QT chez des volontaires sains, n’a pas montré de signes d’un effet sur l’allongement du QT/QTc par le ruxolitinib après administration de doses uniques allant jusqu’à la dose suprathérapeutique de 200 mg, ce qui indique que le ruxolitinib n’a pas d’effet sur la repolarisation cardiaque.

Efficacité et sécurité clinique

Myélofibrose

Deux études de phase III randomisées (COMFORT-I et COMFORT-II) ont été menées chez des patients atteints de MF (MF primitive, MF secondaire à une maladie de Vaquez ou MF secondaire à une thrombocythémie essentielle). Dans les deux études, les patients présentaient une splénomégalie palpable de plus de 5 cm en dessous du rebord costal et une classification pronostique de risque intermédiaire-2 ou élevé selon les critères de consensus de l’International Working Group (IWG). La dose initiale de Jakavi était basée sur la numération plaquettaire.

COMFORT-I était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 309 patients qui étaient réfractaires ou n’étaient pas candidats au traitement disponible. Le critère d’efficacité principal était le pourcentage de patients obtenant à la semaine 24 une réduction ≥ 35 % du volume de la rate, mesuré par Imagerie par Résonnance Magnétique (IRM) ou Tomodensitométrie (TDM), par rapport au début de l'étude.

Les critères secondaires étaient la durée du maintien d’une réduction ≥ 35 % du volume de la rate par rapport au début de l’étude, le pourcentage de patients présentant une réduction ≥ 50 % du score total de symptômes, les modifications des scores totaux de symptômes à la semaine 24 par rapport au score initial, évalué à l’aide du carnet patient Myelofibrosis Symptom Assessment Form (MFSAF) v2.0 modifié et la survie globale.

COMFORT-II était une étude randomisée en ouvert menée chez 219 patients. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2/1 pour recevoir ruxolitinib ou le meilleur traitement disponible (BAT -

Best available therapy). Dans le groupe BAT, 47 % des patients ont reçu de l’hydroxyurée et 16 % des corticoïdes. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était le pourcentage de patients obtenant à la semaine 48 une réduction ≥ 35 % du volume de la rate, mesuré par IRM ou TDM, par rapport au début de l'étude.

Les critères secondaires incluaient le pourcentage de patients obtenant une réduction ≥ 35 % du volume de la rate à la semaine 24 par rapport au début de l'étude et la durée du maintien d’une réduction ≥ 35 % par rapport au volume initiale de la rate.

Dans les études COMFORT-I et COMFORT-II, les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient comparables entre les groupes de traitement.

Tableau 2 Pourcentage de patients ayant obtenu une réduction ≥ 35 % du volume de la rate par rapport au début de l'étude à la semaine 24 dans l’étude COMFORT-I et à la semaine 48 dans l’étude COMFORT-II (ITT)

 

COMFORT-I

COMFORT-II

 

Jakavi

Placebo

Jakavi

Meilleur

 

(N = 155)

(N = 153)

(N = 144)

traitement

 

 

 

 

disponible

 

 

 

 

(N = 72)

Temps d’évaluation

Semaine 24

Semaine 48

Nombre (%) de patients

65 (41,9)

1 (0,7)

41 (28,5)

présentant une réduction

 

 

 

 

≥ 35 % du volume de la

 

 

 

 

rate

 

 

 

 

Intervalles de confiance à

34,1-50,1

0-3,6

21,3-36,6

0,0-5,0

95 %

 

 

 

 

Valeur P

< 0,0001

< 0,0001

Un pourcentage significativement plus élevé de patients du groupe Jakavi a obtenu une réduction ≥ 35 % du volume de la rate par rapport au début de l'étude (Tableau 2), quel que soit le statut

mutationnel JAKV617F ou le sous-type de la maladie (MF primitive, MF secondaire à une maladie de Vaquez, MF secondaire à une thrombocythémie essentielle).

Tableau 3 Pourcentage de patients ayant obtenu une réduction ≥ 35 % du volume de la rate par rapport au début de l'étude en fonction du statut mutationnel JAK (population évaluable pour la tolérance)

 

 

COMFORT-I

 

 

COMFORT-II

 

 

Jakavi

Placebo

Jakavi

Meilleur

 

 

 

 

 

 

 

traitement

 

 

 

 

 

 

 

disponible

Statut

Positif

Négatif

Positif

Négatif

Positif

Négatif

Positif

Négatif

mutationnel

(N = 113)

(N = 40)

(N = 121)

(N = 27)

(N = 110)

(N = 35)

(N = 49)

(N = 20)

JAK

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

Nombre (%)

de patients

(47,8)

(27,5)

(0,8)

 

(32,7)

(14,3)

 

 

présentant

 

 

 

 

 

 

 

 

une

 

 

 

 

 

 

 

 

réduction

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 35 % du

 

 

 

 

 

 

 

 

volume de la

 

 

 

 

 

 

 

 

rate

 

 

 

 

 

 

 

 

Temps

Après 24 semaines

 

 

Après 48 semaines

 

 

d'évaluation

 

 

 

 

 

 

 

 

La probabilité de maintenir la réponse obtenue sur la rate (réduction ≥35 %) sous Jakavi pendant au moins 24 semaines a été de 89 % dans l’étude COMFORT-I et de 87 % dans l’étude COMFORT-II ; la probabilité de maintenir la réponse obtenue sur la rate pendant au moins 48 semaines a été de 52 % dans l’étude COMFORT-II.

Dans l’étude COMFORT-I, 45,9 % des sujets du groupe Jakavi ont obtenu une amélioration ≥50 % du score total de symptômes à la semaine 24 par rapport au début de l’étude (évalué à l’aide du carnet patient MFSAF v2.0), contre 5,3 % des sujets du groupe placebo (p<0,0001 en utilisant le test du Chi²). La variation moyenne de l’état de santé général à la semaine 24, évalué au moyen du questionnaire EORTC QLQ C30, était de +12,3 pour Jakavi et de -3,4 pour le placebo (p<0,0001).

Dans l’étude COMFORT-I, après un suivi médian de 34,3 mois, le taux de mortalité chez les patients randomisés dans le bras ruxolitinib était de 27,1 % contre 35,1 % chez les patients randomisés dans le bras placebo ; HR 0,687; 95 % IC 0,459-1,029 ; p=0,0668.

Dans l’étude COMFORT-I, après un suivi médian de 61,7 mois, le taux de mortalité chez les patients randomisés dans le bras ruxolitinib était de 44,5 % (69 patients sur 155) versus 53,2 % (82 sur 154) chez les patients randomisés dans le groupe placebo. Une réduction de 31% du risque de décès a été observée dans le bras ruxolitinib comparé au bras placebo (HR 0,69; 95 % IC 0,50-0,96; p=0,025).

Dans l’étude COMFORT-II, après un suivi médian de 34,7 mois, le taux de mortalité chez les patients randomisés dans le bras ruxolitinib était de 19,9 % contre 30,1 % chez les patients randomisés dans le bras meilleur traitement disponible (BAT) ; HR 0,48; 95 % IC 0,28-0,85 ; p=0,009. Dans les deux études, les taux de mortalité moins élevés constatés dans le bras ruxolitinib étaient principalement liés aux résultats obtenus dans les sous-groupes myélofibrose secondaire à la maladie de Vaquez et myélofibrose secondaire à la thrombocytémie essentielle.

Dans l’étude COMFORT-II, après un suivi médian de 55,9 mois, le taux de mortalité chez les patients randomisés dans le bras ruxolitinib était de 40,4 % (59 patients sur 146) versus 47,9 % (35 patients sur 73) chez les patients randomisés dans le bras meilleur traitement disponible (BAT). Une réduction de 33 % du risque de décès a été observée dans le bras ruxolitinib comparé au bras BAT (HR 0,67; 95 % IC 0,44-1,02; p=0,062).

Maladie de Vaquez

Une étude de phase 3 (RESPONSE) randomisée, en ouvert, contrôlée versus traitement actif a été menée chez 222 patients atteints de PV résistants ou intolérants à l’hydroxyurée, définis sur la base des critères publiés par le groupe de travail international ELN (European LeukemiaNet). 110 patients ont été randomisés dans le bras ruxolitinib et 112 patients dans le bras BAT. La dose initiale de Jakavi était de 10 mg deux fois par jour. Les doses ont ensuite été adaptées pour chaque patient en fonction de la tolérance et de l’efficacité, avec une dose maximale de 25 mg deux fois par jour. Le meilleur traitement disponible était choisi par l’investigateur individuellement pour chaque patient et incluait : l’hydroxyurée (59,5 %), l’interféron/interféron pégylé (11,7 %), l’anagrélide (7,2 %), le pipobroman (1,8 %) et l’observation (15,3 %).

Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient comparables entre les deux bras de traitement. L’âge médian était de 60 ans (compris entre 33 et 90 ans). Les patients du bras ruxolitinib présentaient un diagnostic de PV depuis une durée médiane de 8,2 ans et avaient précédemment reçu de l’hydroxyurée pendant une durée médiane d’environ 3 ans. La plupart des patients (>80 %) avait subi au moins deux phlébotomies au cours des 24 semaines précédant la sélection. Les données comparatives concernant la survie à long terme et l’incidence des complications de la maladie ne sont pas disponibles.

Le critère d’évaluation principal composite était la proportion de patients obtenant à la fois une non-

éligibilité à la phlébotomie (contrôle de l’hématocrite - HCT) et une réduction ≥35 % du volume de la rate entre le début de l’étude et la semaine 32. L’éligibilité à la phlébotomie était définie comme un HCT confirmé >45 %, c’est-à-dire au moins 3 points de pourcentage plus élevée que l’HCT obtenu au début de l’étude ou un HCT confirmé >48 %, selon la valeur la plus faible. Les principaux critères d’évaluation secondaires incluaient la proportion de patients obtenant le critère d’évaluation principal et ne présentant toujours pas de progression à la semaine 48, ainsi que la proportion de patients obtenant une rémission hématologique complète à la semaine 32.

L’étude a atteint son objectif principal et une proportion plus élevée de patients du groupe Jakavi a obtenu le critère d’évaluation principal composite et chacun de ses composants individuels. Un nombre significativement plus élevé de patients traités par Jakavi (23 %) a obtenu une réponse primaire (p<0,0001) comparativement au meilleur traitement disponible (0,9 %). Le contrôle de l’hématocrite a été obtenu chez 60 % des patients du bras Jakavi, contre 18,8 % du bras BAT, et une réduction ≥ 35 % du volume de la rate a été obtenue chez 40 % des patients du bras Jakavi contre 0,9 % des patients du bras BAT (Figure 1).

Les deux principaux critères d’évaluation secondaires étaient également atteints. La proportion de patients obtenant une rémission hématologique complète était de 23,6 % sous Jakavi contre 8,0 % sous BAT (p = 0,0013) et la proportion de patients obtenant une réponse primaire durable à la semaine 48 était de 20 % sous Jakavi et 0,9 % sous le meilleur traitement disponible (p <0,0001).

Figure 1 Patients atteignant le critère d’évaluation principal et les composants du critère d’évaluation principal à la semaine 32

valeur P : < 0,0001

Constituants individuels de la réponse principale à la

 

Odds ratio (ruxolitinib/BAT)

Semaine 32

 

 

 

et 95% CI:

 

.RUX

 

 

 

 

32,67 (5,04, 1337)

 

.BAT

 

 

 

patients

 

 

 

 

 

 

 

 

de

 

 

 

 

 

 

Pourcentage

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Critère d'évaluation composite

Réduction ≥35% du volume de la

Contrôle de l'hématocrite sans

principal à la Semaine 32

rate

phlébotomie

Le poids des symptômes a été évalué en utilisant le carnet patient électronique du score total de symptômes MPN-SAF, qui consistait en 14 questions. À la semaine 32, 49 % et 64 % des patients traités par ruxolitinib ont respectivement obtenu une réduction ≥ 50 % de TSS-14 et de TSS-5, contre seulement 5 % et 11 % des patients sous le meilleur traitement disponible.

La perception du bénéfice du traitement a été mesurée en utilisant le questionnaire PGIC (Patient Global Impression of Change – impression globale de changement par le patient). 66 % des patients traités par ruxolitinib contre 19 % des patients traités par BAT ont indiqué une amélioration dès quatre semaines après le début du traitement. L’amélioration de la perception du bénéfice du traitement était également supérieure chez les patients traités par ruxolitinib à la semaine 32 (78 % versus 33 %).

Des analyses additionnelles de l’étude RESPONSE évaluant la durée de réponse ont été menées à la semaine 80 seulement dans le bras Jakavi. Dans ce bras, 83% des patients étaient encore sous traitement à la date de cut-off à la semaine 80. Parmi les patients qui ont atteint une réponse primaire à la semaine 32, 80% ont maintenu cette réponse pendant au moins 48 semaines après leur réponse initiale.

Une deuxième étude de phase 3b, randomisée, en ouvert, contrôlée versus traitement actif (RESPONSE 2) a été menée chez 149 patients atteints de PV qui étaient résistants ou intolérants à l’hydroxyurée mais ne présentant pas de splénomégalie palpable. Le critère primaire définit par la proportion de patients (non-éligibles à la phlébotomie) ayant obtenu un contrôle de l’HCT à la semaine 28 a été atteint (62,2% dans le bras Jakavi contre 18,7% dans le bras BAT). Le principal critère secondaire définit comme la proportion de patients ayant obtenu une rémission hématologique complète à la semaine 28 a lui aussi été atteint (23,0% dans le bras Jakavi contre 5,3% dans le bras BAT).

Population pédiatrique

L’Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Jakavi dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la MF (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le ruxolitinib est une molécule de classe I selon le système de classification biopharmaceutique (BCS - Biopharmaceutical Classification System) qui possède des caractéristiques de haute perméabilité, de haute solubilité et de dissolution rapide. Dans les études cliniques, le ruxolitinib est absorbé rapidement après une administration orale, la concentration plasmatique maximale (Cmax) étant atteinte en 1 heure environ. Sur la base d’une étude de mass balance chez l’homme, l’absorption orale du ruxolitinib sous forme du ruxolitinib ou des métabolites formés au cours du premier passage est d’au moins 95 %. La Cmax moyenne du ruxolitinib et l’exposition totale (ASC) augmentent proportionnellement dans un intervalle de doses uniques allant de 5 à 200 mg. Il n’a pas été observé de modification cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du ruxolitinib après administration avec un repas à haute teneur en graisses : La Cmax moyenne a diminué modérément (24 %) tandis que l’ASC moyenne a été pratiquement identique (augmentation de 4 %).

Distribution

Le volume moyen de distribution à l’état d’équilibre est approximativement de 75 litres chez les patients atteints de MF et de PV. Aux concentrations cliniquement pertinentes de ruxolitinib, la liaison aux protéines plasmatiques, essentiellement à l’albumine, est d’environ 97 % in vitro. Une étude d’autoradiographie du corps entier chez le rat a montré que le ruxolitinib ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.

Biotransformation

Le ruxolitinib est principalement métabolisé par le CYP3A4 (> 50 %), avec une contribution additionnelle du CYP2C9. La molécule mère est l’entité prédominante dans le plasma humain et représente environ 60 % des substances apparentées en circulation. Deux métabolites actifs majeurs, représentant 25 % et 11 % de l’ASC de la molécule mère, sont présents dans le plasma. L’activité pharmacologique de ces métabolites sur les JAK est inférieure de 50 % à 20 % à celle de la molécule mère. Le total de tous les métabolites actifs contribue à hauteur de 18 % à la pharmacodynamie globale du ruxolitinib. Aux concentrations cliniquement pertinentes, le ruxolitinib n’inhibe pas les CYPIA2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 et n’est pas un inducteur puissant du CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 selon les études in vitro. Les données in vitro indiquent que le ruxolitinib peut inhiber la P-gp et la BCRP.

Élimination

Le ruxolitinib est principalement éliminé par métabolisme. La demi-vie d’élimination moyenne du ruxolitinib est d’environ 3 heures. Après administration d’une dose orale unique de ruxolitinib marqué au [14C] chez des volontaires sains adultes, le métabolisme a été la voie principale d’élimination, 74 % de la radioactivité étant excrétés dans les urines et 22 % dans les fèces. La molécule mère sous forme inchangée représente moins de 1 % de la radioactivité totale excrétée.

Linéarité/non-linéarité

La proportionnalité à la dose a été démontrée dans les études d’administration de doses uniques et de doses répétées.

Populations particulières

Effets de l’âge, du sexe ou du groupe ethnique

Sur la base des études menées chez le volontaire sain, aucune différence notable de la pharmacocinétique du ruxolitinib en fonction du sexe ou du groupe ethnique n’a été observée. Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de MF, aucune relation entre la clairance orale et l’âge ou le groupe ethnique du patient n’a été apparente. La clairance orale prédite a été de 17,7 l/h chez les femmes et de 22,1 l/h chez les hommes, avec une variabilité interindividuelle de 39 % chez les patients atteints de MF. La clairance a été de 12,7 l/h chez les patients atteints de PV, avec une variabilité interindividuelle de 42 %, et aucune relation apparente dans cette population entre la clairance orale et le sexe, l’âge ou le groupe ethnique du patient, sur la base d’une évaluation pharmacocinétique de population chez les patients atteints de

PV.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Jakavi chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies (voir rubrique 5.1, « Population pédiatrique »).

Insuffisance rénale

La fonction rénale a été déterminée en utilisant à la fois l’équation MDRD et la créatinine urinaire. Après administration d’une dose unique de 25 mg de ruxolitinib, l’exposition du ruxolitinib a été similaire chez les sujets présentant différents degrés d’insuffisance rénale et chez ceux ayant une fonction rénale normale. Cependant, les valeurs de l’ASC plasmatique des métabolites du ruxolitinib ont eu tendance à augmenter avec la sévérité de l’insuffisance rénale et l’augmentation a été la plus importante chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère. On ne sait pas si une augmentation de l’exposition au métabolite constitue un problème de sécurité. Une modification de la dose est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et une insuffisance rénale terminale (voir rubrique 4.2). La prise uniquement les jours de dialyse réduit l’exposition au métabolite, mais également l’effet pharmacodynamique, en particulier sur les jours entre les dialyses.

Insuffisance hépatique

Après administration d’une dose unique de 25 mg de ruxolitinib chez des patients présentant différents degrés d’insuffisance hépatique, l’ASC moyenne du ruxolitinib est augmentée d’environ

87 %, 28 % et 65 % respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. Aucune relation nette entre l’ASC et le degré d’insuffisance hépatique évalué par les scores de Child-Pugh n’a été mise en évidence. La demi-vie d’élimination terminale est prolongée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique par rapport aux témoins sains (4,1-5,0 heures versus 2,8 heures). Une réduction de la dose d’environ 50 % est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

5.3Données de sécurité préclinique

Le ruxolitinib a été évalué dans des études pharmacologiques de tolérance, de toxicologie à dose répétée, dans des études de génotoxicité et de toxicité de la reproduction, et dans une étude de cancérogenèse. Les organes cibles associés à l’action pharmacologique du ruxolitinib dans les études de doses répétées sont la moelle osseuse, le sang périphérique et les tissus lymphoïdes. Des infections généralement associées à une immunosuppression ont été observées chez le chien. Des diminutions délétères de la pression artérielle accompagnées d’augmentations de la fréquence cardiaque ont été observées dans une étude de télémétrie chez le chien et une diminution délétère du volume par minute a été constatée dans une étude de la fonction respiratoire chez le rat. Dans les études chez le chien et le rat, les marges (basées sur la Cmax du médicament non lié) de la DSEO ont été respectivement 15,7 et 10,4 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l’homme de

25 mg deux fois par jour. Aucun effet n’a été observé dans une évaluation des effets neuropharmacologiques du ruxolitinib.

Le ruxolitinib a diminué le poids des fœtus et augmenté les pertes post-implantation dans les études chez l'animal. Aucun effet tératogène n’a été mis en évidence chez le rat ou le lapin. Toutefois, les marges d'exposition comparées à la dose clinique la plus forte ont été faibles et les résultats ont donc une pertinence limitée chez l'homme. Aucun effet sur la fertilité n’a été mis en évidence. Dans une

étude du développement prénatal et postnatal, un léger allongement de la période de gestation, une réduction du nombre de sites d’implantation et une réduction du nombre de petits mis bas ont été observés. Chez les petits, un poids corporel initial moyen plus faible et une courte période de diminution du gain pondéral moyen ont été observés. Chez les rates allaitantes, le ruxolitinib et/ou ses métabolites ont été excrétés dans le lait à une concentration 13 fois supérieure à la concentration plasmatique maternelle. Le ruxolitinib n’a pas été mutagène ou clastogène. Le ruxolitinib n’a pas été cancérogène chez le modèle de souris transgénique Tg.rasH2.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Cellulose microcristalline

Stéarate de magnésium

Silice colloïdale anhydre

Carboxyméthylamidon sodique (type A)

Povidone K30

Hydroxypropylcellulose 300 à 600 cps

Lactose monohydraté

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

3 ans

6.4Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Boîtes de plaquettes thermoformées PVC/PCTFE/Aluminium contenant 14 ou 56 comprimés ou conditionnements multiples contenant 168 (3 boîtes de 56) comprimés.

Tous les modèles ou toutes les tailles de présentation peuvent ne pas être commercialisés.

6.6Précautions particulières d'élimination

Pas d’exigences particulières.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

8.NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Jakavi 5 mg comprimés

EU/1/12/773/004-006

Jakavi 10 mg comprimés

EU/1/12/773/014-016

Jakavi 15 mg comprimés

EU/1/12/773/007-009

Jakavi 20 mg comprimés

EU/1/12/773/010-012

9.DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 23 Août 2012

Date du dernier renouvellement :

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

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