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Jardiance (empagliflozin) – Résumé des caractéristiques du produit - A10BK03

Updated on site: 08-Oct-2017

Nom du médicamentJardiance
Code ATCA10BK03
Substanceempagliflozin
FabricantBoehringer Ingelheim International GmbH

Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Jardiance 10 mg comprimés pelliculés

Jardiance 25 mg comprimés pelliculés

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Jardiance 10 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé contient 10 mg d'empagliflozine.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient du lactose monohydraté équivalent à 154,3 mg de lactose anhydre.

Jardiance 25 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé contient 25 mg d'empagliflozine.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient du lactose monohydraté équivalent à 107,4 mg de lactose anhydre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé).

Jardiance 10 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé rond, jaune pâle, biconvexe, à bords biseautés, portant la mention gravée « S10 » sur une face et le logo de Boehringer Ingelheim sur l’autre face (diamètre du comprimé : 9,1 mm).

Jardiance 25 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé ovale, jaune pâle, biconvexe, portant la mention gravée « S25 » sur une face et le logo de Boehringer Ingelheim sur l’autre face (longueur du comprimé : 11,1 mm, largeur du comprimé : 5,6 mm).

4.INFORMATIONS CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Jardiance est indiqué chez les adultes pour le traitement du diabète de type 2 insuffisamment contrôlé en complément d’un régime alimentaire et d’une activité physique

-en monothérapie, quand l’utilisation de la metformine est considérée comme inappropriée en raison d’une intolérance

-en association avec d'autres médicaments destinés au traitement du diabète

Pour les résultats des études concernant les associations, les effets sur le contrôle glycémique et les événements cardiovasculaires, ainsi que sur les populations étudiées, voir les rubriques 4.4, 4.5 et 5.1.

4.2Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose initiale recommandée est de 10 mg d'empagliflozine une fois par jour pour la monothérapie et pour l’association avec d'autres médicaments antidiabétiques. Chez les patients qui tolèrent l'empagliflozine à 10 mg une fois par jour, qui présentent un DFGe (débit de filtration glomérulaire estimé) ≥60 ml/min/1,73 m² et qui nécessitent un contrôle glycémique plus strict, la dose peut être augmentée à 25 mg une fois par jour. La dose quotidienne maximale est de 25 mg (voir ci-dessous et rubrique 4.4).

Lorsque l’empagliflozine est associée à un sulfamide hypoglycémiant ou à l’insuline, une réduction de la posologie du sulfamide hypoglycémiant ou de l’insuline peut être envisagée pour diminuer le risque d’hypoglycémie (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Populations particulières Insuffisants rénaux

En raison de son mécanisme d'action, l’efficacité de l’empagliflozine sur la glycémie est dépendante de la fonction rénale. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant un DFGe ≥60 ml/min/1,73 m2 ou une ClCr (clairance estimée de la créatinine) ≥60 ml/min.

L'empagliflozine ne doit pas être instaurée chez des patients présentant un DFGe <60 ml/min/1,73 m2 ou une ClCr <60 ml/min. Chez les patients qui tolèrent l'empagliflozine et dont le DFGe chute chroniquement en dessous de 60 ml/min/1,73 m2 ou la ClCr en dessous de 60 ml/min, la dose d'empagliflozine doit être ajustée ou maintenue à 10 mg une fois par jour. L’empagliflozine doit être arrêtée lorsque le DFGe est chroniquement inférieur à 45 ml/min/1,73 m2 ou la ClCr chroniquement inférieure à 45 ml/min (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2).

L'empagliflozine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) ou chez les patients sous dialyse, car aucune efficacité n'est attendue chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisants hépatiques

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique. L’exposition à l’empagliflozine est plus importante chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. L’expérience thérapeutique chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère est limitée ; l’utilisation de ce médicament n'est donc pas recommandée dans cette population (voir rubrique 5.2).

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est recommandée en fonction de l’âge. Chez les patients âgés de 75 ans et plus, le risque accru d'hypovolémie doit être pris en compte (voir les rubriques 4.4 et 4.8). Chez les patients âgés de 85 ans et plus, l’instauration d'un traitement par empagliflozine n'est pas recommandée en raison de l'expérience thérapeutique limitée (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’empagliflozine chez les enfants et les adolescents n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Les comprimés peuvent être pris avec ou sans aliments, avalés entiers avec de l’eau. Si le patient oublie de prendre une dose du médicament, il doit la prendre dès qu’il s’en aperçoit. Il ne doit pas prendre une dose double le même jour.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Mises en gardes générales

Jardiance ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l’acidocétose diabétique.

Acidocétose diabétique

De rares cas d'acidocétose diabétique (ACD), y compris des cas pouvant engager le pronostic vital et des cas d’issue fatale, ont été décrits chez des patients traités par des inhibiteurs du SGLT-2, y compris l'empagliflozine. Dans un certain nombre de cas, la symptomatologie était atypique, avec des glycémies seulement modérément augmentées, inférieures à 14 mmol/l (250 mg/dl). On ignore si une acidocétose diabétique est plus probable de survenir avec des doses plus élevées d'empagliflozine.

Le risque d'acidocétose diabétique doit être envisagé en présence de symptômes non spécifiques tels que nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, soif excessive, difficultés à respirer, confusion, fatigue inhabituelle ou somnolence. L'acidocétose doit être immédiatement recherchée chez les patients en cas de survenue de ces symptômes, indépendamment de la glycémie.

Si une acidocétose diabétique est suspectée ou diagnostiquée chez un patient, le traitement par empagliflozine doit être immédiatement arrêté.

Le traitement doit être arrêté chez les patients qui sont hospitalisés pour des interventions chirurgicales majeures ou des maladies aiguës graves. Dans ces deux situations, le traitement par empagliflozine peut être repris après stabilisation de l’état de santé du patient.

Avant de débuter un traitement par empagliflozine, les antécédents du patient pouvant prédisposer à l’acidocétose doivent être pris en considération.

Les patients susceptibles de présenter un risque accru d'acidocétose diabétique incluent les patients avec un faible capital de cellules bêta fonctionnelles (par exemple, des patients ayant un diabète de type 2, avec un faible taux de peptide C, ayant un diabète auto-immun de l’adulte [LADA] ou des antécédents de pancréatite), les patients avec des affections entraînant une diminution de la prise alimentaire ou une déshydratation sévère, les patients chez qui les doses d’insuline ont été réduites et ceux dont les besoins en insuline sont accrus en raison d'une maladie aiguë, d'une intervention chirurgicale ou d'une consommation excessive d'alcool. Chez ces patients, les inhibiteurs du SGLT-2 doivent être utilisés avec prudence.

La reprise d’un traitement par un inhibiteur du SGLT-2 chez des patients pour lesquels un antécédent d’acidocétose diabétique est survenu en cours de traitement par inhibiteur du SGLT-2, n'est pas recommandée à moins qu’un autre facteur déclenchant ait pu être clairement identifié et corrigé.

La sécurité et l'efficacité de l'empagliflozine chez les patients diabétiques de type 1 n'ont pas été établies et l'empagliflozine ne doit pas être utilisée pour traiter des patients diabétiques de type 1. Les données limitées issues des études suggèrent que l'acidocétose diabétique survient plus souvent quand des patients diabétiques de type 1 sont traités par un inhibiteur du SGLT-2.

Insuffisance rénale

Jardiance ne doit pas être instauré chez des patients présentant un DFGe inférieur à 60 ml/min/1,73 m2 ou une ClCr <60 ml/min. Chez les patients qui tolèrent l'empagliflozine et dont le DFGe est chroniquement inférieur à 60 ml/min/1,73 m2 ou la ClCr <60 ml/min, la dose d'empagliflozine doit

être ajustée ou maintenue à 10 mg une fois par jour. L’empagliflozine doit être arrêtée lorsque le DFGe est chroniquement inférieur à 45 ml/min/1,73 m2 ou la ClCr chroniquement inférieure à

45 ml/min. L'empagliflozine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une IRT ou chez les patients sous dialyse, car aucune efficacité n'est attendue chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Surveillance de la fonction rénale

En raison de son mécanisme d'action, l’efficacité de l’empagliflozine sur la glycémie est dépendante de la fonction rénale. Par conséquent, une évaluation de la fonction rénale est recommandée comme suit :

-Avant l’instauration du traitement par empagliflozine et à intervalles réguliers pendant le traitement, c.-à-d. au moins une fois par an (voir rubriques 4.2, 5.1 et 5.2).

-Avant l’instauration de tout traitement médicamenteux concomitant pouvant avoir un impact négatif sur la fonction rénale.

Atteinte hépatique

Des cas d’atteinte hépatique ont été rapportés avec l'empagliflozine au cours des essais cliniques. Il n'a pas été établi de lien de causalité entre l'empagliflozine et l’atteinte hépatique.

Augmentation de l’hématocrite

Une augmentation de l’hématocrite a été observée au cours du traitement avec l’empagliflozine (voir rubrique 4.8).

Patients âgés

L’effet de l’empagliflozine sur l’élimination urinaire du glucose est associé à une diurèse osmotique, qui peut affecter l’état hydrique du patient. Les patients âgés de 75 ans et plus peuvent avoir un risque accru d'hypovolémie. Un plus grand nombre de ces patients traités par empagliflozine ont eu des effets indésirables liés à une hypovolémie, comparativement au placebo (voir rubrique 4.8). Par conséquent, il faut particulièrement veiller au volume de leurs apports hydriques dans le cas d’une administration concomitante avec des médicaments qui peuvent entraîner une hypovolémie (par exemple, diurétiques, IEC). L’expérience thérapeutique chez les patients âgés de 85 ans et plus est limitée. L’instauration d'un traitement par empagliflozine dans cette population n'est pas recommandée (voir rubrique 4.2).

Risque d'hypovolémie

Du fait du mécanisme d’action des inhibiteurs du SGLT2, la diurèse osmotique qui accompagne la glycosurie thérapeutique peut entraîner une légère diminution de la pression artérielle (voir rubrique 5.1). Par conséquent, une attention particulière devra être portée aux patients pour lesquels

une baisse de la pression artérielle induite par l’empagliflozine peut représenter un risque, tels que les patients présentant une maladie cardiovasculaire avérée, les patients sous traitement antihypertenseur avec des antécédents d'hypotension ou les patients âgés de 75 ans et plus.

Dans le cas d'affections pouvant entraîner une perte hydrique (par ex. les maladies gastro-intestinales), une surveillance attentive de l’état volémique (par ex. examen physique, mesures de la pression artérielle, analyses biologiques incluant l’hématocrite) et des électrolytes est recommandée chez les patients recevant de l’empagliflozine. L’interruption temporaire du traitement par empagliflozine doit être envisagée jusqu'à ce que la perte hydrique soit corrigée.

Infections urinaires

Dans un ensemble d’études en double insu, contrôlées contre placebo, d’une durée de 18 à

24 semaines, la fréquence globale des infections des voies urinaires rapportées comme événement indésirable était similaire chez les patients traités par empagliflozine 25 mg et chez les patients sous placebo, et était plus élevée chez les patients traités par empagliflozine 10 mg (voir rubrique 4.8). Les infections des voies urinaires avec des complications (incluant des infections graves des voies

urinaires, une pyélonéphrite ou une urosepsie) sont survenues à une fréquence similaire chez les patients traités par empagliflozine et chez les patients sous placebo. Cependant, une interruption temporaire de l’empagliflozine doit être envisagée chez les patients ayant une infection des voies urinaires avec des complications.

Amputations des membres inférieurs

Une augmentation du nombre de cas d’amputation des membres inférieurs (principalement d’un orteil) a été observée au cours d’études cliniques à long terme actuellement menées avec un autre inhibiteur du SGLT2. On ignore s’il s’agit d’un effet de classe. Comme pour tous les patients diabétiques, il est important de sensibiliser les patients sur l’importance des soins préventifs de routine pour les pieds.

Insuffisance cardiaque

L’expérience est limitée chez les patients de classe NYHA I-II (classification de la New York Heart Association), et il n'y a pas d'expérience issue d'essais cliniques menés avec l’empagliflozine pour la classe NYHA III-IV. Au cours de l’étude EMPA-REG OUTCOME, 10,1 % des patients présentaient à l’inclusion une insuffisance cardiaque. La réduction des décès de causes cardiovasculaires chez ces patients était cohérente avec la population globale de l’étude.

Bilan urinaire

En raison de son mécanisme d'action, les patients sous Jardiance auront un test de dépistage du glucose urinaire positif.

Lactose

Les comprimés contiennent du lactose. Les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose, ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5Interaction avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions pharmacodynamiques

Diurétiques

L’empagliflozine peut majorer l’effet diurétique des thiazidiques et des diurétiques de l’anse, et peut augmenter le risque de déshydratation et d'hypotension (voir rubrique 4.4).

Insuline et sécrétagogues de l’insuline

L’insuline et les sécrétagogues de l’insuline, comme les sulfamides hypoglycémiants, peuvent augmenter le risque d'hypoglycémie. Par conséquent, une réduction de la dose d'insuline ou de sécrétagogue de l’insuline peut être nécessaire pour diminuer le risque d’hypoglycémie lorsqu’ils sont utilisés en association avec l’empagliflozine (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Interactions pharmacocinétiques

Effets des autres médicaments sur l’empagliflozine

Les données in vitro suggèrent que la voie principale du métabolisme de l’empagliflozine chez l’homme est la glucuronidation par les uridine 5'-diphosphoglucuronosyltransférases UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9, et UGT2B7. L’empagliflozine est un substrat des transporteurs humains OAT3, OATP1B1 et OATP1B3, mais pas OAT1 et OCT2. L’empagliflozine est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein ou BCRP).

L’administration concomitante d'empagliflozine et de probénécide, un inhibiteur des enzymes UGT et de l’OAT3, a entraîné une augmentation de 26 % du pic de concentration plasmatique

d'empagliflozine (Cmax) et une augmentation de 53 % de l’aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps (ASC). Ces variations n’ont pas été considérées comme cliniquement significatives.

L’effet de l’induction des UGT sur l’empagliflozine n'a pas été étudié. Le traitement concomitant par des inducteurs connus des enzymes UGT doit être évité en raison d'un risque potentiel de diminution de l'efficacité.

Une étude d'interaction avec le gemfibrozil, un inhibiteur in vitro des transporteurs OAT3 et OATP1B1/1B3, a montré que la Cmax de l’empagliflozine augmente de 15 % et l’ASC de 59 % suite à une administration concomitante. Ces variations n’ont pas été considérées comme cliniquement significatives.

L’inhibition des transporteurs OATP1B1/1B3 par l’administration concomitante de rifampicine a

entraîné une augmentation de 75 % de la Cmax et une augmentation de 35 % de l’ASC de l’empagliflozine. Ces variations n’ont pas été considérées comme cliniquement significatives.

L’exposition à l’empagliflozine était similaire avec ou sans administration concomitante de vérapamil, un inhibiteur de la P-gp, ce qui indique que l’inhibition de la P-gp n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l’empagliflozine.

Les études d'interaction suggèrent que la pharmacocinétique de l’empagliflozine n'est pas influencée par l’administration concomitante de metformine, de glimépiride, de pioglitazone, de sitagliptine, de linagliptine, de warfarine, de vérapamil, de ramipril, de simvastatine, de torasémide ou d'hydrochlorothiazide.

Effets de l’empagliflozine sur les autres médicaments

D'après les études in vitro, l’empagliflozine n'inhibe pas, n’inactive pas et n'induit pas les isoformes du CYP450. L’empagliflozine n'inhibe pas UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ou UGT2B7. Par conséquent, des interactions médicamenteuses, impliquant les principales isoformes du CYP450 et d’UGT, entre l’empagliflozine et des substrats co-administrés de ces enzymes, sont considérées comme peu probables.

L’empagliflozine n'inhibe pas la P-gp aux doses thérapeutiques. Sur la base des études in vitro, il est considéré comme peu probable que l’empagliflozine entraîne des interactions avec des médicaments substrats de la P-gp. L’administration concomitante d'empagliflozine et de digoxine, un substrat de la

P-gp, a entraîné une augmentation de 6 % de l’ASC et une augmentation de 14 % de la Cmax de la digoxine. Ces variations n’ont pas été considérées comme cliniquement significatives.

L’empagliflozine n'inhibe pas les transporteurs humains OAT3, OATP1B1 et OATP1B3 in vitro à des concentrations plasmatiques cliniquement significatives et, pour cette raison, les interactions médicamenteuses avec des substrats de ces transporteurs sont considérées comme peu probables.

Les études d'interaction menées chez des volontaires sains suggèrent que l’empagliflozine n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la metformine, du glimépiride, de la pioglitazone, de la sitagliptine, de la linagliptine, de la simvastatine, de la warfarine, du ramipril, de la digoxine, des diurétiques et des contraceptifs oraux.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de donnée sur l’utilisation de l’empagliflozine chez la femme enceinte. Les études chez l’animal montrent que l’empagliflozine traverse le placenta dans une très faible proportion au cours de la phase tardive de gestation, mais n’ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ou indirects sur le développement précoce de l’embryon. Cependant, les études chez l’animal ont montré des effets indésirables sur le développement postnatal (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Jardiance au cours de la grossesse.

Allaitement

Il n'y a pas de donnée disponible sur l’excrétion de l’empagliflozine dans le lait maternel humain. Les données toxicologiques disponibles chez l’animal ont montré une excrétion d'empagliflozine dans le lait. Un risque pour les nouveaux-nés/nourrissons ne peut pas être exclu. Jardiance ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Fertilité

Aucune étude n’a été menée sur les effets de Jardiance sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Jardiance a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être prévenus qu'ils doivent prendre des précautions pour éviter une hypoglycémie lors de la conduite de véhicules et l’utilisation de machines, particulièrement quand Jardiance est utilisé en association avec un sulfamide hypoglycémiant et/ou l’insuline.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Un total de 15 582 patients avec un diabète de type 2ont été inclus dans des études cliniques afin d'évaluer la sécurité d’emploi de l’empagliflozine, parmi lesquels 10 004 patients ont reçu l’empagliflozine soit seule soit en association avec la metformine, un sulfamide hypoglycémiant, la pioglitazone, des inhibiteurs de la DPP-4 ou l’insuline.

Dans 6 études contrôlées versus placebo d'une durée de 18 à 24 semaines, 3 534 patients ont été inclus ; 1 183 d'entre eux ont pris un placebo, et 2 351 ont été traités par empagliflozine. L’incidence globale des événements indésirables chez les patients traités par empagliflozine a été similaire à celle des patients sous placebo. L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté a été l’hypoglycémie lors de l’utilisation de l’empagliflozine en association à un sulfamide hypoglycémiant ou à l’insuline (voir « Description de certains effets indésirables »).

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables, présentés par classe de système d’organe et termes préférentiels MedDRA, rapportés chez les patients ayant reçu de l’empagliflozine au cours d'études contrôlées versus placebo, sont présentés dans le tableau ci-dessous (Tableau 1).

Les effets indésirables sont présentés par fréquence absolue. Les fréquences sont définies de la façon suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 : Liste tabulée des effets indésirables (MedDRA) rapportés dans les études contrôlées versus placebo et issus des données après commercialisation

Classe de

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Fréquence

système

 

 

 

 

indéterminée

d’organe

 

 

 

 

 

Infections et

 

Candidose

 

 

 

infestations

 

vaginale,

 

 

 

 

 

vulvovaginite,

 

 

 

 

 

balanite et

 

 

 

 

 

autres

 

 

 

 

 

infections

 

 

 

 

 

génitalesa

 

 

 

 

 

Infection des

 

 

 

 

 

voies urinairesa

 

 

 

Troubles du

Hypoglycémie

Soif

 

Acidocétose

 

métabolisme

(lors de

 

 

diabétique*

 

et de la

l’association à

 

 

 

 

nutrition

un sulfamide

 

 

 

 

 

hypoglycémiant

 

 

 

 

 

ou à l’insuline)a

 

 

 

 

Affections de

 

Prurit

Urticaire

 

Angio-

la peau et du

 

(généralisé)

 

 

œdème

tissu sous-

 

Rash

 

 

 

cutané

 

 

 

 

 

Affections

 

 

Hypovolémiea

 

 

vasculaires

 

 

 

 

 

Affections du

 

Augmentation

Dysurie

 

 

rein et des

 

des mictionsa

 

 

 

voies urinaires

 

 

 

 

 

Investigations

 

Augmentation

Augmentation

 

 

 

 

des lipides

de la créatinine

 

 

 

 

sériquesb

sanguine/baisse

 

 

 

 

 

du débit de

 

 

 

 

 

filtration

 

 

 

 

 

glomérulairea

 

 

 

 

 

Augmentation

 

 

 

 

 

de

 

 

 

 

 

l’hématocritec

 

 

aVoir les sous-sections ci-dessous pour des informations complémentaires

bPar rapport à l’inclusion, les augmentations moyennes en pourcentage de l’empagliflozine 10 mg et 25 mg contre placebo, ont été respectivement, pour le cholestérol total, de 4,9 % et de 5,7 % contre 3,5 %, pour le cholestérol HDL, de 3,3 % et de 3,6 % contre 0,4 %, pour le cholestérol LDL de 9,5 % et de 10,0 % contre 7,5 %, pour les triglycérides de 9,2 % et de 9,9 % contre 10,5 %.

cLes variations moyennes de l’hématocrite par rapport à l’inclusion ont été de 3,4 % et de 3,6 % respectivement pour l’empagliflozine 10 mg et 25 mg, comparativement à 0,1 % pour le placebo. Dans l’étude EMPA-REG OUTCOME, les valeurs de l’hématocrite sont redevenues proches des valeurs de départ après une période de suivi de 30 jours après l’arrêt du traitement.

* Voir rubrique 4.4

Description de certains effets indésirables

Hypoglycémie

La fréquence des hypoglycémies dépendait du traitement de fond selon les études et a été similaire pour l’empagliflozine et le placebo en monothérapie, en association avec la metformine, en association avec la pioglitazone avec ou sans metformine, en association avec la linagliptine et avec la metformine, et en complément d’un traitement de référence et pour l’association de l’empagliflozine et

de la metformine chez des patients naïfs du traitement comparativement à des patients traités avec l’empagliflozine et la metformine pris séparément. Une augmentation de la fréquence a été observée quand l’empagliflozine a été associée à un traitement par metformine et sulfamide hypoglycémiant (empagliflozine 10 mg : 16,1 %, empagliflozine 25 mg : 11,5 %, placebo : 8,4 %), associée à un traitement par insuline basale, avec ou sans metformine et avec ou sans sulfamide hypoglycémiant (pendant les 18 premières semaines de traitement quand l’insuline ne pouvait pas être ajustée : empagliflozine 10 mg : 19,5 %, empagliflozine 25 mg : 28,4 %, placebo : 20,6 % ; tout au long des 78 semaines de l’étude : empagliflozine 10 mg et 25 mg : 36,1 %, placebo 35,3 %), et associée à l’insuline en multiples injections journalières (MIJ) avec ou sans metformine (pendant les

18 premières semaines de traitement quand l’insuline ne pouvait pas être ajustée : empagliflozine 10 mg : 39,8 %, empagliflozine 25 mg : 41,3 %, placebo : 37,2 % ; tout au long des 52 semaines de l’étude : empagliflozine 10 mg : 51,1 %, empagliflozine 25 mg : 57,7 %, placebo 58 %).

Hypoglycémie majeure (événements nécessitant une assistance)

Aucune augmentation des hypoglycémies majeures n'a été observée avec l’empagliflozine par rapport au placebo en monothérapie, en association avec la metformine, en association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant, en association avec la pioglitazone avec ou sans metformine, en association avec la linagliptine et avec la metformine, en complément d’un traitement de référence et pour l’association de l’empagliflozine et de la metformine chez des patients naïfs du traitement comparativement à des patients traités avec l’empagliflozine et la metformine pris séparément. Une augmentation de la fréquence a été observée quand l’empagliflozine a été associée à un traitement par insuline basale, avec ou sans metformine et avec ou sans sulfamide hypoglycémiant (pendant les

18 premières semaines de traitement quand l’insuline ne pouvait pas être ajustée : empagliflozine 10 mg : 0 %, empagliflozine 25 mg : 1,3 %, placebo : 0 % ; tout au long des 78 semaines de l’étude :

empagliflozine 10 mg : 0 %, empagliflozine 25 mg : 1,3 %, placebo : 0 %) et associée à l’insuline MIJ avec ou sans metformine (pendant les 18 premières semaines de traitement quand l’insuline ne pouvait pas être ajustée : empagliflozine 10 mg : 1,6 %, empagliflozine 25 mg : 0.5 %, placebo : 1.6 %, et tout au long des 52 semaines de l’étude).

Candidose vaginale, vulvovaginite, balanite et autres infections génitales

Des candidoses vaginales, vulvovaginites, balanites et autres infections génitales ont été rapportées plus fréquemment chez les patients traités par empagliflozine (empagliflozine 10 mg : 4,0 %, empagliflozine 25 mg : 3,9 %) comparativement au placebo (1,0 %). Ces infections ont été rapportées plus fréquemment chez les femmes traitées par l’empagliflozine comparativement au placebo, et la différence de fréquence était moins prononcée chez les hommes. Les infections des voies génitales étaient d'intensité légère à modérée.

Augmentation des mictions

Une augmentation des mictions (comprenant les termes prédéfinis de pollakiurie, polyurie et nycturie) a été observée plus fréquemment chez les patients traités par empagliflozine (empagliflozine 10 mg : 3,5 %, empagliflozine 25 mg : 3,3 %) comparativement au placebo (1,4 %). L’augmentation des mictions était principalement d'intensité légère à modérée. La fréquence de la nycturie rapportée était similaire pour le placebo et l’empagliflozine (<1 %).

Infection des voies urinaires

La fréquence globale des infections des voies urinaires rapportées comme un événement indésirable a été similaire chez les patients traités par empagliflozine 25 mg et les patients sous placebo (7,0 % et 7,2 %), et plus élevée chez les patients traités par empagliflozine 10 mg (8,8 %). Comme avec le placebo, des infections des voies urinaires ont été rapportées plus fréquemment pour l’empagliflozine chez les patients avec des antécédents d'infections des voies urinaires chroniques ou récurrentes. L’intensité (légère, modérée, sévère) des infections des voies urinaires était similaire chez les patients sous empagliflozine et sous placebo. Des infections des voies urinaires ont été rapportées plus fréquemment chez les femmes traitées par empagliflozine comparativement au placebo ; aucune différence n'a été observée chez les hommes.

Hypovolémie

La fréquence globale des hypovolémies (comprenant les termes prédéfinis de diminution de la

pression artérielle (ambulatoire), diminution de la pression artérielle systolique, déshydratation, hypotension, hypovolémie, hypotension orthostatique et syncope) a été similaire chez les patients traités par empagliflozine (empagliflozine 10 mg : 0,6 %, empagliflozine 25 mg : 0,4 %) et sous placebo (0,3 %). La fréquence des événements hypovolémiques était plus élevée chez les patients âgés de 75 ans et plus traités par empagliflozine 10 mg (2,3 %) ou empagliflozine 25 mg (4,3 %) comparativement au placebo (2,1 %).

Augmentation de la créatinine sanguine/baisse du débit de filtration glomérulaire

La fréquence globale des patients présentant une augmentation de la créatinine sanguine et une baisse du débit de filtration glomérulaire a été comparable dans les groupes recevant l’empagliflozine ou le placebo (augmentation de la créatinine sanguine : empagliflozine 10 mg 0,6 %, empagliflozine 25 mg 0,1 %, placebo 0, 5% ; baisse du débit de filtration glomérulaire : empagliflozine 10 mg 0,1 %, empagliflozine 25 mg 0 %, placebo 0,3 %).

Les augmentations initiales de la créatinine et les baisses initiales du débit de filtration glomérulaire estimé chez les patients traités par empagliflozine ont été en général transitoires en cas de poursuite du traitement ou réversibles après l’arrêt du traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

4.9Surdosage

Symptômes

Dans les études cliniques contrôlées, des doses uniques allant jusqu'à 800 mg d'empagliflozine (équivalent à 32 fois la dose quotidienne maximale recommandée) chez des volontaires sains et des doses quotidiennes réitérées allant jusqu'à 100 mg d'empagliflozine (équivalent à 4 fois la dose quotidienne maximale recommandée) chez des patients présentant un diabète de type 2 n'ont montré aucune toxicité. L’empagliflozine a augmenté l’excrétion du glucose dans les urines, entraînant ainsi une augmentation du volume d'urine. L’augmentation observée du volume d'urine n'était pas dépendante de la dose et n'est pas cliniquement significative. On ne dispose d’aucune expérience pour des doses supérieures à 800 mg chez l’homme.

Traitement

En cas de surdosage, un traitement approprié doit être mis en place en fonction de l’état clinique du patient. L’élimination de l’empagliflozine par hémodialyse n'a pas été étudiée.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans le traitement du diabète, autres médicaments hypoglycémiants, à l’exclusion des insulines, Code ATC : A10BK03

Mécanisme d’action

L’empagliflozine est un inhibiteur compétitif sélectif, réversible et très puissant (CI50 de 1,3 nmol) du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2). L’empagliflozine n'inhibe pas les autres transporteurs du glucose, importants pour le transport du glucose dans les tissus périphériques, et elle est 5000 fois plus sélective pour SGLT2 que pour SGLT1, le principal transporteur responsable de l’absorption intestinale du glucose. SGLT2 est fortement exprimé dans les reins, alors que son expression dans les autres tissus est inexistante ou très faible. En tant que transporteur prédominant, il

est responsable de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire vers la circulation générale. Chez les patients avec un diabète de type 2 et une hyperglycémie, une plus grande quantité de glucose est filtrée et réabsorbée.

L’empagliflozine améliore le contrôle glycémique chez les patients avec un diabète de type 2 en réduisant la réabsorption rénale du glucose. La quantité de glucose éliminée par le rein via ce mécanisme glycosurique est dépendante de la glycémie et du DFG. L’inhibition du SGLT2 chez les patients avec un diabète de type 2 et une hyperglycémie conduit à l’excrétion du glucose excédentaire dans les urines. De plus, l’instauration du traitement par empagliflozine augmente l’excrétion de sodium, entraînant une diurèse osmotique et une réduction du volume intravasculaire.

Chez les patients avec un diabète de type 2, l’élimination urinaire du glucose a augmenté immédiatement après la première dose d'empagliflozine et a été maintenue au cours des 24h entre deux prises. L’augmentation de la glycosurie, d'environ 78 g/jour en moyenne, a été maintenue à la fin de la période de 4 semaines de traitement. L’augmentation de la glycosurie a entraîné une réduction immédiate de la concentration plasmatique de glucose chez les patients avec un diabète de type 2.

L’empagliflozine améliore la glycémie à jeun et post-prandiale. Le mécanisme d'action de l’empagliflozine est indépendant de la fonction des cellules bêta et des voies d’action de l’insuline, ce qui contribue au faible risque d'hypoglycémie. Une amélioration des marqueurs de substitution de la fonction des cellules bêta, notamment l’indice HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), a été observée. De plus, la glycosurie induit une perte de calories, associée à une perte de tissu graisseux et à une réduction du poids corporel. La glycosurie observée avec l’empagliflozine est accompagnée d'une diurèse qui peut contribuer à une réduction modérée et durable de la pression artérielle. La glycosurie, la natriurèse et la diurèse osmotique observées avec l’empagliflozine peuvent contribuer à l’amélioration des résultats cardiovasculaires.

Efficacité et sécurité cliniques

L’amélioration du contrôle glycémique et la réduction de la morbi-mortalité cardiovasculaire font intégralement parties du traitement du diabète de type 2.

L’efficacité sur la glycémie et les résultats cardiovasculaires ont été évalués sur un total de

14 663 patients présentant un diabète de type 2 qui ont été traités dans 12 études cliniques en double insu, contrôlées versus placebo ou versus comparateurs actifs ; 9 295 de ces patients ont reçu l’empagliflozine (empagliflozine 10 mg : 4 165 patients ; empagliflozine 25 mg : 5 130 patients). Cinq études avaient des durées de traitement de 24 semaines ; des extensions de ces études ainsi que d’autres études ont eu des patients exposés à l’empagliflozine pour une durée allant jusqu'à

102 semaines.

Le traitement par empagliflozine en monothérapie et en association avec la metformine, la pioglitazone, un sulfamide hypoglycémiant, des inhibiteurs de la DPP-4 ou l’insuline, a entrainé des améliorations cliniquement significatives de l’HbA1c, de la glycémie à jeun, du poids corporel et de la pression artérielle systolique et diastolique. L’administration d'empagliflozine 25 mg a permis qu'une proportion plus importante de patients atteigne la valeur cible d'HbA1c de moins de 7 %, et que moins de patients aient besoin de traitement de secours glycémique, comparé à l’empagliflozine 10 mg et au placebo. Une valeur initiale d'HbA1c plus élevée était associée à une réduction plus importante de l’HbA1c. De plus, l’association de l’empagliflozine au traitement de référence a réduit la mortalité cardiovasculaire chez les patients ayant un diabète de type 2 et une maladie cardiovasculaire avérée.

Monothérapie

L’efficacité et la tolérance de l’empagliflozine en monothérapie ont été évaluées au cours d’une étude en double insu, contrôlée versus placebo et comparateur actif, d’une durée de 24 semaines, chez des patients naïfs de traitement antidiabétique. Le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction statistiquement significative (p<0,0001) de l’HbA1c par rapport au placebo (Tableau 2) et une diminution cliniquement significative de la glycémie à jeun.

Dans une analyse pré-définie des patients (N=201) avec une valeur initiale d'HbA1c ≥8,5 %, le

traitement a entrainé une réduction de l’HbA1c par rapport à la valeur initiale de -1,44 % pour l’empagliflozine 10 mg, -1,43 % pour l’empagliflozine 25 mg, -1,04 % pour la sitagliptine et une augmentation de 0,01 % pour le placebo.

Dans l’étude d'extension de cette étude, menée en double insu et contrôlée versus placebo, les réductions de l’HbA1c, du poids corporel et de la pression artérielle ont été maintenues jusqu'à la semaine 76.

Tableau 2 : Résultats d’efficacité de l’empagliflozine en monothérapie dans une étude de 24 semaines contrôlée versus placeboa

 

Placebo

Jardiance

Sitagliptine

 

 

10 mg

25 mg

100 mg

 

 

 

 

N

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

Valeur initiale (moyenne)

7,91

7,87

7,86

7,85

 

Variation par rapport à la

0,08

-0,66

-0,78

-0,66

 

valeur initiale1

 

 

Différence par rapport au

 

-0,74*

-0,85*

-0,73

 

placebo1 (IC à 97,5 %)

 

(-0,90 ; -0,57)

(-1,01 ; -0,69)

(-0,88 ; -0,59)3

N

 

Patients (%) atteignant

 

 

 

 

 

une valeur d'HbA1c

12,0

35,3

43,6

37,5

 

<7 %, avec une valeur

 

 

 

 

 

 

initiale d'HbA1c ≥7 %2

 

 

 

 

 

N

 

Poids corporel (kg)

 

 

 

 

 

Valeur initiale (moyenne)

78,23

78,35

77,80

79,31

 

Variation par rapport à la

-0,33

-2,26

-2,48

0,18

 

valeur initiale1

 

 

Différence par rapport au

 

-1,93*

-2,15*

0,52

 

placebo1 (IC à 97,5 %)

 

(-2,48 ; -1,38)

(-2,70 ; -1,60)

(-0,04 ; 1,00)3

N

 

PAS (mmHg)4

 

 

 

 

 

Valeur initiale (moyenne)

130,4

133,0

129,9

132,5

 

Variation par rapport à la

-0,3

-2,9

-3,7

0,5

 

valeur initiale1

 

Différence par rapport au

 

-2,6* (-

-3,4* (-

0,8 (-1,4 ; 3,1)

placebo1 (IC à 97,5 %)

 

5,2 ; -0,0)

6,0 ; -0,9)

 

aFull Analysis Set (FAS) en utilisant la méthode Last Observation Carried Forward (LOCF) avant le recours à un traitement de secours glycémique

1Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale

2Non évalué en terme de signification statistique du fait de la procédure d'analyse de confirmation séquentielle

3IC à 95 %

4LOCF, valeurs censurées après traitement de secours antihypertenseur

*Valeur p <0,0001

Association thérapeutique

Empagliflozine en association à la metformine, un sulfamide hypoglycémiant et la pioglitazone

L’empagliflozine, en association à la metformine, la metformine et un sulfamide hypoglycémiant, ou la pioglitazone avec ou sans metformine, a entraîné des réductions statistiquement significatives (p<0,0001) de l’HbA1c et du poids corporel par rapport au placebo (Tableau 3). De plus, elle a entrainé une réduction cliniquement significative de la glycémie à jeun et de la pression artérielle systolique et diastolique par rapport au placebo.

Dans l’étude d'extension de ces études, menée en double insu et contrôlée versus placebo, des réductions de l’HbA1c, du poids corporel et de la pression artérielle ont été maintenues jusqu'à la semaine 76.

Tableau 3 : Résultats d’efficacité des études de 24 semaines contrôlées versus placeboa

En association à la metformine

 

Placebo

Jardiance

 

10 mg

25 mg

 

 

N

HbA1c (%)

 

 

 

Valeur initiale (moyenne)

7,90

7,94

7,86

Variation par rapport à la

-0,13

-0,70

-0,77

valeur initiale1

Différence par rapport au

 

-0,57* (-0,72 ; -0,42)

-0,64* (-0,79 ; -0,48)

placebo1 (IC à 97,5 %)

 

N

Patients (%) atteignant une

 

 

 

valeur d'HbA1c <7 %, avec

12,5

37,7

38,7

une valeur initiale d'HbA1c

 

 

 

≥7 %2

 

 

 

N

Poids corporel (kg)

 

 

 

Valeur initiale (moyenne)

79,73

81,59

82,21

Variation par rapport à la

-0,45

-2,08

-2,46

valeur initiale1

Différence par rapport au

 

-1,63* (-2,17 ; -1,08)

-2,01* (-2,56 ; -1,46)

placebo1 (IC à 97,5 %)

 

N

PAS (mmHg)2

 

 

 

Valeur initiale (moyenne)

128,6

129,6

130,0

Variation par rapport à la

-0,4

-4,5

-5,2

valeur initiale1

Différence par rapport au

 

-4,1* (-6,2 ; -2,1)

-4,8* (-6,9 ; -2,7)

placebo1 (IC à 95 %)

 

En association à la metformine et un sulfamide hypoglycémiant

 

Placebo

Jardiance

 

10 mg

25 mg

 

 

N

HbA1c (%)

 

 

 

Valeur initiale (moyenne)

8,15

8,07

8,10

Variation par rapport à la

-0,17

-0,82

-0,77

valeur initiale1

Différence par rapport au

 

-0,64* (-0,79 ; -0,49)

-0,59* (-0,74 ; -0,44)

placebo1 (IC à 97,5 %)

 

N

Patients (%) atteignant une

 

 

 

valeur d'HbA1c <7 %, avec

9,3

26,3

32,2

une valeur initiale d'HbA1c

 

 

 

≥7 %2

 

 

 

N

Poids corporel (kg)

 

 

 

Valeur initiale (moyenne)

76,23

77,08

77,50

Variation par rapport à la

-0,39

-2,16

-2,39

valeur initiale1

Différence par rapport au

 

-1,76* (-2,25 ; -1,28)

-1,99* (-2,48 ; -1,50)

placebo1 (IC à 97,5 %)

 

N

PAS (mmHg)2

 

 

 

Valeur initiale (moyenne)

128,8

128,7

129,3

Variation par rapport à la

-1,4

-4,1

 

-3,5

valeur initiale1

 

Différence par rapport au

 

-2,7 (-4,6 ; -0,8)

 

-2,1 (-4,0 ; -0,2)

placebo1 (IC à 95 %)

 

 

En association à la pioglitazone +/- metformine

 

 

Placebo

Jardiance

 

10 mg

 

25 mg

 

 

 

N

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

Valeur initiale (moyenne)

8,16

8,07

 

8,06

Variation par rapport à la

-0,11

-0,59

 

-0,72

valeur initiale1

 

Différence par rapport au

 

-0,48* (-0,69 ; -0,27)

 

-0,61* (-0,82 ; -0,40)

placebo1 (IC à 97,5 %)

 

 

N

 

Patients (%) atteignant une

 

 

 

 

valeur d'HbA1c <7 %, avec

7,7

 

une valeur initiale d'HbA1c

 

 

 

 

 

≥7 %2

 

 

 

 

N

 

Poids corporel (kg)

 

 

 

 

Valeur initiale (moyenne)

78,1

77,97

 

78,93

Variation par rapport à la

0,34

-1,62

 

-1,47

valeur initiale1

 

Différence par rapport au

 

-1,95* (-2,64 ; -1,27)

 

-1,81* (-2,49 ; -1,13)

placebo1 (IC à 97,5 %)

 

 

N

 

PAS (mmHg)3

 

 

 

 

Valeur initiale (moyenne)

125,7

126,5

 

Variation par rapport à la

0,7

-3,1

 

-4,0

valeur initiale1

 

Différence par rapport au

 

-3,9 (-6,23 ; -1,50)

 

-4,7 (-7,08 ; -2,37)

placebo1 (IC à 95 %)

 

 

aFull Analysis Set (FAS) en utilisant la méthode Last Observation Carried Forward (LOCF) avant le recours à un traitement de secours glycémique

1Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale

2Non évalué en terme de signification statistique du fait de la procédure d'analyse de confirmation séquentielle

3LOCF, valeurs censurées après traitement de secours antihypertenseur

* Valeur p <0,0001

En association avec la metformine chez des patients naïfs du traitement

Une étude d’une durée de 24 semaines à plan factoriel a été menée pour évaluer l’efficacité et la tolérance de l’empagliflozine chez des patients naïfs du traitement. Le traitement avec l’empagliflozine associée à la metformine (respectivement, 5 mg et 500 mg, 5 mg et 1000 mg, 12,5 mg et 500 mg, 12,5 mg et 1000 mg, administrés deux fois par jour) a entraîné des améliorations statistiquement significatives de l’HbA1c (Tableau 4) et des réductions plus importantes de la glycémie à jeun (comparativement à ces médicaments pris individuellement) et du poids corporel (comparativement à la metformine).

Tableau 4 : Résultats de l’efficacité à 24 semaines comparant l’empagliflozine en association avec la metformine aux médicaments pris individuellementa

 

Empagliflozine 10 mgb

 

Empagliflozine 25 mgb

 

Metformine

 

+Met

+Met

Pas

+Met

+ Met

 

Pas de

1 000

2 000

 

1 000 mgc

2 000 mgc

de

1 000

2 000 mgc

 

Met

mg

mg

 

 

 

Met

mgc

 

 

 

 

 

N

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valeur

8,68

8,65

8,62

8,84

8,66

 

8,86

8,69

8,55

initiale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(moyenne)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Changement

-1,98

-2,07

-1,35

-1,93

-2,08

 

-1,36

-1,18

-1,75

par rapport à

 

 

 

 

 

 

 

 

 

la valeur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

initiale1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Comparaiso

-0,63*

-0,72*

 

-0,57*

-0,72*

 

 

 

 

n avec empa

(-0,86,

(-0,96,

 

(-0,81,

(-0,95,

 

 

 

 

(IC à 95 %)1

-0,40)

-0,49)

 

-0,34)

-0,48)

 

 

 

 

Comparaiso

-0,79*

-0,33*

 

-0,75*

-0,33*

 

 

 

 

n avec met

(-1,03,

(-0,56,

 

(-0,98,

(-0,56,

 

 

 

 

(IC à 95 %)1

-0,56)

-0,09)

 

-0,51)

-0,10)

 

 

 

 

Met = metformine; empa = empagliflozine 1 Moyenne ajustée pour la valeur initiale

aLes analyses ont été réalisées sur l’ensemble de la population d’analyse (FAS pour Full Analysis Set) en utilisant une approche de cas observés

bAdministrée en deux doses quotidiennes égales, lorsqu’administré avec la metformine

cAdministrée en deux doses quotidiennes égales

*p ≤ 0,0062 pour l’HbA1c

Empagliflozine chez les patients insuffisamment contrôlés avec la metformine et la linagliptine

Chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine et la linagliptine 5 mg, un traitement avec l’empagliflozine 10 mg ou 25 mg a entraîné des réductions statistiquement significatives (p < 0,0001) de l’HbA1c et du poids corporel par rapport au placebo (Tableau 5). De plus, ce traitement a réduit de façon cliniquement significative la glycémie à jeun, la pression artérielle systolique et diastolique par rapport au placebo.

Tableau 5 : Résultats d’efficacité d’une étude sur 24 semaines contrôlée contre placebo chez des patients insuffisamment contrôlés par la metformine et la linagliptine 5 mg

Traitement additionnel à la metformine et à la linagliptine 5 mg

 

Placebo5

Empagliflozine6

 

 

10 mg

25 mg

N

HbA1c (%)3

 

 

 

Valeur initiale (moyenne)

7,96

7,97

7,97

Changement par rapport à la

0,14

-0,65

-0,56

valeur initiale1

Différence par rapport au

 

-0,79* (-1,02, -0,55)

-0,70* (-0,93, -0,46)

placebo (IC à 95 %)

 

 

 

 

N

Patients (%) atteignant une

 

 

 

HbA1c < 7 % avec une

17,0

37,0

32,7

valeur initiale d’HbA1c

 

 

 

≥ 7 %2

 

 

 

N

Poids corporel (kg)3

 

 

 

Valeur initiale (moyenne)

82,3

88,4

84,4

Changement par rapport à la

-0,3

-3,1

-2,5

valeur initiale1

Différence par rapport au

 

-2,8* (-3,5, -2,1)

-2,2* (-2,9, -1,5)

placebo (IC à 95 %)

 

 

 

 

N

PA systolique (mmHg)4

 

 

 

Valeur initiale (moyenne)

130,1

130,4

131,0

Changement par rapport à la

-1,7

-3,0

-4,3

valeur initiale1

Différence par rapport au

 

-1,3 (-4,2, 1,7)

-2,6 (-5,5, 0,4)

placebo (IC à 95 %I)

 

 

 

 

1Moyenne ajustée pour la valeur initiale

2Non évalué pour la signification statistique ; ne fait pas partie de la procédure de test séquentiel pour les critères d’évaluation secondaires

3Le modèle MMRM sur FAS (OC) incluait la valeur initiale de l’HbA1c, la valeur initiale du DFG estimé (MDRD), la région géographique, la visite, le traitement, et le traitement par interaction avec les visites. La valeur initiale a été incluse pour ce qui concernait le poids

4Le modèle MMRM incluait la PAS initiale et l’HbA1c initiale comme covariables linéaires, ainsi que la valeur initiale du DFG estimé, la région géographique, le traitement, la visite et la visite par interaction thérapeutique comme effets fixes

5Les patients randomisés dans le groupe placebo recevaient le placebo plus la linagliptine 5 mg et de la metformine en traitement de fond

6Les patients randomisés dans le groupe empagliflozine 10 mg ou 25 mg recevaient de l’empagliflozine 10 mg ou 25 mg, plus de la linagliptine 5 mg et de la metformine en traitement de fond

* p < 0,0001

Dans un sous-groupe prédéfini de patients ayant une HbA1c initiale supérieure ou égale à 8,5 %, la réduction de l’HbA1c par rapport à la valeur initiale a été -1,3 % avec l’empagliflozine 10 mg ou 25 mg à 24 semaines (p < 0,0001) comparativement au placebo.

Empagliflozine en association à la metformine par rapport au glimépiride, données à 24 mois

Dans une étude comparant l’efficacité et la tolérance de l’empagliflozine 25 mg par rapport au glimépiride (jusqu'à 4 mg par jour) chez des patients présentant un contrôle glycémique insuffisant sous metformine seule, le traitement quotidien par empagliflozine a entrainé une réduction supérieure de l’HbA1c (Tableau 6), et une réduction cliniquement significative de la glycémie à jeun,

comparativement au glimépiride. L’administration quotidienne d'empagliflozine a entrainé une réduction statistiquement significative du poids corporel et de la pression artérielle systolique et diastolique ; et une proportion de patients ayant présenté des événements hypoglycémiques statistiquement et significativement inférieure par rapport au glimépiride (2,5 % pour l’empagliflozine, 24,2 % pour le glimépiride, p<0,0001).

Tableau 6 : Résultats d’efficacité à 104 semaines dans une étude contrôlée versus comparateur actif, comparant l’empagliflozine au glimépiride, en association à la metforminea

 

Empagliflozine 25 mg

Glimépirideb

 

N

 

HbA1c (%)

 

 

 

Valeur initiale (moyenne)

7,92

7,92

 

Variation par rapport à la valeur initiale1

-0,66

-0,55

 

Différence par rapport au glimépiride1 (IC

-0,11* (-0,20 ; -0,01)

 

 

à 97,5 %)

 

 

 

 

 

N

 

Patients (%) atteignant une valeur

33,6

30,9

 

d'HbA1c <7 %, avec une valeur initiale

 

d'HbA1c ≥7 %2

 

 

 

N

 

Poids corporel (kg)

 

 

 

Valeur initiale (moyenne)

82,52

83,03

 

Variation par rapport à la valeur initiale1

-3,12

1,34

 

Différence par rapport au glimépiride1 (IC

-4,46** (-4,87 ; -4,05)

 

 

à 97,5 %)

 

 

 

 

 

N

 

PAS (mmHg)2

 

 

 

Valeur initiale (moyenne)

133,4

133,5

 

Variation par rapport à la valeur initiale1

-3,1

2,5

 

Différence par rapport au glimépiride1 (IC

-5,6** (-7,0 ; -4,2)

 

 

à 97,5 %)

 

 

 

 

 

aFull Analysis Set (FAS) en utilisant la méthode Last Observation Carried Forward (LOCF) avant le recours à un traitement de secours glycémique

bJusqu'à 4 mg de glimépiride

1Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale

2LOCF, valeurs censurées après traitement de secours antihypertenseur

*Valeur p <0,0001 pour la non infériorité, et valeur p = 0,0153 pour la supériorité

**Valeur p <0,0001

Association à l’insuline

Empagliflozine en association à l’insuline administrée plusieurs fois par jour

L’efficacité et la tolérance de l’empagliflozine en association à l’insuline administrée plusieurs fois par jour avec ou sans traitement associé par metformine ont été évaluées au cours d’une étude en double insu contrôlée versus placebo d’une durée de 52 semaines. Pendant les 18 premières semaines et les 12 dernières semaines, la dose d'insuline a été maintenue constante, mais elle a été ajustée entre les semaines 19 et 40 pour obtenir des glycémies pré-prandiales <100 mg/dl [5,5 mmol/l], et des glycémies post-prandiales <140 mg/dl [7,8 mmol/l].

A la semaine 18, l’empagliflozine a entrainé une amélioration statistiquement significative de l’HbA1c par rapport au placebo (Tableau 7).

A la semaine 52, le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction statistiquement significative de l’HbA1c et une épargne insulinique par rapport au placebo, ainsi qu'une réduction de la glycémie à jeun et du poids corporel.

Tableau 7 : Résultats d’efficacité de l’empagliflozine en association à l’insuline administrée plusieurs fois par jour, avec ou sans metformine, à 18 et 52 semaines dans une étude contrôlée versus placebo

 

 

Placebo

 

 

Jardiance

 

 

 

 

10 mg

25 mg

 

 

 

 

 

N

 

 

 

HbA1c (%) à la semaine 18

 

 

 

 

 

Valeur initiale (moyenne)

 

8,33

 

 

8,39

8,29

Variation par rapport à la

 

-0,50

 

 

-0,94

-1,02

valeur initiale1

 

 

 

 

Différence par rapport au

 

 

-0,44* (-0,61 ; -0,27)

-0,52* (-0,69 ; -0,35)

placebo1 (IC à 97,5 %)

 

 

N

 

 

 

HbA1c (%) à la

 

 

 

 

 

 

semaine 522

 

 

 

 

 

 

Valeur initiale (moyenne)

 

8,25

 

 

8,40

8,37

Variation par rapport à la

 

-0,81

 

 

-1,18

-1,27

valeur initiale1

 

 

 

 

Différence par rapport au

 

 

-0,38*** (-0,62 ; -0,13)

-0,46* (-0,70 ; -0,22)

placebo1 (IC à 97,5 %)

 

 

N

 

 

 

Patients (%) atteignant

 

 

 

 

 

 

une valeur d'HbA1c

 

26,5

 

 

39,8

45,8

<7 % à la semaine 52,

 

 

 

avec une valeur initiale

 

 

 

 

 

 

d'HbA1c ≥7 %

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

Dose d'insuline (UI/jour)

 

 

 

 

 

à la semaine 522

 

 

 

 

 

Valeur initiale (moyenne)

 

89,94

 

 

88,57

90,38

Variation par rapport à la

 

10,16

 

 

1,33

-1,06

valeur initiale1

 

 

 

 

Différence par rapport au

 

 

-8,83

#

(-15,69 ; -1,97)

-11,22** (-18,09 ; -4,36)

placebo1 (IC à 97,5 %)

 

 

 

N

 

 

 

Poids corporel (kg)

 

 

 

 

 

à la semaine 522

 

 

 

 

 

Valeur initiale (moyenne)

96,34

 

 

96,47

95,37

Variation par rapport à la

0,44

 

 

-1,95

-2,04

valeur initiale1

 

 

 

Différence par rapport au

 

-2,39* (-3,54 ; -1,24)

-2,48* (-3,63 ; -1,33)

placebo1 (IC à 97,5 %)

 

1Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale

2Semaine 19-40 : adaptation posologique de la dose d'insuline pour atteindre l’objectif de traitement, à savoir des glycémies cibles pré-définies (pré-prandiale <100 mg/dl (5,5 mmol/l), post-prandiale

<140 mg/dl (7,8 mmol/l))

*Valeur p <0,0001

**Valeur p = 0,0003

***Valeur p = 0,0005

# Valeur p = 0,0040

Empagliflozine en association à l’insuline basale

L’efficacité et la tolérance de l’empagliflozine en association à l’insuline basale avec ou sans co- administration de metformine et/ou sulfamide hypoglycémiant ont été évaluées au cours d’une étude en double insu contrôlée versus placebo d’une durée de 78 semaines. Pendant les 18 premières semaines, la dose d'insuline a été maintenue constante, mais elle a été ajustée pendant les 60 semaines

suivantes pour obtenir une glycémie à jeun <110 mg/dl.

A la semaine 18, l’empagliflozine a entrainé une amélioration statistiquement significative de l’HbA1c (Tableau 8).

A la semaine 78, l’empagliflozine a entraîné une diminution statistiquement significative de l’HbA1c et une épargne insulinique par rapport au placebo. De plus, l’empagliflozine a entrainé une réduction de la glycémie à jeun, du poids corporel et de la pression artérielle.

Tableau 8 : Résultats d’efficacité de l’empagliflozine en association à l’insuline basale, avec ou sans metformine ou sulfamide hypoglycémiant, à 18 et 78 semaines dans une étude contrôlée versus placeboa

 

Placebo

Empagliflozine

Empagliflozine

 

10 mg

25 mg

 

 

N

HbA1c (%) à la semaine 18

 

 

 

Valeur initiale (moyenne)

8,10

8,26

8,34

Variation par rapport à la

-0,01

-0,57

-0,71

valeur initiale1

Différence par rapport au

 

-0,56* (-0,78 ; -0,33)

-0,70* (-0,93 ; -0,47)

placebo1 (IC à 97,5 %)

 

N

HbA1c (%) à la semaine 78

 

 

 

Valeur initiale (moyenne)

8,09

8,27

8,29

Variation par rapport à la

-0,02

-0,48

-0,64

valeur initiale1

Différence par rapport au

 

-0,46* (-0,73 ; -0,19)

-0,62* (-0,90 ; -0,34)

placebo1 (IC à 97,5 %)

 

N

Dose d'insuline basale

 

 

 

(UI/jour) à la semaine 78

 

 

 

Valeur initiale (moyenne)

47,84

45,13

48,43

Variation par rapport à la

5,45

-1,21

-0,47

valeur initiale1

Différence par rapport au

 

-6,66** (-11,56 ; -1,77)

-5,92** (-11,00 ; -0,85)

placebo1 (IC à 97,5 %)

 

aFull Analysis Set (FAS) - Participants ayant terminé l'étude, utilisant la méthode Last Observation Carried Forward (LOCF) avant le recours à un traitement de secours glycémique

1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale

*Valeur p <0,0001

**Valeur p <0,025

Patients insuffisants rénaux, données contrôlées versus placebo sur 52 semaines

L’efficacité et la tolérance de l’empagliflozine en association à un traitement antidiabétique ont été évaluées chez des patients insuffisants rénaux au cours d’une étude en double insu contrôlée versus placebo d’une durée de 52 semaines. Le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction statistiquement significative de l’HbA1c (Tableau 9) et une amélioration cliniquement significative de la glycémie à jeun par rapport au placebo à la semaine 24. L’amélioration de l’HbA1c, du poids corporel et de la pression artérielle a été maintenue jusqu'à 52 semaines.

Tableau 9 : Résultats de l’empagliflozine chez les patients insuffisants rénaux atteints de diabète de type 2, à 24 semaines dans une étude contrôlée versus placeboa

 

Placebo

Empagliflozine

Empagliflozine

Placebo

Empagliflozine

 

10 mg

25 mg

25 mg

 

 

 

 

60 ≤ DFGe < 90 ml/min/1,73 m²

30 ≤ DFGe <

 

60 ml/min/1,73 m²

 

 

 

 

N

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

Valeur initiale

8,09

8,02

7,96

8,04

8,03

(moyenne)

 

 

 

 

 

Variation par rapport

0,06

-0,46

-0,63

0,05

-0,37

à la valeur initiale1

Différence par

 

-0,52*

-0,68*

 

-0,42*

rapport au placebo1

 

 

(IC à 95 %)

 

(-0,72 ; -0,32)

(-0,88 ; -0,49)

 

(-0,56 ; -0,28)

 

 

 

 

 

N

Patients (%)

 

 

 

 

 

atteignant une valeur

6,7

17,0

24,2

7,9

12,0

d'HbA1c <7 %, avec

une valeur initiale

 

 

 

 

 

d'HbA1c ≥7 %2

 

 

 

 

 

N

Poids corporel (kg)2

 

 

 

 

 

Valeur initiale

86,00

92,05

88,06

82,49

83,22

(moyenne)

 

 

 

 

 

Variation par rapport

-0,33

-1,76

-2,33

-0,08

-0,98

à la valeur initiale1

Différence par

 

-1,43

-2,00

 

-0,91

rapport au placebo1

 

 

(IC à 95 %)

 

(-2,09 ; -0,77)

(-2,66 ; -1,34)

 

(-1,41 ; -0,41)

 

 

 

 

 

N

PAS (mmHg)2

 

 

 

 

 

Valeur initiale

134,69

137,37

133,68

136,38

136,64

(moyenne)

 

 

 

 

 

Variation par rapport

0,65

-2,92

-4,47

0,40

-3,88

à la valeur initiale1

Différence par

 

-3,57

-5,12

 

-4,28

rapport au placebo1

 

 

(IC à 95 %)

 

(-6,86 ; -0,29)

(-8,41 ; -1,82)

 

(-6,88 ; -1,68)

 

 

 

 

 

aFull Analysis Set (FAS) en utilisant la méthode Last Observation Carried Forward (LOCF) avant le recours à un traitement de secours glycémique

1Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale

2Non évalué en terme de signification statistique du fait de la procédure d'analyse de confirmation séquentielle

* p<0,0001

Résultats cardiovasculaires

L’étude en double insu, contrôlée contre placebo, EMPA-REG OUTCOME a comparé des doses combinées d’empagliflozine 10 mg et 25 mg au placebo administrés en association au traitement de référence chez des patients présentant un diabète de type 2 et une maladie cardiovasculaire avérée. Un total de 7 020 patients ont été traité (empagliflozine 10 mg : 2345, empagliflozine 25 mg : 2 342, placebo : 2 333) ; ces patients ont été suivis pendant une durée médiane de 3,1 ans. Leur âge moyen était de 63 ans, la valeur moyenne de l’HbA1c était 8,1 % ; 71,5 % des patients étaient des hommes. À l’inclusion, 74 % des patients étaient traités avec de la metformine, 48 % recevaient de l’insuline et 43 % un sulfamide hypoglycémiant. Le DFGe était compris entre 60 et 90 ml/min/1,73 m2 chez environ la moitié des patients (52,2 %), entre 45 et 60 ml/min/1,73 m2 chez 17,8 % des patients et

entre 30 et 45 ml/min/1,73 m2 chez 7,7 % des patients.

A la 12e semaine on a observé une amélioration moyenne ajustée (ÉT) de l’HbA1c par rapport à la valeur initiale de 0,11 % (0,02) dans le groupe placebo, et respectivement de 0,65 % (0,02) et 0,71 % (0,02) dans les groupes empagliflozine 10 mg et 25 mg. Après les 12 premières semaines, le contrôle glycémique a été optimisé indépendamment du traitement expérimental. Par conséquent l’effet était atténué à la 94e semaine avec une amélioration moyenne ajustée (ÉT) de l’HbA1c de 0,08 % (0,02) dans le groupe placebo, de 0,50 % (0,02) et 0,55 % (0,02) dans les groupes empagliflozine 10 mg et 25 mg.

L’empagliflozine était supérieure au placebo en ce qui concerne la réduction du critère d’évaluation composite principal associant les décès de cause cardiovasculaire, les infarctus du myocarde non fatals ou les accidents vasculaires cérébraux non fatals. L’effet thérapeutique a été entraîné par une baisse significative des décès de cause cardiovasculaire sans modification significative des infarctus et accidents vasculaires cérébraux non fatals. La réduction des décès cardiovasculaires a été comparable pour l’empagliflozine 10 mg et 25 mg (Figure 1) et confirmée par une amélioration globale de la survie (Tableau 10).

L’efficacité sur la prévention de la mortalité cardiovasculaire n’a pas été établie de manière définitive chez les utilisateurs des inhibiteurs de la DPP-4 ou chez les patients de race noire en raison de la représentation limitée de ces groupes dans l’étude EMPA-REG OUTCOME.

Tableau 10 : Effet du traitement sur le critère d’évaluation composite principal, ses composants et la mortalitéa

 

Placebo

Empagliflozineb

N

Délai de survenue du premier événement (décès de

282 (12,1)

490 (10,5)

cause CV, IM non fatal ou AVC non fatal) n (%)

 

 

Hazard ratio vs. placebo (IC à 95,02 %)*

 

0,86 (0,74, 0,99)

Valeur de p pour la supériorité

 

0,0382

Décès de cause CV, n (%)

137 (5,9)

172 (3,7)

Hazard ratio vs. placebo (IC à 95 %)

 

0,62 (0,49, 0,77)

Valeur de p

 

<0,0001

IM non fatal, n (%)

121 (5,2)

213 (4,5)

Hazard ratio vs. placebo (IC à 95 %)

 

0,87 (0,70, 1,09)

Valeur de p

 

0,2189

AVC non fatal, n (%)

60 (2,6)

150 (3,2)

Hazard ratio vs. placebo (IC à 95 %)

 

1,24 (0,92, 1,67)

Valeur de p

 

0,1638

Mortalité toutes causes, n (%)

194 (8,3)

269 (5,7)

Hazard ratio vs. placebo (IC à 95 %)

 

0,68 (0,57, 0,82)

Valeur de p

 

<0,0001

Mortalité non CV, n (%)

57 (2,4)

97 (2,1)

Hazard ratio vs. placebo (IC à 95 %)

 

0,84 (0,60, 1,16)

CV : cardiovasculaire ; IM : infarctus du myocarde

 

 

aEnsemble traité, c’est-à-dire les patients ayant reçu au moins une dose de médicament à l’étude.

bRegroupement des doses d’empagliflozine 10 mg et 25 mg.

* Depuis que les données ont été incluses dans une analyse intérimaire, un intervalle de confiance bilatéral à 95,02 % appliqué qui correspond à une valeur de p inférieure à 0,0498 pour la significativité.

Figure 1 - Délai de survenue des décès cardiovasculaires dans l’étude EMPA-REG OUTCOME

Glycémie à jeun

Dans quatre études contrôlées versus placebo, le traitement par empagliflozine en monothérapie ou en association à la metformine, la pioglitazone, ou la metformine plus un sulfamide hypoglycémiant, a entrainé des variations moyennes de la glycémie à jeun par rapport à la valeur initiale de -20,5 mg/dl [-1,14 mmol/l] pour l’empagliflozine 10 mg et de -23,2 mg/dl [-1,29 mmol/l] pour l’empagliflozine

25 mg, par rapport au placebo (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]). Cet effet a été observé après 24 semaines et a été maintenu pendant 76 semaines.

Glycémie post-prandiale à 2 heures

Le traitement par empagliflozine en association à la metformine ou à la metformine et un sulfamide hypoglycémiant a entrainé une réduction cliniquement significative de la glycémie post-prandiale à 2 heures (test de tolérance au repas) à 24 semaines (en association à la metformine : placebo

+5,9 mg/dl, empagliflozine 10 mg : -46,0 mg/dl, empagliflozine 25 mg : -44,6 mg/dl, en traitement associé à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant : placebo -2,3 mg/dl, empagliflozine

10 mg : -35,7 mg/dl, empagliflozine 25 mg : -36,6 mg/dl).

Patients avec une valeur initiale d'HbA1c élevée >10 %

Dans une analyse poolée pré-définie de trois études de phase III, le traitement par empagliflozine 25 mg en ouvert chez des patients présentant une hyperglycémie sévère (N=184, valeur initiale moyenne d'HbA1c : 11,15 %) a entrainé une réduction cliniquement significative de l’HbA1c de

3,27 % à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale ; ces études ne comportaient ni bras placebo ni bras empagliflozine 10 mg.

Poids corporel

Dans une analyse poolée pré-définie de 4 études contrôlées versus placebo, le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction du poids corporel (-0,24 kg pour le placebo, -2,04 kg pour l’empagliflozine 10 mg et -2,26 kg pour l’empagliflozine 25 mg) à la semaine 24, qui était maintenue

jusqu'à la semaine 52 (-0,16 kg pour le placebo, -1,96 kg pour l’empagliflozine 10 mg et -2,25 kg pour l’empagliflozine 25 mg).

Pression artérielle

L’efficacité et la tolérance de l’empagliflozine ont été évaluées au cours d’une étude en double insu, contrôlée versus placebo d’une durée de 12 semaines chez des patients avec un diabète de type 2 et une hypertension artérielle, traités par divers médicaments antidiabétiques et jusqu'à 2 médicaments antihypertenseurs. Le traitement par empagliflozine une fois par jour a entrainé une amélioration statistiquement significative de l’HbA1c et de la pression artérielle systolique et diastolique moyenne sur 24 heures, déterminée par un suivi ambulatoire de la pression artérielle (Tableau 11). Le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction de la PAS et de la PAD en position assise.

Tableau 11 : Résultats d’efficacité de l’empagliflozine à 12 semaines dans une étude contrôlée versus placebo chez des patients avec un diabète de type 2 et une pression artérielle non contrôléea

 

 

Placebo

Jardiance

 

 

10 mg

25 mg

 

 

 

N

 

HbA1c (%) à la semaine 121

 

 

 

Valeur initiale (moyenne)

 

7,90

7,87

7,92

Variation par rapport à la

 

0,03

-0,59

-0,62

valeur initiale2

 

Différence par rapport au

 

 

-0,62* (-0,72 ; -0,52)

-0,65* (-0,75 ; -0,55)

placebo2 (IC à 95 %)

 

 

PAS sur 24 heures à la semaine 123

 

 

Valeur initiale (moyenne)

 

131,72

131,34

131,18

Variation par rapport à la

 

0,48

-2,95

-3,68

valeur initiale4

 

Différence par rapport au

 

 

-3,44* (-4,78 ; -2,09)

-4,16* (-5,50 ; -2,83)

placebo4 (IC à 95 %)

 

 

PAD sur 24 heures à la semaine 123

 

 

Valeur initiale (moyenne)

 

75,16

75,13

74,64

Variation par rapport à la

 

0,32

-1,04

-1,40

valeur initiale5

 

Différence par rapport au

 

 

-1,36** (-2,15 ; -0,56)

-1,72* (-2,51 ; -0,93)

placebo5 (IC à 95 %)

 

 

a Full analysis set (FAS)

 

 

 

 

1LOCF, valeurs censurées après traitement de secours antidiabétique

2Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale d'HbA1c, la valeur initiale du DFGe, la zone géographique et le nombre de médicaments antihypertenseurs

3LOCF, valeurs censurées après traitement de secours antidiabétique ou changement du traitement de secours antihypertenseur

4Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de la PAS, la valeur initiale d'HbA1c, la valeur initiale du DFGe, la zone géographique et le nombre de médicaments antihypertenseurs

5Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de la PAD, la valeur initiale d'HbA1c, la valeur initiale du DFGe, la zone géographique et le nombre de médicaments antihypertenseurs

*Valeur p <0,0001

**Valeur p <0,001

Dans une analyse poolée pré-définie de 4 études contrôlées versus placebo, le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction de la pression artérielle systolique (empagliflozine

10 mg : -3,9 mmHg ; empagliflozine 25 mg : -4,3 mmHg) par rapport au placebo (-0,5 mmHg) et une réduction de la pression artérielle diastolique (empagliflozine 10 mg : -1,8 mmHg ; empagliflozine 25 mg : -2,0 mmHg) par rapport au placebo (-0,5 mmHg) à la semaine 24, qui étaient maintenues jusqu'à la semaine 52.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Jardiance dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le diabète de type 2 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La pharmacocinétique de l’empagliflozine a été largement étudiée chez les volontaires sains et les patients présentant un diabète de type 2. Après administration par voie orale, l’empagliflozine a été rapidement absorbée, avec des concentrations plasmatiques maximales survenant à un tmax médian de 1,5 heure après l’administration. Ensuite, les concentrations plasmatiques ont diminué de manière biphasique avec une phase de distribution rapide et une phase terminale relativement lente. L’ASC plasmatique moyenne à l’état d'équilibre et la Cmax étaient de 1 870 nmol.h/l et 259 nmol/l pour l’empagliflozine 10 mg et de 4 740 nmol.h/l et 687 nmol/l pour l’empagliflozine 25 mg, une fois par jour. L’exposition systémique à l’empagliflozine a augmenté proportionnellement à la dose. Les paramètres pharmacocinétiques de l’empagliflozine en dose unique et à l’état d'équilibre étaient similaires, ce qui suggère une pharmacocinétique linéaire par rapport au temps. Aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique de l’empagliflozine entre les volontaires sains et les patients atteints de diabète de type 2.

L’administration d'empagliflozine 25 mg après la prise d'un repas à forte teneur en graisse et en calories a entraîné une exposition légèrement plus faible ; l’ASC a diminué d'environ 16 % et la Cmax d'environ 37 % par rapport à une prise à jeun. L’effet observé des aliments sur la pharmacocinétique de l’empagliflozine n'a pas été jugé cliniquement significatif et l’empagliflozine peut être administrée avec ou sans aliments.

Distribution

D’après l’analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution apparent à l’état d'équilibre a été estimé à 73,8 l. Suite à l’administration orale d'une solution de [14C]-empagliflozine à des volontaires sains, la répartition sur les globules rouges était d'environ 37 % et la liaison aux protéines plasmatiques de 86 %.

Biotransformation

Aucun métabolite majeur de l’empagliflozine n'a été détecté dans le plasma humain et les métabolites les plus abondants étaient trois glucuronides conjugués (les 2-, 3- et 6-O glucuronides). L’exposition systémique à chaque métabolite était inférieure à 10 % de la totalité de la substance issue du médicament. Les études in vitro suggèrent que la voie principale du métabolisme de l’empagliflozine chez l’homme est la glucuronidation par les uridine 5'-diphosphoglucuronosyltransférases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 et UGT1A9.

Élimination

D'après l’analyse pharmacocinétique de population, la demi-vie d'élimination terminale apparente de l’empagliflozine a été estimée à 12,4 heures et la clairance orale apparente de 10,6 l/heure. Les variabilités inter-individuelles et résiduelles pour la clairance orale de l’empagliflozine étaient de 39,1 % et 35,8 %, respectivement. Avec une administration une fois par jour, les concentrations plasmatiques d'empagliflozine à l’état d'équilibre étaient atteintes à la cinquième dose. En cohérence avec la demi-vie, une accumulation allant jusqu'à 22 % a été observée à l’état d'équilibre pour l’ASC plasmatique. Suite à l’administration orale d’une solution de [14C]-empagliflozine à des volontaires sains, environ 96 % de la radioactivité liée au médicament était éliminée dans les fèces (41 %) ou l’urine (54 %). La majorité de la radioactivité liée au médicament retrouvée dans les fèces était le médicament sous forme inchangée et environ la moitié de la radioactivité liée au médicament excrétée

dans l’urine était le médicament sous forme inchangée.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (DFGe <30 -

<90 ml/min/1,73 m2) et les patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT), l’ASC de l’empagliflozine a augmenté d'environ 18 %, 20 %, 66 % et 48 % respectivement, par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques maximales d'empagliflozine étaient similaires chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée et une insuffisance rénale terminale (IRT) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques maximales d'empagliflozine étaient environ 20 % plus élevées chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère et sévère, par rapport aux patients avec une fonction rénale normale. L’analyse pharmacocinétique de population a montré que la clairance orale apparente de l’empagliflozine diminuait avec une baisse du DFGe, entraînant ainsi une augmentation de l’exposition au médicament.

Insuffisance hépatique

Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère selon la classification de Child-Pugh, l’ASC de l’empagliflozine a augmenté d'environ 23 %, 47 % et 75 % et la Cmax d'environ 4 %, 23 % et 48 % respectivement, par rapport aux sujets avec une fonction hépatique normale.

Indice de masse corporelle

Selon l’analyse pharmacocinétique de population, l’indice de masse corporelle (IMC) n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’empagliflozine. Dans cette analyse, l’ASC était estimée de 5,82 %, 10,4 % et 17,3 % plus basse chez les sujets avec un IMC de 30, 35 et 45 kg/m2 respectivement, par rapport aux sujets avec un indice de masse corporelle de 25 kg/m2.

Sexe

Selon l’analyse pharmacocinétique de population, le sexe n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’empagliflozine.

Origine ethnique

Dans l’analyse pharmacocinétique de population, l’ASC était estimée de 13,5 % plus élevée chez les sujets asiatiques avec un IMC de 25 kg/m2 que chez les sujets non asiatiques avec un indice de masse corporelle de 25 kg/m2.

Patients âgés

Selon l’analyse pharmacocinétique de population, l’âge n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’empagliflozine.

Population pédiatrique

Les études pour caractériser la pharmacocinétique de l’empagliflozine dans la population pédiatrique n’ont pas été réalisées.

5.3Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de tolérance pharmacologique, de génotoxicité, de fertilité et de développement embryonnaire précoce, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Dans les études de toxicité à long terme sur les rongeurs et les chiens, des signes de toxicité ont été observés à des expositions supérieures ou égales à 10 fois la dose clinique d'empagliflozine. La majorité de la toxicité était cohérente avec la pharmacologie secondaire liée à l’excrétion urinaire de glucose et aux déséquilibres électrolytiques, notamment la perte de poids et de graisse corporelle, l’augmentation de la consommation alimentaire, la diarrhée, la déshydratation, la baisse du glucose

sérique et les augmentations d'autres paramètres sériques reflétant une augmentation du métabolisme des protéines et une gluconéogenèse, des modifications urinaires telles que la polyurie et la glycosurie, et des modifications microscopiques dont une minéralisation des reins et de certains tissus mous et vasculaires. Les éléments microscopiques des effets d'une pharmacologie exagérée sur les reins, observés chez certaines espèces, incluaient la dilatation tubulaire et la minéralisation tubulaire et pelvienne à environ 4 fois l’exposition clinique associée à une dose de 25 mg d'empagliflozine sur la base de l’ASC.

L’empagliflozine n'est pas génotoxique.

Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans, l’empagliflozine n'a pas augmenté l’incidence de tumeurs chez des rats femelles jusqu'à la dose maximale de 700 mg/kg/jour, qui correspond à environ 72 fois l’exposition clinique maximale à l'empagliflozine sur la base de l’ASC. Chez les rats mâles, des lésions prolifératives vasculaires bénignes (hémangiomes) du ganglion lymphatique mésentérique, liées au traitement, ont été observées à la dose maximale, mais pas à la dose de 300 mg/kg/jour, qui correspond à environ 26 fois l’exposition clinique maximale à l'empagliflozine. Des tumeurs à cellules interstitielles ont été observées dans les testicules avec une incidence plus élevée chez les rats à la dose de 300 mg/kg/jour et plus, mais pas à la dose de 100 mg/kg/jour, qui correspond à environ 18 fois l’exposition clinique maximale à l'empagliflozine. Ces deux tumeurs sont fréquentes chez les rats et ne sont vraisemblablement pas pertinentes pour l'homme.

L’empagliflozine n'a pas augmenté l’incidence de tumeurs chez des souris femelles jusqu'à la dose maximale de 1 000 mg/kg/jour, qui correspond à environ 62 fois l’exposition clinique maximale à l'empagliflozine. L’empagliflozine a induit des tumeurs rénales chez des souris mâles jusqu'à la dose de 1 000 mg/kg/jour, mais pas à la dose de 300 mg/kg/jour, qui correspond à environ 11 fois l’exposition clinique maximale à l'empagliflozine. Le mécanisme d’action de ces tumeurs est dépendant de la prédisposition naturelle de la souris mâle aux pathologies rénales et à une voie métabolique non superposable à l’homme. Les tumeurs rénales des souris mâles sont considérées non pertinentes pour l’homme.

A des expositions suffisamment supérieures à l’exposition chez l’homme après administration de doses thérapeutiques, l’empagliflozine n’a pas eu d'effets indésirables sur la fertilité ou le développement embryonnaire précoce. L’empagliflozine administrée pendant la période d'organogenèse n’a pas été tératogène. A des doses toxiques pour la mère uniquement, l’empagliflozine a également causé une incurvation des os des membres chez le rat et une augmentation des pertes embryo-foetales chez le lapin.

Dans les études de toxicité pré- et post-natales chez le rat, une diminution du gain de poids de la progéniture a été observée à des expositions maternelles environ 4 fois supérieures à l’exposition clinique maximale à l'empagliflozine. Aucun effet de ce type n'a été observé à une exposition systémique égale à l’exposition clinique maximale à l'empagliflozine. La pertinence de ce résultat chez l’homme est incertaine.

Lorsque l'empagliflozine a été administrée du 21ème au 90ème jours postnatals dans une étude de toxicité juvénile chez le rat, il a été observé une dilatation pelvienne et des tubules rénaux, minime à légère, non nocive, chez les rats juvéniles uniquement à la dose de 100 mg/kg/jour, correspondant approximativement à 11 fois la dose clinique maximale de 25 mg. Ces observations avaient disparu après une période de 13 semaines sans médicament.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Noyau du comprimé

Lactose monohydraté

Cellulose microcristalline

Hydroxypropylcellulose

Croscarmellose sodique

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Pelliculage

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Talc

Macrogol (400)

Oxyde de fer jaune (E172)

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

3 ans

6.4Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes thermoformées perforées en PVC/aluminium pour délivrance à l’unité.

Présentations de 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 et 100 x 1 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Allemagne

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Jardiance 10 mg comprimés pelliculés

EU/1/14/930/010

EU/1/14/930/011

EU/1/14/930/012

EU/1/14/930/013

EU/1/14/930/014

EU/1/14/930/015

EU/1/14/930/016

EU/1/14/930/017

EU/1/14/930/018

Jardiance 25 mg comprimés pelliculés

EU/1/14/930/001

EU/1/14/930/002

EU/1/14/930/003

EU/1/14/930/004

EU/1/14/930/005

EU/1/14/930/006

EU/1/14/930/007

EU/1/14/930/008

EU/1/14/930/009

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 22 mai 2014

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

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