French
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kaletra (lopinavir / ritonavir) – Résumé des caractéristiques du produit - J05AR10

Updated on site: 08-Oct-2017

Nom du médicamentKaletra
Code ATCJ05AR10
Substancelopinavir / ritonavir
FabricantAbbVie Ltd

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml, solution buvable.

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 ml de la solution buvable de Kaletra contient 80 mg de lopinavir associés à 20 mg de ritonavir qui agit en potentialisant la pharmacocinétique du lopinavir.

Excipients à effet notoire :

1 ml de solution contient 356,3 mg d’alcool (42,4 % v/v), 168,6 mg de sirop de maïs à haute concentration en fructose, 152,7 mg de propylène glycol (15,3 % m/v) (voir rubrique 4.3), 10,2 mg d’huile de ricin polyoxyl 40 hydrogénée et 4,1 mg d’acésulfame de potassium (voir rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Solution buvable

La solution est jaune pâle à jaune doré.

4.INFORMATIONS CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Kaletra est indiqué en association avec d’autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des adultes, des adolescents et des enfants âgés de plus de deux ans infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1).

Chez les patients infectés par le VIH-1 et déjà traités par des inhibiteurs de protéase, le recours au Kaletra devrait être basé sur les résultats des tests individuels de résistance virale et sur l’historique du traitement des patients (voir rubriques 4.4 et 5.1).

4.2Posologie et mode d’administration

Kaletra doit être prescrit par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Posologie

Adultes et adolescents

La posologie recommandée de Kaletra est de 5 ml de solution buvable (400/100 mg) deux fois par jour à prendre au cours d’un repas.

Population pédiatrique (âgée de 2 ans et plus)

La posologie recommandée de Kaletra est de 230/57,5 mg/m2 deux fois par jour au cours d’un repas, jusqu’à un maximum de 400/100 mg deux fois par jour. La posologie de 230/57,5 mg/m2 pourrait être insuffisante chez certains enfants en cas d’association avec la névirapine ou l’éfavirenz. Il est recommandé d’envisager une augmentation de la dose de Kaletra jusqu’à 300/75 mg/m2 chez ces patients. Si le calcul de la dose en fonction du poids est préféré, la posologie pour les patients qui

pèsent entre 15 kg et 40 kg est de 10/2,5 mg/kg deux fois par jour quand Kaletra n'est pas co-

administré avec la névirapine ou l’éfavirenz. Il est préférable d’administrer la dose à l’aide d’une seringue pour administration orale calibrée.

La solution buvable est la forme recommandée chez l’enfant pour obtenir la posologie la plus précise, en fonction de la surface corporelle. Cependant, s’il est jugé nécessaire de recourir à la forme orale solide pour des enfants pesant moins de 40 kg ou ayant une surface corporelle comprise entre 0,5 et 1,4m2 et capables d’avaler des comprimés, Kaletra 100 mg/25 mg, comprimé, peut être utilisé. La posologie adulte de Kaletra comprimé (400/100 mg deux fois par jour) peut être utilisée chez les enfants pesant 40 kg ou plus ou ayant une surface corporelle supérieure à 1,4 m2. Les comprimés de Kaletra sont administrés par voie orale et doivent être avalés en entier et ne doivent pas être mâchés, cassés ou écrasés. Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de Kaletra

100 mg/25 mg, comprimé pelliculé.

Les tableaux suivants présentent les recommandations posologiques pour Kaletra solution buvable en fonction du poids et de la surface corporelle.

Recommandations posologiques chez l’enfant en fonction du poids*

Poids (kg)

 

Posologie deux fois par jour

 

 

(en mg/kg)

≥ 15 à 40 kg

 

10/2,5 mg/kg

* Les recommandations posologiques

en fonction du poids reposent sur des données limitées.

 

 

Recommandations posologiques chez l’enfant pour une posologie de 230/57,5 mg/m2

Surface corporelle * (m2)

Posologie deux fois par jour (en mg)

0,25

 

0,7 ml (57,5/14,4 mg)

0,40

 

1,2 ml (96/24 mg)

0,50

 

1,4 ml (115/28,8 mg)

0,75

 

2,2 ml (172,5/43,1 mg)

0,80

 

2,3 ml (184/46 mg)

1,00

 

2,9 ml (230/57,5 mg)

1,25

 

3,6 ml (287,5/71,9 mg)

1,3

 

3,7 ml (299/74,8 mg)

1,4

 

4,0 ml (322/80,5 mg)

1,5

 

4,3 ml (345/86,3 mg)

1,7

 

5 ml (402,5/100,6 mg)

* La surface corporelle peut être calculée grâce à l’équation suivante :

SC (m2) =

 

 

[taille (cm) x poids (kg) / 3600]

Enfants de moins de 2 ans

La sécurité d’emploi et l’efficacité de Kaletra chez les enfants de moins de 2 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.2 mais aucune recommandation posologique ne peut être proposée. Les quantités totales d'alcool et de propylène glycol contenues dans tous les médicaments administrés à des nourrissons, y compris Kaletra, solution buvable, doivent être prises en compte afin d'éviter la survenue de toxicité liée à ces excipients (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, une augmentation d’environ 30 % de l’exposition au lopinavir a été observée, cependant un retentissement clinique n’est pas attendu (voir rubrique 5.2). Aucune donnée n’est disponible chez les patients

présentant une insuffisance hépatique sévère. Kaletra ne doit pas être administré à ces patients (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

La clairance rénale du lopinavir et du ritonavir étant négligeable, des augmentations des concentrations plasmatiques ne sont pas attendues chez les patients insuffisants rénaux. Le lopinavir et le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable que ces médicaments soient éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

Mode d’administration

Kaletra est administré par voie orale et doit toujours être pris au cours d’un repas (voir rubrique 5.2).

4.3Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients.

Insuffisance hépatique sévère.

Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir, qui sont tous deux des inhibiteurs de l’isoforme CYP3A du cytochrome P450. Kaletra ne doit pas être associé aux médicaments dont le métabolisme est fortement dépendant de l’isoforme CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des effets indésirables graves ou engageant le pronostic vital. Ces médicaments sont notamment :

Classe thérapeutique

Médicaments de la

Rationnel

 

classe

 

 

thérapeutique

 

Augmentation des taux de médicaments administrés de manière concomitante

 

 

 

Antagonistes des récepteurs

Alfuzosine

Augmentation des concentrations

adrénergiques alpha-1

 

plasmatiques d’alfuzosine pouvant induire

 

 

une hypotension sévère. L’administration

 

 

concomitante avec l’alfuzosine est contre-

 

 

indiquée (voir rubrique 4.5).

Anti-angineux

Ranolazine

Augmentation des concentrations

 

 

plasmatiques de ranolazine pouvant

 

 

augmenter le risque d’effets indésirables

 

 

graves et/ou mettant en jeu le pronostic

 

 

vital (voir rubrique 4.5).

Antiarythmiques

Amiodarone,

Augmentation des concentrations

 

dronédarone

plasmatiques d’amiodarone et de

 

 

dronédarone entrainant une augmentation

 

 

du risque d’arythmie ou d’autres effets

 

 

indésirables graves.

Antibiotiques

Acide fusidique

Augmentation des concentrations

 

 

plasmatiques d’acide fusidique.

L’administration concomitante avec l’acide fusidique est contre-indiquée lorsque l’acide fusidique est utilisé pour traiter des infections dermatologiques (voir

rubrique 4.5).

Antigoutteux

Colchicine

Augmentation des concentrations

 

 

plasmatiques de la colchicine. Possibilité de

 

 

réactions graves et/ou mettant en jeu le

 

 

pronostic vital chez les patients insuffisants

 

 

rénaux et/ou insuffisants hépatiques (voir

 

 

rubriques 4.4 et 4.5).

Antihistaminiques

Astémizole,

Augmentation des concentrations

 

terfénadine

plasmatiques d’astémizole et de

 

 

terfénadine, entrainant une augmentation du

 

 

risque d’arythmies graves induites par ces

 

 

médicaments.

Antipsychotiques/

Lurasidone

Augmentation des concentrations

Neuroleptiques

 

plasmatiques de lurasidone pouvant

 

 

augmenter le risque d’effets indésirables

 

 

graves et/ou mettant en jeu le pronostic

 

 

vital (voir rubrique 4.5).

 

Pimozide

Augmentation des concentrations

 

 

plasmatiques de pimozide entrainant une

 

 

augmentation du risque de troubles

 

 

hématologiques graves, ou d’autres effets

 

 

indésirables graves dus à ce médicament.

 

Quétiapine

Augmentation des concentrations

 

 

plasmatiques de quétiapine pouvant

 

 

entraîner un coma. L’administration

 

 

concomitante avec la quétiapine est contre-

 

 

indiquée (voir rubrique 4.5).

Alcaloïdes de l’ergot de

Dihydroergotamine,

Augmentation des concentrations

seigle

ergonovine,

plasmatiques des dérivés de l’ergot de

 

ergotamine,

seigle conduisant à une toxicité aigüe de

 

méthylergonovine

l’ergot de seigle dont vasospasmes et

 

 

ischémie.

Agents de la motilité gastro- Cisapride intestinale

Augmentation des concentrations plasmatiques de cisapride, entrainant une augmentation du risque d’arythmies graves dues à ce médicament.

Inhibiteurs de l’HMG-CoA

Lovastatine,

Augmentation des concentrations

réductase

simvastatine

plasmatiques de lovastatine et simvastatine

 

 

entrainant une augmentation du risque de

 

 

toxicité musculaire dont rhabdomyolyse

 

 

(voir rubrique 4.5).

Inhibiteurs de la

Avanafil

Augmentation des concentrations

phosphodiestérase 5 (PDE5)

 

plasmatiques d’avanafil (voir rubriques 4.4

 

 

et 4.5).

 

Sildénafil

Contre-indiqué uniquement si utilisé dans le

 

 

traitement de l’hypertension artérielle

 

 

pulmonaire (HTAP). Augmentation des

 

 

concentrations plasmatiques de sildénafil

 

 

entrainant une augmentation du risque

 

 

d’effets indésirables associés au sildénafil

 

 

(dont hypotension et syncope). Voir

 

 

rubrique 4.4 et rubrique 4.5 pour la co-

 

 

administration de sildénafil chez des

 

 

patients présentant des troubles érectiles.

 

Vardénafil

Augmentation des concentrations

 

 

plasmatiques de vardénafil (voir

 

 

rubriques 4.4 et 4.5).

Sédatifs / Hypnotiques

Midazolam par voie

Augmentation des concentrations

 

orale, triazolam

plasmatiques de midazolam par voie orale

 

 

et triazolam entrainant une augmentation du

 

 

risque de sédation profonde et de

 

 

dépression respiratoire importante induites

 

 

par ces médicaments.

 

 

Pour les précautions d’emploi en cas de co-

 

 

administration avec le midazolam par voie

 

 

parentérale, voir rubrique 4.5.

Diminution des concentrations de lopinavir/ritonavir

 

 

 

Préparations à base de

Millepertuis

Les préparations à base de plantes

plantes

 

contenant du millepertuis (Hypericum

 

 

perforatum) sont contre-indiquées en raison

 

 

du risque de diminution des concentrations

plasmatiques et de réduction de l’efficacité clinique du lopinavir/ritonavir (voir rubrique 4.5).

Kaletra solution buvable est contre-indiqué chez les enfants de moins de deux ans, les femmes enceintes, les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale et ceux traités par disulfirame ou métronidazole en raison du risque potentiel de toxicité de l’excipient propylène glycol (voir rubrique 4.4).

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Patients présentant des pathologies associées

Insuffisance hépatique

La sécurité d’emploi et l’efficacité de Kaletra n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Kaletra est contre-indiqué chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Les patients atteints d’une hépatite chronique B ou C et traités par association d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d’administration concomitante d’un traitement antiviral de l’hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Les patients ayant des troubles pré-existants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active ont, au cours d’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt du traitement devra être envisagé.

Une augmentation des transaminases associée ou non à une élévation de la bilirubine a été rapportée chez des patients mono-infectés par le VIH-1 ainsi que chez des sujets traités en prophylaxie post- exposition. Ces anomalies ont été observées au plus tôt dans un délai de 7 jours après l’instauration de lopinavir/ritonavir en association avec d'autres antirétroviraux. Dans certains cas, le dysfonctionnement hépatique était grave.

Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avant l'initiation du traitement par lopinavir/ritonavir et une surveillance étroite doit être effectuée pendant le traitement.

Insuffisance rénale

La clairance rénale du lopinavir et du ritonavir étant négligeable, des augmentations des concentrations plasmatiques ne sont pas attendues chez les patients insuffisants rénaux. Le lopinavir et

le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable que ces médicaments soient éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

Hémophilie

Des cas d’augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés chez des patients hémophiles de type A et B traités avec des inhibiteurs de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été administrée à certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de protéase ou de le ré-initier s’il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d’action n’ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent être informés de la possibilité d’augmentation des saignements.

Pancréatite

Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients recevant Kaletra, dont certains présentaient une hypertriglycéridémie. Dans la plupart des cas les patients avaient des antécédents de pancréatite et/ou recevaient un autre traitement contenant des médicaments connus pour développer des pancréatites. Une augmentation importante des triglycérides est un facteur de risque pour le développement d’une pancréatite. Les patients à un stade avancé de l’infection par le VIH sont susceptibles de développer une élévation des triglycérides et une pancréatite.

La pancréatite doit être envisagée si des symptômes cliniques (nausées, vomissements, douleurs abdominales) ou des anomalies biologiques (telles qu’une augmentation de l’amylase ou de la lipase sérique) évocateurs d’une pancréatite surviennent. Les patients qui manifestent ces signes ou symptômes doivent être surveillés et le traitement par Kaletra doit être arrêté si le diagnostic de pancréatite est posé (voir rubrique 4.8).

Syndrome Inflammatoire de Reconstitution Immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow) ont aussi été rapportées dans le cadre de la reconstitution immunitaire ; cependant, le délai d’apparition est plus variable et les manifestations cliniques peuvent survenir de nombreux mois après l’instauration du traitement.

Ostéonécrose

L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Allongement de l’intervalle PR

Le lopinavir/ritonavir a causé un léger allongement asymptomatique de l’intervalle PR chez certains sujets adultes sains. De rares cas de bloc auriculo-ventriculaire du 2ème ou du 3ème degré ont été observés, pendant le traitement par lopinavir/ritonavir, chez des patients présentant une cardiomyopathie sous-jacente ou des anomalies préexistantes du système de conduction ou chez des patients recevant des médicaments connus pour allonger l’intervalle PR (vérapamil ou atazanavir par exemple). Kaletra doit être utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubrique 5.1).

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

Interactions médicamenteuses

Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir, qui sont tous deux des inhibiteurs de l’isoforme CYP3A du cytochrome P450. Kaletra est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments principalement métabolisés par l’isoforme CYP3A. Ces augmentations des concentrations plasmatiques des médicaments associés peuvent accroître ou prolonger leurs effets thérapeutiques ou indésirables (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que les inhibiteurs de protéase peuvent augmenter l’exposition à la bédaquiline, ce qui pourrait potentiellement augmenter le risque d'effets indésirables liés à la bédaquiline. Par conséquent, l’association de la bédaquiline et du lopinavir/ritonavir doit être évitée. Cependant, si le bénéfice l’emporte sur le risque, la co-administration de bédaquiline et de lopinavir/ritonavir doit être réalisée avec prudence. Une surveillance plus fréquente de l’électrocardiogramme et une surveillance des transaminases sont recommandées (voir rubrique 4.5 et se référer au RCP de la bédaquiline).

Une administration concomitante de délamanide avec un inhibiteur puissant du CYP3A (tel que lopinavir/ritonavir) est susceptible d’augmenter l’exposition au métabolite du délamanide, ce qui a été associé à un allongement de l’intervalle QTc. Par conséquent, si une administration concomitante de délamanide avec du lopinavir/ritonavir est considérée comme nécessaire, il est recommandé d’effectuer une surveillance très fréquente par ECG pendant toute la période de traitement par délamanide (voir rubrique 4.5 et se reporter au RCP du délamanide).

Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez des patients traités avec de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A comme le ritonavir. L’administration concomitante avec la colchicine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’association de Kaletra avec :

-le tadalafil, indiqué dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5) ;

-le riociguat n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5) ;

-le vorapaxar n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5) ;

-l’acide fusidique utilisé dans les infections ostéo-articulaires n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5) ;

-le salmétérol n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5) ;

-le rivaroxaban n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

L’association de Kaletra avec l’atorvastatine n’est pas recommandée. Si l’utilisation de l’atorvastatine est considérée comme strictement nécessaire, la plus faible dose possible d’atorvastatine doit être administrée avec une surveillance accrue des effets indésirables. La prudence est également recommandée et des réductions posologiques doivent être envisagées si Kaletra est utilisé en même temps que la rosuvastatine. Si un traitement par un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine sont recommandées (voir rubrique 4.5).

Inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (PDE5)

Une surveillance particulière doit être mise en œuvre lors de la prescription du sildénafil ou du tadalafil pour le traitement d’un dysfonctionnement érectile chez des patients recevant Kaletra. La co- administration de Kaletra avec ces médicaments provoque une augmentation substantielle de leurs

concentrations, pouvant entraîner les effets indésirables associés comme une hypotension, une syncope, des troubles visuels et une érection prolongée (voir rubrique 4.5). L’utilisation concomitante d’avanafil ou de vardénafil et de lopinavir/ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). L’utilisation concomitante du sildénafil prescrit pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire avec Kaletra est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Une surveillance particulière doit être mise en œuvre lors de la prescription de Kaletra avec des médicaments connus pour induire un allongement de l’intervalle QT comme la chlorphéniramine, la quinidine, l’érythromycine, la clarithromycine. En effet, Kaletra peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés, ce qui peut provoquer une augmentation des effets indésirables cardiaques associés. Des évènements cardiaques ont été rapportés avec Kaletra au cours des études précliniques ; à ce jour, les effets cardiaques potentiels de Kaletra ne peuvent pas être exclus (voir rubriques 4.8 et 5.3).

La co-administration de Kaletra et de la rifampicine n’est pas recommandée. La rifampicine associée à Kaletra provoque des diminutions importantes des concentrations plasmatiques de lopinavir qui peuvent diminuer significativement l’efficacité du lopinavir. Une exposition suffisante au lopinavir/ritonavir peut être obtenue avec une augmentation de la dose de Kaletra mais les risques de toxicités hépatique et gastro-intestinale sont alors augmentés. Par conséquent, cette co-administration doit être évitée à moins qu’elle ne soit strictement nécessaire. (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante de Kaletra et de fluticasone, ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4, comme le budésonide et la triamcinolone, n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique 4.5).

Autres

Les patients traités par la solution buvable, particulièrement ceux présentant une insuffisance rénale ou une défaillance du métabolisme du propylène glycol (par exemple les patients d’origine asiatique) doivent être surveillés pour les effets indésirables potentiellement liés à la toxicité du propylène glycol (c’est-à-dire, convulsions, stupeur, tachycardie, hyperosmolarité, acidose lactique, toxicité rénale, hémolyse) (voir rubrique 4.3).

Kaletra ne guérit pas de l’infection par le VIH ni du SIDA. Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission. Les personnes traitées par Kaletra peuvent encore développer des infections ou autres maladies associées à l’infection par le VIH ou au SIDA.

En plus du propylène glycol décrit ci-dessus, Kaletra solution buvable contient de l’alcool (42 % v/v) potentiellement nocif pour les patients présentant une maladie du foie, un alcoolisme, une épilepsie, une atteinte ou une maladie cérébrale, mais aussi pour les femmes enceintes et les enfants. Cela peut modifier ou augmenter les effets des autres médicaments. Kaletra solution buvable contient jusqu’à 0,8 g de fructose par dose s’il est administré selon les recommandations posologiques. Cela peut ne pas convenir en cas d’intolérance au fructose. Kaletra solution buvable contient jusqu’à 0,3 g de glycérol par dose. Seulement en cas de doses importantes prises par inadvertance, cela peut entraîner des céphalées et des troubles gastro-intestinaux. De plus, l’huile de ricin polyoxyl 40 hydrogénée et le potassium présents dans la solution peuvent provoquer des troubles gastro-intestinaux uniquement à hautes doses prises par inadvertance. Les patients sous régime pauvre en potassium doivent être avertis.

Risque particulier de toxicité dû aux quantités d’alcool et de propylène glycol contenues dans Kaletra, solution buvable.

Les professionnels de santé doivent prendre en compte le fait que Kaletra, solution buvable, est fortement concentrée et contient 42,4 % d'alcool (v/v) et 15,3 % de propylène glycol (m/v). 1 ml de Kaletra, solution buvable, contient 356,3 mg d’alcool et 152,7 mg de propylène glycol.

Une attention particulière doit être accordée au calcul de la dose de Kaletra, à la transcription de la prescription médicale, à l'information donnée lors de la délivrance et aux instructions posologiques afin de minimiser le risque d’erreurs de prescription et de surdosage du médicament. Ceci est particulièrement important pour des nourrissons et des jeunes enfants.

Les quantités totales d'alcool et de propylène glycol contenues dans tous les médicaments administrés à des nourrissons, doivent être prises en compte afin d'éviter la survenue de toxicité liées à ces excipients. Il faut surveiller attentivement chez les nourrissons le risque de toxicité liée à Kaletra, solution buvable, qui inclut : hyperosmolarité, avec ou sans acidose lactique, toxicité rénale, dépression du système nerveux central (SNC) (incluant stupeur, coma et apnée), convulsions, hypotonie, arythmies cardiaques et modifications de l’ECG, et hémolyses. Depuis la commercialisation de Kaletra, il a été rapporté des cas de toxicité cardiaque mettant en jeu le pronostic vital (incluant bloc auriculo-ventriculaire complet (BAV), bradycardie et cardiomyopathie), d’acidose lactique, d’insuffisance rénale aiguë, de dépression du SNC et de complications respiratoires conduisant au décès, principalement chez des nouveau-nés prématurés ayant reçu Kaletra solution buvable (voir rubriques 4.3 et 4.9).

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir, qui sont tous deux des inhibiteurs de l’isoforme CYP3A du cytochrome P450 in vitro. La co-administration de Kaletra et des médicaments principalement métabolisés par l’isoforme CYP3A peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments associés, ce qui est susceptible d’augmenter ou de prolonger leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables. Kaletra n’inhibe pas les isoformes CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ou CYP1A2 aux concentrations thérapeutiques (voir rubrique 4.3).

Il a été observé que Kaletra induit son propre métabolisme in vivo et qu’il augmente la biotransformation de certains médicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome P450 (dont les isoformes CYP2C9 et CYP2C19) et par glucuronoconjugaison. Cela peut se traduire par des baisses des concentrations plasmatiques et une diminution de l’efficacité des médicaments associés.

Les médicaments spécifiquement contre-indiqués, en raison de l’importance attendue de leur interaction et de la possibilité de survenue d’effets indésirables graves, sont présentés dans la rubrique 4.3.

Les interactions connues et potentielles avec certains antirétroviraux et des médicaments autres que des antirétroviraux sont décrites dans le tableau ci-dessous.

Tableau des interactions

Les interactions entre Kaletra et les médicaments co-administrés sont décrites dans le tableau ci- dessous (« ↑ » signifie « augmentation », « ↓ » signifie « diminution », « ↔ » signifie « pas de changement », « 1x/j » signifie « une fois par jour », « 2x/j » signifie « deux fois par jour », « 3x/j » signifie « trois fois par jour »).

Sauf mention particulière, les études décrites ci-dessous ont été réalisées avec la posologie recommandée de lopinavir/ritonavir (c’est-à-dire 400/100 mg deux fois par jour).

Médicament co-

Conséquences sur les

Recommandation clinique

administré par classe

concentrations des

concernant la co-

thérapeutique

médicaments

administration avec Kaletra

 

Modification quantitative (%)

 

 

de l’ASC, la Cmax, la Cmin

 

 

Mécanisme de l’interaction

 

Médicaments antirétroviraux

Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI)

Stavudine, Lamivudine

Lopinavir : ↔

Aucun ajustement posologique

 

 

n’est nécessaire.

Abacavir, Zidovudine

Abacavir, Zidovudine :

La pertinence clinique de la

 

les concentrations peuvent être

diminution des concentrations

 

diminuées dû à une

d’abacavir et de zidovudine est

 

augmentation de la

inconnue.

 

glucuronoconjugaison par

 

 

Kaletra.

 

Ténofovir, 300 mg 1x/j

Ténofovir :

Aucun ajustement posologique

 

ASC : ↑ 32 %

n’est nécessaire.

 

Cmax : ↔

Des concentrations de

 

Cmin : ↑ 51 %

ténofovir plus élevées

 

 

pourraient potentialiser les

 

Lopinavir : ↔

effets indésirables associés au

 

 

ténofovir, y compris les effets

 

 

indésirables rénaux.

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)

Efavirenz, 600 mg 1x/j

Lopinavir :

La posologie de Kaletra

 

ASC : ↓ 20 %

comprimé doit être augmentée

 

Cmax : ↓ 13 %

à 500/125 mg deux fois par

 

Cmin : ↓ 42 %

jour lors d’une association à

Efavirenz, 600 mg 1x/j

Lopinavir : ↔

l’éfavirenz.

 

(par rapport au

 

(Lopinavir/ritonavir

lopinavir/ritonavir 400/100 mg

 

500/125 mg 2x/j)

2x/j administré sans éfavirenz)

 

Névirapine, 200 mg 2x/j

Lopinavir :

La posologie de Kaletra

 

ASC : ↓ 27 %

comprimé doit être augmentée

 

Cmax : ↓ 19 %

à 500/125 mg deux fois par

 

Cmin : ↓ 51 %

jour lors d’une association à la

 

 

névirapine.

Étravirine

Étravirine :

Aucun ajustement posologique

 

ASC: ↓ 35 %

n’est nécessaire.

(Lopinavir/ritonavir

Cmin : ↓ 45 %

 

comprimé 400/100 mg

Cmax : ↓ 30 %

 

2x/j)

Lopinavir :

 

 

 

 

ASC : ↔

 

 

Cmin : ↓ 20 %

 

 

Cmax : ↔

 

Rilpivirine

Rilpivirine :

L’utilisation concomitante de

 

ASC : ↑ 52 %

Kaletra et de rilpivirine

(Lopinavir/ritonavir

Cmin : ↑ 74 %

provoque une augmentation

capsule 400/100 mg 2x/j)

Cmax : ↑ 29 %

des concentrations

 

 

plasmatiques de rilpivirine,

 

Lopinavir :

mais aucun ajustement

 

ASC : ↔

posologique n’est nécessaire.

 

Cmin : ↓ 11 %

 

 

Cmax : ↔

 

 

(inhibition des enzymes

 

 

CYP3A)

 

Antagoniste du co-récepteur CCR5 du VIH

 

Maraviroc

Maraviroc :

La dose de maraviroc doit être

 

ASC : ↑ 295 %

réduite à 150 mg deux fois par

 

Cmax : ↑ 97 %

jour lors de la co-

 

Dû à l’inhibition du CYP3A par

administration avec Kaletra

 

lopinavir/ritonavir.

400/100 mg deux fois par jour.

Inhibiteur de l’intégrase

 

 

Raltégravir

Raltégravir :

Aucun ajustement posologique

 

ASC : ↔

n’est nécessaire.

 

Cmax : ↔

 

 

C12 : ↓ 30 %

 

 

Lopinavir : ↔

 

Association à d’autres inhibiteurs de la protéase du VIH (IP)

Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une double thérapie par des inhibiteurs de protéase n’est généralement pas recommandée.

Fosamprénavir/ritonavir

Fosamprénavir :

La co-administration de doses

(700/100 mg 2x/j)

diminution significative des

augmentées de fosamprénavir

 

concentrations d’amprénavir.

(1400 mg 2x/j) et de

(Lopinavir/ritonavir

 

lopinavir/ritonavir

400/100 mg 2x/j)

 

(533/133 mg 2x/j), chez des

 

 

patients pré-traités par

ou

 

inhibiteurs de protéase, a

 

 

entraîné une incidence plus

Fosamprénavir

 

élevée des effets indésirables

(1400 mg 2x/j)

 

gastro-intestinaux et des

 

 

élévations des triglycérides

(Lopinavir/ritonavir

 

sans augmentation de

533/133 mg 2x/j)

 

l’efficacité virologique par

 

 

rapport aux doses standard de

 

 

fosamprénavir/ritonavir.

 

 

L’administration concomitante

 

 

de ces médicaments n’est pas

 

 

recommandée.

Indinavir, 600 mg 2x/j

Indinavir :

Les doses adéquates pour cette

 

ASC : ↔

association, quant à l’efficacité

 

Cmin : ↑ 3,5 fois

et la tolérance, n’ont pas été

 

Cmax :

établies.

 

(par rapport à l’indinavir

 

 

800 mg 3x/j administré seul)

 

 

Lopinavir : ↔

 

 

(par rapport aux données

 

 

historiques)

 

Saquinavir, 1000 mg 2x/j

Saquinavir : ↔

Aucun ajustement posologique

 

 

n’est nécessaire.

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir :

L’administration concomitante

(500/100 mg 2x/j)

ASC : ↓ 55 %

de ces médicaments n’est pas

 

Cmin : ↓ 70 %

recommandée.

 

Cmax : ↓ 47 %

 

Antisécrétoires gastriques

 

 

Oméprazole (40 mg 1x/j)

Oméprazole : ↔

Aucun ajustement posologique

 

Lopinavir : ↔

n’est nécessaire.

 

 

Ranitidine (150 mg en

Ranitidine : ↔

Aucun ajustement posologique

dose unique)

 

n’est nécessaire.

Antagonistes des récepteurs adrénergiques alpha-1

 

Alfuzosine

Alfuzosine :

L’administration concomitante

 

Du fait de l’inhibition des

de Kaletra et d’alfuzosine est

 

CYP3A par lopinavir/ritonavir,

contre-indiquée (voir

 

les concentrations d’alfuzosine

rubrique 4.3) en raison de

 

peuvent augmenter.

l’augmentation possible de la

 

 

toxicité de l’alfuzosine, dont

 

 

l’hypotension.

Analgésiques

 

 

Fentanyl

Fentanyl :

Une surveillance attentive des

 

augmentation du risque d’effets

effets indésirables (notamment

 

indésirables (dépression

de la dépression respiratoire

 

respiratoire, sédation) due aux

mais également de la sédation)

 

concentrations plasmatiques

est recommandée lors de

 

plus élevées suite à l’inhibition

l’administration concomitante

 

du CYP3A4 par Kaletra.

du fentanyl avec Kaletra.

Anti-angineux

 

 

Ranolazine

Du fait de l’inhibition des

L’administration concomitante

 

CYP3A par lopinavir/ritonavir,

de Kaletra et de ranolazine est

 

les concentrations de ranolazine

contre-indiquée (voir

 

peuvent augmenter.

rubrique 4.3).

Antiarythmiques

 

 

Amiodarone,

Amiodarone, Dronédarone :

L’administration concomitante

Dronédarone

les concentrations peuvent être

de Kaletra et d’amiodarone ou

 

augmentées en raison de

de dronédarone est contre-

 

l’inhibition du CYP3A4 par

indiquée (voir rubrique 4.3) en

 

Kaletra.

raison de l’augmentation du

 

 

risque d’arythmie ou d’autres

 

 

effets indésirables graves.

Digoxine

Digoxine :

Des précautions d’emploi

 

les concentrations plasmatiques

doivent être observées et, si

 

peuvent être augmentées dû à

possible, la surveillance des

 

l’inhibition de la P-

concentrations plasmatiques de

 

glycoprotéine par Kaletra.

digoxine est recommandée en

 

L’augmentation des

cas d’association de Kaletra et

 

concentrations de digoxine

de digoxine. Une surveillance

 

pourrait s’atténuer avec le

particulière doit être mise en

 

temps à mesure du

œuvre lors de la prescription

 

développement d’une induction

de Kaletra à des patients

 

de la P-gp.

prenant déjà de la digoxine car

 

 

l'effet inhibiteur important du

 

 

ritonavir sur la P-gp peut

 

 

entraîner une augmentation

 

 

significative des

 

 

concentrations de digoxine.

 

 

L’initiation d’un traitement par

 

 

la digoxine chez des patients

 

 

prenant déjà Kaletra pourrait

 

 

entraîner une augmentation

 

 

plus faible des concentrations

 

 

de digoxine.

Bépridil, Lidocaïne [voie

Bépridil, Lidocaïne [voie

Des précautions d’emploi

systémique], Quinidine

systémique], Quinidine :

doivent être observées et la

 

les concentrations peuvent être

surveillance des concentrations

 

augmentées en cas

plasmatiques est

 

d’association avec Kaletra.

recommandée, si possible.

Antibiotiques

 

 

Clarithromycine

Clarithromycine :

Pour les patients insuffisants

 

des augmentations modérées de

rénaux (ClCr < 30 ml/min),

 

l’ASC de la clarithromycine

une diminution de la posologie

 

sont attendues dû à l’inhibition

de la clarithromycine doit être

 

du CYP3A par Kaletra.

envisagée (voir rubrique 4.4).

 

 

Des précautions d’emploi

 

 

doivent être observées lors de

 

 

l’administration de

 

 

clarithromycine et de Kaletra

 

 

chez des patients présentant

 

 

une insuffisance rénale ou

 

 

hépatique.

Antinéoplasiques

 

 

Afatinib

Afatinib :

Des précautions d’emploi

 

ASC : ↑

doivent être observées lors de

(Ritonavir 200 mg deux

Cmax : ↑

l’administration d’afatinib et

fois par jour)

 

de Kaletra. Se reporter au RCP

 

L’ampleur de l’augmentation

de l’afatinib pour les

 

dépend du moment de

recommandations d’ajustement

 

l’administration du ritonavir.

de la posologie. Surveiller les

 

Dû à l’inhibition de la BCRP

EI liés à l’afatinib.

 

 

 

(protéine de résistance au

 

 

cancer du sein/ABCG2) et de la

 

 

P-gp par Kaletra.

 

Céritinib

Les concentrations sériques

Des précautions d’emploi

 

peuvent être augmentées en

doivent être observées lors de

 

raison de l’inhibition du

l’administration de céritinib et

 

CYP3A et de la P-gp par

de Kaletra. Se reporter au RCP

 

Kaletra.

du céritinib pour les

 

 

recommandations d’ajustement

 

 

de la posologie. Surveiller les

 

 

EI liés au céritinib.

La plupart des inhibiteurs

La plupart des inhibiteurs de la

Surveillance attentive de la

de la tyrosine kinase

tyrosine kinase comme le

tolérance de ces

comme le dasatinib et le

dasatinib et le nilotinib et

antinéoplasiques.

nilotinib, la vincristine, la

également la vincristine, la

 

vinblastine

vinblastine :

 

 

risque d’augmentation des

 

 

effets indésirables dus aux

 

 

concentrations sériques plus

 

 

élevées suite à l’inhibition du

 

 

CYP3A4 par Kaletra.

 

Anticoagulants

 

 

Warfarine

Warfarine :

Il est recommandé de

 

les concentrations peuvent être

surveiller l’I.N.R.

 

modifiées dû à l’induction du

(International Normalised

 

CYP2C9 lors de la co-

Ratio).

 

administration avec Kaletra.

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban :

La co-administration de

 

ASC : ↑ 153 %

rivaroxaban et de Kaletra peut

(Ritonavir 600 mg deux

Cmax : ↑ 55 %

augmenter l’exposition au

fois par jour)

Dû à l’inhibition du CYP3A et

rivaroxaban, ce qui peut

 

du P-gp par lopinavir/ritonavir.

augmenter le risque de

 

 

saignement.

 

 

L’utilisation du rivaroxaban

 

 

n’est pas recommandée chez

 

 

les patients recevant un

 

 

traitement concomitant avec

 

 

Kaletra (voir rubrique 4.4).

Vorapaxar

Les concentrations sériques

La co-administration de

 

peuvent être augmentées en

vorapaxar et de Kaletra n’est

 

raison de l’inhibition du

pas recommandée (voir

 

CYP3A par Kaletra.

rubrique 4.4 et se reporter au

 

 

RCP du vorapaxar).

Anticonvulsivants

 

 

Phénytoïne

Phénytoïne :

La prudence est requise lors de

 

les concentrations à l’état

l’administration de Kaletra

 

d’équilibre sont modérément

avec la phénytoïne.

 

diminuées dû à l’induction du

 

 

CYP2C9 et du CYP2C19 par

Les concentrations de

 

Kaletra.

phénytoïne doivent être suivies

 

 

en cas de co-administration

 

Lopinavir :

avec le lopinavir/ritonavir.

 

les concentrations sont

 

 

diminuées dû à l’induction du

Lors de la co-administration

 

CYP3A par la phénytoïne.

avec la phénytoïne, une

 

 

augmentation posologique de

 

 

Kaletra peut être envisagée.

 

 

L’adaptation posologique n’a

 

 

pas été évaluée en clinique.

Carbamazépine et

Carbamazépine :

La prudence est requise lors de

Phénobarbital

les concentrations sériques

l’administration de Kaletra

 

peuvent être augmentées dû à

avec la carbamazépine ou le

 

l’inhibition du CYP3A par

phénobarbital.

 

Kaletra.

Les concentrations de

 

 

 

Lopinavir :

carbamazépine et de

 

les concentrations peuvent être

phénobarbital doivent être

 

diminuées dû à l’induction du

suivies en cas de co-

 

CYP3A par la carbamazépine et

administration avec le

 

le phénobarbital.

lopinavir/ritonavir.

 

 

Lors de la co-administration

 

 

avec la carbamazépine ou le

 

 

phénobarbital, une

 

 

augmentation posologique de

 

 

Kaletra peut être envisagée.

 

 

L’adaptation posologique n’a

 

 

pas été évaluée en clinique.

Lamotrigine et Valproate

Lamotrigine :

Les patients doivent être

 

ASC : ↓ 50 %

étroitement surveillés à la

 

Cmax : ↓ 46 %

recherche d’une diminution de

 

Cmin : ↓ 56 %

l’effet valproate lorsque

 

 

Kaletra et l’acide valproïque

 

Dû à l’induction de la

ou le valproate sont co-

 

glucuronisation de lamotrigine.

administrés.

 

Valproate : ↓

Chez les patients débutant ou

 

 

arrêtant Kaletra alors qu’ils

 

 

prennent actuellement la dose

 

 

d’entretien de lamotrigine : il

 

 

peut être nécessaire

 

 

d’augmenter la dose de

 

 

lamotrigine si Kaletra est

 

 

ajouté, ou de la diminuer si

 

 

Kaletra est arrêté ; par

 

 

conséquent, une surveillance

 

 

du taux plasmatique de

 

 

lamotrigine doit être réalisée,

 

 

en particulier avant et pendant

 

 

les 2 semaines après le début

 

 

ou l’arrêt de Kaletra, afin de

 

 

voir si un ajustement de la

 

 

dose de lamotrigine est

 

 

nécessaire.

 

 

Chez les patients prenant

 

 

actuellement Kaletra et

 

 

débutant lamotrigine : aucun

 

 

ajustement des doses

 

 

recommandées pour la titration

 

 

de lamotrigine ne devrait être

 

 

nécessaire.

Antidépresseurs et anxiolytiques

 

Trazodone en dose unique

Trazodone :

On ne sait pas si l’association

 

ASC : ↑ 2,4 fois

de lopinavir/ritonavir entraîne

(Ritonavir, 200 mg 2x/j)

 

une augmentation similaire de

 

Des effets indésirables

l’exposition à la trazodone.

 

(nausées, sensations

L’association doit être utilisée

 

vertigineuses, hypotension et

avec prudence et une dose plus

 

syncope) ont été observés suite

faible de trazodone doit être

 

à la co-administration de

envisagée.

 

trazodone et de ritonavir.

 

Antifongiques

 

 

Kétoconazole et

Kétoconazole, Itraconazole :

Des posologies élevées de

Itraconazole

les concentrations plasmatiques

kétoconazole et d’itraconazole

 

peuvent être augmentées dû à

(> 200 mg/jour) ne sont pas

 

l’inhibition du CYP3A par

recommandées.

 

Kaletra.

 

Voriconazole

Voriconazole :

La co-administration de

 

les concentrations peuvent être

voriconazole et d’une faible

 

diminuées.

dose de ritonavir (100 mg 2x/j)

 

 

comme celle contenue dans

 

 

Kaletra doit être évitée sauf si

 

 

l’évaluation du rapport

 

 

bénéfice/risque pour le patient

 

 

justifie l’utilisation du

 

 

voriconazole.

Médicaments contre la goutte

 

Colchicine dose unique

Colchicine :

L’administration concomitante

 

ASC : ↑ 3 fois

de Kaletra avec la colchicine

(Ritonavir 200 mg deux

Cmax : ↑ 1,8 fois

chez les patients présentant

fois par jour)

En raison de l’inhibition des P-

une insuffisance rénale et/ou

 

gp et/ou du CYP3A4 par le

hépatique est contre-indiquée

 

ritonavir.

du fait d’une augmentation

 

 

potentielle des réactions graves

 

 

et/ou mettant en jeu le

 

 

pronostic vital liées à la

 

 

colchicine telles que la toxicité

 

 

neuromusculaire (dont

 

 

rhabdomyolyse) (voir

 

 

rubriques 4.3 et 4.4). Si le

 

 

traitement par Kaletra est

 

 

nécessaire, une réduction de la

 

 

dose de colchicine ou une

 

 

interruption du traitement par

 

 

la colchicine sont

 

 

recommandées chez les

 

 

patients ayant une fonction

 

 

rénale ou hépatique normale.

 

 

Se référer aux informations

 

 

concernant la prescription de

 

 

colchicine.

Anti-infectieux

 

 

Acide fusidique

Acide fusidique :

L’administration concomitante

 

Augmentation des

de Kaletra avec l’acide

 

concentrations due à

fusidique est contre-indiquée

 

l’inhibition des CYP3A par

lorsque l’acide fusidique est

 

lopinavir/ritonavir.

utilisé dans des indications

 

 

dermatologiques du fait de

 

 

l’augmentation du risque

 

 

d’effets indésirables liés à

 

 

l’acide fusidique, notamment

 

 

rhabdomyolyse (voir

 

 

rubrique 4.3). Dans le cas

 

 

d’infections ostéo-articulaires

 

 

où la co-administration ne peut

 

 

être évitée, une surveillance

 

 

clinique étroite des effets

 

 

indésirables musculaires est

 

 

fortement recommandée (voir

 

 

rubrique 4.4).

Antimycobactériens

 

 

Bédaquiline

Bédaquiline :

En raison du risque d'effets

(dose unique)

ASC: ↑ 22 %

indésirables liés à la

(Lopinavir/ritonavir

Cmax :

bédaquiline, l’association de la

 

bédaquiline et du

400/100 mg 2x/j, doses

Un effet plus prononcé sur

lopinavir/ritonavir doit être

multiples)

l’exposition plasmatique à la

évitée. Cependant, si le

 

bédaquiline peut être observé

bénéfice l’emporte sur le

 

lors d’une co-administration

risque, la co-administration de

 

prolongée avec le

bédaquiline et de

 

lopinavir/ritonavir.

lopinavir/ritonavir doit être

 

 

réalisée avec prudence. Une

 

Inhibition du CYP3A4

surveillance plus fréquente de

 

probablement due au

l’électrocardiogramme et une

 

lopinavir/ritonavir.

surveillance des transaminases

 

 

sont recommandées (voir

 

 

rubrique 4.4 et se référer au

 

 

RCP de la bédaquiline).

Délamanide (100 mg 2x/j)

Délamanide :

En raison du risque

 

ASC : ↑ 22 %

d’allongement de l’intervalle

(Lopinavir/ritonavir

 

QTc associé au DM-6705, si

400/100 mg 2x/j)

DM-6705 (métabolite actif du

une administration

 

délamanide) :

concomitante de délamanide

 

ASC : ↑ 30 %

avec du lopinavir/ritonavir est

 

Un effet plus prononcé sur

considérée comme nécessaire,

 

il est recommandé d’effectuer

 

l’exposition plasmatique au

une surveillance très fréquente

 

DM-6705 peut être observé

par ECG pendant toute la

 

lors d’une co-administration

période de traitement par

 

prolongée avec le

délamanide (voir rubrique 4.4

 

et se reporter au RCP du

 

lopinavir/ritonavir.

 

délamanide).

 

 

Rifabutine, 150 mg 1x/j

Rifabutine (molécule-mère et

Lorsque la rifabutine est

 

métabolite actif 25-O-

administrée avec Kaletra, une

 

désacétyl) :

dose de rifabutine de 150 mg

 

ASC : ↑ 5,7 fois

administrée 3 fois par semaine

 

Cmax : ↑ 3,5 fois

à jours fixes (par exemple,

 

 

lundi-mercredi-vendredi) est

 

 

recommandée. Une

 

 

surveillance accrue des effets

 

 

indésirables associés à la

 

 

rifabutine, dont la neutropénie

 

 

et l’uvéite, est nécessaire du

 

 

fait de l’augmentation attendue

 

 

de l’exposition à la rifabutine.

 

 

Une réduction posologique

 

 

supplémentaire de la rifabutine

 

 

à 150 mg deux fois par

 

 

semaine à des jours fixes est

 

 

recommandée chez les patients

 

 

ne tolérant pas la dose de

 

 

150 mg trois fois par semaine.

 

 

Il convient de noter que la

 

 

posologie de 150 mg deux fois

 

 

par semaine pourrait ne pas

 

 

permettre une exposition

 

 

optimale à la rifabutine,

 

 

conduisant ainsi à un risque de

 

 

résistance à la rifamycine et à

 

 

l’échec du traitement. Aucun

 

 

ajustement de dose n’est

 

 

nécessaire pour Kaletra.

Rifampicine

Lopinavir :

La co-administration de

 

des diminutions importantes

Kaletra avec la rifampicine

 

des concentrations de lopinavir

n’est pas recommandée car les

 

peuvent être observées dû à

diminutions importantes des

 

l’induction du CYP3A par la

concentrations plasmatiques de

 

rifampicine.

lopinavir peuvent diminuer

 

 

significativement son efficacité

 

 

thérapeutique. Une adaptation

 

 

posologique de Kaletra à

 

 

400 mg/400 mg (c’est-à-dire

 

 

Kaletra 400/100 mg + ritonavir

 

 

300 mg) deux fois par jour a

 

 

permis de compenser l’effet

 

 

inducteur sur le CYP 3A4 de la

 

 

rifampicine. Cependant, une

 

 

telle adaptation posologique

 

 

peut être associée à une

 

 

élévation des ALAT/ASAT et

 

 

à une augmentation des

 

 

troubles gastro-intestinaux. Par

 

 

conséquent cette co-

 

 

administration doit être évitée

 

 

à moins qu’elle ne soit jugée

 

 

strictement nécessaire. Si la

 

 

co-administration ne peut être

 

 

évitée, l’augmentation de

 

 

posologie de Kaletra à

 

 

400 mg/400 mg deux fois par

 

 

jour associée à la rifampicine

 

 

doit se faire sous étroite

 

 

surveillance de la tolérance et

 

 

des concentrations

 

 

plasmatiques. La posologie de

 

 

Kaletra doit être augmentée

 

 

progressivement après que le

 

 

traitement par la rifampicine a

 

 

été instauré (voir rubrique 4.4).

Antipsychotiques

 

 

Lurasidone

Augmentation attendue des

L’administration concomitante

 

concentrations de lurasidone

avec la lurasidone est contre-

 

due à l’inhibition des CYP3A

indiquée (voir rubrique 4.3).

 

par lopinavir/ritonavir.

 

Quétiapine

Augmentation attendue des

L’administration concomitante

 

concentrations de quétiapine

de Kaletra et de quétiapine est

 

due à l’inhibition des CYP3A

contre-indiquée car elle peut

 

par lopinavir/ritonavir.

augmenter la toxicité liée à la

 

 

quétiapine.

Benzodiazépines

 

 

Midazolam

Midazolam [voie orale] :

Kaletra ne doit pas être co-

 

ASC : ↑ 13 fois

administré avec le midazolam

 

Midazolam [voie parentérale] :

administré par voie orale (voir

 

ASC : ↑ 4 fois

rubrique 4.3), tandis que des

 

Dû à l’inhibition du CYP3A par

précautions doivent être prises

 

Kaletra.

en cas de co-administration de

 

 

Kaletra avec le midazolam

 

 

administré par voie

 

 

parentérale. Si Kaletra est co-

 

 

administré avec du midazolam

 

 

administré par voie

 

 

parentérale, cela doit être

 

 

realisé dans une unité de soins

 

 

intensifs (USI) ou dans une

 

 

structure similaire afin

 

 

d’assurer une surveillance

 

 

clinique étroite et une prise en

 

 

charge médicale appropriée en

 

 

cas de dépression respiratoire

 

 

et/ou de sédation prolongée.

 

 

Un ajustement de la posologie

 

 

du midazolam doit être

 

 

envisagé, particulièrement si

 

 

plus d’une dose de midazolam

 

 

est administrée.

Agoniste du récepteur bêta2-adrénergique (longue durée d’action)

Salmétérol

Salmétérol :

L’association peut conduire à

 

Augmentation attendue des

une augmentation du risque

 

concentrations due à

d’effets indésirables

 

l’inhibition des CYP3A par

cardiovasculaires liés au

 

lopinavir/ritonavir.

salmétérol, notamment un

 

 

allongement de l’intervalle

 

 

QT, des palpitations et une

 

 

tachycardie sinusale.

 

 

De ce fait, l’administration

 

 

concomitante de Kaletra avec

 

 

le salmétérol n’est pas

 

 

recommandée (voir

 

 

rubrique 4.4).

Inhibiteurs des canaux calciques

 

Félodipine, Nifédipine et

Félodipine, Nifédipine,

Une surveillance clinique de

Nicardipine

Nicardipine :

l’efficacité et des effets

 

les concentrations peuvent être

indésirables est recommandée

 

augmentées dû à l’inhibition du

quand ces médicaments sont

 

CYP3A par Kaletra.

administrés concomitamment à

 

 

Kaletra.

Corticostéroïdes

 

 

Dexaméthasone

Lopinavir :

Une surveillance clinique de

 

les concentrations peuvent être

l’efficacité virologique est

 

diminuées dû à l’induction du

recommandée quand ces

 

CYP3A par la dexaméthasone.

médicaments sont co-

 

 

administrés avec Kaletra.

Propionate de fluticasone,

Propionate de fluticasone,

Des effets plus importants

budésonide, triamcinolone

50 µg 4 fois par jour par voie

sont attendus lorsque le

par voies inhalée, nasale

nasale :

propionate de fluticasone est

ou injectable

Concentrations plasmatiques : ↑

inhalé. Des effets

 

Taux de cortisol : ↓ 86 %

systémiques liés à la

 

 

 

 

corticothérapie tels qu'un

 

 

syndrome de Cushing ou

 

 

une inhibition de la fonction

 

 

surrénalienne ont été

 

 

rapportés chez des patients

 

 

recevant le ritonavir associé

 

 

au propionate de fluticasone

 

 

inhalé ou administré par

 

 

voie nasale ; ces effets

 

 

pourraient également

 

 

survenir avec d'autres

 

 

corticostéroïdes métabolisés

 

 

par le CYP3A comme le

 

 

budésonide et la

 

 

triamcinolone. Par

 

 

conséquent, l'administration

 

 

concomitante de Kaletra et de

 

 

ces glucocorticoïdes n'est pas

 

 

recommandée, à moins que le

 

 

bénéfice attendu pour le

 

 

patient ne l'emporte sur le

 

 

risque d'effets systémiques de

 

 

la corticothérapie (voir

 

 

rubrique 4.4). Dans ce cas, une

 

 

réduction des doses de

 

 

glucocorticoïdes, ou le passage

 

 

à un glucocorticoïde qui n’est

 

 

pas un substrat du CYP3A4

 

 

(par exemple, la

 

 

béclométasone) devra être

 

 

envisagé et s’accompagner

 

 

d'une surveillance étroite des

 

 

effets locaux et systémiques.

 

 

De plus, lors de l'arrêt des

 

 

glucocorticoïdes, la diminution

 

 

progressive de la posologie

 

 

devra être réalisée sur une

 

 

période plus longue.

Inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (PDE5)

 

Avanafil

Avanafil :

L’utilisation d’avanafil avec

(ritonavir, 600 mg 2x/j)

ASC : ↑ 13 fois

Kaletra est contre-indiquée

 

Dû à l’inhibition du CYP3A par

(voir rubrique 4.3).

 

lopinavir/ritonavir.

 

Tadalafil

Tadalafil :

Dans le traitement de

 

ASC : ↑ 2 fois

l’hypertension artérielle

 

Dû à l’inhibition du CYP3A4

pulmonaire :

 

par lopinavir/ritonavir.

La co-administration de

Sildénafil

Sildénafil :

Kaletra avec le sildénafil est

 

ASC : ↑ 11 fois

contre-indiquée (voir

 

Dû à l’inhibition du CYP3A par

rubrique 4.3). La co-

 

lopinavir/ritonavir.

administration de Kaletra avec

 

 

le tadalafil n’est pas

 

 

recommandée.

 

 

Dans le cas de troubles

 

 

érectiles :

 

 

Une attention particulière doit

 

 

être portée lors de la

 

 

prescription de sildénafil ou de

 

 

tadalafil à des patients recevant

 

 

Kaletra, avec une surveillance

 

 

accrue des effets indésirables

 

 

dont hypotension, syncope,

 

 

troubles de la vision et érection

 

 

prolongée (voir rubrique 4.4).

 

 

En cas de co-administration

 

 

avec Kaletra, les doses de

 

 

sildénafil ne doivent jamais

 

 

dépasser 25 mg par 48 heures

 

 

et celles de tadalafil ne doivent

 

 

jamais dépasser 10 mg par

 

 

72 heures.

Vardénafil

Vardénafil :

L’utilisation de vardénafil avec

 

ASC : ↑ 49 fois

Kaletra est contre-indiquée

 

Dû à l’inhibition du CYP3A par

(voir rubrique 4.3).

 

Kaletra.

 

Inhibiteurs de protéase du VHC

 

Bocéprévir 800 mg trois

Bocéprévir :

Il n’est pas recommandé de co-

fois par jour

ASC : ↓ 45 %

administrer Kaletra et

 

Cmax : ↓ 50 %

bocéprévir.

 

Cmin : ↓ 57 %

 

 

Lopinavir :

 

 

ASC : ↓ 34 %

 

 

Cmax : ↓ 30 %

 

 

Cmin : ↓ 43 %

 

Siméprévir 200 mg une

Siméprévir :

Il n’est pas recommandé de co-

fois par jour (ritonavir

ASC : ↑ 7,2 fois

administrer Kaletra avec

100 mg 2x/j)

Cmax : ↑ 4,7 fois

siméprévir.

 

Cmin : ↑ 14,4 fois

 

Télaprévir 750 mg trois

Télaprévir :

Il n’est pas recommandé de co-

fois par jour

ASC : ↓ 54 %

administrer Kaletra avec

 

Cmax : ↓ 53 %

télaprévir.

 

Cmin : ↓ 52 %

 

 

Lopinavir : ↔

 

Médicaments à base de plantes

Millepertuis

Lopinavir :

Les préparations à base de

(Hypericum perforatum)

les concentrations peuvent être

plantes contenant du

 

diminuées dû à l’induction du

millepertuis ne doivent pas être

 

CYP3A par des préparations à

associées à du lopinavir et du

 

base de plantes contenant du

ritonavir. Si un patient prend

 

millepertuis.

déjà du millepertuis, la prise

 

 

du millepertuis doit être arrêtée

 

 

et la charge virale doit être

 

 

contrôlée si possible. Les

 

 

concentrations de lopinavir et

 

 

de ritonavir peuvent augmenter

 

 

à l’arrêt du millepertuis. Un

 

 

ajustement posologique de

 

 

Kaletra peut être nécessaire.

 

 

L’effet inducteur peut persister

 

 

durant au moins 2 semaines

 

 

après l’arrêt du traitement à

 

 

base de millepertuis (voir

 

 

rubrique 4.3). En conséquence,

 

 

Kaletra peut être administré en

 

 

toute sécurité, 2 semaines

 

 

après l’arrêt du traitement à

 

 

base de millepertuis.

Immunosuppresseurs

 

 

Ciclosporine, Sirolimus

Ciclosporine, Sirolimus

Il est recommandé de

(rapamycine) et

(rapamycine), Tacrolimus :

surveiller plus fréquemment

Tacrolimus

les concentrations peuvent être

les concentrations

 

augmentées dû à l’inhibition du

thérapeutiques jusqu’à ce que

 

CYP3A par Kaletra.

les concentrations

 

 

plasmatiques de ces

 

 

médicaments soient stabilisées.

Hypolipémiants

 

 

Lovastatine et

Lovastatine, Simvastatine :

Les augmentations des

Simvastatine

les concentrations plasmatiques

concentrations plasmatiques

 

peuvent être fortement

des inhibiteurs de l’HMG-CoA

 

augmentées dû à l’inhibition du

réductase pouvant provoquer

 

CYP3A par Kaletra.

des myopathies voire des

 

 

rhabdomyolyses, l’association

 

 

de ces médicaments avec

 

 

Kaletra est contre-indiquée

 

 

(voir rubrique 4.3).

Atorvastatine

Atorvastatine :

L’association de Kaletra avec

 

ASC : ↑ 5,9 fois

l’atorvastatine n’est pas

 

Cmax : ↑ 4,7 fois

recommandée.

 

Dû à l’inhibition du CYP3A par

Si l’utilisation de

 

Kaletra.

l’atorvastatine est considérée

 

 

comme strictement nécessaire,

 

 

la plus faible dose possible

 

 

d’atorvastatine doit être

 

 

administrée avec une

 

 

surveillance accrue des effets

 

 

indésirables (voir

 

 

rubrique 4.4).

Rosuvastatine, 20 mg 1x/j

Rosuvastatine :

La prudence est recommandée

 

ASC : ↑ 2 fois

et des réductions posologiques

 

Cmax : ↑ 5 fois

doivent être envisagées en cas

 

Bien que la rosuvastatine soit

de co-administration de

 

faiblement métabolisée par le

Kaletra avec la rosuvastatine

 

CYP3A4, une augmentation de

(voir rubrique 4.4).

 

ses concentrations plasmatiques

 

 

a été observée. Le mécanisme

 

 

de cette interaction pourrait

 

 

résulter de l’inhibition de

 

 

transporteurs protéiques.

 

Fluvastatine ou

Fluvastatine, Pravastatine :

Si un traitement avec un

Pravastatine

Aucune interaction

inhibiteur de l’HMG-CoA

 

cliniquement pertinente n’est

réductase est indiqué, la

 

attendue.

fluvastatine ou la pravastatine

 

La pravastatine n’est pas

sont recommandées.

 

métabolisée par le CYP450.

 

 

La fluvastatine est partiellement

 

 

métabolisée par le CYP2C9.

 

Opioïdes

 

 

Buprénorphine, 16 mg

Buprénorphine : ↔

Aucun ajustement posologique

1x/j

 

n’est nécessaire.

Méthadone

Méthadone : ↓

La surveillance des

 

 

concentrations plasmatiques de

 

 

méthadone est recommandée.

Contraceptifs oraux

 

 

Éthinylestradiol

Éthinylestradiol : ↓

En cas d'association de Kaletra

 

 

et de contraceptifs contenant

 

 

de l'éthinylestradiol (quelle

 

 

que soit la formulation du

 

 

contraceptif, par ex. orale ou

 

 

patch), des méthodes

 

 

contraceptives additionnelles

 

 

doivent être utilisées.

Sevrage tabagique

 

 

Bupropion

Bupropion et son métabolite

Si la co-administration de

 

actif, hydroxybupropion :

lopinavir/ritonavir avec du

 

ASC et Cmax ↓ ~50 %.

bupropion est inévitable, elle

 

 

doit être réalisée sous étroite

 

Cet effet peut être dû à

surveillance clinique de

 

l’induction du métabolisme du

l’efficacité du bupropion, sans

 

bupropion.

dépasser les doses

 

 

recommandées, malgré

 

 

l’induction métabolique

 

 

constatée.

Agents vasodilatateurs

Bosentan

Lopinavir – ritonavir :

Des précautions d’emploi

 

Les concentrations

doivent être observées lors de

 

plasmatiques de

l’administration de Kaletra

 

lopinavir/ritonavir peuvent

avec le bosentan.

 

diminuer du fait de l’induction

Lorsque Kaletra est administré

 

des CYP3A4 par le bosentan.

de manière concomitante avec

 

 

le bosentan, l’efficacité du

 

Bosentan :

traitement de l’infection par le

 

ASC : ↑ 5 fois

VIH doit être surveillée et les

 

Cmax : ↑ 6 fois

signes de toxicité du bosentan

 

Augmentation initiale de la Cmin

doivent être attentivement

 

de bosentan d’environ 48 fois.

recherchés chez les patients,

 

Due à l’inhibition du CYP3A4

particulièrement pendant la

 

par lopinavir/ritonavir.

première semaine de co-

 

 

administration.

Riociguat

Les concentrations sériques

La co-administration de

 

peuvent être augmentées en

riociguat et de Kaletra n’est

 

raison de l’inhibition du

pas recommandée (voir

 

CYP3A et de la P-pg par

rubrique 4.4 et se reporter au

 

Kaletra.

RCP du riociguat).

Autres médicaments

En tenant compte des profils métaboliques connus, aucune interaction cliniquement pertinente n’est attendue lors de l’association de Kaletra avec la dapsone, le triméthoprime/sulfaméthoxazole, l’azithromycine ou le fluconazole.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

En règle générale, l’utilisation des antirétroviraux pour traiter l’infection par le VIH chez les femmes enceintes et, par conséquent, réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l'expérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes afin de déterminer la sécurité d’emploi pour le fœtus.

Le lopinavir/ritonavir a été évalué chez plus de 3 000 femmes pendant la grossesse, dont plus de 1 000 au cours du premier trimestre.

Dans le cadre de la surveillance après commercialisation provenant du registre de suivi des grossesses sous antirétroviraux, mis en place depuis janvier 1989, aucune augmentation du risque de malformations congénitales suite à une exposition à Kaletra n'a été rapportée chez plus de

1 000 femmes exposées au cours du 1er trimestre. La prévalence des malformations congénitales suite à une exposition au lopinavir, quel que soit le trimestre, est comparable à celle observée dans la population générale. Aucun type de malformations congénitales évocateur d'une étiologie commune n'a été observé. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir

rubrique 5.3). Sur la base des données disponibles, le risque malformatif est peu probable dans l’espèce humaine. Le lopinavir peut être utilisé pendant la grossesse si nécessaire.

Allaitement

Des études réalisées chez les rats ont montré que le lopinavir est excrété dans le lait. Le passage éventuel de ce médicament dans le lait maternel humain n'a pas été établi. En règle générale, il est recommandé aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant, quelles que soient les circonstances, afin d'éviter la transmission post-natale du VIH.

Fertilité

Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet sur la fertilité. Aucune donnée chez l'Homme concernant l'effet du lopinavir/ritonavir sur la fertilité n'est disponible.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets de Kaletra sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Les patients doivent être informés que des nausées ont été rapportées lors de traitements par Kaletra (voir rubrique 4.8).

Kaletra solution buvable contient 42 % v/v d’alcool.

4.8Effets indésirables

a. Résumé du profil de sécurité d’emploi

La sécurité d’emploi de Kaletra a été évaluée au cours d’études cliniques de phase II-IV chez plus de 2 600 patients, dont plus de 700 ont reçu une posologie de 800/200 mg (6 capsules ou 4 comprimés) une fois par jour. Dans certaines études, avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), Kaletra était également associé à l’éfavirenz ou à la névirapine.

La diarrhée, les nausées et vomissements, l’hypertriglycéridémie et l’hypercholestérolémie ont été les effets indésirables les plus fréquemment liés au traitement par Kaletra durant ces études. La diarrhée, les nausées et les vomissements peuvent survenir au début du traitement tandis que l’hypertriglycéridémie et l’hypercholestérolémie peuvent survenir plus tardivement. La survenue d’effets indésirables liés au traitement a conduit à une sortie prématurée des études de phase II-IV pour 7 % des patients.

Il est important de noter que des cas de pancréatites ont été rapportés chez les patients traités par Kaletra, parmi lesquels certains présentaient une hypertriglycéridémie. De plus, de rares augmentations de l’intervalle PR ont été rapportées pendant le traitement par Kaletra (voir rubrique 4.4).

b. Tableau des effets indésirables

Effets indésirables suite aux études cliniques et à l’expérience après commercialisation chez les patients adultes et enfants :

Les évènements suivants ont été identifiés comme effets indésirables. Le classement par fréquence comprend tous les effets indésirables rapportés, d’intensité modérée à sévère, quelle que soit l’évaluation individuelle de la cause. Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d’organes. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un

ordre décroissant de gravité : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent

(≥ 1/1 000, < 1/100) et fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables avec une fréquence « indéterminée » ont été identifiés lors du suivi après commercialisation.

Effets indésirables rapportés chez les adultes

au cours des études cliniques et lors du suivi après commercialisation

Classe de systèmes d’organes

Fréquence

Effets indésirables

Infections et infestations

Très fréquent

Infection respiratoire haute

 

Fréquent

Infection respiratoire basse, infections

 

 

cutanées dont cellulite, folliculite et furoncle

Affections hématologiques et du

Fréquent

Anémie, leucopénie, neutropénie,

système lymphatique

 

lymphadénopathie

Affections du système

Fréquent

Hypersensibilité dont urticaire et angio-

immunitaire

 

œdème

 

Peu fréquent

Syndrome inflammatoire de reconstitution

 

 

immunitaire

Affections endocriniennes

Peu fréquent

Hypogonadisme

Troubles du métabolisme et de

Fréquent

Anomalies du glucose sanguin dont diabète

la nutrition

 

sucré, hypertriglycéridémie,

 

 

hypercholestérolémie, perte de poids, perte de

 

 

l’appétit

 

Peu fréquent

Prise de poids, augmentation de l’appétit

Affections psychiatriques

Fréquent

Anxiété

 

Peu fréquent

Rêves anormaux, diminution de la libido

Affections du système nerveux

Fréquent

Céphalée (dont migraine), neuropathie (dont

 

 

neuropathie périphérique), étourdissement,

 

 

insomnie

 

Peu fréquent

Accident cérébrovasculaire, convulsions,

 

 

dysgueusie, agueusie, tremblement

Affections oculaires

Peu fréquent

Altération de la vision

Affections de l’oreille et du

Peu fréquent

Acouphène, vertiges

labyrinthe

 

 

Affections cardiaques

Peu fréquent

Athérosclérose comme infarctus du

 

 

myocarde1, bloc auriculo-ventriculaire,

 

 

insuffisance de la valve tricuspide

Affections vasculaires

Fréquent

Hypertension

 

Peu fréquent

Thrombose veineuse profonde

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Diarrhée, nausée

 

Fréquent

Pancréatite1, vomissement, reflux

 

 

gastroœsophagien, gastroentérite et colite,

 

 

douleur abdominale (haute et basse),

 

 

distension abdominale, dyspepsie,

 

 

hémorroïdes, flatulence

 

Peu fréquent

Hémorragie gastrointestinale dont ulcère

 

 

gastrointestinal, duodénite, gastrite et

 

 

hémorragie rectale, stomatite et ulcères

 

 

buccaux, incontinence fécale, constipation,

 

 

bouche sèche

Affections hépatobiliaires

Fréquent

Hépatite dont augmentation des ASAT,

 

 

ALAT, γGT

 

Peu fréquent

Stéatose hépatique, hépatomégalie,

 

 

angiocholite, hyperbilirubinémie

 

Fréquence

Ictère

 

indéterminée

 

Affections de la peau et du tissu

Fréquent

Rash incluant éruption maculopapulaire,

sous-cutané

 

dermatite/éruption cutanée dont eczéma et

 

 

dermatite séborrhéique, sueurs nocturnes,

 

 

prurit

 

Peu fréquent

Alopécie, capillarite, vascularite

 

Fréquence

Syndrome de Stevens-Johnson, érythème

 

indéterminée

polymorphe

Affections musculo-

Fréquent

Myalgie, douleur musculo-squelettique dont

squelettiques et systémiques

 

arthralgie et douleur dorsale, anomalies

 

 

musculaires comme faiblesse musculaire et

 

 

spasmes

 

Peu fréquent

Rhabdomyolyse, ostéonécrose

Affections du rein et des voies

Peu fréquent

Diminution de la clairance de la créatinine,

urinaires

 

néphrite, hématurie

Affections des organes de

Fréquent

Dysfonctionnement érectile, troubles

reproduction et du sein

 

menstruels, aménorrhée, ménorragie

Troubles généraux et anomalies

Fréquent

Fatigue dont asthénie

au site d’administration

 

 

1 voir rubrique 4.4 : pancréatites et lipides

c. Description d’effets indésirables particuliers

Le syndrome de Cushing a été rapporté chez des patients recevant du ritonavir et du propionate de fluticasone administré par inhalation ou par voie intranasale ; cet effet indésirable pourrait également survenir avec d’autres corticostéroïdes métabolisés par le cytochrome P450 3A par exemple le budésonide (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Une augmentation de la créatine phosphokinase (CPK), des myalgies, des myosites et rarement des rhabdomyolyses ont été rapportées avec les inhibiteurs de protéase, et particulièrement en association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow) ont aussi été rapportées ; cependant, le délai d’apparition est plus variable et les manifestations cliniques peuvent survenir de nombreux mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, particulièrement chez des patients avec des facteurs de risque généralement connus, une infection avancée par le VIH ou une exposition à long terme au

traitement par association d’antirétroviraux. La fréquence de cet effet indésirable est indéterminée (voir rubrique 4.4).

d. Population pédiatrique

Chez les enfants de deux ans et plus, le profil de sécurité d’emploi est similaire à celui observé chez les adultes (voir tableau à la section b).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

L’expérience chez l’Homme de surdosage aigu avec Kaletra est limitée.

Des cas de surdosages de Kaletra, solution buvable ont été rapportés (dont des cas mortels). Les symptômes suivants ont été décrits suite aux surdosages accidentels survenus chez des nouveau-nés prématurés : bloc auriculo-ventriculaire complet, cardiomyopathie, acidose lactique et insuffisance rénale aiguë.

Les signes de toxicité observés chez les chiens comprennent une salivation, des vomissements, des diarrhées et/ou des selles anormales. Les signes de toxicité observés chez les souris, les rats, les chiens comprennent une diminution de l’activité, une ataxie, une émaciation, une déshydratation, des tremblements.

Il n’existe pas d’antidote spécifique de Kaletra. Le traitement du surdosage est symptomatique et nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l’état clinique du patient. L’élimination de la substance active non absorbée pourra être réalisée, le cas échéant, par un lavage gastrique ou en administrant des émétiques. L’administration de charbon activé peut également être utilisée pour aider l’élimination de la substance non absorbée. Kaletra étant fortement lié aux protéines plasmatiques, l’intérêt de la dialyse pour éliminer une quantité significative de substance active est improbable.

Cependant, la dialyse permet d’éliminer l'alcool et le propylène glycol en cas de surdosage avec Kaletra, solution buvable.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux pour usage systémique, antiviraux pour le traitement des infections par le VIH, associations, code ATC : J05AR10

Mécanisme d’action

Le lopinavir est responsable de l’activité antivirale de Kaletra. Le lopinavir est un inhibiteur des protéases du VIH-1 et du VIH-2. L’inhibition des protéases du VIH empêche le clivage de la polyprotéine gag-pol ce qui conduit à la production d’un virus immature, non-infectieux.

Effets sur l’électrocardiogramme

L’intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée, randomisée contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 39 sujets adultes sains, au cours de laquelle 10 mesures ont été effectuées sur une période de 12 heures au 3ème jour. Les différences maximales des moyennes [limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 %] du QTcF par rapport au placebo ont été de 3,6 [6,3] et de 13,1 [15,8] pour respectivement la dose de

400/100 mg deux fois par jour et la dose suprathérapeutique de 800/200 mg deux fois par jour de

lopinavir/ritonavir. L’allongement induit du complexe QRS de 6 ms à 9,5 ms avec la dose élevée de lopinavir/ritonavir (800/200 mg deux fois par jour) contribue à l’allongement de l’intervalle QT. Ces deux traitements ont conduit à des expositions de LPV/r au 3ème jour qui étaient approximativement 1,5 et 3 fois plus élevées que celles observées à l’état d’équilibre avec les doses recommandées de LPV/r en une ou deux fois par jour. Aucun sujet n’a présenté d’allongement du QTcF supérieur ou égal à 60 ms par rapport aux valeurs initiales ni d’intervalle QTcF excédant le seuil éventuellement cliniquement significatif de 500 ms.

Un léger allongement de l’intervalle PR a également été observé le 3ème jour chez les sujets recevant du lopinavir/ritonavir dans la même étude. Les modifications moyennes de l’intervalle PR par rapport aux valeurs initiales se sont réparties entre 11,6 ms et 24,4 ms dans les 12 heures post-dose. L’intervalle PR maximal a été de 286 ms et aucun sujet n’a présenté de bloc cardiaque du 2ème ou du 3ème degré (voir rubrique 4.4).

Activité antivirale in vitro

L’activité antivirale in vitro du lopinavir contre des isolats cliniques ou des souches virales de laboratoire a été testée respectivement sur des lignées sévèrement infectées de cellules lymphoblastiques et de lymphocytes circulants. En l’absence de sérum humain, la valeur moyenne de la CI50 du lopinavir pour cinq souches virales de laboratoire différentes du VIH-1 a été de 19 nM. En l’absence et en présence de 50 % de sérum humain, la valeur moyenne de la CI50 du lopinavir pour les

souches de VIH1 IIIB dans les cellules MT4 a été respectivement de 17 nM et de 102 nM. En l’absence de sérum humain, la valeur moyenne de la CI50 du lopinavir pour plusieurs isolats VIH-1 cliniques a

été de 6,5 nM.

Résistance

Sélection de résistance in vitro

Les souches de VIH-1 de sensibilité diminuée au lopinavir ont été sélectionnées in vitro. Ces souches ont été exposées in vitro au lopinavir seul et à l’association lopinavir + ritonavir avec des ratios de concentrations correspondant aux rapports des concentrations plasmatiques observés durant un traitement par Kaletra. L’analyse phénotypique et génotypique de ces souches montre que la présence de ritonavir à ces niveaux de concentrations ne contribue pas de façon détectable à la sélection de virus résistants au lopinavir. L’analyse phénotypique in vitro de la résistance croisée entre le lopinavir et les autres inhibiteurs de protéase suggère qu’une diminution de la sensibilité au lopinavir est étroitement corrélée à une diminution de la sensibilité au ritonavir et à l’indinavir, mais n’est pas étroitement corrélée à une diminution de la sensibilité à l’amprénavir, au saquinavir ou au nelfinavir.

Analyse de la résistance chez des patients naïfs aux ARV

Dans les études cliniques avec un nombre limité d’isolats analysés, la sélection de résistance au lopinavir n’a pas été observée chez les patients naïfs sans résistance primaire à l’inhibiteur de protéase à l’initiation du traitement. Se reporter aux études cliniques pour une information détaillée.

Analyse de la résistance chez des patients pré-traités par un IP

La sélection d'une résistance au lopinavir chez des patients ayant présenté un échec au traitement par un inhibiteur de protéase a été caractérisée par l'analyse d'isolats longitudinaux de 19 sujets pré-traités par un inhibiteur de protéase dans 2 études de phase II et une étude de phase III, qui avaient présenté soit une suppression virologique incomplète soit un rebond virologique après une réponse initiale à Kaletra et qui présentaient une augmentation de la résistance in vitro entre la réponse initiale et le rebond (définie comme l'émergence de nouvelles mutations ou une modification de 2 fois de la sensibilité phénotypique au lopinavir). L'augmentation de la résistance a été plus fréquente chez les sujets dont les isolats initiaux présentaient plusieurs mutations associées à l'inhibiteur de protéase, mais une sensibilité initiale au lopinavir réduite de < 40 fois. Les mutations émergentes les plus fréquentes ont été les mutations V82A, I54V et M46I. Les mutations L33F, I50V et V32I associées à I47V/A ont également été observées. Les 19 isolats ont montré une augmentation de 4,3 fois de la CI50 comparativement aux isolats initiaux (augmentation de 6,2 à 43 fois par rapport au virus sauvage).

Analyse de la sensibilité génotypique des souches virales de sensibilité phénotypique diminuée au lopinavir, sélectionnées par les autres inhibiteurs de protéase. L’activité antivirale du lopinavir in vitro

sur 112 isolats cliniques de patients en échec d’une monothérapie ou d’un traitement avec une ou plusieurs antiprotéases a été évaluée. Dans cet échantillon, les mutations suivantes du gène de la protéase du VIH ont été associées à une réduction in vitro de la sensibilité au lopinavir : L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V et L90M. La médiane

de la CE50 du lopinavir pour ces isolats présentant de 0 à 3, de 4 à 5, de 6 à 7 et de 8 à 10 mutations sur les positions des acides aminés citées précédemment, a été respectivement de 0,8 ; 2,7 ; 13,5 et

44,0 fois supérieure à la CE50 pour le virus de type sauvage. Les 16 souches virales ayant montré une modification supérieure à 20 fois de leur sensibilité comportaient toutes des mutations au niveau des positions 10, 54, 63 et 82 et/ou 84. De plus, une médiane de 3 mutations a été observée au niveau des acides aminés positionnés en 20, 24, 46, 53, 71 et 90. En plus des mutations décrites ci-dessus, les mutations V32I et I47A ont été observées dans les cas de rebond virologique avec une réduction de la sensibilité au lopinavir chez des patients pré-traités par un inhibiteur de protéase recevant un traitement par Kaletra et les mutations I47A et L76V ont été observées sur des isolats de rebond virologique présentant une réduction de la sensibilité au lopinavir chez des patients recevant un traitement par Kaletra.

Les conclusions concernant la pertinence de chaque mutation ou des profils de mutations sont sujettes à modification en fonction de données futures, et il est recommandé de toujours consulter les règles d’interprétation en vigueur pour analyser les résultats d’un test de résistance.

Activité antivirale de Kaletra chez les patients en échec d’un traitement par un inhibiteur de protéase

La diminution de la sensibilité in vitro au lopinavir a été évaluée en relation avec la réponse virologique à un traitement par Kaletra, en se référant aux résultats initiaux de l’analyse génotypique et phénotypique, chez 56 patients en multi-échec d’antiprotéases. La CE50 du lopinavir pour les 56 souches virales initiales isolées a été de 0,6 à 96 fois supérieure à la CE50 pour le virus VIH de type sauvage. Après 48 semaines de traitement avec Kaletra, l’éfavirenz et des inhibiteurs nucléosidiques

de la transcriptase inverse, une charge virale ≤ 400 copies/ml a été observée chez 93 % (25/27), 73 % (11/15) et 25 % (2/8) des patients avec respectivement une réduction de la sensibilité initiale au

lopinavir, < à 10 fois, de 10 à 40 fois, et de plus de 40 fois. De plus, une réponse virologique a été observée chez 91 % (21/23), 71 % (15/21) et 33 % (2/6) des patients qui présentaient respectivement de 0 à 5, de 6 à 7, et de 8 à 10 mutations aux positions précédemment citées sur le gène de la protéase du VIH, associées à une réduction de la sensibilité au lopinavir. Ces patients n’ayant pas été préalablement exposés ni au Kaletra ni à l’éfavirenz, une partie de la réponse virologique peut être attribuée à l’activité antivirale de l’éfavirenz, particulièrement pour les patients présentant des virus hautement résistants au lopinavir. Cette étude ne comprenait pas de groupe témoin dans lequel les patients ne recevaient pas Kaletra.

Résistance croisée

Activité des autres inhibiteurs de protéase contre les isolats ayant développé une augmentation de la résistance au lopinavir après un traitrement par Kaletra chez les patients pré-traités par un IP : la présence d'une résistance croisée à d'autres inhibiteurs de protéase a été analysée dans 18 cas de rebond virologique ayant développé une résistance au lopinavir au cours de 3 études de phase II et d'une étude de phase III de Kaletra chez des patients pré-traités par un inhibiteur de protéase. L'augmentation médiane de la CI50 du lopinavir pour ces 18 isolats initialement et lors du rebond a été respectivement de 6,9 et 63 fois comparativement au virus sauvage. En règle générale, les isolats prélevés lors des rebonds virologiques sont restés stables (s'ils présentaient une résistance croisée initiale) ou ont développé une résistance croisée importante à l'indinavir, au saquinavir et à l'atazanavir. Des diminutions modestes de l'activité de l'amprénavir ont été observées, avec une augmentation médiane de la CI50 de 3,7 fois dans les isolats initiaux à 8 fois dans les isolats prélevés lors des rebonds virologiques. Les isolats sont restés sensibles au tipranavir, avec une augmentation médiane de la CI50 de 1,9 fois dans les isolats initiaux et de 1,8 fois dans les isolats prélevés lors des rebonds virologiques comparativement au virus sauvage. Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit d'Aptivus pour plus d'informations sur l'utilisation du tipranavir, y compris les prédicteurs génotypiques de la réponse, dans le traitement de l'infection par le VIH-1 résistante au lopinavir.

Résultats cliniques

Les effets de Kaletra (en association avec d’autres médicaments antirétroviraux) sur les marqueurs biologiques (charge virale et taux de cellules T CD4+), ont été étudiés au cours d’études cliniques contrôlées d’une durée de 48 à 360 semaines.

Chez l’adulte

Patients naïfs de tout traitement antirétroviral

L’étude M98-863 était une étude randomisée en double aveugle menée chez 653 patients naïfs de traitement antirétroviral recevant Kaletra (400/100 mg, deux fois par jour) ou nelfinavir (750 mg trois fois par jour) en association à la stavudine et la lamivudine. La valeur initiale moyenne du taux de cellules T CD4+ était de 259 cellules/mm3 (de 2 à 949 cellules/mm3) et la valeur moyenne initiale de la charge virale était de 4,9 log10 copies/ml (de 2,6 à 6,8 log10 copies/ml).

Tableau 1

Résultats à la semaine 48 : étude M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

Charge virale < 400 copies/ml*

75 %

63 %

Charge virale < 50 copies/ml*†

67 %

52 %

Augmentation moyenne du taux de

cellules T CD4+ par rapport à la

 

 

valeur initiale (cellules/mm3)

 

 

*analyse en intention de traiter : patients avec valeurs manquantes considérés en échec virologique

p < 0,001

Cent treize patients traités par nelfinavir et 74 patients traités par lopinavir/ritonavir avaient une charge virale supérieure à 400 copies/ml bien que sous traitement de la semaine 24 à la semaine 96. Parmi ces patients, les isolats de 96 patients traités par nelfinavir et 51 patients traités par lopinavir/ritonavir ont pu être amplifiés pour test de résistance. Une résistance au nelfinavir, définie par la présence de la mutation D30N ou L90M au niveau de la protéase, a été observée chez 41/96 (43 %) patients. Une résistance au lopinavir, définie par la présence de mutations sur le site primaire ou actif de la protéase (voir ci-dessus) a été observée chez 0/51 (0 %) patients. L’absence de résistance au lopinavir a été confirmée par analyse phénotypique.

Une réponse virologique prolongée à Kaletra (associé à des inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse) a également été observée au cours d’une étude de phase II (M97-720) à 360 semaines de traitement. Cent patients ont été initialement traités par Kaletra au cours de l'étude (dont 51 patients par 400/100 mg deux fois par jour et 49 patients soit par 200/100 mg deux fois par jour soit par 400/200 mg deux fois par jour). Tous les patients sont passés à la dose de Kaletra de 400/100 mg deux fois par jour, en ouvert, entre la semaine 48 et la semaine 72. Trente-neuf patients (39 %) ont arrêté l'étude, pour 16 d’entre eux (16 %) en raison d’effets indésirables, dont un associé au décès du patient. Soixante-et-un patients ont terminé l'étude (35 patients ont reçu la dose recommandée de 400/100 mg deux fois par jour pendant toute la durée de l'étude).

Tableau 2

Résultats à la semaine 360 : étude M97-720

 

Kaletra (N=100)

Charge virale < 400 copies/ml

61 %

Charge virale < 50 copies/ml

59 %

Augmentation moyenne du taux de cellules T CD4+ par rapport à la valeur

initiale (cellules/mm3)

 

Au cours des 360 semaines de traitement, l’analyse génotypique des isolats viraux conduite avec succès chez 19 des 28 patients avec une charge virale confirmée supérieure à 400 copies/ml n’a pas mis en évidence de mutation sur le site primaire ou actif de la protéase (acides aminés en position 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 et 90) ou de résistance phénotypique à l’inhibiteur de la protéase.

Patients pré-traités par des antirétroviraux

L’étude M97-765 est une étude randomisée, en double aveugle, évaluant Kaletra à deux posologies (400/100 mg et 400/200 mg, deux fois par jour) en association à la névirapine (200 mg, deux fois/jour) et deux inhibiteurs de la transcriptase inverse chez 70 patients pré-traités par un seul inhibiteur de protéase et naïfs aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. La médiane du taux initial de CD4 était de 349 cellules/mm3 (de 72 à 807 cellules/mm3) et la médiane de la charge virale de 4,0 log10 copies/ml (de 2,9 à 5,8 log10 copies/ml).

Tableau 3

Résultats à la semaine 24 : étude M97-765

 

Kaletra 400/100 mg

 

(N=36)

Charge virale < 400 copies/ml (ITT)*

75 %

Charge virale < 50 copies/ml (ITT)*

58 %

Augmentation moyenne du taux de cellules T CD4+ par rapport à la valeur

initiale (cellules/mm3)

 

* analyse en intention de traiter : patients avec valeurs manquantes considérés en échec virologique

L’étude M98-957 est une étude randomisée en ouvert évaluant le traitement par Kaletra à deux posologies (400/100 mg et 533/133 mg, deux fois par jour) associé à l’éfavirenz (600 mg une fois par jour) et des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse chez 57 patients pré-traités par plusieurs inhibiteurs de protéase et naïfs d’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Entre la semaine 24 et la semaine 48, les patients randomisés à la posologie 400 mg/100 mg ont été convertis à la posologie 533 mg/133 mg. La médiane du taux initial de CD4 était de 220 cellules/mm3 (de 13 à 1 030 cellules/mm3).

Tableau 4

Résultats à la semaine 48 : étude M98-957

 

Kaletra 400/100 mg

 

(N=57)

Charge virale < 400 copies/ml (ITT)*

65 %

Augmentation moyenne du taux de cellules T CD4+ par rapport à la valeur

initiale (cellules/mm3)

 

* analyse en intention de traiter : patients avec valeurs manquantes considérés en échec virologique

Chez l’enfant

L’étude M98-940 était une étude en ouvert réalisée chez 100 enfants avec la forme liquide de Kaletra dont 44 % des patients étaient naïfs et 56 % pré-traités. Tous les patients étaient naïfs aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients ont été randomisés et répartis dans deux groupes recevant soit 230 mg de lopinavir/57,5 mg de ritonavir par m2 de surface corporelle ou 300 mg de lopinavir/75 mg de ritonavir par m2 de surface corporelle. Les patients naïfs ont également reçu des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients pré-traités ont reçu de la névirapine et jusqu’à deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. La sécurité, l’efficacité et le profil pharmacocinétique des deux schémas posologiques ont été évalués après 3 semaines de traitement pour chaque patient. Par la suite, tous les patients ont continué avec une posologie de 300/75 mg par m2 de surface corporelle. Les patients présentaient un âge moyen de 5 ans (de 6 mois à 12 ans), 14 patients avaient moins de 2 ans et 6 patients un an ou moins. La valeur moyenne du taux initial de cellules T CD4+ était de 838 cellules/mm3 et la charge virale plasmatique initiale avait une valeur moyenne de

4,7 log10 copies/ml.

Tableau 5

Résultats à la semaine 48 : étude M98-940

 

Patients naïfs

Patients pré-traités

 

d’antirétroviraux (N=44)

(N=56)

Charge virale < 400 copies/ml

84 %

75 %

Augmentation moyenne du taux de

cellules T CD4+ par rapport à la valeur

 

 

initiale (cellules/mm3)

 

 

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques du lopinavir associé au ritonavir ont été évaluées chez des adultes volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH ; aucune différence significative n’a été observée entre les deux groupes. Le lopinavir est essentiellement métabolisé par l’isoforme CYP3A. Le ritonavir inhibe le métabolisme du lopinavir, et augmente donc les concentrations plasmatiques du lopinavir. Au cours des essais cliniques, l’administration de Kaletra à la posologie de 400/100 mg deux fois par jour, chez les patients infectés par le VIH, permet d’obtenir des concentrations moyennes de lopinavir à l’état d’équilibre de 15 à 20 fois supérieures à celles du ritonavir. Les taux plasmatiques de ritonavir représentent moins de 7 % de ceux obtenus après une dose de ritonavir de 600 mg deux fois/jour. La CE50 antivirale in vitro du lopinavir est environ 10 fois inférieure à celle du ritonavir. L’activité antivirale de Kaletra est, par conséquent, due au lopinavir.

Absorption

Plusieurs doses de Kaletra de 400/100 mg deux fois par jour pendant 2 semaines et sans restriction

alimentaire ont produit un pic plasmatique moyen ± SD (Cmax) de lopinavir de 12,3 ± 5,4 g/ml, atteint approximativement 4 heures après l’administration. À l’état d’équilibre, les concentrations moyennes

avant la prise du matin étaient de 8,1 ± 5,7 g/ml. L’ASC du lopinavir sur un intervalle de 12 heures

présentait une valeur moyenne de 113,2 ± 60,5 gh/ml. La biodisponibilité absolue du lopinavir associé au ritonavir n’a pas été établie chez l’Homme.

Effets de l’alimentation sur l’absorption orale

Les capsules molles et la solution buvable de Kaletra sont bioéquivalentes avec une alimentation sans restriction (alimentation à teneur lipidique modérée). L’administration d’une dose unique de 400/100 mg de Kaletra capsules molles avec un repas lipidique modéré (500-682 kcal, composé de 22,7-25,1 % de lipides) a été associée respectivement à une augmentation moyenne de 48 % et de

23 % de l’ASC et de la Cmax du lopinavir par rapport à une administration à jeun. Pour la solution buvable de Kaletra, les augmentations correspondantes de l’ASC et de la Cmax du lopinavir ont été respectivement de 80 % et 54 %. L’administration de Kaletra avec un repas hyperlipidique (872 kcal,

composé de 55,8 % de lipides) a augmenté l’ASC et la Cmax du lopinavir respectivement de 96 % et 43 % pour les capsules molles et respectivement de 130 % et 56 % pour la solution buvable. Kaletra doit être administré avec un repas pour augmenter sa biodisponibilité et diminuer la variabilité.

Distribution

À l’état d’équilibre, la liaison protéique du lopinavir est approximativement de 98 à 99 %. Le lopinavir se lie à la fois à l’alpha-1-glycoprotéine acide (α-1GPA) et à l’albumine, avec toutefois une affinité supérieure pour l’α-1GPA. À l’état d’équilibre, la liaison protéique reste constante pour la fourchette de concentrations obtenue à la posologie de Kaletra de 400/100 mg deux fois par jour et elle est comparable chez les sujets sains et les patients séropositifs pour le VIH.

Biotransformation

Les expériences in vitro menées sur les microsomes hépatiques humains ont montré que le lopinavir subit principalement un métabolisme oxydatif. Le lopinavir est fortement métabolisé par le système hépatique du cytochrome P450, presque exclusivement par l’isoenzyme CYP3A. Le ritonavir étant un inhibiteur puissant de l’isoenzyme CYP3A, il inhibe donc le métabolisme du lopinavir et augmente ses concentrations plasmatiques. Une étude chez l’Homme avec du lopinavir radiomarqué au 14C a montré que 89 % de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de Kaletra était due à la molécule mère. Au moins 13 métabolites oxydatifs du lopinavir ont été identifiés chez l’Homme. Les épimères 4-oxo et 4-hydroxy métabolites représentent les métabolites principaux dotés d’une activité antivirale, mais correspondent seulement à de faibles quantités de la radioactivité plasmatique totale. L’effet inducteur enzymatique du ritonavir a été démontré, ce qui entraîne une induction de son propre métabolisme, et probablement l’induction du métabolisme du lopinavir. Les paliers de concentrations de lopinavir diminuent avec le temps après plusieurs doses, et se stabilisent environ après 10 jours à 2 semaines.

Élimination

Après une dose de 400/100 mg de 14C lopinavir /ritonavir, environ 10,4 ± 2,3 % et 82,6 ± 2,5 % de la dose administrée de 14C lopinavir ont été respectivement retrouvés dans les urines et dans les fèces. Environ 2,2 % et 19,8 % de la dose administrée de lopinavir inchangés ont été retrouvés dans les urines et dans les fèces. Après plusieurs doses, moins de 3 % de la dose de lopinavir se retrouvaient inchangés dans les urines. La demi-vie effective (du pic à la vallée) du lopinavir sur un intervalle de doses de 12 heures était de 5 à 6 heures en moyenne, et la clairance orale apparente (Cl/F) du lopinavir était de 6 à 7 l/h.

Populations particulières

Enfants

Les données de pharmacocinétiques sont limitées chez les enfants de moins de 2 ans. La pharmacocinétique de Kaletra à la posologie de 300/75 mg/m2 deux fois par jour et 230/57,5 mg/m2 deux fois par jour a été étudiée chez 53 enfants au total, âgés de 6 mois à 12 ans. À l’état d’équilibre, les valeurs moyennes de l’ASC, de la Cmax et de la Cmin de lopinavir ont été respectivement de

72,6 ± 31,1 gh/ml, 8,2 ± 2,9 g/ml et 3,4 ± 2,1 g/ml, après une posologie de Kaletra de 230/57,5 mg/m2 deux fois par jour sans névirapine (n=12) et respectivement de 85,8 ± 36,9 gh/ml,

10,0 ± 3,3 g/ml et 3,6 ± 3,5 g/ml, après une posologie de Kaletra de 300/75 mg/m2 deux fois par jour avec névirapine (n = 12). La posologie de Kaletra de 230/57,5 mg/m2 deux fois par jour sans névirapine et le schéma thérapeutique à la posologie de 300/75 mg/m2 deux fois par jour avec névirapine entraîne des concentrations plasmatiques de lopinavir comparables à celles obtenues chez les patients adultes ayant reçu la posologie 400/100 mg deux fois par jour sans névirapine.

Sexe, race et âge

La pharmacocinétique de Kaletra n’a pas été étudiée chez les sujets âgés. Aucune différence pharmacocinétique en relation avec l’âge ou le sexe n’a été observée chez les adultes. Des différences pharmacocinétiques dues à l’origine ethnique n’ont pas été identifiées.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de Kaletra n’a pas été étudiée chez les sujets présentant une insuffisance rénale, toutefois, comme la clairance rénale de lopinavir est négligeable, une diminution de la clairance totale est improbable chez les patients insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique

Dans une étude à doses répétées lopinavir/ritonavir 400/100 mg, deux fois par jour, les paramètres pharmacocinétiques à l’équilibre du lopinavir chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique légère à modérée ont été comparés à ceux des patients infectés par le VIH présentant une fonction hépatique normale. Une augmentation limitée d’environ 30 % des concentrations totales en lopinavir a été observée, cependant aucun retentissement clinique n’est attendu (voir rubrique 4.2).

5.3Données de sécurité précliniques

Les études de toxicité à doses répétées chez les rongeurs et les chiens ont permis d’identifier les organes cibles principaux tels que le foie, les reins, la thyroïde, la rate et les hématies circulantes. Des modifications hépatiques à type d’hypertrophie cellulaire avec un phénomène de dégénérescence focale ont été observées. Pendant la période d’exposition, ces modifications ont été comparables ou inférieures à celles observées durant la période d’exposition clinique chez l’Homme, les doses chez l’animal étaient de plus de 6 fois celles de la dose thérapeutique recommandée. Une dégénérescence tubulaire rénale légère a été observée uniquement chez la souris pour une exposition égale au moins à deux fois la dose recommandée chez l’Homme, les reins n’ont pas été endommagés chez les rats ni chez les chiens. La réduction de la thyroxine sérique a entraîné une augmentation de la libération de la TSH aboutissant à une hypertrophie de la cellule folliculaire de la glande thyroïde des rats. Ces modifications ont été réversibles lors de l’interruption de la substance active et n’ont pas été observées chez la souris et le chien. Un test de Coombs négatif avec anisocytose et poïkilocytose a été observé chez le rat mais pas chez la souris ni chez le chien. Une splénomégalie avec histiocytose est apparue chez le rat, mais pas chez les autres espèces animales. Le cholestérol sérique a été augmenté chez les rongeurs mais pas chez les chiens, alors que les triglycérides ont été augmentés seulement chez la souris.

Au cours d’études in vitro, les canaux potassiques cardiaques humains clonés (HERG) ont été inhibés de 30 % aux concentrations testées les plus élevées de lopinavir/ritonavir, celles-ci correspondent à une exposition de 7 fois les pics de concentrations plasmatiques des fractions totales de lopinavir et de 15 fois les pics de concentrations plasmatiques de la fraction libre de lopinavir atteints chez l’Homme à la dose thérapeutique maximale recommandée. En revanche, des concentrations similaires de lopinavir/ritonavir n’ont démontré aucun retard de repolarisation des fibres cardiaques de Purkinje de chien. Des concentrations plus basses de lopinavir/ritonavir n’ont pas entraîné de blocage significatif du courant potassique (HERG). Les études de distribution tissulaire conduites chez le rat ne suggèrent pas de rétention significative de la substance active au niveau cardiaque, l’ASC cardiaque à 72 heures représentait approximativement 50 % de l’ASC mesurée au niveau plasmatique. Par conséquent, il est raisonnable de s’attendre à ce que les concentrations cardiaques de lopinavir ne soient pas significativement supérieures aux concentrations plasmatiques.

Chez le chien, des ondes U proéminentes ont été observées sur l’électrocardiogramme associées à un intervalle PR prolongé et à une bradycardie. Il a été suggéré que ces effets étaient attribués à un désordre électrolytique.

La pertinence clinique de ces données pré-cliniques n’est pas connue, toutefois, les effets cardiaques potentiels du médicament chez l’Homme ne peuvent être exclus (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Chez le rat, une embryo-fœtotoxicité (avortement, diminution de la viabilité fœtale, diminution du poids du fœtus, augmentation des variations du squelette) et une toxicité du développement postnatal (diminution de la survie des ratons) ont été observées aux doses materno-toxiques. L’exposition systémique de lopinavir/ritonavir aux dosages materno-toxiques et toxiques pour le développement postnatal a été inférieure à l’exposition thérapeutique destinée à l’Homme.

Des études de carcinogénèse à long terme de l’association lopinavir/ritonavir menées chez la souris ont révélé une induction mitogénique, non génotoxique, de tumeurs du foie généralement considérée comme ayant peu de pertinence sur le risque chez l’Homme. Des études de carcinogénèse menées chez le rat n’ont pas révélé de potentiel tumoral. L’association lopinavir/ritonavir ne s’est révélée ni mutagène ni clastogène sur une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo comportant notamment le test d’Ames, le test sur lymphome de souris, le test du micronucléus sur la souris et le test d’aberrations chromosomiques sur cultures de lymphocytes humains.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

La solution buvable contient : alcool (42,4 % v/v),

sirop de maïs à haute concentration en fructose, propylène glycol (15,3 % m/v),

eau purifiée, glycérol, povidone,

arôme Magnasweet-110 (mélange de monoammonium glycyrrhizinate et de glycérol),

arôme vanille (contenant acide p-hydroxybenzoïque, p-hydroxybenzaldéhyde, acide vanillique, vanilline, héliotropine, éthyl vanilline),

huile de ricin polyoxyl 40 hydrogénée,

arôme barbe à papa (contenant éthyl maltol, éthyl vanilline, acétoïne, dihydrocoumarines, propylène glycol),

acésulfame de potassium, saccharinate de sodium, chlorure de sodium, huile de menthe,

citrate de sodium, acide citrique, lévomenthol.

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

2 ans.

6.4Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C).

En cours d’utilisation, si la solution buvable est placée en dehors du réfrigérateur, ne pas la conserver au-dessus de 25°C et ne plus l’utiliser après 42 jours (6 semaines). Il est conseillé d’inscrire la date de sortie du réfrigérateur sur le flacon.

Eviter l’exposition à une chaleur excessive.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacons ambrés multi-doses de polyéthylène téréphtalate (PET) d’une contenance de 60 ml. Conditionnements multiples contenant 300 ml de solution buvable (5 flacons de 60 ml) et 5 seringues pour administration orale de 0 à 5 ml (400/100 mg) avec des graduations de 0,1 ml.

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

Pas d’exigences particulières.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Royaume-Uni

8.NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/01/172/003

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 20 mars 2001

Date du dernier renouvellement : 20 mars 2011

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

{MM/AAAA}

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu .

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Kaletra 200 mg/50 mg, comprimé pelliculé.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé de Kaletra contient 200 mg de lopinavir associé à 50 mg de ritonavir qui agit en potentialisant la pharmacocinétique du lopinavir.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé jaune gravé du [logo ABBOTT] et de « KA ».

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Kaletra est indiqué en association avec d’autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des adultes, des adolescents et des enfants âgés de plus de deux ans infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1).

Chez les patients infectés par le VIH-1 et déjà traités par des inhibiteurs de protéase, le recours au Kaletra devrait être basé sur les résultats des tests individuels de résistance virale et sur l’historique du traitement des patients (voir rubriques 4.4 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Kaletra doit être prescrit par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Kaletra comprimé doit être avalé en entier sans être ni mâché, ni coupé, ni broyé.

Posologie

Adultes et adolescents

La posologie standard recommandée de Kaletra comprimé est de 400/100 mg (deux comprimés de 200/50 mg), deux fois par jour, administrés au cours ou en dehors d’un repas. Chez les patients adultes, dans les cas où une administration en une prise par jour est considérée comme nécessaire pour la prise en charge du patient, Kaletra comprimé peut être administré à raison de 800/200 mg

(quatre comprimés de 200/50 mg) une fois par jour au cours ou en dehors d’un repas. L’administration en une prise par jour devrait être limitée aux patients adultes ayant seulement très peu de mutations associées aux inhibiteurs de protéase (c’est-à-dire moins de 3 mutations aux inhibiteurs de protéase en accord avec les résultats de l’étude clinique, voir rubrique 5.1, pour la description complète de la population) et devrait prendre en compte le risque de moindre maintien de la suppression virologique (voir rubrique 5.1) et le risque de diarrhée plus élevé par rapport à la posologie standard recommandée en deux prises par jour (voir rubrique 4.8). La solution buvable est disponible pour les patients présentant des difficultés à avaler. Veuillez vous reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de Kaletra solution buvable pour les recommandations posologiques.

Enfants (âgés de 2 ans et plus)

La posologie adulte de Kaletra comprimé (400/100 mg, deux fois par jour) peut être utilisée chez les enfants pesant 40 kg ou plus ou ayant une surface corporelle (SC)* de plus de 1,4 m2. Pour les enfants

pesant moins de 40 kg ou de surface corporelle entre 0,5 et 1,4 m2 et capables d’avaler des comprimés, veuillez vous reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de Kaletra 100 mg/25 mg, comprimé pelliculé. Pour les enfants ne pouvant pas avaler des comprimés, veuillez vous reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de Kaletra solution buvable. Compte-tenu des données actuelles disponibles, Kaletra ne doit pas être administré en une prise par jour chez les enfants (voir

rubrique 5.1).

* La surface corporelle peut être calculée grâce à l’équation suivante :

SC (m2) = [taille (cm) x poids (kg) / 3600]

Enfants de moins de 2 ans

La sécurité d’emploi et l’efficacité de Kaletra chez les enfants de moins de 2 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.2 mais aucune recommandation posologique ne peut être proposée.

Traitement co-administré : Efavirenz ou névirapine

Le tableau ci-dessous contient les recommandations posologiques pour Kaletra comprimé, en fonction de la surface corporelle (SC), en cas d’association avec l’éfavirenz ou la névirapine chez l’enfant.

Recommandations posologiques chez l’enfant en cas de traitement associé avec éfavirenz ou névirapine

Surface corporelle (m²)

Dose recommandée de lopinavir/ritonavir (mg)

 

deux fois par jour

 

La dose adéquate peut être atteinte en utilisant

 

les deux dosages disponibles de Kaletra

 

comprimés : 100/25 mg et 200/50 mg *

 

 

≥ 0,5 à < 0,8

200/50 mg

≥ 0,8 à < 1,2

300/75 mg

≥ 1,2 à < 1,4

400/100 mg

≥ 1,4

500/125 mg

* Les comprimés Kaletra ne doivent pas être mâchés, ni coupés, ni broyés.

Insuffisance hépatique

Chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, une augmentation d’environ 30 % de l’exposition au lopinavir a été observée, cependant un retentissement clinique n’est pas attendu (voir rubrique 5.2). Aucune donnée n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Kaletra ne doit pas être administré à ces patients (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

La clairance rénale du lopinavir et du ritonavir étant négligeable, des augmentations des concentrations plasmatiques ne sont pas attendues chez les patients insuffisants rénaux. Le lopinavir et le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable que ces médicaments soient éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

Grossesse et postpartum

Aucun ajustement posologique de lopinavir/ritonavir n’est nécessaire pendant la grossesse et le postpartum.

L’administration en une prise par jour de lopinavir/ritonavir n’est pas recommandée chez la femme enceinte en raison du manque de données cliniques et pharmacocinétiques.

Mode d’administration

Les comprimés Kaletra sont administrés par voie orale et doivent être avalés en entier sans être ni mâchés, ni coupés, ni broyés. Les comprimés Kaletra peuvent être pris au cours ou en dehors d’un repas.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients.

Insuffisance hépatique sévère.

Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir qui sont tous deux des inhibiteurs de l’isoforme CYP3A du cytochrome P450. Kaletra ne doit pas être associé aux médicaments dont le métabolisme est fortement dépendant de l’isoforme CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des effets indésirables graves ou engageant le pronostic vital. Ces médicaments sont notamment :

Classe thérapeutique

Médicaments de la

Rationnel

 

classe

 

 

thérapeutique

 

Augmentation des taux de médicaments administrés de manière concomitante

 

 

 

Antagonistes des récepteurs

Alfuzosine

Augmentation des concentrations

adrénergiques alpha-1

 

plasmatiques d’alfuzosine pouvant induire

 

 

une hypotension sévère. L’administration

 

 

concomitante avec l’alfuzosine est contre-

 

 

indiquée (voir rubrique 4.5).

Anti-angineux

Ranolazine

Augmentation des concentrations

 

 

plasmatiques de ranolazine pouvant

 

 

augmenter le risque d’effets indésirables

 

 

graves et/ou mettant en jeu le pronostic

 

 

vital (voir rubrique 4.5).

Antiarythmiques

Amiodarone,

Augmentation des concentrations

 

dronédarone

plasmatiques d’amiodarone et de

 

 

dronédarone entrainant une augmentation

 

 

du risque d’arythmie ou d’autres effets

 

 

indésirables graves.

Antibiotiques

Acide fusidique

Augmentation des concentrations

 

 

plasmatiques d’acide fusidique.

 

 

L’administration concomitante avec l’acide

 

 

fusidique est contre-indiquée lorsque

 

 

l’acide fusidique est utilisé pour traiter des

 

 

infections dermatologiques (voir

 

 

rubrique 4.5).

Antigoutteux

Colchicine

Augmentation des concentrations

 

 

plasmatiques de la colchicine. Possibilité de

 

 

réactions graves et/ou mettant en jeu le

 

 

pronostic vital chez les patients insuffisants

 

 

rénaux et/ou insuffisants hépatiques (voir

 

 

rubriques 4.4 et 4.5).

Antihistaminiques

Astémizole,

Augmentation des concentrations

 

terfénadine

plasmatiques d’astémizole et de

 

 

terfénadine, entrainant une augmentation du

 

 

risque d’arythmies graves induites par ces

 

 

médicaments.

Antipsychotiques/

Lurasidone

Augmentation des concentrations

Neuroleptiques

 

plasmatiques de lurasidone pouvant

 

 

augmenter le risque d’effets indésirables

 

 

graves et/ou mettant en jeu le pronostic

 

 

vital (voir rubrique 4.5).

 

Pimozide

Augmentation des concentrations

 

 

plasmatiques de pimozide entrainant une

 

 

augmentation du risque de troubles

 

 

hématologiques graves, ou d’autres effets

 

 

indésirables graves dus à ce médicament.

 

Quétiapine

Augmentation des concentrations

 

 

plasmatiques de quétiapine pouvant

 

 

entraîner un coma. L’administration

 

 

concomitante avec la quétiapine est contre-

 

 

indiquée (voir rubrique 4.5).

Alcaloïdes de l’ergot de

Dihydroergotamine,

Augmentation des concentrations

seigle

ergonovine,

plasmatiques des dérivés de l’ergot de

 

ergotamine,

seigle conduisant à une toxicité aigüe de

 

méthylergonovine

l’ergot de seigle dont vasospasmes et

 

 

ischémie.

Agents de la motilité gastro- Cisapride intestinale

Augmentation des concentrations plasmatiques de cisapride, entrainant une augmentation du risque d’arythmies graves dus à ce médicament.

Inhibiteurs de l’HMG CoA

Lovastatine,

Augmentation des concentrations

réductase

simvastatine

plasmatiques de lovastatine et simvastatine

 

 

entrainant une augmentation du risque de

 

 

toxicité musculaire dont rhabdomyolyse

 

 

(voir rubrique 4.5).

Inhibiteurs de la

Avanafil

Augmentation des concentrations

phosphodiestérase 5

 

plasmatiques d’avanafil (voir rubriques 4.4

 

 

et 4.5).

 

Sildénafil

Contre-indiqué uniquement si utilisé dans le

 

 

traitement de l’hypertension artérielle

 

 

pulmonaire (HTAP). Augmentation des

 

 

concentrations plasmatiques de sildénafil

 

 

entrainant une augmentation du risque

 

 

d’effets indésirables associés au sildénafil

 

 

(dont hypotension et syncope). Voir

 

 

rubrique 4.4 et rubrique 4.5 pour la co-

 

 

administration de sildénafil chez des

 

 

patients présentant des troubles érectiles.

 

Vardénafil

Augmentation des concentrations

 

 

plasmatiques de vardénafil (voir

 

 

rubriques 4.4 et 4.5).

Sédatifs/Hypnotiques

Midazolam par voie

Augmentation des concentrations

 

orale, triazolam

plasmatiques de midazolam par voie orale

 

 

et triazolam entrainant une augmentation du

 

 

risque de sédation profonde et de

 

 

dépression respiratoire importante induites

 

 

par ces médicaments.

 

 

Pour les précautions d’emploi en cas de co-

 

 

administration avec le midazolam par voie

 

 

parentérale, voir rubrique 4.5.

Diminution des concentrations de lopinavir/ritonavir

Préparations à base de

Millepertuis

Les préparations à base de plantes

plantes

 

contenant du millepertuis (Hypericum

 

 

perforatum) sont contre-indiquées en raison

 

 

du risque de diminution des concentrations

 

 

plasmatiques et de réduction de l’efficacité

 

 

clinique du lopinavir/ritonavir (voir

 

 

rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Patients présentant des pathologies associées

Insuffisance hépatique

La sécurité d’emploi et l’efficacité de Kaletra n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Kaletra est contre-indiqué chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Les patients atteints d’une hépatite chronique B ou C et traités par association d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d’administration concomitante d’un traitement antiviral de l’hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Les patients ayant des troubles pré-existants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active ont, au cours d’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt du traitement devra être envisagé.

Une augmentation des transaminases associée ou non à une élévation de la bilirubine a été rapportée chez des patients mono-infectés par le VIH-1 ainsi que chez des sujets traités en prophylaxie post- exposition. Ces anomalies ont été observées au plus tôt dans un délai de 7 jours après l’instauration de lopinavir/ritonavir en association avec d'autres antirétroviraux. Dans certains cas, le dysfonctionnement hépatique était grave.

Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avant l'initiation du traitement par lopinavir/ritonavir et une surveillance étroite doit être effectuée pendant le traitement.

Insuffisance rénale

La clairance rénale du lopinavir et du ritonavir étant négligeable, des augmentations des concentrations plasmatiques ne sont pas attendues chez les patients insuffisants rénaux. Le lopinavir et le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable que ces médicaments soient éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

Hémophilie

Des cas d’augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés chez des patients hémophiles de type A et B traités avec des inhibiteurs de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été administrée à certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de protéase ou de le ré-initier s’il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d’action n’ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent être informés de la possibilité d’augmentation des saignements.

Pancréatite

Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients recevant Kaletra, dont certains présentaient une hypertriglycéridémie. Dans la plupart des cas les patients avaient des antécédents de pancréatite

et/ou recevaient un autre traitement contenant des médicaments connus pour développer des pancréatites. Une augmentation importante des triglycérides est un facteur de risque pour le développement d’une pancréatite. Les patients à un stade avancé de l’infection par le VIH sont susceptibles de développer une élévation des triglycérides et une pancréatite.

La pancréatite doit être envisagée si des symptômes cliniques (nausées, vomissements, douleurs abdominales) ou des anomalies biologiques (telles qu’une augmentation de l’amylase ou de la lipase sérique) évocateurs d’une pancréatite surviennent. Les patients qui manifestent ces signes ou symptômes doivent être surveillés et le traitement par Kaletra doit être arrêté si le diagnostic de pancréatite est posé (voir rubrique 4.8).

Syndrome Inflammatoire de Reconstitution Immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow) ont aussi été rapportées dans le cadre de la reconstitution immunitaire ; cependant, le délai d’apparition est plus variable et les manifestations cliniques peuvent survenir de nombreux mois après l’instauration du traitement.

Ostéonécrose

L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Allongement de l’intervalle PR

Le lopinavir/ritonavir a causé un léger allongement asymptomatique de l’intervalle PR chez certains sujets adultes sains. De rares cas de bloc auriculo-ventriculaire du 2ème ou du 3ème degré ont été observés, pendant le traitement par lopinavir/ritonavir, chez des patients présentant une cardiomyopathie sous-jacente ou des anomalies préexistantes du système de conduction ou chez des patients recevant des médicaments connus pour allonger l’intervalle PR (vérapamil ou atazanavir par exemple). Kaletra doit être utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubrique 5.1).

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

Interactions médicamenteuses

Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir, qui sont tous deux des inhibiteurs de l’isoforme CYP3A du cytochrome P450. Kaletra est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments principalement métabolisés par l’isoforme CYP3A. Ces augmentations des concentrations plasmatiques des médicaments associés peuvent accroître ou prolonger leurs effets thérapeutiques ou indésirables (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que les inhibiteurs de protéase peuvent augmenter l’exposition à la bédaquiline, ce qui pourrait potentiellement augmenter le risque d'effets indésirables liés à la bédaquiline. Par conséquent, l’association de la bédaquiline et du lopinavir/ritonavir doit être évitée. Cependant, si le bénéfice l’emporte sur le risque, la co-administration de bédaquiline et de lopinavir/ritonavir doit être réalisée avec prudence. Une surveillance plus fréquente de l’électrocardiogramme et une surveillance des transaminases sont recommandées (voir rubrique 4.5 et se référer au RCP de la bédaquiline).

Une administration concomitante de délamanide avec un inhibiteur puissant du CYP3A (tel que lopinavir/ritonavir) est susceptible d’augmenter l’exposition au métabolite du délamanide, ce qui a été associé à un allongement de l’intervalle QTc. Par conséquent, si une administration concomitante de délamanide avec du lopinavir/ritonavir est considérée comme nécessaire, il est recommandé d’effectuer une surveillance très fréquente par ECG pendant toute la période de traitement par délamanide (voir rubrique 4.5 et se reporter au RCP du délamanide).

Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez des patients traités avec de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A comme le ritonavir. L’administration concomitante avec la colchicine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’association de Kaletra avec :

-le tadalafil, indiqué dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5) ;

-le riociguat n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5) ;

-le vorapaxar n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5) ;

-l’acide fusidique utilisé dans les infections ostéo-articulaires n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5) ;

-le salmétérol n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5) ;

-le rivaroxaban n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

L’association de Kaletra avec l’atorvastatine n’est pas recommandée. Si l’utilisation de l’atorvastatine est considérée comme strictement nécessaire, la plus faible dose possible d’atorvastatine doit être administrée avec une surveillance accrue des effets indésirables. La prudence est également recommandée et des réductions posologiques doivent être envisagées si Kaletra est utilisé en même temps que la rosuvastatine. Si un traitement par un inhibiteur de l’HMG CoA réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine sont recommandées (voir rubrique 4.5).

Inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (PDE5)

Une surveillance particulière doit être mise en œuvre lors de la prescription du sildénafil ou du tadalafil pour le traitement d’un dysfonctionnement érectile chez des patients recevant Kaletra. La co- administration de Kaletra avec ces médicaments provoque une augmentation substantielle de leurs concentrations, pouvant entraîner les effets indésirables associés comme une hypotension, une syncope, des troubles visuels et une érection prolongée (voir rubrique 4.5). L’utilisation concomitante d’avanafil ou de vardénafil et du lopinavir/ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). L’utilisation concomitante du sildénafil prescrit pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire avec Kaletra est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Une surveillance particulière doit être mise en œuvre lors de la prescription de Kaletra avec des médicaments connus pour induire un allongement de l’intervalle QT comme la chlorphéniramine, la quinidine, l’érythromycine, la clarithromycine. En effet, Kaletra peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés, ce qui peut provoquer une augmentation des effets indésirables cardiaques associés. Des évènements cardiaques ont été rapportés avec Kaletra au cours des études précliniques ; à ce jour, les effets cardiaques potentiels de Kaletra ne peuvent pas être exclus (voir rubriques 4.8 et 5.3).

La co-administration de Kaletra et de la rifampicine n’est pas recommandée. La rifampicine associée à Kaletra provoque des diminutions importantes des concentrations plasmatiques de lopinavir qui

peuvent diminuer significativement l’efficacité du lopinavir. Une exposition suffisante au lopinavir/ritonavir peut être obtenue avec une augmentation de la dose de Kaletra mais les risques de toxicités hépatique et gastro-intestinale sont alors augmentés. Par conséquent, la co-administration doit être évitée à moins qu’elle ne soit strictement nécessaire (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante de Kaletra et de fluticasone, ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4, comme le budésonide et la triamcinolone, n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique 4.5).

Autres

Kaletra ne guérit pas de l’infection par le VIH ni du SIDA. Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission. Les personnes traitées par Kaletra peuvent encore développer des infections ou autres maladies associées à l’infection par le VIH ou au SIDA.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir qui sont tous deux des inhibiteurs de l’isoforme CYP3A du cytochrome P450 in vitro. La co-administration de Kaletra et des médicaments principalement métabolisés par l’isoforme CYP3A peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments associés, ce qui est susceptible d’augmenter ou de prolonger leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables. Kaletra n’inhibe pas les isoformes CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ou CYP1A2 aux concentrations thérapeutiques (voir rubrique 4.3).

Il a été observé que Kaletra induit son propre métabolisme in vivo et qu’il augmente la biotransformation de certains médicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome P450 (dont les isoformes CYP2C9 et CYP2C19) et par glucuronoconjugaison. Cela peut se traduire par des baisses des concentrations plasmatiques et une diminution de l’efficacité des médicaments associés.

Les médicaments spécifiquement contre-indiqués, en raison de l’importance attendue de leur interaction et de la possibilité de survenue d’effets indésirables graves, sont présentés dans la rubrique 4.3.

Toutes les études d’interaction, en l’absence d’indication contraire, ont été réalisées avec Kaletra capsules molles qui produit une exposition au lopinavir d’environ 20 % inférieure à celle produite par les comprimés à 200/50 mg.

Les interactions connues et potentielles avec certains antirétroviraux et des médicaments autres que des antirétroviraux sont décrites dans le tableau ci-dessous.

Tableau des interactions

Les interactions entre Kaletra et les médicaments co-administrés sont décrites dans le tableau ci- dessous (« ↑ » signifie « augmentation », « ↓ » signifie « diminution », « ↔ » signifie « pas de changement », « 1x/j » signifie « une fois par jour », « 2x/j » signifie « deux fois par jour », « 3x/j » signifie « trois fois par jour »).

Sauf mention particulière, les études décrites ci-dessous ont été réalisées avec la posologie recommandée de lopinavir/ritonavir (c’est-à-dire 400/100 mg deux fois par jour).

Médicament co-administré

Conséquences sur les

Recommandation clinique

par classe thérapeutique

concentrations des

concernant la co-

 

médicaments

administration avec

 

Modification quantitative

Kaletra

 

 

 

(%) de l’ASC, la Cmax, la

 

 

Cmin

 

 

Mécanisme de l’interaction

 

Médicaments antirétroviraux

Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI)

Stavudine, Lamivudine

Lopinavir : ↔

Aucun ajustement

 

 

posologique n’est nécessaire.

Abacavir, Zidovudine

Abacavir, Zidovudine :

La pertinence clinique de la

 

les concentrations peuvent

diminution des

 

être diminuées dû à une

concentrations d’abacavir et

 

augmentation de la

de zidovudine est inconnue.

 

glucuronoconjugaison par

 

 

Kaletra.

 

Ténofovir, 300 mg 1x/j

Ténofovir :

Aucun ajustement

 

ASC : ↑ 32 %

posologique n’est nécessaire.

 

Cmax : ↔

Des concentrations de

 

Cmin : ↑ 51 %

ténofovir plus élevées

 

Lopinavir : ↔

pourraient potentialiser les

 

effets indésirables associés au

 

 

ténofovir, y compris les effets

 

 

indésirables rénaux.

Inhibiteurs non nucléosidiques

de la transcriptase inverse (INNTI)

Efavirenz, 600 mg 1x/j

Lopinavir :

La posologie de Kaletra

 

ASC : ↓ 20 %

comprimé doit être

 

Cmax : ↓ 13 %

augmentée à 500/125 mg

 

Cmin : ↓ 42 %

deux fois par jour lors d’une

Efavirenz, 600 mg 1x/j

Lopinavir : ↔

association à l’éfavirenz.

 

(par rapport au

Kaletra ne doit pas être

(Lopinavir/ritonavir

lopinavir/ritonavir

administré en une prise par

500/125 mg 2x/j)

400/100 mg 2x/j administré

jour avec l’éfavirenz.

 

sans éfavirenz)

 

Névirapine, 200 mg 2x/j

Lopinavir :

La posologie de Kaletra

 

ASC : ↓ 27 %

comprimé doit être

 

Cmax : ↓ 19 %

augmentée à 500/125 mg

 

Cmin : ↓ 51 %

deux fois par jour lors d’une

 

 

association à la névirapine.

 

 

Kaletra ne doit pas être

 

 

administré en une prise par

 

 

jour avec la névirapine.

Étravirine

Étravirine :

Aucun ajustement

 

ASC: ↓ 35 %

posologique n’est nécessaire.

(Lopinavir/ritonavir

Cmin : ↓ 45 %

 

comprimé 400/100 mg 2x/j)

Cmax : ↓ 30 %

 

 

Lopinavir :

 

 

ASC : ↔

 

 

Cmin : ↓ 20 %

 

 

Cmax : ↔

 

Rilpivirine

Rilpivirine :

L’utilisation concomitante de

 

ASC : ↑ 52 %

Kaletra et de rilpivirine

(Lopinavir/ritonavir capsule

Cmin : ↑ 74 %

provoque une augmentation

400/100 mg 2x/j)

Cmax : ↑ 29 %

des concentrations

 

 

plasmatiques de rilpivirine,

 

Lopinavir :

mais aucun ajustement

 

ASC : ↔

posologique n’est nécessaire.

 

Cmin : ↓ 11 %

 

 

Cmax : ↔

 

 

(inhibition des enzymes

 

 

CYP3A)

 

Antagoniste du co-récepteur CCR5 du VIH

 

Maraviroc

Maraviroc :

La dose de maraviroc doit

 

ASC : ↑ 295 %

être réduite à 150 mg deux

 

Cmax : ↑ 97 %

fois par jour lors de la co-

 

Dû à l’inhibition du CYP3A

administration avec Kaletra

 

par lopinavir/ritonavir.

400/100 mg deux fois par

 

 

jour.

Inhibiteur de l’intégrase

 

 

Raltégravir

Raltégravir :

Aucun ajustement

 

ASC : ↔

posologique n’est nécessaire.

 

Cmax : ↔

 

 

C12 : ↓ 30 %

 

 

Lopinavir : ↔

 

Association à d’autres inhibiteurs de la protéase du VIH (IP)

Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une double thérapie par des inhibiteurs de protéase n’est généralement pas recommandée.

Fosamprénavir/ritonavir

Fosamprénavir :

La co-administration de

(700/100 mg 2x/j)

diminution significative des

doses augmentées de

 

concentrations d’amprénavir.

fosamprénavir (1400 mg

(Lopinavir/ritonavir

 

2x/j) et de lopinavir/ritonavir

400/100 mg 2x/j)

 

(533/133 mg 2x/j), chez des

 

 

patients pré-traités par

ou

 

inhibiteurs de protéase, a

 

 

entraîné une incidence plus

Fosamprénavir

 

élevée des effets indésirables

(1400 mg 2x/j)

 

gastro-intestinaux et des

 

 

élévations des triglycérides

(Lopinavir/ritonavir

 

sans augmentation de

533/133 mg 2x/j)

 

l’efficacité virologique par

 

 

rapport aux doses standard de

 

 

fosamprénavir/ritonavir.

 

 

L’administration

 

 

concomitante de ces

 

 

médicaments n’est pas

 

 

recommandée.

 

 

Kaletra ne doit pas être

 

 

administré en une prise par

 

 

jour avec l’amprénavir.

Indinavir, 600 mg 2x/j

Indinavir :

Les doses adéquates pour

 

ASC : ↔

cette association, quant à

 

Cmin : ↑ 3,5 fois

l’efficacité et la tolérance,

 

Cmax :

n’ont pas été établies.

 

(par rapport à l’indinavir

 

 

800 mg 3x/j administré seul)

 

 

Lopinavir : ↔

 

 

(par rapport aux données

 

 

historiques)

 

Saquinavir, 1000 mg 2x/j

Saquinavir : ↔

Aucun ajustement

 

 

posologique n’est nécessaire.

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir :

L’administration

(500/100 mg 2x/j)

ASC : ↓ 55 %

concomitante de ces

 

Cmin : ↓ 70 %

médicaments n’est pas

 

Cmax : ↓ 47 %

recommandée.

 

 

 

Antisécrétoires gastriques

 

 

Oméprazole, 40 mg 1x/j

Oméprazole : ↔

Aucun ajustement

 

Lopinavir : ↔

posologique n’est nécessaire.

 

 

Ranitidine, 150 mg en dose

Ranitidine : ↔

Aucun ajustement

unique

 

posologique n’est nécessaire.

 

 

 

Antagonistes des récepteurs

adrénergiques alpha-1

 

Alfuzosine

Alfuzosine :

L’administration

 

Du fait de l’inhibition des

concomitante de Kaletra et

 

CYP3A par

d’alfuzosine est contre-

 

lopinavir/ritonavir, les

indiquée (voir rubrique 4.3)

 

concentrations d’alfuzosine

en raison de l’augmentation

 

peuvent augmenter.

possible de la toxicité de

 

 

l’alfuzosine, dont

 

 

l’hypotension.

Analgésiques

 

 

Fentanyl

Fentanyl :

Une surveillance attentive

 

augmentation du risque

des effets indésirables

 

d’effets indésirables

(notamment de la dépression

 

(dépression respiratoire,

respiratoire mais également

 

sédation) due aux

de la sédation) est

 

concentrations plasmatiques

recommandée lors de

 

plus élevées suite à

l’administration

 

l’inhibition du CYP3A4 par

concomitante du fentanyl

 

Kaletra.

avec Kaletra.

Anti-angineux

 

 

Ranolazine

Du fait de l’inhibition des

L’administration

 

CYP3A par

concomitante de Kaletra et de

 

lopinavir/ritonavir, les

ranolazine est contre-

 

concentrations de ranolazine

indiquée (voir rubrique 4.3).

 

peuvent augmenter.

 

Antiarythmiques

 

 

Amiodarone, Dronédarone

Amiodarone, Dronédarone :

L’administration

 

les concentrations peuvent

concomitante de Kaletra et

 

être augmentées en raison de

d’amiodarone ou de

 

l’inhibition du CYP3A4 par

dronédarone est contre-

 

Kaletra.

indiquée (voir rubrique 4.3)

 

 

en raison de l’augmentation

 

 

du risque d’arythmie ou

 

 

d’autres effets indésirables

 

 

graves.

Digoxine

Digoxine :

Des précautions d’emploi

 

les concentrations

doivent être observées et, si

 

plasmatiques peuvent être

possible, la surveillance des

 

augmentées dû à l’inhibition

concentrations plasmatiques

 

de la P-glycoprotéine par

de digoxine est recommandée

 

Kaletra. L’augmentation des

en cas d’association de

 

concentrations de digoxine

Kaletra et de digoxine. Une

 

pourrait s’atténuer avec le

surveillance particulière

 

temps à mesure du

doit être mise en œuvre

 

développement d’une

lors de la prescription de

 

induction de la P-gp.

Kaletra à des patients

 

 

 

 

prenant déjà de la digoxine

 

 

car l'effet inhibiteur

 

 

important du ritonavir sur la

 

 

P-gp peut entraîner une

 

 

augmentation significative

 

 

des concentrations de

 

 

digoxine. L’initiation d’un

 

 

traitement par la digoxine

 

 

chez des patients prenant déjà

 

 

Kaletra pourrait entraîner une

 

 

augmentation plus faible des

 

 

concentrations de digoxine.

Bépridil, Lidocaïne [voie

Bépridil, Lidocaïne [voie

Des précautions d’emploi

systémique], Quinidine

systémique], Quinidine :

doivent être observées et la

 

les concentrations peuvent

surveillance des

 

être augmentées en cas

concentrations plasmatiques

 

d’association avec Kaletra.

est recommandée, si possible.

Antibiotiques

 

 

Clarithromycine

Clarithromycine :

Pour les patients insuffisants

 

des augmentations modérées

rénaux (ClCr < 30 ml/min),

 

de l’ASC de la

une diminution de la

 

clarithromycine sont

posologie de la

 

attendues dû à l’inhibition du

clarithromycine doit être

 

CYP3A par Kaletra.

envisagée (voir rubrique 4.4).

 

 

Des précautions d’emploi

 

 

doivent être observées lors de

 

 

l’administration de

 

 

clarithromycine et de Kaletra

 

 

chez des patients présentant

 

 

une insuffisance rénale ou

 

 

hépatique.

Antinéoplasiques

 

 

Afatinib

Afatinib :

Des précautions d’emploi

 

ASC : ↑

doivent être observées lors de

(Ritonavir 200 mg deux fois

Cmax : ↑

l’administration d’afatinib et

par jour)

 

de Kaletra. Se reporter au

 

L’ampleur de l’augmentation

RCP de l’afatinib pour les

 

dépend du moment de

recommandations

 

l’administration du ritonavir.

d’ajustement de la posologie.

 

Dû à l’inhibition de la BCRP

Surveiller les EI liés à

 

l’afatinib.

 

(protéine de résistance au

 

 

cancer du sein/ABCG2) et

 

 

de la P-gp par Kaletra.

 

Céritinib

Les concentrations sériques

Des précautions d’emploi

 

peuvent être augmentées en

doivent être observées lors de

 

raison de l’inhibition du

l’administration de céritinib

 

CYP3A et de la P-gp par

et de Kaletra. Se reporter au

 

Kaletra.

RCP du céritinib pour les

 

 

recommandations

 

 

d’ajustement de la posologie.

 

 

Surveiller les EI liés au

 

 

céritinib.

La plupart des inhibiteurs de

La plupart des inhibiteurs de

Surveillance attentive de la

la tyrosine kinase comme le

la tyrosine kinase comme le

tolérance de ces

dasatinib et le nilotinib,

dasatinib et le nilotinib et

antinéoplasiques.

Vincristine, Vinblastine

également vincristine,

 

 

vinblastine :

 

 

risque d’augmentation des

 

 

effets indésirables dus aux

 

 

concentrations sériques plus

 

 

élevées suite à l’inhibition du

 

 

CYP3A4 par Kaletra.

 

Anticoagulants

 

 

Warfarine

Warfarine :

Il est recommandé de

 

les concentrations peuvent

surveiller l’I.N.R.

 

être modifiées dû à

(International Normalised

 

l’induction du CYP2C9 lors

Ratio).

 

de la co-administration avec

 

 

Kaletra.

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban :

La co-administration de

 

ASC : ↑ 153 %

rivaroxaban et de Kaletra

(Ritonavir 600 mg deux fois

Cmax : ↑ 55 %

peut augmenter l’exposition

par jour)

Dû à l’inhibition du CYP3A

au rivaroxaban, ce qui peut

 

et du P-gp par

augmenter le risque de

 

lopinavir/ritonavir.

saignement.

 

 

L’utilisation du rivaroxaban

 

 

n’est pas recommandée chez

 

 

les patients recevant un

 

 

traitement concomitant avec

 

 

Kaletra (voir rubrique 4.4).

Vorapaxar

Les concentrations sériques

La co-administration de

 

peuvent être augmentées en

vorapaxar et de Kaletra n’est

 

raison de l’inhibition du

pas recommandée (voir

 

CYP3A par Kaletra.

rubrique 4.4 et se reporter au

 

 

RCP du vorapaxar).

Anticonvulsivants

 

 

Phénytoïne

Phénytoïne :

La prudence est requise lors

 

les concentrations à l’état

de l’administration de Kaletra

 

d’équilibre sont modérément

avec la phénytoïne.

 

diminuées dû à l’induction du

 

 

CYP2C9 et du CYP2C19 par

Les concentrations de

 

Kaletra.

phénytoïne doivent être

 

Lopinavir :

suivies en cas de co-

 

administration avec le

 

les concentrations sont

lopinavir/ritonavir.

 

diminuées dû à l’induction du

 

 

CYP3A par la phénytoïne.

Lors de la co-administration

 

 

avec la phénytoïne, une

 

 

augmentation posologique de

 

 

Kaletra peut être envisagée.

 

 

L’adaptation posologique n’a

 

 

pas été évaluée en clinique.

 

 

Kaletra ne doit pas être

 

 

administré en une prise par

 

 

jour avec la phénytoïne.

Carbamazépine et

Carbamazépine :

La prudence est requise lors

Phénobarbital

Les concentrations sériques

de l’administration de Kaletra

 

peuvent être augmentées dû à

avec la carbamazépine ou le

 

l’inhibition du CYP3A par

phénobarbital.

 

Kaletra.

Les concentrations de

 

Lopinavir :

 

carbamazépine et de

 

les concentrations peuvent

phénobarbital doivent être

 

être diminuées dû à

suivies en cas de co-

 

l’induction du CYP3A par la

administration avec le

 

carbamazépine et le

lopinavir/ritonavir.

 

phénobarbital.

Lors de la co-administration

 

 

 

 

avec la carbamazépine ou le

 

 

phénobarbital, une

 

 

augmentation posologique de

 

 

Kaletra peut être envisagée.

 

 

L’adaptation posologique n’a

 

 

pas été évaluée en clinique.

 

 

Kaletra ne doit pas être

 

 

administré en une prise par

 

 

jour avec la carbamazépine et

 

 

le phénobarbital.

Lamotrigine et Valproate

Lamotrigine :

Les patients doivent être

 

ASC : ↓ 50 %

étroitement surveillés à la

 

Cmax : ↓ 46 %

recherche d’une diminution

 

Cmin : ↓ 56 %

de l’effet valproate lorsque

 

 

Kaletra et l’acide valproïque

 

Dû à l’induction de la

ou le valproate sont co-

 

glucuronisation de

administrés.

 

lamotrigine.

Chez les patients débutant ou

 

 

 

Valproate : ↓

arrêtant Kaletra alors qu’ils

 

 

prennent actuellement la dose

 

 

d’entretien de lamotrigine : il

 

 

peut être nécessaire

 

 

d’augmenter la dose de

 

 

lamotrigine si Kaletra est

 

 

ajouté, ou de la diminuer si

 

 

Kaletra est arrêté ; par

 

 

conséquent, une surveillance

 

 

du taux plasmatique de

 

 

lamotrigine doit être réalisée,

 

 

en particulier avant et

 

 

pendant les 2 semaines après

 

 

le début ou l’arrêt de Kaletra,

 

 

afin de voir si un ajustement

 

 

de la dose de lamotrigine est

 

 

nécessaire.

 

 

Chez les patients prenant

 

 

actuellement Kaletra et

 

 

débutant lamotrigine : aucun

 

 

ajustement des doses

 

 

recommandées pour la

 

 

titration de lamotrigine ne

 

 

devrait être nécessaire.

Antidépresseurs et anxiolytiques

 

Trazodone en dose unique

Trazodone :

On ne sait pas si l’association

 

ASC : ↑ 2,4 fois

de lopinavir/ritonavir

(Ritonavir, 200 mg 2x/j)

 

entraîne une augmentation

 

Des effets indésirables

similaire de l’exposition à la

 

(nausées, sensations

trazodone. L’association doit

 

vertigineuses, hypotension et

être utilisée avec prudence et

 

syncope) ont été observés

une dose plus faible de

 

suite à la co-administration de

trazodone doit être envisagée.

 

trazodone et de ritonavir.

 

Antifongiques

 

 

Kétoconazole et Itraconazole

Kétoconazole, Itraconazole :

Des posologies élevées de

 

les concentrations

kétoconazole et

 

plasmatiques peuvent être

d’itraconazole

 

augmentées dû à l’inhibition

(> 200 mg/jour) ne sont pas

 

du CYP3A par Kaletra.

recommandées.

Voriconazole

Voriconazole :

La co-administration de

 

les concentrations peuvent

voriconazole et d’une faible

 

être diminuées.

dose de ritonavir (100 mg

 

 

2x/j) comme celle contenue

 

 

dans Kaletra doit être évitée

 

 

sauf si l’évaluation du

 

 

rapport bénéfice/risque pour

 

 

le patient justifie l’utilisation

 

 

du voriconazole.

Médicaments contre la goutte

 

 

Colchicine dose unique

Colchicine :

L’administration

 

ASC : ↑ 3 fois

concomitante de Kaletra avec

(Ritonavir 200 mg deux fois

Cmax : ↑ 1,8 fois

la colchicine chez les patients

par jour)

En raison de l’inhibition des

présentant une insuffisance

 

P-gp et/ou du CYP3A4 par le

rénale et/ou hépatique est

 

ritonavir.

contre-indiquée du fait d’une

 

 

augmentation potentielle des

 

 

réactions graves et/ou mettant

 

 

en jeu le pronostic vital liées

 

 

à la colchicine telles que la

 

 

toxicité neuromusculaire

 

 

(dont rhabdomyolyse) (voir

 

 

rubriques 4.3 et 4.4). Si le

 

 

traitement par Kaletra est

 

 

nécessaire, une réduction de

 

 

la dose de colchicine ou une

 

 

interruption du traitement par

 

 

la colchicine sont

 

 

recommandées chez les

 

 

patients ayant une fonction

 

 

rénale ou hépatique normale.

 

 

Se référer aux informations

 

 

concernant la prescription de

 

 

colchicine.

Anti-infectieux

 

 

Acide fusidique

Acide fusidique :

L’administration

 

Augmentation des

concomitante de Kaletra avec

 

concentrations due à

l’acide fusidique est contre-

 

l’inhibition des CYP3A par

indiquée lorsque l’acide

 

lopinavir/ritonavir.

fusidique est utilisé dans des

 

 

indications dermatologiques

 

 

du fait de l’augmentation du

 

 

risque d’effets indésirables

 

 

liés à l’acide fusidique,

 

 

notamment rhabdomyolyse

 

 

(voir rubrique 4.3). Dans le

 

 

cas d’infections ostéo-

 

 

articulaires où la co-

 

 

administration ne peut être

 

 

évitée, une surveillance

 

 

clinique étroite des effets

 

 

indésirables musculaires est

 

 

fortement recommandée (voir

 

 

rubrique 4.4).

Antimycobactériens

 

 

Bédaquiline

Bédaquiline :

En raison du risque d'effets

(dose unique)

ASC: ↑ 22 %

indésirables liés à la

(Lopinavir/ritonavir

Cmax :

bédaquiline, l’association de

 

la bédaquiline et du

400/100 mg 2x/j, doses

Un effet plus prononcé sur

lopinavir/ritonavir doit être

multiples)

l’exposition plasmatique à la

évitée. Cependant, si le

 

bédaquiline peut être observé

bénéfice l’emporte sur le

 

lors d’une co-administration

risque, la co-administration

 

prolongée avec le

de bédaquiline et de

 

lopinavir/ritonavir.

lopinavir/ritonavir doit être

 

Inhibition du CYP3A4

réalisée avec prudence. Une

 

surveillance plus fréquente de

 

probablement due au

l’électrocardiogramme et une

 

lopinavir/ritonavir.

surveillance des

 

 

transaminases sont

 

 

recommandées (voir

 

 

rubrique 4.4 et se référer au

 

 

RCP de la bédaquiline).

Délamanide (100 mg 2x/j)

Délamanide :

En raison du risque

 

ASC: ↑ 22 %

d’allongement de l’intervalle

(Lopinavir/ritonavir

 

QTc associé au DM-6705, si

400/100 mg 2x/j)

DM-6705 (métabolite actif du

une administration

 

délamanide) :

concomitante de délamanide

 

ASC : ↑ 30 %

avec du lopinavir/ritonavir

 

 

est considérée comme

 

Un effet plus prononcé sur

nécessaire, il est recommandé

 

l’exposition plasmatique au

d’effectuer une surveillance

 

DM-6705 peut être observé

très fréquente par ECG

 

lors d’une co-administration

pendant toute la période de

 

prolongée avec le

traitement par délamanide

 

lopinavir/ritonavir.

(voir rubrique 4.4 et se

 

 

reporter au RCP du

 

 

délamanide).

Rifabutine, 150 mg 1x/j

Rifabutine (molécule-mère et

Lorsque la rifabutine est

 

métabolite actif 25-O-

administrée avec Kaletra, une

 

désacétyl) :

dose de rifabutine de 150 mg

 

ASC : ↑ 5,7 fois

administrée 3 fois par

 

Cmax : ↑ 3,5 fois

semaine à jours fixes (par

 

 

exemple, lundi-mercredi-

 

 

vendredi) est recommandée.

 

 

Une surveillance accrue des

 

 

effets indésirables associés à

 

 

la rifabutine, dont la

 

 

neutropénie et l’uvéite, est

 

 

nécessaire du fait de

 

 

l’augmentation attendue de

 

 

l’exposition à la rifabutine.

 

 

Une réduction posologique

 

 

supplémentaire de la

 

 

rifabutine à 150 mg deux fois

 

 

par semaine à des jours fixes

 

 

est recommandée chez les

 

 

patients ne tolérant pas la

 

 

dose de 150 mg trois fois par

 

 

semaine. Il convient de noter

 

 

que la posologie de 150 mg

 

 

deux fois par semaine

 

 

pourrait ne pas permettre une

 

 

exposition optimale à la

 

 

rifabutine, conduisant ainsi à

 

 

un risque de résistance à la

 

 

rifamycine et à l’échec du

 

 

traitement. Aucun ajustement

 

 

de dose n’est nécessaire pour

 

 

Kaletra.

Rifampicine

Lopinavir :

La co-administration de

 

des diminutions importantes

Kaletra avec la rifampicine

 

des concentrations de

n’est pas recommandée car

 

lopinavir peuvent être

les diminutions importantes

 

observées dû à l’induction du

des concentrations

 

CYP3A par la rifampicine.

plasmatiques de lopinavir

 

 

peuvent diminuer

 

 

significativement son

 

 

efficacité thérapeutique. Une

 

 

adaptation posologique de

 

 

Kaletra à 400 mg/400 mg

 

 

(c’est-à-dire Kaletra

 

 

400/100 mg + ritonavir

 

 

300 mg) deux fois par jour a

 

 

permis de compenser l’effet

 

 

inducteur sur le CYP 3A4 de

 

 

la rifampicine. Cependant,

 

 

une telle adaptation

 

 

posologique peut être

 

 

associée à une élévation des

 

 

ALAT/ASAT et à une

 

 

augmentation des troubles

 

 

gastro-intestinaux. Par

 

 

conséquent cette co-

 

 

administration doit être évitée

 

 

à moins qu’elle ne soit jugée

 

 

strictement nécessaire. Si la

 

 

co-administration ne peut être

 

 

évitée, l’augmentation de

 

 

posologie de Kaletra à

 

 

400 mg/400 mg deux fois par

 

 

jour associée à la rifampicine

 

 

doit se faire sous étroite

 

 

surveillance de la tolérance et

 

 

des concentrations

 

 

plasmatiques. La posologie

 

 

de Kaletra doit être

 

 

augmentée progressivement

 

 

après que le traitement par la

 

 

rifampicine a été instauré

 

 

(voir rubrique 4.4).

Antipsychotiques

 

 

Lurasidone

Augmentation attendue des

L’administration

 

concentrations de lurasidone

concomitante avec la

 

due à l’inhibition des CYP3A

lurasidone est contre-

 

par lopinavir/ritonavir.

indiquée (voir rubrique 4.3).

Quétiapine

Augmentation attendue des

L’administration

 

concentrations de quétiapine

concomitante de Kaletra et de

 

due à l’inhibition des CYP3A

quétiapine est contre-

 

par lopinavir/ritonavir.

indiquée car elle peut

 

 

augmenter la toxicité liée à la

 

 

quétiapine.

Benzodiazépines

 

 

Midazolam

Midazolam [voie orale] :

Kaletra ne doit pas être co-

 

ASC : ↑ 13 fois

administré avec le midazolam

 

Midazolam [voie

administré par voie orale

 

(voir rubrique 4.3), tandis

 

parentérale] :

que des précautions doivent

 

ASC : ↑ 4 fois

être prises en cas de co-

 

Dû à l’inhibition du CYP3A

administration de Kaletra

 

par Kaletra.

avec le midazolam administré

 

 

par voie parentérale. Si

 

 

Kaletra est co-administré

 

 

avec du midazolam

 

 

administré par voie

 

 

parentérale, cela doit être

 

 

realisé dans une unité de

 

 

soins intensifs (USI) ou dans

 

 

une structure similaire afin

 

 

d’assurer une surveillance

 

 

clinique étroite et une prise

 

 

en charge médicale

 

 

appropriée en cas de

 

 

dépression respiratoire et/ou

 

 

de sédation prolongée. Un

 

 

ajustement de la posologie du

 

 

midazolam doit être

 

 

envisagé, particulièrement si

 

 

plus d’une dose de

 

 

midazolam est administrée.

Agoniste du récepteur bêta2-adrénergique (longue durée d’action)

Salmétérol

Salmétérol :

L’association peut conduire à

 

Augmentation attendue des

une augmentation du risque

 

concentrations due à

d’effets indésirables

 

l’inhibition des CYP3A par

cardiovasculaires liés au

 

lopinavir/ritonavir.

salmétérol, notamment un

 

 

allongement de l’intervalle

 

 

QT, des palpitations et une

 

 

tachycardie sinusale.

 

 

De ce fait, l’administration

 

 

concomitante de Kaletra avec

 

 

le salmétérol n’est pas

 

 

recommandée (voir

 

 

rubrique 4.4).

Inhibiteurs des canaux calciques

 

Félodipine, Nifédipine et

Félodipine, Nifédipine,

Une surveillance clinique de

Nicardipine

Nicardipine :

l’efficacité et des effets

 

les concentrations peuvent

indésirables est

 

être augmentées dû à

recommandée quand ces

 

l’inhibition du CYP3A par

médicaments sont

 

Kaletra.

administrés concomitamment

 

 

à Kaletra.

Corticostéroïdes

 

 

Dexaméthasone

Lopinavir :

Une surveillance clinique de

 

les concentrations peuvent

l’efficacité virologique est

 

être diminuées dû à

recommandée quand ces

 

l’induction du CYP3A par la

médicaments sont co-

 

dexaméthasone.

administrés avec Kaletra.

Propionate de fluticasone,

Propionate de fluticasone,

Des effets plus importants

budésonide, triamcinolone

50 µg 4 fois par jour par voie

sont attendus lorsque le

par voies inhalée, nasale ou

nasale :

propionate de fluticasone

injectable

Concentrations plasmatiques :

est inhalé. Des effets

 

systémiques liés à la

 

Taux de cortisol : ↓ 86 %

 

corticothérapie tels qu'un

 

 

 

 

syndrome de Cushing ou

 

 

une inhibition de la

 

 

fonction surrénalienne ont

 

 

été rapportés chez des

 

 

patients recevant le

 

 

ritonavir associé au

 

 

propionate de fluticasone

 

 

inhalé ou administré par

 

 

voie nasale ; ces effets

 

 

pourraient également

 

 

survenir avec d'autres

 

 

corticostéroïdes

 

 

métabolisés par le CYP3A

 

 

comme le budésonide et la

 

 

triamcinolone. Par

 

 

conséquent, l'administration

 

 

concomitante de Kaletra et de

 

 

ces glucocorticoïdes n'est pas

 

 

recommandée, à moins que le

 

 

bénéfice attendu pour le

 

 

patient ne l'emporte sur le

 

 

risque d'effets systémiques de

 

 

la corticothérapie (voir

 

 

rubrique 4.4). Dans ce cas,

 

 

une réduction des doses de

 

 

glucocorticoïdes, ou le

 

 

passage à un glucocorticoïde

 

 

qui n’est pas un substrat du

 

 

CYP3A4 (par exemple, la

 

 

béclométasone) devra être

 

 

envisagé et s’accompagner

 

 

d'une surveillance étroite des

 

 

effets locaux et systémiques.

 

 

De plus, lors de l'arrêt des

 

 

glucocorticoïdes, la

 

 

diminution progressive de la

 

 

posologie devra être réalisée

 

 

sur une période plus longue.

Inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (PDE5)

 

Avanafil

Avanafil :

L’utilisation d’avanafil avec

(ritonavir, 600 mg 2x/j)

ASC: ↑ 13 fois

Kaletra est contre-indiquée

 

Dû à l’inhibition du CYP3A

(voir rubrique 4.3).

 

par lopinavir/ritonavir.

 

Tadalafil

Tadalafil :

Dans le traitement de

 

ASC : ↑ 2 fois

l’hypertension artérielle

 

Dû à l’inhibition du CYP3A4

pulmonaire :

 

par lopinavir/ritonavir.

La co-administration de

Sildénafil

Sildénafil :

Kaletra avec le sildénafil est

 

ASC : ↑ 11 fois

contre-indiquée (voir

 

Dû à l’inhibition du CYP3A

rubrique 4.3). La co-

 

par lopinavir/ritonavir.

administration de Kaletra

 

 

avec le tadalafil n’est pas

 

 

recommandée.

 

 

Dans le cas de troubles

 

 

érectiles :

 

 

Une attention particulière

 

 

doit être portée lors de la

 

 

prescription de sildénafil ou

 

 

de tadalafil à des patients

 

 

recevant Kaletra, avec une

 

 

surveillance accrue des effets

 

 

indésirables dont

 

 

hypotension, syncope,

 

 

troubles de la vision et

 

 

érection prolongée (voir

 

 

rubrique 4.4).

 

 

En cas de co-administration

 

 

avec Kaletra, les doses de

 

 

sildénafil ne doivent jamais

 

 

dépasser 25 mg par 48 heures

 

 

et celles de tadalafil ne

 

 

doivent jamais dépasser

 

 

10 mg par 72 heures.

Vardénafil

Vardénafil :

L’utilisation de vardénafil

 

ASC : ↑ 49 fois

avec Kaletra est contre-

 

 

Dû à l’inhibition du CYP3A

indiquée (voir rubrique 4.3).

 

 

par Kaletra.

 

Inhibiteurs de protéase du VHC

 

Bocéprévir 800 mg trois fois

 

Bocéprévir :

Il n’est pas recommandé de

par jour

 

ASC : ↓ 45 %

co-administrer Kaletra et

 

 

Cmax : ↓ 50 %

bocéprévir.

 

 

Cmin : ↓ 57 %

 

 

 

Lopinavir :

 

 

 

ASC : ↓ 34 %

 

 

 

Cmax : ↓ 30 %

 

 

 

Cmin : ↓ 43 %

 

Siméprévir 200 mg une fois

 

Siméprévir :

Il n’est pas recommandé de

par jour (ritonavir 100 mg

 

ASC : ↑ 7,2 fois

co-administrer Kaletra avec

2x/j)

 

Cmax : ↑ 4,7 fois

siméprévir.

 

 

Cmin : ↑ 14,4 fois

 

Télaprévir 750 mg trois fois

 

Télaprévir :

Il n’est pas recommandé de

par jour

 

ASC : ↓ 54 %

co-administrer Kaletra avec

 

 

Cmax : ↓ 53 %

télaprévir.

 

 

Cmin : ↓ 52 %

 

 

 

Lopinavir : ↔

 

Médicaments à base de plantes

 

 

 

Millepertuis

 

Lopinavir :

Les préparations à base de

(Hypericum perforatum)

 

les concentrations peuvent

plantes contenant du

 

 

être diminuées dû à

millepertuis ne doivent pas

 

 

l’induction du CYP3A par

être associées à du lopinavir

 

 

des préparations à base de

et du ritonavir. Si un patient

 

 

plantes contenant du

prend déjà du millepertuis, la

 

 

millepertuis.

prise du millepertuis doit être

 

 

 

arrêtée et la charge virale doit

 

 

 

être contrôlée si possible. Les

 

 

 

concentrations de lopinavir et

 

 

 

de ritonavir peuvent

 

 

 

augmenter à l’arrêt du

 

 

 

millepertuis. Un ajustement

 

 

 

posologique de Kaletra peut

 

 

 

être nécessaire. L’effet

 

 

 

inducteur peut persister

 

 

 

durant au moins 2 semaines

 

 

 

après l’arrêt du traitement à

 

 

 

base de millepertuis (voir

 

 

 

rubrique 4.3). En

 

 

 

conséquence, Kaletra peut

 

 

 

être administré en toute

 

 

 

sécurité, 2 semaines après

 

 

 

l’arrêt du traitement à base de

 

 

 

millepertuis.

Immunosuppresseurs

 

 

Ciclosporine, Sirolimus

 

Ciclosporine, Sirolimus

Il est recommandé de

(rapamycine) et Tacrolimus

 

(rapamycine), Tacrolimus :

surveiller plus fréquemment

 

 

les concentrations peuvent

les concentrations

 

 

être augmentées dû à

thérapeutiques jusqu’à ce que

 

 

l’inhibition du CYP3A par

les concentrations

 

 

Kaletra.

plasmatiques de ces

 

 

médicaments soient

 

 

stabilisées.

Hypolipémiants

 

 

Lovastatine et Simvastatine

Lovastatine, Simvastatine :

Les augmentations des

 

les concentrations

concentrations plasmatiques

 

plasmatiques peuvent être

des inhibiteurs de l’HMG-

 

fortement augmentées dû à

CoA réductase pouvant

 

l’inhibition du CYP3A par

provoquer des myopathies

 

Kaletra.

voire des rhabdomyolyses,

 

 

l’association de ces

 

 

médicaments avec Kaletra est

 

 

contre-indiquée (voir

 

 

rubrique 4.3).

Atorvastatine

Atorvastatine :

L’association de Kaletra avec

 

ASC : ↑ 5,9 fois

l’atorvastatine n’est pas

 

Cmax : ↑ 4,7 fois

recommandée.

 

Dû à l’inhibition du CYP3A

Si l’utilisation de

 

par Kaletra.

l’atorvastatine est considérée

 

 

comme strictement

 

 

nécessaire, la plus faible dose

 

 

possible d’atorvastatine doit

 

 

être administrée avec une

 

 

surveillance accrue des effets

 

 

indésirables (voir

 

 

rubrique 4.4).

Rosuvastatine, 20 mg 1x/j

Rosuvastatine :

La prudence est

 

ASC : ↑ 2 fois

recommandée et des

 

Cmax : ↑ 5 fois

réductions posologiques

 

Bien que la rosuvastatine soit

doivent être envisagées en

 

faiblement métabolisée par le

cas de co-administration de

 

CYP3A4, une augmentation

Kaletra avec la rosuvastatine

 

de ses concentrations

(voir rubrique 4.4).

 

plasmatiques a été observée.

 

 

Le mécanisme de cette

 

 

interaction pourrait résulter

 

 

de l’inhibition de

 

 

transporteurs protéiques.

 

Fluvastatine ou Pravastatine

Fluvastatine, Pravastatine :

Si un traitement avec un

 

Aucune interaction

inhibiteur de l’HMG-CoA

 

cliniquement pertinente n’est

réductase est indiqué, la

 

attendue.

fluvastatine ou la pravastatine

 

La pravastatine n’est pas

sont recommandées.

 

métabolisée par le CYP450.

 

 

La fluvastatine est

 

 

partiellement métabolisée par

 

 

le CYP2C9.

 

Opioïdes

 

 

Buprénorphine, 16 mg 1x/j

Buprénorphine : ↔

Aucun ajustement

 

 

posologique n’est nécessaire.

Méthadone

Méthadone : ↓

La surveillance des

 

 

concentrations plasmatiques

 

 

de méthadone est

 

 

recommandée.

Contraceptifs oraux

 

 

Éthinylestradiol

Éthinylestradiol : ↓

En cas d'association de

 

 

Kaletra et de contraceptifs

 

 

contenant de

 

 

l'éthinylestradiol (quelle que

 

 

soit la formulation du

 

 

contraceptif, par exemple

 

 

orale ou patch), des méthodes

 

 

contraceptives additionnelles

 

 

doivent être utilisées.

Sevrage tabagique

 

 

Bupropion

Bupropion et son métabolite

Si la co-administration de

 

actif, hydroxybupropion :

lopinavir/ritonavir avec du

 

ASC et Cmax ↓ ~50 %.

bupropion est inévitable, elle

 

 

doit être réalisée sous étroite

 

Cet effet peut être dû à

surveillance clinique de

 

l’induction du métabolisme

l’efficacité du bupropion,

 

du bupropion.

sans dépasser les doses

 

 

recommandées, malgré

 

 

l’induction métabolique

 

 

constatée.

Agents vasodilatateurs

 

 

Bosentan

Lopinavir – ritonavir :

Des précautions d’emploi

 

Les concentrations

doivent être observées lors de

 

plasmatiques de

l’administration de Kaletra

 

lopinavir/ritonavir peuvent

avec le bosentan.

 

diminuer du fait de

Lorsque Kaletra est

 

l’induction du CYP3A4 par le

administré de manière

 

bosentan.

concomitante avec le

 

 

bosentan, l’efficacité du

 

Bosentan :

traitement de l’infection par

 

ASC : ↑ 5 fois

le VIH doit être surveillée et

 

Cmax : ↑ 6 fois

les signes de toxicité du

 

Augmentation initiale de la

bosentan doivent être

 

Cmin de bosentan d’environ

attentivement recherchés

 

48 fois.

chez les patients,

 

Due à l’inhibition du

particulièrement pendant la

 

CYP3A4 par

première semaine de co-

 

lopinavir/ritonavir.

administration.

Riociguat

Les concentrations sériques

La co-administration de

 

peuvent être augmentées en

riociguat et de Kaletra n’est

 

raison de l’inhibition du

pas recommandée (voir

 

CYP3A et de la P-pg par

rubrique 4.4 et se reporter au

 

Kaletra.

RCP du riociguat).

Autres médicaments

En tenant compte des profils métaboliques connus, aucune interaction cliniquement pertinente n’est attendue lors de l’association de Kaletra avec la dapsone, le triméthoprime/sulfaméthoxazole, l’azithromycine ou le fluconazole.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

En règle générale, l’utilisation des antirétroviraux pour traiter l’infection par le VIH chez les femmes enceintes et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l'expérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes afin de déterminer la sécurité d’emploi pour le fœtus.

Le lopinavir/ritonavir a été évalué chez plus de 3 000 femmes pendant la grossesse, dont plus de 1 000 au cours du premier trimestre.

Dans le cadre de la surveillance après commercialisation provenant du registre de suivi des grossesses sous antirétroviraux, mis en place depuis janvier 1989, aucune augmentation du risque de malformations congénitales suite à une exposition à Kaletra n'a été rapportée chez plus de

1 000 femmes exposées au cours du 1er trimestre. La prévalence des malformations congénitales suite à une exposition au lopinavir, quel que soit le trimestre, est comparable à celle observée dans la population générale. Aucun type de malformations congénitales évocateur d'une étiologie commune n'a été observé. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir

rubrique 5.3). Sur la base des données disponibles, le risque malformatif est peu probable dans l’espèce humaine. Le lopinavir peut être utilisé pendant la grossesse si nécessaire.

Allaitement

Des études réalisées chez les rats ont montré que le lopinavir est excrété dans le lait. Le passage éventuel de ce médicament dans le lait maternel humain n'a pas été établi. En règle générale, il est recommandé aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant, quelles que soient les circonstances, afin d'éviter la transmission post-natale du VIH.

Fertilité

Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet sur la fertilité. Aucune donnée chez l'Homme concernant l'effet du lopinavir/ritonavir sur la fertilité n'est disponible.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets de Kaletra sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Les patients doivent être informés que des nausées ont été rapportées lors de traitements par Kaletra (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

a. Résumé du profil de sécurité

La sécurité d’emploi de Kaletra a été évaluée au cours d’études cliniques de phase II-IV chez plus de 2 600 patients, dont plus de 700 ont reçu une posologie de 800/200 mg (6 capsules ou 4 comprimés) une fois par jour. Dans certaines études, avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), Kaletra était également associé à l’éfavirenz ou à la névirapine.

La diarrhée, les nausées et vomissements, l’hypertriglycéridémie et l’hypercholestérolémie ont été les effets indésirables les plus fréquemment liés au traitement par Kaletra durant ces études. Le risque de diarrhée peut être plus élevé avec la posologie de Kaletra en une prise par jour. La diarrhée, les nausées et les vomissements peuvent survenir au début du traitement tandis que l’hypertriglycéridémie et l’hypercholestérolémie peuvent survenir plus tardivement. La survenue d’effets indésirables liés au traitement a conduit à une sortie prématurée des études de phase II-IV pour 7 % des patients.

Il est important de noter que des cas de pancréatites ont été rapportés chez les patients traités par Kaletra, parmi lesquels certains présentaient une hypertriglycéridémie. De plus, de rares augmentations de l’intervalle PR ont été rapportées pendant le traitement par Kaletra (voir rubrique 4.4.).

b. Tableau des effets indésirables

Effets indésirables suite aux études cliniques et à l’expérience après commercialisation chez les patients adultes et enfants :

Les évènements suivants ont été identifiés comme effets indésirables. Le classement par fréquence comprend tous les effets indésirables rapportés, d’intensité modérée à sévère, quelle que soit

l’évaluation individuelle de la cause. Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d’organes. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent

(≥ 1/1 000, < 1/100) et fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables avec une fréquence « indéterminée » ont été identifiés lors du suivi après commercialisation.

Effets indésirables rapportés chez les adultes

au cours des études cliniques et lors du suivi après commercialisation

Classe de systèmes d’organes

Fréquence

Effets indésirables

Infections et infestations

Très fréquent

Infection respiratoire haute

 

Fréquent

Infection respiratoire basse, infections

 

 

cutanées dont cellulite, folliculite et furoncle

Affections hématologiques et du

Fréquent

Anémie, leucopénie, neutropénie,

système lymphatique

 

lymphadénopathie

Affections du système

Fréquent

Hypersensibilité dont urticaire et angio-

immunitaire

 

œdème

 

Peu fréquent

Syndrome inflammatoire de reconstitution

 

 

immunitaire

Affections endocriniennes

Peu fréquent

Hypogonadisme

Troubles du métabolisme et de

Fréquent

Anomalies du glucose sanguin dont diabète

la nutrition

 

sucré, hypertriglycéridémie,

 

 

hypercholestérolémie, perte de poids, perte de

 

 

l’appétit

 

Peu fréquent

Prise de poids, augmentation de l’appétit

Affections psychiatriques

Fréquent

Anxiété

 

Peu fréquent

Rêves anormaux, diminution de la libido

Affections du système nerveux

Fréquent

Céphalée (dont migraine), neuropathie (dont

 

 

neuropathie périphérique), étourdissement,

 

 

insomnie

 

Peu fréquent

Accident cérébrovasculaire, convulsions,

 

 

dysgueusie, agueusie, tremblement

Affections oculaires

Peu fréquent

Altération de la vision

Affections de l’oreille et du

Peu fréquent

Acouphène, vertiges

labyrinthe

 

 

Affections cardiaques

Peu fréquent

Athérosclérose comme infarctus du myocarde,

 

 

bloc auriculo-ventriculaire, insuffisance de la

 

 

valve tricuspide

Affections vasculaires

Fréquent

Hypertension

 

Peu fréquent

Thrombose veineuse profonde

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Diarrhée, nausée

 

Fréquent

Pancréatite1, vomissement, reflux gastro-

 

 

œsophagien, gastroentérite et colite, douleur

 

 

abdominale (haute et basse), distension

 

 

abdominale, dyspepsie, hémorroïdes,

 

 

flatulence

 

Peu fréquent

Hémorragie gastro-intestinale dont ulcère

 

 

gastro-intestinal, duodénite, gastrite et

 

 

hémorragie rectale, stomatite et ulcères

 

 

buccaux, incontinence fécale, constipation,

 

 

bouche sèche

Affections hépatobiliaires

Fréquent

Hépatite dont augmentation des ASAT,

 

 

ALAT, γGT

 

Peu fréquent

Stéatose hépatique, hépatomégalie,

 

 

angiocholite, hyperbilirubinémie

 

Fréquence

Ictère

 

indéterminée

 

Affections de la peau et du tissu

Fréquent

Rash incluant éruption maculopapulaire,

sous-cutané

 

dermatite/éruption cutanée dont eczéma et

 

 

dermatite séborrhéique, sueurs nocturnes,

 

 

prurit

 

Peu fréquent

Alopécie, capillarite, vascularite

 

Fréquence

Syndrome de Stevens-Johnson, érythème

 

indéterminée

polymorphe

Affections musculo-

Fréquent

Myalgie, douleur musculo-squelettique dont

squelettiques et systémiques

 

arthralgie et douleur dorsale, anomalies

 

 

musculaires comme faiblesse musculaire et

 

 

spasmes

 

Peu fréquent

Rhabdomyolyse, ostéonécrose

Affections du rein et des voies

Peu fréquent

Diminution de la clairance de la créatinine,

urinaires

 

néphrite, hématurie

Affections des organes de

Fréquent

Dysfonctionnement érectile, troubles

reproduction et du sein

 

menstruels, aménorrhée, ménorragie

Troubles généraux et anomalies

Fréquent

Fatigue dont asthénie

au site d’administration

 

 

1 voir rubrique 4.4 : pancréatites et lipides

c. Description d’effets indésirables particuliers

Le syndrome de Cushing a été rapporté chez des patients recevant du ritonavir et du propionate de fluticasone administré par inhalation ou par voie intranasale ; cet effet indésirable pourrait également survenir avec d’autres corticostéroïdes métabolisés par le cytochrome P450 3A par exemple le budésonide (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Une augmentation de la créatine phosphokinase (CPK), des myalgies, des myosites et rarement des rhabdomyolyses ont été rapportées avec les inhibiteurs de protéase, et particulièrement en association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes

(telles que la maladie de Basedow) ont aussi été rapportées ; cependant, le délai d’apparition est plus variable et les manifestations cliniques peuvent survenir de nombreux mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, particulièrement chez des patients avec des facteurs de risque généralement connus, une infection avancée par le VIH ou une exposition à long terme au traitement par association d’antirétroviraux. La fréquence de cet effet indésirable est indéterminée (voir rubrique 4.4).

d. Population pédiatrique

Chez les enfants de deux ans et plus, le profil de sécurité d’emploi est similaire à celui observé chez les adultes (voir tableau à la section b).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

L’expérience chez l’Homme de surdosage aigu avec Kaletra est limitée.

Les signes de toxicité observés chez les chiens comprennent une salivation, des vomissements, des diarrhées et/ou des selles anormales. Les signes de toxicité observés chez les souris, les rats, les chiens comprennent une diminution de l’activité, une ataxie, une émaciation, une déshydratation et des tremblements.

Il n’existe pas d’antidote spécifique de Kaletra. Le traitement du surdosage est symptomatique et nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l’état clinique du patient. L’élimination de la substance active non absorbée pourra être réalisée, le cas échéant, par un lavage gastrique ou en administrant des émétiques. L’administration de charbon activé peut également être utilisée pour aider l’élimination de la substance non absorbée. Kaletra étant fortement lié aux protéines plasmatiques, l’intérêt de la dialyse pour éliminer une quantité significative de substance active est improbable.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux pour usage systémique, antiviraux pour le traitement des infections par le VIH, associations, code ATC : J05AR10

Mécanisme d’action

Le lopinavir est responsable de l’activité antivirale de Kaletra. Le lopinavir est un inhibiteur des protéases du VIH-1 et du VIH-2. L’inhibition des protéases du VIH empêche le clivage de la polyprotéine gag-pol ce qui conduit à la production d’un virus immature, non-infectieux.

Effets sur l’électrocardiogramme

L’intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée, randomisée contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 39 sujets adultes sains, au cours de laquelle 10 mesures ont été effectuées sur une période de 12 heures au 3ème jour. Les différences maximales des moyennes [limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 %] du QTcF par rapport au placebo ont été de 3,6 [6,3] et de 13,1 [15,8] pour respectivement la dose de

400/100 mg deux fois par jour et la dose suprathérapeutique de 800/200 mg deux fois par jour de lopinavir/ritonavir. L’allongement induit du complexe QRS de 6 ms à 9,5 ms avec la dose élevée de lopinavir/ritonavir (800/200 mg deux fois par jour) contribue à l’allongement de l’intervalle QT. Ces

deux traitements ont conduit à des expositions de LPV/r au 3ème jour qui étaient approximativement 1,5 et 3 fois plus élevées que celles observées à l’état d’équilibre avec les doses recommandées de LPV/r en une ou deux fois par jour. Aucun sujet n’a présenté d’allongement du QTcF supérieur ou égal à 60 ms par rapport aux valeurs initiales ni d’intervalle QTcF excédant le seuil éventuellement cliniquement significatif de 500 ms.

Un léger allongement de l’intervalle PR a également été observé le 3ème jour chez les sujets recevant du lopinavir/ritonavir dans la même étude. Les modifications moyennes de l’intervalle PR par rapport aux valeurs initiales se sont réparties entre 11,6 ms et 24,4 ms dans les 12 heures post-dose. L’intervalle PR maximal a été de 286 ms et aucun sujet n’a présenté de bloc cardiaque du 2ème ou du 3ème degré (voir rubrique 4.4).

Activité antivirale in vitro

L’activité antivirale in vitro du lopinavir contre des isolats cliniques ou des souches virales de laboratoire a été testée respectivement sur des lignées sévèrement infectées de cellules lymphoblastiques et de lymphocytes circulants. En l’absence de sérum humain, la valeur moyenne de la CI50 du lopinavir pour cinq souches virales de laboratoire différentes du VIH-1 a été de 19 nM. En l’absence et en présence de 50 % de sérum humain, la valeur moyenne de la CI50 du lopinavir pour les

souches de VIH1 IIIB dans les cellules MT4 a été respectivement de 17 nM et de

102 nM. En l’absence de sérum humain, la valeur moyenne de la CI50 du lopinavir pour plusieurs isolats VIH-1 cliniques a été de 6,5 nM.

Résistance

Sélection de résistance in vitro

Les souches de VIH-1 de sensibilité diminuée au lopinavir ont été sélectionnées in vitro. Ces souches ont été exposées in vitro au lopinavir seul et à l’association lopinavir + ritonavir avec des ratios de concentrations correspondant aux rapports des concentrations plasmatiques observés durant un traitement par Kaletra. L’analyse phénotypique et génotypique de ces souches montre que la présence de ritonavir à ces niveaux de concentrations ne contribue pas de façon détectable à la sélection de virus résistants au lopinavir. L’analyse phénotypique in vitro de la résistance croisée entre le lopinavir et les autres inhibiteurs de protéase suggère qu’une diminution de la sensibilité au lopinavir est étroitement corrélée à une diminution de la sensibilité au ritonavir et à l’indinavir, mais n’est pas étroitement corrélée à une diminution de la sensibilité à l’amprénavir, au saquinavir ou au nelfinavir.

Analyse de la résistance chez des patients naïfs aux ARV

Dans les études cliniques avec un nombre limité d’isolats analysés, la sélection de résistance au lopinavir n’a pas été observée chez les patients naïfs sans résistance primaire à l’inhibiteur de protéase à l’initiation du traitement. Se reporter aux études cliniques pour une information détaillée.

Analyse de la résistance chez des patients pré-traités par un IP

La sélection d'une résistance au lopinavir chez des patients ayant présenté un échec au traitement par un inhibiteur de protéase a été caractérisée par l'analyse d'isolats longitudinaux de 19 sujets pré-traités par un inhibiteur de protéase dans 2 études de phase II et une étude de phase III, qui avaient présenté soit une suppression virologique incomplète soit un rebond virologique après une réponse initiale à Kaletra et qui présentaient une augmentation de la résistance in vitro entre la réponse initiale et le rebond (définie comme l'émergence de nouvelles mutations ou une modification de 2 fois de la sensibilité phénotypique au lopinavir). L'augmentation de la résistance a été plus fréquente chez les sujets dont les isolats initiaux présentaient plusieurs mutations associées à l'inhibiteur de protéase, mais une sensibilité initiale au lopinavir réduite de < 40 fois. Les mutations émergentes les plus fréquentes ont été les mutations V82A, I54V et M46I. Les mutations L33F, I50V et V32I associées à I47V/A ont également été observées. Les 19 isolats ont montré une augmentation de 4,3 fois de la CI50 comparativement aux isolats initiaux (augmentation de 6,2 à 43 fois par rapport au virus sauvage).

Analyse de la sensibilité génotypique des souches virales de sensibilité phénotypique diminuée au lopinavir, sélectionnées par les autres inhibiteurs de protéase. L’activité antivirale du lopinavir in vitro sur 112 isolats cliniques de patients en échec d’une monothérapie ou d’un traitement avec une ou plusieurs antiprotéases a été évaluée. Dans cet échantillon, les mutations suivantes du gène de la

protéase du VIH ont été associées à une réduction in vitro de la sensibilité au lopinavir : L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V et L90M. La médiane

de la CE50 du lopinavir pour ces isolats présentant de 0 à 3, de 4 à 5, de 6 à 7 et de 8 à 10 mutations sur les positions des acides aminés citées précédemment, a été respectivement de 0,8 ; 2,7 ; 13,5 et

44,0 fois supérieure à la CE50 pour le virus de type sauvage. Les 16 souches virales ayant montré une modification supérieure à 20 fois de leur sensibilité comportaient toutes des mutations au niveau des positions 10, 54, 63 et 82 et/ou 84. De plus, une médiane de 3 mutations a été observée au niveau des acides aminés positionnés en 20, 24, 46, 53, 71 et 90. En plus des mutations décrites ci-dessus, les mutations V32I et I47A ont été observées dans les cas de rebond virologique avec une réduction de la sensibilité au lopinavir chez des patients pré-traités par un inhibiteur de protéase recevant un traitement par Kaletra et les mutations I47A et L76V ont été observées sur des isolats de rebond virologique présentant une réduction de la sensibilité au lopinavir chez des patients recevant un traitement par Kaletra.

Les conclusions concernant la pertinence de chaque mutation ou des profils de mutations sont sujettes à modification en fonction de données futures, et il est recommandé de toujours consulter les règles d’interprétation en vigueur pour analyser les résultats d’un test de résistance.

Activité antivirale de Kaletra chez les patients en échec d’un traitement par un inhibiteur de protéase

La diminution de la sensibilité in vitro au lopinavir a été évaluée en relation avec la réponse virologique à un traitement par Kaletra, en se référant aux résultats initiaux de l’analyse génotypique et phénotypique, chez 56 patients en multi-échec d’antiprotéases. La CE50 du lopinavir pour les 56 souches virales initiales isolées a été de 0,6 à 96 fois supérieure à la CE50 pour le virus VIH de type sauvage. Après 48 semaines de traitement avec Kaletra, l’éfavirenz et des inhibiteurs nucléosidiques

de la transcriptase inverse, une charge virale ≤ 400 copies/ml a été observée chez 93 % (25/27), 73 % (11/15), et 25 % (2/8) des patients avec respectivement une réduction de la sensibilité initiale au

lopinavir, < à 10 fois, de 10 à 40 fois, et de plus de 40 fois. De plus, une réponse virologique a été observée chez 91 % (21/23), 71 % (15/21) et 33 % (2/6) des patients qui présentaient respectivement de 0 à 5, de 6 à 7, et de 8 à 10 mutations aux positions précédemment citées sur le gène de la protéase du VIH, associées à une réduction de la sensibilité au lopinavir. Ces patients n’ayant pas été préalablement exposés ni au Kaletra ni à l’éfavirenz, une partie de la réponse virologique peut être attribuée à l’activité antivirale de l’éfavirenz, particulièrement pour les patients présentant des virus hautement résistants au lopinavir. Cette étude ne comprenait pas de groupe témoin dans lequel les patients ne recevaient pas Kaletra.

Résistance croisée

Activité des autres inhibiteurs de protéase contre les isolats ayant développé une augmentation de la résistance au lopinavir après un traitrement par Kaletra chez les patients pré-traités par un IP : la présence d'une résistance croisée à d'autres inhibiteurs de protéase a été analysée dans 18 cas de rebond virologique ayant développé une résistance au lopinavir au cours de 3 études de phase II et d'une étude de phase III de Kaletra chez des patients pré-traités par un inhibiteur de protéase. L'augmentation médiane de la CI50 du lopinavir pour ces 18 isolats initialement et lors du rebond a été respectivement de 6,9 et 63 fois comparativement au virus sauvage. En règle générale, les isolats prélevés lors des rebonds virologiques sont restés stables (s'ils présentaient une résistance croisée initiale) ou ont développé une résistance croisée importante à l'indinavir, au saquinavir et à l'atazanavir. Des diminutions modestes de l'activité de l'amprénavir ont été observées, avec une augmentation médiane de la CI50 de 3,7 fois dans les isolats initiaux à 8 fois dans les isolats prélevés lors des rebonds virologiques. Les isolats sont restés sensibles au tipranavir, avec une augmentation médiane de la CI50 de 1,9 fois dans les isolats initiaux et de 1,8 fois dans les isolats prélevés lors des rebonds virologiques comparativement au virus sauvage. Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit d'Aptivus pour plus d'informations sur l'utilisation du tipranavir, y compris les prédicteurs génotypiques de la réponse, dans le traitement de l'infection par le VIH-1 résistante au lopinavir.

Résultats cliniques

Les effets de Kaletra (en association avec d’autres médicaments antirétroviraux) sur les marqueurs biologiques (charge virale et taux de cellules T CD4+), ont été étudiés au cours d’études cliniques contrôlées d’une durée de 48 à 360 semaines.

Chez l’adulte

Patients naïfs de tout traitement antirétroviral

L’étude M98-863 était une étude randomisée en double aveugle menée chez 653 patients naïfs de traitement antirétroviral recevant Kaletra (400/100 mg, deux fois par jour) ou nelfinavir (750 mg trois fois par jour) en association à la stavudine et la lamivudine. La valeur initiale moyenne du taux de cellules T CD4+ était de 259 cellules/mm3 (de 2 à 949 cellules/mm3) et la valeur moyenne initiale de la charge virale était de 4,9 log10 copies/ml (de 2,6 à 6,8 log10 copies/ml).

Tableau 1

Résultats à la semaine 48 : étude M98-863

 

Kaletra (N = 326)

Nelfinavir (N = 327)

Charge virale < 400 copies/ml*

75 %

63 %

Charge virale < 50 copies/ml*†

67 %

52 %

Augmentation moyenne du taux de

cellules T CD4+ par rapport à la

 

 

valeur initiale (cellules/mm3)

 

 

*analyse en intention de traiter : patients avec valeurs manquantes considérés en échec virologique

p < 0,001

Cent treize patients traités par nelfinavir et 74 patients traités par lopinavir/ritonavir avaient une charge virale supérieure à 400 copies/ml bien que sous traitement de la semaine 24 à la semaine 96. Parmi ces patients, les isolats de 96 patients traités par nelfinavir et 51 patients traités par lopinavir/ritonavir ont pu être amplifiés pour test de résistance. Une résistance au nelfinavir, définie par la présence de la mutation D30N ou L90M au niveau de la protéase, a été observée chez 41/96 (43 %) patients. Une résistance au lopinavir, définie par la présence de mutations sur le site primaire ou actif de la protéase (voir ci-dessus) a été observée chez 0/51 (0 %) patients. L’absence de résistance au lopinavir a été confirmée par analyse phénotypique.

L’étude M05-730 était une étude randomisée, en ouvert, multicentrique évaluant le traitement par Kaletra 800/200 mg une fois par jour par rapport à Kaletra 400/100 mg deux fois par jour, en association avec le ténofovir DF (300 mg une fois par jour) et l’emtricitabine (200 mg une fois par jour), chez 664 patients naïfs de traitement antirétroviral. Du fait de l’interaction pharmacocinétique entre Kaletra et le ténofovir (voir rubrique 4.5), les résultats de cette étude pourraient ne pas être strictement extrapolables lorsque d’autres médicaments antirétroviraux sont associés à Kaletra. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir Kaletra 800/200 mg une fois par jour (333 patients) ou Kaletra 400/100 mg deux fois par jour (331 patients). Une stratification supplémentaire a été réalisée dans chacun des groupes (comprimé versus capsule molle, 1:1). Pendant les 8 premières semaines de l’étude, les patients ont reçu soit les comprimés, soit les capsules molles puis tous les patients ont reçu les comprimés en une ou deux fois par jour jusqu’à la fin de l’étude. Selon le protocole, la non- infériorité de l’administration en une prise par jour par rapport à celle en deux prises par jour était démontrée si la limite inférieure de l’intervalle de confiance (IC à 95 %) pour la différence de pourcentage des répondeurs (« une fois par jour » moins « deux fois par jour ») excluait -12 % à la semaine 48. L’âge moyen des patients inclus était de 39 ans (de 19 à 71 ans) ; 75 % étaient de type Caucasien et 78 % des hommes. La valeur initiale moyenne du taux de cellules T CD4+ était de

216 cellules/mm3 (de 20 à 775 cellules/mm3) et celle de la charge virale de 5,0 log10 copies/ml (de 1,7 à 7,0 log10 copies/ml).

Tableau 2

Pourcentage de répondeurs (charge virale < 50 copies/ml) à la semaine 48 et à la semaine 96

 

 

Semaine 48

 

 

Semaine 96

 

 

1 fois/j

2 fois/j

Différence

1 fois/j

2 fois/j

Différence

 

 

 

[IC à 95 %]

 

 

[IC à

 

 

 

 

 

 

95 %]

Patients

257/333

251/331

1,3 %

216/333

229/331

-4,3 %

n’ayant pas

(77,2 %)

(75,8 %)

[-5,1 ; 7,8]

(64,9 %)

(69,2 %)

[-11,5 ; 2,8]

terminé

 

 

 

 

 

 

l’étude = échec

 

 

 

 

 

 

Données

257/295

250/280

-2,2 %

216/247

229/248

-4,9 %

observées

(87,1 %)

(89,3 %)

[-7,4 ; 3,1]

(87,4 %)

(92,3 %)

[-10,2 ; 0,4]

Augmentation

 

 

moyenne du

 

 

 

 

 

 

taux de

 

 

 

 

 

 

cellules T

 

 

 

 

 

 

CD4+ par

 

 

 

 

 

 

rapport à la

 

 

 

 

 

 

valeur initiale

 

 

 

 

 

 

(cellules/mm3)

 

 

 

 

 

 

Au cours des 96 semaines de traitement, les résultats des tests génotypiques de résistance ont été disponibles pour 25 patients du groupe « une fois par jour » et pour 26 patients du groupe « deux fois par jour » qui étaient en échec virologique. Dans le groupe « une fois par jour », aucun patient n’a présenté de résistance au lopinavir ; dans le groupe « deux fois par jour », 1 patient qui avait une résistance primaire à l’inhibiteur de protéase à l’initiation du traitement, a présenté une résistance additionnelle au lopinavir durant l’étude.

Une réponse virologique prolongée à Kaletra (associé à des inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse) a également été observée au cours d’une étude de phase II (M97-720) à 360 semaines de traitement. Cent patients ont été initialement traités par Kaletra au cours de l'étude (dont 51 patients par 400/100 mg deux fois par jour et 49 patients soit par 200/100 mg deux fois par jour soit par 400/200 mg deux fois par jour). Tous les patients sont passés à la dose de Kaletra de 400/100 mg deux fois par jour, en ouvert, entre la semaine 48 et la semaine 72. Trente-neuf patients (39 %) ont arrêté l'étude, 16 d’entre eux (16 %) en raison d’effets indésirables, dont un associé au décès du patient. Soixante-et-un patients ont terminé l'étude (35 patients ont reçu la dose recommandée de 400/100 mg deux fois par jour pendant toute la durée de l'étude).

Tableau 3

Résultats à la semaine 360 : étude M97-720

 

Kaletra (N = 100)

Charge virale < 400 copies/ml

61 %

Charge virale < 50 copies/ml

59 %

Augmentation moyenne du taux de cellules T CD4+ par

rapport à la valeur initiale (cellules/mm3)

 

Au cours des 360 semaines de traitement, l’analyse génotypique des isolats viraux conduite avec succès chez 19 des 28 patients avec une charge virale confirmée supérieure à 400 copies/ml n’a pas mis en évidence de mutation sur le site primaire ou actif de la protéase (acides aminés en position 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 et 90) ou de résistance phénotypique à l’inhibiteur de la protéase.

Patients pré-traités par des antirétroviraux

L’étude M06-802 était une étude randomisée, en ouvert comparant la sécurité d’emploi, la tolérance et l’activité antirétrovirale de l’administration en une prise par jour et deux prises par jour du lopinavir/ritonavir en comprimé chez 599 patients ayant une charge virale détectable malgré un traitement antiviral en cours. Les patients n’avaient jamais été pré-traités par le lopinavir/ritonavir. Ils ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit 800/200 mg de lopinavir/ritonavir en une prise par jour

(n = 300) soit 400/100 mg de lopinavir/ritonavir en deux prises par jour (n = 299). Les patients avaient reçu également au moins deux inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse sélectionnés par les investigateurs. La population incluse dans l’étude était une population peu exposée aux inhibiteurs de la protéase avec plus de la moitié des patients n’ayant jamais reçu d’inhibiteurs de la protéase au préalable et environ 80 % des patients présentant une souche virale avec moins de 3 mutations aux inhibiteurs de la protéase. L’âge moyen des patients inclus était de 41 ans (de 21 à

73 ans) ; 51 % étaient de type Caucasien et 66 % des hommes. À l’inclusion, la valeur moyenne du taux de cellules T CD4+ était de 254 cellules/mm3 (de 4 à 952 cellules/mm3) et celle de la charge virale était de 4,3 log10 copies/ml (de 1,7 à 6,6 log10 copies/ml). Environ 85 % des patients avaient une charge virale < 100 000 copies/ml.

Tableau 4

Réponse virologique des sujets de l’étude 802 à la semaine 48

 

1 fois/j

2 fois/j

Différence

 

 

 

[IC à 95 %]

Patients n’ayant pas terminé

171/300

161/299

3,2 %

l’étude = échec

(57 %)

(53,8 %)

[-4,8 ; 11,1]

Données observées

171/225

161/233

3,8 %

 

(76,0 %)

(72,2 %)

[-4,3 ; 11,9]

Augmentation moyenne du taux de

 

cellules T CD4+ par rapport à la valeur

 

 

 

initiale (cellules/mm3)

 

 

 

Au cours des 48 semaines de traitement, les résultats des tests génotypiques de résistance ont été disponibles pour 75 patients du groupe « une fois par jour » et pour 75 patients du groupe « deux fois par jour » qui étaient en échec virologique. Dans le groupe « une fois par jour », 6/75 (8 %) patients ont présenté de nouvelles mutations primaires à l’inhibiteur de protéase (codons 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90) comme 12/77 (16 %) patients dans le groupe « deux fois par jour ».

Chez l’enfant

L’étude M98-940 était une étude en ouvert réalisée chez 100 enfants avec la forme liquide de Kaletra dont 44 % des patients étaient naïfs et 56 % pré-traités. Tous les patients étaient naïfs aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients ont été randomisés et répartis dans deux groupes recevant soit 230 mg de lopinavir/57,5 mg de ritonavir par m2 de surface corporelle ou 300 mg de lopinavir/75 mg de ritonavir par m2 de surface corporelle. Les patients naïfs ont également reçu des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients pré-traités ont reçu de la névirapine et jusqu’à deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. La sécurité, l’efficacité et le profil pharmacocinétique des deux schémas posologiques ont été évalués après 3 semaines de traitement pour chaque patient. Par la suite, tous les patients ont continué avec une posologie de 300/75 mg par m2 de surface corporelle. Les patients présentaient un âge moyen de 5 ans (de 6 mois à 12 ans), 14 patients avaient moins de 2 ans et 6 patients un an ou moins. La valeur moyenne du taux initial de cellules T CD4+ était de 838 cellules/mm3 et la charge virale plasmatique initiale avait une valeur moyenne de

4,7 log10 copies/ml.

Tableau 5

Résultats à la semaine 48 : étude M98-940

 

Patients naïfs

Patients pré-traités (N = 56)

 

d’antirétroviraux (N = 44)

 

Charge virale < 400 copies/ml

84 %

75 %

Augmentation moyenne du taux

de cellules T CD4+ par rapport à

 

 

la valeur initiale (cellules/mm3)

 

 

L’étude KONCERT/PENTA 18 est une étude prospective, multicentrique, randomisée, en ouvert, qui a évalué le profil pharmacocinétique, l’efficacité et la sécurité d’emploi de l’administration en deux prises par jour versus une prise par jour de comprimés à 100 mg/25 mg de lopinavir/ritonavir, les doses étant administrées en fonction du poids, dans le cadre d’un traitement par association d’antirétroviraux chez des enfants infectés par le VIH-1 et virologiquement contrôlés (n = 173). Les enfants étaient éligibles s’ils étaient âgés de moins de 18 ans, d’un poids ≥ 15 kg, sous traitement par association d’antirétroviraux incluant le lopinavir/ritonavir, avec une charge virale < 50 copies/ml depuis au moins 24 semaines et capables d’avaler des comprimés. À la semaine 48, l’efficacité et la sécurité d’emploi de l’administration chez l’enfant de comprimés à 100 mg/25 mg de lopinavir/ritonavir en deux prises par jour (n = 87) étaient similaires aux résultats obtenus dans les études déjà réalisées chez l’adulte et chez l’enfant avec une administration de lopinavir/ritonavir en deux prises par jour. Le pourcentage de patients avec un rebond virologique confirmé > 50 copies/ml durant les 48 semaines de suivi était supérieur chez les enfants recevant lopinavir/ritonavir en une prise par jour (12%) que chez les patients recevant la dose en deux prises par jour (8%, p = 0, 19), principalement en raison d’une plus faible observance dans le groupe en une prise par jour. Les différences de paramètres pharmacocinétiques entre ces deux schémas d’administration renforcent les données d’efficacité en faveur d’une administration en deux prises par jour (voir rubrique 5.2).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques du lopinavir associé au ritonavir ont été évaluées chez des adultes volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH ; aucune différence significative n’a été observée entre les deux groupes. Le lopinavir est essentiellement métabolisé par l’isoforme CYP3A. Le ritonavir inhibe le métabolisme du lopinavir, et augmente donc les concentrations plasmatiques du lopinavir. Au cours des essais cliniques, l’administration de Kaletra à la posologie de 400/100 mg deux fois par jour, chez les patients infectés par le VIH, permet d’obtenir des concentrations moyennes de lopinavir à l’état d’équilibre de 15 à 20 fois supérieures à celles du ritonavir. Les taux plasmatiques de ritonavir représentent moins de 7 % de ceux obtenus après une dose de ritonavir de 600 mg deux fois/jour. La CE50 antivirale in vitro du lopinavir est environ 10 fois inférieure à celle du ritonavir. L’activité antivirale de Kaletra est, par conséquent, due au lopinavir.

Absorption

Plusieurs doses de Kaletra de 400/100 mg deux fois par jour pendant 2 semaines et sans restriction

alimentaire ont produit un pic plasmatique moyen ± SD (Cmax) de lopinavir de 12,3 ± 5,4 g/ml, atteint approximativement 4 heures après l’administration. À l’état d’équilibre, les concentrations moyennes

avant la prise du matin étaient de 8,1 ± 5,7 g/ml. L’ASC du lopinavir sur un intervalle de 12 heures

présentait une valeur moyenne de 113,2 ± 60,5 g•h/ml. La biodisponibilité absolue du lopinavir associé au ritonavir n’a pas été établie chez l’Homme.

Effets de l’alimentation sur l’absorption orale

Une administration d'une dose unique de Kaletra comprimé à la posologie de 400/100 mg, au cours d'un repas hyperlipidique (872 kcal, composé de 56 % de lipides) n'a entraîné aucune modification significative ni de la Cmax ni de l'ASCinf par comparaison aux valeurs obtenues après une administration à jeun. Par conséquent, Kaletra comprimé peut être administré au cours ou en dehors

des repas. Kaletra comprimé a également montré une moindre variabilité pharmacocinétique quel que soit le régime alimentaire par comparaison à Kaletra capsule molle.

Distribution

À l’état d’équilibre, la liaison protéique du lopinavir est approximativement de 98 à 99 %. Le lopinavir se lie à la fois à l’alpha-1-glycoprotéine acide (α-1GPA) et à l’albumine, avec toutefois une affinité

supérieure pour l’α-1GPA. À l’état d’équilibre, la liaison protéique reste constante pour la fourchette de concentrations obtenue à la posologie de Kaletra de 400/100 mg deux fois par jour et elle est comparable chez les sujets sains et les patients séropositifs pour le VIH.

Biotransformation

Les expériences in vitro menées sur les microsomes hépatiques humains ont montré que le lopinavir subit principalement un métabolisme oxydatif. Le lopinavir est fortement métabolisé par le système hépatique du cytochrome P450, presque exclusivement par l’isoenzyme CYP3A. Le ritonavir étant un inhibiteur puissant de l’isoenzyme CYP3A, il inhibe donc le métabolisme du lopinavir et augmente ses concentrations plasmatiques. Une étude chez l’Homme avec du lopinavir radiomarqué au 14C a montré que 89 % de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de Kaletra était due à la molécule mère. Au moins 13 métabolites oxydatifs du lopinavir ont été identifiés chez l’Homme. Les épimères 4-oxo et 4-hydroxy métabolites représentent les métabolites principaux dotés d’une activité antivirale, mais correspondent seulement à de faibles quantités de la radioactivité plasmatique totale. L’effet inducteur enzymatique du ritonavir a été démontré, ce qui entraîne une induction de son propre métabolisme, et probablement l’induction du métabolisme du lopinavir. Les paliers de concentrations de lopinavir diminuent avec le temps après plusieurs doses, et se stabilisent environ après 10 jours à 2 semaines.

Élimination

Après une dose de 400/100 mg de 14C lopinavir /ritonavir, environ 10,4 ± 2,3 % et 82,6 ± 2,5 % de la dose administrée de 14C lopinavir ont été respectivement retrouvés dans les urines et dans les fèces. Environ 2,2 % et 19,8 % de la dose administrée de lopinavir inchangés ont été retrouvés dans les urines et dans les fèces. Après plusieurs doses, moins de 3 % de la dose de lopinavir se retrouvaient inchangés dans les urines. La demi-vie effective (du pic à la vallée) du lopinavir sur un intervalle de doses de 12 heures était de 5 à 6 heures en moyenne, et la clairance orale apparente (Cl/F) du lopinavir était de 6 à 7 l/h.

Administration en une prise par jour : les données pharmacocinétiques de Kaletra en une prise par jour ont été évaluées chez des patients infectés par le VIH naïfs de traitement antirétroviral. Kaletra 800/200 mg a été administré en association avec 200 mg d’emtricitabine et 300 mg de ténofovir DF, en une prise par jour pour les trois antirétroviraux. L’administration répétée de Kaletra 800/200 mg une fois par jour, pendant deux semaines, sans contrainte d’alimentation chez 16 patients, a conduit à

un pic de concentration plasmatique (Cmax) moyenne du lopinavir de 14,8 + 3,5 g/ml, survenant

6 heures environ après la prise. La concentration résiduelle (Crés) moyenne à l’équilibre avant la prise du matin était de 5,5 + 5,4 g/ml. L’ASC sur 24h du lopinavir était de 206,5 + 89,7 gh/ml.

En comparaison avec l’administration en deux prises par jour, l’administration en une prise par jour est associée à une diminution d’environ 50 % des Cmin et Crés.

Populations particulières

Enfants

Les données de pharmacocinétiques sont limitées chez les enfants de moins de 2 ans. La pharmacocinétique de Kaletra solution buvable à la posologie de 300/75 mg/m2 deux fois par jour et 230/57,5 mg/m2 deux fois par jour a été étudiée chez 53 enfants au total, âgés de 6 mois à 12 ans. À l’état d’équilibre, les valeurs moyennes de l’ASC, de la Cmax et de la Cmin de lopinavir ont été

respectivement de 72,6 ± 31,1 gh/ml, 8,2 ± 2,9 g/mL et 3,4 ± 2,1 g/ml, après une posologie de Kaletra solution buvable de 230/57,5 mg/m2 deux fois par jour sans névirapine (n = 12) et

respectivement de 85,8 ± 36,9 gh/ml, 10,0 ± 3,3 g/mL et 3,6 ± 3,5 g/ml, après une posologie de

Kaletra solution buvable a de 300/75 mg/m2 deux fois par jour avec névirapine (n = 12). La posologie de Kaletra de 230/57,5 mg/m2 deux fois par jour sans névirapine et le schéma thérapeutique à la posologie de 300/75 mg/m2 deux fois par jour avec névirapine entraîne des concentrations plasmatiques de lopinavir comparables à celles obtenues chez les patients adultes ayant reçu la posologie 400/100 mg deux fois par jour sans névirapine.

Sexe, race et âge

La pharmacocinétique de Kaletra n’a pas été étudiée chez les sujets âgés. Aucune différence pharmacocinétique en relation avec l’âge ou le sexe n’a été observée chez les adultes. Des différences pharmacocinétiques dues à l’origine ethnique n’ont pas été identifiées.

Grossesse et postpartum

Dans une étude de pharmacocinétique en ouvert, 12 femmes enceintes infectées par le VIH qui étaient à moins de 20 semaines de grossesse et initialement sous traitement par association d’antirétroviraux ont reçu 400/100 mg de lopinavir/ritonavir (deux comprimés à 200/50 mg) deux fois par jour jusqu’à 30 semaines de grossesse. À 30 semaines de grossesse, la posologie a été augmentée à 500/125 mg (deux comprimés à 200/50 mg plus un comprimé à 100/25 mg) deux fois par jour jusqu’à 2 semaines après l’accouchement. Les concentrations plasmatiques de lopinavir ont été mesurées sur quatre périodes de 12 heures au cours du deuxième trimestre (20 à 24 semaines de grossesse), du troisième trimestre avant augmentation de la posologie (30 semaines de grossesse), du troisième trimestre après augmentation de la posologie (32 semaines de grossesse), et 8 semaines après l’accouchement. L’augmentation de la posologie n’a pas entrainé d’augmentation significative de la concentration plasmatique de lopinavir.

Dans une autre étude de pharmacocinétique en ouvert, 19 femmes enceintes infectées par le VIH ont reçu pendant la grossesse 400/100 mg de lopinavir/ritonavir deux fois par jour dans le cadre d’un traitement par association d’antirétroviraux débuté avant la conception. Des échantillons de sang ont été prélevés avant administration des doses (pré-doses) et à plusieurs reprises sur une période de

12 heures au trimestre 2 et au trimestre 3, à la naissance, et 4 à 6 semaines après l’accouchement (chez les femmes qui ont continué le traitement après l’accouchement) pour une analyse pharmacocinétique des concentrations plasmatiques des fractions totale et libre de lopinavir.

Les données pharmacocinétiques chez les femmes enceintes infectées par le VIH-1 ayant reçu des comprimés à 400/100 mg de lopinavir/ritonavir deux fois par jour sont présentées dans le tableau 6 (voir rubrique 4.2).

Tableau 6

Paramètres pharmacocinétiques moyens (%CV) à l’état d’équilibre du lopinavir chez les femmes enceintes infectées par le VIH

Paramètres

2ème trimestre

3ème trimestre

Postpartum

pharmacocinétiques

n = 17*

n = 23

n = 17**

ASC0-12 μgh/mL

68,7 (20,6)

61,3 (22,7)

94,3 (30,3)

Cmax

7,9 (21,1)

7,5 (18,7)

9,8 (24,3)

Cpré-doses μg/mL

4,7 (25,2)

4,3 (39,0)

6,5 (40,4)

* n = 18 pour Cmax

** n = 16 pour Cpré-doses

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de Kaletra n’a pas été étudiée chez les sujets présentant une insuffisance rénale, toutefois, comme la clairance rénale de lopinavir est négligeable, une diminution de la clairance totale est improbable chez les patients insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique

Dans une étude à doses répétées lopinavir/ritonavir 400/100 mg, deux fois par jour, les paramètres pharmacocinétiques à l’équilibre du lopinavir chez les patients infectés par le VIH présentant une

insuffisance hépatique légère à modérée ont été comparés à ceux des patients infectés par le VIH présentant une fonction hépatique normale. Une augmentation limitée d’environ 30 % des concentrations totales en lopinavir a été observée, cependant aucun retentissement clinique n’est attendu (voir rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité précliniques

Les études de toxicité à doses répétées chez les rongeurs et les chiens ont permis d’identifier les organes cibles principaux tels que le foie, les reins, la thyroïde, la rate et les hématies circulantes. Des modifications hépatiques à type d’hypertrophie cellulaire avec un phénomène de dégénérescence focale ont été observées. Pendant la période d’exposition, ces modifications ont été comparables ou inférieures à celles observées durant la période d’exposition clinique chez l’Homme, les doses chez l’animal étaient de plus de 6 fois celles de la dose thérapeutique recommandée. Une dégénérescence tubulaire rénale légère a été observée uniquement chez la souris pour une exposition égale au moins à deux fois la dose recommandée chez l’Homme ; les reins n’ont pas été endommagés chez les rats et les chiens. La réduction de la thyroxine sérique a entraîné une augmentation de la libération de la TSH aboutissant à une hypertrophie de la cellule folliculaire de la glande thyroïde des rats. Ces modifications ont été réversibles lors de l’interruption de la substance active et n’ont pas été observées chez la souris ni chez le chien. Un test de Coombs négatif avec anisocytose et poïkilocytose a été observé chez le rat mais pas chez la souris ni chez le chien. Une splénomégalie avec histiocytose est apparue chez le rat, mais pas chez les autres espèces animales. Le cholestérol sérique a été augmenté chez les rongeurs mais pas chez les chiens, alors que les triglycérides ont été augmentés seulement chez la souris.

Au cours d’études in vitro, les canaux potassiques cardiaques humains clonés (HERG) ont été inhibés de 30 % aux concentrations testées les plus élevées de lopinavir/ritonavir, celles-ci correspondent à une exposition de 7 fois les pics de concentrations plasmatiques des fractions totales de lopinavir et de 15 fois les pics de concentrations plasmatiques de la fraction libre de lopinavir atteints chez l’Homme à la dose thérapeutique maximale recommandée. En revanche, des concentrations similaires de lopinavir/ritonavir n’ont démontré aucun retard de repolarisation des fibres cardiaques de Purkinje de chien. Des concentrations plus basses de lopinavir/ritonavir n’ont pas entraîné de blocage significatif du courant potassique (HERG). Les études de distribution tissulaire conduites chez le rat ne suggèrent pas de rétention significative de la substance active au niveau cardiaque, l’ASC cardiaque à 72 heures représentait approximativement 50 % de l’ASC mesurée au niveau plasmatique. Par conséquent, il est raisonnable de s’attendre à ce que les concentrations cardiaques de lopinavir ne soient pas significativement supérieures aux concentrations plasmatiques.

Chez le chien, des ondes U proéminentes ont été observées sur l’électrocardiogramme associées à un intervalle PR prolongé et à une bradycardie. Il a été suggéré que ces effets étaient attribués à un désordre électrolytique.

La pertinence clinique de ces données pré-cliniques n’est pas connue, toutefois, les effets cardiaques potentiels du médicament chez l’Homme ne peuvent être exclus (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Chez le rat, une embryo-fœtotoxicité (avortement, diminution de la viabilité fœtale, diminution du poids du fœtus, augmentation des variations du squelette) et une toxicité du développement postnatal (diminution de la survie des ratons) ont été observées aux doses materno-toxiques. L’exposition systémique de lopinavir/ritonavir aux dosages materno-toxiques et toxiques pour le développement postnatal a été inférieure à l’exposition thérapeutique destinée à l’Homme.

Des études de carcinogénèse à long terme de l’association lopinavir/ritonavir menées chez la souris ont révélé une induction mitogénique, non génotoxique, de tumeurs du foie généralement considérée comme ayant peu de pertinence sur le risque chez l’Homme.

Des études de carcinogénèse menées chez le rat n’ont pas révélé de potentiel tumoral. L’association lopinavir/ritonavir ne s’est révélée ni mutagène ni clastogène sur une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo comportant notamment le test d’Ames, le test sur lymphome de souris, le test du

micronucléus sur la souris et le test d’aberrations chromosomiques sur cultures de lymphocytes humains.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Les comprimés contiennent :

Copovidone,

Laurate de sorbitan,

Silice colloïdale anhydre,

Fumarate de stéaryle sodique,

Pelliculage :

Hypromellose,

Dioxyde de titane,

Macrogols type 400 (polyethylèneglycol 400),

Hydroxypropyl cellulose,

Talc,

Silice colloïdale anhydre,

Macrogols type 3350 (polyéthylèneglycol 3350),

Oxyde ferrique jaune E 172,

Polysorbate 80.

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacons de polyéthylène haute densité (PEHD) munis d’un bouchon en propylène. Chaque flacon contient 120 comprimés.

Deux tailles de conditionnement sont disponibles :

-1 flacon de 120 comprimés pelliculés

-Conditionnement multiple contenant 360 comprimés pelliculés (3 flacons de 120)

Plaquettes en polychlorure de vinyle (PVC) avec film de fluoropolymère

Deux présentations de conditionnement sont disponibles :

-Boîte contenant 120 comprimés pelliculés

-Conditionnement multiple contenant 120 comprimés pelliculés (3 étuis de 40)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Royaume-Uni

8.NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/01/172/004

EU/1/01/172/005

EU/1/01/172/007

EU/1/01/172/008

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 20 mars 2001

Date du dernier renouvellement : 20 mars 2011

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

{MM/AAAA}

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu .

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Kaletra 100 mg/25 mg, comprimé pelliculé.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé de Kaletra contient 100 mg de lopinavir associé à 25 mg de ritonavir qui agit en potentialisant la pharmacocinétique du lopinavir.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé jaune pâle gravé du [logo ABBOTT] et de la mention « KC ».

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Kaletra est indiqué en association avec d’autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des adultes, des adolescents et des enfants âgés de plus de deux ans infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1).

Chez les patients infectés par le VIH-1 et déjà traités par des inhibiteurs de protéase, le recours au Kaletra devrait être basé sur les résultats des tests individuels de résistance virale et sur l’historique du traitement des patients (voir rubriques 4.4 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Kaletra doit être prescrit par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Kaletra comprimé doit être avalé en entier sans être ni mâché, ni coupé, ni broyé.

Posologie

Adultes et adolescents

La posologie standard recommandée de Kaletra comprimé est de 400/100 mg (deux comprimés de 200/50 mg), deux fois par jour, administrés au cours ou en dehors d’un repas. Chez les patients adultes, dans les cas où une administration en une prise par jour est considérée comme nécessaire pour la prise en charge du patient, Kaletra comprimé peut être administré à raison de 800/200 mg

(quatre comprimés de 200/50 mg) une fois par jour au cours ou en dehors d’un repas. L’administration en une prise par jour devrait être limitée aux patients adultes ayant seulement très peu de mutations associées aux inhibiteurs de protéase (c’est-à-dire moins de 3 mutations aux inhibiteurs de protéase en accord avec les résultats de l’étude clinique, voir rubrique 5.1, pour la description complète de la population) et devrait prendre en compte le risque de moindre maintien de la suppression virologique (voir rubrique 5.1) et le risque de diarrhée plus élevé par rapport à la posologie standard recommandée en deux prises par jour (voir rubrique 4.8). La solution buvable est disponible pour les patients présentant des difficultés à avaler. Veuillez vous reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de Kaletra solution buvable pour les recommandations posologiques.

Enfants (âgés de 2 ans et plus)

La posologie adulte de Kaletra comprimé (400/100 mg, deux fois par jour) peut être utilisée chez les enfants pesant 40 kg ou plus ou ayant une surface corporelle (SC)* de plus de 1,4 m2. Chez les enfants pesant moins de 40 kg ou ayant une surface corporelle (SC)* entre 0,5 et 1,4 m2 et capables d’avaler des comprimés, se référer aux tableaux de recommandations posologiques ci-dessous. Chez les enfants ne pouvant pas avaler des comprimés, veuillez vous reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de Kaletra solution buvable. Compte-tenu des données actuelles disponibles, Kaletra ne doit pas être administré en une prise par jour chez les enfants (voir rubrique 5.1).

Avant de prescrire Kaletra 100/25 mg comprimé chez les jeunes enfants, il faut s’assurer de leur capacité à avaler des comprimés entiers. Si un enfant n’est pas capable d’avaler correctement un comprimé de Kaletra, il faut prescrire la forme solution buvable de Kaletra.

Le tableau ci-dessous contient les recommandations posologiques pour Kaletra 100/25 mg comprimé, en fonction du poids et de la surface corporelle (SC)*.

Recommandations posologiques chez l’enfant en cas de traitement sans association avec éfavirenz ou névirapine*

Poids (kg)

Surface corporelle (m2)

Nombre recommandé de comprimés à

 

 

 

100/25 mg à prendre deux fois par jour

 

 

 

 

15 à 25

≥ 0,5

à < 0,9

2 comprimés (200/50 mg)

> 25 à 35

≥ 0,9

à < 1,4

3 comprimés (300/75 mg)

> 35

≥ 1,4

4 comprimés (400/100 mg)

* Les recommandations posologiques en fonction du poids reposent sur des données limitées

Pour plus de commodité pour les patients, la dose recommandée peut être atteinte en utilisant Kaletra 200/50 mg comprimé seul ou en combinaison avec Kaletra 100/25 mg comprimé.

* La surface corporelle peut être calculée grâce à l’équation suivante :

SC (m2) = [taille (cm) x poids (kg) / 3600]

Enfants de moins de 2 ans

La sécurité d’emploi et l’efficacité de Kaletra chez les enfants de moins de 2 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.2 mais aucune recommandation posologique ne peut être proposée.

Traitement co-administré : Efavirenz ou névirapine

Le tableau ci-dessous contient les recommandations posologiques pour Kaletra 100/25 mg comprimé, en fonction de la surface corporelle (SC), en cas d’association avec l’éfavirenz ou la névirapine chez l’enfant.

Recommandations posologiques chez l’enfant en cas de traitement associé avec éfavirenz ou névirapine

Surface corporelle (m²)

Nombre recommandé de comprimés à

 

 

100/25 mg à prendre deux fois par jour

 

 

 

≥ 0,5

à < 0,8

2 comprimés (200/50 mg)

≥ 0,8

à < 1,2

3 comprimés (300/75 mg)

≥ 1,2

à < 1,4

4 comprimés (400/100 mg)

≥ 1,4

5 comprimés (500/125 mg)

Pour plus de commodité pour les patients, la dose recommandée peut être atteinte en utilisant Kaletra 200/50 mg comprimé seul ou en combinaison avec Kaletra 100/25 mg comprimé.

Insuffisance hépatique

Chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, une augmentation d’environ 30 % de l’exposition au lopinavir a été observée, cependant un retentissement clinique n’est pas attendu (voir rubrique 5.2). Aucune donnée n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Kaletra ne doit pas être administré à ces patients (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

La clairance rénale du lopinavir et du ritonavir étant négligeable, des augmentations des concentrations plasmatiques ne sont pas attendues chez les patients insuffisants rénaux. Le lopinavir et le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable que ces médicaments soient éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

Grossesse et postpartum

Aucun ajustement posologique de lopinavir/ritonavir n’est nécessaire pendant la grossesse et le postpartum.

L’administration en une prise par jour de lopinavir/ritonavir n’est pas recommandée chez la femme enceinte en raison du manque de données cliniques et pharmacocinétiques.

Mode d’administration

Les comprimés Kaletra sont administrés par voie orale et doivent être avalés en entier sans être ni mâchés, ni coupés, ni broyés. Les comprimés Kaletra peuvent être pris au cours ou en dehors d’un repas.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients.

Insuffisance hépatique sévère.

Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir qui sont tous deux des inhibiteurs de l’isoforme CYP3A du cytochrome P450. Kaletra ne doit pas être associé aux médicaments dont le métabolisme est fortement dépendant de l’isoforme CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des effets indésirables graves ou engageant le pronostic vital. Ces médicaments sont notamment :

Classe thérapeutique

Médicaments de la

Rationnel

 

classe

 

 

thérapeutique

 

Augmentation des taux de médicaments administrés de manière concomitante

 

 

 

Antagonistes des récepteurs

Alfuzosine

Augmentation des concentrations

adrénergiques alpha-1

 

plasmatiques d’alfuzosine pouvant induire

 

 

une hypotension sévère. L’administration

 

 

concomitante avec l’alfuzosine est contre-

 

 

indiquée (voir rubrique 4.5).

Anti-angineux

Ranolazine

Augmentation des concentrations

 

 

plasmatiques de ranolazine pouvant

 

 

augmenter le risque d’effets indésirables

 

 

graves et/ou mettant en jeu le pronostic

 

 

vital (voir rubrique 4.5).

Antiarythmiques

Amiodarone,

Augmentation des concentrations

 

dronédarone

plasmatiques d’amiodarone et de

 

 

dronédarone entrainant une augmentation

 

 

du risque d’arythmie ou d’autres effets

 

 

indésirables graves.

Antibiotiques

Acide fusidique

Augmentation des concentrations

 

 

plasmatiques d’acide fusidique.

 

 

L’administration concomitante avec l’acide

 

 

fusidique est contre-indiquée lorsque

 

 

l’acide fusidique est utilisé pour traiter des

 

 

infections dermatologiques (voir

 

 

rubrique 4.5).

Antigoutteux

Colchicine

Augmentation des concentrations

 

 

plasmatiques de la colchicine. Possibilité de

 

 

réactions graves et/ou mettant en jeu le

 

 

pronostic vital chez les patients insuffisants

 

 

rénaux et/ou insuffisants hépatiques (voir

 

 

rubriques 4.4 et 4.5).

Antihistaminiques

Astémizole,

Augmentation des concentrations

 

terfénadine

plasmatiques d’astémizole et de

 

 

terfénadine, entrainant une augmentation du

 

 

risque d’arythmies graves induites par ces

 

 

médicaments.

Antipsychotiques/Neurolepti

Lurasidone

Augmentation des concentrations

ques

 

plasmatiques de lurasidone pouvant

 

 

augmenter le risque d’effets indésirables

 

 

graves et/ou mettant en jeu le pronostic

 

 

vital (voir rubrique 4.5).

 

Pimozide

Augmentation des concentrations

 

 

plasmatiques de pimozide entrainant une

 

 

augmentation du risque de troubles

 

 

hématologiques graves, ou d’autres effets

 

 

indésirables graves dus à ce médicament.

 

Quétiapine

Augmentation des concentrations

 

 

plasmatiques de quétiapine pouvant

 

 

entraîner un coma. L’administration

 

 

concomitante avec la quétiapine est contre-

 

 

indiquée (voir rubrique 4.5).

Alcaloïdes de l’ergot de

Dihydroergotamine,

Augmentation des concentrations

seigle

ergonovine,

plasmatiques des dérivés de l’ergot de

 

ergotamine,

seigle conduisant à une toxicité aigüe de

 

méthylergonovine

l’ergot de seigle dont vasospasmes et

 

 

ischémie.

Agents de la motilité gastro- Cisapride intestinale

Augmentation des concentrations plasmatiques de cisapride, entrainant une augmentation du risque d’arythmies graves dus à ce médicament.

Inhibiteurs de l’HMG CoA

Lovastatine,

Augmentation des concentrations

réductase

simvastatine

plasmatiques de lovastatine et simvastatine

 

 

entrainant une augmentation du risque de

 

 

toxicité musculaire dont rhabdomyolyse

 

 

(voir rubrique 4.5).

Inhibiteurs de la

Avanafil

Augmentation des concentrations

phosphodiestérase 5

 

plasmatiques d’avanafil (voir rubriques 4.4

 

 

et 4.5).

 

Sildénafil

Contre-indiqué uniquement si utilisé dans le

 

 

traitement de l’hypertension artérielle

 

 

pulmonaire (HTAP). Augmentation des

 

 

concentrations plasmatiques de sildénafil

 

 

entrainant une augmentation du risque

 

 

d’effets indésirables associés au sildénafil

 

 

(dont hypotension et syncope). Voir

 

 

rubrique 4.4 et rubrique 4.5 pour la co-

 

 

administration de sildénafil chez des

 

 

patients présentant des troubles érectiles.

 

Vardénafil

Augmentation des concentrations

 

 

plasmatiques de vardénafil (voir

 

 

rubriques 4.4 et 4.5).

 

 

 

Sédatifs/Hypnotiques

Midazolam par voie

Augmentation des concentrations

 

orale, triazolam

plasmatiques de midazolam par voie orale

 

 

et triazolam entrainant une augmentation du

 

 

risque de sédation profonde et de

 

 

dépression respiratoire importante induites

 

 

par ces médicaments.

 

 

Pour les précautions d’emploi en cas de co-

 

 

administration avec le midazolam par voie

 

 

parentérale, voir rubrique 4.5.

Diminution des concentrations de lopinavir/ritonavir

 

 

 

Préparations à base de

Millepertuis

Les préparations à base de plantes

plantes

 

contenant du millepertuis (Hypericum

 

 

perforatum) sont contre-indiquées en raison

 

 

du risque de diminution des concentrations

 

 

plasmatiques et de réduction de l’efficacité

clinique du lopinavir/ritonavir (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Patients présentant des pathologies associées

Insuffisance hépatique

La sécurité d’emploi et l’efficacité de Kaletra n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Kaletra est contre-indiqué chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Les patients atteints d’une hépatite chronique B ou C et traités par association d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas de co-administration d’un traitement antiviral de l’hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Les patients ayant des troubles pré-existants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active ont, au cours d’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt du traitement devra être envisagé.

Une augmentation des transaminases associée ou non à une élévation de la bilirubine a été rapportée chez des patients mono-infectés par le VIH-1 ainsi que chez des sujets traités en prophylaxie post- exposition. Ces anomalies ont été observées au plus tôt dans un délai de 7 jours après l’instauration de lopinavir/ritonavir en association avec d'autres antirétroviraux. Dans certains cas, le dysfonctionnement hépatique était grave.

Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avant l'initiation du traitement par lopinavir/ritonavir et une surveillance étroite doit être effectuée pendant le traitement.

Insuffisance rénale

La clairance rénale du lopinavir et du ritonavir étant négligeable, des augmentations des concentrations plasmatiques ne sont pas attendues chez les patients insuffisants rénaux. Le lopinavir et le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable que ces médicaments soient éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

Hémophilie

Des cas d’augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés chez des patients hémophiles de type A et B traités avec des inhibiteurs de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été administrée à certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de protéase ou de le ré-initier s’il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d’action n’ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent être informés de la possibilité d’augmentation des saignements.

Pancréatite

Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients recevant Kaletra, dont certains présentaient une hypertriglycéridémie. Dans la plupart des cas les patients avaient des antécédents de pancréatite et/ou recevaient un autre traitement contenant des médicaments connus pour développer des pancréatites. Une augmentation importante des triglycérides est un facteur de risque pour le développement d’une pancréatite. Les patients à un stade avancé de l’infection par le VIH sont susceptibles de développer une élévation des triglycérides et une pancréatite.

La pancréatite doit être envisagée si des symptômes cliniques (nausées, vomissements, douleurs abdominales) ou des anomalies biologiques (telles qu’une augmentation de l’amylase ou de la lipase sérique) évocateurs d’une pancréatite surviennent. Les patients qui manifestent ces signes ou symptômes doivent être surveillés et le traitement par Kaletra doit être arrêté si le diagnostic de pancréatite est posé (voir rubrique 4.8).

Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow) ont aussi été rapportées dans le cadre de la reconstitution immunitaire ; cependant, le délai d’apparition est plus variable et les manifestations cliniques peuvent survenir de nombreux mois après l’instauration du traitement.

Ostéonécrose

L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il

est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Allongement de l’intervalle PR

Le lopinavir/ritonavir a causé un léger allongement asymptomatique de l’intervalle PR chez certains sujets adultes sains. De rares cas de bloc auriculo-ventriculaire du 2ème ou du 3ème degré ont été observés, pendant le traitement par lopinavir/ritonavir, chez des patients présentant une cardiomyopathie sous-jacente ou des anomalies préexistantes du système de conduction ou chez des patients recevant des médicaments connus pour allonger l’intervalle PR (vérapamil ou atazanavir par exemple). Kaletra doit être utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubrique 5.1).

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

Interactions médicamenteuses

Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir, qui sont tous deux des inhibiteurs de l’isoforme CYP3A du cytochrome P450. Kaletra est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments principalement métabolisés par l’isoforme CYP3A. Ces augmentations des concentrations plasmatiques des médicaments associés peuvent accroître ou prolonger leurs effets thérapeutiques ou indésirables (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que les inhibiteurs de protéase peuvent augmenter l’exposition à la bédaquiline, ce qui pourrait potentiellement augmenter le risque d'effets indésirables liés à la bédaquiline. Par conséquent, l’association de la bédaquiline et du lopinavir/ritonavir doit être évitée. Cependant, si le bénéfice l’emporte sur le risque, la co-administration de bédaquiline et de lopinavir/ritonavir doit être réalisée avec prudence. Une surveillance plus fréquente de l’électrocardiogramme et une surveillance des transaminases sont recommandées (voir rubrique 4.5 et se référer au RCP de la bédaquiline).

Une administration concomitante de délamanide avec un inhibiteur puissant du CYP3A (tel que lopinavir/ritonavir) est susceptible d’augmenter l’exposition au métabolite du délamanide, ce qui a été associé à un allongement de l’intervalle QTc. Par conséquent, si une administration concomitante de délamanide avec du lopinavir/ritonavir est considérée comme nécessaire, il est recommandé d’effectuer une surveillance très fréquente par ECG pendant toute la période de traitement par délamanide (voir rubrique 4.5 et se reporter au RCP du délamanide).

Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez des patients traités avec de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A comme le ritonavir. L’administration concomitante avec la colchicine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’association de Kaletra avec :

-le tadalafil, indiqué dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5) ;

-le riociguat n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5) ;

-le vorapaxar n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5) ;

-l’acide fusidique utilisé dans les infections ostéo-articulaires n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5) ;

-le salmétérol n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5) ;

-le rivaroxaban n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

L’association de Kaletra avec l’atorvastatine n’est pas recommandée. Si l’utilisation de l’atorvastatine est considérée comme strictement nécessaire, la plus faible dose possible d’atorvastatine doit être administrée avec une surveillance accrue des effets indésirables. La prudence est également recommandée et des réductions posologiques doivent être envisagées si Kaletra est utilisé en même temps que la rosuvastatine. Si un traitement par un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine sont recommandées (voir rubrique 4.5).

Inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (PDE5)

Une surveillance particulière doit être mise en œuvre lors de la prescription du sildénafil ou du tadalafil pour le traitement d’un dysfonctionnement érectile chez des patients recevant Kaletra. La co- administration de Kaletra avec ces médicaments provoque une augmentation substantielle de leurs concentrations, pouvant entraîner les effets indésirables associés comme une hypotension, une syncope, des troubles visuels et une érection prolongée (voir rubrique 4.5). L’utilisation concomitante d’avanafil ou de vardénafil et de lopinavir/ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). L’utilisation concomitante du sildénafil prescrit pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire avec Kaletra est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Une surveillance particulière doit être mise en œuvre lors de la prescription de Kaletra avec des médicaments connus pour induire un allongement de l’intervalle QT comme la chlorphéniramine, la quinidine, l’érythromycine, la clarithromycine. En effet, Kaletra peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés, ce qui peut provoquer une augmentation des effets indésirables cardiaques associés. Des évènements cardiaques ont été rapportés avec Kaletra au cours des études précliniques ; à ce jour, les effets cardiaques potentiels de Kaletra ne peuvent pas être exclus (voir rubriques 4.8 et 5.3).

La co-administration de Kaletra et de la rifampicine n’est pas recommandée. La rifampicine associée à Kaletra provoque des diminutions importantes des concentrations plasmatiques de lopinavir qui peuvent diminuer significativement l’efficacité du lopinavir. Une exposition suffisante au lopinavir/ritonavir peut être obtenue avec une augmentation de la dose de Kaletra mais les risques de toxicités hépatique et gastro-intestinale sont alors augmentés. Par conséquent, la co-administration doit être évitée à moins qu’elle ne soit strictement nécessaire (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante de Kaletra et de fluticasone, ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4, comme le budésonide et la triamcinolone, n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique 4.5).

Autres

Kaletra ne guérit pas de l’infection par le VIH ni du SIDA. Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission. Les personnes traitées par Kaletra peuvent encore développer des infections ou autres maladies associées à l’infection par le VIH ou au SIDA.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir qui sont tous deux des inhibiteurs de l’isoforme CYP3A du cytochrome P450 in vitro. La co-administration de Kaletra et des médicaments principalement métabolisés par l’isoforme CYP3A peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments associés, ce qui est susceptible d’augmenter ou de prolonger leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables. Kaletra n’inhibe pas les isoformes CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ou CYP1A2 aux concentrations thérapeutiques (voir rubrique 4.3).

Il a été observé que Kaletra induit son propre métabolisme in vivo et qu’il augmente la biotransformation de certains médicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome

P450 (dont les isoformes CYP2C9 et CYP2C19) et par glucuronoconjugaison. Cela peut se traduire par des baisses des concentrations plasmatiques et une diminution de l’efficacité des médicaments associés.

Les médicaments spécifiquement contre-indiqués, en raison de l’importance attendue de leur interaction et de la possibilité de survenue d’effets indésirables graves, sont présentés dans la rubrique 4.3.

Toutes les études d’interaction, en l’absence d’indication contraire, ont été réalisées avec Kaletra capsule molle qui produit une exposition au lopinavir d’environ 20 % inférieure à celle produite par les comprimés à 200/50 mg.

Les interactions connues et potentielles avec certains antirétroviraux et des médicaments autres que des antirétroviraux sont décrites dans le tableau ci-dessous.

Tableau des interactions

Les interactions entre Kaletra et les médicaments co-administrés sont décrites dans le tableau ci- dessous (« ↑ » signifie « augmentation », « ↓ » signifie « diminution », « ↔ » signifie « pas de changement », « 1x/j » signifie « une fois par jour », « 2x/j » signifie « deux fois par jour », « 3x/j » signifie « trois fois par jour »).

Sauf mention particulière, les études décrites ci-dessous ont été réalisées avec la posologie recommandée de lopinavir/ritonavir (c’est-à-dire 400/100 mg deux fois par jour).

Médicament co-

Conséquences sur les

Recommandation clinique

administré par classe

concentrations des

concernant la co-

thérapeutique

médicaments

administration avec Kaletra

 

Modification quantitative (%)

 

 

de l’ASC, la Cmax, la Cmin

 

 

Mécanisme de l’interaction

 

Médicaments antirétroviraux

Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI)

Stavudine, Lamivudine

Lopinavir : ↔

Aucun ajustement posologique

 

 

n’est nécessaire.

Abacavir, Zidovudine

Abacavir, Zidovudine :

La pertinence clinique de la

 

les concentrations peuvent être

diminution des concentrations

 

diminuées dû à une

d’abacavir et de zidovudine est

 

augmentation de la

inconnue.

 

glucuronoconjugaison par

 

 

Kaletra.

 

Ténofovir, 300 mg 1x/j

Ténofovir :

Aucun ajustement posologique

 

ASC : ↑ 32 %

n’est nécessaire.

 

Cmax : ↔

Des concentrations de

 

Cmin : ↑ 51 %

ténofovir plus élevées

 

 

pourraient potentialiser les

 

Lopinavir : ↔

effets indésirables associés au

 

 

ténofovir, y compris les effets

 

 

indésirables rénaux.

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)

Efavirenz, 600 mg 1x/j

Lopinavir :

La posologie de Kaletra

 

ASC : ↓ 20 %

comprimé doit être augmentée

 

Cmax : ↓ 13 %

à 500/125 mg deux fois par

 

Cmin : ↓ 42 %

jour lors d’une association à

Efavirenz, 600 mg 1x/j

Lopinavir : ↔

l’éfavirenz.

 

(par rapport au

Kaletra ne doit pas être

(Lopinavir/ritonavir

lopinavir/ritonavir 400/100 mg

administré en une prise par

500/125 mg 2x/j)

2x/j administré sans éfavirenz)

jour avec l’éfavirenz.

Névirapine, 200 mg 2x/j

Lopinavir :

La posologie de Kaletra

 

ASC : ↓ 27 %

comprimé doit être augmentée

 

Cmax : ↓ 19 %

à 500/125 mg deux fois par

 

Cmin : ↓ 51 %

jour lors d’une association à la

 

 

névirapine.

 

 

Kaletra ne doit pas être

 

 

administré en une prise par

 

 

jour avec la névirapine.

Étravirine

Étravirine :

Aucun ajustement posologique

 

ASC: ↓ 35 %

n’est nécessaire.

(Lopinavir/ritonavir

Cmin : ↓ 45 %

 

comprimé 400/100 mg

Cmax : ↓ 30 %

 

2x/j)

Lopinavir :

 

 

 

 

ASC : ↔

 

 

Cmin : ↓ 20 %

 

 

Cmax : ↔

 

Rilpivirine

Rilpivirine :

L’utilisation concomitante de

 

ASC : ↑ 52 %

Kaletra et de rilpivirine

(Lopinavir/ritonavir

Cmin : ↑ 74 %

provoque une augmentation

capsule 400/100 mg 2x/j)

Cmax : ↑ 29 %

des concentrations

 

 

plasmatiques de rilpivirine,

 

Lopinavir :

mais aucun ajustement

 

ASC : ↔

posologique n’est nécessaire.

 

Cmin : ↓ 11 %

 

 

Cmax : ↔

 

 

(inhibition des enzymes

 

 

CYP3A)

 

Antagoniste du co-récepteur

CCR5 du VIH

 

Maraviroc

Maraviroc :

La dose de maraviroc doit être

 

ASC : ↑ 295 %

réduite à 150 mg deux fois par

 

Cmax : ↑ 97 %

jour lors de la co-

 

Dû à l’inhibition du CYP3A par

administration avec Kaletra

 

lopinavir/ritonavir.

400/100 mg deux fois par jour.

Inhibiteur de l’intégrase

 

 

Raltégravir

Raltégravir :

Aucun ajustement posologique

 

ASC : ↔

n’est nécessaire.

 

Cmax : ↔

 

 

C12 : ↓ 30 %

 

 

Lopinavir : ↔

 

Association à d’autres inhibiteurs de la protéase du VIH (IP)

Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une double thérapie par des inhibiteurs de protéase n’est généralement pas recommandée.

Fosamprénavir/ritonavir

Fosamprénavir :

La co-administration de doses

(700/100 mg 2x/j)

diminution significative des

augmentées de fosamprénavir

 

concentrations d’amprénavir.

(1400 mg 2x/j) et de

(Lopinavir/ritonavir

 

lopinavir/ritonavir

400/100 mg 2x/j)

 

(533/133 mg 2x/j), chez des

 

 

patients pré-traités par

ou

 

inhibiteurs de protéase, a

 

 

entraîné une incidence plus

Fosamprénavir

 

élevée des effets indésirables

(1400 mg 2x/j)

 

gastro-intestinaux et des

 

 

élévations des triglycérides

(Lopinavir/ritonavir

 

sans augmentation de

533/133 mg 2x/j)

 

l’efficacité virologique par

 

 

rapport aux doses standard de

 

 

fosamprénavir/ritonavir.

 

 

L’administration concomitante

 

 

de ces médicaments n’est pas

 

 

recommandée.

 

 

Kaletra ne doit pas être

 

 

administré en une prise par

 

 

jour avec l’amprénavir.

Indinavir, 600 mg 2x/j

Indinavir :

Les doses adéquates pour cette

 

ASC : ↔

association, quant à l’efficacité

 

Cmin : ↑ 3,5 fois

et la tolérance, n’ont pas été

 

Cmax :

établies.

 

(par rapport à l’indinavir

 

 

800 mg 3x/j administré seul)

 

 

Lopinavir : ↔

 

 

(par rapport aux données

 

 

historiques)

 

Saquinavir, 1000 mg 2x/j

Saquinavir : ↔

Aucun ajustement posologique

 

 

n’est nécessaire.

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir :

L’administration concomitante

(500/100 mg 2x/j)

ASC : ↓ 55 %

de ces médicaments n’est pas

 

Cmin : ↓ 70 %

recommandée.

 

Cmax : ↓ 47 %

 

Antisécrétoires gastriques

 

 

Oméprazole, 40 mg 1x/j

Oméprazole : ↔

Aucun ajustement posologique

 

Lopinavir : ↔

n’est nécessaire.

 

 

Ranitidine, 150 mg en

Ranitidine : ↔

Aucun ajustement posologique

dose unique

 

n’est nécessaire.

Antagonistes des récepteurs adrénergiques alpha-1

 

Alfuzosine

Alfuzosine :

L’administration concomitante

 

Du fait de l’inhibition des

de Kaletra et d’alfuzosine est

 

CYP3A par lopinavir/ritonavir,

contre-indiquée (voir

 

les concentrations d’alfuzosine

rubrique 4.3) en raison de

 

peuvent augmenter.

l’augmentation possible de la

 

 

toxicité de l’alfuzosine, dont

 

 

l’hypotension.

Analgésiques

 

 

Fentanyl

Fentanyl :

Une surveillance attentive des

 

augmentation du risque d’effets

effets indésirables (notamment

 

indésirables (dépression

de la dépression respiratoire

 

respiratoire, sédation) due aux

mais également de la sédation)

 

concentrations plasmatiques

est recommandée lors de

 

plus élevées suite à l’inhibition

l’administration concomitante

 

du CYP3A4 par Kaletra.

du fentanyl avec Kaletra.

Anti-angineux

 

 

Ranolazine

Du fait de l’inhibition des

L’administration concomitante

 

CYP3A par lopinavir/ritonavir,

de Kaletra et de ranolazine est

 

les concentrations de ranolazine

contre-indiquée (voir

 

peuvent augmenter.

rubrique 4.3).

Antiarythmiques

 

 

Amiodarone,

Amiodarone, Dronédarone :

L’administration concomitante

Dronédarone

les concentrations peuvent être

de Kaletra et d’amiodarone ou

 

augmentées en raison de

de dronédarone est contre-

 

l’inhibition du CYP3A4 par

indiquée (voir rubrique 4.3) en

 

Kaletra.

raison de l’augmentation du

 

 

risque d’arythmie ou d’autres

 

 

effets indésirables graves.

Digoxine

Digoxine :

Des précautions d’emploi

 

les concentrations plasmatiques

doivent être observées et, si

 

peuvent être augmentées dû à

possible, la surveillance des

 

l’inhibition de la P-

concentrations plasmatiques de

 

glycoprotéine par Kaletra.

digoxine est recommandée en

 

L’augmentation des

cas d’association de Kaletra et

 

concentrations de digoxine

de digoxine. Une surveillance

 

pourrait s’atténuer avec le

particulière doit être mise en

 

temps à mesure du

œuvre lors de la prescription

 

développement d’une induction

de Kaletra à des patients

 

de la P-gp.

prenant déjà de la digoxine car

 

 

l'effet inhibiteur important du

 

 

ritonavir sur la P-gp peut

 

 

entraîner une augmentation

 

 

significative des

 

 

concentrations de digoxine.

 

 

L’initiation d’un traitement par

 

 

la digoxine chez des patients

 

 

prenant déjà Kaletra pourrait

 

 

entraîner une augmentation

 

 

plus faible des concentrations

 

 

de digoxine.

Bépridil, Lidocaïne [voie

Bépridil, Lidocaïne [voie

Des précautions d’emploi

systémique], Quinidine

systémique], Quinidine :

doivent être observées et la

 

les concentrations peuvent être

surveillance des concentrations

 

augmentées en cas

plasmatiques est

 

d’association avec Kaletra.

recommandée, si possible.

Antibiotiques

 

 

Clarithromycine

Clarithromycine :

Pour les patients insuffisants

 

des augmentations modérées de

rénaux (ClCr < 30 ml/min),

 

l’ASC de la clarithromycine

une diminution de la posologie

 

sont attendues dû à l’inhibition

de la clarithromycine doit être

 

du CYP3A par Kaletra.

envisagée (voir rubrique 4.4).

 

 

Des précautions d’emploi

 

 

doivent être observées lors de

 

 

l’administration de

 

 

clarithromycine et de Kaletra

 

 

chez des patients présentant

 

 

une insuffisance rénale ou

 

 

hépatique.

Antinéoplasiques

 

 

Afatinib

Afatinib :

Des précautions d’emploi

 

ASC : ↑

doivent être observées lors de

(Ritonavir 200 mg deux

Cmax : ↑

l’administration d’afatinib et

fois par jour)

 

de Kaletra. Se reporter au RCP

 

L’ampleur de l’augmentation

de l’afatinib pour les

 

dépend du moment de

recommandations d’ajustement

 

l’administration du ritonavir.

de la posologie. Surveiller les

 

Dû à l’inhibition de la BCRP

EI liés à l’afatinib.

 

 

 

(protéine de résistance au

 

 

cancer du sein/ABCG2) et de

 

 

la P-gp par Kaletra.

 

Céritinib

Les concentrations sériques

Des précautions d’emploi

 

peuvent être augmentées en

doivent être observées lors de

 

raison de l’inhibition du

l’administration de céritinib et

 

CYP3A et de la P-gp par

de Kaletra. Se reporter au RCP

 

Kaletra.

du céritinib pour les

 

 

recommandations d’ajustement

 

 

de la posologie. Surveiller les

 

 

EI liés au céritinib.

La plupart des inhibiteurs

La plupart des inhibiteurs de la

Surveillance attentive de la

de la tyrosine kinase

tyrosine kinase comme le

tolérance de ces

comme le dasatinib et le

dasatinib et le nilotinib et

antinéoplasiques.

nilotinib,

également vincristine,

 

Vincristine, Vinblastine

vinblastine :

 

 

risque d’augmentation des

 

 

effets indésirables dus aux

 

 

concentrations sériques plus

 

 

élevées suite à l’inhibition du

 

 

CYP3A4 par Kaletra.

 

Anticoagulants

 

 

Warfarine

Warfarine :

Il est recommandé de

 

les concentrations peuvent être

surveiller l’I.N.R.

 

modifiées dû à l’induction du

(International Normalised

 

CYP2C9 lors de la co-

Ratio).

 

administration avec Kaletra.

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban :

La co-administration de

 

ASC : ↑ 153 %

rivaroxaban et de Kaletra peut

(Ritonavir 600 mg deux

Cmax : ↑ 55 %

augmenter l’exposition au

fois par jour)

Dû à l’inhibition du CYP3A et

rivaroxaban, ce qui peut

 

du P-gp par lopinavir/ritonavir.

augmenter le risque de

 

 

saignement.

 

 

L’utilisation du rivaroxaban

 

 

n’est pas recommandée chez

 

 

les patients recevant un

 

 

traitement concomitant avec

 

 

Kaletra (voir rubrique 4.4).

Vorapaxar

Les concentrations sériques

La co-administration de

 

peuvent être augmentées en

vorapaxar et de Kaletra n’est

 

raison de l’inhibition du

pas recommandée (voir

 

CYP3A par Kaletra.

rubrique 4.4 et se reporter au

 

 

RCP du vorapaxar).

Anticonvulsivants

Phénytoïne

Phénytoïne :

La prudence est requise lors de

 

les concentrations à l’état

l’administration de Kaletra

 

d’équilibre sont modérément

avec la phénytoïne.

 

diminuées dû à l’induction du

Les concentrations de

 

CYP2C9 et du CYP2C19 par

phénytoïne doivent être suivies

 

Kaletra.

en cas de co-administration

 

 

avec le lopinavir/ritonavir.

 

Lopinavir :

Lors de la co-administration

 

les concentrations sont

avec la phénytoïne, une

 

diminuées dû à l’induction du

augmentation posologique de

 

CYP3A par la phénytoïne.

Kaletra peut être envisagée.

 

 

L’adaptation posologique n’a

 

 

pas été évaluée en clinique.

 

 

Kaletra ne doit pas être

 

 

administré en une prise par

 

 

jour avec la phénytoïne.

Carbamazépine et

Carbamazépine :

La prudence est requise lors de

Phénobarbital

Les concentrations sériques

l’administration de Kaletra

 

peuvent être augmentées dû à

avec la carbamazépine ou le

 

l’inhibition du CYP3A par

phénobarbital.

 

Kaletra.

Les concentrations de

 

 

carbamazépine et de

 

Lopinavir :

phénobarbital doivent être

 

les concentrations peuvent être

suivies en cas de co-

 

diminuées dû à l’induction du

administration avec le

 

CYP3A par la carbamazépine et

lopinavir/ritonavir.

 

le phénobarbital.

Lors de la co-administration

 

 

avec la carbamazépine ou le

 

 

phénobarbital, une

 

 

augmentation posologique de

 

 

Kaletra peut être envisagée.

 

 

L’adaptation posologique n’a

 

 

pas été évaluée en clinique.

 

 

Kaletra ne doit pas être

 

 

administré en une prise par

 

 

jour avec la carbamazépine et

 

 

le phénobarbital.

Lamotrigine et Valproate

Lamotrigine :

Les patients doivent être

 

ASC : ↓ 50 %

étroitement surveillés à la

 

Cmax : ↓ 46 %

recherche d’une diminution de

 

Cmin : ↓ 56 %

l’effet valproate lorsque

 

 

Kaletra et l’acide valproïque

 

Dû à l’induction de la

ou le valproate sont co-

 

glucuronisation de lamotrigine.

administrés.

 

Valproate : ↓

Chez les patients débutant ou

 

 

arrêtant Kaletra alors qu’ils

 

 

prennent actuellement la dose

 

 

d’entretien de lamotrigine : il

 

 

peut être nécessaire

 

 

d’augmenter la dose de

 

 

lamotrigine si Kaletra est

 

 

ajouté, ou de la diminuer si

 

 

Kaletra est arrêté ; par

 

 

conséquent, une surveillance

 

 

du taux plasmatique de

 

 

lamotrigine doit être réalisée,

 

 

en particulier avant et pendant

 

 

les 2 semaines après le début

 

 

ou l’arrêt de Kaletra, afin de

 

 

voir un ajustement de la dose

 

 

de lamotrigine est nécessaire.

 

 

Chez les patients prenant

 

 

actuellement Kaletra et

 

 

débutant lamotrigine : aucun

 

 

ajustement des doses

 

 

recommandées pour la titration

 

 

de lamotrigine ne devrait être

 

 

nécessaire.

Antidépresseurs et anxiolytiques

 

Trazodone en dose unique

Trazodone :

On ne sait pas si l’association

 

ASC : ↑ 2,4 fois

de lopinavir/ritonavir entraîne

(Ritonavir, 200 mg 2x/j)

 

une augmentation similaire de

 

Des effets indésirables

l’exposition à la trazodone.

 

(nausées, sensations

L’association doit être utilisée

 

vertigineuses, hypotension et

avec prudence et une dose plus

 

syncope) ont été observés suite

faible de trazodone doit être

 

à la co-administration de

envisagée.

 

trazodone et de ritonavir.

 

Antifongiques

 

 

Kétoconazole et

Kétoconazole, Itraconazole :

Des posologies élevées de

Itraconazole

les concentrations plasmatiques

kétoconazole et d’itraconazole

 

peuvent être augmentées dû à

(> 200 mg/jour) ne sont pas

 

l’inhibition du CYP3A par

recommandées.

 

Kaletra.

 

Voriconazole

Voriconazole :

La co-administration de

 

les concentrations peuvent être

voriconazole et d’une faible

 

diminuées.

dose de ritonavir (100 mg 2x/j)

 

 

comme celle contenue dans

 

 

Kaletra doit être évitée sauf si

 

 

l’évaluation du rapport

 

 

bénéfice/risque pour le patient

 

 

justifie l’utilisation du

 

 

voriconazole.

Médicaments contre la goutte

Colchicine dose unique

Colchicine :

L’administration concomitante

 

ASC : ↑ 3 fois

de Kaletra avec la colchicine

(Ritonavir 200 mg deux

Cmax : ↑ 1,8 fois

chez les patients présentant

fois par jour)

En raison de l’inhibition des P-

une insuffisance rénale et/ou

 

gp et/ou du CYP3A4 par le

hépatique est contre-indiquée

 

ritonavir.

du fait d’une augmentation

 

 

potentielle des réactions graves

 

 

et/ou mettant en jeu le

 

 

pronostic vital liées à la

 

 

colchicine telles que la toxicité

 

 

neuromusculaire (dont

 

 

rhabdomyolyse), (voir

 

 

rubriques 4.3 et 4.4). Si le

 

 

traitement par Kaletra est

 

 

nécessaire, une réduction de la

 

 

dose de colchicine ou une

 

 

interruption du traitement par

 

 

la colchicine sont

 

 

recommandées chez les

 

 

patients ayant une fonction

 

 

rénale ou hépatique normale.

 

 

Se référer aux informations

 

 

concernant la prescription de

 

 

colchicine.

Anti-infectieux

 

 

Acide fusidique

Acide fusidique :

L’administration concomitante

 

Augmentation des

de Kaletra avec l’acide

 

concentrations due à

fusidique est contre-indiquée

 

l’inhibition des CYP3A par

lorsque l’acide fusidique est

 

lopinavir/ritonavir.

utilisé dans des indications

 

 

dermatologiques du fait de

 

 

l’augmentation du risque

 

 

d’effets indésirables liés à

 

 

l’acide fusidique, notamment

 

 

rhabdomyolyse (voir

 

 

rubrique 4.3). Dans le cas

 

 

d’infections ostéo-articulaires

 

 

où la co-administration ne peut

 

 

être évitée, une surveillance

 

 

clinique étroite des effets

 

 

indésirables musculaires est

 

 

fortement recommandée (voir

 

 

rubrique 4.4).

Antimycobactériens

Bédaquiline

Bédaquiline :

En raison du risque d'effets

(dose unique)

ASC: ↑ 22 %

indésirables liés à la

(Lopinavir/ritonavir

Cmax : ↔

bédaquiline, l’association de la

 

bédaquiline et du

400/100 mg 2x/j, doses

Un effet plus prononcé sur

lopinavir/ritonavir doit être

multiples)

l’exposition plasmatique à la

évitée. Cependant, si le

 

bédaquiline peut être observé

bénéfice l’emporte sur le

 

lors d’une co-administration

risque, la co-administration de

 

prolongée avec le

bédaquiline et de

 

lopinavir/ritonavir.

lopinavir/ritonavir doit être

 

 

réalisée avec prudence. Une

 

Inhibition du CYP3A4

surveillance plus fréquente de

 

probablement due au

l’électrocardiogramme et une

 

lopinavir/ritonavir.

surveillance des transaminases

 

 

sont recommandées (voir

 

 

rubrique 4.4 et se référer au

 

 

RCP de la bédaquiline).

Délamanide (100 mg 2x/j)

Délamanide :

En raison du risque

 

ASC : ↑ 22 %

d’allongement de l’intervalle

(Lopinavir/ritonavir

 

QTc associé au DM-6705, si

400/100 mg 2x/j)

DM-6705 (métabolite actif du

une administration

 

délamanide) :

concomitante de délamanide

 

ASC : ↑ 30 %

avec du lopinavir/ritonavir est

 

 

considérée comme nécessaire,

 

Un effet plus prononcé sur

il est recommandé d’effectuer

 

l’exposition plasmatique au

une surveillance très fréquente

 

DM-6705 peut être observé lors

par ECG pendant toute la

 

d’une co-administration

période de traitement par

 

prolongée avec le

délamanide (voir rubrique 4.4

 

lopinavir/ritonavir.

et se reporter au RCP du

 

 

délamanide).

Rifabutine, 150 mg 1x/j

Rifabutine (molécule-mère et

Lorsque la rifabutine est

 

métabolite actif 25-O-

administrée avec Kaletra, une

 

désacétyl) :

dose de rifabutine de 150 mg

 

ASC : ↑ 5,7 fois

administrée 3 fois par semaine

 

Cmax : ↑ 3,5 fois

à jours fixes (par exemple,

 

 

lundi-mercredi-vendredi) est

 

 

recommandée. Une

 

 

surveillance accrue des effets

 

 

indésirables associés à la

 

 

rifabutine, dont la neutropénie

 

 

et l’uvéite, est nécessaire du

 

 

fait de l’augmentation attendue

 

 

de l’exposition à la rifabutine.

 

 

Une réduction posologique

 

 

supplémentaire de la rifabutine

 

 

à 150 mg deux fois par

 

 

semaine à des jours fixes est

 

 

recommandée chez les patients

 

 

ne tolérant pas la dose de

 

 

150 mg trois fois par semaine.

 

 

Il convient de noter que la

 

 

posologie de 150 mg deux fois

 

 

par semaine pourrait ne pas

 

 

permettre une exposition

 

 

optimale à la rifabutine,

 

 

conduisant ainsi à un risque de

 

 

résistance à la rifamycine et à

 

 

l’échec du traitement. Aucun

 

 

ajustement de dose n’est

 

 

nécessaire pour Kaletra.

Rifampicine

Lopinavir :

La co-administration de

 

des diminutions importantes

Kaletra avec la rifampicine

 

des concentrations de lopinavir

n’est pas recommandée car les

 

peuvent être observées dû à

diminutions importantes des

 

l’induction du CYP3A par la

concentrations plasmatiques de

 

rifampicine.

lopinavir peuvent diminuer

 

 

significativement son efficacité

 

 

thérapeutique. Une adaptation

 

 

posologique de Kaletra à

 

 

400 mg/400 mg (c’est-à-dire

 

 

Kaletra 400/100 mg + ritonavir

 

 

300 mg) deux fois par jour a

 

 

permis de compenser l’effet

 

 

inducteur sur le CYP 3A4 de la

 

 

rifampicine. Cependant, une

 

 

telle adaptation posologique

 

 

peut être associée à une

 

 

élévation des ALAT/ASAT et

 

 

à une augmentation des

 

 

troubles gastro-intestinaux. Par

 

 

conséquent cette co-

 

 

administration doit être évitée

 

 

à moins qu’elle ne soit jugée

 

 

strictement nécessaire. Si la

 

 

co-administration ne peut être

 

 

évitée, l’augmentation de

 

 

posologie de Kaletra à

 

 

400 mg/400 mg deux fois par

 

 

jour associée à la rifampicine

 

 

doit se faire sous étroite

 

 

surveillance de la tolérance et

 

 

des concentrations

 

 

plasmatiques. La posologie de

 

 

Kaletra doit être augmentée

 

 

progressivement après que le

 

 

traitement par la rifampicine a

 

 

été instauré (voir rubrique 4.4).

Antipsychotiques

 

 

Lurasidone

Augmentation attendue des

L’administration concomitante

 

concentrations de lurasidone

avec la lurasidone est contre-

 

due à l’inhibition des CYP3A

indiquée (voir rubrique 4.3).

 

par lopinavir/ritonavir.

 

Quétiapine

Augmentation attendue des

L’administration concomitante

 

concentrations de quétiapine

de Kaletra et de quétiapine est

 

due à l’inhibition des CYP3A

contre-indiquée car elle peut

 

par lopinavir/ritonavir.

augmenter la toxicité liée à la

 

 

quétiapine.

Benzodiazépines

Midazolam

Midazolam [voie orale] :

Kaletra ne doit pas être co-

 

ASC : ↑ 13 fois

administré avec le midazolam

 

 

administré par voie orale (voir

 

Midazolam [voie parentérale] :

rubrique 4.3), tandis que des

 

ASC : ↑ 4 fois

précautions doivent être prises

 

Dû à l’inhibition du CYP3A par

en cas de co-administration de

 

Kaletra.

Kaletra avec le midazolam

 

 

administré par voie

 

 

parentérale. Si Kaletra est co-

 

 

administré avec du midazolam

 

 

administré par voie

 

 

parentérale, cela doit être

 

 

realisé dans une unité de soins

 

 

intensifs (USI) ou dans une

 

 

structure similaire afin

 

 

d’assurer une surveillance

 

 

clinique étroite et une prise en

 

 

charge médicale appropriée en

 

 

cas de dépression respiratoire

 

 

et/ou de sédation prolongée.

 

 

Un ajustement de la posologie

 

 

du midazolam doit être

 

 

envisagé, particulièrement si

 

 

plus d’une dose de midazolam

 

 

est administrée.

Agoniste du récepteur bêta2-adrénergique (longue durée d’action)

Salmétérol

Salmétérol :

L’association peut conduire à

 

Augmentation attendue des

une augmentation du risque

 

concentrations due à

d’effets indésirables

 

l’inhibition des CYP3A par

cardiovasculaires liés au

 

lopinavir/ritonavir.

salmétérol, notamment un

 

 

allongement de l’intervalle

 

 

QT, des palpitations et une

 

 

tachycardie sinusale.

 

 

De ce fait, l’administration

 

 

concomitante de Kaletra avec

 

 

le salmétérol n’est pas

 

 

recommandée (voir

 

 

rubrique 4.4).

Inhibiteurs des canaux calciques

 

Félodipine, Nifédipine et

Félodipine, Nifédipine,

Une surveillance clinique de

Nicardipine

Nicardipine :

l’efficacité et des effets

 

les concentrations peuvent être

indésirables est recommandée

 

augmentées dû à l’inhibition du

quand ces médicaments sont

 

CYP3A par Kaletra.

administrés concomitamment à

 

 

Kaletra.

Corticostéroïdes

 

 

Dexaméthasone

Lopinavir :

Une surveillance clinique de

 

les concentrations peuvent être

l’efficacité virologique est

 

diminuées dû à l’induction du

recommandée quand ces

 

CYP3A par la dexaméthasone.

médicaments sont co-

 

 

administrés avec Kaletra.

Propionate de fluticasone,

Propionate de fluticasone,

Des effets plus importants

budésonide, triamcinolone

50 µg 4 fois par jour par voie

sont attendus lorsque le

par voies inhalée, nasale

nasale :

propionate de fluticasone est

ou injectable

Concentrations plasmatiques : ↑

inhalé. Des effets

 

Taux de cortisol : ↓ 86 %

systémiques liés à la

 

 

 

 

corticothérapie tels qu'un

 

 

syndrome de Cushing ou

 

 

une inhibition de la fonction

 

 

surrénalienne ont été

 

 

rapportés chez des patients

 

 

recevant le ritonavir associé

 

 

au propionate de fluticasone

 

 

inhalé ou administré par

 

 

voie nasale ; ces effets

 

 

pourraient également

 

 

survenir avec d'autres

 

 

corticostéroïdes métabolisés

 

 

par le CYP3A comme le

 

 

budésonide et la

 

 

triamcinolone. Par

 

 

conséquent, l'administration

 

 

concomitante de Kaletra et de

 

 

ces glucocorticoïdes n'est pas

 

 

recommandée, à moins que le

 

 

bénéfice attendu pour le

 

 

patient ne l'emporte sur le

 

 

risque d'effets systémiques de

 

 

la corticothérapie (voir

 

 

rubrique 4.4). Dans ce cas, une

 

 

réduction des doses de

 

 

glucocorticoïdes, ou le passage

 

 

à un glucocorticoïde qui n’est

 

 

pas un substrat du CYP3A4

 

 

(par exemple, la

 

 

béclométasone) devra être

 

 

envisagé et s’accompagner

 

 

d'une surveillance étroite des

 

 

effets locaux et systémiques.

 

 

De plus, lors de l'arrêt des

 

 

glucocorticoïdes, la diminution

 

 

progressive de la posologie

 

 

devra être réalisée sur une

 

 

période plus longue.

Inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (PDE5)

 

Avanafil

Avanafil :

L’utilisation d’avanafil avec

(ritonavir, 600 mg 2x/j)

ASC : ↑ 13 fois

Kaletra est contre-indiquée

 

Dû à l’inhibition du CYP3A par

(voir rubrique 4.3).

 

lopinavir/ritonavir.

 

Tadalafil

Tadalafil :

Dans le traitement de

 

ASC : ↑ 2 fois

l’hypertension artérielle

 

Dû à l’inhibition du CYP3A4

pulmonaire :

 

par lopinavir/ritonavir.

La co-administration de

Sildénafil

Sildénafil :

Kaletra avec le sildénafil est

 

ASC : ↑ 11 fois

contre-indiquée (voir

 

Dû à l’inhibition du CYP3A par

rubrique 4.3). La co-

 

lopinavir/ritonavir.

administration de Kaletra avec

 

 

le tadalafil n’est pas

 

 

recommandée.

 

 

Dans le cas de troubles

 

 

érectiles :

 

 

Une attention particulière doit

 

 

être portée lors de la

 

 

prescription de sildénafil ou de

 

 

tadalafil à des patients recevant

 

 

Kaletra, avec une surveillance

 

 

accrue des effets indésirables

 

 

dont hypotension, syncope,

 

 

troubles de la vision et érection

 

 

prolongée (voir rubrique 4.4).

 

 

En cas de co-administration

 

 

avec Kaletra, les doses de

 

 

sildénafil ne doivent jamais

 

 

dépasser 25 mg par 48 heures

 

 

et celles de tadalafil ne doivent

 

 

jamais dépasser 10 mg par

 

 

72 heures.

Vardénafil

Vardénafil :

L’utilisation de vardénafil avec

 

ASC : ↑ 49 fois

Kaletra est contre-indiquée

 

Dû à l’inhibition du CYP3A par

(voir rubrique 4.3).

 

Kaletra.

 

Inhibiteurs de protéase du VHC

 

Bocéprévir 800 mg trois

Bocéprévir :

Il n’est pas recommandé de co-

fois par jour

ASC : ↓ 45 %

administrer Kaletra et

 

Cmax : ↓ 50 %

bocéprévir.

 

Cmin : ↓ 57 %

 

 

Lopinavir :

 

 

ASC : ↓ 34 %

 

 

Cmax : ↓ 30 %

 

 

Cmin : ↓ 43 %

 

Siméprévir 200 mg une

Siméprévir :

Il n’est pas recommandé de co-

fois par jour (ritonavir

ASC : ↑ 7,2 fois

administrer Kaletra avec

100 mg 2x/j)

Cmax : ↑ 4,7 fois

siméprévir.

 

Cmin : ↑ 14,4 fois

 

Télaprévir 750 mg trois

Télaprévir :

Il n’est pas recommandé de co-

fois par jour

ASC : ↓ 54 %

administrer Kaletra avec

 

Cmax : ↓ 53 %

télaprévir.

 

Cmin : ↓ 52 %

 

 

Lopinavir : ↔

 

Médicaments à base de plantes

Millepertuis

Lopinavir :

Les préparations à base de

(Hypericum perforatum)

les concentrations peuvent être

plantes contenant du

 

diminuées dû à l’induction du

millepertuis ne doivent pas être

 

CYP3A par des préparations à

associées à du lopinavir et du

 

base de plantes contenant du

ritonavir. Si un patient prend

 

millepertuis.

déjà du millepertuis, la prise

 

 

du millepertuis doit être arrêtée

 

 

et la charge virale doit être

 

 

contrôlée si possible. Les

 

 

concentrations de lopinavir et

 

 

de ritonavir peuvent augmenter

 

 

à l’arrêt du millepertuis. Un

 

 

ajustement posologique de

 

 

Kaletra peut être nécessaire.

 

 

L’effet inducteur peut persister

 

 

durant au moins 2 semaines

 

 

après l’arrêt du traitement à

 

 

base de millepertuis (voir

 

 

rubrique 4.3). En conséquence,

 

 

Kaletra peut être administré en

 

 

toute sécurité, 2 semaines

 

 

après l’arrêt du traitement à

 

 

base de millepertuis.

Immunosuppresseurs

 

 

Ciclosporine, Sirolimus

Ciclosporine, Sirolimus

Il est recommandé de

(rapamycine) et

(rapamycine), Tacrolimus :

surveiller plus fréquemment

Tacrolimus

les concentrations peuvent être

les concentrations

 

augmentées dû à l’inhibition du

thérapeutiques jusqu’à ce que

 

CYP3A par Kaletra.

les concentrations

 

 

plasmatiques de ces

 

 

médicaments soient stabilisées.

Hypolipémiants

 

 

Lovastatine et

Lovastatine, Simvastatine :

Les augmentations des

Simvastatine

les concentrations plasmatiques

concentrations plasmatiques

 

peuvent être fortement

des inhibiteurs de l’HMG-CoA

 

augmentées dû à l’inhibition du

réductase pouvant provoquer

 

CYP3A par Kaletra.

des myopathies voire des

 

 

rhabdomyolyses, l’association

 

 

de ces médicaments avec

 

 

Kaletra est contre-indiquée

 

 

(voir rubrique 4.3).

Atorvastatine

Atorvastatine :

L’association de Kaletra avec

 

ASC : ↑ 5,9 fois

l’atorvastatine n’est pas

 

Cmax : ↑ 4,7 fois

recommandée.

 

Dû à l’inhibition du CYP3A par

Si l’utilisation de

 

Kaletra.

l’atorvastatine est considérée

 

 

comme strictement nécessaire,

 

 

la plus faible dose possible

 

 

d’atorvastatine doit être

 

 

administrée avec une

 

 

surveillance accrue des effets

 

 

indésirables (voir

 

 

rubrique 4.4).

Rosuvastatine, 20 mg 1x/j

Rosuvastatine :

La prudence est recommandée

 

ASC : ↑ 2 fois

et des réductions posologiques

 

Cmax : ↑ 5 fois

doivent être envisagées en cas

 

Bien que la rosuvastatine soit

de co-administration de

 

faiblement métabolisée par le

Kaletra avec la rosuvastatine

 

CYP3A4, une augmentation de

(voir rubrique 4.4).

 

ses concentrations plasmatiques

 

 

a été observée. Le mécanisme

 

 

de cette interaction pourrait

 

 

résulter de l’inhibition de

 

 

transporteurs protéiques.

 

Fluvastatine ou

Fluvastatine, Pravastatine :

Si un traitement avec un

Pravastatine

Aucune interaction

inhibiteur de l’HMG-CoA

 

cliniquement pertinente n’est

réductase est indiqué, la

 

attendue.

fluvastatine ou la pravastatine

 

La pravastatine n’est pas

sont recommandées.

 

métabolisée par le CYP450.

 

 

La fluvastatine est partiellement

 

 

métabolisée par le CYP2C9.

 

Opioïdes

 

 

Buprénorphine, 16 mg

Buprénorphine : ↔

Aucun ajustement posologique

1x/j

 

n’est nécessaire.

Méthadone

Méthadone : ↓

La surveillance des

 

 

concentrations plasmatiques de

 

 

méthadone est recommandée.

Contraceptifs oraux

 

 

Éthinylestradiol

Éthinylestradiol : ↓

En cas d'association de Kaletra

 

 

et de contraceptifs contenant

 

 

de l'éthinylestradiol (quelle

 

 

que soit la formulation du

 

 

contraceptif, par ex. orale ou

 

 

patch), des méthodes

 

 

contraceptives additionnelles

 

 

doivent être utilisées.

Sevrage tabagique

 

 

Bupropion

Bupropion et son métabolite

Si la co-administration de

 

actif, hydroxybupropion :

lopinavir/ritonavir avec du

 

ASC et Cmax ↓ ~50 %.

bupropion est inévitable, elle

 

 

doit être réalisée sous étroite

 

Cet effet peut être dû à

surveillance clinique de

 

l’induction du métabolisme du

l’efficacité du bupropion, sans

 

bupropion.

dépasser les doses

 

 

recommandées, malgré

 

 

l’induction métabolique

 

 

constatée.

Agents vasodilatateurs

Bosentan

Lopinavir – ritonavir :

Des précautions d’emploi

 

Les concentrations

doivent être observées lors de

 

plasmatiques de

l’administration de Kaletra

 

lopinavir/ritonavir peuvent

avec le bosentan.

 

diminuer du fait de l’induction

Lorsque Kaletra est administré

 

du CYP3A4 par le bosentan.

de manière concomitante avec

 

 

le bosentan, l’efficacité du

 

Bosentan :

traitement de l’infection par le

 

ASC : ↑ 5 fois

VIH doit être surveillée et les

 

Cmax : ↑ 6 fois

signes de toxicité du bosentan

 

Augmentation initiale de la Cmin

doivent être attentivement

 

de bosentan d’environ 48 fois.

recherchés chez les patients,

 

Due à l’inhibition du CYP3A4

particulièrement pendant la

 

par lopinavir/ritonavir.

première semaine de co-

 

 

administration.

Riociguat

Les concentrations sériques

La co-administration de

 

peuvent être augmentées en

riociguat et de Kaletra n’est

 

raison de l’inhibition du

pas recommandée (voir

 

CYP3A et de la P-pg par

rubrique 4.4 et se reporter au

 

Kaletra.

RCP du riociguat).

Autres médicaments

En tenant compte des profils métaboliques connus, aucune interaction cliniquement pertinente n’est attendue lors de l’association de Kaletra avec la dapsone, le triméthoprime/sulfaméthoxazole, l’azithromycine ou le fluconazole.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

En règle générale, l’utilisation des antirétroviraux pour traiter l’infection par le VIH chez les femmes enceintes et, par conséquent, réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l'expérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes afin de déterminer la sécurité d’emploi pour le fœtus.

Le lopinavir/ritonavir a été évalué chez plus de 3 000 femmes pendant la grossesse, dont plus de 1 000 au cours du premier trimestre.

Dans le cadre de la surveillance après commercialisation provenant du registre de suivi des grossesses sous antirétroviraux, mis en place depuis janvier 1989, aucune augmentation du risque de malformations congénitales suite à une exposition à Kaletra n'a été rapportée chez plus de

1 000 femmes exposées au cours du 1er trimestre. La prévalence des malformations congénitales suite à une exposition au lopinavir, quel que soit le trimestre, est comparable à celle observée dans la population générale. Aucun type de malformations congénitales évocateur d'une étiologie commune n'a été observé. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir

rubrique 5.3). Sur la base des données disponibles, le risque malformatif est peu probable dans l’espèce humaine. Le lopinavir peut être utilisé pendant la grossesse si nécessaire.

Allaitement

Des études réalisées chez les rats ont montré que le lopinavir est excrété dans le lait. Le passage éventuel de ce médicament dans le lait maternel humain n'a pas été établi. En règle générale, il est recommandé aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant, quelles que soient les circonstances, afin d'éviter la transmission post-natale du VIH.

Fertilité

Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet sur la fertilité. Aucune donnée chez l'Homme concernant l'effet du lopinavir/ritonavir sur la fertilité n'est disponible.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets de Kaletra sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Les patients doivent être informés que des nausées ont été rapportées lors de traitements par Kaletra (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

a. Résumé du profil de sécurité

La sécurité d’emploi de Kaletra a été évaluée au cours d’études cliniques de phase II-IV chez plus de 2 600 patients, dont plus de 700 ont reçu une posologie de 800/200 mg (6 capsules ou 4 comprimés) une fois par jour. Dans certaines études, avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), Kaletra était également associé à l’éfavirenz ou à la névirapine.

La diarrhée, les nausées et vomissements, l’hypertriglycéridémie et l’hypercholestérolémie ont été les effets indésirables les plus fréquemment liés au traitement par Kaletra durant ces études. Le risque de diarrhée peut être plus élevé avec la posologie de Kaletra en une prise par jour. La diarrhée, les nausées et les vomissements peuvent survenir au début du traitement tandis que l’hypertriglycéridémie et l’hypercholestérolémie peuvent survenir plus tardivement. La survenue d’effets indésirables liés au traitement a conduit à une sortie prématurée des études de phase II-IV pour 7 % des patients.

Il est important de noter que des cas de pancréatites ont été rapportés chez les patients traités par Kaletra, parmi lesquels certains présentaient une hypertriglycéridémie. De plus, de rares augmentations de l’intervalle PR ont été rapportées pendant le traitement par Kaletra (voir rubrique 4.4.).

b. Tableau des effets indésirables

Effets indésirables suite aux études cliniques et à l’expérience après commercialisation chez les patients adultes et enfants :

Les évènements suivants ont été identifiés comme effets indésirables. Le classement par fréquence comprend tous les effets indésirables rapportés, d’intensité modérée à sévère, quelle que soit l’évaluation individuelle de la cause. Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d’organes. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent

(≥ 1/1 000, < 1/100) et fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables avec une fréquence « indéterminée » ont été identifiés lors du suivi après commercialisation.

Effets indésirables rapportés chez les adultes

au cours des études cliniques et lors du suivi après commercialisation

Classe de systèmes d’organes

Fréquence

Effets indésirables

 

 

 

Infections et infestations

Très fréquent

Infection respiratoire haute

 

Fréquent

Infection respiratoire basse, infections

 

 

cutanées dont cellulite, folliculite et furoncle

Affections hématologiques et du

Fréquent

Anémie, leucopénie, neutropénie,

système lymphatique

 

lymphadénopathie

Affections du système

Fréquent

Hypersensibilité dont urticaire et angio-

immunitaire

 

œdème

 

Peu fréquent

Syndrome inflammatoire de reconstitution

 

 

immunitaire

Affections endocriniennes

Peu fréquent

Hypogonadisme

 

 

 

Troubles du métabolisme et de

Fréquent

Anomalie du glucose sanguin dont diabète

la nutrition

 

sucré, hypertriglycéridémie,

 

 

hypercholestérolémie, perte de poids, perte de

 

 

l’appétit

 

Peu fréquent

Prise de poids, augmentation de l’appétit

Affections psychiatriques

Fréquent

Anxiété

 

Peu fréquent

Rêves anormaux, diminution de la libido

Affections du système nerveux

Fréquent

Céphalée (dont migraine), neuropathie (dont

 

 

neuropathie périphérique), étourdissement,

 

 

insomnie

 

Peu fréquent

Accident cérébrovasculaire, convulsions,

 

 

dysgueusie, agueusie, tremblement

Affections oculaires

Peu fréquent

Altération de la vision

Affections de l’oreille et du

Peu fréquent

Acouphène, vertiges

labyrinthe

 

 

Affections cardiaques

Peu fréquent

Athérosclérose comme infarctus du myocarde,

 

 

bloc auriculo-ventriculaire, insuffisance de la

 

 

valve tricuspide

Affections vasculaires

Fréquent

Hypertension

 

Peu fréquent

Thrombose veineuse profonde

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Diarrhée, nausée

 

Fréquent

Pancréatite1, vomissement, reflux gastro-

 

 

œsophagien, gastroentérite et colite, douleur

 

 

abdominale (haute et basse), distension

 

 

abdominale, dyspepsie, hémorroïdes,

 

 

flatulence

 

Peu fréquent

Hémorragie gastro-intestinale dont ulcère

 

 

gastro-intestinal, duodénite, gastrite et

 

 

hémorragie rectale, stomatite et ulcères

 

 

buccaux, incontinence fécale, constipation,

 

 

bouche sèche

Affections hépatobiliaires

Fréquent

Hépatite dont augmentation des ASAT,

 

 

ALAT, γGT

 

Peu fréquent

Stéatose hépatique, hépatomégalie,

 

 

angiocholite, hyperbilirubinémie

 

Fréquence

Ictère

 

indéterminée

 

Affections de la peau et du tissu

Fréquent

Rash incluant éruption maculopapulaire,

sous-cutané

 

dermatite/éruption cutanée dont eczéma et

 

 

dermatite séborrhéique, sueurs nocturnes,

 

 

prurit

 

Peu fréquent

Alopécie, capillarite, vascularite

 

Fréquence

Syndrome de Stevens-Johnson, érythème

 

indéterminée

polymorphe

Affections musculo-

Fréquent

Myalgie, douleur musculo-squelettique dont

squelettiques et systémiques

 

arthralgie et douleur dorsale, anomalies

 

 

musculaires comme faiblesse musculaire et

 

 

spasmes

 

Peu fréquent

Rhabdomyolyse, ostéonécrose

Affections du rein et des voies

Peu fréquent

Diminution de la clairance de la créatinine,

urinaires

 

néphrite, hématurie

Affections des organes de

Fréquent

Dysfonctionnement érectile, troubles

reproduction et du sein

 

menstruels, aménorrhée, ménorragie

Troubles généraux et anomalies

Fréquent

Fatigue dont asthénie

au site d’administration

 

 

1 voir rubrique 4.4 : pancréatites et lipides

c. Description d’effets indésirables particuliers

Le syndrome de Cushing a été rapporté chez des patients recevant du ritonavir et du propionate de fluticasone administré par inhalation ou par voie intranasale ; cet effet indésirable pourrait également survenir avec d’autres corticostéroïdes métabolisés par le cytochrome P450 3A par exemple le budésonide (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Une augmentation de la créatine phosphokinase (CPK), des myalgies, des myosites et rarement des rhabdomyolyses ont été rapportées avec les inhibiteurs de protéase, et particulièrement en association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow) ont aussi été rapportées ; cependant, le délai d’apparition est plus variable et les manifestations cliniques peuvent survenir de nombreux mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, particulièrement chez des patients avec des facteurs de risque généralement connus, une infection avancée par le VIH ou une exposition à long terme au traitement par association d’antirétroviraux. La fréquence de cet effet indésirable est indéterminée (voir rubrique 4.4).

d. Population pédiatrique

Chez les enfants de deux ans et plus, le profil de sécurité d’emploi est similaire à celui observé chez les adultes (voir tableau à la section b).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

L’expérience chez l’Homme de surdosage aigu avec Kaletra est limitée.

Les signes de toxicité observés chez les chiens comprennent une salivation, des vomissements, des diarrhées et/ou des selles anormales. Les signes de toxicité observés chez les souris, les rats, les chiens comprennent une diminution de l’activité, une ataxie, une émaciation, une déshydratation et des tremblements.

Il n’existe pas d’antidote spécifique de Kaletra. Le traitement du surdosage est symptomatique et nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l’état clinique du patient. L’élimination de la substance active non absorbée pourra être réalisée, le cas échéant, par un lavage gastrique ou en administrant des émétiques. L’administration de charbon activé peut également être utilisée pour aider l’élimination de la substance non absorbée. Kaletra étant fortement lié aux protéines plasmatiques, l’intérêt de la dialyse pour éliminer une quantité significative de substance active est improbable.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux pour usage systémique, antiviraux pour le traitement des infections par le VIH, associations, code ATC : J05AR10

Mécanisme d’action

Le lopinavir est responsable de l’activité antivirale de Kaletra. Le lopinavir est un inhibiteur des protéases du VIH-1 et du VIH-2. L’inhibition des protéases du VIH empêche le clivage de la polyprotéine gag-pol ce qui conduit à la production d’un virus immature, non-infectieux.

Effets sur l’électrocardiogramme

L’intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée, randomisée contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 39 sujets adultes sains, au cours de laquelle 10 mesures ont été effectuées sur une période de 12 heures au 3ème jour. Les différences maximales des moyennes [limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 %] du QTcF par rapport au placebo ont été de 3,6 [6,3] et de 13,1 [15,8] pour respectivement la dose de 400/100mg deux fois par jour et la dose suprathérapeutique de 800/200 mg deux fois par jour de lopinavir/ritonavir. L’allongement induit du complexe QRS de 6 ms à 9,5 ms avec la dose élevée de lopinavir/ritonavir (800/200 mg deux fois par jour) contribue à l’allongement de l’intervalle QT. Ces deux traitements ont conduit à des expositions de LPV/r au 3ème jour qui étaient approximativement 1,5 et 3 fois plus élevées que celles observées à l’état d’équilibre avec les doses recommandées de LPV/r en une ou deux fois par jour. Aucun sujet n’a présenté d’allongement du QTcF supérieur ou égal à 60 ms par rapport aux valeurs initiales ni d’intervalle QTcF excédant le seuil éventuellement cliniquement significatif de 500 ms.

Un léger allongement de l’intervalle PR a également été observé le 3ème jour chez les sujets recevant du lopinavir/ritonavir dans la même étude. Les modifications moyennes de l’intervalle PR par rapport aux valeurs initiales se sont réparties entre 11,6 ms et 24,4 ms dans les 12 heures post-dose. L’intervalle PR maximal a été de 286 ms et aucun sujet n’a présenté de bloc cardiaque du 2ème ou du 3ème degré (voir rubrique 4.4).

Activité antivirale in vitro

L’activité antivirale in vitro du lopinavir contre des isolats cliniques ou des souches virales de laboratoire a été testée respectivement sur des lignées sévèrement infectées de cellules lymphoblastiques et de lymphocytes circulants. En l’absence de sérum humain, la valeur moyenne de la CI50 du lopinavir pour cinq souches virales de laboratoire différentes du VIH-1 a été de 19 nM. En l’absence et en présence de 50 % de sérum humain, la valeur moyenne de la CI50 du lopinavir pour les

souches de VIH1 IIIB dans les cellules MT4 a été respectivement de 17 nM et de 102 nM. En l’absence de sérum humain, la valeur moyenne de la CI50 du lopinavir pour plusieurs isolats VIH-1 cliniques a

été de 6,5 nM.

Résistance

Sélection de résistance in vitro

Les souches de VIH-1 de sensibilité diminuée au lopinavir ont été sélectionnées in vitro. Ces souches ont été exposées in vitro au lopinavir seul et à l’association lopinavir + ritonavir avec des ratios de concentrations correspondant aux rapports des concentrations plasmatiques observés durant un traitement par Kaletra. L’analyse phénotypique et génotypique de ces souches montre que la présence de ritonavir à ces niveaux de concentrations ne contribue pas de façon détectable à la sélection de virus résistants au lopinavir. L’analyse phénotypique in vitro de la résistance croisée entre le lopinavir et les autres inhibiteurs de protéase suggère qu’une diminution de la sensibilité au lopinavir est étroitement corrélée à une diminution de la sensibilité au ritonavir et à l’indinavir, mais n’est pas étroitement corrélée à une diminution de la sensibilité à l’amprénavir, au saquinavir ou au nelfinavir.

Analyse de la résistance chez des patients naïfs aux ARV

Dans les études cliniques avec un nombre limité d’isolats analysés, la sélection de résistance au lopinavir n’a pas été observée chez les patients naïfs sans résistance primaire à l’inhibiteur de protéase à l’initiation du traitement. Se reporter aux études cliniques pour une information détaillée.

Analyse de la résistance chez des patients pré-traités par un IP

La sélection d'une résistance au lopinavir chez des patients ayant présenté un échec au traitement par un inhibiteur de protéase a été caractérisée par l'analyse d'isolats longitudinaux de 19 sujets pré-traités par un inhibiteur de protéase dans 2 études de phase II et une étude de phase III, qui avaient présenté soit une suppression virologique incomplète soit un rebond virologique après une réponse initiale à Kaletra et qui présentaient une augmentation de la résistance in vitro entre la réponse initiale et le rebond (définie comme l'émergence de nouvelles mutations ou une modification de 2 fois de la sensibilité phénotypique au lopinavir). L'augmentation de la résistance a été plus fréquente chez les sujets dont les isolats initiaux présentaient plusieurs mutations associées à l'inhibiteur de protéase, mais une sensibilité initiale au lopinavir réduite de < 40 fois. Les mutations émergentes les plus fréquentes ont été les mutations V82A, I54V et M46I. Les mutations L33F, I50V et V32I associées à I47V/A ont également été observées. Les 19 isolats ont montré une augmentation de 4,3 fois de la CI50 comparativement aux isolats initiaux (augmentation de 6,2 à 43 fois par rapport au virus sauvage).

Analyse de la sensibilité génotypique des souches virales de sensibilité phénotypique diminuée au lopinavir, sélectionnées par les autres inhibiteurs de protéase. L’activité antivirale du lopinavir in vitro sur 112 isolats cliniques de patients en échec d’une monothérapie ou d’un traitement avec un ou plusieurs antiprotéases a été évaluée. Dans cet échantillon, les mutations suivantes du gène de la protéase du VIH ont été associées à une réduction in vitro de la sensibilité au lopinavir : L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V et L90M. La médiane

de la CE50 du lopinavir pour ces isolats présentant de 0 à 3, de 4 à 5, de 6 à 7 et de 8 à 10 mutations sur les positions des acides aminés citées précédemment, a été respectivement de 0,8 ; 2,7 ; 13,5 et

44,0 fois supérieure à la CE50 pour le virus de type sauvage. Les 16 souches virales ayant montré une modification supérieure à 20 fois de leur sensibilité comportaient toutes des mutations au niveau des positions 10, 54, 63 et 82 et/ou 84. De plus, une médiane de 3 mutations a été observée au niveau des acides aminés positionnés en 20, 24, 46, 53, 71 et 90. En plus des mutations décrites ci-dessus, les mutations V32I et I47A ont été observées dans les cas de rebond virologique avec une réduction de la sensibilité au lopinavir chez des patients pré-traités par un inhibiteur de protéase recevant un traitement par Kaletra et les mutations I47A et L76V ont été observées sur des isolats de rebond

virologique présentant une réduction de la sensibilité au lopinavir chez des patients recevant un traitement par Kaletra.

Les conclusions concernant la pertinence de chaque mutation ou des profils de mutations sont sujettes à modification en fonction de données futures, et il est recommandé de toujours consulter les règles d’interprétation en vigueur pour analyser les résultats d’un test de résistance.

Activité antivirale de Kaletra chez les patients en échec d’un traitement par un inhibiteur de protéase

La diminution de la sensibilité in vitro au lopinavir a été évaluée en relation avec la réponse virologique à un traitement par Kaletra, en se référant aux résultats initiaux de l’analyse génotypique et phénotypique, chez 56 patients en multi-échec d’antiprotéases. La CE50 du lopinavir pour les 56 souches virales initiales isolées a été de 0,6 à 96 fois supérieure à la CE50 pour le virus VIH de type sauvage. Après 48 semaines de traitement avec Kaletra, l’éfavirenz et des inhibiteurs nucléosidiques

de la transcriptase inverse, une charge virale ≤ 400 copies/ml a été observée chez 93 % (25/27), 73 % (11/15), et 25 % (2/8) des patients avec respectivement une réduction de la sensibilité initiale au

lopinavir, < à 10 fois, de 10 à 40 fois, et de plus de 40 fois. De plus, une réponse virologique a été observée chez 91 % (21/23), 71 % (15/21) et 33 % (2/6) des patients qui présentaient respectivement de 0 à 5, de 6 à 7, et de 8 à 10 mutations aux positions précédemment citées sur le gène de la protéase du VIH, associées à une réduction de la sensibilité au lopinavir. Ces patients n’ayant pas été préalablement exposés ni au Kaletra ni à l’éfavirenz, une partie de la réponse virologique peut être attribuée à l’activité antivirale de l’éfavirenz, particulièrement pour les patients présentant des virus hautement résistants au lopinav