Contenus de l’article
- 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
- 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
- 3. FORME PHARMACEUTIQUE
- 4. DONNÉES CLINIQUES
- 4.1 Indications thérapeutiques
- 4.2 Posologie et mode d’administration
- 4.3 Contre-indications
- 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
- 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
- 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
- 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
- 4.8 Effets indésirables
- 4.9 Surdosage
- 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
- 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
- 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
- 8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
- 9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
- 10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
KANUMA 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ml de solution à diluer contient 2 mg de sebelipase alfa*. Chaque flacon de 10 ml contient 20 mg de sebelipase alfa.
*La sebelipase alfa est produite dans le blanc d’œuf issu de Gallus transgéniques par la technologie de l’ADN recombinant (rADN).
Excipient à effet notoire :
Chaque flacon contient 33 mg de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile).
Solution claire à légèrement opalescente et incolore à légèrement colorée.
4.DONNÉES CLINIQUES
4.1Indications thérapeutiques
KANUMA est indiqué pour le traitement enzymatique substitutif (TES) à long terme chez des patients de tout âge atteints d’un déficit en lipase acide lysosomale (LAL).
4.2Posologie et mode d’administration
Le traitement par KANUMA doit être supervisé par un professionnel de santé ayant l’expérience de la prise en charge des patients atteints d’un déficit en LAL, d’autres maladies métaboliques ou de maladies hépatiques chroniques. KANUMA doit être administré par un professionnel de santé formé capable de prendre en charge les urgences médicales.
Posologie
Il est important d’instaurer le traitement dès que possible après le diagnostic de déficit en LAL.
Pour les instructions concernant les mesures de prévention et la surveillance des réactions d’hypersensibilité, voir rubrique 4.4. Après la survenue d’une réaction d’hypersensibilité, un traitement préalable adapté doit être envisagé conformément aux soins de référence (voir rubrique 4.4).
Nourrissons (âgés de < 6 mois)
La dose initiale recommandée chez les nourrissons (âgés de < 6 mois) présentant un déficit en LAL en progression rapide est de 1 mg/kg administrée sous forme de perfusion intraveineuse une fois par semaine. Une augmentation de la dose à 3 mg/kg une fois par semaine doit être envisagée en fonction de la réponse clinique.
Enfants et adultes
La dose recommandée chez les enfants et adultes ne présentant pas un déficit en LAL en progression rapide avant l’âge de 6 mois est de 1 mg/kg administrée sous forme de perfusion intraveineuse une fois toutes les deux semaines.
Populations particulières
Insuffisance rénale ou hépatique
Aucune adaptation posologique n’est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique au vu des données actuellement disponibles sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la sebelipase alfa. Voir rubrique 5.2.
Population pédiatrique
L’administration de KANUMA à des nourrissons présentant une défaillance multiviscérale confirmée doit être laissée à la libre appréciation du médecin prescripteur.
Patients en surpoids
La sécurité et l’efficacité de KANUMA chez les patients en surpoids n’ont pas fait l’objet d’une évaluation approfondie et par conséquent, aucune autre recommandation posologique ne peut être donnée pour ces patients à l’heure actuelle.
Population âgée (≥ 65 ans)
La sécurité et l’efficacité de KANUMA chez les patients âgés de plus de 65 ans n’ont pas été évaluées et aucune autre recommandation posologique ne peut être donnée pour ces patients. Voir rubrique 5.1.
Mode d’administration
KANUMA est destiné uniquement à un usage intraveineux.
Le volume total à perfuser doit être administré en environ 2 heures. Une perfusion en 1 heure peut être envisagée après vérification de la tolérance du produit. La durée de perfusion peut être allongée en cas d’augmentation de dose.
KANUMA doit être administré à travers un filtre de 0,2 μm (voir rubrique 6.6).
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité menaçant le pronostic vital (réaction anaphylactique) au principe actif en cas d’échec des tentatives de réintroduction du médicament, aux œufs ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 (voir rubrique 4.4).
4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Réactions d’hypersensibilité, dont l’anaphylaxie
Des réactions d’hypersensibilité, dont l’anaphylaxie, ont été rapportées chez des patients traités par la sebelipase alfa ; voir rubrique 4.8. Par conséquent, un soutien médical approprié doit être immédiatement disponible lorsque la sebelipase alfa est administrée. En cas de survenue de réactions sévères, il convient d’arrêter immédiatement la perfusion de sebelipase alfa et d’instaurer un traitement médical adapté. Les risques et bénéfices de la reprise de l’administration de la sebelipase alfa suite à une réaction sévère doivent être pris en considération.
Après la première perfusion de sebelipase alfa, ainsi que la première perfusion après une augmentation de la dose, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance pendant 1 heure afin de déceler d’éventuels signes ou symptômes d’anaphylaxie ou d’une réaction d’hypersensibilité sévère.
La prise en charge des réactions d’hypersensibilité peut inclure l’interruption temporaire de la perfusion, le ralentissement du débit de la perfusion et/ou le traitement par des antihistaminiques, des antipyrétiques et/ou des corticoïdes. En ce qui concerne les patients ayant présenté des réactions allergiques pendant la perfusion, il convient de faire preuve de prudence lors de la reprise de l’administration du produit. Si elle a été interrompue, la perfusion peut être reprise à un débit plus lent, qui sera ensuite augmenté en fonction de la tolérance. Un traitement préalable par des antipyrétiques et/ou des antihistaminiques peut permettre d’éviter des réactions ultérieures dans le cas où un traitement symptomatique a été nécessaire.
En cas de réactions sévères à la perfusion et d’absence ou de perte d’effet, il convient de rechercher la présence d’anticorps chez les patients.
Ce médicament peut contenir des traces de protéines d’œuf. Les patients qui présentaient une allergie connue aux œufs ont été exclus des études cliniques (voir rubrique 4.3).
Excipients
Ce médicament contient 33 mg de sodium par flacon et il est dilué dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour perfusion (voir rubrique 6.6). A prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.
4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Parce qu’il s’agit d’une protéine humaine recombinante, il est peu probable que la sebelipase alfa entraîne des interactions médiées par le cytochrome P450 ou d’autres interactions médicamenteuses.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation de la sebelipase alfa chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de la sebelipase alfa pendant la grossesse.
Allaitement
Il n’existe pas de données issues d’études chez les femmes qui allaitent. On ne sait pas si la sebelipase alfa est excrétée dans le lait maternel. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec la sebelipase alfa en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n’existe pas de données cliniques sur les effets de la sebelipase alfa sur la fertilité. Aucun effet délétère sur la fertilité n’a été mis en évidence dans les études réalisées chez l’animal (voir rubrique 5.3).
4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
KANUMA n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus graves observés chez 3 % des patients dans les études cliniques étaient des signes et symptômes caractéristiques de l’anaphylaxie. Ces signes et symptômes comprenaient : gêne thoracique, injection conjonctivale, dyspnée, rash généralisé avec démangeaisons, hyperhémie, œdème palpébral léger, rhinorrhée, détresse respiratoire sévère, tachycardie, tachypnée et urticaire.

Tableau des effets indésirables
Le tableau 1 répertorie les effets indésirables rapportés chez les nourrissons ayant reçu KANUMA dans des études cliniques à des doses allant jusqu’à 3 mg/kg par semaine. Le tableau 2 répertorie les effets indésirables rapportés chez les enfants et les adultes ayant reçu la sebelipase alfa au cours d’études cliniques à une dose de 1 mg/kg une fois toutes les deux semaines.
Les effets indésirables sont listés par classe de système d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu
fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.
- Soliris - Alexion Europe SAS
- Strensiq - Alexion Europe SAS
Médicaments délivrés sur ordonnance répertoriés. Fabricant: "Alexion Europe SAS"
Tableau 1 : Effets indésirables rapportés chez les nourrissonsc recevant KANUMA
Classe de système d’organes MedDRA | Fréquencea | Terme préférentiel MedDRA | |
Affections du système immunitaire | Très fréquent | Œdème palpébral | |
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| |
Affections psychiatriques | Très fréquent | Agitationb, irritabilitéb | |
Affections du système nerveux | Très fréquent | Hypotonie | |
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| |
Affections cardiaques | Très fréquent | Tachycardieb | |
Affections vasculaires | Très fréquent | Hypertension, pâleurb | |
Affections respiratoires, thoraciques et | Très fréquent | Détresse respiratoire, sibilances, toux, | |
médiastinales | rhinite, congestion nasale, éternuement | ||
| |||
|
| Diarrhée, maladie de reflux gastro- | |
Affections | Très fréquent | œsophagien, efforts de vomissement, | |
|
| vomissementb | |
Affections de la peau et du tissu sous- | Très fréquent | Urticaireb, rashb, eczémab, prurit, | |
cutané | éruption maculopapuleuse | ||
| |||
Troubles généraux et anomalies au site | Très fréquent | Frissons, hyperthermie, fièvreb, | |
d’administration | œdème | ||
| |||
|
| Augmentation de la température | |
|
| corporelle, saturation en oxygène | |
Investigations | Très fréquent | diminuée, augmentation de la pression | |
artérielle, augmentation de la | |||
|
| ||
|
| fréquence cardiaque, augmentation de | |
|
| la fréquence respiratoire |
aTrès fréquent = rapporté chez ≥ 1 patient recevant KANUMA
bRapporté chez ≥ 2 patients recevant KANUMA
cÂge au moment de la première dose : 1 à 6 mois
Tableau 2 : Effets indésirables rapportés chez les enfants et adultesd recevant KANUMA
Classe de système d’organes MedDRA | Fréquencea | Terme préféré MedDRA | |
Infections et infestations | Fréquent | Infection du tractus urinaire | |
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Affections du système immunitaire | Fréquent | Réaction anaphylactique, œdème | |
palpébral | |||
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| ||
Troubles du métabolisme et de la | Fréquent | Hypercholestérolémie transitoire, | |
nutrition | hypertriglycéridémie transitoire | ||
| |||
Affections psychiatriques | Fréquent | Anxiétéc, insomnie | |
Affections du système nerveux | Fréquent | Sensation vertigineuse | |
|
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| |
Affections cardiaques | Fréquent | Tachycardie | |
|
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| |
Affections vasculaires | Fréquent | Hyperhémiee, hypotension | |
|
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Affections respiratoires, thoraciques et | Fréquent | Œdème laryngée, dyspnéeb,c,e, | |
médiastinales |
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| |
Affections | Fréquent | Diarrhéeb,e, douleur abdominaleb,e, | |
distension abdominale, nauséesb, e | |||
Affections de la peau et du tissu sous- |
| Urticaire, rashc,e (incluant éruption | |
Fréquent | papuleuse et rash prurigineux), prurite, | ||
cutané |
| eczémae | |
Affections des organes de reproduction | Fréquent | Ménorragie | |
et du sein | |||
|
| ||
Troubles généraux et anomalies au site | Fréquent | Frissons, gêne thoraciquec,e, œdème, | |
fatigue, induration au point de | |||
d’administration | |||
| perfusion, fièvre | ||
|
| ||
Investigations | Fréquent | Augmentation de la température | |
corporelleb,c | |||
Lésions, intoxications et complications | Fréquent | Réaction liée à la perfusionc | |
liées aux procédures |
|
|
aFréquent = rapporté chez ≥ 1 patient recevant KANUMA
bRapporté à la même fréquence chez les patients recevant KANUMA ou le placebo ou plus fréquemment chez les patients recevant le placebo pendant la période en double insu de l’étude
cRapporté comme faisant partie d’un effet indésirable chez un seul patient recevant KANUMA dans l’étude
dÂge au moment de la première dose : 4 à 58 ans
eRapporté chez ≥ 2 patients recevant KANUMA
Description de certains effets indésirables
Hypersensibilité
Trois des 106 (3 %) patients traités par KANUMA, dont 1 des 14 (7 %) nourrissons et 2 des 92 (2 %) enfants et adultes, dans des études cliniques ont présenté des signes et symptômes caractéristiques de l’anaphylaxie. La survenue d’une anaphylaxie pendant la perfusion a été observée jusqu’à 1 an après l’instauration du traitement.
Dans les études cliniques, 21 des 106 (20 %) patients traités par KANUMA, dont 9 des 14 (64 %) nourrissons et 12 des 92 (13 %) enfants et adultes, ont présenté des signes et symptômes caractéristiques ou pouvant être liés à une réaction d’hypersensibilité. Les signes et symptômes survenus chez au moins deux patients, comprenaient : douleur abdominale, agitation, frissons, diarrhée, eczéma, hypertension, irritabilité, œdème laryngé, nausées, œdème, pâleur, prurit, fièvre/ température augmentée, rash, tachycardie, urticaire et vomissements. La majorité de ces réactions se sont produites pendant la perfusion ou dans les 4 heures suivant la fin de la perfusion.
Hyperlipidémie transitoire
En cohérence avec le mécanisme d’action connu de la sebelipase alfa, des augmentations asymptomatiques des taux de cholestérol et de triglycérides circulants ont été observées après l’instauration du traitement. Ces augmentations sont généralement survenues au cours des 2 à
4 premières semaines et se sont atténuées lors des 8 semaines suivantes de traitement. Voir rubrique 5.1.
Immunogénicité
Des patients ont développé des anticorps
Dans l’étude

chez 3 des 4 patients. Chez deux patients, une positivité a été retrouvée pour des anticorps inhibiteurs de l’activité enzymatique et de la capture cellulaire de l’enzyme in vitro. Dans une étude distincte chez des nourrissons, un des cinq patients évaluables a développé des anticorps inhibiteurs de l’activité enzymatique et de la capture cellulaire de l’enzyme in vitro.
Dans l’étude
L’association entre le développement d’AAM dirigés contre la sebelipase alfa et les réductions de l’effet thérapeutique ou l’apparition d’effets indésirables n’a pas été déterminée.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Dans les études cliniques, les doses de sebelipase alfa ont été étudiées jusqu’à 5 mg/kg une fois par semaine et aucun signe ou symptôme spécifique n’a été identifié après l’administration de doses plus fortes. Pour la prise en charge des effets indésirables, voir rubriques 4.4 et 4.8.
5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres produits liés au tractus digestif et au métabolisme, Enzymes; code ATC : non encore attribué
Déficit en lipase acide lysosomale (LAL)
Le déficit en LAL est une maladie rare associée à une morbidité et une mortalité importantes, qui affecte les individus de la petite enfance à l’âge adulte. Chez les nourrissons, le déficit en LAL, caractérisé par une progression rapide de la maladie sur une période de quelques semaines, est une urgence médicale, qui est généralement fatale dans les 6 premiers mois de la vie. Le déficit en LAL est une maladie de stockage lysosomal autosomique récessive qui se caractérise par une anomalie génétique entraînant une réduction nette ou une perte de l’activité enzymatique de la lipase acide lysosomale (LAL).
Le déficit de l’activité enzymatique de la LAL entraîne une accumulation lysosomale d’esters de cholestérol et de triglycérides. Dans le foie, cette accumulation conduit à une hépatomégalie, une augmentation du contenu hépatique en graisse, une élévation des transaminases signalant une atteinte hépatique chronique et une progression vers la fibrose, la cirrhose et les complications d’une insuffisance hépatique terminale. Dans la rate, le déficit en LAL entraîne une splénomégalie, une anémie et une thrombopénie. L’accumulation de lipides dans la paroi intestinale conduit à une malabsorption et un retard de croissance. Une dyslipidémie est fréquente avec des taux élevés de LDL et de triglycérides et des taux faibles de HDL, associés à une augmentation du contenu hépatique en graisse et des élévations des transaminases. Outre une maladie hépatique, les patients atteints de déficit en LAL présentent un risque accru de maladie cardiovasculaire et d’athérosclérose précoce.
Mécanisme d’action
La sebelipase alfa est une lipase acide lysosomale recombinante humaine (rhLAL).
La sebelipase alfa se lie aux récepteurs de surface cellulaires par l’intermédiaire des glycanes exprimés sur les protéines pour être ensuite internalisée dans les lysosomes. La sebelipase alfa catalyse l’hydrolyse lysosomale des esters de cholestérol et des triglycérides en cholestérol libre, glycérol et acides gras libres. Le remplacement de l’activité enzymatique de la LAL entraîne des réductions du contenu hépatique en graisse et des transaminases et favorise le métabolisme des esters de cholestérol et des triglycérides dans le lysosome, ce qui conduit à des réductions du cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL), du cholestérol non à lipoprotéines de haute densité (HDL) et des triglycérides, ainsi qu’à des augmentations du
Études cliniques
Nourrissons présentant un déficit en LAL
L’étude
1 mg/kg. Une augmentation supplémentaire de la dose à 5 mg/kg une fois par semaine était autorisée.
L’efficacité a été évaluée en comparant le taux de survie des patients traités par KANUMA
12 mois de 67 %, IC à 95 % : 30 % à 93 %). Après la poursuite du traitement
12 mois, 1 patient supplémentaire est décédé à l’âge de 15 mois. Dans la cohorte historique, aucun des 21 patients n’avait survécu
KANUMA administré à des doses allant jusqu’à 1 mg/kg une fois par semaine a entraîné des améliorations en termes de taux d’alanine aminotransférase (ALAT) et d’aspartate aminotransférase (ASAT) et de gain de poids au cours des premières semaines de traitement. De l’inclusion à la semaine 48, les réductions moyennes pour l’ALAT et l’ASAT étaient respectivement de
Un nourrisson a été traité par 5 mg/kg une fois par semaine dans l’étude
Enfants et adultes atteints d’un déficit en LAL
L’étude
les patients devaient présenter des taux d’ALAT ≥ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN). La majorité des patients (58 %) avaient un taux de

100 % avaient une fibrose et 31 % avaient une cirrhose. La tranche d’âge des patients dont la biopsie avait révélé une cirrhose allait de 4 à 21 ans.
Les critères de jugement suivants ont été évalués : normalisation de l’ALAT, baisse du LDL- cholestérol, baisse du non
À la fin de la période en double insu de 20 semaines de l’étude, une amélioration statistiquement significative a été observée pour plusieurs critères de jugement dans le groupe traité par la sebelipase alfa par comparaison avec le groupe recevant le placebo, comme le montre le tableau 3. La réduction absolue des taux moyens d’ALAT était de
Tableau 3: Critères de jugement principal et secondaires de l’étude
Critère de jugement | KANUMA | Placebo | Valeur pd | |
| (n=36) | (n=30) |
| |
Critère de jugement principal |
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Normalisation de l’ALATa | 31 % | 7 % | 0,0271 | |
Critères de jugement secondaires |
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< 0,0001 | ||||
au début de l’étude | ||||
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| ||
< 0,0001 | ||||
rapport au début de l’étude | ||||
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| ||
Normalisation de l’ASATb | 42 % | 3 % | 0,0003 | |
Triglycérides, % de variation moyenne par rapport au | 0,0375 | |||
début de l’étude | ||||
|
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| ||
20 % | < 0,0001 | |||
au début de l’étude | ||||
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| ||
Contenu hépatique en graissec, % de variation moyenne | < 0,0001 | |||
par rapport au début de l’étude | ||||
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aProportion des patients ayant obtenu la normalisation fixée à 34 ou 43 U/l, en fonction de l’âge et du sexe.
bProportion des patients ayant obtenu la normalisation fixée à
cÉvaluée chez les patients ayant passé des examens par
dLes valeurs p ont été calculées par le test exact de Fisher pour les critères de jugement concernant la normalisation et par le test de la somme des rangs de Wilcoxon pour tous les autres critères de jugement.
Deux biopsies hépatiques réalisées au début de l’étude et à la semaine 20 étaient disponibles dans un
(réduction minimale ≥ 5 %) mesurée par morphométrie, contre 40 % (4/10) des patients sous placebo. Cette différence n’était pas statistiquement significative.
Période en ouvert
Chez les patients sous placebo, les taux de transaminases sériques sont restés élevés et les taux de lipides sériques sont restés anormaux pendant toute la période en double insu de l’étude. Dans la logique des résultats observés chez les patients traités par KANUMA pendant la période en double insu, l’instauration du traitement par KANUMA pendant la période en ouvert a entraîné des améliorations rapides des taux d’ALAT et des paramètres lipidiques, dont les taux de
Dans une autre étude en ouvert
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec KANUMA dans un ou plusieurs
Registre du déficit en LAL
- Brineura - A16AB
- Vpriv - A16AB10
- Strensiq - A16AB
- Carbaglu - A16AA05
- Ucedane - A16AA05
- Ammonaps - A16AX03
Médicaments délivrés sur ordonnance répertoriés. Code ATC: "A16"
Les professionnels médicaux ou de la santé sont invités à participer au registre du déficit en LAL et à y recruter tous les patients diagnostiqués de déficit en LAL.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Enfants et adultes
La pharmacocinétique de la sebelipase alfa chez les enfants et adultes a été déterminée à l’aide d’une analyse pharmacocinétique de population portant sur 65 patients atteints de déficit en LAL qui avaient reçu des perfusions intraveineuses de KANUMA à la dose de 1 mg/kg une fois toutes les deux semaines dans l’étude
Tableau 4 : Paramètres moyens de la pharmacocinétique de population
|
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| Étude |
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| |||||
Paramètre |
|
| 1 mg/kg une fois toutes les deux semaines |
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| |||||
≥ 18 ans | ||||||||||
pharmacocinétiq | ||||||||||
| n=24 |
| n=23 |
| n=18 | |||||
ue |
|
|
| |||||||
Semaine 0 | Semaine 2 | Semaine 0 | Semaine 2 | Semaine 0 | Semaine 2 | |||||
| ||||||||||
| 2* | 2* | 2* | |||||||
|
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| ||||
ASCss (ng∙h/ml) | 1133,8 |
| 941,6 | 1436,4 |
| 1453,6 | 1989,3 |
| 1861,0 | |
Cmax (ng/ml) | 571,7 |
| 489,6 | 736,4 |
| 783,6 | 1076,9 |
| 957,0 | |
Tmax (h) | 1,2 |
| 1,3 | 1,2 |
| 1,1 | 1,4 |
| 1,3 | |
CL (l/h) | 28,8 |
| 31,1 | 35,1 |
| 37,4 | 36,4 |
| 38,2 | |
Vc (l) | 3,3 |
| 3,6 | 5,0 |
| 5,4 | 5,5 |
| 5,3 | |
T1/2 (h) | 0,1 |
| 0,1 | 0,1 |
| 0,1 | 0,1 |
| 0,1 |
* Pour les patients sous placebo, la semaine 22 a été ramenée à la semaine 0,
ASCss = aire sous la courbe concentration

Cmax = concentration maximale
Tmax = temps nécessaire pour obtenir la concentration maximale
CL = clairance
Vc = volume central de distribution
T1/2 =
Nourrissons (âgés de < 6 mois)
Dans l’étude
Cmax.
D’après ces données, la pharmacocinétique de la sebelipase alfa semble non linéaire, avec une augmentation plus que proportionnelle à la dose de l’exposition observée entre les doses de 1 et 3 mg/kg.
Populations spéciales
Pendant l’analyse de covariance du modèle de pharmacocinétique de population pour la sebelipase alfa, l’âge, le poids corporel et le sexe n’ont pas exercé d’influence significative sur la CL et le Vc de la sebelipase alfa. La sebelipase alfa n’a pas été étudiée chez les patients âgés de 2 à 4 ans ni chez les patients âgés de 65 ans ou plus.
Il n’existe que des données limitées sur la pharmacocinétique de la sebelipase alfa dans les groupes ethniques non caucasiens.
La sebelipase alfa est une protéine et devrait être dégradée par le processus métabolique de l’hydrolyse peptidique. Par conséquent, une altération de la fonction hépatique ne devrait pas avoir d’effet sur la pharmacocinétique de la sebelipase alfa. Les données manquent chez les patients présentant une altération hépatique sévère.
L’élimination rénale de la sebelipase alfa est considérée comme une voie de clairance mineure. Les données manquent chez les patients présentant une altération rénale sévère.
Il n’existe que des données limitées sur l’influence des anticorps
5.3Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée chez le rat et le singe, ou de fertilité, de développement embryofœtal, périnatal et postnatal chez le rat et le lapin n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Des études de toxicité chronique chez les singes cynomolgus juvéniles n’ont révélé aucune toxicité à des doses pouvant atteindre 3 fois la dose recommandée chez le nourrisson et 10 fois la dose recommandée chez l’adulte/l’enfant. Aucun effet indésirable n’a été observé dans les études de développement embryofœtal chez le rat et le lapin à des doses pouvant atteindre 10 fois minimum la dose recommandée chez l’adulte/l’enfant et dans les études de fertilité et de développement périnatal et postnatal chez le rat à des doses atteignant 10 fois la dose recommandée chez l’adulte/l’enfant.
Aucune étude évaluant le potentiel mutagène et cancérigène de la sebelipase alfa n’a été réalisée.
6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1Liste des excipients
Citrate de sodium
Acide citrique monohydraté
Solution d’albumine humaine
Eau pour préparations injectables
6.2Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
6.3Durée de conservation
Flacon non ouvert : 2 ans
Après dilution : La stabilité
Toutefois, du point de vue microbiologique, la solution doit être utilisée immédiatement après dilution. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C ou 12 heures à une température ne dépassant pas 25 °C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.
6.4Précautions particulières de conservation
Àconserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
Àconserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voir rubrique 6.3.
6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon en verre transparent (type I) muni d’un bouchon en élastomère butyle siliconé serti d’une capsule en aluminium avec un opercule en plastique amovible, contenant 10 ml de solution à diluer.
Présentation : 1 flacon
6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation
Chaque flacon de KANUMA est destiné exclusivement à un usage unique. KANUMA doit être dilué avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour perfusion dans des conditions stériles.
La solution diluée doit être administrée aux patients à l’aide d’un dispositif de perfusion muni d’un filtre de 0,2 μm en ligne à faible taux d’absorption des protéines, ayant si possible, une surface supérieure à 4,5 cm2 de façon à éviter l’obstruction du filtre.
Préparation de la perfusion de la sebelipase alfa
KANUMA doit être préparé et utilisé en suivant les étapes suivantes. Il convient d’utiliser une technique d’asepsie.
a.Le nombre de flacons à diluer pour la perfusion doit être déterminé en fonction du poids du patient et de la dose prescrite.

b.Il est recommandé de laisser les flacons de KANUMA atteindre une température comprise entre 15 °C et 25 ºC avant la reconstitution afin de minimiser les risques de formation de particules de protéines de sebelipase alfa dans la solution. Les flacons ne doivent pas être laissés hors du réfrigérateur plus de 24 heures avant la dilution pour la perfusion. Les flacons ne doivent pas être congelés, chauffés ou passés au
c.Les flacons ne doivent pas être agités. Avant la dilution, la solution dans les flacons doit être inspectée visuellement ; la solution doit être claire à légèrement opalescente, incolore à légèrement colorée (jaune). En raison de la nature protéique du produit, une légère floculation (par ex., de fines fibres translucides) peut être présente dans la solution en flacon sans compromettre l’utilisation du produit.
d.Ne pas utiliser si la solution est trouble ou présente des particules étrangères.
e.Jusqu’à 10 ml de solution doivent être prélevés lentement de chaque flacon et dilués avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour perfusion. Voir le tableau 5 pour les volumes totaux de perfusion recommandés en fonction de l’intervalle de poids. La solution doit être mélangée délicatement et ne pas être agitée.
Tableau 5 : Volumes de perfusion recommandés (dose de 1 mg/kg)*
Intervalle de poids (kg) | Volume total de perfusion (ml) |
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* Le volume de perfusion dépend de la dose prescrite et doit être préparé à une concentration finale de sebelipase alfa de 0,1 à 1,5 mg/ml.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Alexion Europe SAS
92500
8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1033/001
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
28 août 2015
10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
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