Kanuma (sebelipase alfa) – Résumé des caractéristiques du produit - A16

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

KANUMA 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque ml de solution à diluer contient 2 mg de sebelipase alfa*. Chaque flacon de 10 ml contient 20 mg de sebelipase alfa.

*La sebelipase alfa est produite dans le blanc d’œuf issu de Gallus transgéniques par la technologie de l’ADN recombinant (rADN).

Excipient à effet notoire :

Chaque flacon contient 33 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile).

Solution claire à légèrement opalescente et incolore à légèrement colorée.

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

KANUMA est indiqué pour le traitement enzymatique substitutif (TES) à long terme chez des patients de tout âge atteints d’un déficit en lipase acide lysosomale (LAL).

4.2Posologie et mode d’administration

Le traitement par KANUMA doit être supervisé par un professionnel de santé ayant l’expérience de la prise en charge des patients atteints d’un déficit en LAL, d’autres maladies métaboliques ou de maladies hépatiques chroniques. KANUMA doit être administré par un professionnel de santé formé capable de prendre en charge les urgences médicales.

Posologie

Il est important d’instaurer le traitement dès que possible après le diagnostic de déficit en LAL.

Pour les instructions concernant les mesures de prévention et la surveillance des réactions d’hypersensibilité, voir rubrique 4.4. Après la survenue d’une réaction d’hypersensibilité, un traitement préalable adapté doit être envisagé conformément aux soins de référence (voir rubrique 4.4).

Nourrissons (âgés de < 6 mois)

La dose initiale recommandée chez les nourrissons (âgés de < 6 mois) présentant un déficit en LAL en progression rapide est de 1 mg/kg administrée sous forme de perfusion intraveineuse une fois par semaine. Une augmentation de la dose à 3 mg/kg une fois par semaine doit être envisagée en fonction de la réponse clinique.

La prise en charge des réactions d’hypersensibilité peut inclure l’interruption temporaire de la perfusion, le ralentissement du débit de la perfusion et/ou le traitement par des antihistaminiques, des antipyrétiques et/ou des corticoïdes. En ce qui concerne les patients ayant présenté des réactions allergiques pendant la perfusion, il convient de faire preuve de prudence lors de la reprise de l’administration du produit. Si elle a été interrompue, la perfusion peut être reprise à un débit plus lent, qui sera ensuite augmenté en fonction de la tolérance. Un traitement préalable par des antipyrétiques et/ou des antihistaminiques peut permettre d’éviter des réactions ultérieures dans le cas où un traitement symptomatique a été nécessaire.

En cas de réactions sévères à la perfusion et d’absence ou de perte d’effet, il convient de rechercher la présence d’anticorps chez les patients.

Ce médicament peut contenir des traces de protéines d’œuf. Les patients qui présentaient une allergie connue aux œufs ont été exclus des études cliniques (voir rubrique 4.3).

Excipients

Ce médicament contient 33 mg de sodium par flacon et il est dilué dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour perfusion (voir rubrique 6.6). A prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Parce qu’il s’agit d’une protéine humaine recombinante, il est peu probable que la sebelipase alfa entraîne des interactions médiées par le cytochrome P450 ou d’autres interactions médicamenteuses.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de la sebelipase alfa chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de la sebelipase alfa pendant la grossesse.

Allaitement

Il n’existe pas de données issues d’études chez les femmes qui allaitent. On ne sait pas si la sebelipase alfa est excrétée dans le lait maternel. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec la sebelipase alfa en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n’existe pas de données cliniques sur les effets de la sebelipase alfa sur la fertilité. Aucun effet délétère sur la fertilité n’a été mis en évidence dans les études réalisées chez l’animal (voir rubrique 5.3).

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

KANUMA n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus graves observés chez 3 % des patients dans les études cliniques étaient des signes et symptômes caractéristiques de l’anaphylaxie. Ces signes et symptômes comprenaient : gêne thoracique, injection conjonctivale, dyspnée, rash généralisé avec démangeaisons, hyperhémie, œdème palpébral léger, rhinorrhée, détresse respiratoire sévère, tachycardie, tachypnée et urticaire.

aFréquent = rapporté chez ≥ 1 patient recevant KANUMA

bRapporté à la même fréquence chez les patients recevant KANUMA ou le placebo ou plus fréquemment chez les patients recevant le placebo pendant la période en double insu de l’étude LAL-CL02

cRapporté comme faisant partie d’un effet indésirable chez un seul patient recevant KANUMA dans l’étude LAL-CL02

dÂge au moment de la première dose : 4 à 58 ans

eRapporté chez ≥ 2 patients recevant KANUMA

Description de certains effets indésirables

Hypersensibilité

Trois des 106 (3 %) patients traités par KANUMA, dont 1 des 14 (7 %) nourrissons et 2 des 92 (2 %) enfants et adultes, dans des études cliniques ont présenté des signes et symptômes caractéristiques de l’anaphylaxie. La survenue d’une anaphylaxie pendant la perfusion a été observée jusqu’à 1 an après l’instauration du traitement.

Dans les études cliniques, 21 des 106 (20 %) patients traités par KANUMA, dont 9 des 14 (64 %) nourrissons et 12 des 92 (13 %) enfants et adultes, ont présenté des signes et symptômes caractéristiques ou pouvant être liés à une réaction d’hypersensibilité. Les signes et symptômes survenus chez au moins deux patients, comprenaient : douleur abdominale, agitation, frissons, diarrhée, eczéma, hypertension, irritabilité, œdème laryngé, nausées, œdème, pâleur, prurit, fièvre/ température augmentée, rash, tachycardie, urticaire et vomissements. La majorité de ces réactions se sont produites pendant la perfusion ou dans les 4 heures suivant la fin de la perfusion.

Hyperlipidémie transitoire

En cohérence avec le mécanisme d’action connu de la sebelipase alfa, des augmentations asymptomatiques des taux de cholestérol et de triglycérides circulants ont été observées après l’instauration du traitement. Ces augmentations sont généralement survenues au cours des 2 à

4 premières semaines et se sont atténuées lors des 8 semaines suivantes de traitement. Voir rubrique 5.1.

Immunogénicité

Des patients ont développé des anticorps anti-médicament (AAM) dirigés contre la sebelipase alfa. D’après les données actuellement disponibles, le développement des AAM semble survenir plus fréquemment chez les nourrissons.

Dans l’étude LAL-CL03, 4 nourrissons évaluables sur 7 (57 %) ont développé des AAM pendant le traitement par KANUMA. Lors de la détection de la positivité initiale des AAM, 3 patients recevaient une dose de 1 mg/kg une fois par semaine et 1 patient, une dose de 3 mg/kg une fois par semaine. La plupart des patients concernés ont développé des AAM au cours des 2 premiers mois d’exposition. Les taux d’AAM ont diminué jusqu’à atteindre des niveaux indétectables pendant la suite du traitement

chez 3 des 4 patients. Chez deux patients, une positivité a été retrouvée pour des anticorps inhibiteurs de l’activité enzymatique et de la capture cellulaire de l’enzyme in vitro. Dans une étude distincte chez des nourrissons, un des cinq patients évaluables a développé des anticorps inhibiteurs de l’activité enzymatique et de la capture cellulaire de l’enzyme in vitro.

Dans l’étude LAL-CL02, 5 des 35 enfants et adultes évaluables (14 %) ayant reçu KANUMA pendant la période en double insu de 20 semaines de l’étude ont développé des AAM. Tous les patients recevaient une dose de 1 mg/kg une fois toutes les deux semaines. Les patients concernés ont développé des AAM au cours des 3 premiers mois d’exposition. Les taux d’AAM ont diminué jusqu’à atteindre des niveaux indétectables pendant la suite du traitement chez tous les patients. Deux patients ont obtenu des résultats positifs à un seul moment. Aucun patient n’a développé d’anticorps inhibiteurs de l’activité enzymatique in vitro et un patient a développé des anticorps ayant inhibé la capture cellulaire de l’enzyme in vitro.

L’association entre le développement d’AAM dirigés contre la sebelipase alfa et les réductions de l’effet thérapeutique ou l’apparition d’effets indésirables n’a pas été déterminée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Dans les études cliniques, les doses de sebelipase alfa ont été étudiées jusqu’à 5 mg/kg une fois par semaine et aucun signe ou symptôme spécifique n’a été identifié après l’administration de doses plus fortes. Pour la prise en charge des effets indésirables, voir rubriques 4.4 et 4.8.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres produits liés au tractus digestif et au métabolisme, Enzymes; code ATC : non encore attribué

Déficit en lipase acide lysosomale (LAL)

Le déficit en LAL est une maladie rare associée à une morbidité et une mortalité importantes, qui affecte les individus de la petite enfance à l’âge adulte. Chez les nourrissons, le déficit en LAL, caractérisé par une progression rapide de la maladie sur une période de quelques semaines, est une urgence médicale, qui est généralement fatale dans les 6 premiers mois de la vie. Le déficit en LAL est une maladie de stockage lysosomal autosomique récessive qui se caractérise par une anomalie génétique entraînant une réduction nette ou une perte de l’activité enzymatique de la lipase acide lysosomale (LAL).

Le déficit de l’activité enzymatique de la LAL entraîne une accumulation lysosomale d’esters de cholestérol et de triglycérides. Dans le foie, cette accumulation conduit à une hépatomégalie, une augmentation du contenu hépatique en graisse, une élévation des transaminases signalant une atteinte hépatique chronique et une progression vers la fibrose, la cirrhose et les complications d’une insuffisance hépatique terminale. Dans la rate, le déficit en LAL entraîne une splénomégalie, une anémie et une thrombopénie. L’accumulation de lipides dans la paroi intestinale conduit à une malabsorption et un retard de croissance. Une dyslipidémie est fréquente avec des taux élevés de LDL et de triglycérides et des taux faibles de HDL, associés à une augmentation du contenu hépatique en graisse et des élévations des transaminases. Outre une maladie hépatique, les patients atteints de déficit en LAL présentent un risque accru de maladie cardiovasculaire et d’athérosclérose précoce.

Mécanisme d’action

La sebelipase alfa est une lipase acide lysosomale recombinante humaine (rhLAL).

La sebelipase alfa se lie aux récepteurs de surface cellulaires par l’intermédiaire des glycanes exprimés sur les protéines pour être ensuite internalisée dans les lysosomes. La sebelipase alfa catalyse l’hydrolyse lysosomale des esters de cholestérol et des triglycérides en cholestérol libre, glycérol et acides gras libres. Le remplacement de l’activité enzymatique de la LAL entraîne des réductions du contenu hépatique en graisse et des transaminases et favorise le métabolisme des esters de cholestérol et des triglycérides dans le lysosome, ce qui conduit à des réductions du cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL), du cholestérol non à lipoprotéines de haute densité (HDL) et des triglycérides, ainsi qu’à des augmentations du HDL-cholestérol. Une réduction du substrat dans l’intestin entraîne une amélioration de la croissance.

Études cliniques

Nourrissons présentant un déficit en LAL

L’étude LAL-CL03 était une étude multicentrique, en ouvert, à un seul bras portant sur KANUMA et menée chez 9 patients atteints d’un déficit en LAL présentant un retard de croissance ou d’autres signes de progression rapide de la maladie avant l’âge de 6 mois. Les patients étaient également atteints d’une maladie hépatique progressant rapidement et d’une hépatosplénomégalie sévère. La tranche d’âge à l’entrée dans l’étude était de 1 à 6 mois. Les patients ont reçu la sebelipase alfa à la dose de 0,35 mg/kg une fois par semaine pendant les 2 premières semaines, puis 1 mg/kg une fois par semaine. En fonction de la réponse clinique, une augmentation de la dose à 3 mg/kg une fois par semaine a été appliquée dès 1 mois de traitement et jusqu’à 20 mois après le début du traitement à

1 mg/kg. Une augmentation supplémentaire de la dose à 5 mg/kg une fois par semaine était autorisée.

L’efficacité a été évaluée en comparant le taux de survie des patients traités par KANUMA au-delà de l’âge de 12 mois dans l’étude LAL-CL03 avec celle d’une cohorte historique de nourrissons non traités atteints d’un déficit en LAL et présentant des caractéristiques cliniques similaires. Dans l’étude LAL-CL03, 6 des 9 nourrissons traités par KANUMA ont survécu au-delà de 12 mois (survie à

12 mois de 67 %, IC à 95 % : 30 % à 93 %). Après la poursuite du traitement au-delà de l’âge de

12 mois, 1 patient supplémentaire est décédé à l’âge de 15 mois. Dans la cohorte historique, aucun des 21 patients n’avait survécu au-delà de 8 mois (survie à 12 mois de 0 %, IC à 95 % : 0 % à 16 %).

KANUMA administré à des doses allant jusqu’à 1 mg/kg une fois par semaine a entraîné des améliorations en termes de taux d’alanine aminotransférase (ALAT) et d’aspartate aminotransférase (ASAT) et de gain de poids au cours des premières semaines de traitement. De l’inclusion à la semaine 48, les réductions moyennes pour l’ALAT et l’ASAT étaient respectivement de -34,0 U/l et -44,5 U/l. L’augmentation de la dose à 3 mg/kg une fois par semaine était associée à des améliorations supplémentaires pour le gain de poids, la lymphadénopathie et la sérum-albumine. De l’inclusion à la semaine 48, le percentile moyen pour le poids par rapport à l’âge est passé de 12,74 % à 29,83 % et les taux moyens de sérum-albumine ont augmenté de 26,7 g/l à 38,7 g/l.

Un nourrisson a été traité par 5 mg/kg une fois par semaine dans l’étude LAL-CL03 ; aucun nouvel effet indésirable n’a été rapporté à cette dose. En l’absence de données cliniques suffisantes, cette dose n’est pas recommandée.

Enfants et adultes atteints d’un déficit en LAL

L’étude LAL-CL02 était une étude contrôlée contre placebo, multicentrique et en double insu menée chez 66 enfants et adultes atteints d’un déficit en LAL. Les patients ont été randomisés afin de recevoir KANUMA à la dose de 1 mg/kg (n=36) ou le placebo (n=30) une fois toutes les deux semaines pendant 20 semaines au cours de la période en double insu. La tranche d’âge au moment de la randomisation était de 4-58 ans (71 % avaient moins de 18 ans). Pour pouvoir entrer dans l’étude,

les patients devaient présenter des taux d’ALAT ≥ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN). La majorité des patients (58 %) avaient un taux de LDL-cholestérol > 190 mg/dl à l’entrée dans l’étude, et 24 % des patients dont le taux de LDL-cholestérol était > 190 mg/dl étaient sous traitement hypolipidémiant. Sur les 32 patients ayant fait l’objet d’une biopsie hépatique à l’entrée dans l’étude,

100 % avaient une fibrose et 31 % avaient une cirrhose. La tranche d’âge des patients dont la biopsie avait révélé une cirrhose allait de 4 à 21 ans.

Les critères de jugement suivants ont été évalués : normalisation de l’ALAT, baisse du LDL- cholestérol, baisse du non HDL-cholestérol, normalisation de l’ASAT, baisse des triglycérides, augmentation du HDL-cholestérol, baisse du contenu hépatique en graisse évalué par imagerie par résonance magnétique avec séquence en écho de gradient multi-écho (IRM-MEGE) et amélioration de la stéatose hépatique mesurée par morphométrie.

À la fin de la période en double insu de 20 semaines de l’étude, une amélioration statistiquement significative a été observée pour plusieurs critères de jugement dans le groupe traité par la sebelipase alfa par comparaison avec le groupe recevant le placebo, comme le montre le tableau 3. La réduction absolue des taux moyens d’ALAT était de -57,9 U/l (-53 %) dans le groupe traité par la sebelipase alfa et de -6,7 U/l (-6 %) dans le groupe recevant le placebo.

Tableau 3: Critères de jugement principal et secondaires de l’étude LAL-CL02

aProportion des patients ayant obtenu la normalisation fixée à 34 ou 43 U/l, en fonction de l’âge et du sexe.

bProportion des patients ayant obtenu la normalisation fixée à 34-59 U/l, en fonction de l’âge et du sexe. Évaluée chez les patients présentant des valeurs anormales au début de l’étude (n=36 pour KANUMA ; n=29 pour le placebo).

cÉvaluée chez les patients ayant passé des examens par IRM-MEGE (n=32 pour KANUMA ; n=25 pour le placebo).

dLes valeurs p ont été calculées par le test exact de Fisher pour les critères de jugement concernant la normalisation et par le test de la somme des rangs de Wilcoxon pour tous les autres critères de jugement.

Deux biopsies hépatiques réalisées au début de l’étude et à la semaine 20 étaient disponibles dans un sous-groupe de patients (n=26). Parmi les patients ayant effectué les deux biopsies hépatiques, 63 % (10/16) des patients traités par KANUMA ont présenté une amélioration de la stéatose hépatique

(réduction minimale ≥ 5 %) mesurée par morphométrie, contre 40 % (4/10) des patients sous placebo. Cette différence n’était pas statistiquement significative.

Période en ouvert

Soixante-cinq patients sur 66 sont entrés dans la période en ouvert (jusqu’à 130 semaines) au cours de laquelle ils ont reçu KANUMA à la dose de 1 mg/kg une fois toutes les deux semaines. Chez les patients qui avaient reçu KANUMA pendant la période en double insu, les réductions des taux d’ALAT obtenues au cours des 20 premières semaines de traitement ont été maintenues et d’autres améliorations ont été constatées concernant les paramètres lipidiques, y compris les taux de

LDL-cholestérol et de HDL-cholestérol. Au vu de la réponse clinique, la dose a été augmentée à 3 mg/kg une fois toutes les deux semaines chez quatre (4) des 65 patients inclus dans la période en ouvert .

Chez les patients sous placebo, les taux de transaminases sériques sont restés élevés et les taux de lipides sériques sont restés anormaux pendant toute la période en double insu de l’étude. Dans la logique des résultats observés chez les patients traités par KANUMA pendant la période en double insu, l’instauration du traitement par KANUMA pendant la période en ouvert a entraîné des améliorations rapides des taux d’ALAT et des paramètres lipidiques, dont les taux de LDL-cholestérol et de HDL-cholestérol.

Dans une autre étude en ouvert (LAL-CL01/LAL-CL04) menée chez des patients adultes atteints d’un déficit en LAL, les améliorations des taux sériques de transaminases et de lipides ont été maintenues tout au long de la période de traitement de 104 semaines.

Population pédiatrique

Cinquante-six des 84 patients (67 %) ayant reçu la sebelipase alfa dans le cadre d’études cliniques (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 et LAL-CL03) se situaient dans les tranches d’âges pédiatriques et des adolescents (de 1 mois jusqu’à 18 ans).

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec KANUMA dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique ayant un déficit en LAL (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Registre du déficit en LAL

Les professionnels médicaux ou de la santé sont invités à participer au registre du déficit en LAL et à y recruter tous les patients diagnostiqués de déficit en LAL.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Enfants et adultes

La pharmacocinétique de la sebelipase alfa chez les enfants et adultes a été déterminée à l’aide d’une analyse pharmacocinétique de population portant sur 65 patients atteints de déficit en LAL qui avaient reçu des perfusions intraveineuses de KANUMA à la dose de 1 mg/kg une fois toutes les deux semaines dans l’étude LAL-CL02. Vingt-quatre patients étaient âgés de 4 à 11 ans, 23 de 12 à 17 ans et 18 de 18 ans et plus (tableau 4). D’après une analyse non compartimentale de données concernant des adultes (LAL-CL01/LAL-CL-04), la pharmacocinétique de la sebelipase alfa semble non linéaire, avec une augmentation plus que proportionnelle à la dose de l’exposition observée entre les doses de 1 et 3 mg/kg. Aucune accumulation n’a été observée à 1 mg/kg (une fois par semaine ou une fois toutes les deux semaines) ou à 3 mg/kg une fois par semaine.

Tableau 4 : Paramètres moyens de la pharmacocinétique de population

* Pour les patients sous placebo, la semaine 22 a été ramenée à la semaine 0, c’est-à-dire la première semaine de traitement actif.

ASCss = aire sous la courbe concentration plasmatique-temps à l’équilibre

Cmax = concentration maximale

Tmax = temps nécessaire pour obtenir la concentration maximale

CL = clairance

Vc = volume central de distribution

T1/2 = demi-vie

Nourrissons (âgés de < 6 mois)

Dans l’étude LAL-CL03, la sebelipase alfa a été éliminée de la circulation systémique avec une T1/2 médiane de 0,1 h (extrêmes : 0,1-0,2) à la dose de 3 mg/kg une fois par semaine (n=4). La différence en termes d’exposition à la sebelipase alfa entre les groupes recevant 0,35 mg/kg et 3 mg/kg une fois par semaine était plus que proportionnelle à la dose, une augmentation de la dose d’un facteur 8,6 entraînant une augmentation de l’exposition d’un facteur 9,6 pour l’ASC et d’un facteur 10,0 pour la

Cmax.

Linéarité/non-linéarité

D’après ces données, la pharmacocinétique de la sebelipase alfa semble non linéaire, avec une augmentation plus que proportionnelle à la dose de l’exposition observée entre les doses de 1 et 3 mg/kg.

Populations spéciales

Pendant l’analyse de covariance du modèle de pharmacocinétique de population pour la sebelipase alfa, l’âge, le poids corporel et le sexe n’ont pas exercé d’influence significative sur la CL et le Vc de la sebelipase alfa. La sebelipase alfa n’a pas été étudiée chez les patients âgés de 2 à 4 ans ni chez les patients âgés de 65 ans ou plus.

Il n’existe que des données limitées sur la pharmacocinétique de la sebelipase alfa dans les groupes ethniques non caucasiens.

La sebelipase alfa est une protéine et devrait être dégradée par le processus métabolique de l’hydrolyse peptidique. Par conséquent, une altération de la fonction hépatique ne devrait pas avoir d’effet sur la pharmacocinétique de la sebelipase alfa. Les données manquent chez les patients présentant une altération hépatique sévère.

L’élimination rénale de la sebelipase alfa est considérée comme une voie de clairance mineure. Les données manquent chez les patients présentant une altération rénale sévère.

Il n’existe que des données limitées sur l’influence des anticorps anti-médicament sur la pharmacocinétique de la sebelipase alfa.

5.3Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée chez le rat et le singe, ou de fertilité, de développement embryofœtal, périnatal et postnatal chez le rat et le lapin n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Des études de toxicité chronique chez les singes cynomolgus juvéniles n’ont révélé aucune toxicité à des doses pouvant atteindre 3 fois la dose recommandée chez le nourrisson et 10 fois la dose recommandée chez l’adulte/l’enfant. Aucun effet indésirable n’a été observé dans les études de développement embryofœtal chez le rat et le lapin à des doses pouvant atteindre 10 fois minimum la dose recommandée chez l’adulte/l’enfant et dans les études de fertilité et de développement périnatal et postnatal chez le rat à des doses atteignant 10 fois la dose recommandée chez l’adulte/l’enfant.

Aucune étude évaluant le potentiel mutagène et cancérigène de la sebelipase alfa n’a été réalisée.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Citrate de sodium

Acide citrique monohydraté

Solution d’albumine humaine

Eau pour préparations injectables

6.2Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3Durée de conservation

Flacon non ouvert : 2 ans

Après dilution : La stabilité physico-chimique après dilution a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, ou pendant 12 heures à une température ne dépassant pas 25 °C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, la solution doit être utilisée immédiatement après dilution. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C ou 12 heures à une température ne dépassant pas 25 °C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4Précautions particulières de conservation

Àconserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

Àconserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon en verre transparent (type I) muni d’un bouchon en élastomère butyle siliconé serti d’une capsule en aluminium avec un opercule en plastique amovible, contenant 10 ml de solution à diluer.

Présentation : 1 flacon

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

Chaque flacon de KANUMA est destiné exclusivement à un usage unique. KANUMA doit être dilué avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour perfusion dans des conditions stériles.

La solution diluée doit être administrée aux patients à l’aide d’un dispositif de perfusion muni d’un filtre de 0,2 μm en ligne à faible taux d’absorption des protéines, ayant si possible, une surface supérieure à 4,5 cm2 de façon à éviter l’obstruction du filtre.

Préparation de la perfusion de la sebelipase alfa

KANUMA doit être préparé et utilisé en suivant les étapes suivantes. Il convient d’utiliser une technique d’asepsie.

a.Le nombre de flacons à diluer pour la perfusion doit être déterminé en fonction du poids du patient et de la dose prescrite.

b.Il est recommandé de laisser les flacons de KANUMA atteindre une température comprise entre 15 °C et 25 ºC avant la reconstitution afin de minimiser les risques de formation de particules de protéines de sebelipase alfa dans la solution. Les flacons ne doivent pas être laissés hors du réfrigérateur plus de 24 heures avant la dilution pour la perfusion. Les flacons ne doivent pas être congelés, chauffés ou passés au micro-ondes et doivent être conservés à l’abri de la lumière.

c.Les flacons ne doivent pas être agités. Avant la dilution, la solution dans les flacons doit être inspectée visuellement ; la solution doit être claire à légèrement opalescente, incolore à légèrement colorée (jaune). En raison de la nature protéique du produit, une légère floculation (par ex., de fines fibres translucides) peut être présente dans la solution en flacon sans compromettre l’utilisation du produit.

d.Ne pas utiliser si la solution est trouble ou présente des particules étrangères.

e.Jusqu’à 10 ml de solution doivent être prélevés lentement de chaque flacon et dilués avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour perfusion. Voir le tableau 5 pour les volumes totaux de perfusion recommandés en fonction de l’intervalle de poids. La solution doit être mélangée délicatement et ne pas être agitée.

Tableau 5 : Volumes de perfusion recommandés (dose de 1 mg/kg)*

* Le volume de perfusion dépend de la dose prescrite et doit être préparé à une concentration finale de sebelipase alfa de 0,1 à 1,5 mg/ml.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Alexion Europe SAS

1-15, avenue Edouard Belin

92500 Rueil-Malmaison France

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/15/1033/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

28 août 2015

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.