French
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Choisir la langue du site

Kentera (Oxybutynin Nicobrand) (oxybutynin) – Résumé des caractéristiques du produit - G04BD04

Updated on site: 08-Oct-2017

Nom du médicamentKentera (Oxybutynin Nicobrand)
Code ATCG04BD04
Substanceoxybutynin
FabricantNicobrand Ltd.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Kentera 3,9 mg / 24 heures, dispositif transdermique

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque dispositif transdermique contient 36 mg d’oxybutynine. La surface du dispositif transdermique est de 39 cm2, libérant une quantité nominale de 3,9 mg d’oxybutynine par 24 heures.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Dispositif transdermique. Dispositif plastifié et transparent constitué d’une membrane support adhésive avec film protecteur à retirer avant application.

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de l’incontinence urinaire par impériosité et/ou pollakiurie et impériosité urinaire pouvant s’observer chez des patients adultes souffrant d’instabilité vésicale.

4.2Posologie et mode d’administration

Le dispositif transdermique doit être appliqué sur peau sèche et non irritée au niveau de l’abdomen, des hanches ou des fesses immédiatement après retrait du sachet-dose protecteur. Un nouveau site d’application doit être choisi pour chaque nouveau dispositif transdermique afin d’éviter une nouvelle application au même endroit pendant une période de 7 jours.

La dose recommandée est d’un dispositif transdermique de 3,9 mg appliqué deux fois par semaine (tous les 3 à 4 jours).

Population âgée

D’après l’expérience acquise au cours des essais cliniques, aucun ajustement posologique n’est jugé nécessaire dans cette population. Kentera doit toutefois être utilisé avec prudence chez les sujets âgés, ceux-ci pouvant se révéler plus sensibles aux effets des substances à action anticholinergique centrale et chez qui la cinétique du produit peut être modifiée (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Kentera dans la population pédiatrique n’a pas été établie. L’utilisation de Kentera n’est pas recommandée dans la population pédiatrique. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 4.8 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

Kentera est contre-indiqué chez les patients souffrant de rétention urinaire, d’une affection gastro- intestinale sévère, de myasthénie gravis ou d’un glaucome à angle fermé, ainsi que chez les patients à risque vis-à-vis de ces affections.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Kentera doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. L’utilisation de Kentera chez les patients présentant une insuffisance hépatique doit être étroitement surveillée. Les autres causes de mictions fréquentes (insuffisance cardiaque ou pathologie rénale) doivent être évaluées avant traitement par Kentera. En cas d’infection des voies urinaires, un traitement antibactérien approprié doit être instauré.

Rétention urinaire : Les médicaments anticholinergiques doivent être administrés avec précaution chez les patients présentant une obstruction des voies urinaires cliniquement significative, étant donné le risque de rétention urinaire.

Kentera doit être utilisé avec prudence chez les sujets âgés, ceux-ci pouvant se révéler plus sensibles aux effets des substances à action anticholinergique centrale et chez qui la cinétique du produit peut être modifiée.

Au total, 496 patients ont été exposés à Kentera au cours des études d’extension randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, évaluant la sécurité sur 12 semaines et 14 semaines. Parmi eux,

188 patients (38 %) étaient âgés de 65 ans et plus et, globalement, aucune différence au niveau de la sécurité ou de l’efficacité n’a été constatée par rapport aux patients plus jeunes. Par conséquent, d’après les données cliniques actuellement disponibles, aucun ajustement posologique n’est jugé nécessaire chez les patients âgés.

Des effets psychiatriques et des effets anticholinergiques sur le SNC, tels que des troubles du sommeil (par exemple insomnie), et des troubles cognitifs ont été associés à l’utilisation de l’oxybutynine, notamment chez les sujets âgés. Il faut être prudent lors de l’administration concomitante de l’oxybutynine et d’autres médicaments anticholinergiques (voir également rubrique 4.5). Si un patient présente de tels effets, l’arrêt de la prise du médicament doit être envisagé.

D’autres effets psychiatriques impliquant un mécanisme anticholinergique ont été signalés pendant l’utilisation de ce médicament après sa mise sur le marché (voir rubrique 4.8).

L’administration orale d’oxybutynine peut justifier les mises en garde suivantes, bien que ces événements n’aient pas été observés au cours des essais cliniques avec Kentera :

Affections gastro-intestinales : Les médicaments anticholinergiques sont susceptibles de diminuer la motilité gastro-intestinale et doivent être utilisés avec précaution chez les patients souffrant de troubles gastro-intestinaux obstructifs, étant donné le risque de rétention gastrique, de même qu’en cas d’affections telles que la colite ulcéreuse et l’atonie intestinale. Les médicaments anticholinergiques doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant une hernie hiatale/un reflux gastro-œsophagien et/ou chez les patients qui prennent d’autres médicaments de manière concomitante (tels que les bisphosphonates) pouvant causer ou aggraver une œsophagite.

Les médicaments anticholinergiques doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant une neuropathie végétative, des troubles cognitifs ou atteints de la maladie de Parkinson.

Les patients doivent être informés qu’un coup de chaleur (fièvre et insolation due à la diminution de la sudation) peut survenir lorsque les anticholinergiques, tels que l’oxybutynine, sont utilisés dans un environnement où la température est élevée.

L’oxybutynine peut aggraver les symptômes d’une hyperthyroïdie, d’une insuffisance coronarienne, d’une insuffisance cardiaque congestive, d’une arythmie cardiaque, d’une tachycardie, d’une hypertension et d’une hypertrophie prostatique.

L’oxybutynine peut entraîner une diminution du débit salivaire ce qui peut favoriser l’apparition de caries dentaires, de parodontites et de candidoses buccales.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

L’utilisation concomitante d’oxybutynine et d’autres médicaments anticholinergiques ou d’autres agents qui entrent en compétition au niveau du métabolisme par l’enzyme CYP3A4 peut augmenter la fréquence et la gravité d’effets tels que bouche sèche, constipation et somnolence.

Les agents anticholinergiques peuvent potentiellement modifier l’absorption de certains médicaments administrés de façon concomitante en raison des effets anticholinergiques sur la motilité gastro-intestinale. L’oxybutynine étant métabolisée par l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P 450, il n’est pas possible d’exclure de possibles interactions avec les médicaments qui inhibent cette isoenzyme. Ceci doit être pris en considération lors de l’utilisation d’antifongiques azolés (ex : le kétoconazole) ou d’antibiotiques macrolides (ex : l’érythromycine) en concomitance avec l’oxybutynine.

L’activité anticholinergique de l’oxybutynine est augmentée par l’utilisation concomitante d’autres anticholinergiques ou médicaments à activité anticholinergique, tels que l’amantadine et d’autres médicaments antiparkinsoniens anticholinergiques (ex : le bipéridène, la lévodopa), les antihistaminiques, les antipsychotiques (ex : les phénothiazines, les butyrophénones, la clozapine), la quinidine, les antidépresseurs tricycliques, l’atropine et les substances apparentées, telles que les antispasmodiques atropiniques ou le dipyridamole.

Les patients doivent être informés que l’alcool augmente la somnolence entraînée par les substances anticholinergiques comme l’oxybutynine (voir rubrique 4.7).

L’oxybutynine peut antagoniser les thérapies procinétiques.

4.6Grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données adéquates sur l’utilisation d’oxybutynine sous forme de dispositif transdermique chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité mineure sur la reproduction (voir rubrique 5.3.). Kentera ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue.

Lorsque l’oxybutynine est utilisée au cours de l’allaitement, une petite quantité est excrétée dans le lait maternel. Il n’est donc pas recommandé d’allaiter en cas de traitement par l’oxybutynine.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Kentera pouvant entraîner un assoupissement, une somnolence ou une vision trouble, les patients doivent être encouragés à la prudence lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines (voir rubrique 4.5).

4.8Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été une réaction au niveau du site d’application observée chez 23,1 % des patients. Les autres effets indésirables fréquemment rapportés ont été : bouche sèche (8,6 %), constipation (3,9 %), diarrhée (3,2 %), céphalées (3,0 %), sensations vertigineuses (2,3 %) et vision trouble (2,3 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables observés au cours d’essais cliniques de phase 3 et 4 sont énumérés ci-dessous par classe de systèmes d’organes et groupe de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000,

< 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les effets indésirables signalés après mise sur le marché, mais non observés au cours des essais cliniques, sont également inclus.

MedDRA

Incidence

Effets indésirables

Classe de systèmes

 

 

d’organes

 

 

Infections et infestations

Fréquent

Infection des voies urinaires

 

Peu fréquent

Infection des voies respiratoires supérieures,

 

 

infection fongique

Affections psychiatriques

Peu fréquent

Anxiété, confusion, nervosité, agitation, insomnie

 

Rare

Réaction de panique#, délire#, hallucinations#,

 

 

désorientation#

Affections du système

Fréquent

Céphalées, somnolence

nerveux

Rare

Altération de la mémoire#, amnésie#, léthargie#,

 

 

trouble de l’attention#

Affections oculaires

Fréquent

Vision trouble

Affections de l’oreille et

Fréquent

Sensations vertigineuses

du labyrinthe

 

 

Affections cardiaques

Peu fréquent

Palpitations

Affections vasculaires

Peu fréquent

Urticaire, bouffées de chaleur

Affections respiratoires,

Peu fréquent

Rhinite

thoraciques et

 

 

médiastinales

 

 

Affections gastro-

Fréquent

Bouche sèche, constipation, diarrhée, nausées,

intestinales

 

douleurs abdominales

 

Peu fréquent

Gêne abdominale, dyspepsie

Affections musculo-

Peu fréquent

Douleurs dorsales

squelettiques et

 

 

systémiques

 

 

Affections du rein et des

Peu fréquent

Rétention urinaire, dysurie

voies urinaires

 

 

Troubles généraux et

Très fréquent

Prurit au site d’application

anomalies au site

Fréquent

Érythème au site d’application, réaction au site

d’administration

 

d’application, exanthème (rash) au site

 

 

d’application

Lésions, intoxications et

Peu fréquent

Provocation de lésions

complications liées aux

 

 

procédures

 

 

# uniquement les effets indésirables après mise sur le marché figurant dans les rapports de pharmacovigilance (non observés au cours des essais cliniques), avec la catégorie de fréquence estimée

d’après les données de sécurité des essais cliniques, et signalés en association avec l’utilisation topique de l’oxybutynine (effets de classe anticholinergiques).

Les effets indésirables considérés comme associés à un traitement anticholinergique, en général ou observés lors de l’administration orale d’oxybutynine, mais non observés jusqu’à présent avec Kentera au cours des essais cliniques ou de la pharmacovigilance sont les suivants : anorexie, vomissements, œsophagite par reflux, diminution de la sudation, coup de chaleur, diminution des larmoiements, mydriase, tachycardie, arythmie, cauchemars, agitation, convulsions, hypertension intraoculaire et survenue d’un glaucome, paranoïa, photosensibilité, dysfonctionnement érectile.

Population pédiatrique

Lors de l’utilisation dans ce groupe d’âge après mise sur le marché, des cas d’hallucinations (associés à des manifestations d’anxiété) et de troubles du sommeil corrélés à l’oxybutynine ont été rapportés. Les enfants peuvent se révéler plus sensibles aux effets du produit, notamment sur le SNC et concernant les effets indésirables d’ordre psychiatrique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Les concentrations plasmatiques d’oxybutynine diminuent en 1 à 2 heure(s) après le retrait du (des) dispositif (s) transdermique(s). Les patients doivent être surveillés jusqu’à disparition des symptômes. Le surdosage d’oxybutynine a été associé à des effets anticholinergiques incluant stimulation du SNC, bouffée congestive, fièvre, déshydratation, arythmie cardiaque, vomissement et rétention urinaire. Des cas d’ingestion de 100 mg de chlorhydrate d’oxybutynine par voie orale combinée de l’alcool ont été rapportés chez un jeune garçon de 13 ans qui a présenté une perte de mémoire et chez une femme de

34 ans qui a présenté une stupeur, suivie de désorientation et d’agitation au réveil, de dilatation des pupilles, de sécheresse de la peau, d’arythmie cardiaque et de rétention urinaire. Les deux patients se sont rétablis après un traitement symptomatique.

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté avec Kentera.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antispasmodique urinaire, code ATC : G04B D04.

Mécanisme d’action : l’oxybutynine agit comme antagoniste compétitif de l’acétylcholine au niveau des récepteurs muscariniques postganglionnaires, entraînant la relaxation du muscle lisse de la vessie.

Effets pharmacodynamiques :

Chez les patients atteints d’hyperactivité vésicale, caractérisée par une instabilité du détrusor ou une hyperréflexie, les études cystométriques ont démontré que l’oxybutynine augmente la capacité vésicale maximale et augmente le volume requis pour la première contraction du détrusor. L’oxybutynine diminue ainsi l’impériosité urinaire et la fréquence des épisodes à la fois d’incontinence et de miction volontaire.

L’oxybutynine est un mélange racémique (50:50) des isomères R et S. L’activité antimuscarinique est principalement à charge de l’isomère R. L’isomère R de l’oxybutynine présente une plus grande sélectivité vis-à-vis des sous types muscariniques M1 et M3 (prédominants dans le détrusor et la glande parotide) par rapport au sous-type M2 (prédominant dans le tissu cardiaque). Le métabolite actif, N- déséthyloxybutynine, a une activité pharmacologique sur le détrusor humain similaire à celle de l’oxybutynine selon les études in vitro, mais présente une plus grande affinité pour le tissu de la parotide que l’oxybutynine. La forme de base libre de l’oxybutynine est pharmacologiquement équivalente au chlorhydrate d’oxybutynine.

Efficacité clinique :

Un total de 957 patients souffrant d’incontinence urinaire par impériosité ont été évalués au cours de trois études contrôlées comparant Kentera au placebo, à l’oxybutynine per os et/ou à des gélules à action prolongée de toltérodine. La réduction du nombre d’épisodes d’incontinence urinaire par semaine et de la fréquence des mictions a été évaluée ainsi que le volume mictionnel. Kentera a conduit à une amélioration constante des symptômes de l’instabilité vésicale par rapport au placebo.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Kentera contient une concentration en oxybutynine suffisante pour maintenir une libération continue pendant un intervalle de 3 à 4 jours entre deux applications. L’oxybutynine se diffuse passivement à travers la couche cornée de la peau saine et se retrouve dans la circulation systémique. Suite à l’application de Kentera, les concentrations plasmatiques en oxybutynine augmentent pendant environ 24 à 48 heures, atteignant des concentrations maximales moyennes de 3 à 4 ng/ml. Les conditions d’équilibre sont atteintes au cours de la deuxième application du dispositif transdermique. Les concentrations d’équilibre sont ensuite maintenues jusqu’à 96 heures. Les différences d’ASC et de Cmax d’oxybutynine et de métabolite actif N-déséthyloxybutinine suite à l’administration transdermique de Kentera appliqué sur l’abdomen, les fesses ou les hanches n’ont aucune pertinence clinique.

Distribution

L’oxybutynine est largement distribuée dans les tissus après absorption systémique. Le volume de distribution a été estimé à 193 l après administration intraveineuse de 5 mg de chlorhydrate d’oxybutynine.

Métabolisme

L’oxybutynine administrée par voie orale est métabolisée principalement par le système enzymatique du cytochrome P450, en particulier par le CYP3A4, que l’on trouve essentiellement dans le foie et la paroi intestinale. Les métabolites incluent l’acide phénylcyclohexylglycolique, qui est pharmacologiquement inactif, et la N-déséthyloxybutynine qui est pharmacologiquement active. L’application transdermique d’oxybutynine évite le premier passage gastro-intestinal et hépatique, réduisant ainsi la formation du métabolite N-déséthyloxybutynine.

Élimination

L’oxybutynine est essentiellement métabolisée par le foie, voir ci-dessus, avec moins de 0,1 % de la dose administrée éliminée sous forme inchangée dans les urines. De même, moins de 0,1 % de la dose administrée est éliminée sous la forme du métabolite N-déséthyloxybutynine.

5.3Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études de toxicologie aiguë, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse et de toxicité locale n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. À une concentration de 0,4 mg/kg/jour d’oxybutynine administrée par voie sous-cutanée, l’apparition d’anomalies d’organes est significativement augmentée, mais n’est observée qu’en présence de toxicité

maternelle. Kentera délivre environ 0,08 mg/kg/jour. Toutefois, étant donné l’absence d’arguments concernant le lien entre la toxicité maternelle et l’effet sur le développement, il n’est pas possible d’établir la pertinence de ces données chez l’homme. Au cours de l’étude de fertilité chez le rat après administration par voie sous-cutanée, alors qu’aucun effet n’a été rapporté chez les mâles, une altération de la fertilité a été observée chez la femelle et une NOAEL (dose sans effet indésirable) de 5 mg/kg a été identifiée.

Évaluation du risque environnemental

Le principe actif, l’oxybutynine, est persistant dans l’environnement.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Membrane de support

Polyester transparent / éthylène vinyle acétate (PET/EVA)

Membrane médiane Triacétine

Solution adhésive de copolymère acrylique contenant du 2-éthylhexyl acrylate, du N-vinylpyrrolidone et du hexaméthylèneglycol diméthacrylate

Film de protection

Polyester siliconé

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

3 ans.

6.4Précautions particulières de conservation

Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Les dispositifs transdermiques sont contenus dans des sachets-dose individuels tapissés de PEBD/papier et délivrés dans des boîtes de 2, 8 ou 24 dispositifs transdermiques avec calendrier destiné au patient.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

Appliquer immédiatement après ouverture du sachet-dose protecteur. Après utilisation, le dispositif transdermique contient toujours des quantités non négligeables de substances actives. Les substances actives restantes du dispositif transdermique peuvent avoir des effets nocifs s’ils entrent en contact avec l’eau. C’est pourquoi, une fois utilisé, le dispositif transdermique doit être plié en deux, face adhésive vers l’intérieur, de telle sorte que la membrane de libération ne soit pas exposée à l’air libre. Il sera ensuite replacé dans le sachet-dose d’origine et jeté tout en prenant garde de le tenir hors de portée des

enfants. Tout dispositif transdermique, utilisé ou non, doit être jeté conformément à la réglementation en vigueur ou rapporté en pharmacie. Les dispositifs transdermiques utilisés ne doivent pas être jetés dans les toilettes, ni placés dans des containers spéciaux pour liquides usagés.

Les activités pouvant provoquer une sudation excessive, ou exposer à l’eau ou à des températures extrêmes peuvent favoriser des problèmes d’adhésion. Ne pas exposer le dispositif transdermique au soleil.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Nicobrand Limited 189 Castleroe Road Coleraine

Irlande du Nord BT51 3RP

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/03/270/001

8 dispositifs transdermiques

EU/1/03/270/002

24 dispositifs transdermiques

EU/1/03/270/003

2 dispositifs transdermiques

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 15/06/2004

Date du dernier renouvellement : 15/06/2009

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Kentera 90,7 mg/g gel en sachet

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque sachet de 1 gramme de gel contient 90,7 mg d’oxybutynine (soit 100 mg de chlorhydrate d’oxybutynine) permettant une administration individuelle d’environ 4 mg/jour.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gel en sachet

Gel hydro-alcoolique à séchage rapide, clair, doux, sans odeur et sans couleur.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de l’incontinence urinaire par impériosité et/ou pollakiurie et impériosité urinaire pouvant s’observer chez des patients adultes souffrant d’instabilité vésicale.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée est d’un sachet une fois par jour correspondant à l’administration d’une dose approximative de 4 mg.

Population âgée

D’après l’expérience acquise au cours des essais cliniques, aucun ajustement posologique n’est jugé nécessaire dans cette population. Kentera doit toutefois être utilisé avec prudence chez les sujets âgés, ceux-ci pouvant se révéler plus sensibles aux effets des substances à action anticholinergique centrale et chez qui la cinétique du produit peut être modifiée (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Il n’y a pas d’expérience concernant l’utilisation de Kentera chez les patients souffrant d’insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Il n’y a pas d’expérience concernant l’utilisation de Kentera chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Kentera dans la population pédiatrique n’a pas été établie. L’utilisation de Kentera n’est pas recommandée dans la population pédiatrique. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 4.8 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d’administration

Kentera doit être appliqué sur la peau sèche et saine de l’abdomen, des parties supérieures du bras/épaule ou des cuisses. Les sites d’application doivent être alternés. L’application ne doit pas être effectuée sur le même site de manière consécutive à chaque administration.

Éviter de prendre des bains, des douches, de nager, de faire des exercices ou de mouiller le site d’application dans l’eau durant l’heure qui suit l’application (voir rubrique 4.4).

Il est recommandé de couvrir le site d’application d’un linge lorsque le gel est sec.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

Kentera est contre-indiqué chez les patients souffrant de rétention urinaire, d’une affection gastro- intestinale grave, de myasthénie gravis ou d’un glaucome à angle fermé, ainsi que chez les patients à risque vis-à-vis de ces affections.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Comme le stratum corneum est le facteur limitant la vitesse d’administration transdermique, toute brèche qui peut offrir un accès à l’épiderme augmente potentiellement la pénétration et facilite la migration du médicament vers le flux sanguin. Par conséquent, Kentera ne doit pas être appliqué sur une peau récemment rasée ou sur une peau endommagée.

Éviter de prendre des bains, des douches, de nager, de faire des exercices ou de mouiller le site d’application dans l’eau durant l’heure qui suit l’application.

Il est recommandé de couvrir le site d’application d’un linge lorsque Kentera est sec.

Les effets de la fièvre, de l’exposition aux sources externes de chaleur, des bains de soleil et du sauna sur l’absorption de Kentera n’ont pas été étudiés.

Insuffisance métabolique

Kentera doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. L’utilisation de Kentera chez les patients présentant une insuffisance hépatique doit être étroitement surveillée, car l’oxybutynine est largement métabolisée au niveau hépatique. Les autres causes de mictions fréquentes (insuffisance cardiaque ou pathologie rénale) doivent être évaluées avant traitement par Kentera. En cas d’infection des voies urinaires, un traitement antibactérien approprié doit être instauré.

Rétention urinaire

Les médicaments anticholinergiques doivent être administrés avec précaution chez les patients présentant une obstruction des voies urinaires cliniquement significative, étant donné le risque de rétention urinaire.

L’administration orale d’oxybutynine peut justifier les mises en garde suivantes, bien que ces effets n’aient pas été observés au cours des essais cliniques avec Kentera :

Affections gastro-intestinales

Les médicaments anticholinergiques sont susceptibles de diminuer la motilité gastro-intestinale et doivent être administrés avec précaution chez les patients souffrant de troubles gastro-intestinaux obstructifs, étant donné le risque de rétention gastrique et en cas de colite ulcéreuse et d’atonie intestinale. Les médicaments anticholinergiques doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant une hernie hiatale/un reflux gastro-œsophagien et/ou chez les patients qui prennent d’autres médicaments de manière concomitante (tels que les bisphosphonates) pouvant causer ou aggraver une œsophagite.

Kentera doit être utilisé avec prudence chez les sujets âgés, ceux-ci pouvant se révéler plus sensibles aux effets des substances à action anticholinergique centrale et chez qui la cinétique du produit peut être modifiée.

Au total, 496 patients ont été exposés à Kentera au cours des études d’extension randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, évaluant la sécurité sur 12 semaines et 14 semaines. Parmi eux,

188 patients (38 %) étaient âgés de 65 ans et plus et, globalement, aucune différence n’a été constatée par rapport aux patients plus jeunes au niveau de la sécurité ou de l’efficacité. Par conséquent, d’après les données cliniques actuellement disponibles, aucun ajustement posologique n’est jugé nécessaire chez les patients âgés.

Des effets psychiatriques et des effets anticholinergiques sur le SNC, tels que des troubles du sommeil (par exemple insomnie), et des troubles cognitifs ont été associés à l’utilisation de l’oxybutynine, notamment chez les sujets âgés. Il faut être prudent lors de l’administration concomitante de l’oxybutynine et d’autres médicaments anticholinergiques (voir également rubrique 4.5). Si un patient présente de tels effets, l’arrêt de la prise du médicament doit être envisagé.

D’autres effets psychiatriques impliquant un mécanisme anticholinergique ont été signalés pendant l’utilisation de ce médicament après sa mise sur le marché (voir rubrique 4.8).

Les médicaments anticholinergiques doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant une neuropathie végétative, des troubles cognitifs ou atteints de la maladie de Parkinson.

Les patients doivent être informés qu’un coup de chaleur (fièvre et insolation due à la diminution de la sudation) peut survenir lorsque les anticholinergiques, tels que l’oxybutynine, sont utilisés dans un environnement où la température est élevée.

L’oxybutynine peut aggraver les symptômes d’une hyperthyroïdie, d’une insuffisance coronarienne, d’une insuffisance cardiaque congestive, d’une arythmie cardiaque, d’une tachycardie, d’une hypertension et d’une hypertrophie prostatique.

L’oxybutynine peut entraîner une diminution du débit salivaire, ce qui peut favoriser l’apparition de caries dentaires, de parodontites et de candidoses buccales.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

L’utilisation concomitante d’oxybutynine et d’autres médicaments anticholinergiques ou d’autres substances actives qui entrent en compétition au niveau du métabolisme par l’enzyme CYP3A4 peut augmenter la fréquence et la gravité d’effets tels que bouche sèche, constipation et somnolence. L’oxybutynine étant métabolisée par l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P 450, il n’est pas possible d’exclure de possibles interactions avec les médicaments qui inhibent cette isoenzyme, ou avec les inducteurs du CYP3A4. Ceci doit être pris en considération lors de l’administration d’antifongiques azolés (ex : le kétoconazole) ou d’antibiotiques macrolides (ex : l’érythromycine) en concomitance avec

l’oxybutynine. La consommation de jus de pamplemousse peut aussi influencer le métabolisme de l’oxybutynine.

Les substances anticholinergiques peuvent potentiellement modifier l’absorption de certains médicaments administrés de façon concomitante en raison des effets anticholinergiques sur la motilité gastro-intestinale.

L’activité anticholinergique de l’oxybutynine est augmentée par l’utilisation concomitante d’autres anticholinergiques ou médicaments à activité anticholinergique, tels que l’amantadine et d’autres médicaments antiparkinsoniens anticholinergiques (ex : le bipéridène, la lévodopa), les antihistaminiques, les antipsychotiques (ex : les phénothiazines, les butyrophénones, la clozapine), la quinidine, les antidépresseurs tricycliques, l’atropine et les substances apparentées, telles que les antispasmodiques atropiniques et la dipyridamole.

L’oxybutynine peut provoquer une somnolence ou une vision trouble. Il est possible que la somnolence augmente avec la consommation d’alcool. Kentera peut entraîner assoupissement, somnolence ou vision trouble ; en conséquence, les patients doivent être prudents lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines (voir rubrique 4.7).

L’oxybutynine peut antagoniser les thérapies procinétiques, comme le cisapride et le métoclopramide, et doit être évitée en présence d’une motilité gastro-intestinale réduite.

4.6Fécondité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/contraception chez l’homme et la femme

Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse avant de commencer la thérapie ; durant la thérapie, elles doivent utiliser une méthode contraceptive.

Grossesse

Il n’existe pas de données adéquates sur l’utilisation d’oxybutynine sous forme de gel topique chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité mineure sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Kentera ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue.

Allaitement

Les informations disponibles montrent que l’oxybutynine passe dans le lait maternel chez le rat, mais on ne sait pas si l’oxybutynine est excrétée dans le lait maternel chez la femme. L’utilisation d’oxybutynine n’est pas recommandée pendant l’allaitement.

Fécondité

Il n’existe pas de données sur les possibles effets de l’utilisation d’oxybutynine sur la fertilité masculine et féminine. Chez les rats mâles reproducteurs comme chez les femelles, les études de fertilité réalisées suggèrent une marge de sécurité égale à 6 fois la dose lorsque Kentera est administré conformément à la prescription (voir rubrique 5.3).

Les patients sous thérapie par Kentera doivent maintenir le site d’application couvert d’un linge lorsqu’ils entrent en contact avec une femme qui allaite ou un enfant allaité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Kentera a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Kentera pouvant entraîner un assoupissement, une somnolence ou une vision trouble, les patients doivent être encouragés à la prudence lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines (voir

rubrique 4.5).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La sécurité de Kentera a été évaluée chez les patients atteints d’incontinence urinaire par impériosité lors d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et en groupes parallèles de phase 3, qui a inclus 789 patients (dont 389 patients recevaient Kentera et 400 patients recevaient le placebo).

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté a été la bouche sèche (Kentera 6,9 %, placebo 2,8 %). Les autres effets indésirables rapportés ont été un prurit au site d’application (Kentera 2,1 %, placebo 0,8 %), une dermatite au site d’application (Kentera 1,8 %, placebo 0,3 %), des sensations vertigineuses (Kentera 1,5 %, placebo 0,5 %), des céphalées (Kentera 1,5 %, placebo 2,8 %), une constipation (Kentera 1,3 %, placebo 1,0 %) et un prurit (Kentera 1,3 %, placebo 1,3 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables observés au cours d’essais cliniques de phase 3 et 4 sont énumérés ci-dessous par classe de systèmes d’organes et groupe de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000,

< 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les effets indésirables signalés après mise sur le marché, mais non observés au cours des essais cliniques, sont également inclus.

MedDRA

Incidence

Effets indésirables

Classe de systèmes

 

 

d’organes

 

 

Infections et infestations

Peu fréquent

Infections des voies urinaires

 

 

 

Troubles du métabolisme

Peu fréquent

Hypokaliémie

et de la nutrition

 

 

Affections psychiatriques

Peu fréquent

Anxiété, confusion, nervosité, agitation, insomnie

 

Rare

Réaction de panique#, délire#, hallucinations#,

 

 

désorientation#

Affections du système

Fréquent

Céphalées, sensations vertigineuses

nerveux

Peu fréquent

Somnolence, dysgueusie, sommeil de mauvaise

 

 

qualité, tremblement

 

Rare

Altération de la mémoire#, amnésie#, léthargie#,

 

 

trouble de l’attention#

Affections oculaires

Peu fréquent

Sécheresse oculaire

Affections de l’oreille et

Peu fréquent

Vertige

du labyrinthe

 

 

Affections cardiaques

Peu fréquent

Fibrillation auriculaire, flutter auriculaire, arythmie

 

 

sinusale

Affections vasculaires

Peu fréquent

Bouffée congestive

Affections respiratoires,

Peu fréquent

Toux, augmentation de la sécrétion des voies

thoraciques et

 

respiratoires supérieures

médiastinales

 

 

Affections gastro-

Fréquent

Bouche sèche, constipation

intestinales

Peu fréquent

Diarrhée, nausées, dyspepsie, vomissement,

 

 

hémorroïdes

Affections de la peau et

Fréquent

Prurit

du tissu sous-cutané

Peu fréquent

Rash, sécheresse cutanée, rash prurigineux

Affections du rein et des

Peu fréquent

Dysurie, hématurie, douleur rénale, rétention

voies urinaires

 

urinaire

Troubles généraux et

Fréquent

Prurit au site d’application, dermatite au site

anomalies au site

 

d’application

d’administration

Peu fréquent

Fatigue, œdèmes périphériques, papules au site

 

 

d’application, anesthésie au site d’application,

 

 

érythème au site d’application, irritation au site

 

 

d’application, douleur au site d’application,

 

 

pustules au site d’application

Investigations

Peu fréquent

Électrocardiogramme anormal, modification de

 

 

l’électrocardiogramme, augmentation de la

 

 

chlorémie

# uniquement les effets indésirables après mise sur le marché figurant dans les rapports de pharmacovigilance (non observés au cours des essais cliniques), avec la catégorie de fréquence estimée d’après les données de sécurité des essais cliniques, et signalés en association avec l’utilisation topique de l’oxybutynine (effets de classe anticholinergiques).

Les effets indésirables considérés comme associés à un traitement anticholinergique, en général ou observés lors de l’administration orale d’oxybutynine, mais non observés jusqu’à présent avec Kentera au cours des essais cliniques ou de la pharmacovigilance sont les suivants : anorexie, vomissements, œsophagite par reflux, diminution de la sudation, coup de chaleur, diminution des larmoiements, mydriase, tachycardie, arythmie, cauchemars, agitation, convulsions, hypertension intraoculaire et survenue d’un glaucome, paranoïa, photosensibilité, dysfonctionnement érectile.

Population pédiatrique

Lors de l’utilisation dans ce groupe d’âge après mise sur le marché, des cas d’hallucinations (associés à des manifestations d’anxiété) et de troubles du sommeil corrélés à l’oxybutynine ont été rapportés. Les enfants peuvent se révéler plus sensibles aux effets du produit, notamment sur le SNC et concernant les effets indésirables d’ordre psychiatrique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Le surdosage d’oxybutynine a été associé à des effets anticholinergiques incluant stimulation du SNC, bouffée congestive, fièvre, déshydratation, arythmie cardiaque, vomissement et rétention urinaire. Les patients doivent être surveillés jusqu’à disparition des symptômes. Les concentrations plasmatiques d’oxybutynine commencent à décliner 24 heures après l’application de Kentera. Des cas d’ingestion de 100 mg de chlorhydrate d’oxybutynine par voie orale combinée à de l’alcool ont été rapportés chez un jeune garçon de 13 ans qui a présenté une perte de mémoire et chez une femme de 34 ans qui a présenté une stupeur, suivie de désorientation et d’agitation au réveil, de dilatation des pupilles, de sécheresse de la peau, d’arythmie cardiaque et de rétention urinaire. Les deux patients se sont rétablis après un traitement symptomatique.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments urologiques, antispasmodiques urinaires, code ATC : G04B D04.

Mécanisme d’action

L’oxybutynine agit comme antagoniste compétitif de l’acétylcholine au niveau des récepteurs muscariniques postganglionnaires, entraînant la relaxation du muscle lisse de la vessie.

Effets pharmacodynamiques

Chez les patients atteints d’hyperactivité vésicale, caractérisée par une instabilité du détrusor ou une hyperréflexie, les études cystométriques ont démontré que l’oxybutynine augmente la capacité vésicale maximale et augmente le volume requis pour la première contraction du détrusor. L’oxybutynine diminue ainsi l’impériosité urinaire et la fréquence des épisodes à la fois d’incontinence et de miction volontaire.

L’oxybutynine est un mélange racémique (50:50) des isomères R et S. L’activité antimuscarinique est principalement à charge de l’isomère R. L’isomère R de l’oxybutynine présente une plus grande sélectivité vis-à-vis des sous types muscariniques M1 et M3 (prédominants dans le détrusor et la glande parotide) par rapport au sous-type M2 (prédominant dans le tissu cardiaque). Le métabolite actif, N- déséthyloxybutynine, a une activité pharmacologique sur le détrusor humain similaire à celle de l’oxybutynine selon les études in vitro, mais présente une plus grande affinité pour le tissu de la parotide que l’oxybutynine. La forme de base libre de l’oxybutynine est pharmacologiquement équivalente au chlorhydrate d’oxybutynine.

Efficacité clinique

L’efficacité et la sécurité clinique de Kentera ont été évaluées chez des patients atteints d’impériosité urinaire lors d’une seule étude de phase 3.

L’étude de phase 3 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, en groupes parallèles, qui incluait 789 patients. Le traitement de 12 semaines en double-aveugle incluait des applications quotidiennes de Kentera ou du placebo correspondant. Un traitement de 14 semaines, en ouvert, était disponible pour un sous-groupe de patients qui avaient terminé la période en double-aveugle. La majorité des patients étaient caucasiens (86,3 %) et de sexe féminin (89,2 %), avec un âge moyen de 59,4 ans (intervalle : 18 à 88 ans). Environ 75 % des patients n’avaient eu aucun traitement pharmacologique antérieur pour incontinence.

Les patients traités avec Kentera ont présenté une diminution statistiquement fortement significative du nombre d’épisodes d’incontinence urinaire par jour entre le début d’étude et l’évaluation finale (critère d’évaluation primaire d’efficacité) comparé au placebo (p < 0,0001), ainsi que pour les critères d’évaluation secondaires : une diminution de la fréquence urinaire moyenne par jour (p = 0,0017) et une augmentation du volume urinaire moyen par vidange (p = 0,0018). Des améliorations significatives des évaluations de la qualité de la vie ont également été observées durant l’étude avec Kentera.

Le changement moyen et médian par rapport au début d’étude pour les épisodes d’incontinence urinaire quotidiens (critère d’évaluation primaire), la fréquence urinaire et le volume de vidange entre les groupes placebo et traitement actif est résumé dans le tableau suivant.

Changement moyen et médian par rapport au début d’étude pour les épisodes d’incontinence, la fréquence urinaire et le volume urinaire de vidange à la semaine 12 (LOCF)

 

Kentera

Placebo

Paramètre

(N = 389)

(N = 400)

Moyen (DS)

Médian

Moyen (DS)

Médian

Épisodes quotidiens d’incontinence urinaire

 

 

 

 

Début d’étude

5,4 (3,26)

4,7

5,4 (3,28)

4,7

Changement par rapport au début d’étude

-3,0 (2,73)

-2,7

-2,5 (3,06)

-2,0

Valeur P vs placebo

< 0,0001

--

 

Fréquence urinaire quotidienne

 

 

 

 

Début d’étude

12,4 (3,34)

11,7

12,2 (3,32)

11,3

Changement par rapport au début d’étude

-2,7 (3,21)

-2,7

-2,0 (2,82)

-1,7

Valeur P vs placebo

0,0017

 

--

 

Volume de vidange urinaire (ml)

 

 

 

 

Début d’étude

163,4 (65,85)

160,1

167,9 (68,40)

160,6

Changement par rapport au début d’étude

21,0 (65,33)

11,5

3,8 (53,79)

0,0

Valeur P vs placebo

0,0018

 

--

 

Épisodes quotidiens de nycturie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Début d’étude

2,5 (1,61)

2,3

2,5 (1,71)

2,3

Changement par rapport au début d’étude

-0,7 (1,40)

-0,7

-0,7 (1,32)

-0,7

Valeur P vs placebo

0,1372

 

--

 

 

 

 

 

Lors du traitement en double-aveugle, un effet significatif sur la qualité de vie a été observé avec Kentera sur la base du questionnaire sur l’impact de l’incontinence (IIQ, Incontinence Impact Questionnaire). Les résultats étaient évidents après le premier mois de traitement et se maintenaient durant toute la durée du traitement en double-aveugle comme présenté dans le tableau ci-dessous.

Changement moyen (DS) par rapport au début d’étude pour le score total IIQ et les sous-échelles à la semaine 12 (LOCF)

 

 

 

Valeur p

 

Kentera

Placebo

(Kentera vs

Score

(N = 389)

(N = 400)

Placebo)

 

 

 

 

Score total

-72,1 (80,01)

-49,5 (76,59)

0,0005

Sous-échelle voyage

-20,9 (25,55)

-15,1 (24,82)

0,0068

Sous-échelle activité physique

-18,0 (23,23)

-13,0 (21,68)

0,0078

Sous-échelle relations sociales

-15,2 (20,07)

-9,7 (19,27)

0,0019

Sous-échelle santé

-18,1 (21,96)

-11,8 (20,64)

0,0002

émotionnelle

Des effets significativement positifs ont également été notés pour chaque sous-échelle pour le IIQ et pour 6 des 10 domaines de qualité de vie, incluant le domaine concernant l’impact de l’incontinence, du questionnaire d’évaluation de santé KHQ (King’s Health Questionnaire) comme présenté dans le tableau ci-dessous.

Changement moyen (DS) par rapport au début d’étude pour le score KHQ par domaine

à la semaine 12 (LOCF)

Domaine

 

 

Valeur p

Kentera

Placebo

(Kentera vs

 

(N = 389)

(N = 400)

Placebo)

Perception générale de l’état

0,4 (12,23)

0,1 (11,94)

 

de santé

 

 

0,6528

Impact de l’incontinence

-27,9 (30,02)

-21,3 (27,05)

0,0023

Gravité des symptômes

-20,6 (22,90)

-15,8 (21,84)

0,0024

Limitations du rôle

-27,1 (29,24)

-21,3 (27,16)

0,0133

Limitations physiques

-20,2 (30,04)

-16,8 (28,12)

0,1064

Limitations sociales

-11,5 (24,40)

-10,3 (23,46)

0,4468

Relations personnelles

-11,2 (24,96)

-6,2 (19,77)

0,0489

Émotions

-11,7 (24,59)

-8,4 (24,89)

0,0649

Sommeil et énergie

-15,6 (24,18)

-10,3 (22,42)

0,0061

Mesures visant à réduire la

-15,3 (21,40)

-11,1 (19,16)

 

gravité (adaptation)

 

 

0,0058

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Kentera est formulé pour application quotidienne et est en mesure de maintenir des niveaux hématiques thérapeutiques d’oxybutynine. L’oxybutynine se diffuse passivement à travers la couche cornée de la peau saine et se retrouve dans la circulation systémique. Suite à l’application de Kentera, les concentrations plasmatiques en oxybutynine augmentent pendant environ 7 jours, atteignant des concentrations maximales moyennes de 4 à 5 ng/ml. Les conditions d’équilibre sont atteintes après le septième jour d’administration. Les différences d’ASC et de Cmax d’oxybutynine et de métabolite actif N-déséthyloxybutynine suite à l’administration transdermique de Kentera appliqué sur l’abdomen, la partie haute du bras/épaule ou la cuisse n’ont aucune pertinence clinique.

Distribution

L’oxybutynine est largement distribuée dans les tissus après absorption systémique. Le volume de distribution a été estimé à 193 l après administration intraveineuse de 5 mg de chlorhydrate d’oxybutynine.

Biotransformation

L’oxybutynine administrée par voie orale est métabolisée principalement par le système enzymatique du cytochrome P450, en particulier par le CYP3A4, que l’on trouve essentiellement dans le foie et la paroi

intestinale. L’expression de CYP3A et de CYP3A4 peut varier de plus de 40 fois en raison du polymorphisme génétique. Les métabolites incluent l’acide phénylcyclohexylglycolique, qui est pharmacologiquement inactif, et la N-déséthyloxybutynine qui est pharmacologiquement active. L’application transdermique d’oxybutynine évite le premier passage gastro-intestinal et hépatique, réduisant ainsi la formation du métabolite N-déséthyloxybutynine.

Élimination

L’oxybutynine est essentiellement métabolisée par le foie, voir ci-dessus, avec moins de 0,1 % de la dose administrée éliminée sous forme inchangée dans les urines. De même, moins de 0,1 % de la dose administrée est éliminée sous la forme du métabolite N-déséthyloxybutynine.

Transfert de personne à personne

Le potentiel de transfert dermique d’oxybutynine d’une personne traitée à une personne non traitée a été évalué dans une étude en dose unique lors de laquelle les patients traités avec Kentera ont eu de vigoureux contacts avec un partenaire non traité pendant 15 minutes, soit avec (N = 14 couples) soit sans

(N = 12 couples) linge couvrant la zone d’application. Les partenaires non traités non protégés par un linge ont présenté des concentrations plasmatiques d’oxybutynine détectables (Cmax

moyenne = 0,94 ng/ml). Deux des 14 sujets non traités participant à l’étude de contact linge-peau avaient des taux mesurables de concentration plasmatique d’oxybutynine (Cmax < 0,1 ng/ml) lors des 48 heures suivant le contact avec le patient traité ; l’oxybutynine n’était pas détectable chez les autres 12 patients non traités.

Effets d’une douche

L’effet d’une douche sur l’absorption d’oxybutynine a été évalué lors d’une étude croisée, randomisée, à l’équilibre, sous condition d’absence de douche, ou de douche 1, 2 ou 6 heures après l’application de Kentera (N = 20). Les résultats de l’étude indiquent que la douche prise après une heure n’affecte pas l’exposition systémique globale à l’oxybutynine.

Utilisation d’un écran solaire

L’effet d’un écran solaire sur l’absorption d’oxybutynine, lorsque appliqué 30 minutes avant ou

30 minutes après l’application de Kentera a été évalué lors d’une étude croisée, randomisée, en dose unique (N = 16). L’application concomitante d’écran solaire, avant ou après l’application de Kentera n’a eu aucun effet sur l’exposition systémique à l’oxybutynine.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études de toxicité aiguë, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse et de toxicité locale n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Des effets indésirables ont été observés lors des études d’embryotoxicité chez le lapin. À une concentration de 0,4 mg/kg/jour d’oxybutynine administrée par voie sous-cutanée, l’apparition d’anomalies d’organes est significativement augmentée, mais n’est observée qu’en présence de toxicité maternelle. Toutefois, étant donné l’absence d’arguments concernant le lien entre la toxicité maternelle et l’effet sur le développement, il n’est pas possible d’établir la pertinence de ces données chez l’homme. Au cours de l’étude de fertilité chez le rat après administration par voie sous-cutanée, alors qu’aucun effet n’a été rapporté chez les mâles, une altération de la fertilité a été observée chez les femelles et une NOAEL (dose sans effet indésirable) de 5 mg/kg a été identifiée.

Évaluation du risque environnemental

Le principe actif, l’oxybutynine, est persistant dans l’environnement.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Éthanol (96 pour cent) Glycérol Hydroxypropylcellulose

Hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH) Eau purifiée

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.

Kentera contient de l’alcool ; il est considéré comme inflammable et ne doit pas entrer en contact avec une flamme.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Le sachet est construit à partir d’une poche en matériel laminé multicouche (copolymère de polyméthacrylate/acrylonitrile/adhésif/aluminium/polyéthylène à basse densité/papier).

Chaque sachet contient 1 g de gel.

Boîtes de 30 sachets.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Après ouverture et expulsion du contenu du sachet, le gel doit être utilisé immédiatement.

Après application du gel, bien laver immédiatement les mains à l’eau avec du savon. Il est recommandé de couvrir le site d’application d’un linge lorsque le gel est sec. Éviter de prendre des bains, des douches, de nager, de faire des exercices ou de mouiller le site d’application dans l’eau durant l’heure qui suit l’application.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Nicobrand Limited 189 Castleroe Road Coleraine

Irlande du Nord

BT51 3RP

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/03/270/004

30 sachets

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 15/06/2004

Date du dernier renouvellement : 15/06/2009

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Kentera 90,7 mg/g gel

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque dose calibrée de 1 gramme de gel contient 90,7 mg d’oxybutynine (soit 100 mg de chlorhydrate d’oxybutynine) permettant une administration individuelle d’environ 4 mg/jour.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gel

Gel hydro-alcoolique à séchage rapide, clair, doux, sans odeur et sans couleur.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de l’incontinence urinaire par impériosité et/ou pollakiurie et impériosité urinaire pouvant s’observer chez des patients adultes souffrant d’instabilité vésicale.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée est d’une dose calibrée du récipient multidose avec pompe doseuse une fois par jour correspondant à l’administration d’une dose approximative de 4 mg.

Population âgée

D’après l’expérience acquise au cours des essais cliniques, aucun ajustement posologique n’est jugé nécessaire dans cette population. Kentera doit toutefois être utilisé avec prudence chez les sujets âgés, ceux-ci pouvant se révéler plus sensibles aux effets des substances à action anticholinergique centrale et chez qui la cinétique du produit peut être modifiée (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Il n’y a pas d’expérience concernant l’utilisation de Kentera chez les patients souffrant d’insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Il n’y a pas d’expérience concernant l’utilisation de Kentera chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Kentera dans la population pédiatrique n’a pas été établie. L’utilisation de Kentera n’est pas recommandée dans la population pédiatrique. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 4.8 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d’administration

Kentera doit être appliqué sur la peau sèche et saine de l’abdomen, des parties supérieures du bras/épaule ou des cuisses. Les sites d’application doivent être alternés. L’application ne doit pas être effectuée sur le même site de manière consécutive à chaque administration.

Éviter de prendre des bains, des douches, de nager, de faire des exercices ou de mouiller le site d’application dans l’eau durant l’heure qui suit l’application (voir rubrique 4.4).

Il est recommandé de couvrir le site d’application d’un linge lorsque le gel est sec.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

Kentera est contre-indiqué chez les patients souffrant de rétention urinaire, d’une affection gastro- intestinale grave, de myasthénie gravis ou d’un glaucome à angle fermé, ainsi que chez les patients à risque vis-à-vis de ces affections.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Comme le stratum corneum est le facteur limitant la vitesse d’administration transdermique, toute brèche qui peut offrir un accès à l’épiderme augmente potentiellement la pénétration et facilite la migration du médicament vers le flux sanguin. Par conséquent, Kentera ne doit pas être appliqué sur une peau récemment rasée ou sur une peau endommagée.

Éviter de prendre des bains, des douches, de nager, de faire des exercices ou de mouiller le site d’application dans l’eau durant l’heure qui suit l’application.

Il est recommandé de couvrir le site d’application d’un linge lorsque Kentera est sec.

Les effets de la fièvre, de l’exposition aux sources externes de chaleur, des bains de soleil et du sauna sur l’absorption de Kentera n’ont pas été étudiés.

Insuffisance métabolique

Kentera doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. L’utilisation de Kentera chez les patients présentant une insuffisance hépatique doit être étroitement surveillée, car l’oxybutynine est largement métabolisée au niveau hépatique. Les autres causes de mictions fréquentes (insuffisance cardiaque ou pathologie rénale) doivent être évaluées avant traitement par Kentera. En cas d’infection des voies urinaires, un traitement antibactérien approprié doit être instauré.

Rétention urinaire

Les médicaments anticholinergiques doivent être administrés avec précaution chez les patients présentant une obstruction des voies urinaires cliniquement significative, étant donné le risque de rétention urinaire.

L’administration orale d’oxybutynine peut justifier les mises en garde suivantes, bien que ces effets n’aient pas été observés au cours des essais cliniques avec Kentera :

Affections gastro-intestinales

Les médicaments anticholinergiques sont susceptibles de diminuer la motilité gastro-intestinale et doivent être administrés avec précaution chez les patients souffrant de troubles gastro-intestinaux obstructifs, étant donné le risque de rétention gastrique et en cas de colite ulcéreuse et d’atonie intestinale. Les médicaments anticholinergiques doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant une hernie hiatale/un reflux gastro-œsophagien et/ou chez les patients qui prennent d’autres médicaments de manière concomitante (tels que les bisphosphonates) pouvant causer ou aggraver une œsophagite.

Kentera doit être utilisé avec prudence chez les sujets âgés, ceux-ci pouvant se révéler plus sensibles aux effets des substances à action anticholinergique centrale et chez qui la cinétique du produit peut être modifiée.

Au total, 496 patients ont été exposés à Kentera au cours des études d’extension randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, évaluant la sécurité sur 12 semaines et 14 semaines. Parmi eux,

188 patients (38 %) étaient âgés de 65 ans et plus et, globalement, aucune différence n’a été constatée par rapport aux patients plus jeunes au niveau de la sécurité ou de l’efficacité. Par conséquent, d’après les données cliniques actuellement disponibles, aucun ajustement posologique n’est jugé nécessaire chez les patients âgés.

Des effets psychiatriques et des effets anticholinergiques sur le SNC, tels que des troubles du sommeil (par exemple insomnie), et des troubles cognitifs ont été associés à l’utilisation de l’oxybutynine, notamment chez les sujets âgés. Il faut être prudent lors de l’administration concomitante de l’oxybutynine et d’autres médicaments anticholinergiques (voir également rubrique 4.5). Si un patient présente de tels effets, l’arrêt de la prise du médicament doit être envisagé.

D’autres effets psychiatriques impliquant un mécanisme anticholinergique ont été signalés pendant l’utilisation de ce médicament après sa mise sur le marché (voir rubrique 4.8).

Les médicaments anticholinergiques doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant une neuropathie végétative, des troubles cognitifs ou atteints de la maladie de Parkinson.

Les patients doivent être informés qu’un coup de chaleur (fièvre et insolation due à la diminution de la sudation) peut survenir lorsque les anticholinergiques, tels que l’oxybutynine, sont utilisés dans un environnement où la température est élevée.

L’oxybutynine peut aggraver les symptômes d’une hyperthyroïdie, d’une insuffisance coronarienne, d’une insuffisance cardiaque congestive, d’une arythmie cardiaque, d’une tachycardie, d’une hypertension et d’une hypertrophie prostatique.

L’oxybutynine peut entraîner une diminution du débit salivaire, ce qui peut favoriser l’apparition de caries dentaires, de parodontites et de candidoses buccales.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

L’utilisation concomitante d’oxybutynine et d’autres médicaments anticholinergiques ou d’autres substances actives qui entrent en compétition au niveau du métabolisme par l’enzyme CYP3A4 peut augmenter la fréquence et la gravité d’effets tels que bouche sèche, constipation et somnolence. L’oxybutynine étant métabolisée par l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P 450, il n’est pas possible d’exclure de possibles interactions avec les médicaments qui inhibent cette isoenzyme, ou avec les inducteurs du CYP3A4. Ceci doit être pris en considération lors de l’administration d’antifongiques azolés (ex : le kétoconazole) ou d’antibiotiques macrolides (ex : l’érythromycine) en concomitance avec

l’oxybutynine. La consommation de jus de pamplemousse peut aussi influencer le métabolisme de l’oxybutynine.

Les substances anticholinergiques peuvent potentiellement modifier l’absorption de certains médicaments administrés de façon concomitante en raison des effets anticholinergiques sur la motilité gastro-intestinale.

L’activité anticholinergique de l’oxybutynine est augmentée par l’utilisation concomitante d’autres anticholinergiques ou médicaments à activité anticholinergique, tels que l’amantadine et d’autres médicaments antiparkinsoniens anticholinergiques (ex : le bipéridène, la lévodopa), les antihistaminiques, les antipsychotiques (ex : les phénothiazines, les butyrophénones, la clozapine), la quinidine, les antidépresseurs tricycliques, l’atropine et les substances apparentées, telles que les antispasmodiques atropiniques et la dipyridamole.

L’oxybutynine peut provoquer une somnolence ou une vision trouble. Il est possible que la somnolence augmente avec la consommation d’alcool. Kentera peut entraîner assoupissement, somnolence ou vision trouble ; en conséquence, les patients doivent être prudents lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines (voir rubrique 4.7).

L’oxybutynine peut antagoniser les thérapies procinétiques, comme le cisapride et le métoclopramide, et doit être évitée en présence d’une motilité gastro-intestinale réduite.

4.6 Fécondité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/contraception chez l’homme et la femme

Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse avant de commencer la thérapie ; durant la thérapie, elles doivent utiliser une méthode contraceptive.

Grossesse

Il n’existe pas de données adéquates sur l’utilisation d’oxybutynine sous forme de gel topique chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité mineure sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Kentera ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue.

Allaitement

Les informations disponibles montrent que l’oxybutynine passe dans le lait maternel chez le rat, mais on ne sait pas si l’oxybutynine est excrétée dans le lait maternel chez la femme. L’utilisation d’oxybutynine n’est pas recommandée pendant l’allaitement.

Fécondité

Il n’existe pas de données sur les possibles effets de l’utilisation d’oxybutynine sur la fertilité masculine et féminine. Chez les rats mâles reproducteurs comme chez les femelles, les études de fertilité réalisées suggèrent une marge de sécurité égale à 6 fois la dose lorsque Kentera est administré conformément à la prescription (voir rubrique 5.3).

Les patients sous thérapie par Kentera doivent maintenir le site d’application couvert d’un linge lorsqu’ils entrent en contact avec une femme qui allaite ou un enfant allaité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Kentera a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Kentera pouvant entraîner un assoupissement, une somnolence ou une vision trouble, les patients doivent être encouragés à la prudence lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines (voir

rubrique 4.5).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La sécurité de Kentera a été évaluée chez les patients atteints d’incontinence urinaire par impériosité lors d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et en groupes parallèles de phase 3, qui a inclus 789 patients (dont 389 patients recevaient Kentera et 400 patients recevaient le placebo).

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté a été la bouche sèche (Kentera 6,9 %, placebo 2,8 %). Les autres effets indésirables rapportés ont été un prurit au site d’application (Kentera 2,1 %, placebo 0,8 %), une dermatite au site d’application (Kentera 1,8 %, placebo 0,3 %), des sensations vertigineuses (Kentera 1,5 %, placebo 0,5 %), des céphalées (Kentera 1,5 %, placebo 2,8 %), une constipation (Kentera 1,3 %, placebo 1,0 %) et un prurit (Kentera 1,3 %, placebo 1,3 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables observés au cours d’essais cliniques de phase 3 et 4 sont énumérés ci-dessous par classe de systèmes d’organes et groupe de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000,

< 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les effets indésirables signalés après mise sur le marché, mais non observés au cours des essais cliniques, sont également inclus.

MedDRA

Incidence

Effets indésirables

Classe de systèmes

 

 

d’organes

 

 

Infections et infestations

Peu fréquent

Infections des voies urinaires

 

 

 

Troubles du métabolisme

Peu fréquent

Hypokaliémie

et de la nutrition

 

 

Affections psychiatriques

Peu fréquent

Anxiété, confusion, nervosité, agitation, insomnie

 

Rare

Réaction de panique#, délire#, hallucinations#,

 

 

désorientation#

Affections du système

Fréquent

Céphalées, sensations vertigineuses

nerveux

Peu fréquent

Somnolence, dysgueusie, sommeil de mauvaise

 

 

qualité, tremblement

 

Rare

Altération de la mémoire#, amnésie#, léthargie#,

 

 

trouble de l’attention#

Affections oculaires

Peu fréquent

Sécheresse oculaire

Affections de l’oreille et

Peu fréquent

Vertige

du labyrinthe

 

 

Affections cardiaques

Peu fréquent

Fibrillation auriculaire, flutter auriculaire, arythmie

 

 

sinusale

Affections vasculaires

Peu fréquent

Bouffée congestive

Affections respiratoires,

Peu fréquent

Toux, augmentation de la sécrétion des voies

thoraciques et

 

respiratoires supérieures

médiastinales

 

 

Affections gastro-

Fréquent

Bouche sèche, constipation

intestinales

Peu fréquent

Diarrhée, nausées, dyspepsie, vomissement,

 

 

hémorroïdes

Affections de la peau et

Fréquent

Prurit

du tissu sous-cutané

Peu fréquent

Rash, sécheresse cutanée, rash prurigineux

Affections du rein et des

Peu fréquent

Dysurie, hématurie, douleur rénale, rétention

voies urinaires

 

urinaire

Troubles généraux et

Fréquent

Prurit au site d’application, dermatite au site

anomalies au site

 

d’application

d’administration

Peu fréquent

Fatigue, œdèmes périphériques, papules au site

 

 

d’application, anesthésie au site d’application,

 

 

érythème au site d’application, irritation au site

 

 

d’application, douleur au site d’application,

 

 

pustules au site d’application

Investigations

Peu fréquent

Électrocardiogramme anormal, modification de

 

 

l’électrocardiogramme, augmentation de la

 

 

chlorémie

# uniquement les effets indésirables après mise sur le marché figurant dans les rapports de pharmacovigilance (non observés au cours des essais cliniques), avec la catégorie de fréquence estimée d’après les données de sécurité des essais cliniques, et signalés en association avec l’utilisation topique de l’oxybutynine (effets de classe anticholinergiques).

Les effets indésirables considérés comme associés à un traitement anticholinergique, en général ou lors de l’administration orale d’oxybutynine, mais non observés jusqu’à présent avec Kentera au cours des essais cliniques ou de la pharmacovigilance sont les suivants : anorexie, vomissements, œsophagite par reflux, diminution de la sudation, coup de chaleur, diminution des larmoiements, mydriase, tachycardie, arythmie, cauchemars, agitation, convulsions, hypertension intraoculaire et survenue d’un glaucome, paranoïa, photosensibilité, dysfonctionnement érectile.

Population pédiatrique

Lors de l’utilisation dans ce groupe d’âge après mise sur le marché, des cas d’hallucinations (associés à des manifestations d’anxiété) et de troubles du sommeil corrélés à l’oxybutynine ont été rapportés. Les enfants peuvent se révéler plus sensibles aux effets du produit, notamment sur le SNC et concernant les effets indésirables d’ordre psychiatrique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Le surdosage d’oxybutynine a été associé à des effets anticholinergiques incluant stimulation du SNC, bouffée congestive, fièvre, déshydratation, arythmie cardiaque, vomissement et rétention urinaire. Les patients doivent être surveillés jusqu’à disparition des symptômes. Les concentrations plasmatiques d’oxybutynine commencent à décliner 24 heures après l’application de Kentera. Des cas d’ingestion de 100 mg de chlorhydrate d’oxybutynine par voie orale combinée à de l’alcool ont été rapportés chez un jeune garçon de 13 ans qui a présenté une perte de mémoire et chez une femme de 34 ans qui a présenté une stupeur, suivie de désorientation et d’agitation au réveil, de dilatation des pupilles, de sécheresse de la peau, d’arythmie cardiaque et de rétention urinaire. Les deux patients se sont rétablis après un traitement symptomatique.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments urologiques, antispasmodiques urinaires, code ATC : G04B D04.

Mécanisme d’action

L’oxybutynine agit comme antagoniste compétitif de l’acétylcholine au niveau des récepteurs muscariniques postganglionnaires, entraînant la relaxation du muscle lisse de la vessie.

Effets pharmacodynamiques

Chez les patients atteints d’hyperactivité vésicale, caractérisée par une instabilité du détrusor ou une hyperréflexie, les études cystométriques ont démontré que l’oxybutynine augmente la capacité vésicale maximale et augmente le volume requis pour la première contraction du détrusor. L’oxybutynine diminue ainsi l’impériosité urinaire et la fréquence des épisodes à la fois d’incontinence et de miction volontaire.

L’oxybutynine est un mélange racémique (50:50) des isomères R et S. L’activité antimuscarinique est principalement à charge de l’isomère R. L’isomère R de l’oxybutynine présente une plus grande sélectivité vis-à-vis des sous types muscariniques M1 et M3 (prédominants dans le détrusor et la glande parotide) par rapport au sous-type M2 (prédominant dans le tissu cardiaque). Le métabolite actif, N- déséthyloxybutynine, a une activité pharmacologique sur le détrusor humain similaire à celle de l’oxybutynine selon les études in vitro, mais présente une plus grande affinité pour le tissu de la parotide

que l’oxybutynine. La forme de base libre de l’oxybutynine est pharmacologiquement équivalente au chlorhydrate d’oxybutynine.

Efficacité clinique

L’efficacité et la sécurité clinique de Kentera ont été évaluées chez des patients atteints d’impériosité urinaire lors d’une seule étude de phase 3.

L’étude de phase 3 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, en groupes parallèles, qui incluait 789 patients. Le traitement de 12 semaines en double-aveugle incluait des applications quotidiennes de Kentera ou du placebo correspondant. Un traitement de 14 semaines, en ouvert, était disponible pour un sous-groupe de patients qui avaient terminé la période en double-aveugle. La majorité des patients étaient caucasiens (86,3 %) et de sexe féminin (89,2 %), avec un âge moyen de 59,4 ans (intervalle : 18 à 88 ans). Environ 75 % des patients n’avaient eu aucun traitement pharmacologique antérieur pour incontinence.

Les patients traités avec Kentera ont présenté une diminution statistiquement fortement significative du nombre d’épisodes d’incontinence urinaire par jour entre le début d’étude et l’évaluation finale (critère d’évaluation primaire d’efficacité) comparé au placebo (p < 0,0001), ainsi que pour les critères d’évaluation secondaires : une diminution de la fréquence urinaire moyenne par jour (p = 0,0017) et une augmentation du volume urinaire moyen par vidange (p = 0,0018). Des améliorations significatives des évaluations de la qualité de la vie ont également été observées durant l’étude avec Kentera.

Le changement moyen et médian par rapport au début d’étude pour les épisodes d’incontinence urinaire quotidiens (critère d’évaluation primaire), la fréquence urinaire et le volume de vidange entre les groupes placebo et traitement actif est résumé dans le tableau suivant.

Changement moyen et médian par rapport au début d’étude pour les épisodes d’incontinence, la fréquence urinaire et le volume urinaire de vidange à la

semaine 12 (LOCF)

 

Kentera

Placebo

Paramètre

(N = 389)

(N = 400)

Moyen (DS)

Médian

Moyen (DS)

Médian

Épisodes quotidiens d’incontinence

 

 

 

 

urinaire

 

 

 

 

Début d’étude

5,4 (3,26)

4,7

5,4 (3,28)

4,7

Changement par rapport au

-3,0 (2,73)

-2,7

-2,5 (3,06)

-2,0

début d’étude

 

 

 

 

Valeur P vs placebo

< 0,0001

--

 

Fréquence urinaire quotidienne

 

 

 

 

Début d’étude

12,4 (3,34)

11,7

12,2 (3,32)

11,3

Changement par rapport au

-2,7 (3,21)

-2,7

-2,0 (2,82)

-1,7

début d’étude

 

 

 

 

Valeur P vs placebo

0,0017

 

--

 

Volume de vidange urinaire (ml)

 

 

 

 

Début d’étude

163,4 (65,85)

160,1

167,9 (68,40)

160,6

Changement par rapport au

21,0 (65,33)

11,5

3,8 (53,79)

0,0

début d’étude

 

 

 

 

Valeur P vs placebo

0,0018

 

--

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Changement moyen et médian par rapport au début d’étude pour les épisodes d’incontinence, la fréquence urinaire et le volume urinaire de vidange à la

semaine 12 (LOCF)

 

Kentera

Placebo

Paramètre

(N = 389)

(N = 400)

Moyen (DS)

Médian

Moyen (DS)

Médian

Épisodes quotidiens de nycturie

 

 

 

 

 

 

 

 

Début d’étude

2,5 (1,61)

2,3

2,5 (1,71)

2,3

Changement par rapport au

-0,7 (1,40)

-0,7

-0,7 (1,32)

-0,7

début d’étude

 

 

 

 

Valeur P vs placebo

0,1372

 

 

--

Lors du traitement en double-aveugle, un effet significatif sur la qualité de vie a été observé avec Kentera sur la base du questionnaire sur l’impact de l’incontinence (IIQ, Incontinence Impact Questionnaire). Les résultats étaient évidents après le premier mois de traitement et se maintenaient durant toute la durée du traitement en double-aveugle comme présenté dans le tableau ci-dessous.

Changement moyen (DS) par rapport au début d’étude pour le score total IIQ et les sous-échelles à la semaine 12 (LOCF)

 

 

 

Valeur p

 

Kentera

Placebo

(Kentera vs

Score

(N = 389)

(N = 400)

Placebo)

 

 

 

 

Score total

-72,1 (80,01)

-49,5 (76,59)

0,0005

Sous-échelle voyage

-20,9 (25,55)

-15,1 (24,82)

0,0068

Sous-échelle activité physique

-18,0 (23,23)

-13,0 (21,68)

0,0078

Sous-échelle relations sociales

-15,2 (20,07)

-9,7 (19,27)

0,0019

Sous-échelle santé

-18,1 (21,96)

-11,8 (20,64)

0,0002

émotionnelle

Des effets significativement positifs ont également été notés pour chaque sous-échelle pour le IIQ et pour 6 des 10 domaines de qualité de vie, incluant le domaine concernant l’impact de l’incontinence, du questionnaire d’évaluation de santé KHQ (King’s Health Questionnaire) comme présenté dans le tableau ci-dessous.

Changement moyen (DS) par rapport au début d’étude pour le score KHQ par domaine

à la semaine 12 (LOCF)

Domaine

 

 

Valeur p

Kentera

Placebo

(Kentera vs

 

(N = 389)

(N = 400)

Placebo)

Perception générale de l’état

0,4 (12,23)

0,1 (11,94)

 

de santé

 

 

0,6528

Impact de l’incontinence

-27,9 (30,02)

-21,3 (27,05)

0,0023

Gravité des symptômes

-20,6 (22,90)

-15,8 (21,84)

0,0024

Limitations du rôle

-27,1 (29,24)

-21,3 (27,16)

0,0133

Limitations physiques

-20,2 (30,04)

-16,8 (28,12)

0,1064

Limitations sociales

-11,5 (24,40)

-10,3 (23,46)

0,4468

Relations personnelles

-11,2 (24,96)

-6,2 (19,77)

0,0489

Émotions

-11,7 (24,59)

-8,4 (24,89)

0,0649

Sommeil et énergie

-15,6 (24,18)

-10,3 (22,42)

0,0061

Mesures visant à réduire la

-15,3 (21,40)

-11,1 (19,16)

 

gravité (adaptation)

 

 

0,0058

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Kentera est formulé pour application quotidienne et est en mesure de maintenir des niveaux hématiques thérapeutiques d’oxybutynine. L’oxybutynine se diffuse passivement à travers la couche cornée de la peau saine et se retrouve dans la circulation systémique. Suite à l’application de Kentera, les concentrations plasmatiques en oxybutynine augmentent pendant environ 7 jours, atteignant des concentrations maximales moyennes de 4 à 5 ng/ml. Les conditions d’équilibre sont atteintes après le septième jour d’administration. Les différences d’ASC et de Cmax d’oxybutynine et de métabolite actif N-déséthyloxybutynine suite à l’administration transdermique de Kentera appliqué sur l’abdomen, la partie haute du bras/épaule ou la cuisse n’ont aucune pertinence clinique.

Distribution

L’oxybutynine est largement distribuée dans les tissus après absorption systémique. Le volume de distribution a été estimé à 193 l après administration intraveineuse de 5 mg de chlorhydrate d’oxybutynine.

Biotransformation

L’oxybutynine administrée par voie orale est métabolisée principalement par le système enzymatique du cytochrome P450, en particulier par le CYP3A4, que l’on trouve essentiellement dans le foie et la paroi

intestinale. L’expression de CYP3A et de CYP3A4 peut varier de plus de 40 fois en raison du polymorphisme génétique. Les métabolites incluent l’acide phénylcyclohexylglycolique, qui est pharmacologiquement inactif, et la N-déséthyloxybutynine qui est pharmacologiquement active. L’application transdermique d’oxybutynine évite le premier passage gastro-intestinal et hépatique, réduisant ainsi la formation du métabolite N-déséthyloxybutynine.

Élimination

L’oxybutynine est essentiellement métabolisée par le foie, voir ci-dessus, avec moins de 0,1 % de la dose administrée éliminée sous forme inchangée dans les urines. De même, moins de 0,1 % de la dose administrée est éliminée sous la forme du métabolite N-déséthyloxybutynine.

Transfert de personne à personne

Le potentiel de transfert dermique d’oxybutynine d’une personne traitée à une personne non traitée a été évalué dans une étude en dose unique lors de laquelle les patients traités avec Kentera ont eu de vigoureux contacts avec un partenaire non traité pendant 15 minutes, soit avec (N = 14 couples) soit sans

(N = 12 couples) linge couvrant la zone d’application. Les partenaires non traités non protégés par un linge ont présenté des concentrations plasmatiques d’oxybutynine détectables (Cmax

moyenne = 0,94 ng/ml). Deux des 14 sujets non traités participant à l’étude de contact linge-peau avaient des taux mesurables de concentration plasmatique d’oxybutynine (Cmax < 0,1 ng/ml) lors des 48 heures suivant le contact avec le patient traité ; l’oxybutynine n’était pas détectable chez les autres 12 patients non traités.

Effets d’une douche

L’effet d’une douche sur l’absorption d’oxybutynine a été évalué lors d’une étude croisée, randomisée, à l’équilibre, sous condition d’absence de douche, ou de douche 1, 2 ou 6 heures après l’application de Kentera (N = 20). Les résultats de l’étude indiquent que la douche prise après une heure n’affecte pas l’exposition systémique globale à l’oxybutynine.

Utilisation d’un écran solaire

L’effet d’un écran solaire sur l’absorption d’oxybutynine, lorsque appliqué 30 minutes avant ou

30 minutes après l’application de Kentera a été évalué lors d’une étude croisée, randomisée, en dose unique (N = 16). L’application concomitante d’écran solaire, avant ou après l’application de Kentera n’a eu aucun effet sur l’exposition systémique à l’oxybutynine.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études de toxicité aiguë, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse et de toxicité locale n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Des effets indésirables ont été observés lors des études d’embryotoxicité chez le lapin. À une concentration de 0,4 mg/kg/jour d’oxybutynine administrée par voie sous-cutanée, l’apparition d’anomalies d’organes est significativement augmentée, mais n’est observée qu’en présence de toxicité maternelle. Toutefois, étant donné l’absence d’arguments concernant le lien entre la toxicité maternelle et l’effet sur le développement, il n’est pas possible d’établir la pertinence de ces données chez l’homme. Au cours de l’étude de fertilité chez le rat après administration par voie sous-cutanée, alors qu’aucun effet n’a été rapporté chez les mâles, une altération de la fertilité a été observée chez les femelles et une NOAEL (dose sans effet indésirable) de 5 mg/kg a été identifiée.

Évaluation du risque environnemental

Le principe actif, l’oxybutynine, est persistant dans l’environnement.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Éthanol (96 pour cent) Glycérol Hydroxypropylcellulose

Hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH) Eau purifiée

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler. Stocker la pompe en position verticale.

Kentera contient de l’alcool ; il est considéré comme inflammable et ne doit pas entrer en contact avec une flamme.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Le récipient multidose est constitué d’une bouteille en polypropylène recouverte à l’intérieur d’une pellicule de polyéthylène à basse densité (PEBD), d’une pompe doseuse en polypropylène pourvue de joints en éthylène-propylène-diène (EPDM) et d’un bouchon en polypropylène.

Chaque récipient multidose contient au moins 30 grammes de Kentera et permet de dispenser 30 doses calibrées de 1 gramme.

Kentera est emballé dans une boîte contenant un récipient multidose avec pompe doseuse.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Avant d’utiliser la pompe pour la première fois, le récipient multidose doit être amorcé. Pour amorcer la pompe, appuyer de manière répétée sur le mécanisme de pompage jusqu’à ce que le gel apparaisse ; appuyer alors sur la pompe une fois encore et éliminer cette dose de produit pour assurer un dosage précis. La pompe est alors amorcée et prête à l’emploi. Après avoir terminé l’étape d’amorçage, 30 doses restent dans la pompe. La dose calibrée doit être appliquée immédiatement.

Toujours repositionner fermement le petit bouchon de protection sur la pointe de l’embout de la pompe et le gros bouchon sur le dessus de la pompe après chaque utilisation. Si l’amorçage doit être répété durant l’utilisation (aucun gel n’est expulsé lors de la pression sur la pompe), répéter les instructions précédentes.

Après application du gel, bien laver immédiatement les mains à l’eau avec du savon. Il est recommandé de couvrir le site d’application d’un linge lorsque le gel est sec. Éviter de prendre des bains, des douches, de

nager, de faire des exercices ou de mouiller le site d’application dans l’eau durant l’heure qui suit l’application.

Le récipient multidose vide doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Nicobrand Limited 189 Castleroe Road Coleraine

Irlande du Nord BT51 3RP

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/03/270/005

1 récipient multidose avec pompe doseuse

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 15/06/2004

Date du dernier renouvellement : 15/06/2009

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.

Commentaires

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Aide
  • Get it on Google Play
  • À propos
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    médicaments délivrés sur ordonnance répertoriés