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Kovaltry (octocog alfa) – Résumé des caractéristiques du produit - B02BD02

Updated on site: 08-Oct-2017

Nom du médicamentKovaltry
Code ATCB02BD02
Substanceoctocog alfa
FabricantBayer Pharma AG

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Kovaltry 250 UI poudre et solvant pour solution injectable

Kovaltry 500 UI poudre et solvant pour solution injectable

Kovaltry 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable

Kovaltry 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable

Kovaltry 3000 UI poudre et solvant pour solution injectable

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient nominalement 250/500/1 000/2 000/3 000 UI de facteur VIII de coagulation humain.

Un mL de Kovaltry 250 UI contient approximativement 100 UI (250 UI / 2,5 mL) de

facteur VIII de coagulation humain recombinant (DCI : octocog alfa) après reconstitution avec de l’eau pour préparations injectables.

Un mL de Kovaltry 500 UI contient approximativement 200 UI (500 UI / 2,5 mL) de

facteur VIII de coagulation humain recombinant (DCI : octocog alfa) après reconstitution avec de l’eau pour préparations injectables.

Un mL de Kovaltry 1000 UI contient approximativement 400 UI (1 000 UI / 2,5 mL) de facteur VIII de coagulation humain recombinant (DCI : octocog alfa) après reconstitution avec de l’eau pour préparations injectables.

Un mL de Kovaltry 2000 UI contient approximativement 400 UI (2 000 UI / 5 mL) de

facteur VIII de coagulation humain recombinant (DCI : octocog alfa) après reconstitution avec de l’eau pour préparations injectables.

Un mL de Kovaltry 3000 UI contient approximativement 600 UI (3 000 UI / 5 mL) de

facteur VIII de coagulation humain recombinant (DCI : octocog alfa) après reconstitution avec de l’eau pour préparations injectables.

L’activité (UI) est déterminée à l’aide d’un test chromogène, selon la Pharmacopée européenne. L’activité spécifique de Kovaltry est d’environ 4 000 UI/mg de protéines.

L’octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant de pleine longueur [ADNr]) est une protéine purifiée comportant 2 332 acides aminés. Il est produit par la technique de l’ADN recombinant sur des cellules de rein de hamster nouveau-né (cellules BHK) dans lesquelles a été introduit le gène du facteur VIII humain. Kovaltry est préparé sans aucun ajout de protéines d’origine humaine ou animale au cours des processus de culture cellulaire, de purification ou de formulation finale.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable (système Bio-Set)

Poudre : solide, blanche à légèrement jaune.

Solvant : eau pour préparations injectables, solution incolore.

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients présentant une hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII). Kovaltry peut être administré à tous les groupes d’âge.

4.2Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être réalisé sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans le traitement de l’hémophilie.

Posologie

La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l’importance de l’hémorragie ainsi que de l’état clinique du patient.

Le nombre d’unités de facteur VIII administré est exprimé en Unités Internationales (UI) par rapport au standard actuel de l’OMS pour les concentrés de facteurs VIII. L’activité en facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en Unités Internationales (par rapport à un Standard International pour le facteur VIII plasmatique).

Une Unité Internationale (UI) de facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII présente dans un mL de plasma humain normal.

Traitement à la demande

Le calcul de la dose nécessaire en facteur VIII se base sur le résultat empirique qu’1 Unité Internationale (UI) de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l’activité en facteur VIII plasmatique de 1,5 % à 2,5 %.

La dose nécessaire est déterminée en utilisant la formule suivante :

Nombre d'unités nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (% ou UI/dL) x l’inverse de la récupération observée (c.-à-d. 0,5 pour une récupération de 2,0 %).

La dose à administrer et la fréquence d’administration doivent toujours être définies en fonction de l’efficacité clinique requise et adaptées au cas par cas.

Dans les différentes situations hémorragiques ci-dessous, l'activité en facteur VIII ne doit pas chuter en-dessous du taux indiqué (en % de la normale) pendant la durée mentionnée. Le tableau suivant peut être utilisé à titre indicatif pour définir la posologie au cours des épisodes hémorragiques et de la chirurgie :

Tableau 1 : indications sur la posologie à utiliser au cours des épisodes hémorragiques et de la chirurgie

Importance de l’hémorragie / type

Taux plasmatique

Fréquence des injections (heures)/

d’acte chirurgical

nécessaire de

Durée du traitement (jours)

 

facteur VIII (%)

 

 

(UI/dL)

 

Hémorragie

 

Répéter toutes les 12 à 24 heures.

Hémarthrose précoce, hémorragie

20 à 40

Au moins 1 jour, jusqu’à la fin de

l’épisode hémorragique indiquée

musculaire ou de la cavité buccale

 

par la disparition de la douleur ou

 

 

l’obtention d’une cicatrisation.

Hémarthrose et hémorragie

30 à 60

Répéter la perfusion toutes les 12 à

musculaire plus étendue ou

 

24 heures pendant 3 – 4 jours ou

hématome

 

plus jusqu’à disparition de la

 

 

douleur et de l’invalidité aiguë.

Hémorragies mettant en jeu le

60 à 100

Répéter la perfusion toutes les 8 à

pronostic vital

 

24 heures jusqu’à la disparition de

 

 

la menace vitale.

Chirurgie

 

Toutes les 24 heures, au moins

Chirurgie mineure

 

1 jour, jusqu’à l’obtention d’une

dont extraction dentaire

30 à 60

cicatrisation.

Chirurgie majeure

80 à 100

Répéter la perfusion toutes les 8

 

(pré et post

à 24 heures jusqu’à l’obtention

 

opératoire)

d’une cicatrisation suffisante de la

 

 

plaie puis poursuivre le traitement

 

 

pendant au moins 7 jours

 

 

supplémentaires pour maintenir

 

 

l’activité en facteur VIII entre 30 %

 

 

et 60 % (UI/dL).

Prophylaxie

 

 

Pour le traitement prophylactique à long-terme des hémorragies chez des patients hémophiles A sévères, la posologie usuelle chez les patients adolescents (âgés de 12 ans et plus) et adultes est de 20 à 40 UI de Kovaltry par kg de poids corporel, administrée deux à trois fois par semaine.

Dans certains cas, surtout chez le sujet jeune, des intervalles plus rapprochés entre les doses ou des doses plus élevées peuvent être nécessaires.

Patients non préalablement traités

La sécurité et l’efficacité de Kovaltry chez les patients non préalablement traités n’ont pas encore été établies. Des données limitées sont disponibles.

Population pédiatrique

Une étude de sécurité et d’efficacité a été réalisée chez des enfants âgés de 0 à 12 ans (voir rubrique 5.1) ; les données disponibles sont limitées chez les enfants âgés de moins de 1 an.

Les doses prophylactiques recommandées sont de 20 à 50 UI/kg deux à trois fois par semaine ou un jour sur deux, selon les besoins de chaque enfant. Pour les adolescents âgés de plus de 12 ans, la posologie recommandée est la même que chez l’adulte.

Mode d’administration

Voie intraveineuse.

Kovaltry doit être injecté par voie intraveineuse sur 2 à 5 minutes selon le volume total. La vitesse d’administration doit être déterminée en fonction du niveau de confort du patient (vitesse de perfusion maximale : 2 mL/min).

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6 et la notice.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Réactions allergiques connues aux protéines de souris ou de hamster.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hypersensibilité

Des réactions allergiques de type hypersensibilité sont possibles avec Kovaltry.

Si des symptômes d’hypersensibilité apparaissent, il faut indiquer aux patients d’interrompre immédiatement l’administration du médicament et de contacter leur médecin.

Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d’hypersensibilité, tels que les éruptions urticariennes, les nausées, l’urticaire généralisée, l’oppression thoracique, une respiration sifflante, l’hypotension et l’anaphylaxie.

En cas de choc, le traitement médical standard de l’état de choc doit être mis en œuvre.

Inhibiteurs

La formation d’anticorps neutralisant (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines IgG dirigées contre l’activité pro-coagulante du facteur VIII et sont quantifiés en Unités Bethesda (UB) par mL de plasma par le test Bethesda modifié. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé entre autres, à l’exposition au facteur VIII et aux facteurs génétiques ; ce risque étant le plus élevé au cours des 20 premiers jours d’exposition. Plus rarement, les inhibiteurs peuvent apparaître après les 100 premiers jours d’exposition.

Des cas de réapparition d’inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le remplacement d’un facteur VIII par un autre chez des patients préalablement traités présentant plus de 100 jours d'exposition et des antécédents de développement d'inhibiteurs. Il est donc recommandé de surveiller attentivement les patients suite à un changement de traitement afin de détecter l’apparition d’inhibiteurs.

En général, tous les patients traités par des facteurs VIII de coagulation doivent être surveillés attentivement par un suivi clinique et des examens biologiques appropriés afin de dépister le développement d’inhibiteurs.

Si les taux attendus d’activité du facteur VIII plasmatique ne sont pas atteints ou si l’hémorragie n’est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de rechercher la présence d’un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant des taux élevés d’inhibiteurs, le traitement par facteur VIII peut ne pas être efficace et d’autres options thérapeutiques doivent être envisagées. Le suivi de ces patients doit être effectué par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.

Événements cardiovasculaires

Les patients hémophiles présentant des facteurs de risque ou des affections cardiovasculaires sont exposés au même risque de survenue d’événements cardiovasculaires que les patients non hémophiles lorsque la coagulation a été normalisée à l’aide d’un traitement par FVIII. Après administration, l’augmentation du taux de FVIII peut exposer les patients au même risque d’occlusion vasculaire ou d’infarctus du myocarde que les patients non hémophiles, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire. Les patients doivent donc bénéficier d’un bilan des facteurs de risque cardiovasculaire.

Complications liées au cathéter

Si l’utilisation d’un dispositif d’accès veineux central (DAVC) est nécessaire, le risque de complications liées au DAVC, notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose sur cathéter, doit être pris en compte. Ces complications n’ont pas été associées au produit lui-même.

Traçabilité

Il est fortement recommandé qu’à chaque administration de Kovaltry à un patient, le nom et le numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot du médicament.

Population pédiatrique

Les mises en garde et précautions mentionnées s’appliquent aussi bien aux adultes qu’aux enfants.

Teneur en sodium

Pour les dosages de 250/500/1 000 UI :

Après reconstitution, ce médicament contient 0,081 mmol de sodium par flacon de solution reconstituée (soit 1,86 mg par flacon). Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour les dosages de 2 000/3 000 UI :

Après reconstitution, ce médicament contient 0,156 mmol de sodium par flacon de solution reconstituée (soit 3,59 mg par flacon). Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune interaction des produits à base de facteur VIII de coagulation humain (ADNr) avec d’autres médicaments n’a été signalée.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

En raison de la rareté de l’hémophilie A chez les femmes, il n’y a pas de données sur l’utilisation de facteur VIII chez les femmes enceintes. Le facteur VIII n’a pas fait l’objet d’études de reproduction chez l’animal.

Par conséquent, le facteur VIII ne doit être utilisé au cours de la grossesse qu’en cas de nécessité absolue.

Allaitement

On ne sait pas si Kovaltry est excrété dans le lait maternel humain. L’excrétion n’a pas été étudiée chez l’animal. Par conséquent, le facteur VIII ne doit être utilisé au cours de l’allaitement qu’en cas de nécessité absolue.

Fertilité

Kovaltry n’a fait l’objet d’aucune étude sur la fertilité chez l’animal et ses effets sur la fertilité humaine n’ont pas été établis au cours des essais cliniques contrôlés. Dans la mesure où Kovaltry est une protéine de substitution du facteur VIII endogène, aucun effet délétère sur la fertilité n’est attendu.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Si les patients ressentent des vertiges ou d’autres symptômes affectant leur capacité à se concentrer et à réagir, il est recommandé de ne pas conduire ni d’utiliser de machines jusqu’à disparition des symptômes.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Des réactions d’hypersensibilité ou allergiques (pouvant inclure un œdème de Quincke, une sensation de brûlure et de piqûre au site de perfusion, des frissons, des bouffées de chaleur, une urticaire généralisée, des céphalées, une éruption urticarienne, une hypotension, une léthargie, des nausées, une agitation, une tachycardie, une oppression thoracique, des picotements, des vomissements, une respiration sifflante) ont été observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère (y compris un choc).

L’apparition d’anticorps dirigés contre les protéines de souris et de hamster et la survenue de réactions d’hypersensibilité associées sont possibles.

Les patients atteints d’hémophilie A peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) dirigés contre le facteur VIII. L’apparition de ce type d’inhibiteurs se manifeste par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le tableau présenté ci-dessous est établi conformément à la classification des systèmes d’organes MedDRA (classes de systèmes d’organes et termes préconisés). Les fréquences ont été estimées d’après la convention suivante : fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 2 : fréquence des effets indésirables au cours des essais cliniques

Classification MedDRA

Effets indésirables

Fréquence

Classes de systèmes d’organes

 

 

Affections hématologiques et

Lymphadénopathie

Fréquent

du système lymphatique

 

 

Affections cardiaques

Palpitations, tachycardie

Fréquent

 

sinusale

 

Affections gastro-intestinales

Douleur abdominale, gêne

Fréquent

 

abdominale, dyspepsie

 

Troubles généraux et

Pyrexie, gêne thoracique,

Fréquent

anomalies au site

réactions au site d’injection*

 

d’administration

 

 

Affections du système

Hypersensibilité

Peu fréquent

immunitaire

 

 

Affections du système nerveux

Céphalées, sensations

Fréquent

 

vertigineuses

 

 

Dysgueusie

Peu fréquent

Affections psychiatriques

Insomnies

Fréquent

Affections de la peau et du

Prurit, éruption cutanée**,

Fréquent

tissu sous-cutané

dermite allergique

 

 

Urticaire

Peu fréquent

Affections vasculaires

Bouffées de chaleur

Peu fréquent

*dont extravasation au site d’injection, hématome, douleur au site d’injection, prurit, gonflement

**éruption cutanée, éruption érythémateuse, éruption prurigineuse

Description de certains effets indésirables :

Immunogénicité

L’immunogénicité de Kovaltry a été évaluée chez des patients préalablement traités. Au cours des essais cliniques menés avec Kovaltry chez environ 200 patients pédiatriques et adultes atteints d’hémophilie A sévère (FVIII < 1 %) et préalablement exposés à des concentrés de facteur VIII pendant 50 journées d’exposition ou plus, aucune apparition d’inhibiteurs n’a été observée.

Population pédiatrique

Au cours des études cliniques réalisées chez 71 patients pédiatriques préalablement traités, la fréquence, la nature et la sévérité des effets indésirables observés chez les enfants ont été similaires à celles observées chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Aucun symptôme de surdosage avec le facteur VIII de coagulation humain recombinant n’a été signalé.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antihémorragique : facteur VIII de coagulation sanguine, code ATC : B02BD02

Mécanisme d’action

Le facteur VIII et le facteur von Willebrand (FvW) constituent un complexe de deux molécules aux fonctions physiologiques différentes. Perfusé chez un patient hémophile, le facteur VIII se lie au FvW dans la circulation sanguine. Le facteur VIII activé agit comme un cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. Puis la thrombine convertit le fibrinogène en fibrine ce qui aboutit à la formation d’un caillot. L’hémophilie A est une maladie héréditaire de la coagulation liée au sexe, due à une diminution du taux de facteur VIII : C, qui provoque de multiples hémorragies au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, soit spontanément soit à la suite d’un traumatisme accidentel ou chirurgical. Grâce à la thérapie substitutive, les taux plasmatiques en FVIII sont augmentés, permettant ainsi une correction temporaire du déficit en facteur et de la tendance hémorragique.

Kovaltry ne contient pas de facteur von Willebrand.

Effets pharmacodynamiques

Le temps de céphaline activée (TCA) est allongé chez les personnes atteintes d’hémophilie. La détermination du TCA est un moyen classique de mesure de l'activité biologique du facteur VIII

in vitro. La normalisation du TCA après traitement par rFVIII est comparable à celle obtenue avec le facteur VIII d’origine plasmatique.

Efficacité et sécurité cliniques

Contrôle et prévention des hémorragies

Deux études croisées, randomisées, non contrôlées, multicentriques, en ouvert, ont été menées chez des adultes/adolescents préalablement traités atteints d’hémophilie A sévère (< 1 %), ainsi qu’une étude multicentrique, non contrôlée, en ouvert, chez des enfants âgés de < 12 ans préalablement traités atteints d’hémophilie A sévère.

Au total, 204 sujets ont été inclus dans le programme d’essais cliniques, dont 153 sujets âgés de ≥ 12 ans et 51 sujets âgés de < 12 ans. Globalement, 140 sujets ont été traités pendant au moins 12 mois, dont 55 sur une durée médiane de 24 mois.

Tableau 3 : patients sous prophylaxie, doses reçues et taux de succès sur les saignements

 

Jeunes

Grands

Adolescents et adultes

Total

 

enfants

enfants

 

12 - 65 ans

 

 

 

(0 < 6 ans)

(6 < 12

 

 

 

 

 

 

ans)

 

 

 

 

 

 

 

Étude 1

Étude 2

Étude 2

 

 

 

 

 

Doses

Doses

 

 

 

 

 

reçues

reçues

 

 

 

 

 

2 x/sem.

3 x/sem.

 

Participants à

l’étude

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dose/injection en

36 UI/kg

32 UI/kg

31 UI/kg

30 UI/kg

37 UI/kg

32 UI/kg

prophylaxie,

(21 ;

(22 ;

(21 ;

(21 ;

(30 ;

(21 ; 58 UI/kg)

UI/kg de PC

58 UI/kg)

50 UI/kg)

43 UI/kg)

34 UI/kg)

42 UI/kg)

 

médiane (min,

 

 

 

 

 

 

max)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TAS – tous les

2,0

0,9

1,0

4,0

2,0

2,0

saignements

(0,0 ; 6,0)

(0,0 ; 5,8)

(0,0 ; 5,1)

(0,0 ; 8,0)

(0,0 ; 4,9)

(0,0 ; 6,1)

(médiane, Q1, Q3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dose/injection

39 UI/kg

32 UI/kg

29 UI/kg

28 UI/kg

31 UI/kg

31 UI/kg

pour le traitement

(21 ;

(22 ;

(13 ;

(19 ;

(21 ;

(13 ; 72 UI/kg)

des hémorragies

72 UI/kg)

50 UI/kg)

54 UI/kg)

39 UI/kg)

49 UI/kg)

 

Médiane (min ;

 

 

 

 

 

 

max)

 

 

 

 

 

 

Taux de succès*

92,4 %

86,7 %

86,3 %

95,0 %

97,7 %

91,4 %

TAS = taux annualisé de saignements

Q1 = premier quartile ; Q3 = troisième quartile PC = poids corporel

* Taux de succès défini comme le % d’hémorragies traitées avec succès par ≤ 2 injections

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Le profil pharmacocinétique (PK) de Kovaltry a été évalué chez des patients préalablement traités atteints d’hémophilie A sévère après administration de 50 UI/kg chez 21 sujets âgés de ≥ 18 ans, chez 5 sujets âgés de ≥ 12 ans et de < 18 ans et chez 19 sujets âgés de < 12 ans.

Un modèle pharmacocinétique de population a été développé sur la base de toutes les mesures disponibles du FVIII (à partir des nombreux prélèvements PK et de l’ensemble des échantillons de récupération) effectuées durant les 3 études cliniques, permettant le calcul des paramètres PK des sujets dans les diverses études. Le tableau 4 ci-dessous présente les paramètres PK basés sur le modèle pharmacocinétique de population.

Tableau 4 : paramètres PK (moyenne géométrique [%CV]) basés sur le Test chromogénique*

Paramètre PK

18 ans

12 à < 18 ans

6 à < 12 ans

0 à < 6 ans

 

N = 109

N = 23

N = 27

N = 24

T1/2 (h)

14,8 (34)

13,3 (24)

14,1 (31)

13,3 (24)

ASC (UI.h/dL) **

1 858 (38)

1 523 (27)

1 242 (35)

970 (25)

CL (dL/h/kg)

0,03 (38)

0,03 (27)

0,04 (35)

0,05 (25)

Véq (dL/kg)

0,56 (14)

0,61 (14)

0,77 (15)

0,92 (11)

* D’après les estimations du modèle pharmacocinétique de population **ASC, aire sous la courbe, calculée pour une dose de 50 UI/kg

Les mesures de PK répétées après 6 à 12 mois de traitement prophylactique par Kovaltry n’ont révélé aucune modification pertinente des paramètres PK à la suite de ce traitement à long terme.

Une étude internationale menée dans 41 laboratoires cliniques a évalué et comparé le FVIII:C de Kovaltry et d’un rFVIII pleine longueur commercialisé. Elle a montré des résultats cohérents pour les deux produits.

L’activité coagulante de Kovaltry peut être mesurée dans le plasma aussi bien par un test de coagulation en un temps qu’avec un test chromogénique, ceci avec les méthodes usuelles du laboratoire.

L'analyse des taux de récupération incrémentielle chez les patients préalablement traités a montré pour Kovaltry une augmentation médiane du taux de facteur VIII plasmatique de > 2 % (> 2 UI/dL)

par UI/kg de poids corporel. Ce résultat est similaire aux valeurs rapportées pour le facteur VIII dérivé du plasma humain. Aucune modification pertinente n’a été observée sur la période de traitement de

6 - 12 mois.

Tableau 5 : mesures des taux de récupération incrémentielle dans les études de phase III

Participants à l’étude

N = 115

Résultats du Test chromogénique

2,3 (1,8 ; 2,6)

Médiane (Q1 ; Q3) (UI/dL / UI/kg)

 

Résultats du Test en un temps

2,2 (1,8 ; 2,4)

Médiane (Q1 ; Q3) (UI/dL / UI/kg)

 

5.3Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, de génotoxicité in vitro et de toxicologie en administration répétée sur du court terme n’ont pas révélé de risque particulier pour l’être humain. La toxicité en administration répétée sur plus de 5 jours, la toxicité sur les fonctions de reproduction et l’effet carcinogène n’ont pas été étudiés. Ces types d’études n’ont pas été jugés pertinents en raison de la production d’anticorps dirigés contre les protéines humaines hétérologues chez l’animal. En outre, le FVIII est une protéine intrinsèque et n’est pas connu pour provoquer des effets sur la reproduction ou des effets cancérogènes.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Poudre

Saccharose

Histidine

Glycine

Chlorure de sodium

Chlorure de calcium

Polysorbate 80

Solvant

Eau pour préparations injectables

6.2Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

Seuls les nécessaires à perfusion fournis doivent être utilisés pour la reconstitution et l’injection car des échecs de traitement ont été observés suite à l’adsorption du facteur VIII humain de coagulation sur la surface interne de certains systèmes de perfusion.

6.3Durée de conservation

30 mois

La stabilité physico-chimique du produit en cours d’utilisation après reconstitution a été démontrée pendant 3 heures à température ambiante.

Après reconstitution, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

Ne pas réfrigérer après reconstitution.

6.4Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

Conserver le flacon et la seringue préremplie dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Durant la période des 30 mois de conservation, lorsqu’il est conservé dans son emballage extérieur, le produit peut être conservé à une température allant jusqu’à 25 °C, et ceci pour une durée limitée à

12 mois. Dans ce cas, le produit périme à la fin de la période des 12 mois ou à la date de péremption indiquée sur le flacon du produit, si l’échéance est plus proche. La nouvelle date de péremption doit être inscrite sur l’emballage extérieur.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur et équipement spécial pour l’utilisation, l’administration ou la greffe

Chaque boîte de Kovaltry contient :

un flacon avec capsule de reconstitution (système Bio-Set) contenant de la poudre (flacon de 10 mL en verre transparent de type 1 avec un bouchon en caoutchouc halogénobutyl gris accompagné d’un dispositif de reconstitution)

une seringue préremplie avec 2,5 mL (pour les dosages de 250 UI, 500 UI et 1 000 UI) ou 5 mL (pour les dosages de 2 000 UI et 3 000 UI) de solvant (cylindre en verre transparent de type 1 avec un bouchon en caoutchouc bromobutyl gris)

piston de seringue

un nécessaire de ponction veineuse

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

Les instructions détaillées pour la préparation et l’administration sont présentées dans la notice de Kovaltry.

Le médicament reconstitué est une solution limpide et incolore.

La poudre de Kovaltry doit uniquement être reconstituée avec le solvant fourni (2,5 mL ou 5 mL d’eau pour préparations injectables) dans la seringue préremplie et le dispositif intégré d’obturation et de transfert de liquide. Pour l’injection, le produit doit être préparé selon les règles d’asepsie. Si l’un des composants contenus dans la boîte est ouvert ou endommagé, il ne doit pas être utilisé.

Après reconstitution la solution est limpide. Les médicaments administrés par voie parentérale doivent être inspectés visuellement afin de vérifier l’absence de particules et de changement de couleur avant administration. Ne pas utiliser Kovaltry si la solution contient des particules visibles ou est trouble.

Après reconstitution, la solution est ré-aspirée dans la seringue. Kovaltry doit être reconstitué et administré à l’aide des composants (seringue préremplie, nécessaire de ponction veineuse) fournis dans chaque boîte.

Le produit reconstitué doit être filtré avant administration afin d’éliminer d’éventuelles particules présentes dans la solution. La filtration peut être réalisée en suivant les étapes de reconstitution et/ou d’administration décrites dans la notice fournie avec Kovaltry. Il est important d’utiliser le nécessaire de ponction veineuse fourni avec le produit pour l’administration car ce dernier comporte un filtre intégré.

Dans les cas où le nécessaire de ponction veineuse ne peut pas être utilisé (par ex., en cas d’injection par l’intermédiaire d’une voie périphérique ou centrale), un filtre distinct, compatible avec Kovaltry, doit être utilisé. Les filtres compatibles sont les dispositifs en polyacrylique avec raccord de type Luer dotés d’un élément de filtration intégré composé d’une membrane en polyamide avec un diamètre de pores de 5 - 20 micromètres.

Le nécessaire de ponction veineuse fourni avec le produit ne doit pas être utilisé pour prélever du sang car il contient un filtre intégré. Si du sang doit être prélevé avant une injection, utiliser un nécessaire d’administration dépourvu de filtre, puis perfuser Kovaltry par l’intermédiaire d’un filtre d’injection. Pour toute question concernant Kovaltry et les filtres compatibles et distincts du matériel fourni, contacter Bayer Pharma AG.

Pour usage unique seulement.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Bayer AG

51368 Leverkusen

Allemagne

8.NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/15/1076/001 - Kovaltry 250 UI

EU/1/15/1076/011 - Kovaltry 250 UI

EU/1/15/1076/003 - Kovaltry 500 UI

EU/1/15/1076/013 - Kovaltry 500 UI

EU/1/15/1076/005 - Kovaltry 1000 UI

EU/1/15/1076/015 - Kovaltry 1000 UI

EU/1/15/1076/007 - Kovaltry 2000 UI

EU/1/15/1076/009 - Kovaltry 3000 UI

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation :

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Kovaltry 250 UI poudre et solvant pour solution injectable

Kovaltry 500 UI poudre et solvant pour solution injectable

Kovaltry 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable

Kovaltry 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable

Kovaltry 3000 UI poudre et solvant pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient nominalement 250/500/1 000/2 000/3 000 UI de facteur VIII de coagulation humain.

Un mL de Kovaltry 250 UI contient approximativement 100 UI (250 UI / 2,5 mL) de

facteur VIII de coagulation humain recombinant (DCI : octocog alfa) après reconstitution avec de l’eau pour préparations injectables.

Un mL de Kovaltry 500 UI contient approximativement 200 UI (500 UI / 2,5 mL) de

facteur VIII de coagulation humain recombinant (DCI : octocog alfa) après reconstitution avec de l’eau pour préparations injectables.

Un mL de Kovaltry 1000 UI contient approximativement 400 UI (1 000 UI / 2,5 mL) de facteur VIII de coagulation humain recombinant (DCI : octocog alfa) après reconstitution avec de l’eau pour préparations injectables.

Un mL de Kovaltry 2000 UI contient approximativement 400 UI (2 000 UI / 5 mL) de

facteur VIII de coagulation humain recombinant (DCI : octocog alfa) après reconstitution avec de l’eau pour préparations injectables.

Un mL de Kovaltry 3000 UI contient approximativement 600 UI (3 000 UI / 5 mL) de

facteur VIII de coagulation humain recombinant (DCI : octocog alfa) après reconstitution avec de l’eau pour préparations injectables.

L’activité (UI) est déterminée à l’aide d’un test chromogène, selon la Pharmacopée européenne. L’activité spécifique de Kovaltry est d’environ 4 000 UI/mg de protéines.

L’octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain recombinant de pleine longueur [ADNr]) est une protéine purifiée comportant 2 332 acides aminés. Il est produit par la technique de l’ADN recombinant sur des cellules de rein de hamster nouveau-né (cellules BHK) dans lesquelles a été introduit le gène du facteur VIII humain. Kovaltry est préparé sans aucun ajout de protéines d’origine humaine ou animale au cours des processus de culture cellulaire, de purification ou de formulation finale.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable (adaptateur pour flacon)

Poudre : solide, blanche à légèrement jaune.

Solvant : eau pour préparations injectables, solution incolore.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients présentant une hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII). Kovaltry peut être administré à tous les groupes d’âge.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être réalisé sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans le traitement de l’hémophilie.

Posologie

La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l’importance de l’hémorragie ainsi que de l’état clinique du patient.

Le nombre d’unités de facteur VIII administré est exprimé en Unités Internationales (UI) par rapport au standard actuel de l’OMS pour les concentrés de facteurs VIII. L’activité en facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en Unités Internationales (par rapport à un Standard International pour le facteur VIII plasmatique).

Une Unité Internationale (UI) de facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII présente dans un mL de plasma humain normal.

Traitement à la demande

Le calcul de la dose nécessaire en facteur VIII se base sur le résultat empirique qu’1 Unité Internationale (UI) de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l’activité en facteur VIII plasmatique de 1,5 % à 2,5 %.

La dose nécessaire est déterminée en utilisant la formule suivante :

Nombre d'unités nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (% ou UI/dL) x l’inverse de la récupération observée (c.-à-d. 0,5 pour une récupération de 2,0 %).

La dose à administrer et la fréquence d’administration doivent toujours être définies en fonction de l’efficacité clinique requise et adaptées au cas par cas.

Dans les différentes situations hémorragiques ci-dessous, l'activité en facteur VIII ne doit pas chuter en-dessous du taux indiqué (en % de la normale) pendant la durée mentionnée. Le tableau suivant peut être utilisé à titre indicatif pour définir la posologie au cours des épisodes hémorragiques et de la chirurgie :

Tableau 1 : indications sur la posologie à utiliser au cours des épisodes hémorragiques et de la chirurgie

Importance de l’hémorragie / type

Taux plasmatique

Fréquence des injections (heures)/

d’acte chirurgical

nécessaire de

Durée du traitement (jours)

 

facteur VIII (%)

 

 

(UI/dL)

 

Hémorragie

 

Répéter toutes les 12 à 24 heures.

Hémarthrose précoce, hémorragie

20 à 40

Au moins 1 jour, jusqu’à la fin de

l’épisode hémorragique indiquée

musculaire ou de la cavité buccale

 

par la disparition de la douleur ou

 

 

l’obtention d’une cicatrisation.

Hémarthrose et hémorragie

30 à 60

Répéter la perfusion toutes les 12 à

musculaire plus étendue ou

 

24 heures pendant 3 – 4 jours ou

hématome

 

plus jusqu’à disparition de la

 

 

douleur et de l’invalidité aiguë.

Hémorragies mettant en jeu le

60 à 100

Répéter la perfusion toutes les 8 à

pronostic vital

 

24 heures jusqu’à la disparition de

 

 

la menace vitale.

Chirurgie

 

Toutes les 24 heures, au moins

Chirurgie mineure

 

1 jour, jusqu’à l’obtention d’une

dont extraction dentaire

30 à 60

cicatrisation.

Chirurgie majeure

80 à 100

Répéter la perfusion toutes les 8

 

(pré et post

à 24 heures jusqu’à l’obtention

 

opératoire)

d’une cicatrisation suffisante de la

 

 

plaie puis poursuivre le traitement

 

 

pendant au moins 7 jours

 

 

supplémentaires pour maintenir

 

 

l’activité en facteur VIII entre 30 %

 

 

et 60 % (UI/dL).

Prophylaxie

 

 

Pour le traitement prophylactique à long-terme des hémorragies chez des patients hémophiles A sévères, la posologie usuelle chez les patients adolescents (âgés de 12 ans et plus) et adultes est de 20 à 40 UI de Kovaltry par kg de poids corporel, administrée deux à trois fois par semaine.

Dans certains cas, surtout chez le sujet jeune, des intervalles plus rapprochés entre les doses ou des doses plus élevées peuvent être nécessaires.

Patients non préalablement traités

La sécurité et l’efficacité de Kovaltry chez les patients non préalablement traités n’ont pas encore été établies. Des données limitées sont disponibles.

Population pédiatrique

Une étude de sécurité et d’efficacité a été réalisée chez des enfants âgés de 0 à 12 ans (voir rubrique 5.1) ; les données disponibles sont limitées chez les enfants âgés de moins de 1 an.

Les doses prophylactiques recommandées sont de 20 à 50 UI/kg deux à trois fois par semaine ou un jour sur deux, selon les besoins de chaque enfant. Pour les adolescents âgés de plus de 12 ans, la posologie recommandée est la même que chez l’adulte.

Mode d’administration

Voie intraveineuse.

Kovaltry doit être injecté par voie intraveineuse sur 2 à 5 minutes selon le volume total. La vitesse d’administration doit être déterminée en fonction du niveau de confort du patient (vitesse de perfusion maximale : 2 mL/min).

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6 et la notice.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Réactions allergiques connues aux protéines de souris ou de hamster.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hypersensibilité

Des réactions allergiques de type hypersensibilité sont possibles avec Kovaltry.

Si des symptômes d’hypersensibilité apparaissent, il faut indiquer aux patients d’interrompre immédiatement l’administration du médicament et de contacter leur médecin.

Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d’hypersensibilité, tels que les éruptions urticariennes, les nausées, l’urticaire généralisée, l’oppression thoracique, une respiration sifflante, l’hypotension et l’anaphylaxie.

En cas de choc, le traitement médical standard de l’état de choc doit être mis en œuvre.

Inhibiteurs

La formation d’anticorps neutralisant (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines IgG dirigées contre l’activité pro-coagulante du facteur VIII et sont quantifiés en Unités Bethesda (UB) par mL de plasma par le test Bethesda modifié. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé entre autres, à l’exposition au facteur VIII et aux facteurs génétiques ; ce risque étant le plus élevé au cours des 20 premiers jours d’exposition. Plus rarement, les inhibiteurs peuvent apparaître après les 100 premiers jours d’exposition.

Des cas de réapparition d’inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le remplacement d’un facteur VIII par un autre chez des patients préalablement traités présentant plus de 100 jours d'exposition et des antécédents de développement d'inhibiteurs. Il est donc recommandé de surveiller attentivement les patients suite à un changement de traitement afin de détecter l’apparition d’inhibiteurs.

En général, tous les patients traités par des facteurs VIII de coagulation doivent être surveillés attentivement par un suivi clinique et des examens biologiques appropriés afin de dépister le développement d’inhibiteurs.

Si les taux attendus d’activité du facteur VIII plasmatique ne sont pas atteints ou si l’hémorragie n’est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de rechercher la présence d’un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant des taux élevés d’inhibiteurs, le traitement par facteur VIII peut ne pas être efficace et d’autres options thérapeutiques doivent être envisagées. Le suivi de ces patients doit être effectué par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.

Événements cardiovasculaires

Les patients hémophiles présentant des facteurs de risque ou des affections cardiovasculaires sont exposés au même risque de survenue d’événements cardiovasculaires que les patients non hémophiles lorsque la coagulation a été normalisée à l’aide d’un traitement par FVIII. Après administration, l’augmentation du taux de FVIII peut exposer les patients au même risque d’occlusion vasculaire ou d’infarctus du myocarde que les patients non hémophiles, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire. Les patients doivent donc bénéficier d’un bilan des facteurs de risque cardiovasculaire.

Complications liées au cathéter

Si l’utilisation d’un dispositif d’accès veineux central (DAVC) est nécessaire, le risque de complications liées au DAVC, notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose sur cathéter, doit être pris en compte. Ces complications n’ont pas été associées au produit lui-même.

Traçabilité

Il est fortement recommandé qu’à chaque administration de Kovaltry à un patient, le nom et le numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot du médicament.

Population pédiatrique

Les mises en garde et précautions mentionnées s’appliquent aussi bien aux adultes qu’aux enfants.

Teneur en sodium

Pour les dosages de 250/500/1 000 UI :

Après reconstitution, ce médicament contient 0,081 mmol de sodium par flacon de solution reconstituée (soit 1,86 mg par flacon). Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour les dosages de 2 000/3 000 UI :

Après reconstitution, ce médicament contient 0,156 mmol de sodium par flacon de solution reconstituée (soit 3,59 mg par flacon). Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune interaction des produits à base de facteur VIII de coagulation humain (ADNr) avec d’autres médicaments n’a été signalée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

En raison de la rareté de l’hémophilie A chez les femmes, il n’y a pas de données sur l’utilisation de facteur VIII chez les femmes enceintes. Le facteur VIII n’a pas fait l’objet d’études de reproduction chez l’animal.

Par conséquent, le facteur VIII ne doit être utilisé au cours de la grossesse qu’en cas de nécessité absolue.

Allaitement

On ne sait pas si Kovaltry est excrété dans le lait maternel humain. L’excrétion n’a pas été étudiée chez l’animal. Par conséquent, Kovaltry ne doit être utilisé au cours de l’allaitement qu’en cas de nécessité absolue.

Fertilité

Kovaltry n’a fait l’objet d’aucune étude sur la fertilité chez l’animal et ses effets sur la fertilité humaine n’ont pas été établis au cours des essais cliniques contrôlés. Dans la mesure où Kovaltry est une protéine de substitution du facteur VIII endogène, aucun effet délétère sur la fertilité n’est attendu.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Si les patients ressentent des vertiges ou d’autres symptômes affectant leur capacité à se concentrer et à réagir, il est recommandé de ne pas conduire ni d’utiliser de machines jusqu’à disparition des symptômes.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Des réactions d’hypersensibilité ou allergiques (pouvant inclure un œdème de Quincke, une sensation de brûlure et de piqûre au site de perfusion, des frissons, des bouffées de chaleur, une urticaire généralisée, des céphalées, une éruption urticarienne, une hypotension, une léthargie, des nausées, une agitation, une tachycardie, une oppression thoracique, des picotements, des vomissements, une respiration sifflante) ont été observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère (y compris un choc).

L’apparition d’anticorps dirigés contre les protéines de souris et de hamster et la survenue de réactions d’hypersensibilité associées sont possibles.

Les patients atteints d’hémophilie A peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) dirigés contre le facteur VIII. L’apparition de ce type d’inhibiteurs se manifeste par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le tableau présenté ci-dessous est établi conformément à la classification des systèmes d’organes MedDRA (classes de systèmes d’organes et termes préconisés). Les fréquences ont été estimées d’après la convention suivante : fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 2 : fréquence des effets indésirables au cours des essais cliniques

Classification MedDRA

Effets indésirables

Fréquence

Classes de systèmes d’organes

 

 

Affections hématologiques et

Lymphadénopathie

Fréquent

du système lymphatique

 

 

Affections cardiaques

Palpitations, tachycardie sinusale

Fréquent

Affections gastro-intestinales

Douleur abdominale, gêne

Fréquent

 

abdominale, dyspepsie

 

Troubles généraux et

Pyrexie, gêne thoracique,

Fréquent

anomalies au site

réactions au site d’injection*

 

d’administration

 

 

Affections du système

Hypersensibilité

Peu fréquent

immunitaire

 

 

Affections du système nerveux

Céphalées, sensations

Fréquent

 

vertigineuses

 

 

Dysgueusie

Peu fréquent

Affections psychiatriques

Insomnies

Fréquent

Affections de la peau et du

Prurit, éruption cutanée**, dermite

Fréquent

tissu sous-cutané

allergique

 

 

Urticaire

Peu fréquent

Affections vasculaires

Bouffées de chaleur

Peu fréquent

*dont extravasation au site d’injection, hématome, douleur au site d’injection, prurit, gonflement

**éruption cutanée, éruption érythémateuse, éruption prurigineuse

Description de certains effets indésirables :

Immunogénicité

L’immunogénicité de Kovaltry a été évaluée chez des patients préalablement traités. Au cours des essais cliniques menés avec Kovaltry chez environ 200 patients pédiatriques et adultes atteints d’hémophilie A sévère (FVIII < 1 %) et préalablement exposés à des concentrés de facteur VIII pendant 50 journées d’exposition ou plus, aucune apparition d’inhibiteurs n’a été observée.

Population pédiatrique

Au cours des études cliniques réalisées chez 71 patients pédiatriques préalablement traités, la fréquence, la nature et la sévérité des effets indésirables observés chez les enfants ont été similaires à celles observées chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucun symptôme de surdosage avec le facteur VIII de coagulation humain recombinant n’a été signalé.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antihémorragique : facteur VIII de coagulation sanguine, code ATC : B02BD02.

Mécanisme d’action

Le facteur VIII et le facteur von Willebrand (FvW) constituent un complexe de deux molécules aux fonctions physiologiques différentes. Perfusé chez un patient hémophile, le facteur VIII se lie au FvW dans la circulation sanguine. Le facteur VIII activé agit comme un cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. Puis la thrombine convertit le fibrinogène en fibrine ce qui aboutit à la formation d’un caillot. L’hémophilie A est une maladie héréditaire de la coagulation liée au sexe, due à une diminution du taux de facteur VIII : C, qui provoque de multiples hémorragies au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, soit spontanément soit à la suite d’un traumatisme accidentel ou chirurgical. Grâce à la thérapie substitutive, les taux plasmatiques en FVIII sont augmentés, permettant ainsi une correction temporaire du déficit en facteur et de la tendance hémorragique.

Kovaltry ne contient pas de facteur von Willebrand.

Effets pharmacodynamiques

Le temps de céphaline activée (TCA) est allongé chez les personnes atteintes d’hémophilie. La détermination du TCA est un moyen classique de mesure de l'activité biologique du facteur VIII

in vitro. La normalisation du TCA après traitement par rFVIII est comparable à celle obtenue avec le facteur VIII d’origine plasmatique.

Efficacité et sécurité cliniques

Contrôle et prévention des hémorragies

Deux études croisées, randomisées, non contrôlées, multicentriques, en ouvert, ont été menées chez des adultes/adolescents préalablement traités atteints d’hémophilie A sévère (< 1 %), ainsi qu’une étude multicentrique, non contrôlée, en ouvert, chez des enfants âgés de < 12 ans préalablement traités atteints d’hémophilie A sévère.

Au total, 204 sujets ont été inclus dans le programme d’essais cliniques, dont 153 sujets âgés de ≥ 12 ans et 51 sujets âgés de < 12 ans. Globalement, 140 sujets ont été traités pendant au moins 12 mois, dont 55 sur une durée médiane de 24 mois.

Tableau 3 : patients sous prophylaxie, doses reçues et taux de succès sur les saignements

 

Jeunes

Grands

Adolescents et adultes

Total

 

enfants

enfants

 

12 - 65 ans

 

 

 

(0 < 6 ans)

(6 < 12

 

 

 

 

 

 

ans)

 

 

 

 

 

 

 

Étude 1

Étude 2

Étude 2

 

 

 

 

 

Doses

Doses

 

 

 

 

 

reçues

reçues

 

 

 

 

 

2 x/sem.

3 x/sem.

 

Participants à

l’étude

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dose/injection en

36 UI/kg

32 UI/kg

31 UI/kg

30 UI/kg

37 UI/kg

32 UI/kg

prophylaxie,

(21 ;

(22 ;

(21 ;

(21 ;

(30 ;

(21 ; 58 UI/kg)

UI/kg de PC

58 UI/kg)

50 UI/kg)

43 UI/kg)

34 UI/kg)

42 UI/kg)

 

médiane (min,

 

 

 

 

 

 

max)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TAS – tous les

2,0

0,9

1,0

4,0

2,0

2,0

saignements

(0,0 ; 6,0)

(0,0 ; 5,8)

(0,0 ; 5,1)

(0,0 ; 8,0)

(0,0 ; 4,9)

(0,0 ; 6,1)

(médiane, Q1, Q3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dose/injection

39 UI/kg

32 UI/kg

29 UI/kg

28 UI/kg

31 UI/kg

31 UI/kg

pour le traitement

(21 ;

(22 ;

(13 ;

(19 ;

(21 ;

(13 ; 72 UI/kg)

des hémorragies

72 UI/kg)

50 UI/kg)

54 UI/kg)

39 UI/kg)

49 UI/kg)

 

Médiane (min ;

 

 

 

 

 

 

max)

 

 

 

 

 

 

Taux de succès*

92,4 %

86,7 %

86,3 %

95,0 %

97,7 %

91,4 %

TAS = taux annualisé de saignements

Q1 = premier quartile ; Q3 = troisième quartile PC = poids corporel

* Taux de succès défini comme le % d’hémorragies traitées avec succès par ≤ 2 injections

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le profil pharmacocinétique (PK) de Kovaltry a été évalué chez des patients préalablement traités atteints d’hémophilie A sévère après administration de 50 UI/kg chez 21 sujets âgés de ≥ 18 ans, chez 5 sujets âgés de ≥ 12 ans et de < 18 ans et chez 19 sujets âgés de < 12 ans.

Un modèle pharmacocinétique de population a été développé sur la base de toutes les mesures disponibles du FVIII (à partir des nombreux prélèvements PK et de l’ensemble des échantillons de récupération) effectuées durant les 3 études cliniques, permettant le calcul des paramètres PK des sujets dans les diverses études. Le tableau 4 ci-dessous présente les paramètres PK basés sur le modèle pharmacocinétique de population.

Tableau 4 : paramètres PK (moyenne géométrique [%CV]) basés sur le Test chromogénique*

Paramètre PK

18 ans

12 à < 18 ans

6 à < 12 ans

0 à < 6 ans

 

N = 109

N = 23

N = 27

N = 24

T1/2 (h)

14,8 (34)

13,3 (24)

14,1 (31)

13,3 (24)

ASC (UI.h/dL) **

1 858 (38)

1 523 (27)

1 242 (35)

970 (25)

CL (dL/h/kg)

0,03 (38)

0,03 (27)

0,04 (35)

0,05 (25)

Véq (dL/kg)

0,56 (14)

0,61 (14)

0,77 (15)

0,92 (11)

* D’après les estimations du modèle pharmacocinétique de population **ASC, aire sous la courbe, calculée pour une dose de 50 UI/kg

Les mesures de PK répétées après 6 à 12 mois de traitement prophylactique par Kovaltry n’ont révélé aucune modification pertinente des paramètres PK à la suite de ce traitement à long terme.

Une étude internationale menée avec 41 laboratoires cliniques a évalué et comparé le FVIII:C de Kovaltry et d’un rFVIII pleine longueur commercialisé. Elle a montré des résultats cohérents pour les deux produits.

L’activité coagulante de Kovaltry peut être mesurée dans le plasma aussi bien par un test de coagulation en un temps qu’avec un test chromogénique, ceci avec les méthodes usuelles du laboratoire.

L'analyse des taux de récupération incrémentielle chez les patients préalablement traités a montré pour Kovaltry une augmentation médiane du taux de facteur VIII plasmatique de > 2 % (> 2 UI/dL)

par UI/kg de poids corporel. Ce résultat est similaire aux valeurs rapportées pour le facteur VIII dérivé du plasma humain. Aucune modification pertinente n’a été observée sur la période de traitement de

6 - 12 mois.

Tableau 5 : mesures des taux de récupération incrémentielle dans les études de phase III

Participants à l’étude

N = 115

Résultats du Test chromogénique

2,3 (1,8 ; 2,6)

Médiane (Q1 ; Q3) (UI/dL / UI/kg)

 

Résultats du Test en un temps

2,2 (1,8 ; 2,4)

Médiane (Q1 ; Q3) (UI/dL / UI/kg)

 

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, de génotoxicité in vitro et de toxicologie en administration répétée sur du court terme n’ont pas révélé de risque particulier pour l’être humain. La toxicité en administration répétée sur plus de 5 jours, la toxicité sur les fonctions de reproduction et l’effet carcinogène n’ont pas été étudiés. Ces types d’études n’ont pas été jugés pertinents en raison de la production d’anticorps dirigés contre les protéines humaines hétérologues chez l’animal. En outre, le FVIII est une protéine intrinsèque et n’est pas connu pour provoquer des effets sur la reproduction ou des effets cancérogènes.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Poudre

Saccharose

Histidine

Glycine

Chlorure de sodium

Chlorure de calcium

Polysorbate 80

Solvant

Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

Seuls les nécessaires à perfusion fournis doivent être utilisés pour la reconstitution et l’injection car des échecs de traitement ont été observés suite à l’adsorption du facteur VIII humain de coagulation sur la surface interne de certains systèmes de perfusion.

6.3 Durée de conservation

30 mois

La stabilité physico-chimique du produit en cours d’utilisation après reconstitution a été démontrée pendant 3 heures à température ambiante.

Après reconstitution, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

Ne pas réfrigérer après reconstitution.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

Conserver le flacon et la seringue préremplie dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Durant la période des 30 mois de conservation, lorsqu’il est conservé dans son emballage extérieur, le produit peut être conservé à une température allant jusqu’à 25 °C, et ceci pour une durée limitée à

12 mois. Dans ce cas, le produit périme à la fin de la période des 12 mois ou à la date de péremption indiquée sur le flacon du produit, si l’échéance est plus proche. La nouvelle date de péremption doit être inscrite sur l’emballage extérieur.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur et équipement spécial pour l’utilisation, l’administration ou la greffe

Chaque boîte de Kovaltry contient :

un flacon contenant de la poudre (flacon de 10 mL en verre transparent de type 1 avec un bouchon en caoutchouc halogénobutyl gris et un dispositif d’obturation en aluminium)

une seringue préremplie avec 2,5 mL (pour les dosages de 250 UI, 500 UI et 1 000 UI) ou 5 mL (pour les dosages de 2 000 UI et 3 000 UI) de solvant (cylindre en verre transparent de type 1 avec un bouchon en caoutchouc bromobutyl gris)

piston de seringue

adaptateur pour flacon

un nécessaire de ponction veineuse

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Les instructions détaillées pour la préparation et l’administration sont présentées dans la notice de Kovaltry.

Le médicament reconstitué est une solution limpide et incolore.

La poudre de Kovaltry doit uniquement être reconstituée avec le solvant fourni (2,5 mL ou 5 mL d’eau pour préparations injectables) dans la seringue préremplie et en utilisant l’adaptateur pour flacon. Pour l’injection, le produit doit être préparé selon les règles d’asepsie. Si l’un des composants contenus dans la boîte est ouvert ou endommagé, il ne doit pas être utilisé.

Après reconstitution la solution est limpide. Les médicaments administrés par voie parentérale doivent être inspectés visuellement afin de vérifier l’absence de particules et de changement de couleur avant administration. Ne pas utiliser Kovaltry si la solution contient des particules visibles ou est trouble.

Après reconstitution, la solution est ré-aspirée dans la seringue. Kovaltry doit être reconstitué et administré à l’aide des composants (adaptateur pour flacon, seringue préremplie, nécessaire de ponction veineuse) fournis dans chaque boîte.

Le produit reconstitué doit être filtré avant administration afin d’éliminer d’éventuelles particules présentes dans la solution. La filtration est réalisée en utilisant l’adaptateur pour flacon.

Le nécessaire de ponction veineuse fourni avec le produit ne doit pas être utilisé pour prélever du sang car il contient un filtre intégré.

Pour usage unique seulement.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Bayer AG

51368 Leverkusen

Allemagne

8. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/15/1076/002 - Kovaltry 250 UI

EU/1/15/1076/012 - Kovaltry 250 UI

EU/1/15/1076/004 - Kovaltry 500 UI

EU/1/15/1076/014 - Kovaltry 500 UI

EU/1/15/1076/006 - Kovaltry 1000 UI

EU/1/15/1076/016 - Kovaltry 1000 UI

EU/1/15/1076/008 - Kovaltry 2000 UI

EU/1/15/1076/010 - Kovaltry 3000 UI

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation :

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

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