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Kyntheum (brodalumab) – Résumé des caractéristiques du produit - L04AC12

Updated on site: 08-Oct-2017

Nom du médicamentKyntheum
Code ATCL04AC12
Substancebrodalumab
FabricantLEO Pharma A/S

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Kyntheum 210 mg, solution injectable en seringue préremplie.

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque seringue préremplie contient 210 mg de brodalumab dans 1,5 mL de solution. 1 mL de solution contient 140 mg de brodalumab.

Le brodalumab est un anticorps monoclonal recombinant humain produit à partir de cellules d’ovaire de hamster chinois (CHO).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

La solution est limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune et exempte de particules.

4.INFORMATIONS CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Kyntheum est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adulte qui nécessite un traitement systémique.

4.2Posologie et mode d’administration

Kyntheum est destiné à être utilisé sous la conduite et la surveillance d’un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement du psoriasis.

Posologie

La dose recommandée est de 210 mg en injection sous-cutanée, administrée aux semaines 0, 1 et 2, suivie de 210 mg toutes les deux semaines.

En l’absence de réponse après 12 à 16 semaines de traitement, un arrêt du traitement doit être envisagé. Certains patients présentant une réponse initiale partielle peuvent obtenir une amélioration en poursuivant le traitement au-delà de 16 semaines.

Populations particulières

Patients âgés (65 ans et plus)

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale et hépatique

Kyntheum n’a pas été étudié dans ces populations de patients. Aucune posologie ne peut être recommandée.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Kyntheum chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Kyntheum est administré par injection sous-cutanée. Chaque seringue préremplie est à usage unique. Kyntheum ne doit pas être injecté dans des zones où la peau est sensible au toucher, rouge, indurée, épaissie, écailleuse, présente un hématome ou est atteinte de psoriasis. Ne pas agiter la seringue préremplie.

Après une formation adaptée à la technique d’injection sous-cutanée, les patients peuvent s’injecter eux-mêmes Kyntheum si un médecin estime que c’est approprié. Les patients doivent être informés de la nécessité d’injecter tout le volume de Kyntheum conformément aux instructions figurant dans la notice. Des instructions détaillées concernant l’administration sont fournies dans la notice.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Maladie de Crohn active.

Infections évolutives et cliniquement significatives (p. ex. tuberculose active, voir rubrique 4.4).

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité

Pour améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement consignés.

Maladie de Crohn

Il existe des données limitées chez les patients ayant des antécédents de maladie de Crohn. Il convient de faire preuve de prudence lorsque Kyntheum est prescrit à des patients ayant des antécédents de maladie de Crohn. Les patients ayant des antécédents de maladie de Crohn doivent être suivis afin de détecter tous les signes et symptômes d’une maladie de Crohn évolutive. Si les patients développent une maladie de Crohn évolutive, le traitement doit être définitivement arrêté.

Comportements et idées suicidaires

Des cas de comportements et d’idées suicidaires, comprenant des cas de suicide, ont été rapportés chez des patients traités par Kyntheum. La majorité des patients présentant un comportement suicidaire avait des antécédents de dépression et/ou de comportements ou d’idées suicidaires. Aucune relation de cause à effet n’a été établie entre le traitement par Kyntheum et le risque accru de comportements et d’idées suicidaires.

Les risques et les bénéfices du traitement par Kyntheum doivent être évalués attentivement chez les patients présentant des antécédents de dépression et/ou de comportements ou d’idées suicidaires ainsi que chez les patients qui développent ce type de symptômes. Les patients, soignants et proches doivent être informés de la nécessité d’être attentifs à l’apparition ou à l’exacerbation d’une dépression, d’idées suicidaires, d’anxiété ou d’autres changements d’humeur, et de contacter leur professionnel de santé le cas échéant. Si un patient présente de nouveaux symptômes de dépression et/ou des idées ou des comportements suicidaires, ou une aggravation de ceux-ci, il est recommandé d’arrêter le traitement par Kyntheum.

Infections

Kyntheum peut augmenter le risque d’infections.

Au cours des 12 semaines de la phase contrôlée versus placebo des essais cliniques chez des patients atteints de psoriasis, des infections graves ont été observées chez 0,5 % des patients traités par Kyntheum (voir rubrique 4.8).

L’utilisation de Kyntheum chez les patients ayant une infection chronique ou des antécédents d’infections récidivantes doit être envisagée avec précaution. Il convient d’informer les patients de la nécessité de consulter un médecin en cas d’apparition de signes ou de symptômes évocateurs d’une infection. En cas d’infection grave, le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite et Kyntheum ne doit pas être administré avant guérison de l’infection.

Aucun cas de tuberculose active n’a été rapporté lors des essais cliniques. Toutefois, Kyntheum ne doit pas être administré aux patients ayant une tuberculose active. Un traitement antituberculeux doit être envisagé avant l’instauration de Kyntheum chez les patients présentant une tuberculose latente.

Baisse de la numération en valeur absolue des neutrophiles

Au cours des 12 semaines de la phase contrôlée versus placebo des essais cliniques chez des patients atteints de psoriasis, une baisse de la numération en valeur absolue des neutrophiles généralement transitoire et réversible a été observée chez 5,6 % des patients recevant Kyntheum. Des baisses de grade 3 et 4 ont été parfois observées. Aucune des baisses de la numération en valeur absolue des neutrophiles de grade 3 ou 4 observées parmi les patients psoriasiques n’a été associée à une infection grave (voir aussi rubrique 4.8).

Vaccinations

Avant l’instauration d’un traitement par Kyntheum, il est recommandé de s’assurer que les patients sont à jour de leurs vaccinations conformément aux recommandations vaccinales locales. Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés en même temps que Kyntheum (voir rubrique 4.5). On ne dispose d’aucune donnée sur la réponse à des vaccins vivants, sur le risque d’infection, ni sur la transmission d’infections après l’administration de vaccins vivants chez les patients traités par Kyntheum.

Vaccination de nourrissons

La vaccination de nourrissons exposés à Kyntheum pendant le troisième trimestre de la grossesse avec des vaccins vivants doit faire l’objet d’une discussion avec un médecin (voir aussi rubrique 4.6).

Traitement immunosuppresseur concomitant

La sécurité et l’efficacité de Kyntheum associé à des immunosuppresseurs, incluant les traitements biologiques, ou la photothérapie n’ont pas été évaluées.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés en même temps que Kyntheum (voir rubrique 4.4).

La formation d’enzymes du CYP450 peut être altérée par l’augmentation des taux de certaines cytokines (p. ex. IL-1, IL-6, IL-10, TNFα, IFN) au cours d’une inflammation chronique. Bien que l’interleukine (IL)-17A et IL-17RA ne semblent pas jouer de rôle dans la régulation des enzymes du CYP450, l’effet du brodalumab sur l’activité du CYP3A4/3A5 a été évalué lors d’une étude d’interaction.

Chez les patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère, une dose unique de 210 mg de brodalumab en injection sous-cutanée a augmenté de 24 % l’exposition au midazolam, un substrat du CYP3A4/3A5. Compte tenu de la marge thérapeutique du midazolam, aucun ajustement posologique des substrats du CYP3A4/3A5 n’est nécessaire en cas d’administration concomitante avec Kyntheum.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 12 semaines après la fin du traitement.

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation du brodalumab chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

L’IgG2 humaine est connue pour traverser la barrière placentaire. Le brodalumab étant une IgG2 humaine, il peut donc être transmis de la mère au fœtus. Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Kyntheum pendant la grossesse.

Le métabolisme du brodalumab chez le nourrisson étant inconnu, le rapport bénéfice/risque de l’exposition du nourrisson à des vaccins vivants après une exposition à Kyntheum pendant le troisième trimestre de la grossesse doit être évalué avec un médecin.

Allaitement

On ne sait pas si le brodalumab est excrété dans le lait maternel. Le brodalumab est un anticorps monoclonal, il est probable qu’il soit présent dans le colostrum (premier lait) et à de faibles concentrations par la suite.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

La décision d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre/de s’abstenir du traitement par Kyntheum doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant par rapport au bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Aucune donnée n’est disponible concernant l’effet du brodalumab sur la fertilité chez l’homme. Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet sur les organes reproducteurs mâles et femelles, ni sur le nombre, la motilité et la morphologie des spermatozoïdes (voir rubrique 5.3).

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Kyntheum n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez tous les patients traités par Kyntheum étaient : arthralgie (4,6 %), céphalée (4,3 %), fatigue (2,6 %), diarrhée (2,2 %) et douleur oropharyngée (2,1 %).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables observés dans les essais cliniques (Tableau 1) sont présentés par classe de systèmes d’organes (SOC) selon la classification MedDRA. Au sein de chaque SOC, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. De plus, la catégorie de fréquence correspondante à chaque effet indésirable est basée sur la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).

Tableau 1: Liste des effets indésirables observés dans les essais cliniques

Classe de systèmes d’organes

Fréquence

Effet indésirable

Infections et infestations

Fréquent

Grippe

 

 

Dermatophytoses [infections à Tinea incluant

 

 

pied d’athlète (Tinea pedis), pityriasis

 

 

versicolor, eczéma marginé de Hebra/Tinea

 

 

cruris]

 

Peu fréquent

Candidoses (y compris infections buccales,

 

 

génitales et œsophagiennes)

Affections hématologiques et

Fréquent

Neutropénie

du système lymphatique

 

 

Affections du système nerveux

Fréquent

Céphalée

Affections oculaires

Peu fréquent

Conjonctivite

Affections respiratoires,

Fréquent

Douleur oropharyngée

thoraciques et médiastinales

 

 

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Diarrhée

 

 

Nausées

Affections

Fréquent

Arthralgie

musculo-squelettiques et

 

Myalgie

systémiques

 

 

Troubles généraux et anomalies

Fréquent

Fatigue

au site d’administration

 

Réactions au site d’injection (y compris

 

 

érythème, douleur, prurit, ecchymose,

 

 

hémorragie)

Description de certains effets indésirables

 

Infections

Au cours des 12 semaines de la phase contrôlée versus placebo des essais cliniques menés dans le traitement du psoriasis en plaques, des infections ont été rapportées chez 25,4 % des patients traités par Kyntheum, contre 23,4 % des patients recevant le placebo. La majorité des infections concernait des cas de rhinopharyngite, d’infection des voies aériennes supérieures, de pharyngite, d’infections de l’appareil urinaire, de bronchite et de grippe, qui n’ont pas nécessité l’arrêt du traitement. Des infections graves ont été observées chez 0,5 % des patients traités par Kyntheum et chez 0,2 % des patients recevant le placebo. Un nombre élevé d’infections fongiques, notamment de candidoses cutanées et des muqueuses non graves, a été observé dans le groupe recevant Kyntheum comparé au groupe recevant le placebo (1,8 % contre 0,9 %, respectivement). Un cas grave de méningite à cryptocoque et un cas grave d’infection à coccidioïdes ont été observés dans les essais cliniques (voir rubrique 4.4).

Jusqu’à la semaine 52, le taux d’événements ajustés en fonction de l’exposition

(par 100 patients-années) pour les infections était de 114,6 dans le groupe recevant Kyntheum et de 118,1 dans le groupe recevant l’ustékinumab. Le taux d’événements ajustés en fonction de l’exposition (par 100 patients-années) pour les infections graves était de 1,3 dans le groupe recevant Kyntheum et de 1,0 dans le groupe recevant l’ustékinumab.

Neutropénie

Au cours des 12 semaines de la phase contrôlée versus placebo des essais cliniques, des cas de neutropénie ont été rapportés chez 0,8 % des patients traités par Kyntheum, contre 0,5 % des patients recevant le placebo. La plupart des cas de neutropénie associée à Kyntheum observés étaient d’intensité légère, transitoire et réversible.

Des cas de neutropénie de grade 3 et 4 ont été rapportés chez 0,4 % des patients recevant Kyntheum, contre 0,2 % des patients recevant l’ustékinumab et aucun des patients recevant le placebo. Aucune infection grave n’a été associée à ces neutropénies.

Immunogénicité

Des anticorps dirigés contre le brodalumab sont apparus chez 2,7 % (122/4 461) des patients traités par Kyntheum jusqu’à 52 semaines au cours des essais cliniques dans le psoriasis (0,3 % de ces patients présentaient des anticorps anti-brodalumab à l’inclusion). Parmi ces patients, aucun ne présentait d’anticorps neutralisants.

Aucune preuve de modification du profil pharmacocinétique, de la réponse clinique ni du profil de sécurité n’a été associée au développement d’anticorps anti-brodalumab.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Des doses jusqu’à 700 mg ont été administrées par voie intraveineuse dans le cadre des essais cliniques sans preuve de toxicité dose-limitante. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller l’apparition de signes ou de symptômes d’effets indésirables et d’instaurer immédiatement un traitement symptomatique.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs de l’interleukine, Code ATC : L04AC12

Mécanisme d’action

Le brodalumab est un anticorps IgG2 monoclonal recombinant entièrement humain qui se lie avec une affinité élevée à l’IL-17RA humaine et bloque l’activité biologique des cytokines pro-inflammatoires IL-17A, IL-17F, hétérodimère IL-17A/F et IL-25, ce qui entraîne l’inhibition de l’inflammation et des symptômes cliniques associés au psoriasis. L’IL-17RA, une protéine exprimée à la surface de la cellule, est un composant indispensable des complexes de récepteurs utilisés par plusieurs cytokines de la famille IL-17. On a rapporté une augmentation des concentrations de cytokines de la famille IL-17 en cas de psoriasis. L’IL-17A, l’IL-17F et l’hétérodimère IL-17A/F ont des activités pléiotropiques, notamment l’induction de médiateurs pro-inflammatoires tels que l’IL-6, le GROα et le G-CSF dans les cellules épithéliales, endothéliales et les fibroblastes, qui favorisent l’inflammation tissulaire. La neutralisation de l’IL-17RA inhibe les réponses induites par les cytokines IL-17, ce qui normalise l’inflammation cutanée.

Effets pharmacodynamiques

Des taux élevés d’expression génique de l’IL-17A, de l’IL-17C et de l’IL-17F sont observés dans les plaques de psoriasis. Des taux élevés d’expression de l’IL-12B et de l’IL-23A, les gènes correspondant aux deux sous-unités de l’IL-23 (un activateur en amont de l’expression de l’IL-17A et de l’IL-17F), sont également présents dans les plaques de psoriasis. Le traitement par Kyntheum chez les patients atteints de psoriasis a diminué les taux d’IL-17A et des marqueurs de prolifération cellulaire et d’épaisseur épidermique dans les biopsies de peau lésionnelle, en les ramenant aux taux retrouvés dans une biopsie de peau non lésionnelle jusqu’à 12 semaines après le traitement.

Efficacité et sécurité cliniques

L’efficacité et la sécurité de Kyntheum ont été évaluées chez 4 373 patients adultes atteints de psoriasis en plaques au cours de trois essais cliniques de phase 3 multinationaux, randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo (AMAGINE-1, AMAGINE-2 et AMAGINE-3). AMAGINE-2 et AMAGINE-3 étaient également contrôlés versus un comparateur actif

(l’ustékinumab). Les trois essais comportaient une phase d’induction de 12 semaines contrôlée versus placebo, une phase en double aveugle de 52 semaines et une phase d’extension en ouvert à long terme.

Les patients recrutés nécessitaient un traitement systémique, incluant notamment la photothérapie, et des traitements systémiques biologiques et non biologiques. Environ 21 % des patients présentaient des antécédents de rhumatisme psoriasique. Près de 30 % des patients avaient précédemment reçu un traitement biologique et 12 % étaient en échec à un traitement biologique.

Les patients étaient pour la plupart des hommes (69 %) et des caucasiens (91 %), âgés en moyenne de 45 ans (entre 18 et 86 ans), dont 6,1 % avaient plus de 65 ans et 0,3 % plus de 75 ans. Parmi les groupes de traitement, le score PASI (Psoriasis Area Severity Index) à l’inclusion variait entre 9,4 et 72 (médiane : 17,4) et la surface corporelle atteinte à l’inclusion était comprise entre 10 et 97 (médiane : 21). Le score d’évaluation globale du médecin sPGA (static Physician Global Assessment) à l’inclusion variait entre « 3 (modéré) » (58 %) et « 5 (très sévère) » (5 %).

L’essai AMAGINE-1 portait sur 661 patients. Il comprenait une phase d’induction de 12 semaines en double aveugle, contrôlée versus placebo, suivie d’une phase d’interruption du traitement et de retraitement en double aveugle jusqu’à 52 semaines. Les patients randomisés dans le groupe Kyntheum ont reçu une dose de 210 mg ou 140 mg aux semaines 0 (jour 1), 1 et 2, suivie d’une dose identique toutes les deux semaines. À la semaine 12, les patients initialement randomisés dans le groupe Kyntheum et présentant un score sPGA considéré comme un succès thérapeutique (0 ou 1) ont été à nouveau randomisés soit dans le groupe recevant le placebo soit dans celui de poursuite du traitement par Kyntheum à la dose d’induction. Les patients initialement randomisés dans le groupe recevant le placebo et ceux ne répondant pas aux critères de re-randomisation ont reçu 210 mg de Kyntheum toutes les deux semaines à partir de la semaine 12. Un retraitement était possible à la semaine 16 ou ultérieurement chez les patients présentant une récidive de la maladie et un traitement de secours était disponible après 12 semaines de retraitement.

Les essais AMAGINE-2 et AMAGINE-3 étaient des essais identiques contrôlés versus placebo et versus l’ustékinumab portant sur 1 831 et 1 881 patients, respectivement. Les deux essais comprenaient une phase d’induction de 12 semaines en double aveugle, contrôlée versus placebo et versus l’ustékinumab, suivie d’une phase d’entretien en double aveugle jusqu’à 52 semaines. Les patients randomisés dans le groupe Kyntheum pendant la phase d’induction ont reçu une dose de 210 mg ou 140 mg aux semaines 0 (jour 1), 1 et 2, suivie d’une dose identique toutes les deux semaines. Les patients randomisés dans le groupe recevant l’ustékinumab ont reçu une dose de 45 mg (patients ≤ 100 kg) ou 90 mg (patients > 100 kg) aux semaines 0, 4 et 16, suivie de la même dose toutes les 12 semaines. À la semaine 12, les patients initialement randomisés dans le groupe Kyntheum ont été de nouveau randomisés de manière à recevoir 210 mg toutes les 2 semaines, ou 140 mg toutes les 2 semaines, ou 140 mg toutes les 4 semaines, ou 140 mg toutes les 8 semaines pendant la phase d’entretien. Les patients initialement randomisés dans le groupe recevant le placebo

ont reçu 210 mg de Kyntheum toutes les deux semaines à partir de la semaine 12. À la semaine 12, les patients du groupe recevant l’ustékinumab continuaient à recevoir de l’ustékinumab avant de passer à 210 mg de Kyntheum toutes les deux semaines à la semaine 52. Un traitement de secours était disponible à la semaine 16 ou ultérieurement pour les patients présentant un score sPGA unique supérieur ou égal à 3 (réponse inadéquate) ou un score sPGA de 2 persistant pendant au moins quatre semaines.

Tableau 2 : Présentation des principaux résultats d’efficacité

 

AMAGINE-1

AMAGINE-2 et AMAGINE-3

 

Placebo

Kyntheum

Placebo

Kyntheum

Ustékinumab

 

 

210 mg

 

210 mg 1x/2

 

 

 

1x/2 sem.

 

sem.

 

n-randomisé

1 236

n-terminé semaine 12

1 205

n-phase d’entretien

-

n-terminé semaine 52

-

 

 

 

 

 

 

PASI

 

 

 

 

 

PASI Score à l’inclusion

19,7 ± 7,7

19,4 ± 6.6

20,2 ± 8,4

20,3 ± 8,3

20,0 ± 8,4

(moyenne ± ET)

 

 

 

 

 

PASI 75 semaine 12 (%)

83*

86*

70*

PASI 75 semaine 52 (%)

87*

-

 

 

 

 

 

 

sPGA (%)

 

 

 

 

 

sPGA 0 ou 1 semaine 12

76*

79*

59*

sPGA 0 ou 1 semaine 52

83*

-

 

 

 

 

 

 

PSI

 

 

 

 

 

PSI Score à l’inclusion

19,0 ± 6,7

18,9 ± 6,7

18,8 ± 6,9

18,7 ± 7,0

18,8 ± 6,9

(moyenne ± ET)

 

 

 

 

 

PSI répondeur semaine 12 (%)

61*

64*

54*

1x/2 sem. = toutes les 2 semaines.

PSI = Psoriasis Symptom Inventory. Réponse PSI : score total ≤ 8 sans aucun item présentant un score > 1 ; ET : écart-type.

La méthode d’imputation des non répondeurs a été utilisée pour imputer les données manquantes.

En raison de la re-randomisation pour d’autres posologies étudiées, les valeurs pour n-phase d’entretien sont substantiellement moins élevées que celles pour n-randomisé dans plusieurs groupes. Dans les essais AMAGINE-2et -3, la phase d’entretien ne comprenait pas le placebo.

* valeur p vs. placebo, ajustée pour les facteurs de stratification < 0,001

La réponse PASI 75 à 2 semaines variait entre 20 % et 25 % dans les essais de phase 3 par rapport aux groupes recevant le placebo (0 % à 0,6 %) et l’ustékinumab (3 % à 3,5 %).

Figure 1 : PASI 100 pendant la phase d’induction et d’entretien pour Kyntheum et l’ustékinumab (AMAGINE-2 et AMAGINE-3, données regroupées)

N = nombre de patients présents à l’inclusion, à la semaine 12 et à la semaine 52. 1x/2 sem. = toutes les 2 semaines.

* Les patients ont reçu l’ustékinumab pendant la phase d’induction et ont poursuivi le traitement par l’ustékinumab pendant la phase d’entretien.

** Les patients ont reçu 210 mg de Kyntheum toutes les deux semaines pendant la phase d’induction et ont été de nouveau randomisés dans le groupe traité par 210 mg de Kyntheum toutes les deux semaines pendant la phase d’entretien.

NRI = imputation d’absence de réponse (Non-responder imputation)

Dans les trois essais cliniques, l’analyse de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique, de l’utilisation antérieure d’un traitement systémique ou de la photothérapie, de l’utilisation antérieure de traitements biologiques et de l’échec à un traitement biologique n’a pas permis d’identifier de différences en termes de réponse à Kyntheum parmi ces sous-groupes sur tous les critères d’évaluation principaux (PASI 75, PASI 100, score sPGA de [0 ou 1] « blanchis ou quasi-blanchis » et score sPGA de [0]

« blanchi »).

Outre les principaux critères d’évaluation de l’efficacité, des améliorations cliniquement importantes ont été observées sur le score PSSI (Psoriasis Scalp Severity Index) à la semaine 12 (AMAGINE-1) et le score NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index) aux semaines 12 et 52 (AMAGINE-1, -2 et -3).

Qualité de vie/résultats rapportés par les patients

La proportion de patients ayant atteint un score PSI (Psoriasis Symptom Inventory) de 0 (aucun) ou 1 (léger) pour chaque item (démangeaisons, brûlure, picotements douloureux, douleur, rougeur, desquamation, fissuration et écaillage) à la semaine 12 est présentée dans le tableau 2.

Le pourcentage de patients ayant atteint un score DLQI (Dermatology Life Quality Index) de 0 ou 1 à la semaine 12 était de 56 %, 61 %, 59 % dans le groupe recevant 210 mg de Kyntheum et de 5 %, 5 %, 7 % dans le groupe recevant un placebo dans les essais AMAGINE-1, -2 et -3, respectivement (valeur p ajustée < 0,001) et de 44 % dans les groupes recevant lustékinumab (AMAGINE-2 et -3).

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultad’tudes

réalisées avec Kyntheumdans le psoriasis en plaques dans un ou plusieurs sousgroupes-

de la

population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

 

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Selon la modélisation pharmacocinétique de population, le rapport d’accumulation estimé au bout de 20 semaines de traitement était multiplié par 2,5. Chez les patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère ayant reçu une dose sous-cutanée unique de 210 mg de Kyntheum, la concentration sérique moyenne maximale (Cmax) était de 13,4 µg/mL (écart-type [ET] = 7,29 µg/mL). Le délai médian d’obtention de la concentration maximale (Tmax) était de 3,0 jours (fourchette : 2,0 à 4,0 jours) et l’aire moyenne sous la courbe concentration-temps du temps 0 à la dernière concentration mesurable (ASC0-t) était de 111 µg.jour/mL (ET = 64,4 µg.jour/mL). La biodisponibilité sous-cutanée du brodalumab estimée par la modélisation pharmacocinétique de population était de 54,7 % (erreur-type relative [ETR] = 4,25 %).

Les paramètres pharmacocinétiques observés à l’état d’équilibre (semaines 10 à 12) étaient les suivants : aire moyenne sous la courbe concentration-temps à l’état d’équilibre sur l’intervalle de dose (ASCtau) de 227,4 µg.jour/mL (ET = 191,7 µg.jour/mL), correspondant à une concentration moyenne

(Cmoy,éé) de 16,2 µg/mL, Cmax moyenne de 20,9 µg/mL (ET = 17,0 µg/mL) et concentration sérique moyenne minimale à la semaine 12 (Crés) de 9,8 µg/mL (ET = 11,2 µg/mL).

Distribution

Selon la modélisation pharmacocinétique de population, le volume de distribution moyen estimé du brodalumab à l’état d’équilibre était d’environ 7,24 L.

Biotransformation

Étant un anticorps monoclonal IgG2 humain, le brodalumab devrait se décomposer en petits peptides et en acides aminés par les voies cataboliques de la même manière que les IgG endogènes.

Élimination

Après des administrations sous-cutanées de doses de 210 mg, le brodalumab présente des paramètres pharmacocinétiques non-linéaires typiques d’un anticorps monoclonal faisant l’objet d’une élimination liée à la cible (target-mediated drug disposition).

La clairance du brodalumab diminue à mesure que la dose augmente et l’accroissement de l’exposition est plus que proportionnel à la dose. Lorsque la dose sous-cutanée de brodalumab est triplée de

70 à 210 mg, la Cmax sérique à l’état d’équilibre et l’ASC0-t du brodalumab sont multipliées approximativement par 18 et 25, respectivement.

Après une administration sous-cutanée unique de 210 mg de brodalumab à des patients atteints de psoriasis en plaques, la clairance apparente (CL/F) est de 2,95 L/jour.

La modélisation pharmacocinétique de population a prédit une diminution des concentrations sériques de brodalumab sous le seuil de quantification (0,05 µg/mL) 63 jours après l’interruption du traitement par 210 mg de brodalumab à l’état d’équilibre administré toutes les deux semaines, chez 95 % des patients. Néanmoins, les concentrations de brodalumab inférieures au seuil inférieur de quantification étaient associées à une occupation du récepteur de l’IL-17 jusqu’à 81 %.

Selon la modélisation pharmacocinétique de population, la demi-vie estimée du brodalumab était de 10,9 jours à l’état d’équilibre après une dose sous-cutanée de 210 mg administrée toutes les deux semaines.

Impact du poids sur la pharmacocinétique

La modélisation pharmacocinétique de population indiquait que l’exposition diminuait à mesure que le poids corporel augmentait. Aucun ajustement posologique n’est recommandé.

Patients âgés

Le modèle pharmacocinétique de population indiquait que l’âge n’avait aucun effet sur la pharmacocinétique du brodalumab, en se basant sur 259 (6 %) patients âgés entre 65 et 74 ans et sur 14 (0,3 %) patients de 75 ans ou plus, au sein d’une population pharmacocinétique totale de 4 271 patients atteints de psoriasis en plaques.

Insuffisance rénale ou hépatique

Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible concernant les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale. L’élimination rénale du brodalumab intact, un anticorps monoclonal IgG, devrait être faible et négligeable. Le brodalumab devrait être essentiellement éliminé par catabolisme et l’insuffisance hépatique ne devrait pas influencer la clairance.

Autres populations

La pharmacocinétique du brodalumab était semblable entre les patients japonais et non japonais atteints de psoriasis.

L’analyse pharmacocinétique de population indiquait que le sexe n’avait aucun effet sur la pharmacocinétique du brodalumab.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Un modèle pharmacocinétique/pharmacodynamique de population développé à l’aide de toutes les données disponibles a indiqué qu’avec une dose de 210 mg toutes les deux semaines, on prévoyait le maintien d’une concentration résiduelle supérieure à la valeur IC90 estimée de 1,51 µg/mL chez 90 % des patients. D’après une analyse descriptive exploratoire, aucune relation n’a été observée entre l’exposition et l’incidence d’infections et infestations graves, de candidoses, d’infections virales ainsi que de comportements et d’idées suicidaires. L’analyse exposition-réponse indique un lien entre des concentrations de brodalumab plus élevées et une meilleure réponse PASI et sPGA.

5.3Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée (y compris les critères d’évaluation pharmacologiques de la sécurité et l’évaluation des critères liés à la fertilité) et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Aucune étude de carcinogénicité n’a été menée avec le brodalumab. Toutefois, aucun changement prolifératif n’a été observé chez des singes cynomolgus recevant des doses sous-cutanées hebdomadaires de 90 mg/kg de brodalumab pendant 6 mois (exposition [ASC] 47 fois supérieure à celle des patients humains recevant 210 mg de Kyntheum toutes les deux semaines). Le potentiel mutagène du brodalumab n’a pas été évalué, mais les anticorps monoclonaux ne devraient pas altérer l’ADN ni les chromosomes.

Chez le singe cynomolgus, aucun effet n’a été rapporté sur les organes reproducteurs mâles et femelles ni sur la numération, la motilité et la morphologie des spermatozoïdes après l’administration de brodalumab à des doses allant jusqu’à 90 mg/kg une fois par semaine pendant 6 mois (exposition [ASC] jusqu’à 47 fois supérieure à celle des patients humains recevant 210 mg de Kyntheum toutes les deux semaines).

De plus, aucun effet n’a été observé sur le développement embryo-fœtal ou postnatal (jusqu’à 6 mois) du singe cynomolgus lors de l’administration sous-cutanée de brodalumab pendant toute la gestation à des niveaux d’exposition jusqu’à 27 fois supérieurs à ceux atteints chez les patients humains recevant 210 mg de Kyntheum toutes les deux semaines sur la base de l’aire sous la courbe de la concentration (ASC). Les concentrations sériques chez les singes nouveau-nés et les fœtus de lapin ont indiqué un passage important du brodalumab de la mère au fœtus à la fin de la gestation.

Chez le singe cynomolgus, après l’administration sous-cutanée hebdomadaire de doses de brodalumab jusqu’à 90 mg/kg pendant 6 mois, les effets liés au brodalumab se limitaient à des réactions au site

d’injection et à une inflammation muco-cutanée indiquant une modulation pharmacologique de la surveillance de la microflore commensale par l’organisme hôte. Aucun effet n’a été observé sur l’immunophénotypage du sang périphérique ni sur le test de réponse aux anticorps dépendants des lymphocytes T. Lors d’un test de tolérance local chez le lapin, un œdème modéré à sévère a été observé après injection sous-cutanée d’une formulation contenant du brodalumab à la concentration clinique de 140 mg/mL.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Proline

Glutamate

Polysorbate 20

Eau pour préparations injectables

6.2Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3Durée de conservation

4 ans

6.4Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.

Conserver la seringue préremplie dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Kyntheum peut être conservé à température ambiante (jusqu’à 25°C) une seule fois, dans l’emballage extérieur, pendant une période unique de 14 jours maximum. Une fois que Kyntheum a été sorti du réfrigérateur et est arrivé à température ambiante (jusqu’à 25°C), il doit être utilisé dans les 14 jours ou jeté.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

1,5 mL de solution en seringue préremplie en verre de type I munie d’une aiguille en acier inoxydable de 27G et d’une longueur de ½ po, recouverte d’un capuchon en élastomère.

Chaque étui contient 2 seringues préremplies.

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

Kyntheum est une solution injectable stérile en seringue préremplie. Chaque seringue préremplie est à usage unique. Les « Instructions d’utilisation » doivent être consultées pour des instructions détaillées sur l’administration de Kyntheum.

Pour éviter toute gêne au site d’injection, il convient de patienter au moins 30 minutes afin de laisser la seringue préremplie revenir à température ambiante avant l’injection. La seringue préremplie ne doit être réchauffée d’aucune autre manière. La seringue préremplie ne doit pas être agitée. Le capuchon gris de l’aiguille de la seringue préremplie ne doit pas être retiré pendant que la seringue préremplie revient à la température ambiante.

Kyntheum doit être inspecté visuellement afin de détecter toute présence de particules et décoloration avant l’administration. Kyntheum est une solution limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune et exempte de particules. Ce médicament ne doit pas être utilisé si la solution est trouble, décolorée ou contient des amas, des flocons ou des particules.

La seringue préremplie ne doit pas être utilisée si elle est tombée sur une surface dure.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

LEO Pharma A/S

Industriparken 55

2750 Ballerup

Danemark

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/16/1155/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

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