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Laventair (umeclidinium bromide / vilanterol) – Résumé des caractéristiques du produit - R03AL03

Updated on site: 08-Oct-2017

Nom du médicamentLaventair
Code ATCR03AL03
Substanceumeclidinium bromide / vilanterol
FabricantGlaxo Group Ltd

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

LAVENTAIR 55 microgrammes/22 microgrammes, poudre pour inhalation en récipient unidose.

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque inhalation délivre une dose (mesurée à la sortie de l’embout buccal) de 65 microgrammes de bromure d’umeclidinium, équivalant à 55 microgrammes d’umeclidinium et 22 microgrammes de vilanterol (sous forme de trifénatate). Celle-ci correspond à une dose contenue dans chaque récipient unidose de

74,2 microgrammes de bromure d’umeclidinium, équivalant à 62,5 microgrammes d’umeclidinium et 25 microgrammes de vilanterol (sous forme de trifénatate).

Excipient à effet notoire

Chaque dose délivrée contient approximativement 25 mg de lactose (sous forme monohydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour inhalation, en récipient unidose (poudre pour inhalation).

Poudre blanche dans un inhalateur gris clair (ELLIPTA) avec un couvercle rouge et un compteur de doses.

4.INFORMATIONS CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

LAVENTAIR est indiqué en traitement bronchodilatateur continu pour soulager les symptômes chez les patients adultes présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).

4.2Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes

La dose recommandée est une inhalation de LAVENTAIR 55/22 microgrammes une fois par jour.

LAVENTAIR doit être administré une fois par jour, tous les jours à la même heure afin de maintenir la bronchodilatation. La dose maximale est une inhalation de LAVENTAIR 55/22 microgrammes une fois par jour.

Populations spécifiques

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. L’utilisation de LAVENTAIR n’a pas été étudiée chez les patients présentant une atteinte hépatique sévère et doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation justifiée de LAVENTAIR dans la population pédiatrique (enfants âgés de moins de 18 ans) dans l’indication BPCO.

Mode d’administration

LAVENTAIR est destiné à une utilisation par inhalation exclusivement.

Instructions pour l’utilisation :

Les instructions étape par étape de l’inhalateur 30 doses (quantité pour 30 jours) décrites ci-dessous s'appliquent également à l’inhalateur 7 doses (quantité pour 7 jours).

L’inhalateur ELLIPTA contient des doses préparées en récipient unidose et est prêt à l’emploi.

L’inhalateur est conditionné dans une barquette contenant un sachet dessiccant pour réduire l'humidité. Le sachet dessiccant doit être jeté, il ne doit être ni ouvert, ni avalé, ni inhalé. Le patient devra être informé qu’il ne doit ouvrir la barquette pour en sortir l'inhalateur que lorsqu’il est prêt à débuter ton traitement.

Lorsque l'inhalateur est sorti pour la première fois de la barquette scellée, il est en position «fermé». La date à partir de laquelle l’inhalateur ne doit plus être utilisé doit être inscrite sur l'étiquette de l'inhalateur dans l'espace prévu à cet effet. Cette date est déterminée à compter de 6 semaines après l’ouverture de la barquette. Après cette date, l'inhalateur ne doit plus être utilisé. La barquette peut être jetée dès sa première ouverture.

Si le couvercle du dispositif est ouvert puis refermé sans inhaler le médicament, la dose sera perdue. La dose perdue sera maintenue à l'intérieur de l'inhalateur, mais ne sera plus disponible pour l’inhalation.

Le surdosage accidentel, ou la prise d'une dose double, en une seule inhalation n'est pas possible avec ce médicament.

a) Préparer une dose

Le couvercle ne sera ouvert que lorsque le patient est prêt à prendre une dose. L’inhalateur ne doit pas être secoué.

Faire glisser le couvercle vers le bas jusqu'à entendre un «clic». Le médicament est maintenant prêt à être inhalé et le compteur de dose affiche une dose en moins pour le confirmer.

Si l’inhalateur ne commence pas le décompte des doses dès le «clic», il ne délivrera pas de dose et devra être rapporté au pharmacien.

b) Comment prendre le médicament

Tenir l’inhalateur éloigné de la bouche et expirer autant que possible. Ne pas expirer dans l'inhalateur.

Serrer fermement les lèvres autour de l'embout buccal. La grille d’aération ne doit pas être bloquée avec les doigts.

Inspirer profondément et régulièrement, puis retenir son souffle aussi longtemps que possible (pendant au moins 3-4 secondes).

Retirer l'inhalateur de la bouche.

Expirer lentement et doucement.

Il est possible de ne pas ressentir ni le produit ni son goût même si l’inhalateur est utilisé correctement.

L'embout buccal peut être nettoyé à l'aide d'un chiffon sec avant de fermer le couvercle.

c) Fermer l’inhalateur

Faire glisser le couvercle vers le haut jusqu’à ce qu’il couvre l'embout buccal.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Asthme

L’umeclidinium/vilanterol ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un asthme, car il n’a pas été étudié chez ces patients.

Bronchospasme paradoxal

Comme les autres traitements par inhalation, l’administration d’umeclidinium/vilanterol peut entraîner un bronchospasme paradoxal pouvant engager le pronostic vital du patient. En cas de bronchospasme paradoxal, le traitement par l'association umeclidinium/vilanterol doit être immédiatement interrompu, et remplacé par un autre traitement si nécessaire.

Ne pas utiliser pour traiter un épisode aigu

L’umeclidinium/vilanterol n'est pas destiné à traiter un épisode aigu de bronchospasme.

Aggravation de la maladie

Une augmentation de la consommation de bronchodilatateurs de courte durée d’action pour soulager les symptômes indique une détérioration du contrôle de la maladie. En cas d’aggravation de la BPCO pendant le traitement par umeclidinium/vilanterol. L'état clinique du patient et son traitement de la BPCO devront être réévalués.

Effets cardiovasculaires

Des effets cardiovasculaires, tels que des arythmies cardiaques (par exemple, fibrillation auriculaire et tachycardie), peuvent être observés avec les antagonistes des récepteurs muscariniques et les sympathomimétiques, dont l'association umeclidinium/vilanterol. Les patients présentant une pathologie cardiovasculaire non contrôlée et cliniquement pertinente ont été exclus des études cliniques. Par conséquent, l’umeclidinium/vilanterol doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une pathologie cardiovasculaire sévère.

Activité anti-muscarinique

Du fait de son activité anti-muscarinique, l’association umeclidinium/vilanterol doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une rétention urinaire ou un glaucome à angle fermé.

Hypokaliémie

La prise d’agonistes des récepteurs bêta2-adrénergiques peut entraîner une hypokaliémie significative chez certains patients, et donc potentiellement, des effets indésirables cardiovasculaires. Dans la majorité des cas, la diminution de la kaliémie est transitoire et ne nécessite pas de supplémentation.

Dans les essais cliniques avec l’association umeclidinium/vilanterol, aucun effet cliniquement significatif lié à l’hypokaliémie n’a été observé aux doses usuelles recommandées. L’umeclidinium/vilanterol doit être utilisé avec précaution lorsqu’il est administré avec d’autres médicaments pouvant également entraîner une hypokaliémie (voir rubrique 4.5).

Hyperglycémie

La prise d’agonistes des récepteurs bêta2-adrénergiques peut entraîner une hyperglycémie transitoire chez certains patients.

Dans les essais cliniques conduits avec l’association umeclidinium/vilanterol, aucun effet cliniquement significatif sur la glycémie n’a été observé aux doses usuelles recommandées. Chez les patients diabétiques, la glycémie doit être étroitement surveillée lors de l'initiation du traitement par l’association umeclidinium/vilanterol.

Pathologies associées

L’association umeclidinium/vilanterol doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant des antécédents de troubles convulsions ou de thyrotoxicose, et chez les patients présentant une réactivité exagérée aux agonistes des récepteurs bêta2-adrénergiques.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance héréditaire au galactose (déficit rare en lactase de Lapp ou syndrome de malabsorption du glucose-galactose) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Antagonistes bêta-adrénergiques

Les médicaments contenant des antagonistes bêta-adrénergiques peuvent diminuer ou antagoniser l’effet des agonistes bêta2-adrénergiques, comme le vilanterol. Sauf en cas de nécessité absolue, l’utilisation concomitante des antagonistes bêta-adrénergiques sélectifs ou non sélectifs doit être évitée.

Interactions métaboliques ou avec les transporteurs

Le vilanterol est un substrat du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que : kétoconazole, clarithromycine, itraconazole, ritonavir, télithromycine) peut inhiber le métabolisme du vilantérol et augmenter l’exposition systémique à celui-ci. Chez des volontaires sains, l’administration concomitante du kétoconazole (400 mg) a augmenté l’ASC(0-t) et la Cmax moyennes du vilanterol respectivement de 65 % et 22 %. L’augmentation de l’exposition au vilanterol n’a pas été associée à une augmentation des effets systémiques liés aux agonistes bêta-adrénergiques sur la fréquence cardiaque, la kaliémie ou l’intervalle QT (corrigé à l’aide de la méthode de Fridericia). La prudence est recommandée lors de l’administration concomitante de l'association umeclidinium/vilanterol avec du kétoconazole ou d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, en raison du risque d’augmentation de l’exposition systémique du vilanterol et de survenue d'effets indésirables. Le vérapamil, un inhibiteur modéré du CYP3A4, n’a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique du vilanterol.

L’umeclidinium est un substrat du cytochrome P450 2D6 (CYP2D6). La pharmacocinétique de l’umeclidinium à l’état d’équilibre a été évaluée chez des volontaires sains déficients en CYP2D6 (métaboliseurs lents). Aucun effet n'a été observé sur l’ASC ou la Cmax de l’umeclidinium administré à une dose 8 fois plus élevée. Une augmentation de l’ASC de l’umeclidinium d'un facteur de l'ordre de 1,3 a été observée à une dose 16 fois plus élevée, sans effet sur la Cmax. Ces résultats permettent de conclure

qu’aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n’est attendue lorsque l’association umeclidinium/vilanterol est administrée de façon concomitante avec des inhibiteurs du CYP2D6 ou lorsqu’elle est administrée à des patients génétiquement déficients en activité CYP2D6 (métaboliseurs lents).

L’umeclidinium et le vilanterol sont des substrats du transporteur glycoprotéine P (P-gp). L’effet du vérapamil (240 mg une fois par jour), un inhibiteur modéré de la P-gp, sur la pharmacocinétique de l’umeclidinium et du vilanterol à l’état d’équilibre a été évalué chez des volontaires sains. Aucun effet du vérapamil n’a été observé sur la Cmax de l’umeclidinium ou du vilanterol. Une augmentation de l’ASC de l’umeclidinium d’un facteur de l’ordre de 1,4 a été observée après administration du vérapamil sans que soit observé d'effet sur l’ASC du vilanterol. Ces résultats permettent de conclure qu’aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n’est attendue lorsque l’association umeclidinium/vilanterol est administré de façon concomitante avec les inhibiteurs de la P-gp.

Autres anti-muscariniques et sympathomimétiques

L’administration concomitante de l’association umeclidinium/vilanterol avec d’autres antagonistes muscariniques de longue durée d’action, des agonistes bêta2-adrénergiques de longue durée d’action ou des médicaments contenant un de ces agents n’a pas été étudiée. Elle n’est pas recommandée en raison de la potentialisation du risque de survenue des effets indésirables des antagonistes des récepteurs muscariniques ou des agonistes des récepteurs bêta2-adrénergiques inhalés (voir rubriques 4.4 et 4.9).

Hypokaliémie

L’effet hypokaliémiant possible des agonistes des récepteurs bêta2-adrénergiques peut être potentialisé par l’association avec un traitement hypokaliémiant à base de dérivés de la méthylxanthine, de corticostéroides ou de diurétiques non épargneurs de potassium ; par conséquent ces médicaments devront être utilisés avec précaution (voir rubrique 4.4).

Autres médicaments de la BPCO

Bien qu’aucune étude spécifique d’interaction médicamenteuse n'ait été conduite in vivo, l’association umeclidinium/vilanterol inhalé a été utilisée de façon concomitante avec d’autres médicaments de la BPCO, y compris des bronchodilatateurs sympathomimétiques de courte durée d’action et des corticoïdes inhalés, sans que soit mis en évidence d’interactions médicamenteuses.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de donnée sur l’utilisation de l’umeclidinium/vilanterol chez les femmes enceintes. Des études effectuées chez l’animal avec des doses de vilanterol supérieures à celles utilisées en thérapeutique ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

L’administration de l’association umeclidinium/vilanterol aux femmes enceintes ne doit être envisagée que si les bénéfices attendus pour la mère justifient le risque éventuel pour le fœtus.

Allaitement

L’excrétion de l’umeclidinium ou du vilanterol dans le lait maternel n’est pas connu. Cependant, d’autres agonistes bêta2-adrénergiques sont détectés dans le lait maternel. Le risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut pas être exclu. La décision d'interrompre soit l'allaitement soit le traitement par umeclidinium/vilanterol devra tenir compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Il n’existe pas de données sur les effets de l’association umeclidinium/vilanterol sur la fertilité chez l’être humain. Des études effectuées chez l’animal n’ont montré aucun effet de l’umeclidinium ou du vilanterol sur la fertilité.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’association umeclidinium/vilanterol n’a aucun effet ou n’a qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

L’effet indésirable le plus fréquemment signalé avec l’association umeclidinium/vilanterol a été la rhinopharyngite (9 %).

Liste tabulée des effets indésirables

Le profil de tolérance de LAVENTAIR est basé sur l’expérience acquise avec l’association umeclidinium/ vilanterol et ses composants individuels, à partir du programme de développement clinique ayant inclus 6855 patients atteints de BPCO et de la notification spontanée des effets indésirables. Au cours du programme de développement clinique, 2354 patients ont reçu l’association umeclidinium/vilanterol une fois par jour dans les essais cliniques de phase III sur 24 semaines et plus, dont 1296 patients ayant reçu la dose recommandée de 55/22 microgrammes dans les études sur 24 semaines, 832 patients ayant reçu une dose plus élevée de 113/22 microgrammes dans les études sur 24 semaines et 226 patients ayant reçu 113/22 microgrammes dans l’étude de 12 mois.

Les fréquences associées aux effets indésirables identifiés dans le tableau ci-dessous tiennent compte des taux d’incidence bruts observés dans le cadre de cinq études cliniques sur 24 semaines et dans l’étude de tolérance de 12 mois.

La fréquence des effets indésirables est définie selon les conventions suivantes : très fréquente (≥ 1/10) ; fréquente (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquente (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe de systèmes d'organes

Effet indésirable

Fréquence

 

 

 

Infections et infestations

Infection urinaire

Fréquent

 

Sinusite

Fréquent

 

Rhinopharyngite

Fréquent

 

Pharyngite

Fréquent

 

Infection des voies respiratoire supérieures

Fréquent

Affections du système

Réactions d'hypersensibilité incluant :

 

immunitaire

Eruption cutanée

Peu fréquent

 

 

Anaphylaxie, angioedème et urticaire

Rare

Affections du système nerveux

Céphalée

Fréquent

 

Tremblements

Peu fréquent

 

Dysgueusie

Peu fréquent

Affections oculaires

Vision trouble

Rare

 

Glaucome

Rare

 

Augmentation de la pression intraoculaire

Rare

Affections cardiaques

Fibrillation auriculaire

Peu fréquent

 

Tachycardie supraventriculaire

Peu fréquent

 

 

Classe de systèmes d'organes

Effet indésirable

Fréquence

 

 

 

 

Rythme idioventriculaire accéléré

Peu fréquent

 

Tachycardie

Peu fréquent

 

Extrasystoles supraventriculaires

Peu fréquent

 

Palpitations

Peu fréquent

Affections respiratoires,

Toux

Fréquent

thoraciques et médiastinales

Douleur oro-pharyngée

Fréquent

 

Bronchospasme paradoxal

Rare

Affections gastro-intestinales

Constipation

Fréquent

 

Bouche sèche

Fréquent

Affections de la peau et du

Rash

Peu fréquent

tissu sous-cutané

 

 

Affections du rein et des voies

Rétention urinaire

Rare

urinaires

Dysurie

Rare

 

Obstacle sous-vésical

Rare

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Les effets potentiels d'un surdosage avec l'association umeclidinium/vilanterol sont l'apparition des signes et symptômes dus à l’action de ses composants individuels, qui sont les effets indésirables connus des antagonistes muscariniques inhalés (tels que : sécheresse buccale, troubles de l’accommodation visuelle et tachycardie) ou ceux observés en cas de surdosage avec les autres agonistes bêta2-adrénergiques (tels que : troubles du rythme cardiaque, tremblements, maux de tête, palpitations, nausées, hyperglycémie et hypokaliémie).

En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique et doit être placé sous surveillance si nécessaire.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : médicaments des pathologies respiratoires obstructives, adrénergiques associés à des anticholinergiques, code ATC : R03AL03

Mécanisme d’action

L’association umeclidinium/vilanterol est constituée d'un antagoniste des récepteurs muscariniques de longue durée d’action et d'un agoniste des récepteurs bêta2-adrénergiques de longue durée d’action (LAMA/LABA) administrés par voie inhalée. Après inhalation, les deux composés exercent une action locale sur les voies aériennes induisant une bronchodilatation par des mécanismes d'action distincts.

Umeclidinium

L’umeclidinium est un antagoniste des récepteurs muscariniques (également appelé anticholinergique) de longue durée d’action. Ce dérivé de la quinuclidine agit sur de multiples sous-types de récepteurs muscariniques. L’umeclidinium exerce son activité bronchodilatatrice par inhibition compétitive de la liaison de l’acétylcholine aux récepteurs muscariniques au niveau des muscles lisses bronchiques. Les données in vitro ont mis en évidence une réversibilité lente au niveau du récepteur muscarinique M3 humain et une durée d’action prolongée in vivo lorsqu’il est administré directement dans les poumons, dans les modèles

précliniques.

Vilanterol

Le vilanterol est un agoniste sélectif des récepteurs bêta2-adrénergiques de longue durée d’action (agoniste bêta2-adrénergique).

L'activité pharmacologique des agonistes des récepteurs bêta2-adrénergiques, parmi lesquels le vilanterol, est au moins en partie liée à la stimulation de l'adénylate cyclase intracellulaire qui agit au niveau de la synthèse d'adénosine monophosphate cyclique-3’,5’ (AMP cyclique) à partir de l’adénosine triphosphate (ATP).

L'augmentation de l’AMP cyclique entraîne une relaxation des muscles lisses bronchiques et une inhibition de la libération des médiateurs de l’hypersensibilité immédiate par diverses cellules, en particulier les mastocytes.

Effets pharmacodynamiques

Dans les études de phase III conduites sur une durée de 6 mois, l’association umeclidinium/vilanterol en une prise par jour a entraîné une amélioration cliniquement significative de la fonction pulmonaire par rapport au placebo (mesurée par le volume expiratoire maximal en 1 seconde [VEMS]) sur 24 heures. L’amélioration moyenne de 112 ml par rapport au placebo (p<0,001*) était mise en évidence 15 minutes après administration de la première dose. La moyenne des améliorations maximales du VEMS mesuré au cours des 6 premières heures après l’administration était de 224 ml par rapport au placebo (p<0,001*) à 24 semaines. Il n’a pas été mis en évidence de tachyphylaxie au cours de la durée d'administration de LAVENTAIR.

Électrophysiologie cardiaque

L’effet de l’association umeclidinium/vilanterol sur l’intervalle QT a été évalué dans une étude spécifique portant sur l’intervalle QT, contrôlée contre placebo et traitement actif (moxifloxacine) utilisant une administration quotidienne de l’association umeclidinium/vilanterol 113/22 microgrammes ou

500/100 microgrammes (soit huit fois la dose recommandée avec l’umeclidinium et quatre fois la dose recommandée avec le vilanterol , exprimée en dose unitaire) pendant 10 jours chez 103 volontaires sains. La différence moyenne maximale par rapport au placebo de l’allongement de l’intervalle QT corrigé (méthode de Fridericia, QTcF), ajustée sur la valeur à l'inclusion était de 4,3 [IC 90 % : 2,2 ; 6,4] millisecondes

10 minutes après administration de la dose de 113/22 microgrammes d’umeclidinium/vilanterol, et de 8,2 [IC 90 % : 6,2 ; 10,2] millisecondes 30 minutes après administration de la dose de 500/100 microgrammes d’umeclidinium/vilanterol. Par conséquent, aucun potentiel pro-arythmique cliniquement significatif lié à un allongement de l’intervalle QT n’a été observé avec la dose de 113/22 microgrammes d’umeclidinium/ vilanterol.

Une augmentation dose-dépendante de la fréquence cardiaque a également été observée. La différence moyenne maximale par rapport au placebo de la fréquence cardiaque, ajustée sur la valeur à l’inclusion, était de 8,4 [IC 90 % : 7,0 ; 9,8] battements/minute 10 minutes après administration de 113/22 microgrammes, et de 20,3 [IC 90 % : 18,9 ; 21,7] battements/minute 10 minutes après administration de 500/100 microgrammes d’umeclidinium/vilanterol.

En outre, il n’a pas été observé d’effet cliniquement significatif sur le rythme cardiaque au cours d’un enregistrement Holter de 24 heures dans une étude conduite chez 53 patients atteints de BPCO, qui étaient traités avec l’association umeclidinium/vilanterol à la dose 55/22 microgrammes une fois par jour pendant 6 mois ; ni dans une autre étude conduite chez 55 patients traités à la dose de 113/22 microgrammes une fois par jour pendant 6 mois, ni dans l'étude incluant 226 patients traités à la dose de 113/22 microgrammes une fois par jour pendant 12 mois.

*Une analyse statistique hiérarchisée a été utilisée dans cette étude et cette comparaison a été effectuée après une comparaison n’ayant pas atteint le seuil de significativité statistique. Par conséquent, aucune conclusion ne peut être tirée quant à la significativité statistique de cette comparaison.

Efficacité clinique

L’efficacité clinique de l’association umeclidinium/vilanterol administré une fois par jour a été évaluée dans huit études cliniques de phase III regroupant un total de 6835 patients adultes atteints de BPCO. 5618 patients sont issus de cinq études sur 6 mois (deux études contrôlées contre placebo et trois études contrôlées contre comparateur actif [tiotropium]). 655 patients sont issus de deux études de 3 mois évaluant la tolérance à l’effort/ la fonction pulmonaire et 562 patients sont issus d’une étude non contrôlée de 12 mois.

Effets sur la fonction pulmonaire

Plusieurs études ont montré que la prise de LAVENTAIR était associée à des améliorations de la fonction pulmonaire (définies par une modification du VEMS résiduel par rapport à l’inclusion). Dans une étude de phase III de 6 mois, LAVENTAIR a entraîné des améliorations statistiquement significatives du VEMS résiduel (critère de jugement principal) à 24 semaines comparativement au placebo, et à chacun des composants administrés en monothérapie. De plus, LAVENTAIR a entraîné des améliorations cliniquement et statistiquement significatives du VEMS résiduel par rapport au tiotropium dans deux des trois études contrôlées contre comparateur actif d’une durée de 6 mois, et des améliorations numériquement plus importantes par rapport au tiotropium dans la troisième étude contrôlée contre comparateur actif (voir tableau 1). Aucune atténuation de l’effet bronchodilatateur n'a été mise en évidence à l'issue de la durée de traitement.

Résultats sur les symptômes

Dyspnée :

La prise de LAVENTAIR a entraîné une diminution cliniquement et statistiquement significative de la dyspnée évaluée par une augmentation du score focal TDI à 24 semaines (critère d’évaluation secondaire) par rapport au placebo (voir tableau 1). Les améliorations du score focal TDI comparativement à chaque composant administré en monothérapie et au tiotropium n’étaient pas statistiquement significatives (voir tableau 1).

La proportion de patients ayant répondu en atteignant au moins la différence minimale cliniquement importante (DMCI) d’1 unité du score focal du TDI à 24 semaines était plus élevée avec LAVENTAIR (58 %) qu’avec le placebo (41 %) et qu’avec chacun des composants en monothérapie (53 % pour l’umeclidinium et 51 % pour le vilanterol).

Qualité de vie liée à la santé :

LAVENTAIR a également entraîné une amélioration de la qualité de vie liée à la santé mesurée par le questionnaire SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire) ; une diminution du score SGRQ total a été observée à 24 semaines comparativement au placebo et à chacun des composants administré en monothérapie (voir tableau 1). LAVENTAIR a montré une diminution statistiquement significative du score SGRQ total comparativement au tiotropium dans une des trois études contrôlées avec comparateur actif (voir tableau 1).

La proportion de patients ayant répondu en atteignant au moins la DMCI du score SGRQ (défini par une diminution de 4 unités par rapport au score initial) à 24 semaines était supérieure pour LAVENTAIR (49 %) comparativement au placebo (34 %) et à chacun des composants administré en monothérapie (44 % pour l’umeclidinium et 48 % pour le vilanterol). Dans une étude avec comparateur actif, un pourcentage plus élevé de patients recevant LAVENTAIR a obtenu une amélioration cliniquement pertinente du score SGRQ à la semaine 24 (53 %) comparativement au tiotropium (46 %). Dans les deux autres études contrôlées contre comparateur actif, une proportion identique de patients a atteint au moins la DMCI avec LAVENTAIR et tiotropium ; 49 % et 54 % pour la dose de 55 microgrammes/22 microgrammes de LAVENTAIR et 52 % et 55 % pour le tiotropium.

Utilisation de médicaments dits "de secours"

Une diminution de l’utilisation de salbutamol utilisé comme médicament de secours pendant les semaines 1 à 24 par rapport aux données recueillies en début d'étude, a été observée dans le groupe traité par LAVENTAIR comparativement aux groupes placebo et umeclidinium (voir tableau 1). Une augmentation de

la proportion de jours sans recours au médicament de secours (en moyenne 11,1 %) a été observée dans le groupe LAVENTAIR, alors qu'une diminution était observée dans le groupe placebo (en moyenne 0,9 %).

Dans les trois études de 6 mois contre comparateur actif, LAVENTAIR a entraîné une diminution de l’utilisation du salbutamol en tant que médicament de secours comparativement au tiotropium avec des réductions statistiquement significatives observées dans deux de ces études (voir tableau 1). LAVENTAIR a également été associé à une plus forte augmentation de la proportion de jours sans recours au médicament de secours par rapport aux données recueillies en début d'étude dans les trois études (moyenne comprise entre 17,6 % et 21,5 %), comparativement au tiotropium (moyenne comprise entre 11,7 % et 13,4 %).

Tableau 1. Résultats sur la fonction pulmonaire, les symptômes et la qualité de vie à la semaine 24

Comparaison de

Différence entre les traitements1 (Intervalles de confiance de 95 %, valeur p)

traitements avec

VEMS résiduel (ml)

TDI

SGRQ

Utilisation de

LAVENTAIR 55/22

 

médicaments dits

 

Score focal

Score total

µg

 

"de secours"3

LAVENTAIR

1,2

-5,51

-0,8

(N=413)

(128 ; 207)

(0,7 ; 1,7)

(-7,88 ; -3,13)

(-1,3 ; -0,3)

versus

< 0,001

< 0,001

< 0,001

0,001*

Placebo (N=280)

 

 

 

 

 

LAVENTAIR

 

 

 

(N=413)

(17 ; 87)

0,3

-0,82

-0,6

versus

0,004

(-0,2 ; 0,7)

(-2,90 ; 1,27)

(-1,0 ; -0,1)

Umeclidinium 55 µg

 

0,244

0,441

0,014*

(N=418)

 

 

 

 

LAVENTAIR

 

 

 

(N=413)

(60 ; 130)

0,4

-0,32

0,1

versus

<0,001

(-0,1 ; 0,8)

(-2,41 ; 1,78)

(-0,3 ; 0,5)

Vilanterol 22 µg

 

0,117

0,767

0,675

(N=421)

 

 

 

 

LAVENTAIR

 

 

 

(N=454)

(81 ; 144)

 

-2,10

-0,5

versus

<0,001

 

n/e

(-3,61 ; -0,59)

(-0,7 ; -0,2)

tiotropium 18 µg

 

 

 

0,006

< 0,001

(N=451)

 

 

 

 

 

 

(Etude ZEP117115)

 

 

 

 

LAVENTAIR

 

 

 

(N=207)

(39 ; 141)

 

0,75

-0,7

versus

<0,001

 

 

(-2,12 ; 3,63)

(-1,2 ; -0,1)

tiotropium 18 µg

 

 

 

 

0,607

0,022

(N=203)

 

0,12

 

 

 

(Etude DB2113360)

 

 

 

 

(-0,4 ; 0,5)

 

 

LAVENTAIR

 

 

0,817

 

 

(N=217)

(10 ; 109)

-0,17

-0,6

 

versus

0,018*

 

tiotropium 18 µg

 

 

(-2,85 ; 2,52)

(-1,2 ; 0,0)

 

 

0,904

0,069

(N=215)

 

 

 

 

 

 

(Etude DB2113374)

 

 

 

 

N= effectif de la population en intention de traiter µg = microgrammes

n/e = non évalué

1.Moyenne des moindres carrés

2.Données regroupées issues des études DB2113360 et DB2113374

3.Différence dans la moyenne du nombre de bouffées par jour sur la période des semaines 1 à 24

Une dose plus élevée de l'association umeclidinium/vilanterol (113/22 microgrammes) a également été étudiée dans une étude clinique contrôlée contre placebo et dans deux des trois études contrôlées contre traitement actif sur 24 semaines. Les résultats étaient similaires à ceux obtenus pour cette dose de LAVENTAIR et fournissent des données supplémentaires concernant l’efficacité de LAVENTAIR.

*Une analyse statistique hiérarchisée a été utilisée dans cette étude et cette comparaison a été effectuée après une comparaison n’ayant pas atteint le seuil de significativité statistique. Par conséquent, aucune conclusion ne peut être tirée quant à la significativité statistique de cette comparaison.

Exacerbations de la BPCO

LAVENTAIR a diminué le risque d’exacerbation de la BPCO de 50 % comparativement au placebo (sur la base de l’analyse du délai avant première exacerbation : rapport de risque (Hazard Ratio - HR) = 0,5 (p=0,004*) ; de 20 % par rapport à l’umeclidinium : HR = 0,8 (p=0,391) ; et de 30 % comparativement au vilanterol : HR = 0,7 (p=0,121). Dans les trois études avec comparateur actif, le risque d’exacerbation de la BPCO a été diminué de 50 % par rapport au tiotropium dans une étude : HR = 0,5 (p=0,044) et a été augmenté de 20 % et de 90 % dans deux études : HR = 1,2 (p=0,709) et HR = 1,9 (p=0,062). Ces études n’étaient pas conçues pour juger de l’effet des traitements sur les exacerbations de la BPCO et les patients étaient sortis de l’étude en cas d’exacerbation.

Tolérance à l’effort et volume pulmonaire

LAVENTAIR 55/22 microgrammes a amélioré la tolérance à l’effort évaluée par un test d’endurance sur tapis roulant, dans une étude clinique, mais pas dans l’autre, comparativement au placebo, et a amélioré les mesures du volume pulmonaire comparativement au placebo dans les deux études, chez des patients adultes atteints de BPCO avec hyperinflation (capacité résiduelle fonctionnelle [CRF] >120 %). Dans la première étude, LAVENTAIR 55/22 microgrammes a entraîné une amélioration statistiquement et cliniquement significative (basée sur la différence minimale cliniquement importante (DMCI) comprise entre 45 et

85 secondes) par rapport au placebo en termes de durée d’effort 3 heures après l’administration du traitement à la 12ème semaine (69,4 secondes [p=0,003]). Une amélioration de la durée d’endurance à l’effort par rapport au placebo a été observée au Jour 2 et s’est maintenue à 6 semaines et à 12 semaines. Dans la deuxième étude, la différence des durées d’endurance à l’effort entre LAVENTAIR 55/22 microgrammes et le placebo était de 21,9 secondes (p=0,234) à la semaine 12.

Dans la première étude, LAVENTAIR 55/22 microgrammes a également démontré une amélioration statistiquement significative comparativement au placebo en terme de variation à 12 semaines par rapport à l’inclusion des volumes pulmonaires mesurés en résiduel et 3 heures après administration (capacité inspiratoire : 237 ml et 316 ml respectivement, volume résiduel : -466 ml et -643 ml respectivement et capacité fonctionnelle résiduelle : -351 ml et -522 ml respectivement ; dans tous les cas, p<0,001). Dans la deuxième étude, LAVENTAIR 55/22 microgrammes a entraîné des améliorations comparativement au placebo en terme de variation à 12 semaines par rapport à l’inclusion des volumes pulmonaires mesurés en résiduel et 3 heures après administration (capacité inspiratoire : 198 ml et 238 ml respectivement, volume résiduel : -295 ml et -351 ml respectivement et capacité fonctionnelle résiduelle : -238 ml et

-302 ml respectivement; dans tous les cas, p<0,001 ).

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec LAVENTAIR dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Lorsque l’umeclidinium et le vilanterol ont été administrés en association par voie inhalée, les propriétés pharmacocinétiques de chaque composant étaient similaires à celles observées lorsque chaque substance était administrée séparément. Les résultats des études de pharmacocinétique peuvent donc être interprétés pour chaque composant individuellement.

*Une analyse statistique hiérarchisée a été utilisée dans cette étude et cette comparaison a été effectuée après une comparaison n’ayant pas atteint le seuil de significativité statistique. Par conséquent, aucune conclusion ne peut être tirée quant à la significativité statistique de cette comparaison.

Absorption

Umeclidinium

Après administration par voie inhalée d’umeclidinium à des volontaires sains, la Cmax a été atteinte en 5 à 15 minutes. La biodisponibilité absolue de l’umeclidinium inhalé était en moyenne de 13 % de la dose, l’absorption orale étant négligeable. Après administration réitérée de doses d’umeclidinium par voie inhalée, l’état d’équilibre a été atteint en 7 à 10 jours, avec une accumulation suivant un facteur de 1,5 à 1,8.

Vilanterol

Après administration par voie inhalée de vilanterol à des volontaires sains, la Cmax a été atteinte en 5 à 15 minutes. La biodisponibilité absolue du vilanterol inhalé était de 27 %, l’absorption orale étant négligeable. Après administration réitérée de doses de vilanterol par voie inhalée, l’état d’équilibre a été atteint en 6 jours, avec une accumulation suivant un facteur de 2,4.

Distribution

Umeclidinium

Après administration intraveineuse à des volontaires sains, le volume moyen de distribution était de 86 litres. In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques humaines était en moyenne de 89 %.

Vilanterol

Après administration intraveineuse à des volontaires sains, le volume moyen de distribution à l'état d’équilibre était de 165 litres. In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques humaines était en moyenne de 94 %.

Biotransformation

Umeclidinium

Des études in vitro ont montré que l’umeclidinium est principalement métabolisé par le cytochrome

P450 2D6 (CYP2D6) et qu’il est un substrat de la glycoprotéine P de transport (P-gp). L’umeclidinium est principalement métabolisé par oxydation (hydroxylation, O-désalkylation), puis par conjugaison (glucuroconjugaison, etc.), aboutissant à la formation de plusieurs métabolites dont l’activité pharmacologique est réduite ou non établie. L’exposition systémique aux métabolites est faible.

Vilanterol

Des études in vitro ont montré que le vilanterol est principalement métabolisé par le cytochrome

P450 3A4 (CYP3A4) et qu’il est un substrat de la glycoprotéine P de transport (P-gp). Le vilanterol est principalement métabolisé par O-désalkylation, aboutissant à la formation de plusieurs métabolites dont l’activité agoniste bêta1 et bêta2-adrénergique est significativement réduite. Les profils métaboliques plasmatiques établis après l'administration orale du vilanterol radiomarqué chez l’homme ont mis en évidence un effet de premier passage hépatique important. L’exposition systémique aux métabolites est faible.

    Médicaments délivrés sur ordonnance répertoriés. Code ATC: "R03AL03"

  • Anoro - R03AL03

Élimination

Umeclidinium

La clairance plasmatique, après administration intraveineuse, était de 151 litres/heure. Après administration intraveineuse, environ 58 % de la dose radiomarquée administrée (ou 73 % de la radioactivité récupérée) étaient éliminés dans les fèces, environ 192 heures après l’administration. L’élimination urinaire représentait 22 % de la dose radiomarquée administrée, environ 168 heures après l’administration (soit 27 % de la radioactivité récupérée). L’excrétion de dérivés dans les fèces après administration intraveineuse reflétait une sécrétion biliaire. Après administration orale à des volontaires sains de sexe masculin, la radioactivité était principalement éliminée dans les fèces (92 % de la dose radiomarquée administrée ou 99 % de la radioactivité récupérée), environ 168 heures après l’administration. Moins de 1 % de la dose administrée par

voie orale (1 % de la radioactivité récupérée) était éliminé dans l’urine, suggérant une absorption négligeable après administration orale. Chez les volontaires sains, la demi-vie d’élimination plasmatique de l’umeclidinium était en moyenne de 19 heures après administration par voie inhalée pendant 10 jours, 3 à

4 % étant éliminés sous forme inchangée dans l’urine à l’état d’équilibre.

Vilanterol

La clairance plasmatique du vilanterol, après administration intraveineuse, était de 108 litres/heure. Après administration orale du vilanterol radiomarqué, 70 % de la substance radiomarquée étaient retrouvés dans l’urine et 30 % dans les fèces. Le vilanterol est éliminé principalement par le métabolisme, puis par l’excrétion des métabolites dans l’urine et dans les fèces. La demi-vie d’élimination plasmatique du vilanterol était en moyenne de 11 heures après administration par voie inhalée pendant 10 jours.

Caractéristiques dans des populations spécifiques de volontaires sains ou de patients

Patients âgés

Une analyse de pharmacocinétique de population a montré que la pharmacocinétique de l’umeclidinium et du vilanterol était comparable chez les patients atteints de BPCO âgés de 65 ans et plus, et chez ceux âgés de moins de 65 ans.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère aucune augmentation de l’exposition systémique à l’umeclidinium ou au vilanterol (Cmax et ASC) n’a été mise en évidence après administration de l’association umeclidinium/vilanterol, avec une dose d’umeclidinium double de celle recommandée et avec la dose recommandée de vilanterol. La liaison aux protéines n’a pas été modifiée chez les patients insuffisants rénaux sévères comparativement aux volontaires sains.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Classe Child-Pugh B), aucune augmentation de l’exposition systémique à l’umeclidinium ou au vilanterol (Cmax et ASC) n’a été mise en évidence après administration de l’association umeclidinium/vilanterol, avec une dose d’umeclidinium double de celle recommandée et avec la dose recommandée de vilanterol. La liaison aux protéines n’a pas été modifiée chez les patients insuffisants hépatiques modérés comparativement aux volontaires sains. L’association umeclidinium/vilanterol n’a pas été évaluée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.

Autres populations spécifiques

Une analyse de pharmacocinétique de population a montré qu’il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie de l’umeclidinium en fonction de l’âge, de la race, du sexe, de l’utilisation de corticoïdes inhalés ou du poids. Une étude conduite chez des métaboliseurs lents du CYP 2D6 n’a pas mis en évidence d’effet cliniquement significatif du polymorphisme génétique du CYP 2D6 sur l’exposition systémique à l’umeclidinium.

5.3Données de sécurité préclinique

Les résultats des études non cliniques réalisées avec l’umeclidinium et le vilanterol, seuls ou en association, sont liés à l’action pharmacologique principale respectivement des antimuscariniques ou des agonistes bêta2-adrénergiques et/ou à l’irritation locale. Les données ci-dessous correspondent à des études effectuées avec les substances seules.

Génotoxicité et cancérogénèse

L’umeclidinium n’est pas génotoxique dans une batterie standard de tests de génotoxicité et il n’a pas montré de potentiel cancérogène dans des études de toxicité par inhalation conduites chez la souris et le rat durant toute leur vie, à des expositions respectivement ≥ 26 ou ≥ 22 fois l’exposition clinique humaine à une dose de 55 microgrammes d’umeclidinium sur la base de l’ASC, respectivement.

Dans les études de génotoxicité, le vilanterol (sous forme alpha-phénylcinnamate) et l'acide triphénylacétique n'étaient pas génotoxiques, ce qui indique que le vilanterol (sous forme de trifenatate) ne comporte pas de risque de génotoxicité pour l’homme. Comme observé dans les études de toxicité par inhalation et réalisée pendant toute la durée de la vie avec d'autres agonistes des récepteurs bêta2-adrénergiques, le trifenatate de vilanterol a provoqué des effets prolifératifs sur le système reproducteur du rat et de la souris femelles et sur l'hypophyse du rat. Aucune augmentation de l’incidence de tumeurs n'a été observée chez le rat ou la souris avec des expositions respectivement 0,5 ou 13 fois supérieures à l’exposition clinique humaine à une dose de 22 microgrammes de vilanterol sur la base de l’ASC.

Toxicité sur la reproduction

L’umeclidinium n’a pas montré de potentiel tératogène chez les rats ou les lapins. Dans une étude pré- et post-natale chez le rat, une administration sous-cutanée d’umeclidinium a provoqué une diminution du gain de poids maternel et de la consommation de nourriture ainsi qu’une légère diminution du poids chez les petits nés de mères traitées à la dose de 180 microgrammes/kg/jour (environ 80 fois supérieure à l’exposition clinique humaine à une dose de 55 microgrammes d’umeclidinium sur la base de l’ASC).

Le vilanterol n’a pas induit d’effet tératogène chez le rat. Dans des études de toxicité par inhalation menées chez le lapin, le vilanterol a induit des effets similaires à ceux observés avec d’autres agonistes des récepteurs bêta2-adrénergiques (fente palatine, paupières ouvertes, fusion de sternèbres et flexion/rotation anormale des membres) à une exposition 6 fois supérieure à l’exposition clinique humaine sur la base de l’ASC. Après administration sous-cutanée, aucun effet n'a été observé avec une exposition 36 fois supérieure à l’exposition clinique humaine de 22 microgrammes de vilanterol sur la base de l’ASC.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Lactose monohydraté

Stéarate de magnésium

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

2 ans

Durée de conservation après ouverture de la barquette : 6 semaines.

6.4Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Si l’inhalateur est conservé dans un réfrigérateur, il doit rester à température ambiante pendant au moins une heure avant utilisation.

Conserver l’inhalateur dans la barquette scellée afin de le protéger de l'humidité et ne le retirer qu’au moment de la première utilisation.

A utiliser dans les 6 semaines suivant la première ouverture de la barquette.

Inscrire sur l’étiquette de l’inhalateur dans l’espace prévu à cet effet, la date à partir de laquelle l'inhalateur ne doit plus être utilisé. La date doit être inscrite lors de l'ouverture de la barquette pour la première utilisation de l'inhalateur.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

L’inhalateur ELLIPTA est constitué d'un corps gris clair, d'un couvercle rouge et d'un compteur de doses, il est conditionné dans une barquette en aluminium contenant un sachet dessiccant. La barquette est scellée avec un opercule détachable.

L'inhalateur contient deux plaquettes thermoformées en feuilles d'aluminium laminées de 7 ou 30 doses.

L'inhalateur est un dispositif constitué de divers composés en polypropylène, polyéthylène à haute densité, polyoxyméthylène, téréphtalate de polybutylène, acrylonitrile butadiène styrène, polycarbonate et en acier inoxydable.

Boîtes contenant un inhalateur de 7 ou 30 doses.

Conditionnement multiple de 3 inhalateurs x 30 doses.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Pour les instructions d’utilisation, voir rubrique 4.2.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Glaxo Group Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Royaume-Uni

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/14/899/001

EU/1/14/899/002

EU/1/14/899/003

9.DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 8 May 2014

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

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