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Levetiracetam Actavis (levetiracetam) – Résumé des caractéristiques du produit - N03AX14

Updated on site: 08-Oct-2017

Nom du médicamentLevetiracetam Actavis
Code ATCN03AX14
Substancelevetiracetam
FabricantActavis Group PTC ehf

1.DENOMINATION DU MEDICAMENT

Levetiracetam Actavis 250 mg comprimés pelliculés

Levetiracetam Actavis 500 mg comprimés pelliculés

Levetiracetam Actavis 750 mg comprimés pelliculés

Levetiracetam Actavis 1000 mg comprimés pelliculés

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Levetiracetam Actavis 250 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 250 mg de lévétiracétam.

Levetiracetam Actavis 500 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg de lévétiracétam.

Levetiracetam Actavis 750 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 750 mg de lévétiracétam.

Levetiracetam Actavis 1000 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 1000 mg de lévétiracétam.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé).

Levetiracetam Actavis 250 mg comprimés pelliculés

Comprimés pelliculés ovales, bleu clair, de dimensions 13,6 x 6,4 mm portant la mention «L» sur une face et «250» sur l’autre face.

Levetiracetam Actavis 500 mg comprimés pelliculés

Comprimés ovales, jaunes, de dimension 17,1 x 8,1 mm portant la mention «L» sur une face et «500» sur l’autre face.

Levetiracetam Actavis 750 mg comprimés pelliculés

Comprimés ovales, orange, de dimensions 19,0 x 9,3 mm portant la mention «L» sur une face et «750» sur l’autre face.

Levetiracetam Actavis 1000 mg comprimés pelliculés

Comprimés ovales, blancs de dimension 19,0 x 10,0 mm portant la mention « L » sur une face et «1000» sur l’autre face.

4.DONNEES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Levetiracetam Actavis est indiqué en monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l’adulte et l’adolescent à partir de 16 ans présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée.

Levetiracetam Actavis est indiqué en association

dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l’adulte, l’adolescent l’enfant et le nourrisson à partir de 1 mois présentant une épilepsie.

dans le traitement des crises myocloniques de l’adulte et de l’adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myoclonique juvénile.

dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l’adulte et de l’adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique.

4.2Posologie et mode d’administration

Posologie

En monothérapie, pour l’adulte et l’adolescent à partir de 16 ans

La dose initiale recommandée est de 250 mg 2 fois par jour; elle doit être augmentée après 2 semaines à la dose thérapeutique de 500 mg 2 fois par jour. La dose peut être augmentée à nouveau de 250 mg 2 fois par jour toutes les 2 semaines en fonction de la réponse clinique. La dose maximale est de 1500 mg 2 fois par jour.

Traitement en association chez l’adulte (≥ 18 ans) et l’adolescent (12 à 17 ans) de 50 kg ou plus

La dose thérapeutique initiale est de 500 mg 2 fois par jour. Cette dose peut être débutée dès le premier jour du traitement.

En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose quotidienne peut être augmentée jusqu’à 1500 mg 2 fois par jour. Les augmentations ou diminutions posologiques peuvent se faire par paliers de 500 mg 2 fois par jour toutes les 2 à 4 semaines.

Arrêt du traitement

Si le traitement par lévétiracétam doit être interrompu, il est recommandé de l’arrêter progressivement (par exemple, chez les adultes et les adolescents pesant plus de 50 kg : diminution de 500 mg

deux fois par jour toutes les deux à quatre semaines ; chez les nourrissons de plus de six mois, les enfants et les adolescents pesant moins de 50 kg : la diminution de dose ne doit pas dépasser 10 mg/kg deux fois par jour toutes les deux semaines ; chez le nourrisson (moins de 6 mois) : la diminution de dose ne doit pas dépasser 7 mg/kg deux fois par jour toutes les deux semaines).

Populations particulières

Sujet âgé (65 ans et plus))

Un ajustement de la dose est recommandé chez les sujets âgés présentant une altération de la fonction rénale (voir « Insuffisance rénale » ci-dessous).

Insuffisance rénale

La dose quotidienne doit être adaptée d’après la fonction rénale.

Pour le patient adulte, utiliser le tableau ci-dessous et ajuster la posologie comme indiqué. Pour utiliser ce tableau posologique, il est nécessaire de calculer la clairance de la créatinine (CLcr) du patient en ml/min. La CLcr en ml/min peut être estimée à partir de la valeur de la créatinine sérique (en mg/dl), chez l’adulte et l’adolescent de plus de 50 kg selon la formule suivante:

[140-âge (années)] x poids (kg)

CLcr (ml/min)=

------------------------------------------- (x 0,85 pour les femmes)

 

72 x créatinine sérique (mg/dl)

Ensuite, la clairance de la créatinine est ajustée à la surface corporelle comme suit:

CLcr (ml/min/1,73 m2 ) =

CLcr (ml/min)

----------------------------------- x 1,73

 

Surface corporelle (m2)

Adaptation posologique chez l’adulte et l’adolescent de plus de 50 kg souffrant d’insuffisance rénale

Groupe

Clairance de la créatinine

Posologie et fréquence

 

(ml/min/1,73 m2)

d’administration

Fonction rénale normale

> 80

à 1500 mg deux fois par

 

 

jour

 

Insuffisance rénale légère

50-79

à 1000 mg deux fois par

 

 

jour

 

Insuffisance rénale modérée

30-49

à 750 mg deux fois par jour

Insuffisance rénale sévère

< 30

à 500 mg deux fois par jour

Insuffisance rénale terminale

-

à 1000 mg une fois par jour

sous dialyse (1)

 

(2)

 

(1)Une dose de charge de 750 mg est recommandée le premier jour du traitement par lévétiracétam.

(2)Après une séance de dialyse, une dose supplémentaire de 250 à 500 mg est recommandée.

Chez l’enfant insuffisant rénal, la dose de lévétiracétam doit être ajustée selon la fonction rénale car la clairance du lévétiracétam est dépendante de celle-ci. Cette recommandation se base sur une étude chez des patients adultes insuffisants rénaux.

La CLcr en ml/min/1,73 m2 peut être estimée à partir de la détermination de la créatinine sérique (mg/dl), chez le jeune adolescent, l’enfant et le nourrisson, en utilisant la formule suivante (formule de Schwartz):

Taille (cm) x ks

CLcr (ml/min/1,73 m²) = -----------------------------------

Créatinine sérique (mg/dl)

ks = 0,45 chez le nourrisson né à terme et jusqu’à 1 an; ks = 0,55 chez l’enfant jusqu’à moins de 13 ans et chez l’adolescente; ks = 0,7 chez l’adolescent de sexe masculin.

Adaptation posologique chez le nourrisson, l’enfant et l’adolescent de moins de 50 kg atteint d’insuffisance rénale

Groupe

Clairance de la

Dose et fréquence (1)

 

créatinine (ml/min/1,73

Nourrissons de 1

Nourrissons de 6 à

 

m2)

mois à 6 mois

23 mois, enfants

 

 

 

et adolescents

 

 

 

pesant moins de

 

 

 

50 kg

Fonction rénale normale

> 80

7 à 21 mg/kg

10 à 30 mg/kg

 

 

(0,07 à 0,21

(0,10 à 0,30

 

 

ml/kg) deux fois

ml/kg) deux fois

 

 

par jour

par jour

Insuffisance rénale légère

50-79

7 à 14 mg/kg

10 à 20 mg/kg

 

 

(0,07 à 0,14

(0,10 à 0,20

 

 

ml/kg) deux fois

ml/kg) deux fois

 

 

par jour

par jour

Insuffisance rénale modérée

30-49

3,5 à 10,5 mg/kg

5 à 15 mg/kg

 

 

(0,035 à 0,105

(0,05 à 0,15

 

 

ml/kg) deux fois

ml/kg) deux fois

 

 

par jour

par jour

Insuffisance rénale sévère

< 30

3,5 à 7 mg/kg

5 à 10 mg/kg

 

 

(0,035 à 0,07

(0,05 à 0,10

 

 

ml/kg) deux fois

ml/kg) deux fois

 

 

par jour

par jour

Patients atteints d’insuffisance

-

7 à 14 mg/kg

10 à 20 mg/kg

rénale au stade terminal sous

 

(0,07 à 0,14

(0,10 à 0,20

dialyse

 

ml/kg) une fois

ml/kg) une fois

 

 

par jour (2) (4)

par jour (3) (5)

(1)La solution buvable doit être utilisée pour des doses inférieures à 250 mg, pour des doses non multiples de 250 mg, quand la dose recommandée ne peut être atteinte en prenant plusieurs comprimés ainsi que pour les patients incapables d’avaler les comprimés.

(2)Une dose de charge de 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) est recommandée le premier jour de traitement

par lévétiracétam.

(3)Une dose de charge de 15 mg/kg (0,15 ml/kg) est recommandée le premier jour de traitement par lévétiracétam.

(4)Après dialyse, une dose supplémentaire de 3,5 à 7 mg/kg (0,035 à 0,07 ml/kg) est recommandée.

(5)Après dialyse, une dose supplémentaire de 5 à 10 mg/kg (0,05 à 0,10 ml/kg) est recommandée.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez le patient atteint d'insuffisance hépatique légère à modérée. Chez le patient atteint d'insuffisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peut sous- estimer l’insuffisance rénale.

Par conséquent, une réduction de 50 % de la dose quotidienne d’entretien est recommandée en cas de clairance de la créatinine < 60 ml/min/1,73 m2.

Population pédiatrique

Le médecin doit prescrire la forme pharmaceutique, la présentation et le dosage les plus adaptés en fonction de l’âge, du poids et de la dose.

La forme comprimé n’est pas adaptée à une utilisation chez le nourrisson et l’enfant de moins de 6 ans. La solution buvable est la forme pharmaceutique adaptée à l’utilisation dans cette population. De plus, les dosages disponibles sous forme de comprimés ne sont pas adaptés à un traitement initial chez l’enfant de moins de 25 kg, chez les patients incapables d’avaler des comprimés ou lors d’une administration de doses inférieures à 250 mg. Dans tous les cas, lévétiracétam solution buvable doit être utilisée.

En monothérapie

La sécurité et l’efficacité de lévétiracétam chez l’enfant et l’adolescent de moins de 16 ans n’ont pas été établies en monothérapie.

Pas de donnée disponible.

Traitement en association chez le nourrisson de 6 à 23 mois, l’enfant (2 à 11 ans) et l’adolescent (12 à 17 ans) de moins de 50 kg

La solution buvable est la forme à utiliser de préférence chez les nourrissons et les enfants de moins de 6 ans.

Pour les enfants de 6 ans et plus, la solution orale doit être utilisée pour des doses de moins de

250 mg, quand la dose recommandée en prenant plusieurs comprimés n’est pas multiple de 250 mg et pour les patients incapables d'avaler des comprimés.

La dose minimale efficace doit être utilisée. La dose initiale pour un enfant ou un adolescent de 25 kg doit être de 250 mg deux fois par jour avec une dose maximale de 750 mg deux fois par jour.

La posologie chez l’enfant de 50 kg ou plus est la même que chez l’adulte.

Traitement en association chez le nourrisson de 1 mois à moins de 6 mois.

La solution buvable est la forme à utiliser chez le nourrisson.

Mode d’administration

Les comprimés pelliculés doivent être avalés avec une quantité suffisante de liquide et peuvent être pris au cours ou en dehors des repas. La posologie quotidienne sera administrée en deux prises égales.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou aux autres dérivés de la pyrrolidone, ou à l’un des excipients listés en rubrique 6.1.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Insuffisance rénale

L’administration de lévétiracétam chez l’insuffisant rénal peut nécessiter une adaptation de la dose. Chez le patient atteint d’insuffisance hépatique sévère, l’évaluation de la fonction rénale est recommandée avant de déterminer la dose à administrer (voir rubrique 4.2.).

Insuffisance rénale aiguë

L'utilisation du lévétiracétam a été très rarement associée à une insuffisance rénale aiguë, avec un temps d'apparition allant de quelques jours à plusieurs mois.

Numération de la formule sanguine

De rares cas d’altération de la numération de la formule sanguine (neutropénie, agranulocytose, leucopénie, thrombocytopénie et pancytopénie) ont été décrits en association avec l'administration de lévétiracétam, généralement en début du traitement. Une numération de la formule sanguine complète est conseillée chez les patients souffrant de faiblesse importante, de fièvre, d’infections récurrentes ou de troubles de la coagulation (voir rubrique 4.8).

Suicide

Des cas de suicide, tentative de suicide, idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques (y compris le lévétiracétam). Une méta-analyse des essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des médicaments antiépileptiques a montré une légère augmentation du risque de pensées et comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n'est pas connu.

Par conséquent, les signes de dépression et/ ou des idées et comportements suicidaires devront être surveillés et un traitement approprié devra être envisagé. Il devra être recommandé aux patients (soignants et aidants) de demander un avis médical si des signes de dépression et/ou des idées et comportements suicidaires surviennent.

Population pédiatrique

La forme comprimé n’est pas adaptée aux nourrissons et aux enfants de moins de 6 ans.

Les données disponibles chez l’enfant ne suggèrent pas d’effet sur la croissance et la puberté. Toutefois, des effets à long terme chez l’enfant sur l’apprentissage, le développement intellectuel, la croissance, les fonctions endocrines, la puberté et la capacité à avoir des enfants demeurent inconnus.

Levetiracetam Actavis 750 mg comprimés pelliculés

Levetiracetam Actavis 750 mg contient le colorant jaune orangé E 110 pouvant provoquer des réactions allergiques.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Médicament antiépileptiques

Les données de pré-commercialisation provenant d’études cliniques menées chez l’adulte montrent que le lévétiracétam ne modifie pas les concentrations plasmatiques des autres médicaments antiépileptiques actuellement sur le marché (phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque, phénobarbital, lamotrigine, gabapentine et primidone) et ceux-ci n’ont pas d’influence sur la pharmacocinétique du lévétiracétam.

Comme chez l’adulte, il n’a pas été mis en évidence d’interaction médicamenteuse cliniquement significative chez des enfants recevant jusqu’à 60 mg/kg/jour de lévétiracétam

Une évaluation rétrospective des interactions pharmacocinétiques chez des enfants et adolescents épileptiques (de 4 à 17 ans) a confirmé que le traitement en association par le lévétiracétam administré par voie orale n’influence pas les concentrations sériques à l’état d’équilibre de la carbamazépine et du valproate administrés de façon concomitante. Toutefois, des données suggèrent une augmentation de la clairance du lévétiracétam de 20% chez les enfants prenant des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Probénécide

Le probénécide (500 mg quatre fois par jour), un inhibiteur de la sécrétion tubulaire rénale, s’est avéré inhiber la clairance rénale du métabolite principal, mais pas celle du lévétiracétam. Néanmoins, la concentration de ce métabolite reste faible.

Méthotrexate

Il a été rapporté que l'administration concomitante de lévétiracétam et de méthotrexate diminuait la clairance du méthotrexate, entraînant une augmentation/prolongation de la concentration sanguine en méthotrexate jusqu’à des niveaux potentiellement toxiques. Les taux plasmatiques de méthotrexate et lévétiracétam doivent être surveillés attentivement chez les patients traités de façon concomitante par les deux médicaments.

Contraceptifs oraux et autres interactions pharmacocinétiques

Le lévétiracétam à la dose de 1000 mg par jour n’a pas modifié la pharmacocinétique des contraceptifs oraux (ethinylestradiol et lévonorgestrel); les paramètres endocriniens (hormone lutéinisante et progestérone) n’ont pas été modifiés. Le lévétiracétam à la dose de 2000 mg par jour n’a pas modifié la pharmacocinétique de la digoxine et de la warfarine; le temps de prothrombine n’a pas été modifié. L’administration concomitante avec la digoxine, les contraceptifs oraux et la warfarine n’a pas modifié la pharmacocinétique du lévétiracétam.

Laxatifs

Des cas isolés de diminution de l’efficacité du levetiracetam ont été rapportés lorsque le laxatif osmotique macrogol a été administré de façon concomitante à la prise orale de lévétiracetam. C’est pourquoi le macrogol ne doit pas être pris par voie orale pendant 1h avant et 1h après la prise de lévétiracetam.

Nourriture et alcool

L’importance de l’absorption du lévétiracétam n’a pas été modifiée par la consommation d'aliments, mais le taux d’absorption a été légèrement réduit.

Aucune donnée n’est disponible quant à l’interaction du lévétiracétam et de l’alcool.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données post-commercialisation de différents registres grossesses prospectifs ont documenté le déroulement et l’issue de grossesse de plus de 1000 femmes exposées au lévétiracetam en monothérapie durant le premier trimestre de grossesse. Dans l’ensemble, ces données n4ont pas suggéré d’augmentation substantielle du risque de malformation congénitale majeure bien qu’un risque tératogène ne puisse être complètement exclu. Les thérapies comprenant plusieurs antiépileptiques sont associées à un risque plus élevé de malformations congénitales que les monothérapies. C’est pourquoi une monothérapie doit être envisagée. . Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).Sauf en cas de nécessité clinique, Levetiracetam Actavis n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Des changements physiologiques pendant la grossesse peuvent affecter la concentration en lévétiracétam. Une diminution des concentrations plasmatiques en lévétiracétam a été observée pendant la grossesse. Cette diminution est plus prononcée pendant le troisième trimestre (jusqu’à 60 % de la concentration initiale avant grossesse).

Une prise en charge clinique appropriée des femmes enceintes traitées par lévétiracétam devra être assurée. L’arrêt des traitements antiépileptiques peut entraîner une aggravation de la maladie, qui peut être préjudiciable à la mère et au fœtus.

Allaitement

Le lévétiracétam est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l’allaitement n’est pas recommandé. Toutefois, si un traitement par le lévétiracétam est nécessaire pendant l’allaitement, le rapport bénéfice/risque du traitement devra être évalué en considérant l’importance de l’allaitement.

Fertilité

Aucun impact sur la fertilité n’a été détecté lors des études sur l’animal (voir rubrique 5.3). Aucune donnée clinique n’est disponible, le risque potentiel pour l’homme est inconnu.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le lévétiracétam a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

En raison de la possibilité de différences individuelles en matière de sensibilité, certains patients sont susceptibles de présenter, particulièrement en début de traitement ou après une augmentation de la dose, une somnolence ou d’autres symptômes impliquant le système nerveux central. Il est donc recommandé à ces patients d'être prudents lors de l’exécution de tâches délicates telles que la conduite d’un véhicule ou l'utilisation de machines. Il est conseillé aux patients de ne pas conduire ou de ne pas utiliser des machines tant qu’il n’a pas été établi que leurs capacités pour de telles activités ne sont pas affectées.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été : rhinopharyngite, somnolence, céphalée, fatigue et sensation vertigineuse.Le profil de tolérance présenté ci-dessous est basé sur l’analyse de l’ensemble des essais cliniques contrôlés versus placebo réalisés dans toutes les indications, soit un total de 3416 patients traités par lévétiracétam. Ces données sont complétées par celles de l’utilisation du lévétiracétam dans les études correspondantes de suivi en ouvert, ainsi que par celles issues de la surveillance après commercialisation. Le profil de tolérance du lévétiracétam est généralement similaire au sein des différentes classes d’âge (adultes et patients pédiatriques) et pour toutes les indications approuvées dans l’épilepsie.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques (adulte, adolescent, enfant et nourrisson de plus de 1 mois) et depuis la commercialisation sont présentés par classe-organe et par fréquence, dans le tableau ci-dessous. Les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de

gravité et leur fréquence est définie de la façon suivante: très fréquent: (≥1/10); fréquent:( ≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent: (≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10000 à <1/1000) et très rare: (<1/10000),

MedDRA SOC

 

Catégories de fréquence

 

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

 

Infections et

Rhinopharyngite

 

 

Infection

infestations

 

 

 

 

Affections

 

 

Thrombocytopénie,

Pancytopénie,

hématologiques

 

 

leucopénie

neutropénie

et du système

 

 

 

Agranulocytose

lymphatique

 

 

 

 

Affections du

 

 

 

Syndrome

systèmes

 

 

 

d’hypersensibilité

immunitaires

 

 

 

médicamenteuse

 

 

 

 

avec éosinophilie

 

 

 

 

et symptômes

 

 

 

 

systémiques

 

 

 

 

(DRESS),

 

 

 

 

hypersensibilité

 

 

 

 

(y compris

 

 

 

 

angioedème et

 

 

 

 

anaphylaxie)

 

 

 

 

 

Troubles du

 

Anorexie

Perte de poids, prise

Hyponatrémie

métabolisme et

 

 

de poids

 

de la nutrition

 

 

 

 

Affections

 

Dépression,

Tentative de suicide,

Suicide, trouble

psychiatriques

 

hostilité/agressivité,

idée suicidaire,

de la

 

 

anxiété, insomnie,

trouble psychotique,

personnalité,

 

 

nervosité/irritabilité

trouble du

trouble de la

 

 

 

comportement,

pensée

 

 

 

hallucination,

 

 

 

 

colère, état

 

 

 

 

confusionnel,

 

 

 

 

attaque de panique,

 

 

 

 

labilité

 

 

 

 

émotionnelle/sautes

 

 

 

 

d’humeur, agitation

 

Affections du

Somnolence,

Convulsion, trouble

Amnésie, trouble de

Choréoathétose,

système

céphalée

de l’équilibre,

la mémoire, trouble

dyskinésie,

nerveux

 

sensation

de la coordination

hyperkinésie

 

 

vertigineuse,

/ataxie, paresthésie,

 

 

 

léthargie,

trouble de

 

 

 

tremblement

l’attention

 

Affections

 

 

Diplopie, vision

 

oculaires

 

 

trouble

 

Affections de

 

Vertige

 

 

l’oreille et du

 

 

 

 

labyrinthe

 

 

 

 

Affections

 

Toux

 

 

respiratoires,

 

 

 

 

 

 

 

 

thoraciques et

 

 

 

 

médiastinales

 

 

 

 

Affections

 

Douleur

 

Pancréatite

gastro-

 

abdominale,

 

 

intestinales

 

diarrhée, dyspepsie,

 

 

 

 

vomissement,

 

 

 

 

nausée

 

 

Affections

 

 

Anomalies des tests

Insuffisance

hépatobiliaires

 

 

de la fonction

hépatique,

 

 

 

hépatique

hépatite

Affections du

 

 

 

Insuffisance

rein et des voies

 

 

 

rénale aiguë

urinaires

 

 

 

 

Affections de la

 

Eruption cutanée

Alopécie, eczéma,

Nécrolyse

peau et du tissu

 

 

prurit,

épidermique

sous-cutané

 

 

 

toxique,

 

 

 

 

syndrome de

 

 

 

 

Stevens-Johnson,

 

 

 

 

érythème

 

 

 

 

polymorphe

Affections

 

 

Faiblesse

Rhabdomyolyse

musculo-

 

 

musculaire, myalgie

et élévation du

squelettiques et

 

 

 

taux de créatine

systémiques

 

 

 

phosphokinase

 

 

 

 

(CPK)*

Troubles

 

Asthénie/fatigue

 

 

généraux et

 

 

 

 

anomalies au

 

 

 

 

site

 

 

 

 

d’administration

 

 

 

 

Lésions,

 

 

Blessure

 

intoxications et

 

 

 

 

complications

 

 

 

 

liées aux

 

 

 

 

procédures

 

 

 

 

*La prévalence est significativement plus élevée chez les patients japonais par rapport aux patients non japonais.

De rares cas d'encéphalopathie ont été observés après l'administration de lévétiracétam. Ces effets indésirables sont généralement survenus en début du traitement (quelques jours à quelques mois) et ont disparu après l'arrêt du traitement.

Description d’effets indésirables sélectionnés:

Le risque d’anorexie est plus important lorsque le lévétiracétam est co-administré avec du topiramate. Dans plusieurs cas d’alopécie, une régression a été observée à l’arrêt du lévétiracétam.

Une aplasie médullaire a été identifiée dans quelques cas de pancytopénie.

Population pédiatrique

Chez les patients âgés de 1 mois à moins de 4 ans, un total de 190 patients a été traité par le lévétiracétam au cours d’études contrôlées versus placebo et d’études de suivi en ouvert. Soixante de ces patients ont été traités par le lévétiracétam au cours d’études contrôlées versus placebo. Chez les patients âgés de 4 à 16 ans, un total de 645 patients a été traité par le lévétiracétam au cours d’études contrôlées versus placebo et d’études de suivi en ouvert. 233 de ces patients ont été traités par le

lévétiracétam au cours des études contrôlées versus placebo. Les données au sein de ces deux tranches d’âges pédiatriques sont complétées par la surveillance de l’utilisation du lévétiracétam après commercialisation.

De plus, 101 nourrissons de moins de 12 mois ont été exposés dans une étude de sécurité postautorisation. Aucun nouveau signal de sécurité n’a été identifié pour les nourrissons épileptiques âgés de moins de 12 mois traités par lévétiracétam.

Le profil de tolérance du lévétiracétam est généralement similaire au sein des différentes tranches d’âge et dans toutes les indications approuvées dans l’épilepsie. Les résultats de tolérance des patients pédiatriques suivis dans les études cliniques contrôlées versus placebo sont comparables au profil de tolérance du lévétiracétam chez les adultes, à l’exception des effets indésirables comportementaux et psychiatriques qui sont plus fréquents chez les enfants que chez les adultes. Chez les enfants et les adolescents âgés de 4 à 16 ans, les vomissements (très fréquents, 11,2 %), l’agitation (fréquent, 3,4 %), les sautes d’humeur (fréquent, 2,1 %), la labilité émotionnelle (fréquent, 1,7%), l’agressivité (fréquent, 8,2%), le comportement anormal (fréquent, 5,6 %) et la léthargie (fréquent, 3,9%) ont été rapportés plus fréquemment que dans les autres classes d’âge ou que dans le profil de tolérance général. Chez les nourrissons et les enfants âgés de 1 mois à moins de 4 ans, l’irritabilité (très fréquent, 11,7%) et les troubles de la coordination (fréquent, 3,3 %) ont été rapportés plus fréquemment que dans les autres classes d’âge ou que dans le profil de tolérance général.

Une étude de tolérance dans la population pédiatrique, étude de non infériorité, en double aveugle, contrôlée versus placebo, a permis d’évaluer les effets cognitifs et neuropsychologiques de lévétiracétam chez les enfants de 4 à 16 ans ayant des crises partielles. Il a été conclu que le lévétiracétam n’était pas différent (non inférieur) du placebo en termes de modification du score Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite dans la population per protocole par rapport au score à l’inclusion. Les résultats concernant les fonctions comportementale et émotionnelle ont indiqué une aggravation du comportement agressif chez les patients traités par lévétiracétam, selon une mesure standardisée et systématique utilisant un instrument validé [la Child Behavior CheckList d’Achenbach (CBCL)]. Cependant, les sujets traités par lévétiracétam dans l’étude de suivi à long terme en ouvert n’ont pas présenté, en moyenne, d’altération des fonctions comportementale et émotionnelle, en particulier, les mesures du comportement agressif n’ont pas montré d’aggravation par rapport aux valeurs à l’inclusion.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Symptômes

Somnolence, agitation, agressivité, diminution du niveau de conscience, dépression respiratoire et coma ont été observés lors de surdosage avec lévétiracétam.

Conduite à tenir en cas de surdosage

Après un surdosage important, des vomissements peuvent être provoqués ou un lavage gastrique réalisé. Il n’existe aucun antidote spécifique du lévétiracétam. Le traitement du surdosage sera symptomatique et pourra comporter une hémodialyse. Le taux d’élimination par dialyse est de 60 % pour le lévétiracétam et de 74 % pour le métabolite principal.

5.PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: antiépileptique, autres antiépileptiques, code ATC: N03AX14.

Le principe actif, le lévétiracétam, est un dérivé de la pyrrolidone (le S-énantiomère de l’acétamide α- éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine), chimiquement non apparenté aux substances actives anticomitiales existantes.

Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action du lévétiracétam n’est pas complètement élucidé. Des essais in vitro et in vivo suggèrent que le lévétiracétam ne modifie pas les caractéristiques cellulaires de base ni la neurotransmission normale.

Des études in vitro montrent que le lévétiracétam agit sur les concentrations calciques (Ca2+) intra- neuronales en inhibant partiellement les courants calciques (Ca2+) de type-N et en réduisant la libération du calcium (Ca2+) des réserves intra-neuronales. De plus, le lévétiracétam inverse partiellement l’effet inhibiteur du zinc et des béta-carbolines sur les canaux GABAergiques et glycin- ergiques. Par ailleurs, des études in vitro ont montré que le lévétiracétam se lie à un site spécifique du tissu cérébral des rongeurs. Ce site de liaison est la protéine 2A de la vésicule synaptique qui semble être impliquée dans la fusion vésiculaire et l’exocytose des neurotransmetteurs. Le lévétiracétam et ses analogues montrent un degré d’affinité pour la protéine 2A de la vésicule synaptique en corrélation avec la puissance de protection contre les crises dans le modèle d’épilepsie des souris audiogènes. Cette découverte suggère que l’interaction entre le lévétiracétam et la protéine 2A de la vésicule synaptique semble contribuer au mécanisme d’action antiépileptique du médicament.

Effets pharmacodynamiques

Le lévétiracétam induit chez l’animal une protection contre les crises sur un grand nombre de modèles de convulsions de type partielles et primaires généralisées sans avoir un effet proconvulsivant. Le métabolite principal est inactif. Chez l’homme, une activité dans les épilepsies partielles et généralisées (décharge épileptiforme / réponse photoparoxystique), a confirmé le large spectre du profil pharmacologique du lévétiracétam.

Efficacité et sécurité clinique

En association dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire de l’adulte, l’adolescent, l’enfant et le nourrisson de plus de 1 mois épileptiques.

Chez l’adulte, l’efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans trois études double aveugle contrôlées versus placebo aux doses de 1000 mg, 2000 mg ou 3000 mg par jour, répartis en deux prises sur une durée de traitement allant jusqu’à 18 semaines. Dans une analyse poolée, le pourcentage de patients atteignant une réduction de 50 % ou plus de la fréquence des crises partielles par semaine par rapport à la valeur de base à dose stable (12/14 semaines) était de 27,7 %, 31,6 % et 41,3 % pour les patients traités respectivement par 1000, 2000 ou 3000 mg de lévétiracétam et de 12,6 % pour les patients sous placebo.

Population pédiatrique

Chez les enfants (de 4 à 16 ans), l’efficacité du lévétiracétam a été établie lors d’une étude en double aveugle contrôlée versus placebo incluant 198 patients sur 14 semaines de traitement. Dans cette étude, les patients recevaient du lévétiracétam à dose fixe soit 60 mg/kg/jour (répartis en 2 prises). 44,6 % des patients traités par lévétiracétam et 19,6 % des patients sous placebo ont présenté une réduction de 50 % ou plus par rapport à la valeur initiale de la fréquence des crises partielles par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 11,4 % des patients étaient libres de crise depuis au moins 6 mois et 7,2 % des patients depuis au moins un an.

Chez les jeunes enfants (de 1 mois à moins de 4 ans), l’efficacité du lévétiracétam a été établie au cours d'une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, incluant 116 patients avec une durée de traitement de 5 jours. Au cours de cette étude, les patients ont reçu une dose quotidienne de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ou 50 mg/kg de solution buvable, en suivant le schéma d’augmentation progressive des doses indiqué pour leur âge. Dans cette étude, une dose de 20 mg/kg/jour augmentée progressivement jusqu’à 40 mg/kg/jour a été utilisée pour les nourrissons d’un mois à moins de six mois et une dose de 25 mg/kg/jour augmentée progressivement jusqu’à 50 mg/kg/jour a été utilisée pour les nourrissons et les enfants de 6 mois à moins de 4 ans. La dose quotidienne totale a été administrée en deux prises par jour.

Le critère principal d’efficacité a été le taux de patients répondeurs (pourcentage de patients présentant une réduction de la fréquence quotidienne moyenne des crises partielles supérieure ou égale à 50 %, par rapport à la période de référence) évalué par une lecture centralisée en aveugle sur une vidéo-EEG de 48 heures. L’analyse de l’efficacité a porté sur 109 patients ayant eu au moins une vidéo-EEG de 24 heures pendant la période de référence et pendant la période d’évaluation. 43,6 % des patients traités par le lévétiracétam et 19,6 % des patients sous placebo ont été considérés comme répondeurs. Les résultats sont concordants dans tous les groupes d’âge. Lors de la poursuite du traitement à long terme, 8,6 % des patients étaient libres de crise pendant au moins 6 mois et 7,8 % pendant au moins

1 an.

35 nourrissons âgés de moins de 1 an présentant des crises partielles ont été exposés dans les études cliniques contrôlées versus placebo, dont seulement 13 étaient âgés de moins de 6 mois.

Monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée.

L’efficacité du lévétiracétam en monothérapie a été établie au cours d’un essai comparatif de non infériorité en double aveugle, en groupes parallèles, versus carbamazépine à libération prolongée (LP) chez 576 patients de 16ans et plus présentant une épilepsie nouvellement ou récemment diagnostiquée. Les patients devaient avoir des crises partielles non provoquées ou seulement des crises généralisées tonico-cloniques. Les patients étaient randomisés pour recevoir la carbamazépine LP 400-

1200 mg/jour ou le lévétiracétam 1000-3000 mg/jour. La durée du traitement pouvait aller jusqu’à 121 semaines en fonction de la réponse thérapeutique.

73,0 % des patients sous lévétiracétam et 72,8 % des patients traités par carbamazépine LP ont été libres de crise pendant 6 mois; la différence absolue ajustée entre les traitements était de 0,2 % (IC 95 %: 7,8- 8,2). Plus de la moitié des sujets sont restés libres de crise pendant 12 mois (56,6 % et 58,5 % des patients sous respectivement lévétiracétam et carbamazépine LP).

Dans une étude correspondant à la pratique clinique, chez un nombre limité de patients répondeurs au lévétiracétam utilisé en association (36 patients adultes sur 69), les antiépileptiques associés ont pu être arrêtés.

En association dans le traitement des crises myocloniques de l’adulte et de l’adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myoclonique juvénile.

L’efficacité du lévétiracétam a été établie lors d’une étude en double aveugle contrôlée versus placebo sur 16 semaines chez des patients de 12 ans et plus souffrant d’épilepsie généralisée idiopathique et présentant des crises myocloniques dans différents syndromes épileptiques. La majorité des patients avaient une épilepsie myoclonique juvénile.

Dans cette étude, le lévétiracétam était administré à la posologie de 3000 mg/jour répartis en deux prises.

58,3 % des patients traités par lévétiracétam et 23,3 % des patients sous placebo ont présenté au moins une réduction de 50 % du nombre de jours avec crises myocloniques par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 28,6 % des patients étaient libres de crises myocloniques pendant au moins

6 mois et 21,0 % étaient libres de crises myocloniques pendant au moins un an.

En association dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l’adulte et de l’adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique.

L’efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo sur 24 semaines incluant des adultes, des adolescents et un nombre limité d’enfants souffrant d’épilepsie généralisée idiopathique avec crises généralisées tonico-cloniques primaires (GTCP) dans différents syndromes épileptiques (épilepsie myoclonique juvénile, épilepsie-absences de l’adolescent, épilepsies-absences de l’enfant, épilepsie avec crises Grand-mal du réveil). Dans cette étude, la dose de lévétiracétam était de 3000 mg par jour pour l’adulte et l’adolescent et de 60 mg/kg/jour chez l’enfant, répartis en 2 prises.

72,2 % des patients traités par le lévétiracétam et 45,2 % des patients sous placebo avaient une diminution de la fréquence des crises GTCP de 50 % ou plus par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 47,4 % des patients étaient libres de crises tonico-cloniques pendant au moins 6 mois et 31,5 % pendant au moins un an.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Le lévétiracétam est une substance très soluble et perméable. Le profil pharmacocinétique est linéaire, avec une faible variabilité intra- et inter-individuelle. Il n’y a pas de modification de la clairance après une administration répétée. Il n’existe aucune preuve de variabilité significative liée au sexe, à l'origine ethnique, ou au cycle nycthéméral. Le profil pharmacocinétique est comparable chez le volontaire sain et le patient épileptique.

Du fait de l'absorption complète et linéaire du lévétiracétam, les taux plasmatiques du produit peuvent être prédits à partir de la dose orale exprimée en mg/kg de poids corporel. Il n’est donc pas nécessaire de surveiller les taux plasmatiques du lévétiracétam.

Une corrélation significative entre les concentrations salivaire et plasmatique a été montrée chez l’adulte et l’enfant (rapport des concentrations salivaire/plasmatique de 1 à 1,7 pour la forme comprimé et 4 heures après l’administration pour la solution buvable).

Adultes et adolescents

Absorption

Le lévétiracétam est rapidement absorbé après administration orale. La biodisponibilité orale absolue est proche de 100 %.

Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes 1,3 heure après la prise. L’état d’équilibre est obtenu après 2 jours d’un schéma d’administration biquotidienne.

Les concentrations maximales (Cmax) sont généralement égales à 31 et 43 μg/ml après respectivement une dose unique de 1000 mg et une dose répétée de 1000 mg deux fois par jour.

L’ampleur de l’absorption est indépendante de la dose et n’est pas modifiée par les aliments.

Distribution

Aucune donnée concernant la distribution tissulaire n'est disponible chez l'homme.

Ni le lévétiracétam ni son métabolite principal ne se lient de façon significative aux protéines plasmatiques (< 10 %).

Le volume de distribution du lévétiracétam est d’environ 0,5 à 0,7 l/kg, valeur proche de celui de l’eau échangeable.

Biotransformation

Le lévétiracétam n’est pas métabolisé de façon importante chez l’homme. La voie métabolique principale (24 % de la dose) consiste en une hydrolyse enzymatique du groupe acétamide. La production du métabolite principal, l'ucb L057, est indépendante des isoformes du cytochrome P450 hépatique. L’hydrolyse du groupe acétamide a pu être mesurée au niveau d’un grand nombre de tissus, y compris les cellules sanguines. Le métabolite ucb L057 est pharmacologiquement inactif.

Deux métabolites mineurs ont également été identifiés. L’un obtenu par hydroxylation du cycle pyrrolidone (1,6 % de la dose), et l’autre par l’ouverture du cycle pyrrolidone (0,9 % de la dose). Les autres composés, non identifiés, n’ont représenté que 0,6 % de la dose.

In vivo, aucune interconversion énantiomérique n’a été mise en évidence pour le lévétiracétam ou pour son métabolite principal.

In vitro, le lévétiracétam et son métabolite principal n’ont pas montré d’inhibition des activités des isoformes du cytochrome P450 hépatique (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) de l’enzyme glucuronyl transférase (UGT1A1 et UGT1A6) et de l’hydroxylase époxyde. En outre, in vitro le lévétiracétam n’affecte pas la glucuronidation de l’acide valproïque.

Sur les hépatocytes humains en culture, le lévétiracétam a peu ou pas d’effet sur le CYP1A2, SULTIE1 ou UGTIA1. Le lévétiracétam a entraîné une légère induction du CYP 2B6 et du CYP 3A4. Les données in vitro et les données d’interaction in vivo sur les contraceptifs oraux, la digoxine et la warfarine montrent qu’aucune induction enzymatique significative n’est attendue in vivo. En conséquence, une éventuelle interaction de lévétiracétam avec d’autres molécules ou vice versa est peu probable.

Elimination

La demi-vie plasmatique chez l’adulte est de 7±1 heures et ne varie pas avec la dose, la voie d’administration ou la répétition des doses. La clairance corporelle totale moyenne est de 0,96 ml/min/kg.

La principale voie d’élimination est urinaire, représentant environ 95 % de la dose (avec environ 93 % de la dose éliminée en 48 heures). L’élimination par voie fécale ne représente que 0,3 % de la dose. L’élimination urinaire cumulée du lévétiracétam et de son métabolite principal représente respectivement 66 % et 24 % de la dose au cours des 48 premières heures.

La clairance rénale du lévétiracétam et de l’ucb L057 est respectivement de 0,6 et 4,2 ml/min/kg, ce qui indique que le lévétiracétam est éliminé par filtration glomérulaire suivie d’une réabsorption tubulaire, et que le métabolite principal est également éliminé par sécrétion tubulaire active en sus d’une filtration glomérulaire. L’élimination du lévétiracétam est corrélée à la clairance de la créatinine.

Sujet âgé

Chez le sujet âgé, la demi-vie est augmentée d’environ 40 % (10 à 11 heures), ce qui s'explique par la diminution de la fonction rénale dans cette population (voir rubrique 4.2.).

Insuffisance rénale

La clairance corporelle apparente du lévétiracétam et de son métabolite principal est corrélée à la clairance de la créatinine. Il est donc recommandé d’ajuster la dose quotidienne d’entretien de Levetiracetam Actavis en fonction de la clairance de la créatinine chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (voir rubrique 4.2.).

Chez les sujets anuriques adultes ayant une insuffisance rénale au stade terminal, la demi-vie a été d’environ 25 heures entre les séances de dialyse et de 3,1 heures lors des séances de dialyse. L’élimination fractionnelle du lévétiracétam a été de 51 % au cours d’une séance classique de dialyse de 4 heures.

Insuffisance hépatique

Chez le sujet atteint d'insuffisance hépatique légère à modérée, il n’y a eu aucune modification significative de la clairance du lévétiracétam. Chez la plupart des sujets atteints d'insuffisance

hépatique sévère, la clairance du lévétiracétam a été réduite de plus de 50 % en raison d’une insuffisance rénale associée (voir rubrique 4.2.).

Population pédiatrique

Enfant (4 à 12 ans)

Après administration d’une dose unique (20 mg/kg) à des enfants épileptiques (âgés de 6 à 12 ans), la demi-vie du lévétiracétam a été de 6,0 heures. La clairance corporelle apparente, ajustée sur le poids, a été supérieure d’environ 30 % à celle des adultes épileptiques.

Après administration répétée d’une dose par voie orale (20 à 60 mg /kg/jour) à des enfants épileptiques (âgés de 4 à 12 ans), le lévétiracétam a été rapidement absorbé. Le pic de concentration plasmatique était obtenu 0,5 à 1 heure après administration. Des augmentations linéaires et proportionnelles à la dose étaient observées pour le pic de concentration plasmatique et l’aire sous la courbe. La demi-vie d’élimination était approximativement de 5 heures. La clairance corporelle apparente était de

1,1 ml/min/kg.

Nourrisson et enfant (de 1 mois à 4 ans)

Après administration unique d’une dose (20 mg/kg) de solution buvable 100 mg/ml à des enfants épileptiques (âgés de 1 mois à 4 ans), le lévétiracétam était rapidement absorbé et le pic de concentration plasmatique était observé approximativement une heure après l’administration. Les résultats pharmacocinétiques indiquaient que la demi-vie était plus courte (5,3 heures) que chez l’adulte (7,2 heures) et la clairance apparente plus rapide (1,5 ml/min/kg) que chez l’adulte (0,96 ml/min/kg).

Dans l’analyse pharmacocinétique de population réalisée chez des patients de 1 mois à 16 ans, le poids corporel s’est révélé significativement corrélé à la clairance apparente (augmentation de la clairance parallèle à l’augmentation du poids corporel) et au volume apparent de distribution. L’âge aussi a eu une influence sur ces deux paramètres. Cet effet était prononcé pour les enfants les plus jeunes, a diminué avec l’avancée en âge, pour devenir négligeable vers 4 ans.

Dans les deux analyses pharmacocinétiques de population, il a été observé une augmentation d’environ 20 % de la clairance apparente du lévétiracétam lorsqu’il a été co-administré à un antiépileptique inducteur enzymatique.

5.3Données de sécurité préclinique

Les données pré-cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme sur la base des études classiques de tolérance pharmacologique, de génotoxicité ou du potentiel de carcinogénicité.

Les effets indésirables pouvant avoir une pertinence en clinique, bien que n’ayant pas été observés dans les études cliniques mais rapportés chez le rat et dans une moindre proportion chez la souris à des niveaux d’exposition identiques à ceux utilisés chez l’homme, étaient des modifications hépatiques indiquant une réponse d’adaptation comme augmentation du poids, hypertrophie centrolobulaire, infiltration adipeuse et élévation des enzymes hépatiques dans le plasma.

Aucun effet indésirable n’a été observé chez le rat mâle ou femelle, sur la fertilité, ni sur le taux de reproduction, à des doses allant jusqu’à 1800 mg/kg/jour (6 x la MRHD évaluée en fonction de la surface corporelle en mg/ m2 ou de l’exposition) administrées aux parents et à la génération F1.

Deux études du développement embryo-fœtal (DEF) ont été réalisées chez le rat à 400, 1 200 et

3 600 mg/kg/jour. À 3 600 mg/kg/jour, dans une seule des études de DEF, une légère diminution du poids fœtal associée à une augmentation marginale des variations/anomalies mineures du squelette ont été observées. Il n’y a eu aucun effet sur la mortalité embryonnaire et aucune augmentation de l’incidence des malformations. Le NOAEL (niveau sans effet indésirable observé) était de

3 600 mg/kg/jour pour les rates gravides (12 x la MRHD évaluée en fonction de la surface corporelle en mg/ m2) et de 1 200 mg/kg/jour pour les fœtus.

Quatre études du développement embryo-fœtal ont été réalisées chez le lapin, couvrant les doses de 200, 600, 800, 1 200 et 1 800 mg/kg/jour. Le niveau de dose de 1 800 mg/kg/jour a induit une toxicité maternelle marquée et une diminution du poids fœtal, associées à une augmentation des anomalies cardio-vasculaires/squelettiques chez les fœtus. Le NOAEL était < 200 mg/kg/jour pour les mères et de 200 mg/kg/jour pour les fœtus (égal à la MRHD évaluée en mg/m2).

Une étude du développement périnatal et postnatal a été réalisée chez le rat avec des doses de lévétiracétam de 70, 350 et 1 800 mg/kg/jour. Le NOAEL était ≥ 1 800 mg/kg/jour pour les femelles F0 et pour la survie, la croissance et le développement de la descendance F1 jusqu’au sevrage (6 x la MRHD évaluée en mg/m2).

Des études réalisées sur des rats et des chiens nouveau-nés et juvéniles ont démontré l’absence d’effets indésirables sur les paramètres standards d’évaluation du développement ou de la maturation à des doses allant jusqu’à 1 800 mg/kg/jour, (6 fois-17 fois la MRHD évaluée en mg/m2).

6.DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Levetiracetam Actavis 250 mg comprimés pelliculés

Crospovidone

Povidone

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Alcool de polyvinyle – partiellement hydrolysé

Macrogol 4000

Talc

Dioxyde de titane (E171)

Carmin d’indigo (E132)

Levetiracetam Actavis 500 mg comprimés pelliculés

Crospovidone

Povidone

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Alcool de polyvinyle – partiellement hydrolysé

Macrogol 4000

Talc

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

Carmin d’indigo (E132)

Levetiracetam Actavis 750 mg comprimés pelliculés

Crospovidone

Povidone

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Alcool de polyvinyle – partiellement hydrolysé

Macrogol 4000

Talc

Dioxyde de titane (E171)

Carmin d’indigo (E132)

Jaune orangé (E110)

Oxyde de fer rouge (E172)

Levetiracetam Actavis 1000 mg comprimés pelliculés

Crospovidone

Povidone

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Alcool de polyvinyle – partiellement hydrolysé

Macrogol 4000

Talc

Dioxyde de titane (E171)

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

3 ans

6.4Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes thermoformées Aluminium/PVC.

Flacons blancs pour comprimés en PEHD muni d’un capuchon en PEBD à emboitement avec bague d’inviolabilité.

Présentations:

Levetiracetam Actavis 250 mg, 500 mg et 1000 mg comprimés pelliculés

Plaquettes thermoformées: 20, 30, 50, 60, 100, 120 et 200 comprimés pelliculés. Plaquette unitaire thermoformée : 60 x 1 comprimés pelliculés.

Flacons pour comprimés: 30, 100 et 200 comprimés pelliculés.

Levetiracetam Actavis 750 mg comprimés pelliculés

Plaquettes thermoformées: 20, 30, 50, 60, 100, 120 et 200 comprimés pelliculés. Flacons pour comprimés: 30, 100 et 200 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Actavis Group PTC ehf. 220 Hafnarfjörður Islande

8.NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Levetiracetam Actavis 250 mg comprimés pelliculés.

EU/1/11/713/001

EU/1/11/713/002

EU/1/11/713/003

EU/1/11/713/004

EU/1/11/713/005

EU/1/11/713/006

EU/1/11/713/007

EU/1/11/713/008

EU/1/11/713/009

EU/1/11/713/010

EU/1/11/713/041

Levetiracetam Actavis 500 mg comprimés pelliculés.

EU/1/11/713/011

EU/1/11/713/012

EU/1/11/713/013

EU/1/11/713/014

EU/1/11/713/015

EU/1/11/713/016

EU/1/11/713/017

EU/1/11/713/018

EU/1/11/713/019

EU/1/11/713/020

EU/1/11/713/042

Levetiracetam Actavis 750 mg comprimés pelliculés.

EU/1/11/713/021

EU/1/11/713/022

EU/1/11/713/023

EU/1/11/713/024

EU/1/11/713/025

EU/1/11/713/026

EU/1/11/713/027

EU/1/11/713/028

EU/1/11/713/029

EU/1/11/713/030

Levetiracetam Actavis 1000 mg comprimés pelliculés.

EU/1/11/713/031

EU/1/11/713/032

EU/1/11/713/033

EU/1/11/713/034

EU/1/11/713/035

EU/1/11/713/036

EU/1/11/713/037

EU/1/11/713/038

EU/1/11/713/039

EU/1/11/713/040

EU/1/11/713/043

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 03 Octobre 2011

Date du dernier renouvellement : 08 Septembre 2016

10.DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

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