Lifmior (etanercept) – Résumé des caractéristiques du produit - L04AB01

Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.DENOMINATION DU MÉDICAMENT

LIFMIOR 25 mg poudre et solvant pour solution injectable.

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 25 mg d’etanercept.

Etanercept est une protéine de fusion du récepteur p75 du facteur nécrosant des tumeurs. Etanercept est produit par génie génétique et exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO). Etanercept est un dimère d’une protéine chimère génétiquement modifiée qui a été obtenue en fusionnant le domaine de liaison extracellulaire du récepteur 2 humain au facteur nécrosant des tumeurs (TNFR2/p75) et le domaine Fc de l’IgG1 humaine. Ce fragment Fc contient les régions charnière, CH2 et CH3, mais pas la région CH1 de l’IgG1. Etanercept est constitué de 934 acides aminés et son poids moléculaire apparent est d’environ 150 kilodaltons. L’activité spécifique d’etanercept est de 1,7 x 106 unités/mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable (poudre pour injection).

La poudre est blanche. Le solvant est un liquide limpide et incolore.

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Polyarthrite rhumatoïde

LIFMIOR en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de l’adulte en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond, y compris le méthotrexate (sauf contre-indication).

LIFMIOR peut être donné en monothérapie en cas d’intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.

LIFMIOR est également indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive de l’adulte non précédemment traité par le méthotrexate.

Il a été montré que LIFMIOR, seul ou en association avec le méthotrexate, ralentit la progression des dommages structuraux articulaires tels que mesurés par la radiographie et améliore les capacités fonctionnelles.

Arthrite juvénile idiopathique

Traitement de la polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et de l’oligoarthrite extensive de l'enfant à partir de 2 ans et de l’adolescent en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au méthotrexate.

Traitement de l’arthrite psoriasique de l’adolescent à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse inadéquate ou d’intolérance avérée au méthotrexate.

Traitement de l’arthrite liée à l’enthésite de l’adolescent à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse inadéquate ou d’intolérance avérée au traitement de référence.

LIFMIOR n'a pas été étudié chez l'enfant de moins de 2 ans.

Rhumatisme psoriasique

Traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif de l’adulte en cas de réponse inadéquate au traitement de fond antérieur. Il a été montré que LIFMIOR améliore les capacités fonctionnelles chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique, et ralentit la progression des dommages structuraux articulaires périphériques tels que mesurés par la radiographie chez les patients ayant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie.

Spondyloarthrite axiale

Spondylarthrite ankylosante (SA)

Traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active de l’adulte en cas de réponse inadéquate au traitement conventionnel.

Spondyloarthrite axiale non radiographique

Traitement de la spondyloarthrite axiale non radiographique sévère de l’adulte avec des signes objectifs d’inflammation, se traduisant par un taux élevé de protéine C réactive (CRP) et/ou des signes visibles à l’imagerie par résonance magnétique (IRM), en cas de réponse inadéquate aux anti- inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

Psoriasis en plaques

Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l’adulte en cas d’échec, ou de contre- indication, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques y compris la ciclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie (voir rubrique 5.1).

Psoriasis en plaques de l’enfant

Traitement du psoriasis en plaques sévère chronique de l’enfant à partir de 6 ans et de l’adolescent en cas de contrôle inadéquat, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.

4.2Posologie et mode d’administration

Le traitement par LIFMIOR doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste ayant l'expérience du diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l’arthrite juvénile idiopathique, du rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante, de la spondyloarthrite axiale non radiographique, du psoriasis en plaques ou du psoriasis en plaques de l’enfant. La Carte de Surveillance du Patient devra être donnée aux patients traités par LIFMIOR.

LIFMIOR est disponible en dosages de 10, 25 et de 50 mg.

Posologie

Polyarthrite rhumatoïde

La dose recommandée de LIFMIOR est de 25 mg administrée deux fois par semaine. Toutefois, l’efficacité et la sécurité d’emploi d’une administration de 50 mg une fois par semaine ont été démontrées (voir rubrique 5.1).

Rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante et spondyloarthrite axiale non radiographique

La dose recommandée est 25 mg de LIFMIOR administrée deux fois par semaine ou de 50 mg administrée une fois par semaine.

Pour toutes les indications ci-dessus, les données disponibles laissent supposer qu’une réponse clinique est habituellement obtenue en 12 semaines de traitement. La poursuite du traitement devra être soigneusement reconsidérée chez un patient n’ayant pas répondu dans ces délais.

Psoriasis en plaques

La dose recommandée de LIFMIOR est de 25 mg administrée deux fois par semaine ou 50 mg administrée une fois par semaine. Toutefois, une administration de 50 mg deux fois par semaine peut être utilisée jusqu’à 12 semaines, suivie, si nécessaire, par l’administration d’une dose de 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine. Le traitement par LIFMIOR doit être poursuivi jusqu’à l’obtention de la rémission, au maximum jusqu’à 24 semaines. Un traitement continu au-delà de 24 semaines peut être approprié pour certains patients adultes (voir rubrique 5.1). Le traitement par LIFMIOR doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse après 12 semaines de traitement.

Si la reprise du traitement par LIFMIOR est indiquée, le même schéma de durée de traitement doit être suivi. La dose doit être de 25 mg administrée deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.

Populations particulières

Insuffisants rénaux et hépatiques

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. La posologie et l'administration sont identiques à celles de l'adulte âgé de 18 à 64 ans.

Population pédiatrique

Arthrite juvénile idiopathique

La dose recommandée est de 0,4 mg/kg (au maximum 25 mg par injection), administrée deux fois par semaine en injection sous-cutanée, avec un intervalle de 3-4 jours entre deux injections ou de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) administrée une fois par semaine. L’arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients non répondeurs après 4 mois.

Le dosage 10 mg est plus approprié à l’administration aux enfants souffrant d’AJI ayant un poids inférieur à 25 kg.

Aucun essai clinique n’a été réalisé chez les enfants âgés de 2 à 3 ans. Des données limitées de sécurité provenant d’un registre de patients suggèrent cependant que le profil de sécurité chez les enfants âgés de 2 à 3 ans est similaire à celui des adultes et des enfants âgés de plus de 4 ans, à une dose de 0,8 mg/kg par voie sous-cutanée chaque semaine (voir rubrique 5.1).

Il n’y a généralement pas lieu d’utiliser LIFMIOR chez les enfants âgés de moins de 2 ans dans l’indication arthrite juvénile idiopathique.

Psoriasis en plaques de l’enfant (6 ans et plus)

La dose recommandée est de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine jusqu’à 24 semaines. Le traitement doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse après 12 semaines de traitement.

Si la reprise du traitement par LIFMIOR est indiquée, le schéma de durée du traitement décrit ci- dessus doit être suivi. La dose doit être de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine.

Il n’y a généralement pas lieu d’utiliser LIFMIOR chez les enfants âgés de moins de 6 ans dans l’indication psoriasis en plaques.

Mode d'administration

LIFMIOR est administré par injection sous-cutanée. LIFMIOR poudre pour solution doit être reconstitué dans 1 ml de solvant avant utilisation (voir rubrique 6.6).

Des instructions complètes pour la préparation et l’administration du flacon reconstitué de LIFMIOR sont données dans la notice, à la rubrique 7 "Instructions pour la préparation et l’administration d'une injection de LIFMIOR".

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients listés en rubrique 6.1. Septicémie ou risque de septicémie.

Un traitement par LIFMIOR ne devrait pas être initié chez les patients ayant une infection active y compris les infections chroniques ou localisées.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de marque et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés (ou déclarés) dans le dossier du patient.

Infections

Les infections doivent être recherchées chez les patients avant, pendant, et après le traitement par LIFMIOR, en prenant en compte que la demi-vie d’élimination moyenne d’etanercept est approximativement de 70 heures (entre 7 et 300 heures).

Des infections graves, septicémies, tuberculoses, et infections opportunistes, y compris des infections fongiques invasives, listérioses et légionelloses, ont été rapportées avec LIFMIOR (voir rubrique 4.8). Ces infections étaient dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons, des virus et des parasites (y compris des protozoaires). Dans certains cas, des infections fongiques particulières et d’autres infections opportunistes n’ont pas été diagnostiquées, ce qui s’est traduit par un retard d’initiation du traitement approprié et parfois au décès. Lors de l’évaluation du risque d’infection chez un patient, son exposition à des facteurs de risque spécifiquement associés à certaines infections opportunistes (par exemple une exposition à des mycoses endémiques) doit être prise en compte.

Une surveillance attentive doit être exercée chez les patients traités par LIFMIOR développant une nouvelle infection. Le traitement par LIFMIOR doit être interrompu si le patient développe une infection grave. La sécurité d’emploi et l'efficacité de LIFMIOR chez les patients atteints d'infections chroniques n'ont pas été évaluées. Les médecins doivent prescrire LIFMIOR avec précaution aux patients ayant des antécédents d’infections récurrentes ou chroniques, ou ayant un terrain prédisposant aux infections comme un diabète sévère ou mal équilibré.

Tuberculose

Des cas de tuberculose active comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec localisation extra-pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par LIFMIOR.

Avant de débuter un traitement par LIFMIOR, une recherche de tuberculose active ou inactive

(« latente ») doit être effectuée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien médical détaillé portant sur les antécédents personnels de tuberculose ou sur d’éventuels contacts antérieurs avec un patient tuberculeux et sur un traitement immunosuppresseur ancien et/ou en cours. Des tests de dépistage appropriés, par exemple un test dermique à la tuberculine et une radiographie pulmonaire, devront être effectués chez tous les patients (conformément aux recommandations locales). Il est recommandé de noter ces examens sur la Carte de Surveillance du patient. Il est rappelé aux prescripteurs que le test dermique à la tuberculine peut s’avérer faussement négatif, en particulier chez un patient sévèrement malade ou immunodéprimé.

Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par LIFMIOR ne doit pas être initié. En cas

de diagnostic d’une tuberculose inactive (« latente »), un traitement antituberculeux prophylactique approprié doit être mis en œuvre avant d’initier LIFMIOR, et en accord avec les recommandations locales. Dans un tel cas, le rapport bénéfice/risque du traitement par LIFMIOR doit être soigneusement évalué.

Tous les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, amaigrissement/perte de poids, fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par LIFMIOR.

Réactivation de l’hépatite B

Une réactivation de l’hépatite B a été rapportée chez des patients précédemment infectés par le virus de l’hépatite B (VHB) et traités par un anti-TNF, y compris LIFMIOR. Cela inclut les cas de réactivation de l’hépatite B chez les patients positifs pour les anticorps anti-HBc mais négatifs pour les antigènes HBs. Les patients devront faire l’objet d’un dépistage de l’infection à VHB avant d’initier un traitement par LIFMIOR. Si les résultats du dépistage sont positifs, il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de l’hépatite B ; des précautions devant être prises lors de l’administration de LIFMIOR à des patients précédemment infectés par le VHB. Chez ces patients, il faudra surveiller attentivement les signes et les symptômes d’une infection active par le VHB pendant toute la durée du traitement et pendant plusieurs semaines après la fin du traitement. Aucune donnée pertinente pour traiter les patients porteurs de VHB par un traitement antiviral associé à un anti-TNF n’est disponible. Chez les patients qui développent une infection à VHB, le traitement par LIFMIOR doit être interrompu et un traitement antiviral efficace associé à un traitement symptomatique, doit être instauré.

Aggravation d’hépatite C

Des cas d’aggravation d’hépatite C ont été rapportés chez les patients recevant LIFMIOR. LIFMIOR doit être utilisé avec précautions chez les patients présentant des antécédents d'hépatite C.

Traitement concomitant avec l’anakinra

L’administration concomitante de LIFMIOR et de l’anakinra a été associée à une augmentation du risque d’infections graves et de neutropénies comparativement à LIFMIOR lorsqu’il est administré seul. Cette association n’a pas démontré un bénéfice clinique supérieur. Par conséquent l’association de LIFMIOR et de l’anakinra n’est pas recommandée (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Traitement concomitant avec l’abatacept

L’administration concomitante de l’abatacept et de LIFMIOR au cours d’études cliniques a entraîné une augmentation de l’incidence des évènements indésirables graves. Cette association n’a pas démontré de bénéfice clinique supplémentaire ; par conséquent cette association n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Réactions allergiques

Des réactions allergiques associées à l’administration de LIFMIOR ont été fréquemment rapportées. Ces réactions allergiques ont inclus des cas d’angiœdème et d’urticaire ; des réactions graves se sont produites. En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par LIFMIOR doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié doit être institué.

Immunosuppression

Il est possible que les anti-TNF, y compris LIFMIOR, altèrent les défenses immunitaires du patient à l’encontre des infections et des tumeurs malignes d’autant que le TNF est un médiateur de l'inflammation et qu’il module la réponse immunitaire des cellules. Dans une étude de 49 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, traités par LIFMIOR, aucune diminution de l'hypersensibilité retardée, des taux d'immunoglobuline ou de changement dans la numération de la formule sanguine n'a été observé.

Deux patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des signes et des symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelle. Les patients exposés au

virus de la varicelle doivent temporairement arrêter leur traitement par LIFMIOR et un traitement prophylactique par immunoglobulines spécifiques doit être envisagé.

La tolérance et l’efficacité de LIFMIOR chez des patients immunodéprimés n’ont pas été évaluées.

Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs

Tumeurs solides et troubles hématopoïétiques (à l’exclusion des cancers cutanés)

Divers cas de tumeurs malignes (cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été rapportés après commercialisation (voir rubrique 4.8.).

Dans les phases contrôlées des essais cliniques avec des anti-TNF, il a été observé plus de cas de lymphomes parmi les patients ayant reçu un anti-TNF que chez les patients contrôle. Cependant, la survenue était rare et la période de suivi des patients sous placebo était plus courte que celle des patients ayant reçu un traitement par anti-TNF. Après commercialisation, des cas de leucémie ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNF. Il existe un risque accru de développer un lymphome ou une leucémie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde quand la maladie est ancienne, hautement active et inflammatoire, ce qui complique l'évaluation du risque.

Dans l'état actuel des connaissances, la possibilité d'un risque de développer des lymphomes, des leucémies ou d’autres tumeurs malignes solides ou hématopoïétiques chez les patients traités par anti- TNF ne peut être écartée. Des précautions doivent être prises lors de l’utilisation d’un traitement par anti-TNF chez des patients présentant des antécédents de tumeur maligne ou lors de la poursuite du traitement chez des patients qui développent une tumeur maligne.

Des tumeurs malignes, dont certaines d’évolution fatale, ont été rapportées après la commercialisation chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu'à 22 ans) traités par anti-TNF incluant LIFMIOR (initiation du traitement ≤ 18 ans). Environ la moitié des cas était des lymphomes. Les autres cas correspondaient à d’autres types de tumeurs malignes, incluant des tumeurs malignes rares habituellement associées à une immunosuppression. Le risque de développer des tumeurs malignes chez les enfants et les adolescents traités par anti-TNF ne peut être exclu.

Cancers cutanés

Des cas de cancers cutanés mélanomateux et non mélanomateux ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNF dont LIFMIOR. Des cas de carcinomes à cellules de Merkel ont été rarement rapportés après commercialisation chez des patients traités par LIFMIOR. Des examens périodiques de la peau sont recommandés pour tous les patients, particulièrement ceux qui ont un facteur de risque de cancer cutané.

En combinant les résultats des essais cliniques, un plus grand nombre de cas de cancers cutanés non mélanomateux a été observé chez les patients recevant LIFMIOR par rapport au groupe contrôle, particulièrement chez les patients atteints de psoriasis.

Vaccinations

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients traités par LIFMIOR. Aucune donnée n'est disponible sur la transmission infectieuse secondaire à l’administration de vaccins vivants chez des patients traités par LIFMIOR. Dans une étude clinique randomisée, contrôlée versus placebo en double aveugle chez des patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique, 184 patients ont également reçu un vaccin pneumococcique polysaccharidique multivalent à la semaine 4. Dans cette étude, la plupart des patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par LIFMIOR étaient capables d’augmenter la réponse immunitaire des cellules B activées au vaccin pneumococcique polysaccharidique ; cependant les titres en agrégat étaient modérément bas et quelques patients avaient augmenté leur titre d’un facteur 2 par rapport aux patients qui n’étaient pas traités par LIFMIOR. La signification clinique de ces résultats est inconnue.

Formation d'auto-anticorps

LIFMIOR est susceptible d'entraîner la formation d'anticorps auto-immuns (voir rubrique 4.8).

Réactions hématologiques

De rares cas de pancytopénies et de très rares cas d’aplasies médullaires, dont certains d’évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par LIFMIOR. Une attention particulière doit être portée aux patients traités par LIFMIOR ayant des antécédents d’atteinte hématologique. Tous les patients et les parents/entourage doivent être informés qu’en cas d’apparition de signes ou de symptômes évoquant une atteinte hématologique ou une infection (tels que fièvre persistante, douleurs pharyngées, ecchymoses, saignement, pâleur) chez le patient sous LIFMIOR, ils doivent immédiatement consulter un médecin. Chez ces patients, des examens complémentaires, notamment une numération formule sanguine, doivent être pratiqués en urgence ; si une atteinte hématologique est confirmée, le traitement par LIFMIOR doit être arrêté.

Troubles neurologiques

De rares cas de troubles de démyélinisation du SNC ont été rapportés chez des patients traités par LIFMIOR (voir rubrique 4.8). De très rares cas de polyneuropathies périphériques démyélinisantes ont également été rapportés (dont le syndrome de Guillain-Barré, la polyneuropathie chronique inflammatoire démyélinisante, la polyneuropathie démyélinisante et la neuropathie motrice multifocale). Bien qu’aucun essai clinique n’ait été réalisé afin d’étudier le traitement par LIFMIOR chez des patients atteints de sclérose en plaques, des essais réalisés avec d’autres anti-TNF chez des patients atteints de sclérose en plaques ont mis en évidence une majoration de l’activité de la maladie. Il est recommandé d’évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque, avec une évaluation neurologique avant de prescrire LIFMIOR chez des patients ayant des antécédents de maladie démyélinisante ou en cas de survenue récente de maladie démyélinisante, ou chez les patients considérés comme ayant un risque accru de développement d’une maladie démyélinisante.

Traitement associé

Dans un essai clinique contrôlé d’une durée de 2 ans chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, l’association de LIFMIOR et du méthotrexate n’a pas montré de données de tolérance inattendues, et le profil de tolérance de LIFMIOR associé au méthotrexate était similaire aux profils rapportés dans les études avec LIFMIOR et le méthotrexate utilisés seuls. Des études à long terme évaluant la tolérance de cette association sont actuellement en cours. La tolérance à long terme de LIFMIOR en association avec d'autres traitements de fond n'a pas été établie.

L’utilisation de LIFMIOR en association avec d’autres traitements systémiques ou la photothérapie dans le traitement du psoriasis n’a pas été étudiée.

Insuffisance rénale et hépatique

Sur la base de données de pharmacocinétique (voir rubrique 5.2) aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques ; l'expérience clinique chez de tels patients est limitée.

Insuffisance cardiaque congestive

Les médecins devront utiliser LIFMIOR avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive (ICC). Ont été rapportés après commercialisation, des cas d’aggravation d’ICC, avec ou sans facteur favorisant identifiable, chez des patients sous LIFMIOR. Ont été rapportés également de rares cas (< 0,1 %) d’apparition de novo d’ICC, y compris chez des patients sans antécédents cardiovasculaires connus. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans. Deux importantes études cliniques évaluant LIFMIOR dans le traitement de l’ICC ont été interrompues précocement du fait d’un manque d’efficacité. Bien que non concluantes, les données d’une de ces études suggèrent une tendance possible vers l’aggravation de l’ICC, chez les patients qui recevaient LIFMIOR.

Hépatite alcoolique

Dans une étude de phase II randomisée, contrôlée versus placebo, portant sur 48 patients hospitalisés traités par LIFMIOR ou placebo pour hépatite alcoolique modérée à sévère, LIFMIOR n’a pas été

efficace et le taux de mortalité des patients traités par LIFMIOR était significativement plus élevé après 6 mois. Par conséquent, LIFMIOR ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hépatite alcoolique modérée à sévère.

Granulomatose de Wegener

Un essai contrôlé versus placebo, dans lequel 89 patients adultes étaient traités par LIFMIOR ajouté au traitement standard (incluant du cyclophosphamide ou du méthotrexate, et des glucocorticoïdes) pendant une durée médiane de 25 mois, n’a pas démontré que LIFMIOR est un traitement efficace dans la granulomatose de Wegener. L’incidence des tumeurs malignes non cutanées de différents types a été significativement plus élevée chez les patients traités par LIFMIOR que dans le groupe contrôle. LIFMIOR n’est pas recommandé dans le traitement de la granulomatose de Wegener.

Hypoglycémies chez des patients traités pour un diabète

Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés suite à l'initiation de LIFMIOR chez des patients qui recevaient un traitement antidiabétique. Ces hypoglycémies ont nécessité une diminution du traitement antidiabétique chez certains de ces patients.

Populations particulières

Patients âgés

Au cours des études de phase 3 dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et la spondylarthrite ankylosante, aucune différence globale en termes d’événements indésirables, d’événements indésirables graves et d’infections graves n’a été observée chez les patients âgés de 65 ans ou plus recevant LIFMIOR comparé à des patients plus jeunes. Cependant, la prudence s’impose en cas de traitement des patients âgés et une attention particulière doit être portée concernant la survenue des infections.

Population pédiatrique

Vaccinations

Il est recommandé que les enfants aient si possible leurs vaccinations à jour conformément au calendrier de vaccination en vigueur avant d'initier un traitement par LIFMIOR (voir Vaccinations ci- dessus).

Maladie intestinale inflammatoire (MII) et uvéite chez des patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique (AJI)

Des cas de MII et d’uvéite ont été rapportés chez des patients atteints d’AJI traités par LIFMIOR (voir rubrique 4.8).

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Traitement concomitant avec l’anakinra

Les patients adultes traités par LIFMIOR et l’anakinra ont présenté un taux plus élevé d’infections graves par rapport aux patients traités soit par LIFMIOR seul, soit par l’anakinra seul (données historiques).

De plus, dans un essai contrôlé, en double aveugle, versus placebo, chez des patients adultes recevant un traitement de fond par le méthotrexate, les patients traités par LIFMIOR et l’anakinra ont présenté un taux plus élevé d’infections graves (7%) et de neutropénies que les patients traités par LIFMIOR seul (voir rubriques 4.4 et 4.8). L’association de LIFMIOR et de l’anakinra n’a pas démontré de bénéfice clinique supérieur et n’est par conséquent pas recommandée.

Traitement concomitant avec l’abatacept

L’administration concomitante de l’abatacept et de LIFMIOR au cours d’études cliniques a entraîné une augmentation de l’incidence des évènements indésirables graves. Cette association n’a pas démontré de bénéfice clinique supplémentaire ; par conséquent cette association n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Traitement concomitant avec la sulfasalazine

Dans une étude clinique chez des patients adultes traités par des doses stables de sulfasalazine et chez lesquels LIFMIOR était ajouté, les patients du groupe recevant cette association ont présenté une diminution significative du nombre moyen de globules blancs, par rapport aux groupes traités par LIFMIOR ou la sulfasalazine seuls. La signification clinique de cette interaction est inconnue. L’utilisation de LIFMIOR en association avec la sulfasalazine ne doit être envisagée qu’avec précaution.

Absence d’interactions

Dans les essais cliniques, aucune interaction n’a été observée lorsque LIFMIOR était administré avec des glucocorticoïdes, des salicylés (sauf la sulfasalazine), des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des analgésiques ou le méthotrexate. Voir rubrique 4.4 pour les recommandations sur la vaccination.

Aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse significative n’a été observée dans les études avec le méthotrexate, la digoxine et la warfarine.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu’elles doivent utiliser une contraception efficace pour éviter une grossesse pendant un traitement par LIFMIOR et jusqu’à 3 semaines après l’arrêt du traitement.

Grossesse

Des études de toxicité sur la reproduction réalisées chez le rat et le lapin n’ont pas mis en évidence de dommage pour le fœtus ou pour le rat nouveau-né qui serait dû à l'etanercept. Un taux plus élevé desmalformations congénitales majeures était observé dans le cadre d'une étude observationnelle comparant les grossesses exposées à l'etanercept au cours du premier trimestre aux grossesses non exposées à l'etanercept ou à d'autres anti-TNF (odds ratio ajusté de 2,4 ; IC à 95 % : 1,0-5,5). Les types de malformations congénitales majeures correspondaient à ceux les plus fréquemment rencontrés dans la population générale et aucun profil particulier d'anomalie n'a été identifié. Il n’a été observé aucune modification de la fréquence des avortements spontanés, de la mortinatalité, ou des malformations mineures. Ainsi, LIFMIOR n'est pas recommandé pendant la grossesse.

L'etanercept traverse le placenta et a été détecté dans le sérum de nourrissons dont la mère avait été traitée par LIFMIOR pendant la grossesse. Les conséquences cliniques ne sont pas connues, mais les nourrissons pourraient être exposés à un risque accru d'infection. Il est généralement déconseillé d'administrer des vaccins vivants à des nourrissons jusqu’à 16 semaines après la dernière dose de LIFMIOR reçue par la mère.

Allaitement

Il a été signalé que, suite à son administration sous-cutanée, l'etanercept était excrété dans le lait maternel humain. Chez les rates allaitantes, après administration sous-cutanée, l’etanercept a été excrété dans le lait et détecté dans le sérum des nouveau-nés. Du fait que les immunoglobulines, comme de nombreux médicaments, peuvent être excrétées dans le lait maternel, il doit être décidé soit d’interrompre l’allaitement soit de suspendre le traitement par LIFMIOR, en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n'existe pas de données précliniques disponibles sur la toxicité péri- et postnatale de l’etanercept, ni sur les effets de l’etanercept sur la fertilité et la fonction reproductrice générale.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les réactions au site d’injection (telles que douleur, gonflement, démangeaison, rougeur et saignement au site d’injection), les infections (telles que les infections respiratoires hautes, les bronchites, les cystites et les infections cutanées), les réactions allergiques, le développement d'auto-anticorps, les démangeaisons et la fièvre.

Des effets indésirables graves ont aussi été rapportés avec LIFMIOR. Les anti-TNF, comme LIFMIOR, affectent le système immunitaire et leur utilisation peut affecter les défenses de l’organisme contre l'infection et le cancer. Les infections graves touchent moins de 1 patient sur 100 traités par LIFMIOR. Les cas rapportés incluaient des infections fatales, des infections mettant en jeu le pronostic vital et des septicémies. Diverses tumeurs malignes ont aussi été rapportées avec l'utilisation de LIFMIOR, incluant des cancers du sein, du poumon, de la peau et des ganglions lymphatiques (lymphome).

Des effets indésirables hématologiques, neurologiques et auto-immuns graves ont également été rapportés. Ceux-ci incluaient de rares cas de pancytopénie et de très rares cas d'aplasie médullaire. Des épisodes de démyélinisation, centrale et périphérique, ont été observés, respectivement rarement et très rarement, au cours de l’utilisation de LIFMIOR. De cas rares de lupus, de syndrome lupique et de vascularite ont été observés.

Liste tabulée des effets indésirables

La liste ci-dessous des effets indésirables est issue de l’expérience des essais cliniques chez l’adulte et des données rapportées depuis la mise sur le marché.

Selon le système de classification par organe, les effets indésirables sont listés ci-dessous par ordre de fréquence (nombre de patients susceptibles de présenter un effet donné), en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ; rare (≥1/10000 à <1/1000) ; très rare (<1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations:

Très fréquent :Infections (y compris infections des voies respiratoires supérieures, bronchites, cystites, infections cutanées)*

Peu fréquent :Infections graves (y compris pneumonies, cellulite, arthrites septiques, septicémies et infection parasitaire)*

Rare :Tuberculose, infections opportunistes (incluant infections fongiques invasives, à protozoaires, bactériennes, mycobactériennes atypiques, virales, et à légionelle)*

Fréquence indéterminée :Listériose, réactivation de l’hépatite B

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) :

Peu fréquent :Cancer cutané non mélanomateux * (voir rubrique 4.4) Rare :Lymphome, mélanome (voir rubrique 4.4)

Fréquence indéterminée: Leucémie, carcinome à cellules de Merkel (voir rubrique 4.4)

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Fréquence indéterminée: Syndrome d’activation macrophagique*, aggravation des symptômes de

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent :Maladie interstitielle du poumon (incluant la pneumopathie et la fibrose pulmonaire)*

Affections hépatobiliaires :

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Troubles généraux et anomalies au site d’administration:

Très fréquent :Réactions au site d’injection (y compris saignement, contusion, érythème, démangeaison, douleur, gonflement)*

Fréquent :Fièvre

*Voir Description de certains effets indésirables, ci-dessous.

Description de certains effets indésirables

Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs

L’apparition de cent vingt-neuf nouvelles tumeurs malignes de différents types a été observée sur un total de 4114 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par LIFMIOR dans des essais cliniques jusqu’à 6 ans environ, incluant 231 patients traités par LIFMIOR associé au méthotrexate dans l’étude contrôlée versus traitement actif d’une durée de 2 ans. Les taux et incidences observés dans ces essais cliniques étaient similaires à ceux attendus dans la population étudiée. Un total de 2 tumeurs malignes a été rapporté au cours des études cliniques incluant 240 patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par LIFMIOR sur une durée de 2 ans environ. Dans les études cliniques conduites pendant plus de 2 ans chez 351 patients atteints de spondylarthrite ankylosante, 6 tumeurs malignes ont été rapportées chez des patients traités par LIFMIOR. Dans un groupe de 2711 patients atteints de psoriasis en plaques et traités par LIFMIOR sur une durée maximale de 2,5 ans dans les études en double-aveugle et en ouvert, 30 tumeurs malignes et 43 cancers cutanés non mélanomateux ont été rapportés.

Dans un groupe de 7416 patients traités par LIFMIOR au cours des essais cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante et le psoriasis, 18 lymphomes ont été rapportés.

Divers cas de tumeurs malignes (incluant cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été également rapportés après commercialisation (voir rubrique 4.4).

Réactions au site d'injection

L’incidence des réactions au site de l’injection était significativement plus élevée chez les patients atteints d’affections rhumatismales traités par LIFMIOR comparativement au placebo (36% vs 9%). Les réactions au site d’injection sont survenues généralement au cours du premier mois de traitement. Leur durée moyenne était approximativement de 3 à 5 jours. La majorité des réactions au site d’injection dans les groupes traités par LIFMIOR n’a nécessité aucun traitement. La majorité des patients ayant reçu un traitement ont reçu des préparations topiques telles que des corticostéroïdes, ou des antihistaminiques oraux. Par ailleurs, certains patients ont développé des réactions « de rappel » caractérisées par l’apparition d’une réaction cutanée au site d’injection le plus récent accompagnée de réactions cutanées aux sites d’injections précédents. Ces réactions étaient généralement transitoires et ne sont pas réapparues lors de la poursuite du traitement.

Dans les essais contrôlés chez les patients atteints de psoriasis en plaques, approximativement 13,6% des patients traités par LIFMIOR ont développé des réactions au site d’injection comparé à 3,4% des patients traités par placebo au cours des 12 premières semaines de traitement.

Infections graves

Dans les essais contre placebo, aucune augmentation de l'incidence des infections graves (fatales, mettant en jeu le pronostic vital, nécessitant une hospitalisation ou une administration intraveineuse d'antibiotiques) n'a été observée. Des infections graves sont survenues chez 6,3% des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par LIFMIOR jusqu’à 48 mois. Ces infections incluaient des abcès (diverses localisations), bactériémie, bronchite, bursite, cellulite infectieuse, cholécystite, diarrhée, diverticulite, endocardite (suspectée), gastro-entérite, hépatite B, herpès, ulcère de la jambe, infection buccale, ostéomyélite, otite, péritonite, pneumonie, pyélonéphrite, septicémie, arthrite septique, sinusite, infection cutanée, ulcère de la peau, infection urinaire, vascularite et plaie infectée. Dans l’étude contrôlée versus traitement actif d’une durée de 2 ans, dans laquelle les patients étaient traités soit par LIFMIOR seul, soit par le méthotrexate seul, soit par LIFMIOR associé au méthotrexate, les

taux d’infections graves étaient similaires parmi les groupes de traitement. Cependant, il ne peut être exclu que l’association de LIFMIOR au méthotrexate puisse être associée à une augmentation du taux d’infections.

Il n’y a pas eu de différence dans les taux d’infection parmi les patients traités avec LIFMIOR et ceux traités avec le placebo pour le psoriasis en plaques dans les essais contre placebo d’une durée allant jusqu’à 24 semaines. Les infections graves rapportées chez les patients traités par LIFMIOR incluaient une cellulite, gastro-entérite, pneumonie, cholécystite, ostéomyélite, gastrite, appendicite, fasciite à streptocoque, myosite, choc septique, diverticulite et abcès. Au cours des essais en double aveugle et en ouvert dans le rhumatisme psoriasique, il a été rapporté un cas d’infection grave (pneumonie).

Des infections graves ou fatales ont été rapportées lors de l’utilisation de LIFMIOR ; les agents pathogènes identifiés sont des bactéries, des mycobactéries (y compris le bacille de la tuberculose), des virus et des champignons. Certaines sont apparues quelques semaines après le début du traitement par LIFMIOR chez des patients ayant des facteurs prédisposants (par exemple diabète, insuffisance cardiaque, antécédents infectieux ou infection chronique) en plus de leur polyarthrite rhumatoïde (voir rubrique 4.4). Un traitement avec LIFMIOR peut augmenter la mortalité chez les patients atteints de septicémie avérée.

Des infections opportunistes ont été rapportées en association avec LIFMIOR y compris des infections fongiques invasives, parasitaires (y compris à protozoaires), virales (y compris zona), bactériennes (incluant Listeria et Legionella), et mycobactériennes atypiques. Selon des données combinées des essais cliniques, l’incidence globale des infections opportunistes a été de 0,09 % chez les 15 402 sujets ayant reçu LIFMIOR. Le taux d’évènements rapporté à l’exposition a été de 0,06 évènement pour 100 patients-année. Environ la moitié des cas d’infections opportunistes rapportés dans le monde après commercialisation étaient des infections fongiques invasives. Les infections fongiques invasives les plus fréquemment rapportées concernaient Candida, Pneumocystis, Aspergillus, et Histoplasma. Plus de la moitié des décès liés à des infections opportunistes était due à des infections fongiques invasives. La majorité des cas de décès concernait des patients atteints de pneumonie à Pneumocystis, d’infection fongique systémique non spécifiée, ou d’aspergillose (voir rubrique 4.4).

Auto-anticorps

Des analyses sanguines à la recherche d’auto-anticorps ont été réalisées à différents moments chez les patients adultes. Parmi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde pour lesquels le taux d'anticorps anti-nucléaires a été mesuré (ANA), le pourcentage de patients ayant développé des nouveaux anticorps antinucléaires ( 1:40) était plus élevé chez les patients traités par LIFMIOR (11%) que chez les patients traités par placebo (5%). Le pourcentage de patients ayant développé des nouveaux anticorps anti-ADN natif était aussi plus élevé par dosage radio-immunologique (15% des patients traités par LIFMIOR contre 4% des patients traités par placebo) et par recherche sur Crithidia lucilliae (3% des patients traités par LIFMIOR contre 0% des patients traités par placebo). La proportion de patients traités par LIFMIOR ayant développé des anticorps anticardiolipines était augmentée de façon similaire comparativement aux patients traités par placebo. L’impact à long terme d’un traitement par LIFMIOR sur le développement de maladies auto-immunes est inconnu.

Ont été rapportés, de rares cas de patients (y compris ceux ayant un facteur rhumatoïde positif), ayant développé d’autres auto-anticorps associés à un syndrome lupique ou à des éruptions compatibles sur le plan clinique et après biopsie, avec un lupus cutané subaigu ou un lupus discoïde.

Pancytopénie et aplasie médullaire

Après commercialisation des cas de pancytopénie et d’aplasie médullaire ont été rapportés, dont certains ont eu une issue fatale (voir rubrique 4.4).

Maladie interstitielle du poumon

Après commercialisation, des cas de maladie interstitielle du poumon (incluant la pneumopathie et la fibrose pulmonaire) ont été rapportés, dont certains ont eu une issue fatale.

Traitement concomitant avec l’anakinra

Dans les études où les patients adultes ont reçu un traitement concomitant par LIFMIOR et l’anakinra, un taux plus élevé d’infections graves a été observé par rapport à LIFMIOR seul et 2% des patients (3/139) ont présenté une neutropénie (polynucléaires neutrophiles < 1000/mm3). Tandis qu’il présentait une neutropénie, un patient a développé une cellulite qui a guéri après hospitalisation (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Population pédiatrique

Effets indésirables chez l'enfant atteint d'arthrite juvénile idiopathique

En général, les événements indésirables chez les enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont été similaires en fréquence et en nature à ceux observés chez les adultes. Les différences par rapport aux adultes et les autres particularités sont décrites dans les rubriques suivantes.

Les types d'infections rapportés dans les essais cliniques chez des patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique âgés de 2 à 18 ans étaient généralement peu sévères à modérés et similaires aux types d’infections communément observés chez des patients pédiatriques. Les événements indésirables sévères rapportés ont été des varicelles avec des signes et symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelle (voir aussi rubrique 4.4), appendicite, gastro-entérite, dépression / trouble de la personnalité, ulcère cutané, œsophagite / gastrite, choc septique à streptocoque du groupe A, diabète de type I et infection d’une plaie post-opératoire et du tissu mou.

Dans une étude chez des enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique âgés de 4 à 17 ans, 43 des 69 enfants (62%) ont présenté une infection en recevant LIFMIOR pendant les 3 mois de l'étude (partie 1 en ouvert) et la fréquence ainsi que la sévérité des infections étaient similaires chez les 58 patients ayant poursuivi l’étude d’extension en ouvert pendant 12 mois. Les types et la proportion de l’ensemble des événements indésirables chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique étaient similaires à ceux observés dans les essais cliniques de LIFMIOR chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et étaient en majorité d’intensité légère. Plusieurs événements indésirables ont été rapportés plus fréquemment chez les 69 patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ayant reçu LIFMIOR pendant 3 mois en comparaison aux 349 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Il s'agissait de céphalées (19% des patients, 1,7 événement par patient-année), nausées (9%, 1,0 événement par patient-année), douleurs abdominales (19%, 0,74 événement par patient-année), et vomissements (13%, 0,74 événement par patient-année).

Quatre cas de syndrome d’activation macrophagique ont été rapportés au cours des essais cliniques dans l’arthrite juvénile idiopathique.

Depuis la commercialisation, des cas de maladie intestinale inflammatoire et d’uvéite ont été rapportés chez des patients atteints d’AJI traités par LIFMIOR ; un petit nombre de ces cas a récidivé lors de la reprise du traitement par LIFMIOR (voir rubrique 4.4).

Effets indésirables chez l'enfant atteint de psoriasis en plaques

Dans une étude sur 48 semaines réalisée chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans et atteints de psoriasis en plaques, les évènements indésirables rapportés ont été similaires à ceux observés dans les études antérieures réalisées chez des adultes atteints de psoriasis en plaques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Aucune dose limite toxique n’a été observée durant les essais cliniques chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. La dose la plus élevée ayant été évaluée était une dose d’attaque en

intraveineuse de 32 mg/m2, suivie par des doses sous-cutanées de 16 mg/m2 administrées deux fois par semaine. Un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde s’est auto-administré par erreur 62 mg de LIFMIOR en sous-cutanée deux fois par semaine pendant trois semaines sans présenter d’effets indésirables. Il n’existe aucun antidote connu de LIFMIOR.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmaco-thérapeutique : Immunosuppresseurs, Inhibiteurs du Facteur Nécrosant des Tumeurs alpha (TNF ), code ATC : L04AB01

Le facteur nécrosant des tumeurs (TNF) est une cytokine dominante dans le processus inflammatoire de la polyarthrite rhumatoïde. Des taux élevés de TNF sont également retrouvés dans les membranes synoviales et les plaques de psoriasis des patients atteints de rhumatisme psoriasique, et dans le sérum et le tissu synovial des patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Dans les plaques de psoriasis, l’infiltration par les cellules inflammatoires, y compris les cellules T, conduit à une augmentation des taux de TNF dans les lésions psoriasiques, comparativement aux taux observés au niveau des zones non atteintes de la peau. L’etanercept est un inhibiteur compétitif de la liaison du TNF à ses récepteurs de surface inhibant ainsi l’activité biologique du TNF.

Le TNF et la lymphotoxine sont des cytokines pro-inflammatoires qui lient deux récepteurs distincts à la surface des cellules : les récepteurs du facteur nécrosant des tumeurs (TNFR) de 55-kilodaltons (p55) et de 75-kilodaltons (p75). Ces deux TNFR existent naturellement sous des formes membranaires et solubles. On pense que les TNFR solubles régulent l’activité biologique du TNF.

Le TNF et la lymphotoxine existent principalement sous forme d’homotrimères, leur activité biologique étant dépendante de la réticulation des TNFR à la surface des cellules. Les récepteurs dimères solubles tels qu’etanercept présentent une affinité plus marquée pour le TNF que les récepteurs monomères et sont des inhibiteurs compétitifs beaucoup plus puissants de la liaison du TNF à ses récepteurs cellulaires. De plus, l’utilisation d’une région Fc d’immunoglobuline en tant qu’élément de fusion dans la construction d’un récepteur dimère confère à la molécule une demi-vie plasmatique plus longue.

Mécanisme d’action

La majorité des atteintes articulaires de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante, et des atteintes cutanées du psoriasis en plaques est médiée par des molécules pro-inflammatoires qui appartiennent à un réseau contrôlé par le TNF. Le mécanisme d’action supposé d’etanercept consiste en une inhibition compétitive de la liaison du TNF aux TNFR de la surface cellulaire : les réponses cellulaires médiées par le TNF sont bloquées en rendant le TNF biologiquement inactif. Etanercept pourrait également moduler les réponses biologiques contrôlées par d’autres molécules agissant en aval (par exemple : cytokines, adhésines ou protéinases) dont l’activité est induite ou régulée par le TNF.

Efficacité et sécurité cliniques

Cette rubrique présente les données issues de quatre études contrôlées randomisées chez l’adulte atteint de polyarthrite rhumatoïde, d’une étude chez l’adulte atteint de rhumatisme psoriasique, d’une étude chez l’adulte atteint de spondylarthrite ankylosante, d’une étude chez l’adulte atteint de spondyloarthrite axiale non radiographique, de quatre études chez l’adulte atteint de psoriasis en plaques, de trois études dans l’arthrite juvénile idiopathique, et d’une étude chez l’enfant atteint de psoriasis en plaques.

Patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde

L’efficacité de LIFMIOR a été évaluée dans une étude randomisée, double aveugle, contrôlée versus placebo. L’étude a évalué 234 patients adultes, ayant une polyarthrite rhumatoïde active, ne répondant pas à au moins un, et au plus quatre traitements de fond. Des doses de 10 mg ou 25 mg de LIFMIOR

ou du placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Les résultats de cette étude contrôlée ont été exprimés en pourcentage d’amélioration de la polyarthrite rhumatoïde, en utilisant les critères de réponse de l’American College of Rheumatology (ACR).

Les réponses ACR 20 et ACR 50 étaient supérieures chez les patients traités par LIFMIOR par rapport au placebo à 3 et 6 mois (ACR 20 : LIFMIOR 62% et 59%, placebo 23% et 11% respectivement à 3 et 6 mois ; ACR 50 : LIFMIOR 41% et 40%, placebo 8% et 5% respectivement à 3 et 6 mois ; p < 0,01 LIFMIOR vs placebo à tous les temps de mesure pour les réponses ACR 20 et ACR 50).

Environ 15% des patients recevant LIFMIOR ont obtenu une réponse ACR 70 à 3 mois et à 6 mois, comparativement à moins de 5% des patients sous placebo. Parmi les patients recevant LIFMIOR, les réponses cliniques ont généralement débuté 1 à 2 semaines après l'initiation du traitement, et ont été quasiment toujours obtenues dans les 3 mois. Une réponse dose-dépendante a été observée ; les résultats avec 10 mg étaient intermédiaires entre le placebo et 25 mg. LIFMIOR était significativement supérieur au placebo sur tous les items des critères ACR, ainsi que sur les autres mesures d’activité de la polyarthrite rhumatoïde non compris dans ces critères de réponse ACR, comme la durée de la raideur matinale. L’échelle HAQ (Health Assessment Questionnaire), incluant le handicap, l’activité, l’état mental, l’état général, l’état des fonctions articulaires, a été évaluée tous les 3 mois pendant l’étude. Tous les domaines de l’échelle HAQ ont été améliorés chez les patients traités par LIFMIOR comparés aux patients sous placebo à 3 et 6 mois.

Après l’arrêt de LIFMIOR, les symptômes d’arthrite sont généralement réapparus au cours du mois suivant. Selon les résultats des études en ouvert, la reprise du traitement par LIFMIOR après des arrêts allant jusqu’à 24 mois, a entraîné la même amplitude de réponse que chez les patients recevant LIFMIOR sans interruption de traitement. Des réponses stables et durables ont été observées chez des patients recevant LIFMIOR sans interruption jusqu’à 10 ans dans les études en ouvert (phase d’extension des études thérapeutiques).

L’efficacité de LIFMIOR a été comparée avec le méthotrexate dans une étude randomisée, contrôlée contre traitement actif avec des examens radiographiques réalisés en aveugle comme critère principal d’évaluation, chez 632 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active (de durée < 3 ans) qui n’avaient jamais reçu de traitement par méthotrexate. Des doses de 10 mg ou de 25 mg de LIFMIOR ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine jusqu’à 24 mois. Les doses de méthotrexate ont été augmentées de 7,5 mg/semaine à 20 mg/semaine maximum au cours des 8 premières semaines de l’essai et maintenues jusqu’à 24 mois. Avec LIFMIOR 25 mg l’amélioration clinique, y compris le délai d’action sous deux semaines, a été similaire à celle observée lors des essais précédents, et s’est maintenue jusqu’à 24 mois. A l’inclusion, les patients avaient un degré d’invalidité modéré, avec des scores moyens de HAQ de 1,4 à 1,5. Le traitement par LIFMIOR à 25 mg a entraîné une amélioration importante à 12 mois, avec environ 44% de patients obtenant un score de HAQ normal (moins de 0,5). Ce bénéfice a été maintenu la deuxième année de cette étude.

Dans cette étude, les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiographiquement et exprimés en modification du Score Total de Sharp (STS) et de ses composants; le score d’érosion et le Score de Pincement Articulaire (SPA). Les radiographies des mains/poignets et pieds ont été lues à l’inclusion puis à 6, 12 et 24 mois. La dose de 10 mg de LIFMIOR a eu constamment moins d’effet sur les dommages structuraux que la dose de 25 mg. LIFMIOR à 25 mg a été significativement supérieur au méthotrexate pour les scores d’érosion, à la fois à 12 et 24 mois. Les différences entre le groupe méthotrexate et le groupe LIFMIOR à 25 mg pour le STS et le SPA n’étaient pas statistiquement significatives. Les résultats sont présentés dans la figure ci-dessous.

PROGRESSION RADIOGRAPHIQUE: COMPARAISON DE LIFMIOR vs MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE POLYARTHRITE RHUMATOÏDE D’ANCIENNETÉ INFÉRIEURE À 3 ANS

Dans une autre étude contrôlée versus traitement actif, randomisée, en double aveugle, l’efficacité clinique, la tolérance, et l’évolution radiographique chez des patients atteints de PR traités par LIFMIOR seul (25 mg deux fois par semaine), ou méthotrexate seul (7,5 à 20 mg par semaine, dose médiane 20 mg) ou LIFMIOR associé au méthotrexate débutés simultanément, ont été comparées chez 682 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active d’ancienneté de 6 mois à 20 ans (médiane 5 ans) et qui avaient eu une réponse insuffisante à au moins un traitement de fond autre que le méthotrexate.

Les patients traités par LIFMIOR associé au méthotrexate avaient des réponses ACR 20, ACR 50 et ACR 70 ainsi qu’une amélioration des scores DAS et HAQ significativement plus élevées à la fois à 24 et 52 semaines, comparativement aux patients de chacun des groupes en monothérapie (résultats présentés dans le tableau ci-dessous). Des avantages significatifs avec LIFMIOR associé au méthotrexate comparé à LIFMIOR en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois.

RÉSULTATS D’EFFICACITÉ CLINIQUE A 12 MOIS : COMPARAISON DE LIFMIOR vs MÉTHOTREXATE vs LIFMIOR ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE PR D’ANCIENNETÉ DE 6 MOIS À 20 ANS

a : les patients qui n’avaient pas terminé les 12 mois de l’étude ont été considérés comme non- répondeurs

b : les valeurs du Disease Activity Score (DAS) sont des moyennes. c : la rémission est définie par un DAS < 1,6

Valeur du p lors des comparaisons deux à deux : † = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes LIFMIOR + méthotrexate vs méthotrexate et = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes LIFMIOR + méthotrexate vs LIFMIOR

L’évolution radiographique à 12 mois était significativement moins importante dans le groupe LIFMIOR que dans le groupe méthotrexate, alors que l’association était significativement meilleure que chacune des monothérapies pour ralentir l’évolution radiographique (voir figure ci-dessous).

EVOLUTION RADIOGRAPHIQUE: COMPARAISON DE LIFMIOR vs MÉTHOTREXATE vs LIFMIOR ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE PR D’ANCIENNETÉ DE 6 MOIS À 20 ANS (RÉSULTATS À 12 MOIS)

Modification depuis l’inclusion

─ STS ─ ─ Érosions─ ─ SPA─

Valeur du p lors des comparaisons deux à deux : * = p < 0,05 pour les comparaisons de LIFMIOR vs méthotrexate, † = p < 0,05 pour les comparaisons de LIFMIOR + méthotrexate vs méthotrexate et = p < 0,05 pour les comparaisons de LIFMIOR + méthotrexate vs LIFMIOR

Des avantages significatifs avec LIFMIOR associé au méthotrexate comparativement à LIFMIOR en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois. De même, des avantages significatifs avec LIFMIOR en monothérapie comparativement au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois.

Dans une analyse où tous les patients sortis prématurément de l’étude quelle qu’en soit la raison étaient considérés comme s’étant aggravés, le pourcentage de patients sans aggravation (variation du STS ≤ 0,5) à 24 mois était plus élevé dans le groupe LIFMIOR associé au méthotrexate, comparativement à LIFMIOR seul et au méthotrexate seul (respectivement 62%, 50% et 36% ; p < 0,05). La différence entre LIFMIOR seul et méthotrexate seul a aussi été significative (p < 0,05). Parmi les patients ayant terminé la totalité des 24 mois de traitement dans l’étude, les taux de patients sans aggravation étaient respectivement de 78%, 70% et 61%.

La tolérance et l’efficacité de LIFMIOR à la dose de 50 mg (deux injections de 25 mg en sous- cutanée) administrée une fois par semaine ont été évaluées dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 420 patients atteints de PR active. Dans cette étude, 53 patients ont reçu du placebo, 214 patients ont reçu 50 mg de LIFMIOR une fois par semaine et 153 patients ont reçu 25 mg de LIFMIOR deux fois par semaine. Les profils d’efficacité et de tolérance des deux schémas posologiques de LIFMIOR ont été similaires à la 8ème semaine sur les signes et symptômes de la PR ; à la 16ème semaine, la non-infériorité entre les deux schémas posologiques n’a pas été démontrée.

Patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique

L’efficacité de LIFMIOR a été évaluée au cours d’une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, chez 205 patients atteints de rhumatisme psoriasique. Les patients étaient âgés de 18 à 70 ans et souffraient d’un rhumatisme psoriasique actif ( 3 articulations gonflées et 3

articulations douloureuses) dans au moins l’une de ces formes : (1) atteinte interphalangienne distale (AID) ; (2) polyarthrite (absence de nodules rhumatoïdes et présence de psoriasis) ; (3) arthropathie destructrice ; (4) rhumatisme psoriasique asymétrique ; ou (5) ankylose vertébrale de type inflammatoire. Les patients avaient également des plaques de psoriasis constituant une lésion dont le diamètre devait être 2 cm. Les patients étaient préalablement traités avec des AINS (86%), des traitements de fond (80%), et des corticoïdes (24%). Les patients habituellement traités par méthotrexate (stable depuis 2 mois) pouvaient continuer le méthotrexate à une dose constante 25 mg/semaine. Des doses de 25 mg de LIFMIOR (basé sur les études de recherche de dose chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) ou de placebo étaient administrées par voie SC deux fois par semaine pendant 6 mois. A la fin de l’étude en double aveugle, les patients pouvaient entrer dans une étude d’extension en ouvert au long cours pour une durée totale allant jusqu’à 2 ans.

Les réponses cliniques ont été exprimées en pourcentages de patients atteignant une réponse ACR 20, 50 et 70 et en pourcentages d’amélioration du Critère de Réponse du Rhumatisme Psoriasique (PsARC). Les résultats sont résumés dans le tableau ci-après.

REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE RHUMATISME

PSORIASIQUE DANS L’ESSAI CONTROLE CONTRE PLACEBO

Parmi les patients atteints de rhumatisme psoriasique ayant reçu LIFMIOR, les réponses cliniques étaient visibles dès la première évaluation (à 4 semaines) et se maintenaient pendant les 6 mois de traitement. LIFMIOR a été significativement meilleur que le placebo sur tous les paramètres évaluant l’activité de la maladie (p < 0,001), et les réponses étaient similaires avec et sans traitement concomitant par le méthotrexate. La qualité de vie des patients atteints de rhumatisme psoriasique a été évaluée à plusieurs moments à l’aide de l’indice de handicap du questionnaire HAQ. L’indice de handicap était significativement amélioré à tous les temps d’évaluation chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par LIFMIOR par rapport au groupe placebo (p < 0,001).

Les modifications radiographiques ont été évaluées dans l’étude sur le rhumatisme psoriasique. Des radiographies des mains et des poignets ont été réalisées à l’inclusion et à 6, 12 et 24 mois. Le STS modifié à 12 mois est présenté dans le tableau ci-dessous. Dans une analyse où tous les patients sortis de l’étude quelle qu’en soit la raison étaient considérés comme s’étant aggravés, le pourcentage de patients sans aggravation (variation du STS ≤ 0,5) à 12 mois était plus élevé dans le groupe LIFMIOR comparativement au groupe placebo (respectivement 73% vs 47%, p ≤ 0,001). L’effet de LIFMIOR sur l’aggravation radiographique était maintenu chez les patients qui continuaient le traitement au

cours de la deuxième année. Le ralentissement des dommages structuraux articulaires périphériques était observé chez des patients ayant une atteinte polyarticulaire symétrique.

EVOLUTION MOYENNE ANNUALISEE (ES) DU SCORE TOTAL DE SHARP DEPUIS

L’INCLUSION

ES = erreur standard à la moyenne. a : p = 0,0001.

Les capacités fonctionnelles ont été améliorées avec le traitement par LIFMIOR pendant la période en double aveugle, et ce bénéfice a été maintenu au cours de l’exposition à long terme jusqu’à 2 ans.

Dans la forme axiale du rhumatisme psoriasique, proche de la spondylarthrite ankylosante, et dans la forme mutilante, les preuves d’efficacité de LIFMIOR sont insuffisantes en raison du nombre trop faible de patients étudiés.

Aucune étude n’a été effectuée chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique avec le schéma posologique de 50 mg une fois par semaine. Les preuves de l’efficacité du schéma posologique d'une fois par semaine dans cette population de patients reposent sur des données provenant d’une étude chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante.

Patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante

L’efficacité de LIFMIOR dans la spondylarthrite ankylosante a été évaluée dans 3 études, randomisées, en double aveugle, qui ont comparé l’administration à deux fois par semaine de LIFMIOR 25 mg versus placebo. Un total de 401 patients a été inclus dont 203 étaient traités par LIFMIOR. La plus importante de ces études (n = 277) a inclus des patients âgés de 18 à 70 ans et qui avaient une spondylarthrite ankylosante active définie par des scores d’échelle visuelle analogique (VAS) 30 pour la durée et l’intensité moyennes de la raideur matinale, associée à des scores VAS 30 pour au moins 2 des 3 paramètres suivants : évaluation globale par le patient ; moyenne des valeurs VAS pour la douleur dorsale nocturne et la douleur dorsale totale ; moyenne des 10 questions de l’Indice Fonctionnel de la Spondylarthrite Ankylosante de Bath (BASFI). Les patients recevant des traitements de fond, des AINS ou des corticoïdes pouvaient continuer ces traitements à des doses constantes. Les patients présentant une ankylose complète de la colonne vertébrale n’ont pas été inclus dans l’étude. Des doses de 25 mg de LIFMIOR (déterminées lors des études de recherche de dose chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) ou de placebo ont été administrées par voie sous- cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois chez 138 patients.

Le critère principal d’efficacité (ASAS 20) consistait en une amélioration ≥ 20% d’au moins 3 des 4 domaines du critère ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis : évaluations globales par le patient, douleur dorsale, BASFI, et inflammation) et à l’absence d’aggravation du domaine restant. Les réponses ASAS 50 et ASAS 70 consistaient en des améliorations respectives de 50% et 70% sur les mêmes critères. Comparé au placebo, le traitement avec LIFMIOR a montré des améliorations significatives des réponses ASAS 20, ASAS 50 et ASAS 70 dès la deuxième semaine après l’initiation du traitement.

REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE SPONDYLARTHRITE ANKYLOSANTE DANS

UN ESSAI CONTRÔLÉ CONTRE PLACEBO

Parmi les patients atteints de spondylarthrite ankylosante ayant reçu LIFMIOR, les réponses cliniques sont apparues dès la première visite (2 semaines) et se sont maintenues au cours des 6 mois de traitement. Les réponses étaient similaires chez les patients qui initialement recevaient ou non des traitements concomitants.

Des résultats similaires ont été obtenus au cours des deux essais d’effectifs moins importants réalisés dans la spondylarthrite ankylosante.

Dans une quatrième étude, la tolérance et l’efficacité de LIFMIOR 50 mg (deux injections sous- cutanées de 25 mg) administré une fois par semaine versus LIFMIOR 25 mg administré deux fois par semaine ont été évaluées dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 356 patients atteints de spondylarthrite ankylosante active. Les profils de tolérance et d’efficacité des schémas posologiques de 50 mg une fois par semaine et de 25 mg deux fois par semaine ont été similaires.

Patients adultes atteints de spondyloarthrite axiale non radiographique

L’efficacité de LIFMIOR dans la spondyloarthrite axiale non radiographique (SpA axiale NR) a été évaluée dans une étude randomisée, contrôlée contre placebo, d’une durée de 12 semaines en double aveugle. L’étude a évalué 215 patients adultes (population en intention de traiter modifiée) atteints de SpA axiale NR active (âge : 18 à 49 ans), définis comme répondant aux critères de classification ASAS pour la spondyloarthrite axiale mais ne répondant pas aux critères New York modifiés pour la SA. Les patients devaient également avoir une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins deux AINS. Au cours de la période de traitement en double aveugle, les patients ont reçu 50 mg de LIFMIOR par semaine ou un placebo pendant 12 semaines. Le critère principal d’efficacité

(ASAS 40) consistait en une amélioration de 40% d’au moins 3 des 4 domaines du critère ASAS sans aggravation du domaine restant.. La période de traitement en double aveugle était suivie d’une période de traitement en ouvert au cours de laquelle tous les patients ont reçu 50 mg de LIFMIOR par semaine pendant une durée complémentaire pouvant aller jusqu’à 92 semaines. Des IRM de l'articulation sacro- iliaque et du rachis ont été réalisées pour évaluer l’inflammation à l’inclusion et aux semaines 12 et 104.

Comparé au placebo, le traitement avec LIFMIOR a montré une amélioration statistiquement significative des réponses ASAS 40, ASAS 20 et ASAS 5/6. Une amélioration significative de la rémission partielle ASAS et de la réponse BASDAI 50 a également été observée. Les résultats obtenus à la semaine 12 sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Efficacité de LIFMIOR contre placebo dans l’étude sur la SpA axiale : pourcentage de patients ayant atteint les objectifs

*Des données complètes n’ont pas pu être obtenues pour chaque objectif chez tous les patients **ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society

*** Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

a : p < 0,001, b : < 0,01 et c : < 0,05 respectivement entre LIFMIOR et le placebo

A la semaine 12, une amélioration statistiquement significative du score SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pour l’articulation sacro-iliaque (ASI) mesurée par IRM a été observée chez les patients recevant LIFMIOR. La variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale était de 3,8 pour les patients traités par LIFMIOR (n = 95) contre 0,8 pour les patients ayant reçu le placebo (n = 105) (p < 0,001). A la semaine 104, la variation moyenne par rapport à la valeur initiale du score SPARCC mesuré par IRM pour tous les patients traités par LIFMIOR était de 4,64 pour l’ASI (n=153) et de 1,40 pour la colonne vertébrale (n=154).

Comparé au placebo, LIFMIOR a permis une amélioration significativement plus importante de la plupart des évaluations de la capacité fonctionnelle et de la qualité de vie liées à la santé entre l’inclusion et la semaine 12, y compris le BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), le score sur l’état de santé général EuroQol 5D et la composante physique du score SF-36.

Chez les patients atteints de SpA axiale NR traités par LIFMIOR, les réponses cliniques étaient visibles au moment de la première visite (2 semaines) et ont été maintenues pendant 2 ans de traitement. Les améliorations de la qualité de vie et de la fonction physique ont été également maintenues pendant les 2 ans de traitement. Les données de ces 2 années n’ont pas révélé de nouveaux signaux de sécurité. À la semaine 104, 8 patients ont progressé à un score bilatéral de grade 2 par radiographie de la colonne vertébrale selon les critères radiographiques de New York modifiés, indicateurs de spondyloarthropathie axiale.

Patients adultes atteints de psoriasis en plaques

L’utilisation de LIFMIOR est recommandée chez les patients définis à la rubrique 4.1. Les patients

« en échec » dans la population cible sont définis comme présentant une réponse insuffisante (PASI < 50 ou PGA insatisfaisant), ou une aggravation de la maladie au cours du traitement avec au moins chacun des trois traitements systémiques majeurs disponibles utilisés à une posologie adéquate pendant une durée suffisamment longue pour évaluer la réponse au traitement.

L’efficacité de LIFMIOR versus les autres traitements systémiques chez les patients avec un psoriasis modéré à sévère (répondeurs aux autres traitements systémiques) n’a pas été évaluée dans des études comparant directement LIFMIOR aux autres traitements systémiques. A la place, l’efficacité et la tolérance de LIFMIOR ont été évaluées dans quatre études randomisées, contrôlées en double aveugle contre placebo. Le critère primaire d’efficacité dans les quatre études était la proportion de patients dans chaque groupe de traitement qui atteignait le PASI 75 (c’est-à-dire une amélioration par rapport à l’inclusion d’au moins 75% du score Psoriasis Area and Severity Index) à 12 semaines.

L’étude 1 était une étude de phase II chez des patients âgés d’au moins 18 ans et présentant un psoriasis en plaques actif mais cliniquement stable atteignant au moins 10% de la surface corporelle. Cent douze (112) patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 25 mg de LIFMIOR (n = 57) ou du placebo (n = 55) deux fois par semaine pendant 24 semaines.

L’étude 2 a évalué 652 patients atteints de psoriasis chronique en plaques avec les mêmes critères d’inclusion que dans l’étude 1 et un PASI ≥ 10 au moment du screening. LIFMIOR a été administré à

des doses de 25 mg une fois par semaine, 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg deux fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Au cours des 12 premières semaines de la période de traitement en double aveugle, les patients ont reçu du placebo ou l’une des trois doses de LIFMIOR décrites ci- dessus. Après 12 semaines de traitement, les patients du groupe placebo ont commencé le traitement en aveugle par LIFMIOR (25 mg deux fois par semaine) ; les patients dans les groupes de traitement actif ont continué jusqu’à la semaine 24, à la dose à laquelle ils avaient été initialement randomisés.

L’étude 3 a évalué 583 patients et les critères d’inclusion étaient les mêmes que dans l’étude 2. Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 25 mg ou 50 mg de LIFMIOR, ou du placebo, deux fois par semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 25 mg de LIFMIOR deux fois par semaine en ouvert pendant 24 semaines supplémentaires.

L’étude 4 a évalué 142 patients et les critères d’inclusion étaient similaires à ceux des études 2 et 3. Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 50 mg de LIFMIOR ou du placebo une fois par semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 50 mg de LIFMIOR une fois par semaine en ouvert pendant 12 semaines supplémentaires.

Dans l’étude 1, le groupe traité par LIFMIOR avait une proportion significativement plus élevée de patients présentant une réponse PASI 75 à la semaine 12 (30%) comparativement au groupe traité par placebo (2%) (p < 0,0001). A 24 semaines, 56% des patients dans le groupe traité par LIFMIOR avaient atteint le PASI 75 comparativement à 5% des patients traités par placebo. Les résultats principaux des études 2, 3 et 4 sont présentés ci-dessous.

REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE PSORIASIS DANS LES ETUDES 2,3 ET 4

*p 0,0001 comparé au placebo

a.Aucune comparaison statistique versus placebo n’a été faite à la semaine 24 dans les études 2 et 4 étant donné que le groupe initialement sous placebo a commencé à recevoir LIFMIOR 25 mg deux fois/sem ou 50 mg une fois/sem à partir de la semaine 13 jusqu’à la semaine 24.

b.Dermatologist Static Global Assessment. Pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions apparentes, défini par 0 ou 1 sur une échelle de 0 à 5.

Parmi les patients atteints de psoriasis en plaque qui recevaient LIFMIOR, des réponses significatives comparativement au placebo sont apparues à la première visite (2 semaines) et ont été maintenues durant les 24 semaines de traitement.

L’étude 2 comprenait également une période d’arrêt du traitement au cours de laquelle les patients qui avaient atteint une amélioration du PASI d’au moins 50% à la semaine 24 arrêtaient le traitement. L’apparition d’un rebond (PASI ≥ 150% de la valeur à l’inclusion) et le délai de rechute (définie par la perte d’au moins la moitié de l’amélioration obtenue entre l’inclusion et la semaine 24) ont été évalués chez les patients qui n’étaient plus sous traitement. Au cours de la période sans traitement, les symptômes du psoriasis sont progressivement réapparus avec un délai médian de rechute de 3 mois. Aucun effet rebond de la maladie et aucun événement indésirable grave lié au psoriasis n’ont été observés. Il existe des données montrant le bénéfice de la reprise du traitement par LIFMIOR chez les patients qui répondaient initialement au traitement.

Dans l’étude 3, la majorité des patients (77%) qui étaient initialement randomisés à la dose de 50 mg deux fois par semaine et avaient leur dose de LIFMIOR abaissée à 25 mg deux fois par semaine à la semaine 12 ont eu une réponse PASI 75 maintenue jusqu’à la semaine 36. Pour les patients qui recevaient 25 mg deux fois par semaine tout au long de l’étude, la réponse PASI 75 continuait de s’améliorer entre les semaines 12 et 36.

Dans l’étude 4, le groupe traité par LIFMIOR avait une proportion plus élevée de patients avec une réponse PASI 75 à la semaine 12 (38%) comparativement au groupe traité par placebo (2%) (p < 0,0001). Pour les patients qui recevaient 50 mg une fois par semaine tout au long de l’étude, les réponses d’efficacité ont continué à s’améliorer avec un PASI 75 à la semaine 24 atteignant 71 %.

Dans les études à long terme (jusqu'à 34 mois) et en ouvert au cours desquelles LIFMIOR a été administré sans interruption, les réponses cliniques étaient maintenues et la sécurité était comparable aux études à court terme.

Une analyse des données cliniques n'a révélé aucune caractéristique de la maladie à l'inclusion qui pourrait conduire les cliniciens à sélectionner le type de posologie le plus approprié (intermittent ou continu). En conséquence, le choix d'un traitement intermittent ou continu doit être basé sur le jugement du médecin et les besoins individuels des patients.

Anticorps contre LIFMIOR

Des anticorps contre LIFMIOR ont été détectés dans le sérum de patients traités par etanercept. Ces anticorps ont tous été non-neutralisants et sont généralement transitoires. Il semble qu’il n’y a aucune corrélation entre le développement d’anticorps et un effet clinique ou des effets secondaires.

Chez les patients traités par des doses autorisées d’etanercept dans des études cliniques d’une durée supérieure à 12 mois, les taux cumulés d’anticorps anti-etanercept ont été approximativement de 6% chez les sujets ayant une polyarthrite rhumatoïde, de 7,5% chez les patients ayant un rhumatisme psoriasique, de 2% chez les patients ayant une spondylarthrite ankylosante, de 7% chez les patients atteints de psoriasis, de 9,7% chez les enfants atteints de psoriasis, et de 4,8% chez les patients ayant une arthrite juvénile idiopathique.

La proportion de patients qui ont développé des anticorps contre LIFMIOR dans des essais à long terme (de plus de 3,5 ans) augmente avec le temps, comme attendu. Cependant, du fait de leur nature transitoire, l’incidence des anticorps détectés lors de chaque évaluation a été habituellement inférieure à 7% chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde et chez ceux atteints de psoriasis.

Dans une étude à long terme dans le psoriasis où des patients ont reçu une dose de 50 mg deux fois par semaine pendant 96 semaines, l’incidence des anticorps observée lors de chaque évaluation a été approximativement de plus de 9%.

Population pédiatrique

Enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique

La tolérance et l'efficacité de LIFMIOR ont été évaluées dans une étude en 2 phases, de 69 enfants ayant une arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire avec différentes formes de début de la maladie (polyarthrite, pauciarthrite, origine systémique). Les patients inclus dans l'étude étaient âgés de 4 à 17 ans avec une arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire d'intensité modérée à sévère, réfractaires ou intolérants au méthotrexate. Une dose stable d'un seul anti-inflammatoire non stéroïdien et/ou de prednisone ( 0,2 mg/kg/jour ou 10 mg maximum) a été maintenue chez les patients. Dans la première phase de l'étude, tous les patients ont reçu 0,4 mg/kg (maximum 25 mg par injection) de LIFMIOR administré en sous-cutané deux fois par semaine. Dans la deuxième phase, les patients avec une réponse clinique à 90 jours ont été randomisés pour soit rester sous LIFMIOR, soit recevoir un placebo pendant 4 mois avec évaluation de la rechute clinique. Les réponses ont été mesurées en utilisant l’ACR Pedi 30, définie par une amélioration 30% d'au moins 3 des 6 critères et une aggravation 30% d'au plus 1 des 6 critères, incluant le nombre d'articulations atteintes, la limitation des mouvements, les évaluations globales par le médecin et par le patient/parent, le handicap fonctionnel et la vitesse de sédimentation (vs). La rechute clinique était définie comme une aggravation 30% de 3 des 6 critères et une amélioration 30% d'au plus 1 des 6 critères ainsi qu'un minimum de 2 articulations atteintes.

Dans la première phase de l'étude, 51 des 69 patients (74%) ont bénéficié d'une réponse clinique et ont été inclus dans la deuxième phase de l'étude. Dans la deuxième phase de l'étude, 6 des 25 patients (24%) maintenus sous LIFMIOR ont eu une rechute clinique en comparaison à 20 sur 26 patients (77%) sous placebo (p=0,007). A partir du début de la deuxième phase de l'étude, la médiane du délai de rechute clinique a été supérieure ou égale à 116 jours pour les patients ayant reçu LIFMIOR et 28 jours pour les patients sous placebo. Parmi les patients qui ont bénéficié d'une réponse clinique à 90 jours et qui ont été inclus dans la deuxième phase de l'étude, certains des patients maintenus sous LIFMIOR ont continué à s'améliorer entre le troisième mois et le septième mois alors que ceux sous placebo ne se sont pas améliorés.

Dans une étude d’extension de tolérance, en ouvert, 58 patients pédiatriques de l’étude mentionnée ci- dessus (à partir de l’âge de 4 ans au moment du recrutement) ont continué à être traités par LIFMIOR pour une durée allant jusqu’à 10 ans. Les taux d’événements indésirables graves et d’infections graves n’ont pas augmenté avec une exposition à long terme.

La sécurité à long terme d’une monothérapie par LIFMIOR (n=103), de LIFMIOR plus méthotrexate (n=294) ou d’une monothérapie par le méthotrexate (n=197) a été évaluée pendant une période maximale de 3 ans dans un registre de 594 enfants âgés de 2 à 18 ans ayant une arthrite juvénile idiopathique, parmi lesquels 39 étaient âgés de 2 à 3 ans. En général, les infections ont été plus fréquemment rapportées chez les patients traités par etanercept comparé au méthotrexate seul (3,8 contre 2%), et les infections associées à l’utilisation d’etanercept ont été de nature plus sévère.

Dans une autre étude en ouvert à un bras, 60 patients atteints d’une oligoarthrite extensive (15 patients âgés de 2 à 4 ans, 23 patients âgés de 5 à 11 ans et 22 patients âgés de 12 à 17 ans), 38 patients atteints d’une arthrite liée à l’enthésite (âgés de 12 à 17 ans), et 29 patients atteints d’une arthrite psoriasique (âgés de 12 à 17 ans) ont été traités par LIFMIOR à une dose de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) administrée une fois par semaine pendant 12 semaines. Dans chaque sous-type d’AJI, la majorité des patients a répondu aux critères de l’ACR Pedi 30 et a montré une amélioration clinique des critères d’évaluation secondaires tels que le nombre d’articulations douloureuses et l’évaluation globale du médecin. Le profil de tolérance est similaire à celui observé dans les autres études dans l’AJI.

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients atteints d’une arthrite juvénile idiopathique pour évaluer les effets de la poursuite du traitement par LIFMIOR chez les patients non répondeurs dans un délai de 3 mois après l'initiation du traitement par LIFMIOR. En outre, aucune étude n’a été réalisée pour évaluer les effets d’un arrêt ou d’une diminution de la dose recommandée de LIFMIOR après un traitement à long terme chez les patients atteints d’une AJI.

Enfants atteints de psoriasis en plaques

L’efficacité de LIFMIOR a été évaluée dans une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle, versus placebo réalisée chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans atteints de psoriasis en plaque modéré à sévère (défini par un score PGA ≥ 3, une surface cutanée atteinte ≥ 10%, et un PASI ≥ 12). Les patients inclus avaient déjà reçu un traitement par photothérapie ou un traitement systémique, ou étaient mal contrôlés par un traitement topique.

Les patients recevaient soit LIFMIOR 0,8 mg/kg (jusqu’à 50 mg) soit le placebo une fois par semaine pendant 12 semaines. A 12 semaines, davantage de patients étaient répondeurs (exemple : PASI 75) dans le groupe LIFMIOR comparativement au groupe placebo.

RESULTATS A 12 SEMAINES CHEZ LES ENFANTS ATTEINTS DE PSORIASIS EN

PLAQUES

Après la période de traitement en double aveugle de 12 semaines, tous les patients recevaient LIFMIOR 0,8 mg/kg (jusqu’à 50 mg) une fois par semaine pendant 24 semaines supplémentaires. Les réponses observées pendant la période en ouvert étaient similaires à celles observées pendant la période en double aveugle.

Pendant une période randomisée d’arrêt, un nombre significativement plus élevé de patients re- randomisés dans le groupe placebo a présenté une rechute (perte de la réponse au PASI 75) en comparaison aux patients re-randomisés dans le groupe LIFMIOR. En traitement continu, les réponses étaient maintenues jusqu’à 48 semaines.

La sécurité et l’efficacité à long terme de LIFMIOR 0,8 mg/kg (jusqu’à 50 mg) une fois par semaine ont été évaluées dans une étude d’extension en ouvert chez 181 patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques pendant une période maximale de 2 ans après l’étude de 48 semaines décrite ci- dessus. L’expérience à long terme avec LIFMIOR était généralement comparable à celle de l’étude initiale de 48 semaines et n’a révélé aucune nouvelle donnée de sécurité.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Les concentrations sériques d'etanercept ont été déterminées par la méthode ELISA, qui détecte les produits de dégradation réagissant au dosage ELISA ainsi que la molécule mère.

Absorption

L’etanercept est absorbé lentement depuis le site d’injection sous-cutanée, atteignant une concentration maximale environ 48 heures après administration unique. La biodisponibilité absolue est de 76%. Avec deux doses par semaine, on peut s’attendre à ce que les concentrations à l’équilibre représentent environ deux fois celles que l’on mesure après administration unique. Après l’administration unique en sous-cutanée de 25 mg de LIFMIOR, la concentration sérique maximale moyenne observée chez les volontaires sains était de 1,65 0,66 g/ml, l’aire sous la courbe étant de 235 96,6 g h/ml.

Les caractéristiques des concentrations sériques moyennes à l’équilibre chez les patients atteints de PR étaient une Cmax de 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, une Cmin de 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, et une aire sous la courbe

partielle (ASC) de 297 mgh/l vs 316 mgh/l pour la dose de 50 mg de LIFMIOR une fois par semaine (n = 21) vs 25 mg de LIFMIOR deux fois par semaine (n = 16) respectivement. Dans une étude en ouvert, croisée, avec administration unique de deux posologies différentes chez des volontaires sains, il a été démontré que l’administration d’une injection unique de 50 mg/ml d’etanercept était bioéquivalente à deux injections simultanées de 25 mg/ml.

Dans une analyse pharmacocinétique de patients atteints de spondylarthrite ankylosante, les ASC de l’etanercept à l’équilibre ont été de 466 g h/ml et de 474 g h/ml respectivement pour

LIFMIOR 50 mg une fois par semaine (n = 154) et pour LIFMIOR 25 mg deux fois par semaine (n = 148).

Distribution

La courbe de concentration d’etanercept en fonction du temps est biexponentielle. Le volume de distribution central d’etanercept est de 7,6 l, alors que le volume de distribution à l’équilibre est de 10,4 l.

Elimination

L’etanercept est éliminé lentement par l’organisme. Sa demi-vie est longue, environ 70 heures. Sa clairance est d’environ 0,066 l/h chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, soit un peu moins que celle observée chez les volontaires sains (0,11 l/h). De plus, la pharmacocinétique de LIFMIOR chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de spondylarthrite ankylosante ou de psoriasis en plaques est similaire.

Il n’existe apparemment aucune différence pharmacocinétique entre les hommes et les femmes.

Linéarité

La recherche d’une proportionnalité par rapport à la dose administrée n’a pas fait l’objet d’une évaluation particulière, mais il n’y a aucun signe de saturation de la clairance dans l’intervalle des posologies proposées.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Bien que l’on détecte de la radioactivité dans les urines après l’administration d’etanercept radiomarqué à des patients et à des volontaires sains, aucune augmentation des concentrations d’etanercept n’a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale aiguë. La présence d’une insuffisance rénale ne devrait pas nécessiter d’ajustement de la posologie.

Insuffisance hépatique

Aucune augmentation des concentrations d’etanercept n’a été observée chez les patients ayant une insuffisance hépatique aiguë. La présence d’une insuffisance hépatique ne devrait pas nécessiter d’ajustement de la posologie.

Patients âgés

L’analyse des concentrations sériques d’etanercept dans le cadre des études de pharmacocinétique a été étudiée pour mesurer l’impact du grand âge. La clairance et le volume estimés chez les patients âgés de 65 à 87 ans étaient comparables aux estimations obtenues chez les patients âgés de moins de 65 ans.

Population pédiatrique

Enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique

Dans un essai de LIFMIOR dans l’arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire, 69 patients (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,4 mg de LIFMIOR/kg deux fois par semaine pendant trois mois. Les courbes de concentration sériques étaient similaires à celles que l’on observe chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les enfants les plus jeunes (âgés de 4 ans) ont eu une clairance réduite (clairance augmentée quand elle est ajustée au poids) en comparaison aux enfants

plus âgés (âgés de 12 ans) et aux adultes. Une modélisation des dosages suggère que les enfants plus âgés (10 à 17 ans) aient des taux sériques proches de ceux des adultes, et que les plus jeunes enfants aient des taux notablement plus bas.

Enfants atteints de psoriasis en plaques

Les enfants atteints de psoriasis en plaques (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,8 mg/kg ((jusqu’à une dose maximale de 50 mg par semaine) d’etanercept une fois par semaine jusqu’à 48 semaines. Les concentrations sériques moyennes à l’équilibre ont varié de 1,6 à 2,1 mcg/ml aux semaines 12, 24 et 48. Ces concentrations moyennes chez les enfants atteints de psoriasis en plaques ont été similaires aux concentrations observées chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique (traités par 0,4 mg/kg d’etanercept deux fois par semaine, jusqu’à une dose maximale de 50 mg par semaine). Ces concentrations moyennes étaient similaires à celles observées chez les patients adultes atteints de psoriasis en plaques traités par 25 mg d’etanercept deux fois par semaine.

5.3Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité de LIFMIOR n’ont fait apparaître aucune dose limite toxique ni de toxicité vis- à-vis d’un organe cible. Au cours d’une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo LIFMIOR a été considéré non génotoxique. Les études de carcinogénicité, et les évaluations standard de fertilité et de toxicité postnatales, n’ont pas pu être réalisées avec LIFMIOR à cause du développement d’anticorps neutralisants chez les rongeurs.

LIFMIOR n’a pas induit de mortalité ou de signe notable de toxicité chez la souris ou le rat à la dose de 2000 mg/kg en administration unique sous-cutanée ou à la dose de 1000 mg/kg en injection unique par voie intraveineuse. Aucune dose limite toxique de LIFMIOR ou de toxicité vis-à-vis d’un organe cible chez le singe cynomolgus n’ont été mises en évidence après administration deux fois par semaine en sous-cutané pendant 4 à 26 semaines consécutives d’une dose de 15 mg/kg. Cette dose correspond à une aire sous la courbe (AUC) des concentrations plasmatiques 27 fois supérieure à celle obtenue chez les hommes traités à la dose recommandée de 25 mg.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Poudre

Mannitol (E421)

Saccharose

Trométamol.

Solvant

Eau pour préparations injectables

6.2Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3Durée de conservation

4 ans.

La stabilité physico-chimique d'utilisation a été démontrée pendant 6 heures à une température ne dépassant pas 25°C après reconstitution. D’un point de vue microbiologique, le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les délais et conditions de conservation avant utilisation sont sous la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas

dépasser 6 heures à une température ne dépassant pas 25°C, à moins que la reconstitution n’ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (+ 2°C - + 8°C).

Ne pas congeler.

LIFMIOR peut être conservé à une température ne dépassant pas 25°C pendant une durée maximum de 4 semaines, non renouvelable ; après quoi il ne doit pas être mis à nouveau au réfrigérateur. LIFMIOR doit être jeté s’il n’est pas utilisé dans les 4 semaines suivant le retrait du réfrigérateur.

Pour connaître les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon en verre transparent (4 ml, verre de type I) avec bouchon en caoutchouc, opercule en aluminium et capuchon en plastique. LIFMIOR est fourni avec des seringues remplies d’eau pour préparations injectables. Les seringues sont en verre de type I.

Chaque coffret contient 4, 8 ou 24 flacons de LIFMIOR, 4, 8 ou 24 seringues pré-remplies de solvant, 4, 8 ou 24 aiguilles, 4, 8 ou 24 adaptateurs pour flacon et 8, 16 ou 48 tampons alcoolisés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

Instructions pour l’utilisation et la manipulation

LIFMIOR est reconstitué avec 1 ml d’eau pour préparations injectables avant utilisation, et administration de l’injection sous-cutanée. LIFMIOR ne contient aucun agent conservateur antibactérien, et les solutions préparées avec de l’eau pour préparations injectables doivent donc être administrées le plus vite possible, au plus tard dans les six heures qui suivent la reconstitution. La solution doit être limpide et incolore à jaune pâle, sans amas, flocons ou particules visibles. Il se peut que de la mousse reste dans le flacon – c’est normal. LIFMIOR ne doit pas être utilisé si toute la poudre du flacon ne s’est pas dissoute dans les 10 minutes. Si tel est le cas, recommencez l’opération avec un autre flacon.

Des instructions complètes pour la préparation et l’administration du flacon reconstitué de LIFMIOR sont données dans la notice, à la rubrique 7 "Instructions pour la préparation et l’administration d'une injection de LIFMIOR".

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

United Kingdom

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/16/1165/002

EU/1/16/1165/003

EU/1/16/1165/004

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation :

Date du dernier renouvellement :

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu.

Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DENOMINATION DU MÉDICAMENT

LIFMIOR 25 mg solution injectable en seringue pré-remplie.

LIFMIOR 50 mg solution injectable en seringue pré-remplie.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

LIFMIOR 25 mg solution injectable en seringue pré-remplie

Chaque seringue pré-remplie contient 25 mg d’etanercept.

LIFMIOR 50 mg solution injectable en seringue pré-remplie

Chaque seringue pré-remplie contient 50 mg d’etanercept.

Etanercept est une protéine de fusion du récepteur p75 du facteur nécrosant des tumeurs. Etanercept est produit par génie génétique et exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO). Etanercept est un dimère d’une protéine chimère génétiquement modifiée qui a été obtenue en fusionnant le domaine de liaison extracellulaire du récepteur 2 humain au facteur nécrosant des tumeurs (TNFR2/p75) et le domaine Fc de l’IgG1 humaine. Ce fragment Fc contient les régions charnière, CH2 et CH3, mais pas la région CH1 de l’IgG1. Etanercept est constitué de 934 acides aminés et son poids moléculaire apparent est d’environ 150 kilodaltons. L’activité spécifique d’etanercept est de 1,7 x 106 unités/mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

La solution est limpide et incolore ou jaune pâle (voir rubrique 6.5).

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Polyarthrite rhumatoïde

LIFMIOR en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de l’adulte en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond, y compris le méthotrexate (sauf contre-indication).

LIFMIOR peut être donné en monothérapie en cas d’intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.

LIFMIOR est également indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive de l’adulte non précédemment traité par le méthotrexate.

Il a été montré que LIFMIOR, seul ou en association avec le méthotrexate, ralentit la progression des dommages structuraux articulaires tels que mesurés par la radiographie et améliore les capacités fonctionnelles.

Arthrite juvénile idiopathique

Traitement de la polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et de l’oligoarthrite extensive de l'enfant à partir de 2 ans et de l’adolescent en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au méthotrexate.

Traitement de l’arthrite psoriasique de l’adolescent à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse inadéquate ou d’intolérance avérée au méthotrexate.

Traitement de l’arthrite liée à l’enthésite de l’adolescent à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse inadéquate ou d’intolérance avérée au traitement de référence.

LIFMIOR n'a pas été étudié chez l'enfant de moins de 2 ans.

Rhumatisme psoriasique

Traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif de l’adulte en cas de réponse inadéquate au traitement de fond antérieur. Il a été montré que LIFMIOR améliore les capacités fonctionnelles chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique, et ralentit la progression des dommages structuraux articulaires périphériques tels que mesurés par la radiographie chez les patients ayant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie.

Spondyloarthrite axiale

Spondylarthrite ankylosante (SA)

Traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active de l’adulte en cas de réponse inadéquate au traitement conventionnel.

Spondyloarthrite axiale non radiographique

Traitement de la spondyloarthrite axiale non radiographique sévère de l’adulte avec des signes objectifs d’inflammation, se traduisant par un taux élevé de protéine C réactive (CRP) et/ou des signes visibles à l’imagerie par résonance magnétique (IRM), en cas de réponse inadéquate aux anti- inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

Psoriasis en plaques

Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l’adulte en cas d’échec, ou de contre- indication, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques y compris la ciclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie (voir rubrique 5.1).

Psoriasis en plaques de l’enfant

Traitement du psoriasis en plaques sévère chronique de l’enfant à partir de 6 ans et de l’adolescent en cas de contrôle inadéquat, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par LIFMIOR doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste ayant l'expérience du diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l’arthrite juvénile idiopathique, du rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante, de la spondyloarthrite axiale non radiographique, du psoriasis en plaques ou du psoriasis en plaques de l’enfant. La Carte de Surveillance du Patient devra être donnée aux patients traités par LIFMIOR.

LIFMIOR est disponible en dosages de 10, 25 et de 50 mg.

Posologie

Polyarthrite rhumatoïde

La dose recommandée de LIFMIOR est de 25 mg administrée deux fois par semaine. Toutefois, l’efficacité et la sécurité d’emploi d’une administration de 50 mg une fois par semaine ont été démontrées (voir rubrique 5.1).

Rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante et spondyloarthrite axiale non radiographique

La dose recommandée est 25 mg de LIFMIOR administrée deux fois par semaine ou de 50 mg administrée une fois par semaine.

Pour toutes les indications ci-dessus, les données disponibles laissent supposer qu’une réponse clinique est habituellement obtenue en 12 semaines de traitement. La poursuite du traitement devra être soigneusement reconsidérée chez un patient n’ayant pas répondu dans ces délais.

Psoriasis en plaques

La dose recommandée de LIFMIOR est de 25 mg administrée deux fois par semaine ou 50 mg administrée une fois par semaine. Toutefois, une administration de 50 mg deux fois par semaine peut être utilisée jusqu’à 12 semaines, suivie, si nécessaire, par l’administration d’une dose de 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine. Le traitement par LIFMIOR doit être poursuivi jusqu’à l’obtention de la rémission, au maximum jusqu’à 24 semaines. Un traitement continu au-delà de 24 semaines peut être approprié pour certains patients adultes (voir rubrique 5.1). Le traitement par LIFMIOR doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse après 12 semaines de traitement.

Si la reprise du traitement par LIFMIOR est indiquée, le même schéma de durée de traitement doit être suivi. La dose doit être de 25 mg administrée deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.

Populations particulières

Insuffisants rénaux et hépatiques

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. La posologie et l'administration sont identiques à celles de l'adulte âgé de 18 à 64 ans.

Population pédiatrique

La dose de LIFMIOR dépend du poids des patients pédiatriques. Les patients pesant moins de 62,5 kg doivent recevoir une dose exacte calculée en mg/kg en utilisant les présentations poudre et solvant pour solution injectable ou les présentations poudre pour solution injectable (voir ci-dessous pour les doses en fonction des indications). Les patients pesant 62,5 kg ou plus peuvent recevoir une dose fixe en utilisant la seringue pré-remplie ou le stylo pré-rempli (50 mg/semaine).

Arthrite juvénile idiopathique

La dose recommandée est de 0,4 mg/kg (au maximum 25 mg par injection) administrée deux fois par semaine en injection sous-cutanée, avec un intervalle de 3-4 jours entre deux injections ou de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) administrée une fois par semaine. L’arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients non répondeurs après 4 mois.

Le dosage 10 mg est plus approprié à l’administration aux enfants souffrant d’AJI ayant un poids inférieur à 25 kg.

Aucun essai clinique n’a été réalisé chez les enfants âgés de 2 à 3 ans. Des données limitées de sécurité provenant d’un registre de patients suggèrent cependant que le profil de sécurité chez les enfants âgés de 2 à 3 ans est similaire à celui des adultes et des enfants âgés de plus de 4 ans, à une dose de 0,8 mg/kg par voie sous-cutanée chaque semaine (voir rubrique 5.1).

Il n’y a généralement pas lieu d’utiliser LIFMIOR chez les enfants âgés de moins de 2 ans dans l’indication arthrite juvénile idiopathique.

Psoriasis en plaques de l’enfant (6 ans et plus)

La dose recommandée est de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine jusqu’à 24 semaines. Le traitement doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse après 12 semaines de traitement.

Si la reprise du traitement par LIFMIOR est indiquée, le schéma de durée du traitement décrit ci- dessus doit être suivi. La dose doit être de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine.

Il n’y a généralement pas lieu d’utiliser LIFMIOR chez les enfants âgés de moins de 6 ans dans l’indication psoriasis en plaques.

Mode d'administration

LIFMIOR est administré par injection sous-cutanée (voir rubrique 6.6).

Des instructions complètes pour l’administration sont données dans la notice, à la rubrique 7 "Instructions pour la préparation et l’administration d'une injection de LIFMIOR".

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients listés en rubrique 6.1.

Septicémie ou risque de septicémie.

Un traitement par LIFMIOR ne devrait pas être initié chez les patients ayant une infection active y compris les infections chroniques ou localisées.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de marque et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés (ou déclarés) dans le dossier du patient.

Infections

Les infections doivent être recherchées chez les patients avant, pendant, et après le traitement par LIFMIOR, en prenant en compte que la demi-vie d’élimination moyenne d’etanercept est approximativement de 70 heures (entre 7 et 300 heures).

Des infections graves, septicémies, tuberculoses, et infections opportunistes, y compris des infections fongiques invasives, listérioses et légionelloses, ont été rapportées avec LIFMIOR (voir rubrique 4.8). Ces infections étaient dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons, des virus et des parasites (y compris des protozoaires). Dans certains cas, des infections fongiques particulières et d’autres infections opportunistes n’ont pas été diagnostiquées, ce qui s’est traduit par un retard d’initiation du traitement approprié et parfois au décès. Lors de l’évaluation du risque d’infection chez un patient, son exposition à des facteurs de risque spécifiquement associés à certaines infections opportunistes (par exemple une exposition à des mycoses endémiques) doit être évaluée et prise en compte.

Une surveillance attentive doit être exercée chez les patients traités par LIFMIOR développant une nouvelle infection. Le traitement par LIFMIOR doit être interrompu si le patient développe une infection grave. La sécurité d'emploi et l'efficacité de LIFMIOR chez les patients atteints d'infections chroniques n'ont pas été évaluées. Les médecins doivent prescrire LIFMIOR avec précaution aux patients ayant des antécédents d’infections récurrentes ou chroniques, ou ayant un terrain prédisposant aux infections comme un diabète sévère ou mal équilibré.

Tuberculose

Des cas de tuberculose active comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec localisation extra-pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par LIFMIOR.

Avant de débuter un traitement par LIFMIOR, une recherche de tuberculose active ou inactive

(« latente ») doit être effectuée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien médical détaillé portant sur les antécédents personnels de tuberculose ou sur d’éventuels contacts antérieurs avec un patient tuberculeux et sur un traitement immunosuppresseur ancien et/ou en cours. Des tests de dépistage appropriés, par exemple un test dermique à la tuberculine et une radiographie pulmonaire, devront être effectués chez tous les patients (conformément aux recommandations locales). Il est recommandé de noter ces examens sur la Carte de Surveillance du patient. Il est rappelé aux prescripteurs que le test dermique à la tuberculine peut s’avérer faussement négatif, en particulier chez un patient sévèrement malade ou immunodéprimé.

Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par LIFMIOR ne doit pas être initié. En cas de diagnostic d’une tuberculose inactive (« latente »), un traitement antituberculeux prophylactique approprié doit être mis en œuvre avant d’initier LIFMIOR, et en accord avec les recommandations locales. Dans un tel cas, le rapport bénéfice/risque du traitement par LIFMIOR doit être soigneusement évalué.

Tous les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, amaigrissement/perte de poids, fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par LIFMIOR.

Réactivation de l’hépatite B

Une réactivation de l’hépatite B a été rapportée chez des patients précédemment infectés par le virus de l’hépatite B (VHB) et traités par un anti-TNF, y compris LIFMIOR. Cela inclut les cas de réactivation de l’hépatite B chez les patients positifs pour les anticorps anti-HBc mais négatifs pour les antigènes HBs. Les patients devront faire l’objet d’un dépistage de l’infection à VHB avant d’initier un traitement par LIFMIOR. Si les résultats du dépistage sont positifs, il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de l’hépatite B ; des précautions devant être prises lors de l’administration de LIFMIOR à des patients précédemment infectés par le VHB. Chez ces patients, il faudra surveiller attentivement les signes et les symptômes d’une infection active par le VHB pendant toute la durée du traitement et pendant plusieurs semaines après la fin du traitement. Aucune donnée pertinente pour traiter les patients porteurs de VHB par un traitement antiviral associé à un anti-TNF n’est disponible. Chez les patients qui développent une infection à VHB, le traitement par LIFMIOR doit être interrompu et un traitement antiviral efficace associé à un traitement symptomatique, doit être instauré.

Aggravation d’hépatite C

Des cas d’aggravation d’hépatite C ont été rapportés chez les patients recevant LIFMIOR. LIFMIOR doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des antécédents d'hépatite C.

Traitement concomitant avec l’anakinra

L’administration concomitante de LIFMIOR et de l’anakinra a été associée à une augmentation du risque d’infections graves et de neutropénies comparativement à LIFMIOR lorsqu’il est administré seul. Cette association n’a pas démontré un bénéfice clinique supérieur. Par conséquent l’association de LIFMIOR et de l’anakinra n’est pas recommandée (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Traitement concomitant avec l’abatacept

L’administration concomitante de l’abatacept et de LIFMIOR au cours d’études cliniques a entraîné une augmentation de l’incidence des évènements indésirables graves. Cette association n’a pas démontré de bénéfice clinique supplémentaire ; par conséquent cette association n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Réactions allergiques

Des réactions allergiques associées à l’administration de LIFMIOR ont été fréquemment rapportées. Ces réactions allergiques ont inclus des cas d’angiœdème et d’urticaire ; des réactions graves se sont produites. En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par LIFMIOR doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié doit être institué.

Le protège aiguille de la seringue pré-remplie contient du latex (caoutchouc naturel) pouvant causer des réactions d’hypersensibilité lors de sa manipulation ou lorsque LIFMIOR est administré chez des personnes présentant une sensibilité au latex connue ou possible.

Immunosuppression

Il est possible que les anti-TNF, y compris LIFMIOR, altèrent les défenses immunitaires du patient à l’encontre des infections et des tumeurs malignes d’autant que le TNF est un médiateur de l'inflammation et qu’il module la réponse immunitaire des cellules. Dans une étude de 49 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par LIFMIOR, aucune diminution de l'hypersensibilité retardée, des taux d'immunoglobuline ou de changement dans la numération de la formule sanguine n'a été observé.

Deux patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des signes et des symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelle. Les patients exposés au virus de la varicelle doivent temporairement arrêter leur traitement par LIFMIOR et un traitement prophylactique par immunoglobulines spécifiques doit être envisagé.

La tolérance et l’efficacité de LIFMIOR chez des patients immunodéprimés n’ont pas été évaluées.

Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs

Tumeurs solides et troubles hématopoïétiques (à l’exclusion des cancers cutanés)

Divers cas de tumeurs malignes (cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été rapportés après commercialisation (voir rubrique 4.8.).

Dans les phases contrôlées des essais cliniques avec des anti-TNF, il a été observé plus de cas de lymphomes parmi les patients ayant reçu un anti-TNF que chez les patients contrôle. Cependant, la survenue était rare et la période de suivi des patients sous placebo était plus courte que celle des patients ayant reçu un traitement par anti-TNF. Après commercialisation, des cas de leucémie ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNF. Il existe un risque accru de développer un lymphome ou une leucémie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde quand la maladie est ancienne, hautement active et inflammatoire, ce qui complique l'évaluation du risque.

Dans l'état actuel des connaissances, la possibilité d'un risque de développer des lymphomes, des leucémies ou d’autres tumeurs malignes solides ou hématopoïétiques chez les patients traités par anti- TNF ne peut être écartée. Des précautions doivent être prises lors de l’utilisation d’un traitement par anti-TNF chez des patients présentant des antécédents de tumeur maligne ou lors de la poursuite du traitement chez des patients qui développent une tumeur maligne.

Des tumeurs malignes, dont certaines d’évolution fatale, ont été rapportées après la commercialisation chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu'à 22 ans) traités par anti-TNF incluant LIFMIOR (initiation du traitement ≤ 18 ans). Environ la moitié des cas était des lymphomes. Les autres cas correspondaient à d’autres types de tumeurs malignes, incluant des tumeurs malignes rares habituellement associées à une immunosuppression. Le risque de développer des tumeurs malignes chez les enfants et les adolescents traités par anti-TNF ne peut être exclu.

Cancers cutanés

Des cas de cancers cutanés mélanomateux et non mélanomateux ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNF dont LIFMIOR. Des cas de carcinomes à cellules de Merkel ont été rarement rapportés après commercialisation chez des patients traités par LIFMIOR. Des examens périodiques de la peau sont recommandés pour tous les patients, particulièrement ceux qui ont un facteur de risque de cancer cutané.

En combinant les résultats des essais cliniques, un plus grand nombre de cas de cancers cutanés non mélanomateux a été observé chez les patients recevant LIFMIOR par rapport au groupe contrôle, particulièrement chez les patients atteints de psoriasis.

Vaccinations

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients traités par LIFMIOR. Aucune donnée n'est disponible sur la transmission infectieuse secondaire à l’administration de vaccins vivants chez des patients traités par LIFMIOR. Dans une étude clinique randomisée, contrôlée versus placebo en double aveugle chez des patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique, 184 patients ont également reçu un vaccin pneumococcique polysaccharidique multivalent à la semaine 4. Dans cette étude, la plupart des patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par LIFMIOR étaient capables d’augmenter la réponse immunitaire des cellules B activées au vaccin pneumococcique polysaccharidique ; cependant les titres en agrégat étaient modérément bas et quelques patients avaient augmenté leur titre d’un facteur 2 par rapport aux patients qui n’étaient pas traités par LIFMIOR. La signification clinique de ces résultats est inconnue.

Formation d'auto-anticorps

LIFMIOR est susceptible d'entraîner la formation d'anticorps auto-immuns (voir rubrique 4.8).

Réactions hématologiques

De rares cas de pancytopénies et de très rares cas d’aplasies médullaires, dont certains d’évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par LIFMIOR. Une attention particulière doit être portée aux patients traités par LIFMIOR ayant des antécédents d’atteinte hématologique. Tous les patients et les parents/entourage doivent être informés qu’en cas d’apparition de signes ou de symptômes évoquant une atteinte hématologique ou une infection (tels que fièvre persistante, douleurs pharyngées, ecchymoses, saignement, pâleur) chez le patient sous LIFMIOR, ils doivent immédiatement consulter un médecin. Chez ces patients, des examens complémentaires, notamment une numération formule sanguine, doivent être pratiqués en urgence ; si une atteinte hématologique est confirmée, le traitement par LIFMIOR doit être arrêté.

Troubles neurologiques

De rares cas de troubles de démyélinisation du SNC ont été rapportés chez des patients traités par LIFMIOR (voir rubrique 4.8). De très rares cas de polyneuropathies périphériques démyélinisantes ont également été rapportés (dont le syndrome de Guillain-Barré, la polyneuropathie chronique inflammatoire démyélinisante, la polyneuropathie démyélinisante et la neuropathie motrice multifocale). Bien qu’aucun essai clinique n’ait été réalisé afin d’étudier le traitement par LIFMIOR chez des patients atteints de sclérose en plaques, des essais réalisés avec d’autres anti-TNF chez des patients atteints de sclérose en plaques ont mis en évidence une majoration de l’activité de la maladie. Il est recommandé d’évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque, avec une évaluation neurologique avant de prescrire LIFMIOR chez des patients ayant des antécédents de maladie démyélinisante ou en cas de survenue récente de maladie démyélinisante, ou chez les patients considérés comme ayant un risque accru de développement d’une maladie démyélinisante.

Traitement associé

Dans un essai clinique contrôlé d’une durée de 2 ans chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, l’association de LIFMIOR et du méthotrexate n’a pas montré de données de tolérance inattendues, et le profil de tolérance de LIFMIOR associé au méthotrexate était similaire aux profils rapportés dans les études avec LIFMIOR et le méthotrexate utilisés seuls. Des études à long terme évaluant la tolérance de cette association sont actuellement en cours. La tolérance à long terme de LIFMIOR en association avec d'autres traitements de fond n'a pas été établie.

L’utilisation de LIFMIOR en association avec d’autres traitements systémiques ou la photothérapie dans le traitement du psoriasis n’a pas été étudiée.

Insuffisance rénale et hépatique

Sur la base de données de pharmacocinétique (voir rubrique 5.2) aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques ; l'expérience clinique chez de tels patients est limitée.

Insuffisance cardiaque congestive

Les médecins devront utiliser LIFMIOR avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive (ICC). Ont été rapportés après commercialisation, des cas d’aggravation d’ICC, avec ou sans facteur favorisant identifiable, chez des patients sous LIFMIOR. Ont été rapportés également de rares cas (< 0,1 %) d’apparition de novo d’ICC, y compris chez des patients sans antécédents cardiovasculaires connus. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans. Deux importantes études cliniques évaluant LIFMIOR dans le traitement de l’ICC ont été interrompues précocement du fait d’un manque d’efficacité. Bien que non concluantes, les données d’une de ces études suggèrent une tendance possible vers l’aggravation de l’ICC, chez les patients qui recevaient LIFMIOR.

Hépatite alcoolique

Dans une étude de phase II randomisée, contrôlée versus placebo, portant sur 48 patients hospitalisés traités par LIFMIOR ou placebo pour hépatite alcoolique modérée à sévère, LIFMIOR n’a pas été efficace et le taux de mortalité des patients traités par LIFMIOR était significativement plus élevé après 6 mois. Par conséquent, LIFMIOR ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hépatite alcoolique modérée à sévère.

Granulomatose de Wegener

Un essai contrôlé versus placebo, dans lequel 89 patients adultes étaient traités par LIFMIOR ajouté au traitement standard (incluant du cyclophosphamide ou du méthotrexate, et des glucocorticoïdes) pendant une durée médiane de 25 mois, n’a pas démontré que LIFMIOR est un traitement efficace dans la granulomatose de Wegener. L’incidence des tumeurs malignes non cutanées de différents types a été significativement plus élevée chez les patients traités par LIFMIOR que dans le groupe contrôle. LIFMIOR n’est pas recommandé dans le traitement de la granulomatose de Wegener.

Hypoglycémies chez des patients traités pour un diabète

Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés suite à l'initiation de LIFMIOR chez des patients qui recevaient un traitement antidiabétique. Ces hypoglycémies ont nécessité une diminution du traitement antidiabétique chez certains de ces patients.

Populations particulières

Patients âgés

Au cours des études de phase 3 dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et la spondylarthrite ankylosante, aucune différence globale en termes d’événements indésirables, d’événements indésirables graves et d’infections graves n’a été observée chez les patients âgés de 65 ans ou plus recevant LIFMIOR comparé à des patients plus jeunes. Cependant, la prudence s’impose en cas de traitement des patients âgés et une attention particulière doit être portée concernant la survenue des infections.

Population pédiatrique

Vaccinations

Il est recommandé que les enfants aient si possible leurs vaccinations à jour conformément au calendrier de vaccination en vigueur avant d'initier un traitement par LIFMIOR (voir Vaccinations ci- dessus).

Maladie intestinale inflammatoire (MII) et uvéite chez des patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique (AJI)

Des cas de MII et d’uvéite ont été rapportés chez des patients atteints d’AJI traités par LIFMIOR (voir rubrique 4.8).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Traitement concomitant avec l’anakinra

Les patients adultes traités par LIFMIOR et l’anakinra ont présenté un taux plus élevé d’infections graves par rapport aux patients traités soit par LIFMIOR seul, soit par l’anakinra seul (données historiques).

De plus, dans un essai contrôlé, en double aveugle, versus placebo, chez des patients adultes recevant un traitement de fond par le méthotrexate, les patients traités par LIFMIOR et l’anakinra ont présenté un taux plus élevé d’infections graves (7%) et de neutropénies que les patients traités par LIFMIOR seul (voir rubriques 4.4 et 4.8). L’association de LIFMIOR et de l’anakinra n’a pas démontré de bénéfice clinique supérieur et n’est par conséquent pas recommandée.

Traitement concomitant avec l’abatacept

L’administration concomitante de l’abatacept et de LIFMIOR au cours d’études cliniques a entraîné une augmentation de l’incidence des évènements indésirables graves. Cette association n’a pas démontré de bénéfice clinique supplémentaire ; par conséquent cette association n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Traitement concomitant avec la sulfasalazine

Dans une étude clinique chez des patients adultes traités par des doses stables de sulfasalazine et chez lesquels LIFMIOR était ajouté, les patients du groupe recevant cette association ont présenté une diminution significative du nombre moyen de globules blancs, par rapport aux groupes traités par LIFMIOR ou la sulfasalazine seuls. La signification clinique de cette interaction est inconnue. L’utilisation de LIFMIOR en association avec la sulfasalazine ne doit être envisagée qu’avec précaution.

Absence d’interactions

Dans les essais cliniques, aucune interaction n’a été observée lorsque LIFMIOR était administré avec des glucocorticoïdes, des salicylés (sauf la sulfasalazine), des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des analgésiques ou le méthotrexate. Voir rubrique 4.4 pour les recommandations sur la vaccination.

Aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse significative n’a été observée dans les études avec le méthotrexate, la digoxine et la warfarine.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu’elles doivent utiliser une contraception efficace pour éviter une grossesse pendant un traitement par LIFMIOR et jusqu’à 3 semaines après l’arrêt du traitement.

Grossesse

Des études de toxicité sur la reproduction réalisées chez le rat et le lapin n’ont pas mis en évidence de dommage pour le fœtus ou pour le rat nouveau-né qui serait dû à l'etanercept. Un taux plus élevé desmalformations congénitales majeures était observé dans le cadre d'une étude observationnelle comparant les grossesses exposées à l'etanercept au cours du premier trimestre aux grossesses non exposées à l'etanercept ou à d'autres anti-TNF (odds ratio ajusté de 2,4 ; IC à 95 % : 1,0-5,5). Les types de malformations congénitales majeures correspondaient à ceux les plus fréquemment rencontrés dans la population générale et aucun profil particulier d'anomalie n'a été identifié. Il n’a été observé aucune modification de la fréquence des avortements spontanés, de la mortinatalité, ou des malformations mineures. Ainsi, LIFMIOR n'est pas recommandé pendant la grossesse.

L'etanercept traverse le placenta et a été détecté dans le sérum de nourrissons dont la mère avait été traitée par LIFMIOR pendant la grossesse. Les conséquences cliniques ne sont pas connues, mais les nourrissons pourraient être exposés à un risque accru d'infection. Il est généralement déconseillé

d'administrer des vaccins vivants à des nourrissons jusqu’à 16 semaines après la dernière dose de LIFMIOR reçue par la mère.

Allaitement

Il a été signalé que, suite à son administration sous-cutanée, l'etanercept était excrété dans le lait maternel humain. Chez les rates allaitantes, après administration sous-cutanée, l’etanercept a été excrété dans le lait et détecté dans le sérum des nouveau-nés. Du fait que les immunoglobulines, comme de nombreux médicaments, peuvent être excrétées dans le lait maternel, il doit être décidé soit d’interrompre l’allaitement soit de suspendre le traitement par LIFMIOR, en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n'existe pas de données précliniques disponibles sur la toxicité péri- et postnatale de l’etanercept, ni sur les effets de l’etanercept sur la fertilité et la fonction reproductrice générale.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les réactions au site d’injection (telles que douleur, gonflement, démangeaison, rougeur et saignement au site d’injection), les infections (telles que les infections respiratoires hautes, les bronchites, les cystites et les infections cutanées), les réactions allergiques, le développement d'auto-anticorps, les démangeaisons et la fièvre.

Des effets indésirables graves ont aussi été rapportés avec LIFMIOR. Les anti-TNF, comme LIFMIOR, affectent le système immunitaire et leur utilisation peut affecter les défenses de l’organisme contre l'infection et le cancer. Les infections graves touchent moins de 1 patient sur 100 traités par LIFMIOR. Les cas rapportés incluaient des infections fatales, des infections mettant en jeu le pronostic vital et des septicémies. Diverses tumeurs malignes ont aussi été rapportées avec l'utilisation de LIFMIOR, incluant des cancers du sein, du poumon, de la peau et des ganglions lymphatiques (lymphome).

Des effets indésirables hématologiques, neurologiques et auto-immuns graves ont également été rapportés. Ceux-ci incluaient de rares cas de pancytopénie et de très rares cas d'aplasie médullaire. Des épisodes de démyélinisation, centrale et périphérique, ont été observés, respectivement rarement et très rarement, au cours de l’utilisation de LIFMIOR. De cas rares de lupus, de syndrome lupique et de vascularite ont été observés.

Liste tabulée des effets indésirables

La liste ci-dessous des effets indésirables est issue de l’expérience des essais cliniques chez l’adulte et des données rapportées depuis la mise sur le marché.

Selon le système de classification par organe, les effets indésirables sont listés ci-dessous par ordre de fréquence (nombre de patients susceptibles de présenter un effet donné), en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ; rare (≥1/10000 à <1/1000) ; très rare (<1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations :

Très fréquent :Infections (y compris infections des voies respiratoires supérieures, bronchites, cystites, infections cutanées)*

Peu fréquent :Infections graves (y compris pneumonies, cellulite, arthrites septiques, septicémies et infection parasitaire)*

Fréquence indéterminée :Listériose, réactivation de l’hépatite B

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) :

Peu fréquent :Cancer cutané non mélanomateux * (voir rubrique 4.4) Rare :Lymphome, mélanome (voir rubrique 4.4)

Fréquence indéterminée: Leucémie, carcinome à cellules de Merkel (voir rubrique 4.4)

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Fréquence indéterminée: Syndrome d’activation macrophagique*, aggravation des symptômes de

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent :Maladie interstitielle du poumon (incluant la pneumopathie et la fibrose pulmonaire)*

Affections hépatobiliaires :

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Troubles généraux et anomalies au site d’administration:

Très fréquent :Réactions au site d’injection (y compris saignement, contusion, érythème, démangeaison, douleur, gonflement)*

Fréquent :Fièvre

*Voir Description de certains effets indésirables, ci-dessous.

Description de certains effets indésirables

Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs

L’apparition de cent vingt-neuf nouvelles tumeurs malignes de différents types a été observée sur un total de 4114 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par LIFMIOR dans des essais cliniques jusqu’à 6 ans environ, incluant 231 patients traités par LIFMIOR associé au méthotrexate dans l’étude contrôlée versus traitement actif d’une durée de 2 ans. Les taux et incidences observés dans ces essais cliniques étaient similaires à ceux attendus dans la population étudiée. Un total de 2 tumeurs malignes a été rapporté au cours des études cliniques incluant 240 patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par LIFMIOR sur une durée de 2 ans environ. Dans les études cliniques conduites pendant plus de 2 ans chez 351 patients atteints de spondylarthrite ankylosante, 6 tumeurs malignes ont été rapportées chez des patients traités par LIFMIOR. Dans un groupe de 2711 patients atteints de psoriasis en plaques et traités par LIFMIOR sur une durée maximale de 2,5 ans dans les études en double-aveugle et en ouvert, 30 tumeurs malignes et 43 cancers cutanés non mélanomateux ont été rapportés.

Dans un groupe de 7416 patients traités par LIFMIOR au cours des essais cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante et le psoriasis, 18 lymphomes ont été rapportés.

Divers cas de tumeurs malignes (incluant cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été également rapportés après commercialisation (voir rubrique 4.4).

Réactions au site d'injection

L’incidence des réactions au site de l’injection était significativement plus élevée chez les patients atteints d’affections rhumatismales traités par LIFMIOR comparativement au placebo (36% vs 9%). Les réactions au site d’injection sont survenues généralement au cours du premier mois de traitement. Leur durée moyenne était approximativement de 3 à 5 jours. La majorité des réactions au site d’injection dans les groupes traités par LIFMIOR n’a nécessité aucun traitement. La majorité des patients ayant reçu un traitement ont reçu des préparations topiques telles que des corticostéroïdes, ou des antihistaminiques oraux. Par ailleurs, certains patients ont développé des réactions « de rappel » caractérisées par l’apparition d’une réaction cutanée au site d’injection le plus récent accompagnée de réactions cutanées aux sites d’injections précédents. Ces réactions étaient généralement transitoires et ne sont pas réapparues lors de la poursuite du traitement.

Dans les essais contrôlés chez les patients atteints de psoriasis en plaques, approximativement 13,6% des patients traités par LIFMIOR ont développé des réactions au site d’injection comparé à 3,4% des patients traités par placebo au cours des 12 premières semaines de traitement.

Infections graves

Dans les essais contre placebo, aucune augmentation de l'incidence des infections graves (fatales, mettant en jeu le pronostic vital, nécessitant une hospitalisation ou une administration intraveineuse d'antibiotiques) n'a été observée. Des infections graves sont survenues chez 6,3% des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par LIFMIOR jusqu’à 48 mois. Ces infections incluaient des abcès (diverses localisations), bactériémie, bronchite, bursite, cellulite infectieuse, cholécystite, diarrhée, diverticulite, endocardite (suspectée), gastro-entérite, hépatite B, herpès, ulcère de la jambe, infection buccale, ostéomyélite, otite, péritonite, pneumonie, pyélonéphrite, septicémie, arthrite septique, sinusite, infection cutanée, ulcère de la peau, infection urinaire, vascularite et plaie infectée. Dans l’étude contrôlée versus traitement actif d’une durée de 2 ans, dans laquelle les patients étaient traités soit par LIFMIOR seul, soit par le méthotrexate seul, soit par LIFMIOR associé au méthotrexate, les taux d’infections graves étaient similaires parmi les groupes de traitement. Cependant, il ne peut être exclu que l’association de LIFMIOR au méthotrexate puisse être associée à une augmentation du taux d’infections.

Il n’y a pas eu de différence dans les taux d’infection parmi les patients traités avec LIFMIOR et ceux traités avec le placebo pour le psoriasis en plaques dans les essais contre placebo d’une durée allant jusqu’à 24 semaines. Les infections graves rapportées chez les patients traités par LIFMIOR incluaient une cellulite, gastro-entérite, pneumonie, cholécystite, ostéomyélite, gastrite, appendicite, fasciite à streptocoque, myosite, choc septique, diverticulite et abcès. Au cours des essais en double aveugle et en ouvert dans le rhumatisme psoriasique, il a été rapporté un cas d’infection grave (pneumonie).

Des infections graves ou fatales ont été rapportées lors de l’utilisation de LIFMIOR ; les agents pathogènes identifiés sont des bactéries, des mycobactéries (y compris le bacille de la tuberculose), des virus et des champignons. Certaines sont apparues quelques semaines après le début du traitement par LIFMIOR chez des patients ayant des facteurs prédisposants (par exemple diabète, insuffisance cardiaque, antécédents infectieux ou infection chronique) en plus de leur polyarthrite rhumatoïde (voir rubrique 4.4). Un traitement avec LIFMIOR peut augmenter la mortalité chez les patients atteints de septicémie avérée.

Des infections opportunistes ont été rapportées en association avec LIFMIOR y compris des infections fongiques invasives, parasitaires (y compris à protozoaires),virales (y compris zona), bactériennes (incluant Listeria et Legionella), et mycobactériennes atypiques. Selon des données combinées des essais cliniques, l’incidence globale des infections opportunistes a été de 0,09 % chez les 15 402 sujets ayant reçu LIFMIOR. Le taux d’évènements rapporté à l’exposition a été de 0,06 évènement pour 100 patients-année. Environ la moitié des cas d’infections opportunistes rapportés dans le monde après commercialisation étaient des infections fongiques invasives. Les infections fongiques invasives les plus fréquemment rapportées concernaient Candida, Pneumocystis, Aspergillus, et Histoplasma. Plus de la moitié des décès liés à des infections opportunistes était due à des infections fongiques invasives. La majorité des cas de décès concernait des patients atteints de pneumonie à Pneumocystis, d’infection fongique systémique non spécifiée, ou d’aspergillose (voir rubrique 4.4).

Auto-anticorps

Des analyses sanguines à la recherche d’auto-anticorps ont été réalisées à différents moments chez les patients adultes. Parmi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde pour lesquels le taux d'anticorps anti-nucléaires a été mesuré (ANA), le pourcentage de patients ayant développé des nouveaux anticorps antinucléaires ( 1:40) était plus élevé chez les patients traités par LIFMIOR (11%) que chez les patients traités par placebo (5%). Le pourcentage de patients ayant développé des nouveaux anticorps anti-ADN natif était aussi plus élevé par dosage radio-immunologique (15% des patients traités par LIFMIOR contre 4% des patients traités par placebo) et par recherche sur Crithidia lucilliae (3% des patients traités par LIFMIOR contre 0% des patients traités par placebo). La proportion de patients traités par LIFMIOR ayant développé des anticorps anticardiolipines était augmentée de façon

similaire comparativement aux patients traités par placebo. L’impact à long terme d’un traitement par LIFMIOR sur le développement de maladies auto-immunes est inconnu.

Ont été rapportés, de rares cas de patients (y compris ceux ayant un facteur rhumatoïde positif), ayant développé d’autres auto-anticorps associés à un syndrome lupique ou à des éruptions compatibles sur le plan clinique et après biopsie, avec un lupus cutané subaigu ou un lupus discoïde.

Pancytopénie et aplasie médullaire

Après commercialisation des cas de pancytopénie et d’aplasie médullaire ont été rapportés, dont certains ont eu une issue fatale (voir rubrique 4.4).

Maladie interstitielle du poumon

Après commercialisation, des cas de maladie interstitielle du poumon (incluant la pneumopathie et la fibrose pulmonaire) ont été rapportés, dont certains ont eu une issue fatale.

Traitement concomitant avec l’anakinra

Dans les études où les patients adultes ont reçu un traitement concomitant par LIFMIOR et l’anakinra, un taux plus élevé d’infections graves a été observé par rapport à LIFMIOR seul et 2% des patients (3/139) ont présenté une neutropénie (polynucléaires neutrophiles < 1000/mm3). Tandis qu’il présentait une neutropénie, un patient a développé une cellulite qui a guéri après hospitalisation (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Population pédiatrique

Effets indésirables chez l'enfant atteint d'arthrite juvénile idiopathique

En général, les événements indésirables chez les enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont été similaires en fréquence et en nature à ceux observés chez les adultes. Les différences par rapport aux adultes et les autres particularités sont décrites dans les rubriques suivantes.

Les types d'infections rapportés dans les essais cliniques chez des patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique âgés de 2 à 18 ans étaient généralement peu sévères à modérés et similaires aux types d’infections communément observés chez des patients pédiatriques. Les événements indésirables sévères rapportés ont été des varicelles avec des signes et symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelle (voir aussi rubrique 4.4), appendicite, gastro-entérite, dépression / trouble de la personnalité, ulcère cutané, œsophagite / gastrite, choc septique à streptocoque du groupe A, diabète de type I et infection d’une plaie post-opératoire et du tissu mou.

Dans une étude chez des enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique âgés de 4 à 17 ans, 43 des 69 enfants (62%) ont présenté une infection en recevant LIFMIOR pendant les 3 mois de l'étude (partie 1 en ouvert) et la fréquence ainsi que la sévérité des infections étaient similaires chez les 58 patients ayant poursuivi l’étude d’extension en ouvert pendant 12 mois. Les types et la proportion de l’ensemble des événements indésirables chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique étaient similaires à ceux observés dans les essais cliniques de LIFMIOR chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et étaient en majorité d’intensité légère. Plusieurs événements indésirables ont été rapportés plus fréquemment chez les 69 patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ayant reçu LIFMIOR pendant 3 mois en comparaison aux 349 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Il s'agissait de céphalées (19% des patients, 1,7 événement par patient-année), nausées (9%, 1,0 événement par patient-année), douleurs abdominales (19%, 0,74 événement par patient-année), et vomissements (13%, 0,74 événement par patient-année).

Quatre cas de syndrome d’activation macrophagique ont été rapportés au cours des essais cliniques dans l’arthrite juvénile idiopathique.

Depuis la commercialisation, des cas de maladie intestinale inflammatoire et d’uvéite ont été rapportés chez des patients atteints d’AJI traités par LIFMIOR ; un petit nombre de ces cas a récidivé lors de la reprise du traitement par LIFMIOR (voir rubrique 4.4).

Effets indésirables chez l'enfant atteint de psoriasis en plaques

Dans une étude sur 48 semaines réalisée chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans et atteints de psoriasis en plaques, les évènements indésirables rapportés ont été similaires à ceux observés dans les études antérieures réalisées chez des adultes atteints de psoriasis en plaques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucune dose limite toxique n’a été observée durant les essais cliniques chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. La dose la plus élevée ayant été évaluée était une dose d’attaque en intraveineuse de 32 mg/m2, suivie par des doses sous-cutanées de 16 mg/m2 administrées deux fois par semaine. Un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde s’est auto-administré par erreur 62 mg de LIFMIOR en sous-cutanée deux fois par semaine pendant trois semaines sans présenter d’effets indésirables. Il n’existe aucun antidote connu de LIFMIOR.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmaco-thérapeutique : Immunosuppresseurs, Inhibiteurs du Facteur Nécrosant des Tumeurs alpha (TNF ), code ATC : L04AB01

Le facteur nécrosant des tumeurs (TNF) est une cytokine dominante dans le processus inflammatoire de la polyarthrite rhumatoïde. Des taux élevés de TNF sont également retrouvés dans les membranes synoviales et les plaques de psoriasis des patients atteints de rhumatisme psoriasique, et dans le sérum et le tissu synovial des patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Dans les plaques de psoriasis, l’infiltration par les cellules inflammatoires, y compris les cellules T, conduit à une augmentation des taux de TNF dans les lésions psoriasiques, comparativement aux taux observés au niveau des zones non atteintes de la peau. L’etanercept est un inhibiteur compétitif de la liaison du TNF à ses récepteurs de surface inhibant ainsi l’activité biologique du TNF.

Le TNF et la lymphotoxine sont des cytokines pro-inflammatoires qui lient deux récepteurs distincts à la surface des cellules : les récepteurs du facteur nécrosant des tumeurs (TNFR) de 55-kilodaltons (p55) et de 75-kilodaltons (p75). Ces deux TNFR existent naturellement sous des formes membranaires et solubles. On pense que les TNFR solubles régulent l’activité biologique du TNF.

Le TNF et la lymphotoxine existent principalement sous forme d’homotrimères, leur activité biologique étant dépendante de la réticulation des TNFR à la surface des cellules. Les récepteurs dimères solubles tels qu’etanercept présentent une affinité plus marquée pour le TNF que les récepteurs monomères et sont des inhibiteurs compétitifs beaucoup plus puissants de la liaison du TNF à ses récepteurs cellulaires. De plus, l’utilisation d’une région Fc d’immunoglobuline en tant qu’élément de fusion dans la construction d’un récepteur dimère confère à la molécule une demi-vie plasmatique plus longue.

Mécanisme d’action

La majorité des atteintes articulaires de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante, et des atteintes cutanées du psoriasis en plaques est médiée par des molécules pro-inflammatoires qui appartiennent à un réseau contrôlé par le TNF. Le mécanisme d’action supposé d’etanercept consiste en une inhibition compétitive de la liaison du TNF aux TNFR de la surface cellulaire : les réponses cellulaires médiées par le TNF sont bloquées en rendant le TNF biologiquement inactif. Etanercept

pourrait également moduler les réponses biologiques contrôlées par d’autres molécules agissant en aval (par exemple : cytokines, adhésines ou protéinases) dont l’activité est induite ou régulée par le TNF.

Efficacité et sécurité cliniques

Cette rubrique présente les données issues de quatre études contrôlées randomisées chez l’adulte atteint de polyarthrite rhumatoïde, d’une étude chez l’adulte atteint de rhumatisme psoriasique, d’une étude chez l’adulte atteint de spondylarthrite ankylosante, d’une étude chez l’adulte atteint de spondyloarthrite axiale non radiographique, de quatre études chez l’adulte atteint de psoriasis en plaques, de trois études dans l’arthrite juvénile idiopathique et d’une étude chez l’enfant atteint de psoriasis en plaques.

Patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde

L’efficacité de LIFMIOR a été évaluée dans une étude randomisée, double aveugle, contrôlée versus placebo. L’étude a évalué 234 patients adultes, ayant une polyarthrite rhumatoïde active, ne répondant pas à au moins un, et au plus quatre traitements de fond. Des doses de 10 mg ou 25 mg de LIFMIOR ou du placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Les résultats de cette étude contrôlée ont été exprimés en pourcentage d’amélioration de la polyarthrite rhumatoïde, en utilisant les critères de réponse de l’American College of Rheumatology (ACR).

Les réponses ACR 20 et ACR 50 étaient supérieures chez les patients traités par LIFMIOR par rapport au placebo à 3 et 6 mois (ACR 20 : LIFMIOR 62% et 59%, placebo 23% et 11% respectivement à 3 et 6 mois ; ACR 50 : LIFMIOR 41% et 40%, placebo 8% et 5% respectivement à 3 et 6 mois ; p < 0,01 LIFMIOR vs placebo à tous les temps de mesure pour les réponses ACR 20 et ACR 50).

Environ 15% des patients recevant LIFMIOR ont obtenu une réponse ACR 70 à 3 mois et à 6 mois, comparativement à moins de 5% des patients sous placebo. Parmi les patients recevant LIFMIOR, les réponses cliniques ont généralement débuté 1 à 2 semaines après l'initiation du traitement, et ont été quasiment toujours obtenues dans les 3 mois. Une réponse dose-dépendante a été observée ; les résultats avec 10 mg étaient intermédiaires entre le placebo et 25 mg. LIFMIOR était significativement supérieur au placebo sur tous les items des critères ACR, ainsi que sur les autres mesures d’activité de la polyarthrite rhumatoïde non compris dans ces critères de réponse ACR, comme la durée de la raideur matinale. L’échelle HAQ (Health Assessment Questionnaire), incluant le handicap, l’activité, l’état mental, l’état général, l’état des fonctions articulaires, a été évaluée tous les 3 mois pendant l’étude. Tous les domaines de l’échelle HAQ ont été améliorés chez les patients traités par LIFMIOR comparés aux patients sous placebo à 3 et 6 mois.

Après l’arrêt de LIFMIOR, les symptômes d’arthrite sont généralement réapparus au cours du mois suivant. Selon les résultats des études en ouvert, la reprise du traitement par LIFMIOR après des arrêts allant jusqu’à 24 mois, a entraîné la même amplitude de réponse que chez les patients recevant LIFMIOR sans interruption de traitement. Des réponses stables et durables ont été observées chez des patients recevant LIFMIOR sans interruption jusqu’à 10 ans dans les études en ouvert (phase d’extension des études thérapeutiques).

L’efficacité de LIFMIOR a été comparée avec le méthotrexate dans une étude randomisée, contrôlée contre traitement actif avec des examens radiographiques réalisés en aveugle comme critère principal d’évaluation, chez 632 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active (de durée < 3 ans) qui n’avaient jamais reçu de traitement par méthotrexate. Des doses de 10 mg ou de 25 mg de LIFMIOR ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine jusqu’à 24 mois. Les doses de méthotrexate ont été augmentées de 7,5 mg/semaine à 20 mg/semaine maximum au cours des 8 premières semaines de l’essai et maintenues jusqu’à 24 mois. Avec LIFMIOR 25 mg l’amélioration clinique, y compris le délai d’action sous deux semaines, a été similaire à celle observée lors des essais précédents, et s’est maintenue jusqu’à 24 mois. A l’inclusion, les patients avaient un degré d’invalidité modéré, avec des scores moyens de HAQ de 1,4 à 1,5. Le traitement par LIFMIOR à 25 mg a entraîné une amélioration importante à 12 mois, avec environ 44% de patients obtenant un score de HAQ normal (moins de 0,5). Ce bénéfice a été maintenu la deuxième année de cette étude.

Dans cette étude, les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiographiquement et exprimés en modification du Score Total de Sharp (STS) et de ses composants; le score d’érosion et le Score de Pincement Articulaire (SPA). Les radiographies des mains/poignets et pieds ont été lues à l’inclusion puis à 6, 12 et 24 mois. La dose de 10 mg de LIFMIOR a eu constamment moins d’effet sur les dommages structuraux que la dose de 25 mg. LIFMIOR à 25 mg a été significativement supérieur au méthotrexate pour les scores d’érosion, à la fois à 12 et 24 mois. Les différences entre le groupe méthotrexate et le groupe LIFMIOR à 25 mg pour le STS et le SPA n’étaient pas statistiquement significatives. Les résultats sont présentés dans la figure ci-dessous.

PROGRESSION RADIOGRAPHIQUE: COMPARAISON DE LIFMIOR vs MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE POLYARTHRITE RHUMATOÏDE D’ANCIENNETÉ INFÉRIEURE À 3 ANS

Dans une autre étude contrôlée versus traitement actif, randomisée, en double aveugle, l’efficacité clinique, la tolérance, et l’évolution radiographique chez des patients atteints de PR traités par LIFMIOR seul (25 mg deux fois par semaine), ou méthotrexate seul (7,5 à 20 mg par semaine, dose médiane 20 mg) ou LIFMIOR associé au méthotrexate débutés simultanément, ont été comparées chez 682 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active d’ancienneté de 6 mois à 20 ans (médiane 5 ans) et qui avaient eu une réponse insuffisante à au moins un traitement de fond autre que le méthotrexate.

Les patients traités par LIFMIOR associé au méthotrexate avaient des réponses ACR 20, ACR 50 et ACR 70 ainsi qu’une amélioration des scores DAS et HAQ significativement plus élevées à la fois à 24 et 52 semaines, comparativement aux patients de chacun des groupes en monothérapie (résultats présentés dans le tableau ci-dessous). Des avantages significatifs avec LIFMIOR associé au méthotrexate comparé à LIFMIOR en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois.

RÉSULTATS D’EFFICACITÉ CLINIQUE A 12 MOIS : COMPARAISON DE LIFMIOR vs MÉTHOTREXATE vs LIFMIOR ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE PR D’ANCIENNETÉ DE 6 MOIS À 20 ANS

a : les patients qui n’avaient pas terminé les 12 mois de l’étude ont été considérés comme non- répondeurs

b : les valeurs du Disease Activity Score (DAS) sont des moyennes. c : la rémission est définie par un DAS <1,6

Valeur du p lors des comparaisons deux à deux : † = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes LIFMIOR + méthotrexate vs méthotrexate et = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes LIFMIOR + méthotrexate vs LIFMIOR

L’évolution radiographique à 12 mois était significativement moins importante dans le groupe LIFMIOR que dans le groupe méthotrexate, alors que l’association était significativement meilleure que chacune des monothérapies pour ralentir l’évolution radiographique (voir figure ci-dessous).

EVOLUTION RADIOGRAPHIQUE: COMPARAISON DE LIFMIOR vs MÉTHOTREXATE vs LIFMIOR ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE PR D’ANCIENNETÉ DE 6 MOIS À 20 ANS (RÉSULTATS À 12 MOIS)

Modification depuis l’inclusion

─ STS ─ ─ Érosions─ ─ SPA─

Valeur du p lors des comparaisons deux à deux : * = p < 0,05 pour les comparaisons de LIFMIOR vs méthotrexate, † = p < 0,05 pour les comparaisons de LIFMIOR + méthotrexate vs méthotrexate et = p < 0,05 pour les comparaisons de LIFMIOR + méthotrexate vs LIFMIOR

Des avantages significatifs avec LIFMIOR associé au méthotrexate comparativement à LIFMIOR en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois. De même, des avantages significatifs avec LIFMIOR en monothérapie comparativement au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois.

Dans une analyse où tous les patients sortis prématurément de l’étude quelle qu’en soit la raison étaient considérés comme s’étant aggravés, le pourcentage de patients sans aggravation (variation du STS ≤0,5) à 24 mois était plus élevé dans le groupe LIFMIOR associé au méthotrexate, comparativement à LIFMIOR seul et au méthotrexate seul (respectivement 62%, 50% et 36% ; p < 0,05). La différence entre LIFMIOR seul et méthotrexate seul a aussi été significative (p < 0,05). Parmi les patients ayant terminé la totalité des 24 mois de traitement dans l’étude, les taux de patients sans aggravation étaient respectivement de 78%, 70% et 61%.

La tolérance et l’efficacité de LIFMIOR à la dose de 50 mg (deux injections de 25 mg en sous- cutanée) administrée une fois par semaine ont été évaluées dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 420 patients atteints de PR active. Dans cette étude, 53 patients ont reçu du placebo, 214 patients ont reçu 50 mg de LIFMIOR une fois par semaine et 153 patients ont reçu 25 mg de LIFMIOR deux fois par semaine. Les profils d’efficacité et de tolérance des deux schémas posologiques de LIFMIOR ont été similaires à la 8ème semaine sur les signes et symptômes de la PR ; à la 16ème semaine, la non-infériorité entre les deux schémas posologiques n’a pas été démontrée. Il a été démontré qu’une injection unique de LIFMIOR 50 mg/ml était bioéquivalente à deux injections simultanées de 25 mg/ml.

Patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique

L’efficacité de LIFMIOR a été évaluée au cours d’une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, chez 205 patients atteints de rhumatisme psoriasique. Les patients étaient âgés de 18 à 70 ans et souffraient d’un rhumatisme psoriasique actif ( 3 articulations gonflées et 3 articulations douloureuses) dans au moins l’une de ces formes : (1) atteinte interphalangienne distale (AID) ; (2) polyarthrite (absence de nodules rhumatoïdes et présence de psoriasis) ; (3) arthropathie destructrice ; (4) rhumatisme psoriasique asymétrique ; ou (5) ankylose vertébrale de type inflammatoire. Les patients avaient également des plaques de psoriasis constituant une lésion dont le diamètre devait être 2 cm. Les patients étaient préalablement traités avec des AINS (86%), des traitements de fond (80%), et des corticoïdes (24%). Les patients habituellement traités par méthotrexate (stable depuis 2 mois) pouvaient continuer le méthotrexate à une dose constante 25 mg/semaine. Des doses de 25 mg de LIFMIOR (basé sur les études de recherche de dose chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) ou de placebo étaient administrées par voie SC deux fois par semaine pendant 6 mois. A la fin de l’étude en double aveugle, les patients pouvaient entrer dans une étude d’extension en ouvert au long cours pour une durée totale allant jusqu’à 2 ans.

Les réponses cliniques ont été exprimées en pourcentages de patients atteignant une réponse ACR 20, 50 et 70 et en pourcentages d’amélioration du Critère de Réponse du Rhumatisme Psoriasique (PsARC). Les résultats sont résumés dans le tableau ci-après.

REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE RHUMATISME

PSORIASIQUE DANS L’ESSAI CONTROLE CONTRE PLACEBO

Parmi les patients atteints de rhumatisme psoriasique ayant reçu LIFMIOR, les réponses cliniques étaient visibles dès la première évaluation (à 4 semaines) et se maintenaient pendant les 6 mois de traitement. LIFMIOR a été significativement meilleur que le placebo sur tous les paramètres évaluant l’activité de la maladie (p <0,001), et les réponses étaient similaires avec et sans traitement concomitant par le méthotrexate. La qualité de vie des patients atteints de rhumatisme psoriasique a été évaluée à plusieurs moments à l’aide de l’indice de handicap du questionnaire HAQ. L’indice de handicap était significativement amélioré à tous les temps d’évaluation chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par LIFMIOR par rapport au groupe placebo (p <0,001).

Les modifications radiographiques ont été évaluées dans l’étude sur le rhumatisme psoriasique. Des radiographies des mains et des poignets ont été réalisées à l’inclusion et à 6, 12 et 24 mois. Le STS modifié à 12 mois est présenté dans le tableau ci-dessous. Dans une analyse où tous les patients sortis de l’étude quelle qu’en soit la raison étaient considérés comme s’étant aggravés, le pourcentage de

patients sans aggravation (variation du STS ≤0,5) à 12 mois était plus élevé dans le groupe LIFMIOR comparativement au groupe placebo (respectivement 73% vs 47%, p≤0,001). L’effet de LIFMIOR sur l’aggravation radiographique était maintenu chez les patients qui continuaient le traitement au cours de la deuxième année. Le ralentissement des dommages structuraux articulaires périphériques était observé chez des patients ayant une atteinte polyarticulaire symétrique.

EVOLUTION MOYENNE ANNUALISEE (ES) DU SCORE TOTAL DE SHARP DEPUIS

L’INCLUSION

ES = erreur standard à la moyenne. a. p = 0,0001.

Les capacités fonctionnelles ont été améliorées avec le traitement par LIFMIOR pendant la période en double aveugle, et ce bénéfice a été maintenu au cours de l’exposition à long terme jusqu’à 2 ans.

Dans la forme axiale du rhumatisme psoriasique, proche de la spondylarthrite ankylosante, et dans la forme mutilante, les preuves d’efficacité de LIFMIOR sont insuffisantes en raison du nombre trop faible de patients étudiés.

Aucune étude n’a été effectuée chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique avec le schéma posologique de 50 mg une fois par semaine. Les preuves de l’efficacité du schéma posologique d'une fois par semaine dans cette population de patients reposent sur des données provenant d’une étude chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante.

Patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante

L’efficacité de LIFMIOR dans la spondylarthrite ankylosante a été évaluée dans 3 études, randomisées, en double aveugle, qui ont comparé l’administration à deux fois par semaine de LIFMIOR 25 mg versus placebo. Un total de 401 patients a été inclus dont 203 étaient traités par LIFMIOR. La plus importante de ces études (n = 277) a inclus des patients âgés de 18 à 70 ans et qui avaient une spondylarthrite ankylosante active définie par des scores d’échelle visuelle analogique (VAS) 30 pour la durée et l’intensité moyennes de la raideur matinale, associée à des scores VAS 30 pour au moins 2 des 3 paramètres suivants : évaluation globale par le patient ; moyenne des valeurs VAS pour la douleur dorsale nocturne et la douleur dorsale totale ; moyenne des 10 questions de l’Indice Fonctionnel de la Spondylarthrite Ankylosante de Bath (BASFI). Les patients recevant des traitements de fond, des AINS ou des corticoïdes pouvaient continuer ces traitements à des doses constantes. Les patients présentant une ankylose complète de la colonne vertébrale n’ont pas été inclus dans l’étude. Des doses de 25 mg de LIFMIOR (déterminées lors des études de recherche de dose chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) ou de placebo ont été administrées par voie sous- cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois chez 138 patients.

Le critère principal d’efficacité (ASAS 20) consistait en une amélioration ≥ 20% d’au moins 3 des 4 domaines du critère ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis : évaluations globales par le patient, douleur dorsale, BASFI, et inflammation) et à l’absence d’aggravation du domaine restant. Les réponses ASAS 50 et ASAS 70 consistaient en des améliorations respectives de 50% et 70% sur les mêmes critères. Comparé au placebo, le traitement avec LIFMIOR a montré des améliorations significatives des réponses ASAS 20, ASAS 50 et ASAS 70 dès la deuxième semaine après l’initiation du traitement.

REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE SPONDYLARTHRITE ANKYLOSANTE DANS

UN ESSAI CONTRÔLÉ CONTRE PLACEBO

Parmi les patients atteints de spondylarthrite ankylosante ayant reçu LIFMIOR, les réponses cliniques sont apparues dès la première visite (2 semaines) et se sont maintenues au cours des 6 mois de traitement. Les réponses étaient similaires chez les patients qui initialement recevaient ou non des traitements concomitants.

Des résultats similaires ont été obtenus au cours des deux essais d’effectifs moins importants réalisés dans la spondylarthrite ankylosante.

Dans une quatrième étude, la tolérance et l’efficacité de LIFMIOR 50 mg (deux injections sous- cutanées de 25 mg) administré une fois par semaine versus LIFMIOR 25 mg administré deux fois par semaine ont été évaluées dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 356 patients atteints de spondylarthrite ankylosante active. Les profils de tolérance et d’efficacité des schémas posologiques de 50 mg une fois par semaine et de 25 mg deux fois par semaine ont été similaires.

Patients adultes atteints de spondyloarthrite axiale non radiographique

L’efficacité de LIFMIOR dans la spondyloarthrite axiale non radiographique (SpA axiale NR) a été évaluée dans une étude randomisée, contrôlée contre placebo, d’une durée de 12 semaines en double aveugle. L’étude a évalué 215 patients adultes (population en intention de traiter modifiée) atteints de SpA axiale NR active (âge : 18 à 49 ans), définis comme répondant aux critères de classification ASAS pour la spondyloarthrite axiale mais ne répondant pas aux critères New York modifiés pour la SA. Les patients devaient également avoir une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins deux AINS. Au cours de la période de traitement en double aveugle, les patients ont reçu 50 mg de LIFMIOR par semaine ou un placebo pendant 12 semaines. Le critère principal d’efficacité

(ASAS 40) consistait en une amélioration de 40% d’au moins 3 des 4 domaines du critère ASAS sans aggravation du domaine restant.. La période de traitement en double aveugle était suivie d’une période de traitement en ouvert au cours de laquelle tous les patients ont reçu 50 mg de LIFMIOR par semaine pendant une durée complémentaire pouvant aller jusqu’à 92 semaines. Des IRM de l'articulation sacro- iliaque et du rachis ont été réalisées pour évaluer l’inflammation à l’inclusion et aux semaines 12 et 104.

Comparé au placebo, le traitement avec LIFMIOR a montré une amélioration statistiquement significative des réponses ASAS 40, ASAS 20 et ASAS 5/6. Une amélioration significative de la rémission partielle ASAS et de la réponse BASDAI 50 a également été observée. Les résultats obtenus à la semaine 12 sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Efficacité de LIFMIOR contre placebo dans l’étude sur la SpA axiale : pourcentage de patients ayant atteint les objectifs

*Des données complètes n’ont pas pu être obtenues pour chaque objectif chez tous les patients **ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society

*** Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

a : p < 0,001, b : < 0,01 et c : < 0,05 respectivement entre LIFMIOR et le placebo

A la semaine 12, une amélioration statistiquement significative du score SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pour l’articulation sacro-iliaque (ASI) mesurée par IRM a été observée chez les patients recevant LIFMIOR. La variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale était de 3,8 pour les patients traités par LIFMIOR (n = 95) contre 0,8 pour les patients ayant reçu le placebo (n = 105) (p < 0,001). A la semaine 104, la variation moyenne par rapport à la valeur initiale du score SPARCC mesuré par IRM pour tous les patients traités par LIFMIOR était de 4,64 pour l’ASI (n=153) et de 1,40 pour la colonne vertébrale (n=154).

Comparé au placebo, LIFMIOR a permis une amélioration significativement plus importante de la plupart des évaluations de la capacité fonctionnelle et de la qualité de vie liées à la santé entre l’inclusion et la semaine 12, y compris le BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), le score sur l’état de santé général EuroQol 5D et la composante physique du score SF-36.

Chez les patients atteints de SpA axiale NR traités par LIFMIOR, les réponses cliniques étaient visibles au moment de la première visite (2 semaines) et ont été maintenues pendant 2 ans de traitement. Les améliorations de la qualité de vie et de la fonction physique ont été également maintenues pendant les 2 ans de traitement. Les données de ces 2 années n’ont pas révélé de nouveaux signaux de sécurité. À la semaine 104, 8 patients ont progressé à un score bilatéral de grade 2 par radiographie de la colonne vertébrale selon les critères radiographiques de New York modifiés, indicateurs de spondyloarthropathie axiale.

Patients adultes atteints de psoriasis en plaques

L’utilisation de LIFMIOR est recommandée chez les patients définis à la rubrique 4.1. Les patients

« en échec » dans la population cible sont définis comme présentant une réponse insuffisante (PASI < 50 ou PGA insatisfaisant), ou une aggravation de la maladie au cours du traitement avec au moins chacun des trois traitements systémiques majeurs disponibles utilisés à une posologie adéquate pendant une durée suffisamment longue pour évaluer la réponse au traitement.

L’efficacité de LIFMIOR versus les autres traitements systémiques chez les patients avec un psoriasis modéré à sévère (répondeurs aux autres traitements systémiques) n’a pas été évaluée dans des études comparant directement LIFMIOR aux autres traitements systémiques. A la place, l’efficacité et la tolérance de LIFMIOR ont été évaluées dans quatre études randomisées, contrôlées en double aveugle contre placebo. Le critère primaire d’efficacité dans les quatre études était la proportion de patients dans chaque groupe de traitement qui atteignait le PASI 75 (c’est-à-dire une amélioration par rapport à l’inclusion d’au moins 75% du score Psoriasis Area and Severity Index) à 12 semaines.

L’étude 1 était une étude de phase II chez des patients âgés d’au moins 18 ans et présentant un psoriasis en plaques actif mais cliniquement stable atteignant au moins 10% de la surface corporelle. Cent douze (112) patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 25 mg de LIFMIOR (n = 57) ou du placebo (n = 55) deux fois par semaine pendant 24 semaines.

L’étude 2 a évalué 652 patients atteints de psoriasis chronique en plaques avec les mêmes critères d’inclusion que dans l’étude 1 et un PASI ≥ 10 au moment du screening. LIFMIOR a été administré à

des doses de 25 mg une fois par semaine, 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg deux fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Au cours des 12 premières semaines de la période de traitement en double aveugle, les patients ont reçu du placebo ou l’une des trois doses de LIFMIOR décrites ci- dessus. Après 12 semaines de traitement, les patients du groupe placebo ont commencé le traitement en aveugle par LIFMIOR (25 mg deux fois par semaine) ; les patients dans les groupes de traitement actif ont continué jusqu’à la semaine 24, à la dose à laquelle ils avaient été initialement randomisés.

L’étude 3 a évalué 583 patients et les critères d’inclusion étaient les mêmes que dans l’étude 2. Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 25 mg ou 50 mg de LIFMIOR, ou du placebo, deux fois par semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 25 mg de LIFMIOR deux fois par semaine en ouvert pendant 24 semaines supplémentaires.

L’étude 4 a évalué 142 patients et les critères d’inclusion étaient similaires à ceux des études 2 et 3. Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 50 mg de LIFMIOR ou du placebo une fois par semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 50 mg de LIFMIOR une fois par semaine en ouvert pendant 12 semaines supplémentaires.

Dans l’étude 1, le groupe traité par LIFMIOR avait une proportion significativement plus élevée de patients présentant une réponse PASI 75 à la semaine 12 (30%) comparativement au groupe traité par placebo (2%) (p < 0,0001). A 24 semaines, 56% des patients dans le groupe traité par LIFMIOR avaient atteint le PASI 75 comparativement à 5% des patients traités par placebo. Les résultats principaux des études 2, 3 et 4 sont présentés ci-dessous.

REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE PSORIASIS DANS LES ETUDES 2, 3 ET 4

* p 0,0001 comparé au placebo

a : Aucune comparaison statistique versus placebo n’a été faite à la semaine 24 dans les études 2 et 4 étant donné que le groupe initialement sous placebo a commencé à recevoir LIFMIOR 25 mg deux fois/sem ou 50 mg une fois/sem à partir de la semaine 13 jusqu’à la semaine 24.

b : Dermatologist Static Global Assessment. Pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions apparentes, défini par 0 ou 1 sur une échelle de 0 à 5.

Parmi les patients atteints de psoriasis en plaque qui recevaient LIFMIOR, des réponses significatives comparativement au placebo sont apparues à la première visite (2 semaines) et ont été maintenues durant les 24 semaines de traitement.

L’étude 2 comprenait également une période d’arrêt du traitement au cours de laquelle les patients qui avaient atteint une amélioration du PASI d’au moins 50% à la semaine 24 arrêtaient le traitement. L’apparition d’un rebond (PASI ≥ 150% de la valeur à l’inclusion) et le délai de rechute (définie par la perte d’au moins la moitié de l’amélioration obtenue entre l’inclusion et la semaine 24) ont été évalués chez les patients qui n’étaient plus sous traitement. Au cours de la période sans traitement, les symptômes du psoriasis sont progressivement réapparus avec un délai médian de rechute de 3 mois. Aucun effet rebond de la maladie et aucun événement indésirable grave lié au psoriasis n’ont été observés. Il existe des données montrant le bénéfice de la reprise du traitement par LIFMIOR chez les patients qui répondaient initialement au traitement.

Dans l’étude 3, la majorité des patients (77%) qui étaient initialement randomisés à la dose de 50 mg deux fois par semaine et avaient leur dose de LIFMIOR abaissée à 25 mg deux fois par semaine à la semaine 12 ont eu une réponse PASI 75 maintenue jusqu’à la semaine 36. Pour les patients qui recevaient 25 mg deux fois par semaine tout au long de l’étude, la réponse PASI 75 continuait de s’améliorer entre les semaines 12 et 36.

Dans l’étude 4, le groupe traité par LIFMIOR avait une proportion plus élevée de patients avec une réponse PASI 75 à la semaine 12 (38%) comparativement au groupe traité par placebo (2%) (p < 0,0001). Pour les patients qui recevaient 50 mg une fois par semaine tout au long de l’étude, les réponses d’efficacité ont continué à s’améliorer avec un PASI 75 à la semaine 24 atteignant 71 %.

Dans les études à long terme (jusqu'à 34 mois) et en ouvert au cours desquelles LIFMIOR a été administré sans interruption, les réponses cliniques étaient maintenues et la sécurité était comparable aux études à court terme.

Une analyse des données cliniques n'a révélé aucune caractéristique de la maladie à l'inclusion qui pourrait conduire les cliniciens à sélectionner le type de posologie le plus approprié (intermittent ou continu). En conséquence, le choix d'un traitement intermittent ou continu doit être basé sur le jugement du médecin et les besoins individuels des patients.

Anticorps contre LIFMIOR

Des anticorps contre LIFMIOR ont été détectés dans le sérum de patients traités par etanercept. Ces anticorps ont tous été non-neutralisants et sont généralement transitoires. Il semble qu’il n’y a aucune corrélation entre le développement d’anticorps et un effet clinique ou des effets secondaires.

Chez les patients traités par des doses autorisées d’etanercept dans des études cliniques d’une durée supérieure à 12 mois, les taux cumulés d’anticorps anti-etanercept ont été approximativement de 6% chez les sujets ayant une polyarthrite rhumatoïde, de 7,5% chez les patients ayant un rhumatisme psoriasique, de 2% chez les patients ayant une spondylarthrite ankylosante, de 7% chez les patients atteints de psoriasis, de 9,7% chez les enfants atteints de psoriasis, et de 4,8% chez les patients ayant une arthrite juvénile idiopathique.

La proportion de patients qui ont développé des anticorps contre LIFMIOR dans des essais à long terme (de plus de 3,5 ans) augmente avec le temps, comme attendu. Cependant, du fait de leur nature transitoire, l’incidence des anticorps détectés lors de chaque évaluation a été habituellement inférieure à 7% chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde et chez ceux atteints de psoriasis.

Dans une étude à long terme dans le psoriasis où des patients ont reçu une dose de 50 mg deux fois par semaine pendant 96 semaines, l’incidence des anticorps observée lors de chaque évaluation a été approximativement de plus de 9%.

Population pédiatrique

Enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique

La tolérance et l'efficacité de LIFMIOR ont été évaluées dans une étude en 2 phases, de 69 enfants ayant une arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire avec différentes formes de début de

la maladie (polyarthrite, pauciarthrite, origine systémique). Les patients inclus dans l'étude étaient âgés de 4 à 17 ans avec une arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire d'intensité modérée à sévère, réfractaires ou intolérants au méthotrexate. Une dose stable d'un seul anti-inflammatoire non stéroïdien et/ou de prednisone ( 0,2 mg/kg/jour ou 10 mg maximum) a été maintenue chez les patients. Dans la première phase de l'étude, tous les patients ont reçu 0,4 mg/kg (maximum 25 mg par injection) de LIFMIOR administré en sous-cutané deux fois par semaine. Dans la deuxième phase, les patients avec une réponse clinique à 90 jours ont été randomisés pour soit rester sous LIFMIOR, soit recevoir un placebo pendant 4 mois avec évaluation de la rechute clinique. Les réponses ont été mesurées en utilisant l’ACR Pedi 30, définie par une amélioration 30% d'au moins 3 des 6 critères et une aggravation 30% d'au plus 1 des 6 critères, incluant le nombre d'articulations atteintes, la limitation des mouvements, les évaluations globales par le médecin et par le patient/parent, le handicap fonctionnel et la vitesse de sédimentation (vs). La rechute clinique était définie comme une aggravation 30% de 3 des 6 critères et une amélioration 30% d'au plus 1 des 6 critères ainsi qu'un minimum de 2 articulations atteintes.

Dans la première phase de l'étude, 51 des 69 patients (74%) ont bénéficié d'une réponse clinique et ont été inclus dans la deuxième phase de l'étude. Dans la deuxième phase de l'étude, 6 des 25 patients (24%) maintenus sous LIFMIOR ont eu une rechute clinique en comparaison à 20 sur 26 patients (77%) sous placebo (p=0,007). A partir du début de la deuxième phase de l'étude, la médiane du délai de rechute clinique a été supérieure ou égale à 116 jours pour les patients ayant reçu LIFMIOR et 28 jours pour les patients sous placebo. Parmi les patients qui ont bénéficié d'une réponse clinique à 90 jours et qui ont été inclus dans la deuxième phase de l'étude, certains des patients maintenus sous LIFMIOR ont continué à s'améliorer entre le troisième mois et le septième mois alors que ceux sous placebo ne se sont pas améliorés.

Dans une étude d’extension de tolérance, en ouvert, 58 patients pédiatriques de l’étude mentionnée ci- dessus (à partir de l’âge de 4 ans au moment du recrutement) ont continué à être traités par LIFMIOR pour une durée allant jusqu’à 10 ans. Les taux d’événements indésirables graves et d’infections graves n’ont pas augmenté avec une exposition à long terme.

La sécurité à long terme d’une monothérapie par LIFMIOR (n=103), de LIFMIOR plus méthotrexate (n=294) ou d’une monothérapie par le méthotrexate (n=197) a été évaluée pendant une période maximale de 3 ans dans un registre de 594 enfants âgés de 2 à 18 ans ayant une arthrite juvénile idiopathique, parmi lesquels 39 étaient âgés de 2 à 3 ans. En général, les infections ont été plus fréquemment rapportées chez les patients traités par etanercept comparé au méthotrexate seul (3,8 contre 2%), et les infections associées à l’utilisation d’etanercept ont été de nature plus sévère.

Dans une autre étude en ouvert à un bras, 60 patients atteints d’une oligoarthrite extensive (15 patients âgés de 2 à 4 ans, 23 patients âgés de 5 à 11 ans et 22 patients âgés de 12 à 17 ans), 38 patients atteints d’une arthrite liée à l’enthésite (âgés de 12 à 17 ans), et 29 patients atteints d’une arthrite psoriasique (âgés de 12 à 17 ans) ont été traités par LIFMIOR à une dose de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) administrée une fois par semaine pendant 12 semaines. Dans chaque sous-type d’AJI, la majorité des patients a répondu aux critères de l’ACR Pedi 30 et a montré une amélioration clinique des critères d’évaluation secondaires tels que le nombre d’articulations douloureuses et l’évaluation globale du médecin. Le profil de tolérance est similaire à celui observé dans les autres études dans l’AJI.

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients atteints d’une arthrite juvénile idiopathique pour évaluer les effets de la poursuite du traitement par LIFMIOR chez les patients non répondeurs dans un délai de 3 mois après l'initiation du traitement par LIFMIOR. En outre, aucune étude n’a été réalisée pour évaluer les effets d’un arrêt ou d’une diminution de la dose recommandée de LIFMIOR après un traitement à long terme chez les patients atteints d’une AJI.

Enfants atteints de psoriasis en plaques

L’efficacité de LIFMIOR a été évaluée dans une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle, versus placebo réalisée chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans atteints de psoriasis en plaque modéré à sévère (défini par un score PGA ≥ 3, une surface cutanée atteinte ≥ 10%, et un PASI ≥ 12). Les

patients inclus avaient déjà reçu un traitement par photothérapie ou un traitement systémique, ou étaient mal contrôlés par un traitement topique.

Les patients recevaient soit LIFMIOR 0,8 mg/kg (jusqu’à 50 mg) soit le placebo une fois par semaine pendant 12 semaines. A 12 semaines, davantage de patients étaient répondeurs (exemple : PASI 75) dans le groupe LIFMIOR comparativement au groupe placebo.

RESULTATS A 12 SEMAINES CHEZ LES ENFANTS ATTEINTS DE PSORIASIS EN

PLAQUES

Après la période de traitement en double aveugle de 12 semaines, tous les patients recevaient LIFMIOR 0,8 mg/kg (jusqu’à 50 mg) une fois par semaine pendant 24 semaines supplémentaires. Les réponses observées pendant la période en ouvert étaient similaires à celles observées pendant la période en double aveugle.

Pendant une période randomisée d’arrêt, un nombre significativement plus élevé de patients re- randomisés dans le groupe placebo a présenté une rechute (perte de la réponse au PASI 75) en comparaison aux patients re-randomisés dans le groupe LIFMIOR. En traitement continu, les réponses étaient maintenues jusqu’à 48 semaines.

La sécurité et l’efficacité à long terme de LIFMIOR 0,8 mg/kg (jusqu’à 50 mg) une fois par semaine ont été évaluées dans une étude d’extension en ouvert chez 181 patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques pendant une période maximale de 2 ans après l’étude de 48 semaines décrite ci- dessus. L’expérience à long terme avec LIFMIOR était généralement comparable à celle de l’étude initiale de 48 semaines et n’a révélé aucune nouvelle donnée de sécurité.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les concentrations sériques d'etanercept ont été déterminées par la méthode ELISA, qui détecte les produits de dégradation réagissant au dosage ELISA ainsi que la molécule mère.

Absorption

L’etanercept est absorbé lentement depuis le site d’injection sous-cutanée, atteignant une concentration maximale environ 48 heures après administration unique. La biodisponibilité absolue est de 76%. Avec deux doses par semaine, on peut s’attendre à ce que les concentrations à l’équilibre représentent environ deux fois celles que l’on mesure après administration unique. Après l’administration unique en sous-cutanée de 25 mg de LIFMIOR, la concentration sérique maximale moyenne observée chez les volontaires sains était de 1,65 0,66 g/ml, l’aire sous la courbe étant de 235 96,6 g h/ml.

Les caractéristiques des concentrations sériques moyennes à l’équilibre chez les patients atteints de PR étaient une Cmax de 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, une Cmin de 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, et une aire sous la courbe partielle (ASC) de 297 mgh/l vs 316 mgh/l pour la dose de 50 mg de LIFMIOR une fois par semaine (n = 21) vs 25 mg de LIFMIOR deux fois par semaine (n = 16) respectivement. Dans une étude en ouvert, croisée, avec administration unique de deux posologies différentes chez des volontaires sains,

il a été démontré que l’administration d’une injection unique de 50 mg/ml d’etanercept était bioéquivalente à deux injections simultanées de 25 mg/ml.

Dans une analyse pharmacocinétique de patients atteints de spondylarthrite ankylosante, les ASC de l’etanercept à l’équilibre ont été de 466 g h/ml et de 474 g h/ml respectivement pour

LIFMIOR 50 mg une fois par semaine (n = 154) et pour LIFMIOR 25 mg deux fois par semaine (n = 148).

Distribution

La courbe de concentration d’etanercept en fonction du temps est biexponentielle. Le volume de distribution central d’etanercept est de 7,6 l, alors que le volume de distribution à l’équilibre est de 10,4 l.

Elimination

L’etanercept est éliminé lentement par l’organisme. Sa demi-vie est longue, environ 70 heures. Sa clairance est d’environ 0,066 l/h chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, soit un peu moins que celle observée chez les volontaires sains (0,11 l/h). De plus, la pharmacocinétique de LIFMIOR chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de spondylarthrite ankylosante ou de psoriasis en plaques est similaire.

Il n’existe apparemment aucune différence pharmacocinétique entre les hommes et les femmes.

Linéarité

La recherche d’une proportionnalité par rapport à la dose administrée n’a pas fait l’objet d’une évaluation particulière, mais il n’y a aucun signe de saturation de la clairance dans l’intervalle des posologies proposées.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Bien que l’on détecte de la radioactivité dans les urines après l’administration d’etanercept radiomarqué à des patients et à des volontaires sains, aucune augmentation des concentrations d’etanercept n’a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale aiguë. La présence d’une insuffisance rénale ne devrait pas nécessiter d’ajustement de la posologie.

Insuffisance hépatique

Aucune augmentation des concentrations d’etanercept n’a été observée chez les patients ayant une insuffisance hépatique aiguë. La présence d’une insuffisance hépatique ne devrait pas nécessiter d’ajustement de la posologie.

Patients âgés

L’analyse des concentrations sériques d’etanercept dans le cadre des études de pharmacocinétique a été étudiée pour mesurer l’impact du grand âge. La clairance et le volume estimés chez les patients âgés de 65 à 87 ans étaient comparables aux estimations obtenues chez les patients âgés de moins de 65 ans.

Population pédiatrique

Enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique

Dans un essai de LIFMIOR dans l’arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire, 69 patients (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,4 mg de LIFMIOR/kg deux fois par semaine pendant trois mois. Les courbes de concentration sériques étaient similaires à celles que l’on observe chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les enfants les plus jeunes (âgés de 4 ans) ont eu une clairance réduite (clairance augmentée quand elle est ajustée au poids) en comparaison aux enfants plus âgés (âgés de 12 ans) et aux adultes. Une modélisation des dosages suggère que les enfants plus âgés (10 à 17 ans) aient des taux sériques proches de ceux des adultes, et que les plus jeunes enfants aient des taux notablement plus bas.

Enfants atteints de psoriasis en plaques

Les enfants atteints de psoriasis en plaques (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,8 mg/kg ((jusqu’à une dose maximale de 50 mg par semaine) d’etanercept une fois par semaine jusqu’à 48 semaines. Les concentrations sériques moyennes à l’équilibre ont varié de 1,6 à 2,1 mcg/ml aux semaines 12, 24 et 48. Ces concentrations moyennes chez les enfants atteints de psoriasis en plaques ont été similaires aux concentrations observées chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique (traités par 0,4 mg/kg d’etanercept deux fois par semaine, jusqu’à une dose maximale de 50 mg par semaine). Ces concentrations moyennes étaient similaires à celles observées chez les patients adultes atteints de psoriasis en plaques traités par 25 mg d’etanercept deux fois par semaine.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité de LIFMIOR n’ont fait apparaître aucune dose limite toxique ni de toxicité vis- à-vis d’un organe cible. Au cours d’une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo LIFMIOR a été considéré non génotoxique. Les études de carcinogénicité, et les évaluations standard de fertilité et de toxicité postnatales, n’ont pas pu être réalisées avec LIFMIOR à cause du développement d’anticorps neutralisants chez les rongeurs.

LIFMIOR n’a pas induit de mortalité ou de signe notable de toxicité chez la souris ou le rat à la dose de 2000 mg/kg en administration unique sous-cutanée ou à la dose de 1000 mg/kg en injection unique par voie intraveineuse. Aucune dose limite toxique de LIFMIOR ou de toxicité vis-à-vis d’un organe cible chez le singe cynomolgus n’ont été mises en évidence après administration deux fois par semaine en sous-cutané pendant 4 à 26 semaines consécutives d’une dose de 15 mg/kg. Cette dose correspond à une aire sous la courbe (AUC) des concentrations plasmatiques 27 fois supérieure à celle obtenue chez les hommes traités à la dose recommandée de 25 mg.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Saccharose

Chlorure de sodium

Chlorhydrate de L-arginine

Phosphate monosodique dihydraté

Phosphate disodique dihydraté

Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

30 mois.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (+ 2°C - + 8°C).

Ne pas congeler.

LIFMIOR peut être conservé à une température ne dépassant pas 25°C pendant une durée maximum de 4 semaines, non renouvelable ; après quoi il ne doit pas être mis à nouveau au réfrigérateur. LIFMIOR doit être jeté s’il n’est pas utilisé dans les 4 semaines suivant le retrait du réfrigérateur.

Conserver les seringues pré-remplies dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

LIFMIOR 25 mg solution injectable en seringue pré-remplie

Seringue en verre transparent (verre de type I) avec une aiguille en acier inoxydable, un protège aiguille en caoutchouc et un piston en plastique.

Chaque coffret contient 4, 8 ou 24 seringues pré-remplies de LIFMIOR et 4, 8 ou 24 tampons alcoolisés. Le protège aiguille contient du caoutchouc naturel (latex) (voir rubrique 4.4). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

LIFMIOR 50 mg solution injectable en seringue pré-remplie

Seringue en verre transparent (verre de type I) avec une aiguille en acier inoxydable, un protège aiguille en caoutchouc et un piston en plastique.

Chaque coffret contient 2, 4 ou 12 seringues pré-remplies de LIFMIOR avec 2, 4 ou 12 tampons alcoolisés. Le protège aiguille contient du caoutchouc naturel (latex) (voir rubrique 4.4). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Instructions pour l’utilisation et la manipulation

Avant l’injection, la seringue pré-remplie à usage unique de LIFMIOR doit atteindre la température ambiante (environ 15 à 30 minutes). Le protège aiguille ne doit pas être retiré pendant que la seringue atteint la température ambiante. La solution doit être limpide à légèrement opalescente, incolore ou jaune pâle, et peut contenir des petites particules de protéines translucides ou blanches.

Des instructions complètes pour l’administration sont données dans la notice, à la rubrique 7 "Instructions pour la préparation et l’administration d'une injection de LIFMIOR".

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

United Kingdom

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

25 mg solution injectable en seringue pré-remplie EU/1/16/1165/005

EU/1/16/1165/006

EU/1/16/1165/007

50 mg solution injectable en seringue pré-remplie EU/1/16/1165/008

EU/1/16/1165/009

EU/1/16/1165/010

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation :

Date du dernier renouvellement :

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu.

Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DENOMINATION DU MÉDICAMENT

LIFMIOR 50 mg solution injectable en stylo pré-rempli.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque stylo pré-rempli contient 50 mg d’etanercept.

Etanercept est une protéine de fusion du récepteur p75 du facteur nécrosant des tumeurs. Etanercept est produit par génie génétique et exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO). Etanercept est un dimère d’une protéine chimère génétiquement modifiée qui a été obtenue en fusionnant le domaine de liaison extracellulaire du récepteur 2 humain au facteur nécrosant des tumeurs (TNFR2/p75) et le domaine Fc de l’IgG1 humaine. Ce fragment Fc contient les régions charnière, CH2 et CH3, mais pas la région CH1 de l’IgG1. Etanercept est constitué de 934 acides aminés et son poids moléculaire apparent est d’environ 150 kilodaltons. L’activité spécifique d’etanercept est de 1,7 x 106 unités/mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

La solution est limpide et incolore ou jaune pâle.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Polyarthrite rhumatoïde

LIFMIOR en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de l’adulte en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond, y compris le méthotrexate (sauf contre-indication).

LIFMIOR peut être donné en monothérapie en cas d’intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.

LIFMIOR est également indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive de l’adulte non précédemment traité par le méthotrexate.

Il a été montré que LIFMIOR, seul ou en association avec le méthotrexate, ralentit la progression des dommages structuraux articulaires tels que mesurés par la radiographie et améliore les capacités fonctionnelles.

Arthrite juvénile idiopathique

Traitement de la polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et de l’oligoarthrite extensive de l'enfant à partir de 2 ans et de l’adolescent en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au méthotrexate.

Traitement de l’arthrite psoriasique de l’adolescent à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse inadéquate ou d’intolérance avérée au méthotrexate.

Traitement de l’arthrite liée à l’enthésite de l’adolescent à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse inadéquate ou d’intolérance avérée au traitement de référence.

LIFMIOR n'a pas été étudié chez l'enfant de moins de 2 ans.

Rhumatisme psoriasique

Traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif de l’adulte en cas de réponse inadéquate au traitement de fond antérieur. Il a été montré que LIFMIOR améliore les capacités fonctionnelles chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique, et ralentit la progression des dommages structuraux articulaires périphériques tels que mesurés par la radiographie chez les patients ayant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie.

Spondyloarthrite axiale

Spondylarthrite ankylosante (SA)

Traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active de l’adulte en cas de réponse inadéquate au traitement conventionnel.

Spondyloarthrite axiale non radiographique

Traitement de la spondyloarthrite axiale non radiographique sévère de l’adulte avec des signes objectifs d’inflammation, se traduisant par un taux élevé de protéine C réactive (CRP) et/ou des signes visibles à l’imagerie par résonance magnétique (IRM), en cas de réponse inadéquate aux anti- inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

Psoriasis en plaques

Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l’adulte en cas d’échec, ou de contre- indication, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques y compris la ciclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie (voir rubrique 5.1).

Psoriasis en plaques de l’enfant

Traitement du psoriasis en plaques sévère chronique de l’enfant à partir de 6 ans et de l’adolescent en cas de contrôle inadéquat, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par LIFMIOR doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste ayant l'expérience du diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l’arthrite juvénile idiopathique, du rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante, de la spondyloarthrite axiale non radiographique, du psoriasis en plaques ou du psoriasis en plaques de l’enfant. La Carte de Surveillance du Patient devra être donnée aux patients traités par LIFMIOR.

Le stylo pré-rempli de LIFMIOR est disponible en dosage de 50 mg. D’autres présentations de LIFMIOR sont disponibles en dosages de 10, 25 et de 50 mg.

Posologie

Polyarthrite rhumatoïde

La dose recommandée de LIFMIOR est de 25 mg administrée deux fois par semaine. Toutefois, l’efficacité et la sécurité d’emploi d’une administration de 50 mg une fois par semaine ont été démontrées (voir rubrique 5.1).

Rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante et spondyloarthrite axiale non radiographique

La dose recommandée est de 25 mg de LIFMIOR administrée deux fois par semaine ou de 50 mg administrée une fois par semaine.

Pour toutes les indications ci-dessus, les données disponibles laissent supposer qu’une réponse clinique est habituellement obtenue en 12 semaines de traitement. La poursuite du traitement devra être soigneusement reconsidérée chez un patient n’ayant pas répondu dans ces délais.

Psoriasis en plaques

La dose recommandée de LIFMIOR est de 25 mg administrée deux fois par semaine ou 50 mg administrée une fois par semaine. Toutefois, une administration de 50 mg deux fois par semaine peut être utilisée jusqu’à 12 semaines, suivie, si nécessaire, par l’administration d’une dose de 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine. Le traitement par LIFMIOR doit être poursuivi jusqu’à l’obtention de la rémission, au maximum jusqu’à 24 semaines. Un traitement continu au-delà de 24 semaines peut être approprié pour certains patients adultes (voir rubrique 5.1). Le traitement par LIFMIOR doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse après 12 semaines de traitement.

Si la reprise du traitement par LIFMIOR est indiquée, le même schéma de durée de traitement doit être suivi. La dose doit être de 25 mg administrée deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.

Populations particulières

Insuffisants rénaux et hépatiques

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. La posologie et l'administration sont identiques à celles de l'adulte âgé de 18 à 64 ans.

Population pédiatrique

La dose de LIFMIOR dépend du poids des patients pédiatriques. Les patients pesant moins de 62,5 kg doivent recevoir une dose exacte calculée en mg/kg en utilisant les présentations poudre et solvant pour solution injectable ou les présentations poudre pour solution injectable (voir ci-dessous pour les doses en fonction des indications). Les patients pesant 62,5 kg ou plus peuvent recevoir une dose fixe en utilisant la seringue pré-remplie ou le stylo pré-rempli (50 mg/semaine).

Arthrite juvénile idiopathique

La dose recommandée est de 0,4 mg/kg (au maximum 25 mg par injection), administrée deux fois par semaine en injection sous-cutanée, avec un intervalle de 3-4 jours entre deux injections ou de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) administrée une fois par semaine. L’arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients non répondeurs après 4 mois.

Le dosage 10 mg est plus approprié à l’administration aux enfants souffrant d’AJI ayant un poids inférieur à 25 kg.

Aucun essai clinique n’a été réalisé chez les enfants âgés de 2 à 3 ans. Des données limitées de sécurité provenant d’un registre de patients suggèrent cependant que le profil de sécurité chez les enfants âgés de 2 à 3 ans est similaire à celui des adultes et des enfants âgés de plus de 4 ans, à une dose de 0,8 mg/kg par voie sous-cutanée chaque semaine (voir rubrique 5.1).

Il n’y a généralement pas lieu d’utiliser LIFMIOR chez les enfants âgés de moins de 2 ans dans l’indication arthrite juvénile idiopathique.

Psoriasis en plaques de l’enfant (6 ans et plus)

La dose recommandée est de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine jusqu’à 24 semaines. Le traitement doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse après 12 semaines de traitement.

Si la reprise du traitement par LIFMIOR est indiquée, le schéma de durée du traitement décrit ci- dessus doit être suivi. La dose doit être de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine.

Il n’y a généralement pas lieu d’utiliser LIFMIOR chez les enfants âgés de moins de 6 ans dans l’indication psoriasis en plaques.

Mode d'administration

LIFMIOR est administré par injection sous-cutanée (voir rubrique 6.6).

Des instructions complètes pour l’administration sont données dans la notice, à la rubrique 7 "Utilisation du stylo pré-rempli MYCLIC pour injecter LIFMIOR".

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients listés en rubrique 6.1.

Septicémie ou risque de septicémie.

Un traitement par LIFMIOR ne devrait pas être initié chez les patients ayant une infection active y compris les infections chroniques ou localisées.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de marque et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés (ou déclarés) dans le dossier du patient.

Infections

Les infections doivent être recherchées chez les patients avant, pendant, et après le traitement par LIFMIOR, en prenant en compte que la demi-vie d’élimination moyenne d’etanercept est approximativement de 70 heures (entre 7 et 300 heures).

Des infections graves, septicémies, tuberculoses, et infections opportunistes, y compris des infections fongiques invasives, listérioses et légionelloses, ont été rapportées avec LIFMIOR (voir rubrique 4.8). Ces infections étaient dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons, des virus et des parasites (y compris des protozoaires). Dans certains cas, des infections fongiques particulières et d’autres infections opportunistes n’ont pas été diagnostiquées, ce qui s’est traduit par un retard d’initiation du traitement approprié et parfois au décès. Lors de l’évaluation du risque d’infection chez un patient, son exposition à des facteurs de risque spécifiquement associés à certaines infections opportunistes (par exemple une exposition à des mycoses endémiques) doit être évaluée et prise en compte.

Une surveillance attentive doit être exercée chez les patients traités par LIFMIOR développant une nouvelle infection. Le traitement par LIFMIOR doit être interrompu si le patient développe une infection grave. La sécurité d'emploi et l'efficacité de LIFMIOR chez les patients atteints d'infections chroniques n'ont pas été évaluées. Les médecins doivent prescrire LIFMIOR avec précaution aux patients ayant des antécédents d’infections récurrentes ou chroniques, ou ayant un terrain prédisposant aux infections comme un diabète sévère ou mal équilibré.

Tuberculose

Des cas de tuberculose active comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec localisation extra-pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par LIFMIOR.

Avant de débuter un traitement par LIFMIOR, une recherche de tuberculose active ou inactive

(« latente ») doit être effectuée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien médical détaillé portant sur les antécédents personnels de tuberculose ou sur d’éventuels contacts antérieurs avec un patient tuberculeux et sur un traitement immunosuppresseur ancien et/ou en cours.

Des tests de dépistage appropriés, par exemple un test dermique à la tuberculine et une radiographie pulmonaire, devront être effectués chez tous les patients (conformément aux recommandations locales). Il est recommandé de noter ces examens sur la Carte de Surveillance du patient. Il est rappelé aux prescripteurs que le test dermique à la tuberculine peut s’avérer faussement négatif, en particulier chez un patient sévèrement malade ou immunodéprimé.

Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par LIFMIOR ne doit pas être initié. En cas de diagnostic d’une tuberculose inactive (« latente »), un traitement antituberculeux prophylactique approprié doit être mis en œuvre avant d’initier LIFMIOR, et en accord avec les recommandations locales. Dans un tel cas, le rapport bénéfice/risque du traitement par LIFMIOR doit être soigneusement évalué.

Tous les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, amaigrissement/perte de poids, fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par LIFMIOR.

Réactivation de l’hépatite B

Une réactivation de l’hépatite B a été rapportée chez des patients précédemment infectés par le virus de l’hépatite B (VHB) et traités par un anti-TNF, y compris LIFMIOR. Cela inclut les cas de réactivation de l’hépatite B chez les patients positifs pour les anticorps anti-HBc mais négatifs pour les antigènes HBs. Les patients devront faire l’objet d’un dépistage de l’infection à VHB avant d’initier un traitement par LIFMIOR. Si les résultats du dépistage sont positifs, il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de l’hépatite B ; des précautions devant être prises lors de l’administration de LIFMIOR à des patients précédemment infectés par le VHB. Chez ces patients, il faudra surveiller attentivement les signes et les symptômes d’une infection active par le VHB pendant toute la durée du traitement et pendant plusieurs semaines après la fin du traitement. Aucune donnée pertinente pour traiter les patients porteurs de VHB par un traitement antiviral associé à un anti-TNF n’est disponible. Chez les patients qui développent une infection à VHB, le traitement par LIFMIOR doit être interrompu et un traitement antiviral efficace associé à un traitement symptomatique, doit être instauré.

Aggravation d’hépatite C

Des cas d’aggravation d’hépatite C ont été rapportés chez les patients recevant LIFMIOR. LIFMIOR doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des antécédents d'hépatite C.

Traitement concomitant avec l’anakinra

L’administration concomitante de LIFMIOR et de l’anakinra a été associée à une augmentation du risque d’infections graves et de neutropénies comparativement à LIFMIOR lorsqu’il est administré seul. Cette association n’a pas démontré un bénéfice clinique supérieur. Par conséquent l’association de LIFMIOR et de l’anakinra n’est pas recommandée (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Traitement concomitant avec l’abatacept

L’administration concomitante de l’abatacept et de LIFMIOR au cours d’études cliniques a entraîné une augmentation de l’incidence des évènements indésirables graves. Cette association n’a pas démontré de bénéfice clinique supplémentaire ; par conséquent cette association n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Réactions allergiques

Des réactions allergiques associées à l’administration de LIFMIOR ont été fréquemment rapportées. Ces réactions allergiques ont inclus des cas d’angiœdème et d’urticaire ; des réactions graves se sont produites. En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par LIFMIOR doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié doit être institué.

Le capuchon du stylo pré-rempli contient du latex (caoutchouc naturel) pouvant causer des réactions d’hypersensibilité lors de sa manipulation ou lorsque LIFMIOR est administré chez des personnes présentant une sensibilité au latex connue ou possible.

Immunosuppression

Il est possible que les anti-TNF, y compris LIFMIOR, altèrent les défenses immunitaires du patient à l’encontre des infections et des tumeurs malignes d’autant que le TNF est un médiateur de l'inflammation et qu’il module la réponse immunitaire des cellules. Dans une étude de 49 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par LIFMIOR, aucune diminution de l'hypersensibilité retardée, des taux d'immunoglobuline ou de changement dans la numération de la formule sanguine n'a été observé.

Deux patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des signes et des symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelle. Les patients exposés au virus de la varicelle doivent temporairement arrêter leur traitement par LIFMIOR et un traitement prophylactique par immunoglobulines spécifiques doit être envisagé.

La tolérance et l’efficacité de LIFMIOR chez des patients immunodéprimés n’ont pas été évaluées.

Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs

Tumeurs solides et troubles hématopoïétiques (à l’exclusion des cancers cutanés)

Divers cas de tumeurs malignes (cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été rapportés après commercialisation (voir rubrique 4.8.).

Dans les phases contrôlées des essais cliniques avec des anti-TNF, il a été observé plus de cas de lymphomes parmi les patients ayant reçu un anti-TNF que chez les patients contrôle. Cependant, la survenue était rare et la période de suivi des patients sous placebo était plus courte que celle des patients ayant reçu un traitement par anti-TNF. Après commercialisation, des cas de leucémie ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNF. Il existe un risque accru de développer un lymphome ou une leucémie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde quand la maladie est ancienne, hautement active et inflammatoire, ce qui complique l'évaluation du risque.

Dans l'état actuel des connaissances, la possibilité d'un risque de développer des lymphomes, des leucémies ou d’autres tumeurs malignes solides ou hématopoïétiques chez les patients traités par anti- TNF ne peut être écartée. Des précautions doivent être prises lors de l’utilisation d’un traitement par anti-TNF chez des patients présentant des antécédents de tumeur maligne ou lors de la poursuite du traitement chez des patients qui développent une tumeur maligne.

Des tumeurs malignes, dont certaines d’évolution fatale, ont été rapportées après la commercialisation chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu'à 22 ans) traités par anti-TNF incluant LIFMIOR (initiation du traitement ≤ 18 ans). Environ la moitié des cas était des lymphomes. Les autres cas correspondaient à d’autres types de tumeurs malignes, incluant des tumeurs malignes rares habituellement associées à une immunosuppression. Le risque de développer des tumeurs malignes chez les enfants et les adolescents traités par anti-TNF ne peut être exclu.

Cancers cutanés

Des cas de cancers cutanés mélanomateux et non mélanomateux ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNF dont LIFMIOR. Des cas de carcinomes à cellules de Merkel ont été rarement rapportés après commercialisation chez des patients traités par LIFMIOR. Des examens périodiques de la peau sont recommandés pour tous les patients, particulièrement ceux qui ont un facteur de risque de cancer cutané.

En combinant les résultats des essais cliniques contrôlés, un plus grand nombre de cas de cancers cutanés non mélanomateux a été observé chez les patients recevant LIFMIOR par rapport au groupe contrôle, particulièrement chez les patients atteints de psoriasis.

Vaccinations

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients traités par LIFMIOR. Aucune donnée n'est disponible sur la transmission infectieuse secondaire à l’administration de vaccins vivants chez des patients traités par LIFMIOR. Dans une étude clinique randomisée, contrôlée versus placebo

en double aveugle chez des patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique, 184 patients ont également reçu un vaccin pneumococcique polysaccharidique multivalent à la semaine 4. Dans cette étude, la plupart des patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par LIFMIOR étaient capables d’augmenter la réponse immunitaire des cellules B activées au vaccin pneumococcique polysaccharidique ; cependant les titres en agrégat étaient modérément bas et quelques patients avaient augmenté leur titre d’un facteur 2 par rapport aux patients qui n’étaient pas traités par LIFMIOR. La signification clinique de ces résultats est inconnue.

Formation d'auto-anticorps

LIFMIOR est susceptible d'entraîner la formation d'anticorps auto-immuns (voir rubrique 4.8).

Réactions hématologiques

De rares cas de pancytopénies et de très rares cas d’aplasies médullaires, dont certains d’évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par LIFMIOR. Une attention particulière doit être portée aux patients traités par LIFMIOR ayant des antécédents d’atteinte hématologique. Tous les patients et les parents/entourage doivent être informés qu’en cas d’apparition de signes ou de symptômes évoquant une atteinte hématologique ou une infection (tels que fièvre persistante, douleurs pharyngées, ecchymoses, saignement, pâleur) chez les patients sous LIFMIOR, ils doivent immédiatement consulter un médecin. Chez ces patients, des examens complémentaires, notamment une numération formule sanguine, doivent être pratiqués en urgence ; si une atteinte hématologique est confirmée, le traitement par LIFMIOR doit être arrêté.

Troubles neurologiques

De rares cas de troubles de démyélinisation du SNC ont été rapportés chez des patients traités par LIFMIOR (voir rubrique 4.8). De très rares cas de polyneuropathies périphériques démyélinisantes ont également été rapportés (dont le syndrome de Guillain-Barré, la polyneuropathie chronique inflammatoire démyélinisante, la polyneuropathie démyélinisante et la neuropathie motrice multifocale). Bien qu’aucun essai clinique n’ait été réalisé afin d’étudier le traitement par LIFMIOR chez des patients atteints de sclérose en plaques, des essais réalisés avec d’autres anti-TNF chez des patients atteints de sclérose en plaques ont mis en évidence une majoration de l’activité de la maladie. Il est recommandé d’évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque, avec une évaluation neurologique avant de prescrire LIFMIOR chez des patients ayant des antécédents de maladie démyélinisante ou en cas de survenue récente de maladie démyélinisante, ou chez les patients considérés comme ayant un risque accru de développement d’une maladie démyélinisante.

Traitement associé

Dans un essai clinique contrôlé d’une durée de 2 ans chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, l’association de LIFMIOR et du méthotrexate n’a pas montré de données de tolérance inattendues, et le profil de tolérance de LIFMIOR associé au méthotrexate était similaire aux profils rapportés dans les études avec LIFMIOR et le méthotrexate utilisés seuls. Des études à long terme évaluant la tolérance de cette association sont actuellement en cours. La tolérance à long terme de LIFMIOR en association avec d'autres traitements de fond n'a pas été établie.

L’utilisation de LIFMIOR en association avec d’autres traitements systémiques ou la photothérapie dans le traitement du psoriasis n’a pas été étudiée.

Insuffisance rénale et hépatique

Sur la base de données de pharmacocinétique (voir rubrique 5.2) aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques ; l'expérience clinique chez de tels patients est limitée.

Insuffisance cardiaque congestive

Les médecins devront utiliser LIFMIOR avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive (ICC). Ont été rapportés après commercialisation, des cas d’aggravation d’ICC, avec ou sans facteur favorisant identifiable, chez des patients sous LIFMIOR. Ont été rapportés également de rares cas (< 0,1 %) d’apparition de novo d’ICC, y compris chez des patients sans antécédents cardiovasculaires connus. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans. Deux importantes études cliniques évaluant LIFMIOR dans le traitement de l’ICC ont été interrompues

précocement du fait d’un manque d’efficacité. Bien que non concluantes, les données d’une de ces études suggèrent une tendance possible vers l’aggravation de l’ICC, chez les patients qui recevaient LIFMIOR.

Hépatite alcoolique

Dans une étude de phase II randomisée, contrôlée versus placebo, portant sur 48 patients hospitalisés traités par LIFMIOR ou placebo pour hépatite alcoolique modérée à sévère, LIFMIOR n’a pas été efficace et le taux de mortalité des patients traités par LIFMIOR était significativement plus élevé après 6 mois. Par conséquent, LIFMIOR ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hépatite alcoolique modérée à sévère.

Granulomatose de Wegener

Un essai contrôlé versus placebo, dans lequel 89 patients adultes étaient traités par LIFMIOR ajouté au traitement standard (incluant du cyclophosphamide ou du méthotrexate, et des glucocorticoïdes) pendant une durée médiane de 25 mois, n’a pas démontré que LIFMIOR est un traitement efficace dans la granulomatose de Wegener. L’incidence des tumeurs malignes non cutanées de différents types a été significativement plus élevée chez les patients traités par LIFMIOR que dans le groupe contrôle. LIFMIOR n’est pas recommandé dans le traitement de la granulomatose de Wegener.

Hypoglycémies chez des patients traités pour un diabète

Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés suite à l'initiation de LIFMIOR chez des patients qui recevaient un traitement antidiabétique. Ces hypoglycémies ont nécessité une diminution du traitement antidiabétique chez certains de ces patients.

Populations particulières

Patients âgés

Au cours des études de phase 3 dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et la spondylarthrite ankylosante, aucune différence globale en termes d’événements indésirables, d’événements indésirables graves et d’infections graves n’a été observée chez les patients âgés de 65 ans ou plus recevant LIFMIOR comparé à des patients plus jeunes. Cependant, la prudence s’impose en cas de traitement des patients âgés et une attention particulière doit être portée concernant la survenue des infections.

Population pédiatrique

Vaccinations

Il est recommandé que les enfants aient si possible leurs vaccinations à jour conformément au calendrier de vaccination en vigueur avant d'initier un traitement par LIFMIOR (voir Vaccinations ci- dessus).

Maladie intestinale inflammatoire (MII) et uvéite chez des patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique (AJI)

Des cas de MII et d’uvéite ont été rapportés chez des patients atteints d’AJI traités par LIFMIOR (voir rubrique 4.8).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Traitement concomitant avec l’anakinra

Les patients adultes traités par LIFMIOR et l’anakinra ont présenté un taux plus élevé d’infections graves par rapport aux patients traités soit par LIFMIOR seul, soit par l’anakinra seul (données historiques).

De plus, dans un essai contrôlé, en double aveugle, versus placebo, chez des patients adultes recevant un traitement de fond par le méthotrexate, les patients traités par LIFMIOR et l’anakinra ont présenté un taux plus élevé d’infections graves (7%) et de neutropénies que les patients traités par LIFMIOR

seul (voir rubriques 4.4 et 4.8). L’association de LIFMIOR et de l’anakinra n’a pas démontré de bénéfice clinique supérieur et n’est par conséquent pas recommandée.

Traitement concomitant avec l’abatacept

L’administration concomitante de l’abatacept et de LIFMIOR au cours d’études cliniques a entraîné une augmentation de l’incidence des évènements indésirables graves. Cette association n’a pas démontré de bénéfice clinique supplémentaire ; par conséquent cette association n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Traitement concomitant avec la sulfasalazine

Dans une étude clinique chez des patients adultes traités par des doses stables de sulfasalazine et chez lesquels LIFMIOR était ajouté, les patients du groupe recevant cette association ont présenté une diminution significative du nombre moyen de globules blancs, par rapport aux groupes traités par LIFMIOR ou la sulfasalazine seuls. La signification clinique de cette interaction est inconnue. L’utilisation de LIFMIOR en association avec la sulfasalazine ne doit être envisagée qu’avec précaution.

Absence d’interactions

Dans les essais cliniques, aucune interaction n’a été observée lorsque LIFMIOR était administré avec des glucocorticoïdes, des salicylés (sauf la sulfasalazine), des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des analgésiques ou le méthotrexate. Voir rubrique 4.4 pour les recommandations sur la vaccination.

Aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse significative n’a été observée dans les études avec le méthotrexate, la digoxine et la warfarine.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu’elles doivent utiliser une contraception efficace pour éviter une grossesse pendant un traitement par LIFMIOR et jusqu’à 3 semaines après l’arrêt du traitement.

Grossesse

Des études de toxicité sur la reproduction réalisées chez le rat et le lapin n’ont pas mis en évidence de dommage pour le fœtus ou pour le rat nouveau-né qui serait dû à l'etanercept. Un taux plus élevé desmalformations congénitales majeures était observé dans le cadre d'une étude observationnelle comparant les grossesses exposées à l'etanercept au cours du premier trimestre aux grossesses non exposées à l'etanercept ou à d'autres anti-TNF (odds ratio ajusté de 2,4 ; IC à 95 % : 1,0-5,5). Les types de malformations congénitales majeures correspondaient à ceux les plus fréquemment rencontrés dans la population générale et aucun profil particulier d'anomalie n'a été identifié. Il n’a été observé aucune modification de la fréquence des avortements spontanés, de la mortinatalité, ou des malformations mineures. Ainsi, LIFMIOR n'est pas recommandé pendant la grossesse.

L'etanercept traverse le placenta et a été détecté dans le sérum de nourrissons dont la mère avait été traitée par LIFMIOR pendant la grossesse. Les conséquences cliniques ne sont pas connues, mais les nourrissons pourraient être exposés à un risque accru d'infection. Il est généralement déconseillé d'administrer des vaccins vivants à des nourrissons jusqu’à 16 semaines après la dernière dose de LIFMIOR reçue par la mère.

Allaitement

Il a été signalé que, suite à son administration sous-cutanée, l'etanercept était excrété dans le lait maternel humain. Chez les rates allaitantes, après administration sous-cutanée, l’etanercept a été excrété dans le lait et détecté dans le sérum des nouveau-nés. Du fait que les immunoglobulines, comme de nombreux médicaments, peuvent être excrétées dans le lait maternel, il doit être décidé soit d’interrompre l’allaitement soit de suspendre le traitement par LIFMIOR, en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n’existe pas de données précliniques disponibles sur la toxicité péri- et postnatale de l’etanercept, ni sur les effets de l’etanercept sur la fertilité et la fonction reproductrice générale.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les réactions au site d’injection (telles que douleur, gonflement, démangeaison, rougeur et saignement au site d’injection), les infections (telles que les infections respiratoires hautes, les bronchites, les cystites et les infections cutanées), les réactions allergiques, le développement d'auto-anticorps, les démangeaisons et la fièvre.

Des effets indésirables graves ont aussi été rapportés avec LIFMIOR. Les anti-TNF, comme LIFMIOR, affectent le système immunitaire et leur utilisation peut affecter les défenses de l’organisme contre l'infection et le cancer. Les infections graves touchent moins de 1 patient sur 100 traités par LIFMIOR. Les cas rapportés incluaient des infections fatales, des infections mettant en jeu le pronostic vital et des septicémies. Diverses tumeurs malignes ont aussi été rapportées avec l'utilisation de LIFMIOR, incluant des cancers du sein, du poumon, de la peau et des ganglions lymphatiques (lymphome).

Des effets indésirables hématologiques, neurologiques et auto-immuns graves ont également été rapportés. Ceux-ci incluaient de rares cas de pancytopénie et de très rares cas d'aplasie médullaire. Des épisodes de démyélinisation, centrale et périphérique, ont été observés, respectivement rarement et très rarement, au cours de l’utilisation de LIFMIOR. De cas rares de lupus, de syndrome lupique et de vascularite ont été observés.

Liste tabulée des effets indésirables

La liste ci-dessous des effets indésirables est issue de l’expérience des essais cliniques chez l’adulte et des données rapportées depuis la mise sur le marché.

Selon le système de classification par organe, les effets indésirables sont listés ci-dessous par ordre de fréquence (nombre de patients susceptibles de présenter un effet donné), en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ; rare (≥1/10000 à <1/1000) ; très rare (<1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations:

Très fréquent :Infections (y compris infections des voies respiratoires supérieures, bronchites, cystites, infections cutanées)*

Peu fréquent :Infections graves (y compris pneumonies, cellulite, arthrites septiques, septicémies et infection parasitaire)*

Rare :Tuberculose, infections opportunistes (incluant infections fongiques invasives, à protozoaires, bactériennes, mycobactériennes atypiques, virales, et à légionelle)*

Fréquence indéterminée :Listériose, réactivation de l’hépatite B

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) :

Peu fréquent :Cancer cutané non mélanomateux * (voir rubrique 4.4) Rare :Lymphome, mélanome (voir rubrique 4.4)

Fréquence indéterminée: Leucémie, carcinome à cellules de Merkel (voir rubrique 4.4)

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Affections du système immunitaire :

Fréquent :Réactions allergiques (voir Affections de la peau et du tissu sous-cutané), formation d’autoanticorps*

Peu fréquent :Vascularite systémique (incluant vascularite positive aux anticorps anti- cytoplasme des polynucléaires neutrophiles)

Rare :Réactions allergiques/anaphylactiques graves (y compris angiœdème, bronchospasme), sarcoïdose

Fréquence indéterminée: Syndrome d’activation macrophagique*, aggravation des symptômes de dermatomyosite

Affections du système nerveux:

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent :Maladie interstitielle du poumon (incluant la pneumopathie et la fibrose pulmonaire)*

Affections hépatobiliaires :

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Troubles généraux et anomalies au site d’administration:

Très fréquent :Réactions au site d’injection (y compris saignement, contusion, érythème, démangeaison, douleur, gonflement)*

Fréquent :Fièvre

*Voir Description de certains effets indésirables, ci-dessous.

Description de certains effets indésirables

Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs

L’apparition de cent vingt-neuf nouvelles tumeurs malignes de différents types a été observée sur un total de 4114 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par LIFMIOR dans des essais cliniques jusqu’à 6 ans environ, incluant 231 patients traités par LIFMIOR associé au méthotrexate dans l’étude contrôlée versus traitement actif d’une durée de 2 ans. Les taux et incidences observés dans ces essais cliniques étaient similaires à ceux attendus dans la population étudiée. Un total de 2 tumeurs malignes a été rapporté au cours des études cliniques incluant 240 patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par LIFMIOR sur une durée de 2 ans environ. Dans les études cliniques conduites pendant plus de 2 ans chez 351 patients atteints de spondylarthrite ankylosante, 6 tumeurs malignes ont été rapportées chez des patients traités par LIFMIOR. Dans un groupe de 2711 patients atteints de psoriasis en plaques et traités par LIFMIOR sur une durée maximale de 2,5 ans dans les études en double-aveugle et en ouvert, 30 tumeurs malignes et 43 cancers cutanés non mélanomateux ont été rapportés.

Dans un groupe de 7416 patients traités par LIFMIOR au cours des essais cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante et le psoriasis, 18 lymphomes ont été rapportés.

Divers cas de tumeurs malignes (incluant cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été également rapportés après commercialisation (voir rubrique 4.4).

Réactions au site d'injection

L’incidence des réactions au site de l’injection était significativement plus élevée chez les patients atteints d’affections rhumatismales traités par LIFMIOR comparativement au placebo (36% vs 9%). Les réactions au site d’injection sont survenues généralement au cours du premier mois de traitement. Leur durée moyenne était approximativement de 3 à 5 jours. La majorité des réactions au site d’injection dans les groupes traités par LIFMIOR n’a nécessité aucun traitement. La majorité des patients ayant reçu un traitement ont reçu des préparations topiques telles que des corticostéroïdes, ou des antihistaminiques oraux. Par ailleurs, certains patients ont développé des réactions « de rappel » caractérisées par l’apparition d’une réaction cutanée au site d’injection le plus récent accompagnée de réactions cutanées aux sites d’injections précédents. Ces réactions étaient généralement transitoires et ne sont pas réapparues lors de la poursuite du traitement.

Dans les essais contrôlés chez les patients atteints de psoriasis en plaques, approximativement 13,6% des patients traités par LIFMIOR ont développé des réactions au site d’injection comparé à 3,4% des patients traités par placebo au cours des 12 premières semaines de traitement.

Infections graves

Dans les essais contre placebo, aucune augmentation de l'incidence des infections graves (fatales, mettant en jeu le pronostic vital, nécessitant une hospitalisation ou une administration intraveineuse d'antibiotiques) n'a été observée. Des infections graves sont survenues chez 6,3% des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par LIFMIOR jusqu’à 48 mois. Ces infections incluaient des abcès (diverses localisations), bactériémie, bronchite, bursite, cellulite infectieuse, cholécystite, diarrhée, diverticulite, endocardite (suspectée), gastro-entérite, hépatite B, herpès, ulcère de la jambe, infection buccale, ostéomyélite, otite, péritonite, pneumonie, pyélonéphrite, septicémie, arthrite septique, sinusite, infection cutanée, ulcère de la peau, infection urinaire, vascularite et plaie infectée. Dans l’étude contrôlée versus traitement actif d’une durée de 2 ans, dans laquelle les patients étaient traités soit par LIFMIOR seul, soit par le méthotrexate seul, soit par LIFMIOR associé au méthotrexate, les taux d’infections graves étaient similaires parmi les groupes de traitement. Cependant, il ne peut être exclu que l’association de LIFMIOR au méthotrexate puisse être associée à une augmentation du taux d’infections.

Il n’y a pas eu de différence dans les taux d’infection parmi les patients traités avec LIFMIOR et ceux traités avec le placebo pour le psoriasis en plaques dans les essais contre placebo d’une durée allant jusqu’à 24 semaines. Les infections graves rapportées chez les patients traités par LIFMIOR incluaient une cellulite, gastro-entérite, pneumonie, cholécystite, ostéomyélite, gastrite, appendicite, fasciite à streptocoque, myosite, choc septique, diverticulite et abcès. Au cours des essais en double aveugle et en ouvert dans le rhumatisme psoriasique, il a été rapporté un cas d’infection grave (pneumonie).

Des infections graves ou fatales ont été rapportées lors de l’utilisation de LIFMIOR ; les agents pathogènes identifiés sont des bactéries, des mycobactéries (y compris le bacille de la tuberculose), des virus et des champignons. Certaines sont apparues quelques semaines après le début du traitement par LIFMIOR chez des patients ayant des facteurs prédisposants (par exemple diabète, insuffisance cardiaque, antécédents infectieux ou infection chronique) en plus de leur polyarthrite rhumatoïde (voir rubrique 4.4). Un traitement avec LIFMIOR peut augmenter la mortalité chez les patients atteints de septicémie avérée.

Des infections opportunistes ont été rapportées en association avec LIFMIOR y compris des infections fongiques invasives, parasitaires (y compris à protozoaires), virales (y compris zona), bactériennes (incluant Listeria et Legionella), et mycobactériennes atypiques. Selon des données combinées des essais cliniques, l’incidence globale des infections opportunistes a été de 0,09 % chez les 15 402 sujets ayant reçu LIFMIOR. Le taux d’évènements rapporté à l’exposition a été de 0,06 évènement pour 100 patients-année. Environ la moitié des cas d’infections opportunistes rapportés dans le monde après commercialisation étaient des infections fongiques invasives. Les infections fongiques invasives les plus fréquemment rapportées concernaient Candida, Pneumocystis, Aspergillus, et Histoplasma. Plus de la moitié des décès liés à des infections opportunistes était due à des infections fongiques invasives. La majorité des cas de décès concernait des patients atteints de pneumonie à Pneumocystis, d’infection fongique systémique non spécifiée, ou d’aspergillose (voir rubrique 4.4).

Auto-anticorps

Des analyses sanguines à la recherche d’auto-anticorps ont été réalisées à différents moments chez les patients adultes. Parmi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde pour lesquels le taux d'anticorps anti-nucléaires a été mesuré (ANA), le pourcentage de patients ayant développé des nouveaux anticorps antinucléaires ( 1:40) était plus élevé chez les patients traités par LIFMIOR (11%) que chez les patients traités par placebo (5%). Le pourcentage de patients ayant développé des nouveaux anticorps anti-ADN natif était aussi plus élevé par dosage radio-immunologique (15% des patients traités par LIFMIOR contre 4% des patients traités par placebo) et par recherche sur Crithidia lucilliae (3% des patients traités par LIFMIOR contre 0% des patients traités par placebo). La proportion de patients traités par LIFMIOR ayant développé des anticorps anticardiolipines était augmentée de façon

similaire comparativement aux patients traités par placebo. L’impact à long terme d’un traitement par LIFMIOR sur le développement de maladies auto-immunes est inconnu.

Ont été rapportés, de rares cas de patients (y compris ceux ayant un facteur rhumatoïde positif), ayant développé d’autres auto-anticorps associés à un syndrome lupique ou à des éruptions compatibles sur le plan clinique et après biopsie, avec un lupus cutané subaigu ou un lupus discoïde.

Pancytopénie et aplasie médullaire

Après commercialisation des cas de pancytopénie et d’aplasie médullaire ont été rapportés, dont certains ont eu une issue fatale (voir rubrique 4.4).

Maladie interstitielle du poumon

Après commercialisation, des cas de maladie interstitielle du poumon (incluant la pneumopathie et la fibrose pulmonaire) ont été rapportés, dont certains ont eu une issue fatale.

Traitement concomitant avec l’anakinra

Dans les études où les patients adultes ont reçu un traitement concomitant par LIFMIOR et l’anakinra, un taux plus élevé d’infections graves a été observé par rapport à LIFMIOR seul et 2% des patients (3/139) ont présenté une neutropénie (polynucléaires neutrophiles < 1000/mm3). Tandis qu’il présentait une neutropénie, un patient a développé une cellulite qui a guéri après hospitalisation (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Population pédiatrique

Effets indésirables chez l'enfant atteint d'arthrite juvénile idiopathique

En général, les événements indésirables chez les enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont été similaires en fréquence et en nature à ceux observés chez les adultes. Les différences par rapport aux adultes et les autres particularités sont décrites dans les rubriques suivantes.

Les types d'infections rapportés dans les essais cliniques chez des patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique âgés de 2 à 18 ans étaient généralement peu sévères à modérés et similaires aux types d’infections communément observés chez des patients pédiatriques. Les événements indésirables sévères rapportés ont été des varicelles avec des signes et symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelle (voir aussi rubrique 4.4), appendicite, gastro-entérite, dépression / trouble de la personnalité, ulcère cutané, œsophagite / gastrite, choc septique à streptocoque du groupe A, diabète de type I et infection d’une plaie post-opératoire et du tissu mou.

Dans une étude chez des enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique âgés de 4 à 17 ans, 43 des 69 enfants (62%) ont présenté une infection en recevant LIFMIOR pendant les 3 mois de l'étude (partie 1, en ouvert) et la fréquence ainsi que la sévérité des infections étaient similaires chez les 58 patients ayant poursuivi l’étude d’extension en ouvert pendant 12 mois. Les types et la proportion de l’ensemble des événements indésirables chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique étaient similaires à ceux observés dans les essais cliniques de LIFMIOR chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et étaient en majorité d’intensité légère. Plusieurs événements indésirables ont été rapportés plus fréquemment chez les 69 patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ayant reçu LIFMIOR pendant 3 mois en comparaison aux 349 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Il s'agissait de céphalées (19% des patients, 1,7 événement par patient-année), nausées (9%,

1,0 événement par patient-année), douleurs abdominales (19%, 0,74 événement par patient-année), et vomissements (13%, 0,74 événement par patient-année).

Quatre cas de syndrome d’activation macrophagique ont été rapports au cours des essais cliniques dans l’arthrite juvénile idiopathique.

Depuis la commercialisation, des cas de maladie intestinale inflammatoire et d’uvéite ont été rapportés chez des patients atteints d’AJI traités par LIFMIOR ; un petit nombre de ces cas a récidivé lors de la reprise du traitement par LIFMIOR (voir rubrique 4.4).

Effets indésirables chez l'enfant atteint de psoriasis en plaques

Dans une étude sur 48 semaines réalisée chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans et atteints de psoriasis en plaques, les évènements indésirables rapportés ont été similaires à ceux observés dans les études antérieures réalisées chez des adultes atteints de psoriasis en plaques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucune dose limite toxique n’a été observée durant les essais cliniques chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. La dose la plus élevée ayant été évaluée était une dose d’attaque en intraveineuse de 32 mg/m2, suivie par des doses sous-cutanées de 16 mg/m2 administrées deux fois par semaine. Un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde s’est auto-administré par erreur 62 mg de LIFMIOR en sous-cutanée deux fois par semaine pendant trois semaines sans présenter d’effets indésirables. Il n’existe aucun antidote connu de LIFMIOR.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmaco-thérapeutique : Immunosuppresseurs, Inhibiteurs du Facteur Nécrosant des Tumeurs alpha (TNF ), code ATC : L04AB01

Le facteur nécrosant des tumeurs (TNF) est une cytokine dominante dans le processus inflammatoire de la polyarthrite rhumatoïde. Des taux élevés de TNF sont également retrouvés dans les membranes synoviales et les plaques de psoriasis des patients atteints de rhumatisme psoriasique, et dans le sérum et le tissu synovial des patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Dans les plaques de psoriasis, l’infiltration par les cellules inflammatoires, y compris les cellules T, conduit à une augmentation des taux de TNF dans les lésions psoriasiques, comparativement aux taux observés au niveau des zones non atteintes de la peau. L’etanercept est un inhibiteur compétitif de la liaison du TNF à ses récepteurs de surface inhibant ainsi l’activité biologique du TNF.

Le TNF et la lymphotoxine sont des cytokines pro-inflammatoires qui lient deux récepteurs distincts à la surface des cellules : les récepteurs du facteur nécrosant des tumeurs (TNFR) de 55-kilodaltons (p55) et de 75-kilodaltons (p75). Ces deux TNFR existent naturellement sous des formes membranaires et solubles. On pense que les TNFR solubles régulent l’activité biologique du TNF.

Le TNF et la lymphotoxine existent principalement sous forme d’homotrimères, leur activité biologique étant dépendante de la réticulation des TNFR à la surface des cellules. Les récepteurs dimères solubles tels qu’etanercept présentent une affinité plus marquée pour le TNF que les récepteurs monomères et sont des inhibiteurs compétitifs beaucoup plus puissants de la liaison du TNF à ses récepteurs cellulaires. De plus, l’utilisation d’une région Fc d’immunoglobuline en tant qu’élément de fusion dans la construction d’un récepteur dimère confère à la molécule une demi-vie plasmatique plus longue.

Mécanisme d’action

La majorité des atteintes articulaires de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante, et des atteintes cutanées du psoriasis en plaques est médiée par des molécules pro-inflammatoires qui appartiennent à un réseau contrôlé par le TNF. Le mécanisme d’action supposé d’etanercept consiste en une inhibition compétitive de la liaison du TNF aux TNFR de la surface cellulaire : les réponses cellulaires médiées par le TNF sont bloquées en rendant le TNF biologiquement inactif. Etanercept pourrait également moduler les réponses biologiques contrôlées par d’autres molécules agissant en

aval (par exemple : cytokines, adhésines ou protéinases) dont l’activité est induite ou régulée par le TNF.

Efficacité et sécurité cliniques

Cette rubrique présente les données issues de quatre études contrôlées randomisées chez l’adulte atteint de polyarthrite rhumatoïde, d’une étude chez l’adulte atteint de rhumatisme psoriasique, d’une étude chez l’adulte atteint de spondylarthrite ankylosante, d’une étude chez l’adulte atteint de spondyloarthrite axiale non radiographique, de quatre études chez l’adulte atteint de psoriasis en plaques, de trois études dans l’arthrite juvénile idiopathique, et d’une étude chez l’enfant atteint de psoriasis en plaques.

Patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde

L’efficacité de LIFMIOR a été évaluée dans une étude randomisée, double aveugle, contrôlée versus placebo. L’étude a évalué 234 patients adultes, ayant une polyarthrite rhumatoïde active, ne répondant pas à au moins un, et au plus quatre traitements de fond. Des doses de 10 mg ou 25 mg de LIFMIOR ou du placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Les résultats de cette étude contrôlée ont été exprimés en pourcentage d’amélioration de la polyarthrite rhumatoïde, en utilisant les critères de réponse de l’American College of Rheumatology (ACR).

Les réponses ACR 20 et ACR 50 étaient supérieures chez les patients traités par LIFMIOR par rapport au placebo à 3 et 6 mois (ACR 20 : LIFMIOR 62% et 59%, placebo 23% et 11% respectivement à 3 et 6 mois ; ACR 50 : LIFMIOR 41% et 40%, placebo 8% et 5% respectivement à 3 et 6 mois ; p < 0,01 LIFMIOR vs placebo à tous les temps de mesure pour les réponses ACR 20 et ACR 50).

Environ 15% des patients recevant LIFMIOR ont obtenu une réponse ACR 70 à 3 mois et à 6 mois, comparativement à moins de 5% des patients sous placebo. Parmi les patients recevant LIFMIOR, les réponses cliniques ont généralement débuté 1 à 2 semaines après l'initiation du traitement, et ont été quasiment toujours obtenues dans les 3 mois. Une réponse dose-dépendante a été observée ; les résultats avec 10 mg étaient intermédiaires entre le placebo et 25 mg. LIFMIOR était significativement supérieur au placebo sur tous les items des critères ACR, ainsi que sur les autres mesures d’activité de la polyarthrite rhumatoïde non compris dans ces critères de réponse ACR, comme la durée de la raideur matinale. L’échelle HAQ (Health Assessment Questionnaire), incluant le handicap, l’activité, l’état mental, l’état général, l’état des fonctions articulaires, a été évaluée tous les 3 mois pendant l’étude. Tous les domaines de l’échelle HAQ ont été améliorés chez les patients traités par LIFMIOR comparés aux patients sous placebo à 3 et 6 mois.

Après l’arrêt de LIFMIOR, les symptômes d’arthrite sont généralement réapparus au cours du mois suivant. Selon les résultats des études en ouvert, la reprise du traitement par LIFMIOR après des arrêts allant jusqu’à 24 mois, a entraîné la même amplitude de réponse que chez les patients recevant LIFMIOR sans interruption de traitement. Des réponses stables et durables ont été observées chez des patients recevant LIFMIOR sans interruption jusqu’à 10 ans dans les études en ouvert (phase d’extension des études thérapeutiques).

L’efficacité de LIFMIOR a été comparée avec le méthotrexate dans une étude randomisée, contrôlée contre traitement actif avec des examens radiographiques réalisés en aveugle comme critère principal d’évaluation, chez 632 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active (de durée < 3 ans) qui n’avaient jamais reçu de traitement par méthotrexate. Des doses de 10 mg ou de 25 mg de LIFMIOR ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine jusqu’à 24 mois. Les doses de méthotrexate ont été augmentées de 7,5 mg/semaine à 20 mg/semaine maximum au cours des 8 premières semaines de l’essai et maintenues jusqu’à 24 mois. Avec LIFMIOR 25 mg l’amélioration clinique, y compris le délai d’action sous deux semaines, a été similaire à celle observée lors des essais précédents, et s’est maintenue jusqu’à 24 mois. A l’inclusion, les patients avaient un degré d’invalidité modéré, avec des scores moyens de HAQ de 1,4 à 1,5. Le traitement par LIFMIOR à 25 mg a entraîné une amélioration importante à 12 mois, avec environ 44% de patients obtenant un score de HAQ normal (moins de 0,5). Ce bénéfice a été maintenu la deuxième année de cette étude.

Dans cette étude, les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiographiquement et exprimés en modification du Score Total de Sharp (STS) et de ses composants; le score d’érosion et le Score de Pincement Articulaire (SPA). Les radiographies des mains/poignets et pieds ont été lues à l’inclusion puis à 6, 12 et 24 mois. La dose de 10 mg de LIFMIOR a eu constamment moins d’effet sur les dommages structuraux que la dose de 25 mg. LIFMIOR à 25 mg a été significativement supérieur au méthotrexate pour les scores d’érosion, à la fois à 12 et 24 mois. Les différences entre le groupe méthotrexate et le groupe LIFMIOR à 25 mg pour le STS et le SPA n’étaient pas statistiquement significatives. Les résultats sont présentés dans la figure ci-dessous.

PROGRESSION RADIOGRAPHIQUE: COMPARAISON DE LIFMIOR vs MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE POLYARTHRITE RHUMATOÏDE D’ANCIENNETÉ INFÉRIEURE À 3 ANS

Dans une autre étude contrôlée versus traitement actif, randomisée, en double aveugle, l’efficacité clinique, la tolérance, et l’évolution radiographique chez des patients atteints de PR traités par LIFMIOR seul (25 mg deux fois par semaine), ou méthotrexate seul (7,5 à 20 mg par semaine, dose médiane 20 mg) ou LIFMIOR associé au méthotrexate débutés simultanément, ont été comparées chez 682 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active d’ancienneté de 6 mois à 20 ans (médiane 5 ans) et qui avaient eu une réponse insuffisante à au moins un traitement de fond autre que le méthotrexate.

Les patients traités par LIFMIOR associé au méthotrexate avaient des réponses ACR 20, ACR 50 et ACR 70 ainsi qu’une amélioration des scores DAS et HAQ significativement plus élevées à la fois à 24 et 52 semaines, comparativement aux patients de chacun des groupes en monothérapie (résultats présentés dans le tableau ci-dessous). Des avantages significatifs avec LIFMIOR associé au méthotrexate comparé à LIFMIOR en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois.

RÉSULTATS D’EFFICACITÉ CLINIQUE A 12 MOIS : COMPARAISON DE LIFMIOR vs MÉTHOTREXATE vs LIFMIOR ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE PR D’ANCIENNETÉ DE 6 MOIS À 20 ANS

a : les patients qui n’avaient pas terminé les 12 mois de l’étude ont été considérés comme non- répondeurs

b : les valeurs du Disease Activity Score (DAS) sont des moyennes. c : la rémission est définie par un DAS < 1,6

Valeur du p lors des comparaisons deux à deux : † = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes LIFMIOR + méthotrexate vs méthotrexate et = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes LIFMIOR + méthotrexate vs LIFMIOR

L’évolution radiographique à 12 mois était significativement moins importante dans le groupe LIFMIOR que dans le groupe méthotrexate, alors que l’association était significativement meilleure que chacune des monothérapies pour ralentir l’évolution radiographique (voir figure ci-dessous).

EVOLUTION RADIOGRAPHIQUE: COMPARAISON DE LIFMIOR vs MÉTHOTREXATE vs LIFMIOR ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE PR D’ANCIENNETÉ DE 6 MOIS À 20 ANS (RÉSULTATS À 12 MOIS)

Modification depuis l’inclusion

─ STS ─ ─ Érosions─ ─ SPA─

Valeur du p lors des comparaisons deux à deux : * = p < 0,05 pour les comparaisons de LIFMIOR vs méthotrexate, † = p < 0,05 pour les comparaisons de LIFMIOR + méthotrexate vs méthotrexate et = p < 0,05 pour les comparaisons de LIFMIOR + méthotrexate vs LIFMIOR

Des avantages significatifs avec LIFMIOR associé au méthotrexate comparativement à LIFMIOR en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois. De même, des avantages significatifs avec LIFMIOR en monothérapie comparativement au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois.

Dans une analyse où tous les patients sortis prématurément de l’étude quelle qu’en soit la raison étaient considérés comme s’étant aggravés, le pourcentage de patients sans aggravation (variation du STS ≤ 0,5) à 24 mois était plus élevé dans le groupe LIFMIOR associé au méthotrexate, comparativement à LIFMIOR seul et au méthotrexate seul (respectivement 62%, 50% et 36% ; p < 0,05). La différence entre LIFMIOR seul et méthotrexate seul a aussi été significative (p < 0,05). Parmi les patients ayant terminé la totalité des 24 mois de traitement dans l’étude, les taux de patients sans aggravation étaient respectivement de 78%, 70% et 61%.

La tolérance et l’efficacité de LIFMIOR à la dose de 50 mg (deux injections de 25 mg en sous- cutanée) administrée une fois par semaine ont été évaluées dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 420 patients atteints de PR active. Dans cette étude, 53 patients ont reçu du placebo, 214 patients ont reçu 50 mg de LIFMIOR une fois par semaine et 153 patients ont reçu 25 mg de LIFMIOR deux fois par semaine. Les profils d’efficacité et de tolérance des deux schémas posologiques de LIFMIOR ont été similaires à la 8ème semaine sur les signes et symptômes de la PR ; à la 16ème semaine, la non-infériorité entre les deux schémas posologiques n’a pas été démontrée. Il a été démontré qu’une injection unique d’etanercept 50 mg/ml était bioéquivalente à deux injections simultanées de 25 mg/ml.

Patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique chez l’adulte

L’efficacité de LIFMIOR a été évaluée au cours d’une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, chez 205 patients atteints de rhumatisme psoriasique. Les patients étaient âgés de 18 à 70 ans et souffraient d’un rhumatisme psoriasique actif ( 3 articulations gonflées et 3 articulations douloureuses) dans au moins l’une de ces formes : (1) atteinte interphalangienne distale (AID) ; (2) polyarthrite (absence de nodules rhumatoïdes et présence de psoriasis) ; (3) arthropathie destructrice ; (4) rhumatisme psoriasique asymétrique ; ou (5) ankylose vertébrale de type inflammatoire. Les patients avaient également des plaques de psoriasis constituant une lésion dont le diamètre devait être 2 cm. Les patients étaient préalablement traités avec des AINS (86%), des traitements de fond (80%), et des corticoïdes (24%). Les patients habituellement traités par méthotrexate (stable depuis 2 mois) pouvaient continuer le méthotrexate à une dose constante 25 mg/semaine. Des doses de 25 mg de LIFMIOR (basé sur les études de recherche de dose chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) ou de placebo étaient administrées par voie SC deux fois par semaine pendant 6 mois. A la fin de l’étude en double aveugle, les patients pouvaient entrer dans une étude d’extension en ouvert au long cours pour une durée totale allant jusqu’à 2 ans.

Les réponses cliniques ont été exprimées en pourcentages de patients atteignant une réponse ACR 20, 50 et 70 et en pourcentages d’amélioration du Critère de Réponse du Rhumatisme Psoriasique (PsARC). Les résultats sont résumés dans le tableau ci-après.

REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE RHUMATISME

PSORIASIQUE DANS L’ESSAI CONTROLE CONTRE PLACEBO

Parmi les patients atteints de rhumatisme psoriasique ayant reçu LIFMIOR, les réponses cliniques étaient visibles dès la première évaluation (à 4 semaines) et se maintenaient pendant les 6 mois de traitement. LIFMIOR a été significativement meilleur que le placebo sur tous les paramètres évaluant l’activité de la maladie (p < 0,001), et les réponses étaient similaires avec et sans traitement concomitant par le méthotrexate. La qualité de vie des patients atteints de rhumatisme psoriasique a été évaluée à plusieurs moments à l’aide de l’indice de handicap du questionnaire HAQ. L’indice de handicap était significativement amélioré à tous les temps d’évaluation chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par LIFMIOR par rapport au groupe placebo (p < 0,001).

Les modifications radiographiques ont été évaluées dans l’étude sur le rhumatisme psoriasique. Des radiographies des mains et des poignets ont été réalisées à l’inclusion et à 6, 12 et 24 mois. Le STS modifié à 12 mois est présenté dans le tableau ci-dessous. Dans une analyse où tous les patients sortis de l’étude quelle qu’en soit la raison étaient considérés comme s’étant aggravés, le pourcentage de

patients sans aggravation (variation du STS ≤ 0,5) à 12 mois était plus élevé dans le groupe LIFMIOR comparativement au groupe placebo (respectivement 73% vs 47%, p ≤ 0,001). L’effet de LIFMIOR sur l’aggravation radiographique était maintenu chez les patients qui continuaient le traitement au cours de la deuxième année. Le ralentissement des dommages structuraux articulaires périphériques était observé chez des patients ayant une atteinte polyarticulaire symétrique.

EVOLUTION MOYENNE ANNUALISEE (ES) DU SCORE TOTAL DE SHARP DEPUIS

L’INCLUSION

ES = erreur standard à la moyenne. a : p = 0,0001.

Les capacités fonctionnelles ont été améliorées avec le traitement par LIFMIOR pendant la période en double aveugle, et ce bénéfice a été maintenu au cours de l’exposition à long terme jusqu’à 2 ans.

Dans la forme axiale du rhumatisme psoriasique, proche de la spondylarthrite ankylosante, et dans la forme mutilante, les preuves d’efficacité de LIFMIOR sont insuffisantes en raison du nombre trop faible de patients étudiés.

Aucune étude n’a été effectuée chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique avec le schéma posologique de 50 mg une fois par semaine. Les preuves de l’efficacité du schéma posologique d'une fois par semaine dans cette population de patients reposent sur des données provenant d’une étude chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante.

Patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante

L’efficacité de LIFMIOR dans la spondylarthrite ankylosante a été évaluée dans 3 études, randomisées, en double aveugle, qui ont comparé l’administration à deux fois par semaine de LIFMIOR 25 mg versus placebo. Un total de 401 patients a été inclus dont 203 étaient traités par LIFMIOR. La plus importante de ces études (n = 277) a inclus des patients âgés de 18 à 70 ans et qui avaient une spondylarthrite ankylosante active définie par des scores d’échelle visuelle analogique (VAS) 30 pour la durée et l’intensité moyennes de la raideur matinale, associée à des scores VAS 30 pour au moins 2 des 3 paramètres suivants : évaluation globale par le patient ; moyenne des valeurs VAS pour la douleur dorsale nocturne et la douleur dorsale totale ; moyenne des 10 questions de l’Indice Fonctionnel de la Spondylarthrite Ankylosante de Bath (BASFI). Les patients recevant des traitements de fond, des AINS ou des corticoïdes pouvaient continuer ces traitements à des doses constantes. Les patients présentant une ankylose complète de la colonne vertébrale n’ont pas été inclus dans l’étude. Des doses de 25 mg de LIFMIOR (déterminées lors des études de recherche de dose chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) ou de placebo ont été administrées par voie sous- cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois chez 138 patients.

Le critère principal d’efficacité (ASAS 20) consistait en une amélioration ≥ 20% d’au moins 3 des 4 domaines du critère ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis : évaluations globales par le patient, douleur dorsale, BASFI, et inflammation) et à l’absence d’aggravation du domaine restant. Les réponses ASAS 50 et ASAS 70 consistaient en des améliorations respectives de 50% et 70% sur les mêmes critères. Comparé au placebo, le traitement avec LIFMIOR a montré des améliorations significatives des réponses ASAS 20, ASAS 50 et ASAS 70 dès la deuxième semaine après l’initiation du traitement.

REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE SPONDYLARTHRITE ANKYLOSANTE DANS

UN ESSAI CONTRÔLÉ CONTRE PLACEBO

Parmi les patients atteints de spondylarthrite ankylosante ayant reçu LIFMIOR, les réponses cliniques sont apparues dès la première visite (2 semaines) et se sont maintenues au cours des 6 mois de traitement. Les réponses étaient similaires chez les patients qui initialement recevaient ou non des traitements concomitants.

Des résultats similaires ont été obtenus au cours des deux essais d’effectifs moins importants réalisés dans la spondylarthrite ankylosante.

Dans une quatrième étude, la tolérance et l’efficacité de LIFMIOR 50 mg (deux injections sous- cutanées de 25 mg) administré une fois par semaine versus LIFMIOR 25 mg administré deux fois par semaine ont été évaluées dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 356 patients atteints de spondylarthrite ankylosante active. Les profils de tolérance et d’efficacité des schémas posologiques de 50 mg une fois par semaine et de 25 mg deux fois par semaine ont été similaires.

Patients adultes atteints de spondyloarthrite axiale non radiographique

L’efficacité de LIFMIOR dans la spondyloarthrite axiale non radiographique (SpA axiale NR) a été évaluée dans une étude randomisée, contrôlée contre placebo, d’une durée de 12 semaines en double aveugle. L’étude a évalué 215 patients adultes (population en intention de traiter modifiée) atteints de SpA axiale NR active (âge : 18 à 49 ans), définis comme répondant aux critères de classification ASAS pour la spondyloarthrite axiale mais ne répondant pas aux critères New York modifiés pour la SA. Les patients devaient également avoir une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins deux AINS. Au cours de la période de traitement en double aveugle, les patients ont reçu 50 mg de LIFMIOR par semaine ou un placebo pendant 12 semaines. Le critère principal d’efficacité

(ASAS 40) consistait en une amélioration de 40% d’au moins 3 des 4 domaines du critère ASAS sans aggravation du domaine restant.. La période de traitement en double aveugle était suivie d’une période de traitement en ouvert au cours de laquelle tous les patients ont reçu 50 mg de LIFMIOR par semaine pendant une durée complémentaire pouvant aller jusqu’à 92 semaines. Des IRM de l'articulation sacro- iliaque et du rachis ont été réalisées pour évaluer l’inflammation à l’inclusion et aux semaines 12 et 104.

Comparé au placebo, le traitement avec LIFMIOR a montré une amélioration statistiquement significative des réponses ASAS 40, ASAS 20 et ASAS 5/6. Une amélioration significative de la rémission partielle ASAS et de la réponse BASDAI 50 a également été observée. Les résultats obtenus à la semaine 12 sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Efficacité de LIFMIOR contre placebo dans l’étude sur la SpA axiale : pourcentage de patients ayant atteint les objectifs

*Des données complètes n’ont pas pu être obtenues pour chaque objectif chez tous les patients **ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society

*** Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

a : p < 0,001, b : < 0,01 et c : < 0,05 respectivement entre LIFMIOR et le placebo

A la semaine 12, une amélioration statistiquement significative du score SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pour l’articulation sacro-iliaque (ASI) mesurée par IRM a été observée chez les patients recevant LIFMIOR. La variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale était de 3,8 pour les patients traités par LIFMIOR (n = 95) contre 0,8 pour les patients ayant reçu le placebo (n = 105) (p < 0,001). A la semaine 104, la variation moyenne par rapport à la valeur initiale du score SPARCC mesuré par IRM pour tous les patients traités par LIFMIOR était de 4,64 pour l’ASI (n=153) et de 1,40 pour la colonne vertébrale (n=154).

Comparé au placebo, LIFMIOR a permis une amélioration significativement plus importante de la plupart des évaluations de la capacité fonctionnelle et de la qualité de vie liées à la santé entre l’inclusion et la semaine 12, y compris le BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), le score sur l’état de santé général EuroQol 5D et la composante physique du score SF-36.

Chez les patients atteints de SpA axiale NR traités par LIFMIOR, les réponses cliniques étaient visibles au moment de la première visite (2 semaines) et ont été maintenues pendant 2 ans de traitement. Les améliorations de la qualité de vie et de la fonction physique ont été également maintenues pendant les 2 ans de traitement. Les données de ces 2 années n’ont pas révélé de nouveaux signaux de sécurité. À la semaine 104, 8 patients ont progressé à un score bilatéral de grade 2 par radiographie de la colonne vertébrale selon les critères radiographiques de New York modifiés, indicateurs de spondyloarthropathie axiale.

Patients adultes atteints de psoriasis en plaques

L’utilisation de LIFMIOR est recommandée chez les patients définis à la rubrique 4.1. Les patients

« en échec » dans la population cible sont définis comme présentant une réponse insuffisante (PASI < 50 ou PGA insatisfaisant), ou une aggravation de la maladie au cours du traitement avec au moins chacun des trois traitements systémiques majeurs disponibles utilisés à une posologie adéquate pendant une durée suffisamment longue pour évaluer la réponse au traitement.

L’efficacité de LIFMIOR versus les autres traitements systémiques chez les patients avec un psoriasis modéré à sévère (répondeurs aux autres traitements systémiques) n’a pas été évaluée dans des études comparant directement LIFMIOR aux autres traitements systémiques. A la place, l’efficacité et la tolérance de LIFMIOR ont été évaluées dans quatre études randomisées, contrôlées en double aveugle contre placebo. Le critère primaire d’efficacité dans les quatre études était la proportion de patients dans chaque groupe de traitement qui atteignait le PASI 75 (c’est-à-dire une amélioration par rapport à l’inclusion d’au moins 75% du score Psoriasis Area and Severity Index) à 12 semaines.

L’étude 1 était une étude de phase II chez des patients âgés d’au moins 18 ans et présentant un psoriasis en plaques actif mais cliniquement stable atteignant au moins 10% de la surface corporelle. Cent douze (112) patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 25 mg de LIFMIOR (n = 57) ou du placebo (n = 55) deux fois par semaine pendant 24 semaines.

L’étude 2 a évalué 652 patients atteints de psoriasis chronique en plaques avec les mêmes critères d’inclusion que dans l’étude 1 et un PASI ≥ 10 au moment du screening. LIFMIOR a été administré à

des doses de 25 mg une fois par semaine, 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg deux fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Au cours des 12 premières semaines de la période de traitement en double aveugle, les patients ont reçu du placebo ou l’une des trois doses de LIFMIOR décrites ci- dessus. Après 12 semaines de traitement, les patients du groupe placebo ont commencé le traitement en aveugle par LIFMIOR (25 mg deux fois par semaine) ; les patients dans les groupes de traitement actif ont continué jusqu’à la semaine 24, à la dose à laquelle ils avaient été initialement randomisés.

L’étude 3 a évalué 583 patients et les critères d’inclusion étaient les mêmes que dans l’étude 2. Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 25 mg ou 50 mg de LIFMIOR, ou du placebo, deux fois par semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 25 mg de LIFMIOR deux fois par semaine en ouvert pendant 24 semaines supplémentaires.

L’étude 4 a évalué 142 patients et les critères d’inclusion étaient similaires à ceux des études 2 et 3. Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 50 mg de LIFMIOR ou du placebo une fois par semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 50 mg de LIFMIOR une fois par semaine en ouvert pendant 12 semaines supplémentaires.

Dans l’étude 1, le groupe traité par LIFMIOR avait une proportion significativement plus élevée de patients présentant une réponse PASI 75 à la semaine 12 (30%) comparativement au groupe traité par placebo (2%) (p < 0,0001). A 24 semaines, 56% des patients dans le groupe traité par LIFMIOR avaient atteint le PASI 75 comparativement à 5% des patients traités par placebo. Les résultats principaux des études 2,3 et 4 sont présentés ci-dessous.

REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE PSORIASIS DANS LES ETUDES 2, 3 ET 4

* p 0,0001 comparé au placebo

a : Aucune comparaison statistique versus placebo n’a été faite à la semaine 24 dans les études 2 et 4 étant donné que le groupe initialement sous placebo a commencé à recevoir LIFMIOR 25 mg deux fois/sem ou 50 mg une fois/sem à partir de la semaine 13 jusqu’à la semaine 24.

b : Dermatologist Static Global Assessment. Pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions apparentes, défini par 0 ou 1 sur une échelle de 0 à 5.

Parmi les patients atteints de psoriasis en plaque qui recevaient LIFMIOR, des réponses significatives comparativement au placebo sont apparues à la première visite (2 semaines) et ont été maintenues durant les 24 semaines de traitement.

L’étude 2 comprenait également une période d’arrêt du traitement au cours de laquelle les patients qui avaient atteint une amélioration du PASI d’au moins 50% à la semaine 24 arrêtaient le traitement. L’apparition d’un rebond (PASI ≥ 150% de la valeur à l’inclusion) et le délai de rechute (définie par la perte d’au moins la moitié de l’amélioration obtenue entre l’inclusion et la semaine 24) ont été évalués chez les patients qui n’étaient plus sous traitement. Au cours de la période sans traitement, les symptômes du psoriasis sont progressivement réapparus avec un délai médian de rechute de 3 mois. Aucun effet rebond de la maladie et aucun événement indésirable grave lié au psoriasis n’ont été observés. Il existe des données montrant le bénéfice de la reprise du traitement par LIFMIOR chez les patients qui répondaient initialement au traitement.

Dans l’étude 3, la majorité des patients (77%) qui étaient initialement randomisés à la dose de 50 mg deux fois par semaine et avaient leur dose de LIFMIOR abaissée à 25 mg deux fois par semaine à la semaine 12 ont eu une réponse PASI 75 maintenue jusqu’à la semaine 36. Pour les patients qui recevaient 25 mg deux fois par semaine tout au long de l’étude, la réponse PASI 75 continuait de s’améliorer entre les semaines 12 et 36.

Dans l’étude 4, le groupe traité par LIFMIOR avait une proportion plus élevée de patients avec une réponse PASI 75 à la semaine 12 (38%) comparativement au groupe traité par placebo (2%) (p < 0,0001). Pour les patients qui recevaient 50 mg une fois par semaine tout au long de l’étude, les réponses d’efficacité ont continué à s’améliorer avec un PASI 75 à la semaine 24 atteignant 71 %.

Dans les études à long terme (jusqu'à 34 mois) et en ouvert au cours desquelles LIFMIOR a été administré sans interruption, les réponses cliniques étaient maintenues et la sécurité était comparable aux études à court terme.

Une analyse des données cliniques n'a révélé aucune caractéristique de la maladie à l'inclusion qui pourrait conduire les cliniciens à sélectionner le type de posologie le plus approprié (intermittent ou continu). En conséquence, le choix d'un traitement intermittent ou continu doit être basé sur le jugement du médecin et les besoins individuels des patients.

Anticorps contre LIFMIOR

Des anticorps contre LIFMIOR ont été détectés dans le sérum de patients traités par etanercept. Ces anticorps ont tous été non-neutralisants et sont généralement transitoires. Il semble qu’il n’y a aucune corrélation entre le développement d’anticorps et un effet clinique ou des effets secondaires.

Chez les patients traités par des doses autorisées d’etanercept dans des études cliniques d’une durée supérieure à 12 mois, les taux cumulés d’anticorps anti-etanercept ont été approximativement de 6% chez les sujets ayant une polyarthrite rhumatoïde, de 7,5% chez les patients ayant un rhumatisme psoriasique, de 2% chez les patients ayant une spondylarthrite ankylosante, de 7% chez les patients atteints de psoriasis, de 9,7% chez les enfants atteints de psoriasis, et de 4,8% chez les patients ayant une arthrite juvénile idiopathique.

La proportion de patients qui ont développé des anticorps contre LIFMIOR dans des essais à long terme (de plus de 3,5 ans) augmente avec le temps, comme attendu. Cependant, du fait de leur nature transitoire, l’incidence des anticorps détectés lors de chaque évaluation a été habituellement inférieure à 7% chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde et chez ceux atteints de psoriasis.

Dans une étude à long terme dans le psoriasis où des patients ont reçu une dose de 50 mg deux fois par semaine pendant 96 semaines, l’incidence des anticorps observée lors de chaque évaluation a été approximativement de plus de 9%.

Population pédiatrique

Enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique

La tolérance et l'efficacité de LIFMIOR ont été évaluées dans une étude en 2 phases, de 69 enfants ayant une arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire avec différentes formes de début de

la maladie (polyarthrite, pauciarthrite, origine systémique). Les patients inclus dans l'étude étaient âgés de 4 à 17 ans avec une arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire d'intensité modérée à sévère, réfractaires ou intolérants au méthotrexate. Une dose stable d'un seul anti-inflammatoire non stéroïdien et/ou de prednisone ( 0,2 mg/kg/jour ou 10 mg maximum) a été maintenue chez les patients. Dans la première phase de l'étude, tous les patients ont reçu 0,4 mg/kg (maximum 25 mg par injection) de LIFMIOR administré en sous-cutané deux fois par semaine. Dans la deuxième phase, les patients avec une réponse clinique à 90 jours ont été randomisés pour soit rester sous LIFMIOR, soit recevoir un placebo pendant 4 mois avec évaluation de la rechute clinique. Les réponses ont été mesurées en utilisant l’ACR Pedi 30, définie par une amélioration 30% d'au moins 3 des 6 critères et une aggravation 30% d'au plus 1 des 6 critères, incluant le nombre d'articulations atteintes, la limitation des mouvements, les évaluations globales par le médecin et par le patient/parent, le handicap fonctionnel et la vitesse de sédimentation (vs). La rechute clinique était définie comme une aggravation 30% de 3 des 6 critères et une amélioration 30% d'au plus 1 des 6 critères ainsi qu'un minimum de 2 articulations atteintes.

Dans la première phase de l'étude, 51 des 69 patients (74%) ont bénéficié d'une réponse clinique et ont été inclus dans la deuxième phase de l'étude. Dans la deuxième phase de l'étude, 6 des 25 patients (24%) maintenus sous LIFMIOR ont eu une rechute clinique en comparaison à 20 sur 26 patients (77%) sous placebo (p=0,007). A partir du début de la deuxième phase de l'étude, la médiane du délai de rechute clinique a été supérieure ou égale à 116 jours pour les patients ayant reçu LIFMIOR et 28 jours pour les patients sous placebo. Parmi les patients qui ont bénéficié d'une réponse clinique à 90 jours et qui ont été inclus dans la deuxième phase de l'étude, certains des patients maintenus sous LIFMIOR ont continué à s'améliorer entre le troisième mois et le septième mois alors que ceux sous placebo ne se sont pas améliorés.

Dans une étude d’extension de tolérance, en ouvert, 58 patients pédiatriques de l’étude mentionnée ci- dessus (à partir de l’âge de 4 ans au moment du recrutement) ont continué à être traités par LIFMIOR pour une durée allant jusqu’à 10 ans. Les taux d’événements indésirables graves et d’infections graves n’ont pas augmenté avec une exposition à long terme.

La sécurité à long terme d’une monothérapie par LIFMIOR (n=103), de LIFMIOR plus méthotrexate (n=294) ou d’une monothérapie par le méthotrexate (n=197) a été évaluée pendant une période maximale de 3 ans dans un registre de 594 enfants âgés de 2 à 18 ans ayant une arthrite juvénile idiopathique, parmi lesquels 39 étaient âgés de 2 à 3 ans. En général, les infections ont été plus fréquemment rapportées chez les patients traités par etanercept comparé au méthotrexate seul (3,8 contre 2%), et les infections associées à l’utilisation d’etanercept ont été de nature plus sévère.

Dans une autre étude en ouvert à un bras, 60 patients atteints d’une oligoarthrite extensive (15 patients âgés de 2 à 4 ans, 23 patients âgés de 5 à 11 ans et 22 patients âgés de 12 à 17 ans), 38 patients atteints d’une arthrite liée à l’enthésite (âgés de 12 à 17 ans), et 29 patients atteints d’une arthrite psoriasique (âgés de 12 à 17 ans) ont été traités par LIFMIOR à une dose de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) administrée une fois par semaine pendant 12 semaines. Dans chaque sous-type d’AJI, la majorité des patients a répondu aux critères de l’ACR Pedi 30 et a montré une amélioration clinique des critères d’évaluation secondaires tels que le nombre d’articulations douloureuses et l’évaluation globale du médecin. Le profil de tolérance est similaire à celui observé dans les autres études dans l’AJI.

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients atteints d’une arthrite juvénile idiopathique pour évaluer les effets de la poursuite du traitement par LIFMIOR chez les patients non répondeurs dans un délai de 3 mois après l'initiation du traitement par LIFMIOR. En outre, aucune étude n’a été réalisée pour évaluer les effets d’un arrêt ou d’une diminution de la dose recommandée de LIFMIOR après un traitement à long terme chez les patients atteints d’une AJI.

Enfants atteints de psoriasis en plaques

L’efficacité de LIFMIOR a été évaluée dans une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle, versus placebo réalisée chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans atteints de psoriasis en plaque modéré à sévère (défini par un score PGA ≥ 3, une surface cutanée atteinte ≥ 10%, et un PASI ≥ 12). Les

patients inclus avaient déjà reçu un traitement par photothérapie ou un traitement systémique, ou étaient mal contrôlés par un traitement topique.

Les patients recevaient soit LIFMIOR 0,8 mg/kg (jusqu’à 50 mg) soit le placebo une fois par semaine pendant 12 semaines. A 12 semaines, davantage de patients étaient répondeurs (exemple : PASI 75) dans le groupe LIFMIOR comparativement au groupe placebo.

RESULTATS A 12 SEMAINES CHEZ LES ENFANTS ATTEINTS DE PSORIASIS EN

PLAQUES

Après la période de traitement en double aveugle de 12 semaines, tous les patients recevaient LIFMIOR 0,8 mg/kg (jusqu’à 50 mg) une fois par semaine pendant 24 semaines supplémentaires. Les réponses observées pendant la période en ouvert étaient similaires à celles observées pendant la période en double aveugle.

Pendant une période randomisée d’arrêt, un nombre significativement plus élevé de patients re- randomisés dans le groupe placebo a présenté une rechute (perte de la réponse au PASI 75) en comparaison aux patients re-randomisés dans le groupe LIFMIOR. En traitement continu, les réponses étaient maintenues jusqu’à 48 semaines.

La sécurité et l’efficacité à long terme de LIFMIOR 0,8 mg/kg (jusqu’à 50 mg) une fois par semaine ont été évaluées dans une étude d’extension en ouvert chez 181 patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques pendant une période maximale de 2 ans après l’étude de 48 semaines décrite ci- dessus. L’expérience à long terme avec LIFMIOR était généralement comparable à celle de l’étude initiale de 48 semaines et n’a révélé aucune nouvelle donnée de sécurité.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les concentrations sériques d'etanercept ont été déterminées par la méthode ELISA, qui détecte les produits de dégradation réagissant au dosage ELISA ainsi que la molécule mère.

Absorption

L’etanercept est absorbé lentement depuis le site d’injection sous-cutanée, atteignant une concentration maximale environ 48 heures après administration unique. La biodisponibilité absolue est de 76%. Avec deux doses par semaine, on peut s’attendre à ce que les concentrations à l’équilibre représentent environ deux fois celles que l’on mesure après administration unique. Après l’administration unique en sous-cutanée de 25 mg de LIFMIOR, la concentration sérique maximale moyenne observée chez les volontaires sains était de 1,65 0,66 g/ml, l’aire sous la courbe étant de 235 96,6 g h/ml.

Les caractéristiques des concentrations sériques moyennes à l’équilibre chez les patients atteints de PR étaient une Cmax de 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, une Cmin de 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, et une aire sous la courbe partielle (ASC) de 297 mgh/l vs 316 mgh/l pour la dose de 50 mg de LIFMIOR une fois par semaine (n = 21) vs 25 mg de LIFMIOR deux fois par semaine (n = 16) respectivement. Dans une étude en ouvert, croisée, avec administration unique de deux posologies différentes chez des volontaires sains,

il a été démontré que l’administration d’une injection unique de 50 mg/ml d’etanercept était bioéquivalente à deux injections simultanées de 25 mg/ml.

Dans une analyse pharmacocinétique de patients atteints de spondylarthrite ankylosante, les ASC de l’etanercept à l’équilibre ont été de 466 g h/ml et de 474 g h/ml respectivement pour

LIFMIOR 50 mg une fois par semaine (n = 154) et pour LIFMIOR 25 mg deux fois par semaine (n = 148).

Distribution

La courbe de concentration d’etanercept en fonction du temps est biexponentielle. Le volume de distribution central d’etanercept est de 7,6 l, alors que le volume de distribution à l’équilibre est de 10,4 l.

Elimination

L’etanercept est éliminé lentement par l’organisme. Sa demi-vie est longue, environ 70 heures. Sa clairance est d’environ 0,066 l/h chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, soit un peu moins que celle observée chez les volontaires sains (0,11 l/h). De plus, la pharmacocinétique de LIFMIOR chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de spondylarthrite ankylosante ou de psoriasis en plaques est similaire.

Il n’existe apparemment aucune différence pharmacocinétique entre les hommes et les femmes.

Linéarité

La recherche d’une proportionnalité par rapport à la dose administrée n’a pas fait l’objet d’une évaluation particulière, mais il n’y a aucun signe de saturation de la clairance dans l’intervalle des posologies proposées.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Bien que l’on détecte de la radioactivité dans les urines après l’administration d’etanercept radiomarqué à des patients et à des volontaires sains, aucune augmentation des concentrations d’etanercept n’a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale aiguë. La présence d’une insuffisance rénale ne devrait pas nécessiter d’ajustement de la posologie.

Insuffisance hépatique

Aucune augmentation des concentrations d’etanercept n’a été observée chez les patients ayant une insuffisance hépatique aiguë. La présence d’une insuffisance hépatique ne devrait pas nécessiter d’ajustement de la posologie.

Patients âgés

L’analyse des concentrations sériques d’etanercept dans le cadre des études de pharmacocinétique a été étudiée pour mesurer l’impact du grand âge. La clairance et le volume estimés chez les patients âgés de 65 à 87 ans étaient comparables aux estimations obtenues chez les patients âgés de moins de 65 ans.

Population pédiatrique

Enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique

Dans un essai de LIFMIOR dans l’arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire, 69 patients (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,4 mg de LIFMIOR/kg deux fois par semaine pendant trois mois. Les courbes de concentration sériques étaient similaires à celles que l’on observe chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les enfants les plus jeunes (âgés de 4 ans) ont eu une clairance réduite (clairance augmentée quand elle est ajustée au poids) en comparaison aux enfants plus âgés (âgés de 12 ans) et aux adultes. Une modélisation des dosages suggère que les enfants plus âgés (10 à 17 ans) aient des taux sériques proches de ceux des adultes, et que les plus jeunes enfants aient des taux notablement plus bas.

Enfants atteints de psoriasis en plaques

Les enfants atteints de psoriasis en plaques (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,8 mg/kg ((jusqu’à une dose maximale de 50 mg par semaine) d’etanercept une fois par semaine jusqu’à 48 semaines. Les concentrations sériques moyennes à l’équilibre ont varié de 1,6 à 2,1 mcg/ml aux semaines 12, 24 et 48. Ces concentrations moyennes chez les enfants atteints de psoriasis en plaques ont été similaires aux concentrations observées chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique (traités par 0,4 mg/kg d’etanercept deux fois par semaine, jusqu’à une dose maximale de 50 mg par semaine). Ces concentrations moyennes étaient similaires à celles observées chez les patients adultes atteints de psoriasis en plaques traités par 25 mg d’etanercept deux fois par semaine.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité de LIFMIOR n’ont fait apparaître aucune dose limite toxique ni de toxicité vis- à-vis d’un organe cible. Au cours d’une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo LIFMIOR a été considéré non génotoxique. Les études de carcinogénicité, et les évaluations standard de fertilité et de toxicité postnatales, n’ont pas pu être réalisées avec LIFMIOR à cause du développement d’anticorps neutralisants chez les rongeurs.

LIFMIOR n’a pas induit de mortalité ou de signe notable de toxicité chez la souris ou le rat à la dose de 2000 mg/kg en administration unique sous-cutanée ou à la dose de 1000 mg/kg en injection unique par voie intraveineuse. Aucune dose limite toxique de LIFMIOR ou de toxicité vis-à-vis d’un organe cible chez le singe cynomolgus n’ont été mises en évidence après administration deux fois par semaine en sous-cutané pendant 4 à 26 semaines consécutives d’une dose de 15 mg/kg. Cette dose correspond à une aire sous la courbe (AUC) des concentrations plasmatiques 27 fois supérieure à celle obtenue chez les hommes traités à la dose recommandée de 25 mg.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Saccharose

Chlorure de sodium

Chlorhydrate de L-arginine

Phosphate monosodique dihydraté

Phosphate disodique dihydraté

Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

30 mois.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (+ 2°C - + 8°C).

Ne pas congeler.

LIFMIOR peut être conservé à une température ne dépassant pas 25°C pendant une durée maximum de 4 semaines, non renouvelable ; après quoi il ne doit pas être mis à nouveau au réfrigérateur. LIFMIOR doit être jeté s’il n’est pas utilisé dans les 4 semaines suivant le retrait du réfrigérateur.

Conserver les stylos pré-remplis dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Stylo pré-rempli (MYCLIC) contenant une seringue pré-remplie de LIFMIOR. La seringue contenue dans le stylo est en en verre transparent (verre de type I) avec une aiguille de gauge 27 en acier inoxydable, un protège-aiguille en caoutchouc et un piston en plastique.

Le capuchon du stylo pré-rempli contient du caoutchouc naturel (un dérivé du latex). Voir rubrique 4.4.

Boîtes de 2, 4 ou 12 stylos pré-remplis de LIFMIOR avec 2, 4 ou 12 tampons alcoolisés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Instructions pour l’utilisation et la manipulation

Avant l’injection, le stylo pré-rempli à usage unique de LIFMIOR doit atteindre la température ambiante (environ 15 à 30 minutes). Le protège aiguille ne doit pas être retiré pendant que le stylo atteint la température ambiante. Vue à travers la fenêtre d'inspection, la solution doit être limpide à légèrement opalescente, incolore ou jaune pâle, et peut contenir des petites particules de protéines translucides ou blanches.

Des instructions complètes pour l’administration sont données dans la notice, à la rubrique 7 "Utilisation du stylo pré-rempli MYCLIC pour injecter LIFMIOR".

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

United Kingdom

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/16/1165/011

EU/1/16/1165/012

EU/1/16/1165/013

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation :

Date du dernier renouvellement :

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu.

Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DENOMINATION DU MÉDICAMENT

LIFMIOR 10 mg poudre et solvant pour solution injectable pour usage pédiatrique.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque présentation contient 10 mg d’etanercept. Après reconstitution, la solution contient 10 mg/ml d’etanercept.

Etanercept est une protéine de fusion du récepteur p75 du facteur nécrosant des tumeurs. Etanercept est produit par génie génétique et exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO). Etanercept est un dimère d’une protéine chimère génétiquement modifiée qui a été obtenue en fusionnant le domaine de liaison extracellulaire du récepteur 2 humain au facteur nécrosant des tumeurs (TNFR2/p75) et le domaine Fc de l’IgG1 humaine. Ce fragment Fc contient les régions charnière, CH2 et CH3, mais pas la région CH1 de l’IgG1. Etanercept est constitué de 934 acides aminés et son poids moléculaire apparent est d’environ 150 kilodaltons. L’activité spécifique d’etanercept est de 1,7 x 106 unités/mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable (poudre pour injection).

La poudre est blanche. Le solvant est un liquide limpide et incolore.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Arthrite juvénile idiopathique

Traitement de la polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et de l’oligoarthrite extensive de l'enfant à partir de 2 ans et de l’adolescent en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au méthotrexate.

Traitement de l’arthrite psoriasique de l’adolescent à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse inadéquate ou d’intolérance avérée au méthotrexate.

Traitement de l’arthrite liée à l’enthésite de l’adolescent à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse inadéquate ou d’intolérance avérée au traitement de référence.

LIFMIOR n'a pas été étudié chez l'enfant de moins de 2 ans.

Psoriasis en plaques de l’enfant

Traitement du psoriasis en plaques sévère chronique de l’enfant à partir de 6 ans et de l’adolescent en cas de contrôle inadéquat, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par LIFMIOR doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste ayant l'expérience du diagnostic et du traitement de l’arthrite juvénile idiopathique ou du psoriasis en plaques de l’enfant. La Carte de Surveillance du Patient devra être donnée aux patients traités par LIFMIOR.

Posologie

Populations particulières

Insuffisants rénaux et hépatiques

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Population pédiatrique

Le flacon de 10 mg est destiné aux enfants auxquels il a été prescrit une dose de 10 mg ou moins. Chaque flacon de LIFMIOR 10 mg doit être utilisé à un moment et à un patient donnés, et le reste du flacon doit être jeté.

Arthrite juvénile idiopathique

La dose recommandée est de 0,4 mg/kg (au maximum 25 mg par injection), administré deux fois par semaine en injection sous-cutanée, avec un intervalle de 3-4 jours entre deux injections ou de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) administrée une fois par semaine. L’arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients non répondeurs après 4 mois.

Aucun essai clinique n’a été réalisé chez les enfants âgés de 2 à 3 ans. Des données limitées de sécurité provenant d’un registre de patients suggèrent cependant que le profil de sécurité chez les enfants âgés de 2 à 3 ans est similaire à celui des adultes et des enfants âgés de plus de 4 ans, à une dose de 0,8 mg/kg par voie sous-cutanée chaque semaine (voir rubrique 5.1).

Il n’y a généralement pas lieu d’utiliser LIFMIOR chez les enfants âgés de moins de 2 ans dans l’indication arthrite juvénile idiopathique.

Psoriasis en plaques de l’enfant (6 ans et plus)

La dose recommandée est de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine jusqu’à 24 semaines. Le traitement doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse après 12 semaines de traitement.

Si la reprise du traitement par LIFMIOR est indiquée, le schéma de durée du traitement décrit ci- dessus doit être suivi. La dose doit être de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine.

Il n’y a généralement pas lieu d’utiliser LIFMIOR chez les enfants âgés de moins de 6 ans dans l’indication psoriasis en plaques.

Mode d'administration

LIFMIOR est administré par injection sous-cutanée. LIFMIOR poudre pour solution doit être reconstitué dans 1 ml de solvant avant utilisation (voir rubrique 6.6).

Des instructions complètes pour la préparation et l’administration du flacon reconstitué de LIFMIOR sont données dans la notice, à la rubrique 7 "Instructions pour la préparation et l'administration d'une injection de LIFMIOR".

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients listés en rubrique 6.1. Septicémie ou risque de septicémie.

Un traitement par LIFMIOR ne devrait pas être initié chez les patients ayant une infection active y compris les infections chroniques ou localisées.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de marque et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés (ou déclarés) dans le dossier du patient.

Infections

Les infections doivent être recherchées chez les patients avant, pendant, et après le traitement par LIFMIOR, en prenant en compte que la demi-vie d’élimination moyenne d’etanercept est approximativement de 70 heures (entre 7 et 300 heures).

Des infections graves, septicémies, tuberculoses, et infections opportunistes, y compris des infections fongiques invasives, listérioses et légionelloses, ont été rapportées avec LIFMIOR (voir rubrique 4.8). Ces infections étaient dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons, des virus et des parasites (y compris des protozoaires). Dans certains cas, des infections fongiques particulières et d’autres infections opportunistes n’ont pas été diagnostiquées, ce qui s’est traduit par un retard d’initiation du traitement approprié et parfois au décès. Lors de l’évaluation du risque d’infection chez un patient, son exposition à des facteurs de risque spécifiquement associés à certaines infections opportunistes (par exemple une exposition à des mycoses endémiques) doit être évaluée et prise en compte.

Une surveillance attentive doit être exercée chez les patients traités par LIFMIOR développant une nouvelle infection. Le traitement par LIFMIOR doit être interrompu si le patient développe une infection grave. La sécurité d'emploi et l'efficacité de LIFMIOR chez les patients atteints d'infections chroniques n'ont pas été évaluées. Les médecins doivent prescrire LIFMIOR avec précaution aux patients ayant des antécédents d’infections récurrentes ou chroniques, ou ayant un terrain prédisposant aux infections comme un diabète sévère ou mal équilibré.

Tuberculose

Des cas de tuberculose active comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec localisation extra-pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par LIFMIOR.

Avant de débuter un traitement par LIFMIOR, une recherche de tuberculose active ou inactive

(« latente ») doit être effectuée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien médical détaillé portant sur les antécédents personnels de tuberculose ou sur d’éventuels contacts antérieurs avec un patient tuberculeux et sur un traitement immunosuppresseur ancien et/ou en cours. Des tests de dépistage appropriés, par exemple un test dermique à la tuberculine et une radiographie pulmonaire, devront être effectués chez tous les patients (conformément aux recommandations locales). Il est recommandé de noter ces examens sur la Carte de Surveillance du patient. Il est rappelé aux prescripteurs que le test dermique à la tuberculine peut s’avérer faussement négatif, en particulier chez un patient sévèrement malade ou immunodéprimé.

Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par LIFMIOR ne doit pas être initié. En cas de diagnostic d’une tuberculose inactive (« latente »), un traitement antituberculeux prophylactique approprié doit être mis en œuvre avant d’initier LIFMIOR, et en accord avec les recommandations locales. Dans un tel cas, le rapport bénéfice/risque du traitement par LIFMIOR doit être soigneusement évalué.

Tous les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, amaigrissement/perte de poids,

fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par LIFMIOR.

Réactivation de l’hépatite B

Une réactivation de l’hépatite B a été rapportée chez des patients précédemment infectés par le virus de l’hépatite B (VHB) et traités par un anti-TNF, y compris LIFMIOR. Cela inclut les cas de réactivation de l’hépatite B chez les patients positifs pour les anticorps anti-HBc mais négatifs pour les antigènes HBs. Les patients devront faire l’objet d’un dépistage de l’infection à VHB avant d’initier un traitement par LIFMIOR. Si les résultats du dépistage sont positifs, il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de l’hépatite B ; des précautions devant être prises lors de l’administration de LIFMIOR à des patients précédemment infectés par le VHB. Chez ces patients, il faudra surveiller attentivement les signes et les symptômes d’une infection active par le VHB pendant toute la durée du traitement et pendant plusieurs semaines après la fin du traitement. Aucune donnée pertinente pour traiter les patients porteurs de VHB par un traitement antiviral associé à un anti-TNF n’est disponible. Chez les patients qui développent une infection à VHB, le traitement par LIFMIOR doit être interrompu et un traitement antiviral efficace associé à un traitement symptomatique, doit être instauré.

Aggravation d’hépatite C

Des cas d’aggravation d’hépatite C ont été rapportés chez les patients recevant LIFMIOR. LIFMIOR doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des antécédents d'hépatite C.

Traitement concomitant avec l’anakinra

L’administration concomitante de LIFMIOR et de l’anakinra a été associée à une augmentation du risque d’infections graves et de neutropénies comparativement à LIFMIOR lorsqu’il est administré seul. Cette association n’a pas démontré un bénéfice clinique supérieur. Par conséquent l’association de LIFMIOR et de l’anakinra n’est pas recommandée (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Traitement concomitant avec l’abatacept

L’administration concomitante de l’abatacept et de LIFMIOR au cours d’études cliniques a entraîné une augmentation de l’incidence des évènements indésirables graves. Cette association n’a pas démontré de bénéfice clinique supplémentaire ; par conséquent cette association n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Réactions allergiques

Des réactions allergiques associées à l’administration de LIFMIOR ont été fréquemment rapportées. Ces réactions allergiques ont inclus des cas d’angiœdème et d’urticaire ; des réactions graves se sont produites. En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par LIFMIOR doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié doit être institué.

Immunosuppression

Il est possible que les anti-TNF, y compris LIFMIOR, altèrent les défenses immunitaires du patient à l’encontre des infections et des tumeurs malignes d’autant que le TNF est un médiateur de l'inflammation et qu’il module la réponse immunitaire des cellules. Dans une étude de 49 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par LIFMIOR, aucune diminution de l'hypersensibilité retardée, des taux d'immunoglobuline ou de changement dans la numération de la formule sanguine n'a été observé.

Deux patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des signes et des symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelle. Les patients exposés au virus de la varicelle doivent temporairement arrêter leur traitement par LIFMIOR et un traitement prophylactique par immunoglobulines spécifiques doit être envisagé.

La tolérance et l’efficacité de LIFMIOR chez des patients immunodéprimés n’ont pas été évaluées.

Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs

Tumeurs solides et troubles hématopoïétiques (à l’exclusion des cancers cutanés)

Divers cas de tumeurs malignes (cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été rapportés après commercialisation (voir rubrique 4.8.).

Dans les phases contrôlées des essais cliniques avec des anti-TNF, il a été observé plus de cas de lymphomes parmi les patients ayant reçu un anti-TNF que chez les patients contrôle. Cependant, la survenue était rare et la période de suivi des patients sous placebo était plus courte que celle des patients ayant reçu un traitement par anti-TNF. Après commercialisation, des cas de leucémie ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNF. Il existe un risque accru de développer un lymphome ou une leucémie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde quand la maladie est ancienne, hautement active et inflammatoire, ce qui complique l'évaluation du risque.

Dans l'état actuel des connaissances, la possibilité d'un risque de développer des lymphomes, des leucémies ou d’autres tumeurs malignes solides et hématopoïétiques chez les patients traités par anti- TNF ne peut être écartée. Des précautions doivent être prises lors de l’utilisation d’un traitement par anti-TNF chez des patients présentant des antécédents de tumeur maligne ou lors de la poursuite du traitement chez des patients qui développent une tumeur maligne.

Des tumeurs malignes, dont certaines d’évolution fatale, ont été rapportées après la commercialisation chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu'à 22 ans) traités par anti-TNF incluant LIFMIOR (initiation du traitement ≤ 18 ans). Environ la moitié des cas était des lymphomes. Les autres cas correspondaient à d’autres types de tumeurs malignes, incluant des tumeurs malignes rares habituellement associées à une immunosuppression. Le risque de développer des tumeurs malignes chez les enfants et les adolescents traités par anti-TNF ne peut être exclu.

Cancers cutanés

Des cas de cancers cutanés mélanomateux et non mélanomateux ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNF dont LIFMIOR. Des cas de carcinomes à cellules de Merkel ont été rarement rapportés après commercialisation chez des patients traités par LIFMIOR. Des examens périodiques de la peau sont recommandés pour tous les patients, particulièrement ceux qui ont un facteur de risque de cancer cutané.

En combinant les résultats des essais cliniques, un plus grand nombre de cas de cancers cutanés non mélanomateux a été observé chez les patients recevant LIFMIOR par rapport au groupe contrôle, particulièrement chez les patients atteints de psoriasis.

Vaccinations

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients traités par LIFMIOR. Aucune donnée n'est disponible sur la transmission infectieuse secondaire à l’administration de vaccins vivants chez des patients traités par LIFMIOR.

Dans une étude clinique randomisée, contrôlée versus placebo en double aveugle chez des patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique, 184 patients ont également reçu un vaccin pneumococcique polysaccharidique multivalent à la semaine 4. Dans cette étude, la plupart des patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par LIFMIOR étaient capables d’augmenter la réponse immunitaire des cellules B activées au vaccin pneumococcique polysaccharidique ; cependant les titres en agrégat étaient modérément bas et quelques patients avaient augmenté leurs titres d’un facteur 2 par rapport aux patients qui n’étaient pas traités par LIFMIOR. La signification clinique de ces résultats est inconnue.

Formation d'auto-anticorps

LIFMIOR est susceptible d'entraîner la formation d'anticorps auto-immuns (voir rubrique 4.8).

Réactions hématologiques

De rares cas de pancytopénies et de très rares cas d’aplasies médullaires, dont certains d’évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par LIFMIOR. Une attention particulière doit être portée aux patients traités par LIFMIOR ayant des antécédents d’atteinte hématologique. Tous les patients et les parents/entourage doivent être informés qu’en cas d’apparition de signes ou de symptômes évoquant une atteinte hématologique ou une infection (tels que fièvre persistante, douleurs pharyngées, ecchymoses, saignement, pâleur) chez le patient sous LIFMIOR ils doivent immédiatement consulter un médecin. Chez ces patients, des examens complémentaires, notamment une numération formule sanguine, doivent être pratiqués en urgence ; si une atteinte hématologique est confirmée, le traitement par LIFMIOR doit être arrêté.

Troubles neurologiques

De rares cas de troubles de démyélinisation du SNC ont été rapportés chez des patients traités par LIFMIOR (voir rubrique 4.8). De très rares cas de polyneuropathies périphériques démyélinisantes ont également été rapportés (dont le syndrome de Guillain-Barré, la polyneuropathie chronique inflammatoire démyélinisante, la polyneuropathie démyélinisante et la neuropathie motrice multifocale). Bien qu’aucun essai clinique n’ait été réalisé afin d’étudier le traitement par LIFMIOR chez des patients atteints de sclérose en plaques, des essais réalisés avec d’autres anti-TNF chez des patients atteints de sclérose en plaques ont mis en évidence une majoration de l’activité de la maladie. Il est recommandé d’évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque, avec une évaluation neurologique avant de prescrire LIFMIOR chez des patients ayant des antécédents de maladie démyélinisante ou en cas de survenue récente de maladie démyélinisante, ou chez les patients considérés comme ayant un risque accru de développement d’une maladie démyélinisante.

Traitement associé

Dans un essai clinique contrôlé d’une durée de 2 ans chez des patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, l’association de LIFMIOR et du méthotrexate n’a pas montré de données de tolérance inattendues, et le profil de tolérance de LIFMIOR associé au méthotrexate était similaire aux profils rapportés dans les études avec LIFMIOR et le méthotrexate utilisés seuls. Des études à long terme évaluant la tolérance de cette association sont actuellement en cours. La tolérance à long terme de LIFMIOR en association avec d'autres traitements de fond n'a pas été établie.

L'association de LIFMIOR à d'autres traitements systémiques ou de photothérapie dans le traitement du psoriasis n'a pas été étudiée.

Insuffisance rénale et hépatique

Sur la base de données de pharmacocinétique (voir rubrique 5.2) aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques ; l'expérience clinique chez de tels patients est limitée.

Insuffisance cardiaque congestive

Les médecins devront utiliser LIFMIOR avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive (ICC). Ont été rapportés après commercialisation, des cas d’aggravation d’ICC, avec ou sans facteur favorisant identifiable, chez des patients sous LIFMIOR. Ont été rapportés également de rares cas (< 0,1 %) d’apparition de novo d’ICC, y compris chez des patients sans antécédents cardiovasculaires connus. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans. Deux importantes études cliniques évaluant LIFMIOR dans le traitement de l’ICC ont été interrompues précocement du fait d’un manque d’efficacité. Bien que non concluantes, les données d’une de ces études suggèrent une tendance possible vers l’aggravation de l’ICC, chez les patients qui recevaient LIFMIOR.

Hépatite alcoolique

Dans une étude de phase II randomisée, contrôlée versus placebo, portant sur 48 patients hospitalisés traités par LIFMIOR ou placebo pour hépatite alcoolique modérée à sévère, LIFMIOR n’a pas été efficace et le taux de mortalité des patients traités par LIFMIOR était significativement plus élevé après 6 mois. Par conséquent, LIFMIOR ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hépatite alcoolique modérée à sévère.

Granulomatose de Wegener

Un essai contrôlé versus placebo, dans lequel 89 patients adultes étaient traités par LIFMIOR ajouté au traitement standard (incluant du cyclophosphamide ou du méthotrexate, et des glucocorticoïdes) pendant une durée médiane de 25 mois, n’a pas démontré que LIFMIOR est un traitement efficace dans la granulomatose de Wegener. L’incidence des tumeurs malignes non cutanées de différents types a été significativement plus élevée chez les patients traités par LIFMIOR que dans le groupe contrôle. LIFMIOR n’est pas recommandé dans le traitement de la granulomatose de Wegener.

Hypoglycémies chez des patients traités pour un diabète

Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés suite à l'initiation de LIFMIOR chez des patients qui recevaient un traitement antidiabétique. Ces hypoglycémies ont nécessité une diminution du traitement antidiabétique chez certains de ces patients.

Populations particulières

Patients âgés

Au cours des études de phase 3 dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et la spondylarthrite ankylosante, aucune différence globale en termes d’événements indésirables, d’événements indésirables graves et d’infections graves n’a été observée chez les patients âgés de 65 ans ou plus recevant LIFMIOR comparé à des patients plus jeunes. Cependant, la prudence s’impose en cas de traitement des patients âgés et une attention particulière doit être portée concernant la survenue des infections.

Population pédiatrique

Vaccinations

Il est recommandé que les enfants aient si possible leurs vaccinations à jour conformément au calendrier de vaccination en vigueur avant d'initier un traitement par LIFMIOR (voir Vaccinations ci- dessus).

Maladie intestinale inflammatoire (MII) et uvéite chez des patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique (AJI)

Des cas de MII d’uvéite ont été rapportés chez des patients atteints d’AJI traités par LIFMIOR (voir rubrique 4.8).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Traitement concomitant avec l’anakinra

Les patients adultes traités par LIFMIOR et l’anakinra ont présenté un taux plus élevé d’infections graves par rapport aux patients traités soit par LIFMIOR seul, soit par l’anakinra seul (données historiques).

De plus, dans un essai contrôlé, en double aveugle, versus placebo, chez des patients adultes recevant un traitement de fond par le méthotrexate, les patients traités par LIFMIOR et l’anakinra ont présenté un taux plus élevé d’infections graves (7%) et de neutropénies que les patients traités par LIFMIOR seul (voir rubriques 4.4 et 4.8). L’association de LIFMIOR et de l’anakinra n’a pas démontré de bénéfice clinique supérieur et n’est par conséquent pas recommandée.

Traitement concomitant avec l’abatacept

L’administration concomitante de l’abatacept et de LIFMIOR au cours d’études cliniques a entraîné une augmentation de l’incidence des évènements indésirables graves. Cette association n’a pas démontré de bénéfice clinique supplémentaire ; par conséquent cette association n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Traitement concomitant avec la sulfasalazine

Dans une étude clinique chez des patients adultes traités par des doses stables de sulfasalazine et chez lesquels LIFMIOR était ajouté, les patients du groupe recevant cette association ont présenté une diminution significative du nombre moyen de globules blancs, par rapport aux groupes traités par LIFMIOR ou la sulfasalazine seuls. La signification clinique de cette interaction est inconnue. L’utilisation de LIFMIOR en association avec la sulfasalazine ne doit être envisagée qu’avec précaution.

Absence d’interactions

Dans les essais cliniques, aucune interaction n’a été observée lorsque LIFMIOR était administré avec des glucocorticoïdes, des salicylés (sauf la sulfasalazine), des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des analgésiques ou le méthotrexate. Voir rubrique 4.4 pour les recommandations sur la vaccination.

Aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse significative n’a été observée dans les études avec le méthotrexate, la digoxine et la warfarine.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu’elles doivent utiliser une contraception efficace pour éviter une grossesse pendant un traitement par LIFMIOR et jusqu’à 3 semaines après l’arrêt du traitement.

Grossesse

Des études de toxicité sur la reproduction réalisées chez le rat et le lapin n’ont pas mis en évidence de dommage pour le fœtus ou pour le rat nouveau-né qui serait dû à l'etanercept. Un taux plus élevé desmalformations congénitales majeures était observé dans le cadre d'une étude observationnelle comparant les grossesses exposées à l'etanercept au cours du premier trimestre aux grossesses non exposées à l'etanercept ou à d'autres anti-TNF (odds ratio ajusté de 2,4 ; IC à 95 % : 1,0-5,5). Les types de malformations congénitales majeures correspondaient à ceux les plus fréquemment rencontrés dans la population générale et aucun profil particulier d'anomalie n'a été identifié. Il n’a été observé aucune modification de la fréquence des avortements spontanés, de la mortinatalité, ou des malformations mineures. Ainsi, LIFMIOR n'est pas recommandé pendant la grossesse.

L'etanercept traverse le placenta et a été détecté dans le sérum de nourrissons dont la mère avait été traitée par LIFMIOR pendant la grossesse. Les conséquences cliniques ne sont pas connues, mais les nourrissons pourraient être exposés à un risque accru d'infection. Il est généralement déconseillé d'administrer des vaccins vivants à des nourrissons jusqu’à 16 semaines après la dernière dose de LIFMIOR reçue par la mère.

Allaitement

Il a été signalé que, suite à son administration sous-cutanée, l'etanercept était excrété dans le lait maternel humain. Chez les rates allaitantes, après administration sous-cutanée, l’etanercept a été excrété dans le lait et détecté dans le sérum des nouveau-nés. Du fait que les immunoglobulines, comme de nombreux médicaments, peuvent être excrétées dans le lait maternel, il doit être décidé soit d’interrompre l’allaitement soit de suspendre le traitement par LIFMIOR, en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n’existe pas de données précliniques disponibles sur la toxicité péri- et postnatale de l’etanercept, ni sur les effets de l’etanercept sur la fertilité et la fonction reproductrice générale.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Population pédiatrique

Effets indésirables chez l'enfant atteint d'arthrite juvénile idiopathique

En général, les événements indésirables chez les enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique ont été similaires en fréquence et en nature à ceux observés chez les adultes (voir plus bas, Effets indésirables chez l’adulte). Les différences par rapport aux adultes et les autres particularités sont décrites dans les rubriques suivantes.

Les types d'infections rapportés dans les essais cliniques chez des patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique âgés de 2 à 18 ans étaient généralement peu sévères à modérés et similaires aux types d’infections communément observés chez des patients pédiatriques. Les événements indésirables sévères rapportés ont été des varicelles avec des signes et symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelle (voir aussi rubrique 4.4), appendicite, gastro-entérite, dépression / trouble de la personnalité, ulcère cutané, œsophagite / gastrite, choc septique à streptocoque du groupe A, diabète de type I et infection d’une plaie post-opératoire et du tissu mou.

Dans une étude chez des enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique âgés de 4 à 17 ans, 43 des 69 enfants (62%) ont présenté une infection en recevant LIFMIOR pendant les 3 mois de l'étude (partie 1 en ouvert) et la fréquence ainsi que la sévérité des infections étaient similaires chez les 58 patients ayant poursuivi l’étude d’extension en ouvert pendant 12 mois. Les types et la proportion de l’ensemble des événements indésirables chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique étaient similaires à ceux observés dans les essais cliniques de LIFMIOR chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et étaient en majorité d’intensité légère. Plusieurs événements indésirables ont été rapportés plus fréquemment chez les 69 patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ayant reçu LIFMIOR pendant 3 mois en comparaison aux 349 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Il s'agissait de céphalées (19% des patients, 1,7 événement par patient-année), nausées (9%, 1,0 événement par patient-année), douleurs abdominales (19%, 0,74 événement par patient-année), et vomissements (13%, 0,74 événement par patient-année).

Quatre cas de syndrome d’activation macrophagique ont été rapportés au cours des essais cliniques dans l’arthrite juvénile idiopathique.

Depuis la commercialisation, des cas de maladie intestinale inflammatoire et d’uvéite ont été rapportés chez des patients atteints d’AJI traités par LIFMIOR ; un petit nombre de ces cas a récidivé lors de la reprise du traitement par LIFMIOR (voir rubrique 4.4).

Effets indésirables chez l'enfant atteint de psoriasis en plaques

Dans une étude sur 48 semaines réalisée chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans et atteints de psoriasis en plaques, les évènements indésirables rapportés ont été similaires à ceux observés dans les études antérieures réalisées chez des adultes atteints de psoriasis en plaques.

Population adulte

Effets indésirables chez l’adulte

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les réactions au site d’injection (telles que douleur, gonflement, démangeaison, rougeur et saignement au site d’injection), les infections (telles que les infections respiratoires hautes, les bronchites, les cystites et les infections cutanées), les réactions allergiques, le développement d'auto-anticorps, les démangeaisons et la fièvre.

Des effets indésirables graves ont aussi été rapportés avec LIFMIOR. Les anti-TNF, comme LIFMIOR, affectent le système immunitaire et leur utilisation peut affecter les défenses de l’organisme contre l'infection et le cancer. Les infections graves touchent moins de 1 patient sur 100 traités par LIFMIOR. Les cas rapportés incluaient des infections fatales, des infections mettant en jeu le pronostic vital et des septicémies. Diverses tumeurs malignes ont aussi été rapportées avec l'utilisation de LIFMIOR, incluant des cancers du sein, du poumon, de la peau et des ganglions lymphatiques (lymphome).

Des effets indésirables hématologiques, neurologiques et auto-immuns graves ont également été rapportés. Ceux-ci incluaient de rares cas de pancytopénie et de très rares cas d'aplasie médullaire. Des épisodes de démyélinisation, centrale et périphérique, ont été observés, respectivement rarement et très rarement, au cours de l’utilisation de LIFMIOR. De cas rares de lupus, de syndrome lupique et de vascularite ont été observés.

Liste tabulée des effets indésirables

La liste ci-dessous des effets indésirables est issue de l’expérience des essais cliniques chez l’adulte et des données rapportées depuis la mise sur le marché.

Selon le système de classification par organe, les effets indésirables sont listés ci-dessous par ordre de fréquence (nombre de patients susceptibles de présenter un effet donné), en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ; rare (≥1/10000 à <1/1000) ; très rare (<1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations:

Très fréquent :Infections (y compris infections des voies respiratoires supérieures, bronchites, cystites, infections cutanées)*

Peu fréquent :Infections graves (y compris pneumonies, cellulite, arthrites septiques, septicémies et infection parasitaire)*

Rare :Tuberculose, infections opportunistes (incluant infections fongiques invasives, à protozoaires, bactériennes, mycobactériennes atypiques, virales, et à légionelle)*

Fréquence indéterminée :Listériose, réactivation de l’hépatite B

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) :

Peu fréquent :Cancer cutané non mélanomateux * (voir rubrique 4.4) Rare :Lymphome, mélanome (voir rubrique 4.4)

Fréquence indéterminée: Leucémie, carcinome à cellules de Merkel (voir rubrique 4.4

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Affections du système immunitaire :

Fréquent :Réactions allergiques (voir Affections de la peau et du tissu sous-cutané), formation d’autoanticorps*

Peu fréquent :Vascularite systémique (incluant vascularite positive aux anticorps anti- cytoplasme des polynucléaires neutrophiles)

Rare :Réactions allergiques/anaphylactiques graves (y compris angiœdème, bronchospasme), sarcoïdose

Fréquence indéterminée: Syndrome d’activation macrophagique†, aggravation des symptômes de dermatomyosite

Affections du système nerveux:

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent :Maladie interstitielle du poumon (incluant la pneumopathie et la fibrose pulmonaire)*

Affections hépatobiliaires :

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Troubles généraux et anomalies au site d’administration:

Très fréquent :Réactions au site d’injection (y compris saignement, contusion, érythème, démangeaison, douleur, gonflement)*

Fréquent :Fièvre

*Voir Description de certains effets indésirables, ci-dessous.

† Voir le paragraphe ‘Effets indésirables chez l'enfant atteint d'arthrite juvénile idiopathique’ ci- dessus.

Description de certains effets indésirables

Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs

L’apparition de cent vingt-neuf nouvelles tumeurs malignes de différents types a été observée sur un total de 4114 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par LIFMIOR dans des essais cliniques jusqu’à 6 ans environ, incluant 231 patients traités par LIFMIOR associé au méthotrexate dans l’étude contrôlée versus traitement actif d’une durée de 2 ans. Les taux et incidences observés dans ces essais cliniques étaient similaires à ceux attendus dans la population étudiée. Un total de 2 tumeurs malignes a été rapporté au cours des études cliniques incluant 240 patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par LIFMIOR sur une durée de 2 ans environ. Dans les études cliniques conduites pendant plus de 2 ans chez 351 patients atteints de spondylarthrite ankylosante, 6 tumeurs malignes ont été rapportées chez des patients traités par LIFMIOR. Dans un groupe de 2711 patients atteints de psoriasis en plaques et traités par LIFMIOR sur une durée maximale de 2,5 ans dans les études en double-aveugle et en ouvert, 30 tumeurs malignes et 43 cancers cutanés non mélanomateux ont été rapportés.

Dans un groupe de 7416 patients traités par LIFMIOR au cours des essais cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante et le psoriasis, 18 lymphomes ont été rapportés.

Divers cas de tumeurs malignes (incluant cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été également rapportés après commercialisation (voir rubrique 4.4).

Réactions au site d'injection

L’incidence des réactions au site de l’injection était significativement plus élevée chez les patients atteints d’affections rhumatismales traités par LIFMIOR comparativement au placebo (36% vs 9%). Les réactions au site d’injection sont survenues généralement au cours du premier mois de traitement. Leur durée moyenne était approximativement de 3 à 5 jours. La majorité des réactions au site d’injection dans les groupes traités par LIFMIOR n’a nécessité aucun traitement. La majorité des patients ayant reçu un traitement ont reçu des préparations topiques telles que des corticostéroïdes, ou des antihistaminiques oraux. Par ailleurs, certains patients ont développé des réactions « de rappel » caractérisées par l’apparition d’une réaction cutanée au site d’injection le plus récent accompagnée de réactions cutanées aux sites d’injections précédents. Ces réactions étaient généralement transitoires et ne sont pas réapparues lors de la poursuite du traitement.

Dans les essais contrôlés chez les patients atteints de psoriasis en plaques, approximativement 13,6% des patients traités par LIFMIOR ont développé des réactions au site d’injection comparé à 3,4% des patients traités par placebo au cours des 12 premières semaines de traitement.

Infections graves

Dans les essais contre placebo, aucune augmentation de l'incidence des infections graves (fatales, mettant en jeu le pronostic vital, nécessitant une hospitalisation ou une administration intraveineuse d'antibiotiques) n'a été observée. Des infections graves sont survenues chez 6,3% des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par LIFMIOR jusqu’à 48 mois. Ces infections incluaient des abcès (diverses localisations), bactériémie, bronchite, bursite, cellulite infectieuse, cholécystite, diarrhée, diverticulite, endocardite (suspectée), gastro-entérite, hépatite B, herpès, ulcère de la jambe, infection buccale, ostéomyélite, otite, péritonite, pneumonie, pyélonéphrite, septicémie, arthrite septique, sinusite, infection cutanée, ulcère de la peau, infection urinaire, vascularite et plaie infectée. Dans l’étude contrôlée versus traitement actif d’une durée de 2 ans, dans laquelle les patients étaient traités soit par LIFMIOR seul, soit par le méthotrexate seul, soit par LIFMIOR associé au méthotrexate, les

taux d’infections graves étaient similaires parmi les groupes de traitement. Cependant, il ne peut être exclu que l’association de LIFMIOR au méthotrexate puisse être associée à une augmentation du taux d’infections.

Il n’y a pas eu de différence dans les taux d’infection parmi les patients traités avec LIFMIOR et ceux traités avec le placebo pour le psoriasis en plaques dans les essais contre placebo d’une durée allant jusqu’à 24 semaines. Les infections graves rapportées chez les patients traités par LIFMIOR incluaient une cellulite, gastro-entérite, pneumonie, cholécystite, ostéomyélite, gastrite, appendicite, fasciite à streptocoque, myosite, choc septique, diverticulite et abcès. Au cours des essais en double aveugle et en ouvert dans le rhumatisme psoriasique, il a été rapporté un cas d’infection grave (pneumonie).

Des infections graves ou fatales ont été rapportées lors de l’utilisation de LIFMIOR ; les agents pathogènes identifiés sont des bactéries, des mycobactéries (y compris le bacille de la tuberculose), des virus et des champignons. Certaines sont apparues quelques semaines après le début du traitement par LIFMIOR chez des patients ayant des facteurs prédisposants (par exemple diabète, insuffisance cardiaque, antécédents infectieux ou infection chronique) en plus de leur polyarthrite rhumatoïde (voir rubrique 4.4). Un traitement avec LIFMIOR peut augmenter la mortalité chez les patients atteints de septicémie avérée.

Des infections opportunistes ont été rapportées en association avec LIFMIOR y compris des infections fongiques invasives, parasitaires (y compris à protozoaires), virales (y compris zona), bactériennes (incluant Listeria et Legionella), et mycobactériennes atypiques. Selon des données combinées des essais cliniques, l’incidence globale des infections opportunistes a été de 0,09 % chez les 15 402 sujets ayant reçu LIFMIOR. Le taux d’évènements rapporté à l’exposition a été de 0,06 évènement pour 100 patients-année. Environ la moitié des cas d’infections opportunistes rapportés dans le monde après commercialisation étaient des infections fongiques invasives. Les infections fongiques invasives les plus fréquemment rapportées concernaient Candida, Pneumocystis, Aspergillus, et Histoplasma. Plus de la moitié des décès liés à des infections opportunistes était due à des infections fongiques invasives. La majorité des cas de décès concernait des patients atteints de pneumonie à Pneumocystis, d’infection fongique systémique non spécifiée, ou d’aspergillose (voir rubrique 4.4).

Auto-anticorps

Des analyses sanguines à la recherche d’auto-anticorps ont été réalisées à différents moments chez les patients adultes. Parmi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde pour lesquels le taux d'anticorps anti-nucléaires a été mesuré (ANA), le pourcentage de patients ayant développé des nouveaux anticorps antinucléaires ( 1:40) était plus élevé chez les patients traités par LIFMIOR (11%) que chez les patients traités par placebo (5%). Le pourcentage de patients ayant développé des nouveaux anticorps anti-ADN natif était aussi plus élevé par dosage radio-immunologique (15% des patients traités par LIFMIOR contre 4% des patients traités par placebo) et par recherche sur Crithidia lucilliae (3% des patients traités par LIFMIOR contre 0% des patients traités par placebo). La proportion de patients traités par LIFMIOR ayant développé des anticorps anticardiolipines était augmentée de façon similaire comparativement aux patients traités par placebo. L’impact à long terme d’un traitement par LIFMIOR sur le développement de maladies auto-immunes est inconnu.

Ont été rapportés, de rares cas de patients (y compris ceux ayant un facteur rhumatoïde positif), ayant développé d’autres auto-anticorps associés à un syndrome lupique ou à des éruptions compatibles sur le plan clinique et après biopsie, avec un lupus cutané subaigu ou un lupus discoïde.

Pancytopénie et aplasie médullaire

Après commercialisation des cas de pancytopénie et d’aplasie médullaire ont été rapportés, dont certains ont eu une issue fatale (voir rubrique 4.4).

Maladie interstitielle du poumon

Après commercialisation, des cas de maladie interstitielle du poumon (incluant la pneumopathie et la fibrose pulmonaire) ont été rapportés, dont certains ont eu une issue fatale.

Traitement concomitant avec l’anakinra

Dans les études où les patients adultes ont reçu un traitement concomitant par LIFMIOR et l’anakinra, un taux plus élevé d’infections graves a été observé par rapport à LIFMIOR seul et 2% des patients (3/139) ont présenté une neutropénie (polynucléaires neutrophiles < 1000/mm3). Tandis qu’il présentait une neutropénie, un patient a développé une cellulite qui a guéri après hospitalisation (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Population pédiatrique

Voir Résumé du profil de tolérance, ci-dessus.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucune dose limite toxique n’a été observée durant les essais cliniques chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. La dose la plus élevée ayant été évaluée était une dose d’attaque en intraveineuse de 32 mg/m2, suivie par des doses sous-cutanées de 16 mg/m2 administrées deux fois par semaine. Un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde s’est auto-administré par erreur 62 mg de LIFMIOR en sous-cutanée deux fois par semaine pendant trois semaines sans présenter d’effets indésirables. Il n’existe aucun antidote connu de LIFMIOR.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmaco-thérapeutique : Immunosuppresseurs, Inhibiteurs du Facteur Nécrosant des Tumeurs alpha (TNF ), code ATC : L04AB01

Le facteur nécrosant des tumeurs (TNF) est une cytokine dominante dans le processus inflammatoire de la polyarthrite rhumatoïde. Des taux élevés de TNF sont également retrouvés dans les membranes synoviales et les plaques de psoriasis des patients atteints de rhumatisme psoriasique, et dans le sérum et le tissu synovial des patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Dans les plaques de psoriasis, l’infiltration par les cellules inflammatoires, y compris les cellules T, conduit à une augmentation des taux de TNF dans les lésions psoriasiques, comparativement aux taux observés au niveau des zones non atteintes de la peau. L’etanercept est un inhibiteur compétitif de la liaison du TNF à ses récepteurs de surface inhibant ainsi l’activité biologique du TNF.

Le TNF et la lymphotoxine sont des cytokines pro-inflammatoires qui lient deux récepteurs distincts à la surface des cellules : les récepteurs du facteur nécrosant des tumeurs (TNFR) de 55-kilodaltons (p55) et de 75-kilodaltons (p75). Ces deux TNFR existent naturellement sous des formes membranaires et solubles. On pense que les TNFR solubles régulent l’activité biologique du TNF.

Le TNF et la lymphotoxine existent principalement sous forme d’homotrimères, leur activité biologique étant dépendante de la réticulation des TNFR à la surface des cellules. Les récepteurs dimères solubles tels qu’etanercept présentent une affinité plus marquée pour le TNF que les récepteurs monomères et sont des inhibiteurs compétitifs beaucoup plus puissants de la liaison du TNF à ses récepteurs cellulaires. De plus, l’utilisation d’une région Fc d’immunoglobuline en tant qu’élément de fusion dans la construction d’un récepteur dimère confère à la molécule une demi-vie plasmatique plus longue.

Mécanisme d’action

La majorité des atteintes articulaires de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante, et des atteintes cutanées du psoriasis en plaques est médiée par des molécules pro-inflammatoires qui

appartiennent à un réseau contrôlé par le TNF. Le mécanisme d’action supposé d’etanercept consiste en une inhibition compétitive de la liaison du TNF aux TNFR de la surface cellulaire : les réponses cellulaires médiées par le TNF sont bloquées en rendant le TNF biologiquement inactif. Etanercept pourrait également moduler les réponses biologiques contrôlées par d’autres molécules agissant en aval (par exemple : cytokines, adhésines ou protéinases) dont l’activité est induite ou régulée par le TNF.

Efficacité et sécurité cliniques

Cette rubrique présente les données issues de trois études dans l’arthrite juvénile idiopathique, d’une étude chez l’enfant atteint de psoriasis en plaques, de quatre études chez l’adulte atteint de polyarthrite rhumatoïde et de quatre études chez l’adulte atteint de psoriasis en plaques.

Population pédiatrique

Enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique

La tolérance et l'efficacité de LIFMIOR ont été évaluées dans une étude en 2 phases, de 69 enfants ayant une arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire avec différentes formes de début de la maladie (polyarthrite, pauciarthrite, origine systémique). Les patients inclus dans l'étude étaient âgés de 4 à 17 ans avec une arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire d'intensité modérée à sévère, réfractaires ou intolérants au méthotrexate. Une dose stable d'un seul anti-inflammatoire non stéroïdien et/ou de prednisone (< 0,2 mg/kg/jour ou 10 mg maximum) a été maintenue chez les patients. Dans la première phase de l'étude, tous les patients ont reçu 0,4 mg/kg (maximum 25 mg par injection) de LIFMIOR administré en sous-cutané deux fois par semaine. Dans la deuxième phase, les patients avec une réponse clinique à 90 jours ont été randomisés pour soit rester sous LIFMIOR, soit recevoir un placebo pendant 4 mois avec évaluation de la rechute clinique. Les réponses ont été mesurées en utilisant l’ACR Pedi 30, définie par une amélioration 30% d'au moins 3 des 6 critères et une aggravation 30% d'au plus 1 des 6 critères, incluant le nombre d'articulations atteintes, la limitation des mouvements, les évaluations globales par le médecin et par le patient/parent, le handicap fonctionnel et la vitesse de sédimentation (vs). La rechute clinique était définie comme une aggravation 30% de 3 des 6 critères et une amélioration 30% d'au plus 1 des 6 critères ainsi qu'un minimum de 2 articulations atteintes.

Dans la première phase de l'étude, 51 des 69 patients (74%) ont bénéficié d'une réponse clinique et ont été inclus dans la deuxième phase de l'étude. Dans la deuxième phase de l'étude, 6 des 25 patients (24%) maintenus sous LIFMIOR ont eu une rechute clinique en comparaison à 20 sur 26 patients (77%) sous placebo (p=0,007). A partir du début de la deuxième phase de l'étude, la médiane du délai de rechute clinique a été supérieure ou égale à 116 jours pour les patients ayant reçu LIFMIOR et 28 jours pour les patients sous placebo. Parmi les patients qui ont bénéficié d'une réponse clinique à 90 jours et qui ont été inclus dans la deuxième phase de l'étude, certains des patients maintenus sous LIFMIOR ont continué à s'améliorer entre le troisième mois et le septième mois alors que ceux sous placebo ne se sont pas améliorés.

Dans une étude d’extension de tolérance, en ouvert, 58 patients pédiatriques de l’étude mentionnée ci- dessus (à partir de l’âge de 4 ans au moment du recrutement) ont continué à être traités par LIFMIOR pour une durée allant jusqu’à 10 ans. Les taux d’événements indésirables graves et d’infections graves n’ont pas augmenté avec une exposition à long terme.

La sécurité à long terme d’une monothérapie par LIFMIOR (n=103), de LIFMIOR plus méthotrexate (n=294) ou d’une monothérapie par le méthotrexate (n=197) a été évaluée pendant une période maximale de 3 ans dans un registre de 594 enfants âgés de 2 à 18 ans ayant une arthrite juvénile idiopathique, parmi lesquels 39 étaient âgés de 2 à 3 ans. En général, les infections ont été plus fréquemment rapportées chez les patients traités par etanercept comparé au méthotrexate seul (3,8 contre 2%), et les infections associées à l’utilisation d’etanercept ont été de nature plus sévère.

Dans une autre étude en ouvert à un bras, 60 patients atteints d’une oligoarthrite extensive (15 patients âgés de 2 à 4 ans, 23 patients âgés de 5 à 11 ans et 22 patients âgés de 12 à 17 ans), 38 patients atteints d’une arthrite liée à l’enthésite (âgés de 12 à 17 ans), et 29 patients atteints d’une arthrite psoriasique

(âgés de 12 à 17 ans) ont été traités par LIFMIOR à une dose de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) administrée une fois par semaine pendant 12 semaines. Dans chaque sous-type d’AJI, la majorité des patients a répondu aux critères de l’ACR Pedi 30 et a montré une amélioration clinique des critères d’évaluation secondaires tels que le nombre d’articulations douloureuses et l’évaluation globale du médecin. Le profil de tolérance est similaire à celui observé dans les autres études dans l’AJI.

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients atteints d’une arthrite juvénile idiopathique pour évaluer les effets de la poursuite du traitement par LIFMIOR chez les patients non répondeurs dans un délai de 3 mois après l'initiation du traitement par LIFMIOR. En outre, aucune étude n’a été réalisée pour évaluer les effets d’un arrêt ou d’une diminution de la dose recommandée de LIFMIOR après un traitement à long terme chez les patients atteints d’une AJI.

Enfants atteints de psoriasis en plaques

L’efficacité de LIFMIOR a été évaluée dans une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle, versus placebo réalisée chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans atteints de psoriasis en plaque modéré à sévère (défini par un score PGA ≥ 3, une surface cutanée atteinte ≥ 10%, et un PASI ≥ 12). Les patients inclus avaient déjà reçu un traitement par photothérapie ou un traitement systémique, ou étaient mal contrôlés par un traitement topique.

Les patients recevaient soit LIFMIOR 0,8 mg/kg (jusqu’à 50 mg) soit le placebo une fois par semaine pendant 12 semaines. A 12 semaines, davantage de patients étaient répondeurs (exemple : PASI 75) dans le groupe LIFMIOR comparativement au groupe placebo.

RESULTATS A 12 SEMAINES CHEZ LES ENFANTS ATTEINTS DE PSORIASIS EN

PLAQUES

Après la période de traitement en double aveugle de 12 semaines, tous les patients recevaient LIFMIOR 0,8 mg/kg (jusqu’à 50 mg) une fois par semaine pendant 24 semaines supplémentaires. Les réponses observées pendant la période en ouvert étaient similaires à celles observées pendant la période en double aveugle.

Pendant une période randomisée d’arrêt, un nombre significativement plus élevé de patients re- randomisés dans le groupe placebo a présenté une rechute (perte de la réponse au PASI 75) en comparaison aux patients re-randomisés dans le groupe LIFMIOR. En traitement continu, les réponses étaient maintenues jusqu’à 48 semaines.

La sécurité et l’efficacité à long terme de LIFMIOR 0,8 mg/kg (jusqu’à 50 mg) une fois par semaine ont été évaluées dans une étude d’extension en ouvert chez 181 patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques pendant une période maximale de 2 ans après l’étude de 48 semaines décrite ci- dessus. L’expérience à long terme avec LIFMIOR était généralement comparable à celle de l’étude initiale de 48 semaines et n’a révélé aucune nouvelle donnée de sécurité.

Patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde

L’efficacité de LIFMIOR a été évaluée dans une étude randomisée, double aveugle, contrôlée versus placebo. L’étude a évalué 234 patients adultes, ayant une polyarthrite rhumatoïde active, ne répondant pas à au moins un, et au plus quatre traitements de fond. Des doses de 10 mg ou 25 mg de LIFMIOR ou du placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Les résultats de cette étude contrôlée ont été exprimés en pourcentage d’amélioration de la polyarthrite rhumatoïde, en utilisant les critères de réponse de l’American College of Rheumatology (ACR).

Les réponses ACR 20 et ACR 50 étaient supérieures chez les patients traités par LIFMIOR par rapport au placebo à 3 et 6 mois (ACR 20 : LIFMIOR 62% et 59%, placebo 23% et 11% respectivement à 3 et 6 mois ; ACR 50 : LIFMIOR 41% et 40%, placebo 8% et 5% respectivement à 3 et 6 mois ; p < 0,01 LIFMIOR vs placebo à tous les temps de mesure pour les réponses ACR 20 et ACR 50).

Environ 15% des patients recevant LIFMIOR ont obtenu une réponse ACR 70 à 3 mois et à 6 mois, comparativement à moins de 5% des patients sous placebo. Parmi les patients recevant LIFMIOR, les réponses cliniques ont généralement débuté 1 à 2 semaines après l'initiation du traitement, et ont été quasiment toujours obtenues dans les 3 mois. Une réponse dose-dépendante a été observée ; les résultats avec 10 mg étaient intermédiaires entre le placebo et 25 mg. LIFMIOR était significativement supérieur au placebo sur tous les items des critères ACR, ainsi que sur les autres mesures d’activité de la polyarthrite rhumatoïde non compris dans ces critères de réponse ACR, comme la durée de la raideur matinale. L’échelle HAQ (Health Assessment Questionnaire), incluant le handicap, l’activité, l’état mental, l’état général, l’état des fonctions articulaires, a été évaluée tous les 3 mois pendant l’étude. Tous les domaines de l’échelle HAQ ont été améliorés chez les patients traités par LIFMIOR comparés aux patients sous placebo à 3 et 6 mois.

Après l’arrêt de LIFMIOR, les symptômes d’arthrite sont généralement réapparus au cours du mois suivant. Selon les résultats des études en ouvert, la reprise du traitement par LIFMIOR après des arrêts allant jusqu’à 24 mois, a entraîné la même amplitude de réponse que chez les patients recevant LIFMIOR sans interruption de traitement. Des réponses stables et durables ont été observées chez des patients recevant LIFMIOR sans interruption jusqu’à 10 ans dans les études en ouvert (phase d’extension des études thérapeutiques).

L’efficacité de LIFMIOR a été comparée avec le méthotrexate dans une étude randomisée, contrôlée contre traitement actif avec des examens radiographiques réalisés en aveugle comme critère principal d’évaluation, chez 632 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active (de durée < 3 ans) qui n’avaient jamais reçu de traitement par méthotrexate. Des doses de 10 mg ou de 25 mg de LIFMIOR ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine jusqu’à 24 mois. Les doses de méthotrexate ont été augmentées de 7,5 mg/semaine à 20 mg/semaine maximum au cours des 8 premières semaines de l’essai et maintenues jusqu’à 24 mois. Avec LIFMIOR 25 mg l’amélioration clinique, y compris le délai d’action sous deux semaines, a été similaire à celle observée lors des essais précédents, et s’est maintenue jusqu’à 24 mois. A l’inclusion, les patients avaient un degré d’invalidité modéré, avec des scores moyens de HAQ de 1,4 à 1,5. Le traitement par LIFMIOR à 25 mg a entraîné une amélioration importante à 12 mois, avec environ 44% de patients obtenant un score de HAQ normal (moins de 0,5). Ce bénéfice a été maintenu la deuxième année de cette étude.

Dans cette étude, les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiographiquement et exprimés en modification du Score Total de Sharp (STS) et de ses composants; le score d’érosion et le Score de Pincement Articulaire (SPA). Les radiographies des mains/poignets et pieds ont été lues à l’inclusion puis à 6, 12 et 24 mois. La dose de 10 mg de LIFMIOR a eu constamment moins d’effet sur les dommages structuraux que la dose de 25 mg. LIFMIOR à 25 mg a été significativement supérieur au méthotrexate pour les scores d’érosion, à la fois à 12 et 24 mois. Les différences entre le groupe méthotrexate et le groupe LIFMIOR à 25 mg pour le STS et le SPA n’étaient pas statistiquement significatives. Les résultats sont présentés dans la figure ci-dessous.

PROGRESSION RADIOGRAPHIQUE : COMPARAISON DE LIFMIOR vs MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE POLYARTHRITE RHUMATOÏDE D’ANCIENNETÉ INFÉRIEURE À 3 ANS

Dans une autre étude contrôlée versus traitement actif, randomisée, en double aveugle, l’efficacité clinique, la tolérance, et l’évolution radiographique chez des patients atteints de PR traités par LIFMIOR seul (25 mg deux fois par semaine), ou méthotrexate seul (7,5 à 20 mg par semaine, dose médiane 20 mg) ou LIFMIOR associé au méthotrexate débutés simultanément, ont été comparées chez 682 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active d’ancienneté de 6 mois à 20 ans (médiane 5 ans) et qui avaient eu une réponse insuffisante à au moins un traitement de fond autre que le méthotrexate.

Les patients traités par LIFMIOR associé au méthotrexate avaient des réponses ACR 20, ACR 50 et ACR 70 ainsi qu’une amélioration des scores DAS et HAQ significativement plus élevées à la fois à 24 et 52 semaines, comparativement aux patients de chacun des groupes en monothérapie (résultats présentés dans le tableau ci-dessous). Des avantages significatifs avec LIFMIOR associé au méthotrexate comparé à LIFMIOR en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois.

RÉSULTATS D’EFFICACITÉ CLINIQUE A 12 MOIS : COMPARAISON DE LIFMIOR vs MÉTHOTREXATE vs LIFMIOR ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE PR D’ANCIENNETÉ DE 6 MOIS A 20 ANS

a : les patients qui n’avaient pas terminé les 12 mois de l’étude ont été considérés comme non- répondeurs

b : les valeurs du Disease Activity Score (DAS) sont des moyennes. c : la rémission est définie par un DAS <1,6

Valeurs du p lors des comparaisons deux à deux : † = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes LIFMIOR + méthotrexate vs méthotrexate et = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes LIFMIOR + méthotrexate vs LIFMIOR

L’évolution radiographique à 12 mois était significativement moins importante dans le groupe LIFMIOR que dans le groupe méthotrexate, alors que l’association était significativement meilleure que chacune des monothérapies pour ralentir l’évolution radiographique (voir figure ci-dessous).

EVOLUTION RADIOGRAPHIQUE: COMPARAISON DE LIFMIOR vs MÉTHOTREXATE vs LIFMIOR ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE PR D’ANCIENNETÉ DE 6 MOIS À 20 ANS (RÉSULTATS À 12 MOIS)

Modification depuis l’inclusion

─ STS ─ ─ Érosions─ ─ SPA─

Valeur du p lors des comparaisons deux à deux : * = p < 0,05 pour les comparaisons de LIFMIOR vs méthotrexate, † = p < 0,05 pour les comparaisons de LIFMIOR + méthotrexate vs méthotrexate et = p < 0,05 pour les comparaisons de LIFMIOR + méthotrexate vs LIFMIOR

Des avantages significatifs avec LIFMIOR associé au méthotrexate comparativement à LIFMIOR en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois. De même, des avantages significatifs avec LIFMIOR en monothérapie comparativement au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois.

Dans une analyse où tous les patients sortis prématurément de l’étude quelle qu’en soit la raison étaient considérés comme s’étant aggravés, le pourcentage de patients sans aggravation (variation du STS ≤0,5) à 24 mois était plus élevé dans les groupes LIFMIOR associé au méthotrexate, comparativement à LIFMIOR seul et au méthotrexate seul (respectivement 62%, 50% et 36% ; p < 0,05). La différence entre LIFMIOR seul et méthotrexate seul a aussi été significative (p < 0,05). Parmi les patients ayant terminé la totalité des 24 mois de traitement dans l’étude, les taux de patients sans aggravation étaient respectivement de 78%, 70% et 61%.

La tolérance et l’efficacité de LIFMIOR à la dose de 50 mg (deux injections de 25 mg en sous- cutanée) administrée une fois par semaine a été évaluée dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 420 patients atteints de PR active. Dans cette étude, 53 patients ont reçu du placebo, 214 patients ont reçu 50 mg de LIFMIOR une fois par semaine et 153 patients ont reçu 25 mg de LIFMIOR deux fois par semaine. Les profils d’efficacité et de tolérance des deux schémas posologiques de LIFMIOR ont été similaires à la 8ème semaine sur les signes et symptômes de la PR ; à la 16ème semaine, la non-infériorité entre les deux schémas posologiques n’a pas été démontrée.

Psoriasis en plaques chez l’adulte

L’utilisation de LIFMIOR est recommandée chez les patients définis à la rubrique 4.1. Les patients

« en échec » dans la population cible sont définis comme présentant une réponse insuffisante (PASI < 50 ou PGA insatisfaisant), ou une aggravation de la maladie au cours du traitement avec au moins chacun des trois traitements systémiques majeurs disponibles utilisés à une posologie adéquate pendant une durée suffisamment longue pour évaluer la réponse au traitement.

L’efficacité de LIFMIOR versus les autres traitements systémiques chez les patients avec un psoriasis modéré à sévère (répondeurs aux autres traitements systémiques) n’a pas été évaluée dans des études comparant directement LIFMIOR aux autres traitements systémiques. A la place, l’efficacité et la tolérance de LIFMIOR ont été évaluées dans quatre études randomisées, contrôlées en double aveugle contre placebo. Le critère primaire d’efficacité dans les quatre études était la proportion de patients dans chaque groupe de traitement qui atteignait le PASI 75 (c’est-à-dire une amélioration par rapport à l’inclusion d’au moins 75% du score Psoriasis Area and Severity Index) à 12 semaines.

L’étude 1 était une étude de phase II chez des patients âgés d’au moins 18 ans et présentant un psoriasis en plaques actif mais cliniquement stable atteignant au moins 10% de la surface corporelle. Cent douze (112) patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 25 mg de LIFMIOR (n = 57) ou du placebo (n = 55) deux fois par semaine pendant 24 semaines.

L’étude 2 a évalué 652 patients atteints de psoriasis chronique en plaques avec les mêmes critères d’inclusion que dans l’étude 1 et un PASI ≥ 10 au moment du screening. LIFMIOR a été administré à des doses de 25 mg une fois par semaine, 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg deux fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Au cours des 12 premières semaines de la période de traitement en double aveugle, les patients ont reçu du placebo ou l’une des trois doses de LIFMIOR décrites ci- dessus. Après 12 semaines de traitement, les patients du groupe placebo ont commencé le traitement en aveugle par LIFMIOR (25 mg deux fois par semaine) ; les patients dans les groupes de traitement actif ont continué jusqu’à la semaine 24, à la dose à laquelle ils avaient été initialement randomisés.

L’étude 3 a évalué 583 patients et les critères d’inclusion étaient les mêmes que dans l’étude 2. Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 25 mg ou 50 mg de LIFMIOR, ou du placebo, deux fois par semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 25 mg de LIFMIOR deux fois par semaine en ouvert pendant 24 semaines supplémentaires.

L’étude 4 a évalué 142 patients et les critères d’inclusion étaient similaires à ceux des études 2 et 3. Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 50 mg de LIFMIOR ou du placebo une fois par semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 50 mg de LIFMIOR une fois par semaine en ouvert pendant 12 semaines supplémentaires.

Dans l’étude 1, le groupe traité par LIFMIOR avait une proportion significativement plus élevée de patients présentant une réponse PASI 75 à la semaine 12 (30%) comparativement au groupe traité par placebo (2%) (p < 0,0001). A 24 semaines, 56% des patients dans le groupe traité par LIFMIOR avaient atteint le PASI 75 comparativement à 5% des patients traités par placebo. Les résultats principaux des études 2, 3 et 4 sont présentés ci-dessous.

REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE PSORIASIS DANS LES ETUDES 2,3 ET 4