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Lonquex (lipegfilgrastim) – Résumé des caractéristiques du produit - L03AA14

Updated on site: 08-Oct-2017

Nom du médicamentLonquex
Code ATCL03AA14
Substancelipegfilgrastim
FabricantSicor Biotech UAB

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Lonquex 6 mg solution injectable

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque seringue préremplie contient 6 mg de lipegfilgrastim* dans 0,6 mL de solution.

Chaque mL de solution injectable contient 10 mg de lipegfilgrastim.

La substance active est un conjugué covalent de filgrastim** et de méthoxy-polyéthylène glycol (PEG) liés par l’intermédiaire d’un lieur glucidique.

* Cette valeur tient compte de la fraction protéique uniquement. La concentration est de 20,9 mg/mL (c.-à-d. 12,6 mg par seringue préremplie) si la fraction PEG et le lieur glucidique sont inclus.

** Le filgrastim (méthionyl-G-CSF [facteur de croissance granulocytaire] humain recombinant) est produit dans Escherichia coli par la technologie de l’ADN recombinant.

L’activité de ce médicament ne doit pas être comparée à celle des autres protéines pégylées ou non pégylées de la même classe thérapeutique. Pour plus d’informations, voir la rubrique 5.1.

Excipients à effet notoire

Chaque seringue préremplie contient 30 mg de sorbitol.

Chaque seringue préremplie contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable (injection)

Solution limpide et incolore

4.INFORMATIONS CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Réduction de la durée de la neutropénie et de l’incidence de la neutropénie fébrile chez les patients adultes recevant une chimiothérapie cytotoxique pour une affection maligne (à l’exception de la leucémie myéloïde chronique et des syndromes myélodysplasiques).

4.2Posologie et mode d’administration

Le traitement par Lonquex doit être instauré et supervisé par des médecins expérimentés dans les domaines de l’oncologie ou de l’hématologie.

Posologie

Il est recommandé d’utiliser une dose de 6 mg de lipegfilgrastim (une seringue préremplie de Lonquex) lors de chaque cycle de chimiothérapie, en l’administrant environ 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique.

Populations particulières

Patients âgés

Aucune différence significative liée à l’âge n’a été observée dans les études cliniques, qui incluaient un nombre limité de patients âgés, en ce qui concerne les profils d’efficacité ou de sécurité du lipegfilgrastim. En conséquence, aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients âgés.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Lonquex chez les enfants et les adolescents âgés de 17 ans ou moins n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2.

Mode d’administration

La solution doit être injectée par voie sous-cutanée (SC). Les injections doivent être effectuées dans l’abdomen, le haut du bras ou la cuisse.

Pour les instructions concernant la manipulation du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

L’auto-administration de Lonquex doit être réalisée uniquement par des patients réellement motivés, correctement formés et ayant accès aux conseils d’un expert. La première injection de Lonquex doit être effectuée sous supervision médicale directe.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Informations générales

La sécurité et l’efficacité de Lonquex n’ont pas été évaluées chez les patients recevant une chimiothérapie à forte dose. Lonquex ne doit pas être utilisé pour augmenter la dose de chimiothérapie cytotoxique au-delà des posologies établies.

Afin d’améliorer la traçabilité, le nom commercial et le numéro de lot du médicament administré doivent être clairement inscrits dans le dossier du patient.

Réactions allergiques et immunogénicité

Les patients présentant une hypersensibilité au G-CSF ou à ses dérivés sont également à risque de réactions d’hypersensibilité au lipegfilgrastim en raison d’une possible réactivité croisée. Étant donné le risque de réaction croisée, le traitement par le lipegfilgrastim ne doit en aucun cas être instauré chez ces patients.

La plupart des médicaments biologiques suscitent un certain degré de réponse par production d’anticorps dirigés contre le médicament. Cette réponse par anticorps peut, dans certains cas, entraîner des effets indésirables ou une perte d’efficacité. Si un patient ne répond pas au traitement, des évaluations complémentaires doivent être réalisées.

En cas de réaction allergique grave, un traitement approprié doit être administré et le patient doit être étroitement suivi pendant plusieurs jours.

Système hématopoïétique

Le traitement par le lipegfilgrastim ne permet pas d’empêcher la thrombopénie et l’anémie dues à la chimiothérapie myélosuppressive. Le lipegfilgrastim peut lui-même provoquer une thrombopénie réversible (voir rubrique 4.8). Une surveillance régulière de la numération plaquettaire et de l’hématocrite est recommandée. Une prudence particulière est de rigueur lors de l’administration d’agents chimiothérapeutiques, seuls ou en association, connus pour induire des thrombopénies sévères.

Une leucocytose peut apparaître (voir rubrique 4.8). Aucun effet indésirable directement imputable à la leucocytose n’a été signalé. L’élévation de la numération leucocytaire est cohérente avec les effets pharmacodynamiques du lipegfilgrastim. Étant donnés les effets cliniques du lipegfilgrastim et le risque de leucocytose, la numération leucocytaire doit être régulièrement contrôlée au cours du traitement. Si la numération leucocytaire dépasse 50 × 109/L après le nadir attendu, le traitement par le lipegfilgrastim doit être immédiatement interrompu.

L’augmentation de l’activité hématopoïétique de la moelle osseuse en réponse au traitement par le facteur de croissance a été associée à des résultats positifs transitoires lors de l’imagerie osseuse. Ceci doit être pris en compte lors de l’interprétation des résultats de l’imagerie osseuse.

Patients atteints de leucémie myéloïde ou de syndromes myélodysplasiques

Le facteur de croissance granulocytaire peut favoriser le développement des cellules myéloïdes et de certaines cellules non myéloïdes in vitro.

La sécurité et l’efficacité de Lonquex n’ont pas été évaluées chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique, de syndromes myélodysplasiques ou de leucémie myéloïde aiguë secondaire. En conséquence, il ne doit pas être utilisé chez ces patients. Il importe de bien distinguer la transformation blastique d’une leucémie myéloïde chronique et la leucémie myéloïde aiguë lors du diagnostic.

Effets indésirables spléniques

Des cas généralement asymptomatiques de splénomégalie ont été signalés à la suite de l’administration de lipegfilgrastim (voir rubrique 4.8) et des cas peu fréquents, mais parfois fatals, de rupture splénique ont été signalés après l’administration de G-CSF ou de ses dérivés (voir

rubrique 4.8). La taille de la rate doit donc être étroitement surveillée (examen clinique, échographie, p. ex.). Le diagnostic de rupture splénique doit être envisagé chez les patients signalant une douleur dans la région supérieure gauche de l’abdomen ou au sommet de l’épaule.

Effets indésirables pulmonaires

Des effets indésirables pulmonaires, en particulier des pneumonies interstitielles, ont été signalés à la suite de l’administration de lipegfilgrastim (voir rubrique 4.8). Le risque peut être accru chez les patients présentant de récents antécédents d’infiltrats pulmonaires ou de pneumonie.

L’apparition de symptômes pulmonaires de type toux, fièvre et dyspnée, associés à des signes radiologiques d’infiltrats pulmonaires et à une détérioration de la fonction pulmonaire et accompagnés d’une augmentation de la numération des neutrophiles, peut être le signe précurseur d’un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voir rubrique 4.8). En pareil cas, le traitement par Lonquex devra être interrompu à la discrétion du médecin et un traitement approprié devra être administré.

Effets indésirables vasculaires

Un syndrome de fuite capillaire a été observé après l’administration de G–CSF ou de ses dérivés et est caractérisé par une hypotension, une hypoalbuminémie, des œdèmes et une hémoconcentration. Les patients développant des symptômes du syndrome de fuite capillaire doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique standard, qui peut inclure un recours à des soins intensifs (voir rubrique 4.8).

Patients atteints de drépanocytose

Des crises drépanocytaires ont été associées à l’utilisation de G-CSF ou de ses dérivés chez les patients atteints de drépanocytose (voir rubrique 4.8). Le médecin devra donc faire preuve de prudence lors de l’administration de Lonquex chez des patients atteints de drépanocytose, surveiller les paramètres cliniques et biologiques appropriés et être attentif à l’association éventuelle entre le lipegfilgrastim et une hypertrophie splénique et des crises vaso-occlusives.

Hypokaliémie

Une hypokaliémie peut survenir (voir rubrique 4.8). Chez les patients présentant un risque accru d’hypokaliémie en raison d’une affection sous-jacente ou de traitements concomitants, il est recommandé de contrôler attentivement les taux de potassium sériques et d’apporter un complément de potassium si nécessaire.

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient du sorbitol. Il est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au fructose (maladie héréditaire rare).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par seringue préremplie, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

En raison de la sensibilité potentielle des cellules myéloïdes à division rapide à la chimiothérapie cytotoxique, Lonquex doit être administré environ 24 heures après l’administration de la chimiothérapie cytotoxique. L’utilisation concomitante du lipegfilgrastim et des divers agents chimiothérapeutiques n’a pas été évaluée chez les patients. Dans les modèles animaux, une potentialisation de la myélosuppression a été mise en évidence lors de l’administration concomitante de G-CSF et de 5-fluorouracile (5-FU) ou d’autres antimétabolites.

La sécurité et l’efficacité de Lonquex n’ont pas été évaluées chez les patients recevant une chimiothérapie associée à une myélosuppression retardée, comme par exemple les nitroso-urées.

Le risque d’interaction avec le lithium, qui favorise également la libération des neutrophiles, n’a pas été spécifiquement évalué. Rien n’indique que cette interaction éventuelle puisse être délétère.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il existe des données très limitées (moins de 300 grossesses) sur l’utilisation de lipegfilgrastim chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Lonquex pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si le lipegfilgrastim/les métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Lonquex.

Fertilité

Aucune donnée n’est disponible. Les études effectuées chez l’animal avec le G-CSF et ses dérivés n’ont pas mis en évidence d’effets délétères sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Lonquex n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents sont les douleurs musculo-squelettiques. Elles sont généralement de sévérité légère à modérée, transitoires et peuvent être contrôlées chez la plupart des patients à l'aide d'antalgiques standards.

Un syndrome de fuite capillaire, pouvant engager le pronostic vital si le traitement n’est pas initié à temps, a été observé principalement chez des patients atteints de cancer recevant une chimiothérapie après l’administration de G–CSF ou de ses dérivés (voir rubrique 4.4 et sous-section « Description de certains effets indésirables » de la rubrique 4.8).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

La sécurité du lipegfilgrastim a été évaluée sur la base des résultats des études cliniques, qui ont inclus 506 patients et 76 volontaires sains ayant reçu au moins une dose de lipegfilgrastim.

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous dans le tableau 1 sont classés par classe de système d’organe. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante :

Très fréquent :

≥ 1/10

Fréquent :

≥ 1/100, < 1/10

Peu fréquent :

≥ 1/1 000, < 1/100

Rare :

≥ 1/10 000, < 1/1 000

Très rare :

< 1/10 000

Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Effets indésirables

 

 

Classe de système d’organe

Fréquence

Effet indésirable

Affections hématologiques et du

Fréquent

Thrombopénie*

système lymphatique

Peu fréquent

Leucocytose*, splénomégalie*

Affections du système

Peu fréquent

Réactions d’hypersensibilité*

immunitaire

 

 

Troubles du métabolisme et de

Fréquent

Hypokaliémie*

la nutrition

 

 

Affections du système nerveux

Fréquent

Céphalée

Affections vasculaires

Fréquence indéterminée

Syndrome de fuite capillaire*

Affections respiratoires,

Peu fréquent

Réactions indésirables

thoraciques et médiastinales

 

pulmonaires*

Affections de la peau et du

Fréquent

Réactions cutanées*

tissus sous-cutané

Peu fréquent

Réactions au site d’injection*

Affections musculo-

Très fréquent

Douleurs musculo-

squelettiques et systémiques

 

squelettiques*

Troubles généraux et anomalies

Fréquent

Douleur thoracique

au site d’administration

 

 

Investigations

Peu fréquent

Élévation de la phosphatase

 

 

alcaline sanguine*, élévation de

 

 

la lactate déshydrogénase

 

 

sanguine*

* Voir la sous-rubrique « Description de certaines réactions indésirables » ci-dessous

Description de certains effets indésirables

Des cas de thrombopénie et de leucocytose ont été signalés (voir rubrique 4.4).

Des cas de splénomégalie, généralement asymptomatique, ont été signalés (voir rubrique 4.4).

Des réactions d’hypersensibilité, telles que des réactions allergiques cutanées, de l’urticaire, des œdèmes de Quincke et des réactions allergiques graves, peuvent se produire.

Des cas d’hypokaliémie ont été signalés (voir rubrique 4.4).

Des effets indésirables pulmonaires, en particulier des pneumonies interstitielles, ont été signalés (voir rubrique 4.4). Ces effets indésirables pulmonaires peuvent également prendre la forme d’œdèmes pulmonaires, d’infiltrats pulmonaires, de fibroses pulmonaires, d’insuffisances respiratoires ou de SDRA (voir rubrique 4.4).

Des réactions cutanées de type érythème et éruption cutanée peuvent se produire.

Des réactions au site d’injection de type induration et douleur au site d’injection peuvent se produire.

Les effets indésirables les plus fréquents sont les douleurs musculo-squelettiques telles que les douleurs osseuses et les myalgies. Elles sont généralement de sévérité légère à modérée, transitoires et peuvent être contrôlées chez la plupart des patients à l'aide d'analgésiques standards.

Des élévations réversibles, légères à modérées, de la phosphatase alcaline et de la lactate déshydrogénase, sans aucun effet clinique associé, peuvent se produire. Les élévations de la phosphatase alcaline et de la lactate déshydrogénase résultent très probablement de l’augmentation des neutrophiles.

Certains effets indésirables n’ont pas encore été observés avec le lipegfilgrastim, mais sont généralement considérés comme imputables au G-CSF et à ses dérivés :

Affections hématologiques et du système lymphatique

-Rupture splénique, fatale dans certains cas (voir rubrique 4.4)

-Crise drépanocytaire chez les patients atteints de drépanocytose (voir rubrique 4.4)

Affections vasculaires

-Syndrome de fuite capillaire

Des cas de syndrome de fuite capillaire ont été observés après commercialisation du G–CSF ou de ses dérivés. Ils sont généralement apparus chez des patients ayant des pathologies malignes à un stade avancé, une septicémie, recevant de multiples chimiothérapies ou sous aphérèse (voir rubrique 4.4).

Affections de la peau et du tissus sous-cutané

-Dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet)

-Vascularite cutanée

Population pédiatrique

L’expérience chez les enfants se limite à une étude de phase I à dose unique menée chez 21 patients pédiatriques âgés de 2 à < 18 ans (voir rubrique 5.1), qui n’a pas mis en évidence de différence de profil de sécurité du lipegfilgrastim entre les enfants et les adultes. Les évènements indésirables associés au traitement ont été la dorsalgie, les douleurs osseuses et l’augmentation de la numération des neutrophiles (rapportés une fois chacun).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

On ne dispose d’aucune expérience en matière de surdosage du lipegfilgrastim. En cas de surdosage, les numérations leucocytaires et plaquettaires doivent être régulièrement contrôlées et le volume de la rate doit être étroitement surveillé (par examen clinique ou échographie par exemple).

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : immunostimulants, facteurs de croissance, Code ATC : L03AA14

Mécanisme d’action

Le lipegfilgrastim est un conjugué covalent de filgrastim et d’une molécule unique de méthoxy- polyéthylène glycol (PEG) liés par l’intermédiaire d’un lieur glucidique constitué de glycine, d’acide N-acétylneuraminique et de N-acétylgalactosamine. La masse moléculaire moyenne est d’environ 39 kDa, la fraction protéique représentant environ 48 %. Le G-CSF humain est une glycoprotéine qui régule la production et la libération des neutrophiles fonctionnels par la moelle osseuse. Le filgrastim

est un méthionyl-G-CSF humain recombinant non glycosylé. Le lipegfilgrastim est une forme durable de filgrastim du fait de la réduction de sa clairance rénale. Le lipegfilgrastim se fixe au récepteur du G-CSF humain, tout comme le filgrastim et le pegfilgrastim.

Effets pharmacodynamiques

Le lipegfilgrastim et le filgrastim ont induit une augmentation marquée de la numération des neutrophiles dans le sang périphérique dans les 24 heures, avec des augmentations mineures des monocytes et/ou des lymphocytes. Ces résultats suggèrent que la fraction G-CSF du lipegfilgrastim lui confère l’activité attendue de ce facteur de croissance : stimulation de la prolifération des cellules progénitrices hématopoïétiques, différenciation en cellules matures et libération dans le sang périphérique. Cet effet ne concerne pas uniquement la lignée des neutrophiles mais s’applique également à d’autres progéniteurs de lignées uniques ou multiples et cellules souches

hématopoïétiques pluripotentes. Le G-CSF amplifie également l’activité antibactérienne des neutrophiles, y compris la phagocytose.

Efficacité et sécurité cliniques

L’administration d’une dose de lipegfilgrastim par cycle de chimiothérapie a été évaluée dans deux études cliniques pivots randomisées, en double aveugle, menées chez des patients recevant une chimiothérapie myélosuppressive.

La première étude clinique pivot (de phase III), l’étude XM22-03, était une étude contrôlée contre substance active, menée chez 202 patientes atteintes d’un cancer du sein au stade II-IV recevant jusqu’à 4 cycles d’une chimiothérapie composée de doxorubicine et de docétaxel. Les patientes ont été randomisées dans un rapport 1:1 pour recevoir soit 6 mg de lipegfilgrastim soit 6 mg de pegfilgrastim. L’étude a montré la non-infériorité du traitement par 6 mg de lipegfilgrastim par rapport à celui par

6 mg de pegfilgrastim en ce qui concerne le critère d’évaluation principal, à savoir la durée de la neutropénie sévère (DNS) lors du premier cycle de chimiothérapie (voir le tableau 2).

Tableau 2 : DNS, neutropénie sévère (NS) et neutropénie fébrile (NF) pendant le cycle 1 de l’étude XM22–03 (ITT)

 

Pegfilgrastim 6 mg

 

Lipegfilgrastim 6 mg

 

(n = 101)

 

(n = 101)

DNS

 

 

 

Moyenne ± ET (j)

0,9 ± 0,9

 

0,7 ± 1,0

moyenne MC

 

-0,186

IC à 95 %

 

-0,461 à 0,089

NS

 

 

 

Incidence (%)

51,5

 

43,6

NF

 

 

 

Incidence (%)

3,0

1,0

ITT = population en intention de traiter (tous les patients randomisés) ET = écart type

j = jours

IC = intervalle de confiance

moyenne MC (différence de la moyenne des moindres carrés entre le lipegfilgrastim et le pegfilgrastim) et IC issus de l’analyse de régression multivariée de Poisson

La deuxième étude clinique pivot (de phase III), l’étude XM22-04, était une étude contrôlée contre placebo, menée chez 375 patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules recevant jusqu’à 4 cycles d’une chimiothérapie composée de cisplatine et d’étoposide. Les patients ont été randomisés dans un rapport 2:1 pour recevoir soit 6 mg de lipegfilgrastim, soit le placebo. Les résultats de l’étude sont présentés dans le tableau 3. Lors de la finalisation de l’étude principale, l’incidence de mortalité était de 7,2 % (placebo) et de 12,5 % (lipegfilgrastim 6 mg) mais après la période de suivi de 360 jours, l’incidence globale de mortalité était similaire entre placebo et lipegfilgrastim (44,8 % et 44,0 % ; population de sécurité).

Tableau 3 : DNS, NS et NF pendant le cycle 1 de l’étude XM22-04 (ITT)

 

Placebo

 

Lipegfilgrastim 6 mg

 

(n = 125)

 

(n = 250)

NF

 

 

 

Incidence (%)

5,6

 

2,4

IC à 95 %

 

0,121 à 1,260

Valeur de p

 

0,1151

DNS

 

 

 

Moyenne ± ET (j)

2,3 ± 2,5

 

0,6 ± 1,1

moyenne MC

 

-1,661

IC à 95 %

 

-2,089 à -1,232

Valeur de p

 

< 0,0001

NS

 

 

 

Incidence (%)

59,2

 

32,1

Rapport de cotes

 

0,325

IC à 95 %

 

0,206 à 0,512

Valeur de p

 

< 0,0001

moyenne MC (différence de la moyenne des moindres carrés entre le lipegfilgrastim et le placebo), IC et valeur de p issus de l’analyse de régression multivariée de Poisson

Rapport de cotes (lipegfilgrastim / placebo), IC et valeur de p issus de l’analyse de régression logistique multivariée

Immunogénicité

Une analyse des anticorps anti-médicament a été effectuée chez 579 patients et volontaires sains traités par le lipegfilgrastim, 188 patients et volontaires sains traités par le pegfilgrastim et 121 patients traités par le placebo. Des anticorps spécifiques au médicament apparus après l’instauration du traitement ont été détectés chez 0,86 % des sujets ayant reçu le lipegfilgrastim, 1,06 % des sujets ayant reçu le pegfilgrastim et 1,65 % des sujets ayant reçu le placebo. Aucun anticorps neutralisant dirigé contre le lipegfilgrastim n’a été observé.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Lonquex dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l’indication de traitement de la neutropénie induite par la chimiothérapie et de prévention de la neutropénie fébrile induite par la chimiothérapie (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique). Lors d’une étude de phase I menée chez 21 enfants âgés de 2 à 16 ans atteints d’une tumeur d’Ewing ou d’un rhabdomyosarcome, le lipegfilgrastim a été administré par voie sous-cutanée à raison d’une dose unique de 100 µg/kg (jusqu’à un maximum de 6 mg, ce qui correspond à la dose fixe utilisée chez l’adulte) 24 heures après la fin de la dernière séance de chimiothérapie de la semaine 1 du protocole de traitement. L’incidence de la NF a varié selon l’âge (entre 14,3 % et 71,4 %), la fréquence maximale ayant été observée dans la classe d’âge la plus élevée. L’utilisation de trois protocoles de chimiothérapie différents, avec des effets myélosuppresseurs variables et une répartition des âges différente, a compliqué la comparaison de l’efficacité entre les classes d’âge. Voir

rubrique 4.2.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Informations générales

Volontaires sains

Dans 3 études (XM22-01, XM22-05, XM22-06) menées chez des volontaires sains, la concentration sanguine maximale a été atteinte au bout d’une durée médiane de 30 à 36 heures et la demi-vie terminale moyenne a été comprise entre 32 et 62 heures environ à la suite d’une injection sous-cutanée unique de 6 mg de lipegfilgrastim.

Après l’injection sous-cutanée de 6 mg de lipegfilgrastim dans trois régions différentes (haut du bras, abdomen et cuisse) chez des volontaires sains, la biodisponibilité (pic de concentration et aire sous la courbe [ASC]) a été plus faible à la suite de l’injection sous-cutanée dans la cuisse qu’après l’injection sous-cutanée dans l’abdomen et dans le haut du bras. Dans cette étude limitée (XM22-06), la biodisponibilité du lipegfilgrastim et les différences observées entre les sites d’injection ont été plus importantes chez les hommes que chez les femmes. Cependant, les effets pharmacodynamiques ont été similaires et indépendants du sexe et du site d’injection.

Biotransformation

Le lipegfilgrastim est métabolisé par dégradation intracellulaire ou extracellulaire, par des enzymes protéolytiques. Le lipegfilgrastim est internalisé par les neutrophiles (processus non linéaire), puis dégradé au sein de la cellule par les enzymes protéolytiques endogènes. La voie de métabolisation linéaire relève probablement de la dégradation extracellulaire de la protéine par l’élastase des neutrophiles et d’autres protéases plasmatiques.

Interactions médicamenteuses

Les données in vitro indiquent que les effets directs ou par l’intermédiaire du système immunitaire du lipegfilgrastim sur l’activité des cytochromes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4/5 sont limités ou nuls. Par conséquent, il est peu probable que le métabolisme exercé par les enzymes du cytochrome P450 humain soit affecté par le lipegfilgrastim.

Populations particulières

Patients atteints de cancer

Dans 2 études (XM22-02 et XM22-03) menées chez des patientes atteintes de cancer du sein recevant une chimiothérapie composée de doxorubicine et de docétaxel, les concentrations sanguines maximales moyennes de 227 et 262 ng/mL ont été atteintes au bout d’un délai médian (tmax) de 44 et 48 heures. La demi-vie terminale moyenne a été d’environ 29 et 31 heures à la suite d’une injection sous-cutanée unique de 6 mg de lipegfilgrastim lors du premier cycle de chimiothérapie. Les concentrations sanguines maximales observées à la suite d’une injection sous-cutanée unique de 6 mg de lipegfilgrastim lors du quatrième cycle ont été inférieures à celles observées lors du premier cycle (valeurs moyennes de 77 et 111 ng/mL) et ont été atteintes au bout d’un délai tmax médian de 8 heures. La demi-vie terminale moyenne, lors du quatrième cycle, a été d’environ 39 et 42 heures.

Dans une étude (XM22-04) menée chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules recevant une chimiothérapie composée de cisplatine et d’étoposide, la concentration sanguine maximale moyenne de 317 ng/mL a été atteinte au bout d’un délai tmax médian de 24 heures et la demi- vie terminale moyenne a été d’environ 28 heures à la suite d’une injection sous-cutanée unique de

6 mg de lipegfilgrastim lors du premier cycle de chimiothérapie. À la suite d’une injection sous- cutanée unique de 6 mg de lipegfilgrastim lors du quatrième cycle, la concentration sanguine maximale moyenne de 149 ng/mL a été atteinte au bout d’un délai tmax médian de 8 heures et la demi- vie terminale moyenne a été d’environ 34 heures.

Le lipegfilgrastim semble être principalement éliminé par clairance neutrophile-dépendante, qui atteint un niveau de saturation à des doses plus élevées. Le mécanisme de clairance étant ainsi autorégulé, la concentration sérique du lipegfilgrastim diminue lentement pendant la réduction maximale transitoire des neutrophiles induite par la chimiothérapie et décline rapidement lorsque survient ensuite la récupération des neutrophiles (voir la figure 1).

Figure 1 : profil de la concentration sérique médiane du lipegfilgrastim et de la numération absolue des neutrophiles (NAN) médiane à la suite d’une injection unique de 6 mg de lipegfilgrastim chez les patients traités par chimiothérapie

Concentration sérique médiane de lipegfilgrastim (ng/ml)

Lipegfilgrastim

NAN

Jours de l’étude, injection de lipegfilgrastim au Jour 0

NAN médiane (× 109 cellules/L)

Patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique

Le mécanisme de clairance étant dépendant des neutrophiles, il n’y a pas lieu de s’attendre à ce que les propriétés pharmacocinétiques du lipegfilgrastim soient influencées par l’insuffisance rénale ou hépatique.

Patients âgés

Des données limitées indiquent que les propriétés pharmacocinétiques du lipegfilgrastim chez les patients âgés (65 - 74 ans) sont similaires à celles observées chez les patients plus jeunes. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible concernant les patients âgés de ≥ 75 ans.

Population pédiatrique

Lors d’une étude de phase I (voir rubrique 5.1), qui a été réalisée avec une solution injectable par voie sous-cutanée à 10 mg/mL spécialement développée pour les études pédiatriques, les concentrations

sanguines maximales moyennes (Cmax) ont été de 243 ng/mL dans le groupe âgé de 2 à < 6 ans, de 255 ng/mL dans le groupe âgé de 6 à < 12 ans et de 224 ng/mL dans le groupe âgé de 12 à < 18 ans

après une injection sous-cutanée unique de 100 μg/kg (maximum 6 mg) de lipegfilgrastim lors du premier cycle de chimiothérapie. Les concentrations sanguines maximales ont été atteintes dans un délai médian (tmax) de 23,9 heures, 30,0 heures et 95,8 heures, respectivement. Voir rubrique 4.2.

Patients en surpoids

Une tendance à la réduction de l’exposition au lipegfilgrastim a été observée parallèlement à l’augmentation du poids. Ceci pourrait aboutir à une diminution des réponses pharmacodynamiques chez les patients lourds (> 95 kg). Une réduction consécutive de l’efficacité chez ces patients ne peut être exclue sur la base des données actuelles.

5.3Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration unique et répétée et tolérance locale n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Dans une étude de toxicologie sur les fonctions de reproduction et de développement menée chez le lapin, une augmentation de l’incidence des pertes post-implantatoires et des avortements a été observée avec des doses élevées de lipegfilgrastim, ceci étant probablement dû à un effet pharmacodynamique exacerbé spécifique aux lapins. Aucun potentiel tératogène du lipegfilgrastim n’a été mis en évidence. Ces observations sont cohérentes avec les résultats obtenus pour le G-CSF et ses dérivés. Les informations publiées concernant le G-CSF et ses dérivés n’ont mis en évidence aucun effet indésirable sur la fécondité et le développement embryo-fœtal chez le rat, ni aucun effet prénatal ou postnatal autre que ceux liés à la toxicité maternelle. Certains éléments laissent penser que le filgrastim et le pegfilgrastim pourraient être transportés en faible concentration au travers du placenta chez le rat, mais aucune information n’est disponible concernant le lipegfilgrastim. La pertinence clinique de ces observations n’est pas connue.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Acide acétique glacial

Hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH)

Sorbitol (E420)

Polysorbate 20

Eau pour préparations injectables

6.2Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3Durée de conservation

2 ans

6.4Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

Conserver la seringue préremplie dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Lonquex peut être sorti du réfrigérateur et conservé à une température ne dépassant pas 25°C pendant une période unique d’une durée maximale de 3 jours. Une fois sorti du réfrigérateur, le médicament doit être utilisé dans le délai indiqué ou éliminé.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

0,6 mL de solution dans une seringue préremplie (verre de type I) dotée d’un bouchon-piston (caoutchouc bromobutyle avec revêtement en poly[éthylène-co-tétrafluoroéthylène]) et d’une aiguille d’injection fixe (acier inoxydable, 29G [0,34 mm] ou 27G [0,4 mm] x 0,5 pouce [12,7 mm]).

Présentation : 1 seringue préremplie, avec ou sans dispositif de sécurité (permettant d’éviter toute blessure par piqûre d’aiguille et la réutilisation de la seringue).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation. Seule une solution limpide et incolore dénuée de particules devra être utilisée.

Il convient de laisser la solution atteindre une température confortable (15°C à 25°C) pour l’injection.

Toute secousse trop vigoureuse doit être évitée car le lipegfilgrastim risquerait de s’agréger, ce qui le rendrait biologiquement inactif.

Lonquex ne contient aucun conservateur. En raison du risque possible de contamination microbienne, les seringues de Lonquex sont à usage unique strict.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

UAB "Sicor Biotech"

Molėtų pl. 5

LT-08409 Vilnius

Lituanie

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/13/856/001

EU/1/13/856/002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 25 juillet 2013.

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

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