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MabCampath (alemtuzumab) – Résumé des caractéristiques du produit - L01XC04

Updated on site: 08-Oct-2017

Nom du médicamentMabCampath
Code ATCL01XC04
Substancealemtuzumab
FabricantGenzyme Europe B.V.

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MabCampath 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 ml contient 10 mg d’alemtuzumab

Chaque ampoule contient 30 mg d’alemtuzumab

L’alemtuzumab est un anticorps monoclonal IgG1 kappa humanisé obtenu par génie génétique, spécifique d’une glycoprotéine (CD52) de 21-28 kD située à la surface des lymphocytes. L’antico ps est produit dans une suspension de cellules mammifères (Ovaire de hamster chinois) en cultu e sur un milieu nutritif.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

autorisé

3.

FORME PHARMACEUTIQUE

 

 

plus

Solution à diluer pour perfusion.

 

Solution incolore ou légèrement jaune à diluer pour perfusion.

4.

DONNEES CLINIQUES

 

4.1

Indications thérapeutiques

 

n'est

 

4.2

Posologie et mode d’administra ion

 

MabCampath est indiqué dans le traitement de la l ucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC-B)

pour laquelle une polychimiothérapie comporta de la fludarabine n’est pas appropriée.

médicament

 

 

MabCampath doit être administré u iqu me t sous la surveillance d’un médecin familiarisé avec

l’usage des traitements anticancér ux. Posologie

Durant la prem ère sem ine de traitement, MabCampath doit être administré à des doses croissantes : 3 mg au jour 1, 10 mg au jour 2 et 30 mg au jour 3 en présumant que chaque dose est bien tolérée. Par la suite, la ose recommandée est de 30 mg par jour, administrée 3 fois par semaine un jour sur deux, sur une p rio e 12 semaines au maximum.

Chez la plupart des patients, l’augmentation par escalade de dose, jusqu’à 30 mg peut être effectuée en 3-7 jours. Toutefois, si des réactions indésirables aiguës, de type modérées à sévères telles que hypotension, fièvre, essoufflement, frissons, éruptions cutanées transitoires et bronchospasme (dont

Cec rtaines peuvent être dues à la libération de cytokines) apparaissent aux doses de 3 mg ou 10 mg, l’administration de ces doses doit être répétée quotidiennement jusqu’à ce que la tolérance soit satisfaisante avant de tenter d’augmenter davantage la dose (voir rubrique 4.4).

La durée moyenne du traitement était de 11,7 semaines chez les patients en première ligne et de 9,0 semaines chez les patient précédemment traités.

Le traitement par MabCampath doit être suspendu et le patient surveillé dès que tous les critères cliniques et tous les paramètres de laboratoire qui définissent une réponse complète ont été atteints. Si une amélioration est décelée (c.-à-d. si une réponse partielle ou une stabilisation de l’état pathologique est mise en évidence chez le patient) suivie d’un plateau sans amélioration supplémentaire pendant 4

Arrêter le traitement par MabCampath.

semaines ou plus, le traitement par MabCampath doit être suspendu et le patient surveillé. Le traitement doit être interrompu si des signes évocateurs d’une progression de l’état pathologique sont identifiés.

Médications concomitantes

Prémédication

Les patients doivent recevoir une prémédication avec des stéroides oraux ou intraveineux, un antihistaminique approprié et un analgésique, 30-60 minutes avant chaque perfusion de MabCampath, pendant la phase d’augmentation de dose et par la suite lorsque cela est cliniquement indiqué (vo rubrique 4.4).

 

Antibiotiques prophylactiques

 

 

 

 

 

 

 

Il convient d’administrer systématiquement à tous les patients des antibiotiques et des an iviraux,

 

pendant et après le traitement (voir. rubrique 4.4).

 

 

 

autorisé

 

Directives de modification de dose

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aucune modification de dose n’est recommandée en cas de lymphopénie évère étant donné le

 

mécanisme d’action de MabCampath.

 

 

 

 

 

 

 

En cas d’infection grave ou de toxicité hématologiqu

sévère, le raitement par MabCampath doit être

 

interrompu jusqu’à résolution de l’événement. Il

recommandé d’interrompre MabCampath chez les

 

 

 

 

 

 

plus

 

 

 

patients dont la numération plaquettaire est < 25 000/ l ou lor que le taux absolu de polynucléaires

 

neutrophiles (TAPN) diminue en dessous de 250/ l. Il

po ible de réintroduire MabCampath une

 

fois l’infection ou l’effet toxique résolu. Le traitem nt par MabCampath doit être définitivement arrêté

 

si une anémie auto-immune ou une thrombocytopé

i auto-immune apparaît. Le tableau ci-dessous

 

résume la procédure qu’il est recommandée d’adopter si un effet toxique hématologique se développe

 

durant le traitement:

n'est

 

 

 

 

Valeurs hématologiques

 

 

 

Modification de dose*

 

 

 

TAPN < 250/μl et/ou plaquettes ≤25 000/μl

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pour la première survenue

 

 

Suspendre le traitement par MabCampath.

 

 

 

 

 

Reprendre MabCampath à 30 mg quand TAPN

 

 

 

 

 

≥ 500/μl et plaquettes ≥ 50 000/μl.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pour la se onde survenue

 

 

Suspendre le traitement par MabCampath.

 

 

 

 

 

Reprendre MabCampath à 10 mg quand TAPN

 

 

 

 

 

≥ 500/μl et plaquettes ≥ 50 000/μl.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pour la troisième survenue

 

 

Arrêter le traitement par MabCampath.

 

 

 

 

 

 

 

Pour une baisse ≥ 50% de la valeur initiale, chez les patients commençant le traitement avec une

 

 

valeur initiale du TAPN ≤ 250/μl et/ou un taux initial de plaquettes ≤ 25 000/μl

 

 

médicament

 

 

 

 

 

Pour la première survenue

 

Suspendre le traitement par MabCampath.

 

 

 

 

 

Reprendre MabCampath à 30 mg dès le retour

 

 

 

 

 

aux valeur(s) de départ.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ce

Pour la seconde survenue

 

 

Suspendre le traitement par MabCampath.

 

 

 

Reprendre MabCampath à 10 mg dès le retour

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aux valeur(s) de départ.

 

 

Pour la troisième survenue

*Si le délai entre deux numérations est ≥ 7 jours, commencer le traitement par MabCampath à 3 mg et augmenter progressivement la dose à 10 mg puis à 30 mg en fonction de la tolérance.

Insuffisants rénaux ou hépatiques
Aucune étude n’a été menée dans cette population de patients.
Population pédiatrique
La tolérance et l'efficacité de MabCampath chez les enfants âgés de moins de 17 établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration

Populations spéciales

Personnes âgées (de plus de 65 ans)

Les recommandations posologiques sont les mêmes que celles figurant ci-dessus pour l’adulte. Une surveillance étroite des patients s’impose (voir rubrique 4.4).

plusansautorisén'ont pas é

La solution MabCampath doit être préparée conformément aux instructions de la rubrique 6.6. Toutes les doses doivent être administrées par perfusion intraveineuse sur de x he res environ.

4.3 Contre-indications

-

 

n'est

Hypersensibilité à l’alemtuzumab, à des protéines murines ou à l’un des excipients.

-

Infection générale évolutive.

 

-

VIH.

 

-

Autres tumeurs malignes évolutives.

 

-

Grossesse.

 

médicament

 

4.4

Mises en garde spéciales et précau io d’emploi

Les réactions indésirables aiguës qui p uve t se développer durant la phase initiale d’augmentation de la dose et dont certaines peuvent être du s à la libération de cytokines incluent hypotension, frissons, fièvre, essoufflement et éruptions cutanées transitoires. D’autres réactions telles que nausées, urticaire, vomissement, fatigue, dyspnée, céphalée, prurit, diarrhée et bronchospasmes peuvent survenir. La fréquence des réactions second ires à la perfusion était plus élevée lors de la première semaine de traitement, et d m nu t pend nt la seconde ou la troisième semaine de traitement, chez les patients traités par MabCampath en première ligne de traitement comme chez ceux précédemment traités.

Si ces v nements sont d’une sévérité modérée à élevée, avant toute augmentation de dose, le traitement doit d’abord être poursuivi à la même dose, avec une prémédication appropriée, jusqu’à ce que la dose soit bien tolérée. Si le traitement est interrompu pendant plus de 7 jours, MabCampath doit être réintroduit en instituant une augmentation progressive des doses.

CeUne hypotension transitoire été décrite chez des patients exposés à MabCampath. La prudence s’impose durant le traitement chez des patients présentant une cardiopathie ischémique ou un angor, et/ou chez ceux qui reçoivent un médicament antihypertenseur. Dans cette population de patients, MabCampath administré en perfusion a été associé à la survenue d’infarctus du myocarde et d’arrêt cardiaque.

Une évaluation et une surveillance continue de la fonction cardiaque (par exemple échocardiographie, fréquence cardiaque et poids corporel) doivent être envisagées chez les patients précédemment traités avec des agents potentiellement cardiotoxiques.

Il est recommandé de soumettre les patients à une prémédication par des stéroïdes oraux ou

intraveineux, 30-60 minutes avant chaque perfusion de MabCampath, pendant la phase d'augmentation progressive de la dose et lorsque cela est cliniquement indiqué. Les corticoïdes peuvent éventuellement être arrêtés une fois la phase d’augmentation de dose terminée. Un antihistaminique oral (par ex. diphenhydramine à 50 mg) et un analgésique (par ex. paracétamol à 500 mg) peuvent également être administrés. Si des réactions aiguës liées à la perfusion persistent, la durée de perfusion peut être prolongée jusqu’à 8 heures au maximum, à compter de l’heure à laquelle la reconstitution de MabCampath en solution pour perfusion a été effectuée.

Une déplétion lymphocytaire profonde, effet pharmacologique attendu de MabCampath, est inévitablement observée et peut être prolongée. Le taux des lymphocytes CD4 et CD8 commence à augmenter à partir des semaines 8-12 de traitement et se rétablit plusieurs mois après l’interrupt on du traitement. Chez les patients traités par MabCampath en première ligne, le temps pour atteind e un taux de CD4+ ≥ 200 cellules/µl était de 6 mois après le traitement, cependant, 2 mois après le traitement, le taux médian était de 183 cellules/µl. Chez les patients ayant reçu MabCampa h après un autre traitement, le temps médian pour atteindre un taux de 200 cellules/μl était de 2 mois après la

Compte tenu du risque de développement d’une maladie du greffon contre l’hôte associée à la transfusion (Transfusion Associated Graft Versus Host Dis ase : TAGVHD) il est recommendé que

dernière perfusion de MabCampath, mais plus de 12 mois étaient parfois nécessaires po

r re rouver

des valeurs proches de celles mesurées initialement. Ceci prédispose les patients

x infections

opportunistes. Il est fortement recommandé de mettre en place une prophylaxie

nti-infectieuse (par

ex. une association triméthoprime/sulfaméthoxazole à raison d‘un comprimé deux fois p

jour et 3

fois par semaine ou un autre traitement préventif de la pneumonie à Pneumocy tis jiroveci (PPC), plus

 

 

autorisé

un antiherpétique oral efficace comme le famciclovir à 250 mg deux fois par jour) pendant le

traitement et pendant au moins deux mois après l’arrêt du traitement par MabCampath ou jusqu’à ce

que le taux des CD4+ atteigne au moins 200 cellules/μl, selon le cas.

 

 

Il est possible que le risque de complications liées à une infec ion augmente suite à un traitement par

plusieurs agents chimiothérapeutiques ou biologiques.

plus

 

 

n'est

 

 

les patients ayant été traités par Mabcampath reçoive des produits sanguins irradiés.

Unemédicamentvirémie asymptomatique positive au Cy omégalovirus (CMV) ne doit en principe pas être considérée comme une infection nécessita t l’interruption du traitement. Une surveillance clinique

régulière doit être effectuée à la r ch rche d’i fection symptomatique à CMV durant le traitement par MabCampath et pendant au moins 2 mois après la fin du traitement.

Une neutropénie transitoire de grade 3 ou 4 est habituellement décrite 5-8 semaines après le début du traitement. Une thrombocytopénie transitoire de grade 3 ou 4 apparaît habituellement durant les 2 premières sema nes de tr itement et une amélioration est observée par la suite chez la plupart des patients. Une surve llan e hématologique est donc indiquée chez tous les patients traités. Si des signes d’une hématotox c té grave apparaissent, le traitement par MabCampath doit être interrompu jusqu’à la résolution l’événement en question. Le traitement peut ensuite être réintroduit (voir rubrique 4.2). Le traitement par MabCampath doit être définitivement arrêté s’il apparaît une anémie auto- immune ou une thrombocytopénie auto-immune.

Il convient de vérifier régulièrement les numérations globulaire et plaquettaire durant le traitement par CeMabCampath et plus fréquemment chez les patients qui développent une cytopénie.

Il n’est pas demandé de prévoir une surveillance régulière et systématique de l’expression de l’antigène CD52 en routine dans la pratique clinique. Néanmoins, si un nouveau traitement par MabCampath est envisagé, il peut être prudent de confirmer la présence de l’antigène CD52. Des résultats chez les patients traités par MabCampath en première ligne montrent qu’une perte de l’expression de CD52 n’est pas observée au moment de la progression de la maladie ou du décès.

Les patients peuvent éventuellement présenter des réactions allergiques ou une hypersensibilité à MabCampath et aux anticorps monoclonaux murins ou chimériques.

Il est nécessaire de prévoir un traitement des réactions allergiques ainsi que des mesures hospitalières d’urgence en cas de réaction pendant l’administration (voir rubrique 4.2).

Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent employer des mesures de contraception efficaces durant le traitement par MabCampath et dans les 6 mois qui suivent (voir rubriques 4.6 et 5.3).

L’effet de l’âge sur la distribution et la toxicité de MabCampath n’a pas été spécifiquement étudié. En

chez les patients plus âgés, ceux ci doivent faire l’objet d’une surveillance étroite (voir rubrique 4.2). Dans les études en première ligne et chez les patients précédemment traités il n’ y avait pas de différences substancielles dans la sécurité et l’efficacité en rapport avec l’âge ; cependant les tailles des bases de données étaient limitées.

général, la tolérance des patients plus âgés (âgés de plus de 65 ans) à une thérapieautorisécytotoxique est moins bonne qu’elle ne l’est chez des sujets plus jeunes. Comme la LLC est observée habituellement

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Bien qu’aucune étude formelle d’interactions n’ait été réalisée avec MabCamp th, ucune interaction significative sur le plan clinique n’a été identifiée entre MabCampath et d’autres médic ments. MabCampath étant une protéine recombinante humanisée, une interaction médicament-médicament niveau du cytochrome P450 ne devrait pas se produire. Toutefois, il est recommandé de ne pas administrer MabCampath dans les 3 semaines suivant l’administration d’a tres agents chimiothérapeutiques.

Bien que ces aspects n’aient pas fait l’objet d’études, il

recommandéplusde ne pas administrer des

vaccins vivants atténués pendant au moins 12 mois suivant un rai ement par MabCampath. L’aptitude

à générer une réponse humorale primaire ou anamn stique à un vaccin quel qu’il soit n’a pas été

étudiée.

n'est

4.6 Fécondité, grossesse et allaitement

médicament

 

 

Grossesse

 

 

MabCampath est contre-indiqué dura t la grossesse. Il est établi que les IgG humaines traversent la barrière placentaire ; il est possible que MabCampath passe également au travers de la barrière placentaire et qu’il puisse donc éventuellement causer une déplétion des lymphocytes B et T chez le fœtus. MabCampath n’a p s f it l’objet d’études sur la reproduction chez l’animal. On ne sait pas si MabCampath risque de nuire u fœtus quand il est administré à une femme enceinte.

Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent employer des mesures de contraception efficaces durant le tra tement par MabCampath et dans les 6 mois qui suivent (voir rubrique 5.3).

Allaitement

On ne sait pas si MabCampath est ou non excrété dans le lait maternel. Si le traitement est nécessaire,

l’allaite

doit être suspendu durant le traitement et pendant les 4 semaines au moins qui suivent

Ce

 

son arrêt.

 

Fécondité

 

Il n'existe aucune étude permettant d'évaluer l'impact de MabCampath sur la fécondité. On ne sait pas si MabCampath est susceptible d'affecter la capacité de reproduction chez l’homme (voir rubrique 5.3).

7

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, la prudence s’impose car des cas de confusion et de somnolence ont été notifiés.

4.8 Effets indésirables

Les tableaux ci-dessous montrent les effets indésirables classés selon la classe de systèmes d'organes

Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire une réaction particulière et ses synonymes et conditions associés.

MedDRA (MedDRA SOCs). Les fréquences sont basées sur les résultats d’essai cliniqueautorisé.

Les fréquences sont ainsi définies : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu f équents

(≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à <1/1 000) ; très rares (<1/10 000). Aucune informa n n’est disponible pour les réactions indésirables plus rares, en raison de la taille de la population é udiée ; n=147 pour les patients en première ligne et n=149 pour les patients précédemment trai és.

Les réactions indésirables les plus fréquentes liées à MabCampath sont les suiv ntes : ré ctions à la perfusion (pyrexie, frissons, hypotension, urticaire, nausées, rash,plustachycardie, dy pnée), cytopénies (neutropénie, lymphopénie, thrombocytopénie, anémie), infections (virémie à cytomégalovirus,

infection à cytomégalovirus, autres infections), symptômes gastrointestina x (nau ées, vomissements, douleur abdominale) et symptômes neurologiques (insomnie, anxiété). Les réactions indésirables graves les plus fréquentes sont les cytopénies, les réactions à la erfusion et l'immunosuppression/les infections.

Effets indésirables chez les patients traités en première ligne

Les données de tolérance chez les patients atteints de LLC-B traités en première ligne sont basées sur les effets indésirables observés chez 147 patie ts inclus dans une étude contrôlée, randomisée et

 

traités par MabCampath

en monothérapie, admi

istré à une dose de 30 mg par voie intraveineuse trois

 

fois par semaine jusqu’à 12 semaines (période d’augmentation de dose incluse). Environ 97 % des

 

patients traités en première ligne par MabCampathn'estont présenté des effets indésirables ; les réactions

 

les plus fréquemment rapportées chez ces patients ont été généralement observées durant la première

 

semaine de traitement.

 

 

 

 

 

 

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables observés pendant le traitement ou dans les 30

 

jours qui suivent la fin du tr ite

avec MabCampath sont présentés par ordre décroissant de

 

gravité.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Classe de systèmes

 

Très fréquents

Fréquents

Peu fréquents

 

d'organes

 

 

 

 

 

 

Infections et infestations

 

Virémie à

Pneumonie

Septicémie

 

 

 

Cytomégalovirus

 

 

 

 

 

Infection à

Bronchite

Bactériémie à Staphylocoque

 

 

 

Cytomégalovirus

 

 

Ce

médicament

Pharyngite

Tuberculose

 

 

Candidose buccale

Bronchopneumonie

 

 

 

 

 

Herpès ophtalmique

 

 

 

 

 

Infection à Streptocoque bêta

 

 

 

 

 

hémolytique

 

 

 

 

 

Candidose

 

 

 

 

 

Candidose génitale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infection urinaire

 

 

 

 

 

 

Cystite

 

 

 

 

 

 

Teigne

 

 

 

 

 

 

Nasopharyngite

 

 

 

 

 

 

Rhinite

Classe de systèmes

Très fréquents

Fréquents

 

Peu fréquents

d'organes

 

 

 

 

Affections

 

Neutropénie fébrile

Agranulocytose

hématologiques et du

 

Neutropénie

 

Lymphopénie

système lymphatique

 

Leucopénie

 

Lymphadénopathie

 

 

Thrombocytopénie

Epistaxis

Affections du système

 

Anémie

 

autorisé

 

 

 

Réaction anaphylactique

immunitaire

 

 

 

Hypersensibilité

Troubles du métabolisme

 

Perte de poids

 

Syndrome de lyse tumorale

et de la nutrition

 

 

 

Hyperglycémie

 

 

 

 

Réduction du taux de

 

 

 

 

protéines totales

Affections psychiatriques

 

Anxiété

 

Anorexie

 

 

 

Affections du système

 

Syncope

 

Vertiges

nerveux

 

Étourdissement

 

 

 

Tremblement

 

 

 

 

Paresthésie

 

 

 

 

Hypoesthésie

 

 

Affections oculaires

 

Céphalée

 

Conjonctivite

 

 

 

Affections cardiaques

 

Cyanose

 

Arrêt cardiaque

 

 

Bradycardie

plusInfarctus du myocarde

 

 

Tachycardie

 

Angine de poitrine

 

 

Tachycardie

 

Fibrillation auriculaire

 

 

si usale

 

Arythmie supraventriculaire

 

 

 

 

médicament

Hyperhydrose

 

Bradycardie sinusale

 

Rash érythémateux

 

 

n'est

 

Extrasystoles

 

 

 

 

supraventriculaires

Affections vasculaires

Hypot sion

Hypertension

 

Hypotension orthostatique

 

 

 

 

Bouffée de chaleur

 

 

 

 

Bouffée vasomotrice

Affections respiratoires,

 

Bronchospasme

Hypoxie

thoraciques et

 

Dyspnée

 

Epanchement pleural

médiastinales

 

 

 

Dysphonie

 

 

 

 

Rhinorrhée

Affections gastro-

Nausée

Vomissement

 

Iléus

intestinales

 

Douleur abdominale

Gêne buccale

 

 

 

 

Gêne gastrique

 

 

 

 

Diarrhée

Affections de la peau et

Urticaire

Allergie dermique

Rash prurigineux

du tissu sous-cutané

Rash

Prurit

 

Rash maculaire

 

 

Erythème

 

Dermatite

Affections musculo-

 

Myalgie

 

Douleur osseuse

squelettiques et

 

Douleur

 

Arthralgie

Cesystémiques

 

musculosquelettique

 

 

 

Dorsalgie

 

Douleur thoracique d’origine

 

 

 

 

musculosquelettique

 

 

 

 

Spasmes musculaires

Affections du rein et des

 

 

 

Diurèse réduite

voies urinaires

 

 

 

Dysurie

 

 

 

 

Effets indésirables chez les patients ayant reçu MabCampath en deuxième ligne

Classe de systèmes

Très fréquents

Fréquents

Peu fréquents

 

d'organes

 

 

 

 

Troubles généraux et

Fièvre

Fatigue

Inflammation des muqueuses

 

anomalies au site

Frissons

Asthénie

Erythème au site de perfusion

 

d'administration

 

 

Œdème localisé

 

 

 

 

Œdème au site de perfusion

 

 

 

 

Malaise

 

patients inclus dans des études non comparatives avec MabCampath (Etudes 1,2, etautorisé3). On peut

Des réactions aiguës liées à la perfusion incluant fièvre, frissons, nausées, vomissements, hypoten ion,

fatigue, éruptions cutanées transitoires, urticaire, dyspnée, céphalées, prurit et diarrhée ont été

reportées. La majorité de ces réactions sont d’une gravité légère à modérée. Les réactions aiguës l ées

à la perfusion sont habituellement observées durant la première semaine de traitement, et diminuent considérablement par la suite. Des réactions liées à la perfusion de grade 3 ou 4 sont peu fréquentes après la première semaine de traitement.

Les données de tolérance chez les patients atteints de LLC-B précédemment traités sont basées sur 149

s’attendre à ce que plus de 80 % des patients précédemment traités déve oppent des effets indésirables ; les réactions décrites le plus fréquemment sont habituellement observées d rant la première semaine de traitement.

 

 

 

n'est

 

 

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéspluspar ordre décroissant de

 

gravité.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Classe de systèmes

Très fréquents

 

Fréqu nts

Peu fréquents

 

d'organes

 

 

 

 

 

Infections et infestations

Septicémie

 

I fection à

Infection bactérienne

 

médicament

 

Cytomégalovirus

 

 

 

 

 

 

 

 

Pneumo ie

 

Infection à

Infection virale

 

 

 

 

Pneumocystis jiroveci

 

 

 

H rp s simpl x

 

Pneumonie

Dermatite fongique

 

 

 

 

Infection fongique

Laryngite

 

 

 

 

Candidose

Rhinite

 

 

 

 

Zona

Onychomycose

 

 

 

 

Abcès

 

 

 

 

 

Infection urinaire

 

 

 

 

 

Sinusite

 

 

 

 

 

Bronchite

 

 

 

 

 

Infections des voies

 

 

 

 

 

respiratoires supérieures

 

 

 

 

 

Pharyngite

 

Ce

 

 

 

Infection

 

 

Tumeurs bénignes,

 

 

 

Maladie Lymphomateuse

 

malignes et non précisées

 

 

 

 

 

(incl kystes et polypes)

 

 

 

 

 

Classe de systèmes

Très fréquents

 

Fréquents

Peu fréquents

 

 

d'organes

 

 

 

 

 

 

Affections

 

Granulocytopénie

 

Neutropénie fébrile

Aplasie médullaire

 

 

hématologiques et du

 

Thrombocytopénie

Pancytopénie

Coagulation

 

 

système lymphatique

 

 

 

 

intravasculaire

 

 

 

 

 

 

 

 

disséminée

 

 

 

 

 

Anémie

 

Leucopénie

Anémie hémolytique,

 

 

 

 

 

 

 

 

autorisé

 

 

 

 

 

 

 

 

Haptoglobine diminuée

 

 

 

 

 

 

 

Lymphopénie

Insuffisance médullaire

 

 

 

 

 

 

 

Purpura

Épistaxis

 

 

 

 

 

 

 

 

Saignement gingival

 

 

 

 

 

 

 

 

Valeurs hémat l giques

 

 

 

 

 

 

 

 

anormales

 

 

Affections du système

 

 

 

 

Réaction allergique

 

 

immunitaire

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ré ctions

 

 

 

 

 

 

 

Dé hydra a ionplus

an phyl ctiques sévères

 

 

 

 

 

 

 

et autres réactions

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

d’hypersensibilité

 

 

Troubles du métabolisme

 

Anorexie

 

Hyponatrémie

Hypokaliémie

 

 

et de la nutrition

 

 

 

Hypocalcémie

Aggravation du diabète

 

 

 

 

 

 

 

n'est

sucré

 

 

 

 

 

 

 

Perte de poids

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Soif

 

 

 

Affections psychiatriques

 

 

 

Confusion

Dépersonnalisation

 

 

 

 

 

 

 

A xiété

Trouble de la personnalité

 

 

 

 

 

 

 

Dépression

Anomalies de la pensée

 

 

 

médicament

 

Somnolence

Impuissance

 

 

 

 

 

Tachycardie

 

 

 

 

 

 

 

Insomnie

Nervosité

 

 

Affections du système

Céphalées

 

Vertiges

Syncope

 

 

nerveux

 

 

Etourdissement

Trouble de la marche

 

 

 

 

 

 

 

Tremblement

Dystonie

 

 

 

 

 

 

 

Paresthésie

Hyperesthésie

 

 

 

 

 

 

 

Hypoesthésie

Neuropathie

 

 

 

 

 

 

 

Hyperkinésie

Dysgueusie

 

 

 

 

 

 

 

Perte de goût

 

 

 

Affections ocula res

 

 

Conjonctivite

Endophtalmie

 

 

Affections l'oreille et

 

 

 

Surdité

 

 

du labyrinthe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Acouphènes

 

 

Affections cardiaques

 

 

Palpitation

Arrêt cardiaque

 

 

 

 

 

 

 

Tachycardie

Infarctus du myocarde

 

Ce

 

 

 

 

 

 

Fibrillation auriculaire

 

 

 

 

 

 

 

supraventriculaire

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Arythmies

 

 

 

 

 

 

 

 

Bradycardie

 

 

 

 

 

 

 

 

Anomalies de l’ECG

 

 

Affections vasculaires

Hypotension

 

Hypertension

Ischémie périphérique

 

 

 

 

 

 

 

Angiospasme

 

 

 

 

 

 

 

 

Bouffées vasomotrices

 

 

 

Classe de systèmes

Très fréquents

 

d'organes

 

 

Affections respiratoires,

Dyspnée

 

thoraciques et

 

 

médiastinales

 

 

Affections gastro-

Vomissements

 

intestinales

Nausée

 

 

Diarrhée

 

Affections hépatobiliaires

 

 

Affections de la peau et

Prurit

 

du tissu sous-cutané

Urticaire

 

 

 

 

Rash cutané

 

 

Hyperhydrose

 

Affections musculo-

 

 

squelettiques et

 

 

systémiques

 

 

Affections du rein et des

 

 

voies urinaires

 

 

médicament

 

Troubles généraux et

Frissons

 

anomalies au site

Fièvre

 

d'administration

F tigue

 

 

Ce

 

 

 

 

 

 

Fréquents

 

Peu fréquents

 

Hypoxie

 

Stridor

 

 

 

Hémoptysie

 

Sensation de gorge serrée

 

 

Bronchospasme

Infiltration pulmonaire

 

 

Toux

 

Epanchement pleural

 

 

 

 

Murmure vésiculaire

 

 

 

 

 

autorisé

 

 

 

atténué

 

 

 

Troubles respiratoires

 

 

Hémorragie digestive

Gastroentérite

 

Stomatite ulcérative

Ulcération de la langue

 

Stomatite

 

Gingivite

 

Douleur abdominale

Hoquet

 

Dyspepsie

 

Eructation

 

Constipation

 

Sécheresse de la bouche

 

Fonction hépatique

 

 

 

 

anormale

plus

 

 

 

Eruption bulleuse

Ra h maculopapuleux

 

Rash érythémateux

Troubles cutanés

 

Arthralgie

 

Douleurs des membres

 

 

 

inférieurs

 

Myalgie

 

Hypertonie

 

 

Doul ur osseuse

 

 

 

 

Dorsalgie

 

 

 

 

n'est

 

Hématurie

 

Incontinence urinaire

 

 

Diurèse réduite

 

 

 

 

Polyurie

 

 

 

 

Fonction rénale anormale

 

 

Douleur thoracique

Oedème pulmonaire

 

Syndrome grippal

Oedème périphérique

 

Mucite

 

Œdème périorbitaire

 

Oedème de la bouche

Ulcération des

 

 

 

muqueuses

 

Oedème

 

Echymose au site

 

 

 

d’injection

 

Asthénie

 

Dermatite au site

 

 

 

d’injection

 

Malaise

 

Douleur au site

 

 

 

d’injection

Sensation de changement de température

Réaction au site d’injection

Douleur

Effets indésirables observés lors du suivi après commercialisation

Réactions liées à la perfusion : Des événements graves avec une issue parfois fatale ont été observés, incluant bronchospasme, hypoxie, syncope, infiltrats pulmonaires, syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA), arrêt respiratoire, infarctus du myocarde, arythmies, insuffisance cardiaque aiguë et arrêt cardiaque. Des réactions anaphylactiques sévères et autres réactions allergiques, tels que des chocs anaphylactiques et angiœdèmes ont été signalées après injection de MabCampath. Ces réactions peuvent être atténuées ou évitées par une prémédication et par une augmentant progressive de la dose (voir rubrique 4.4).

Infections et infestations :

Dans le cadre du suivi après commercialisation, des infections graves d’issue parfois fatale ont été rapportées : ces infections peuvent être d’origine virale (par ex. adénovirus, parainfluenza, hépat te B, leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP)), bactérienne (y compris tuberculose, mycobactérioses atypiques, nocardiose), protozoaire (par ex. Toxoplasma gondii), et fongique (par exemple, mucormycose rhinocérébrale), y compris celles dues à la réactivation d’infec ions la entes. Il semble que la prophylaxie anti-infectieuse recommandée soit efficace en termes de réd ction du risque de développement d’une PPC ou d’une infection à herpes (voir rubrique 4.4).

 

 

 

plus

Des syndromes lymphoprolifératifs associés à l’EBV, parfois d’évolution fatale, ontautoriséété observés.

Troubles hématologiques et du système lymphatique : Des hémorragies sévères ont été décrites.

Troubles du système immunitaire : Des phénomènes auto-immuns graves et parfois d’évolution fatale

 

n'est

 

incluant anémie hémolytique auto-immune, thrombocytopénie au o-immune, anémie aplasique,

syndrome de Guillain Barré parfois dans sa form chronique ain i qu’une polyradiculonévrite

inflammatoire démyélinisante chronique ont été rapportés. Un test de Coombs positif a également été

décrit.

 

 

 

Une réaction fatale de maladie du greffon co

tre l’hôte lors d’une transfusion (TAGVHD) a également

été rapportée.

 

 

 

médicament

drome de lyse tumorale avec une issue fatale a été

Métabolisme et troubles nutritionnels : un sy

 

rapporté.

Troubles du système nerveux : une hémorragie intracrânienne, à l’issue fatale, a été rapportée chez des patients ayant une thrombocytopénie .

Troubles cardiaques : insuffis nce cardiaque congestive, cardiomyopathie et réduction de la fraction d’éjection ont été observées chez des patients précédemment traités avec des agents cardiotoxiques.

4.9 Sur osage

Des patients ont té exposés à des doses unitaires répétées de MabCampath allant jusqu’à 240 mg. La

fréquence des v nements indésirables de grade 3 ou 4 tels que fièvre, hypotension ou anémie peut

être plus élévée chez ces patients. Il n’existe pas d’antidote spécifique connu à MabCampath. La prise

en charge consiste à suspendre l’administration de MabCampath et à mettre en œuvre un traitement

Ce

 

symptomatique.

5.

PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, code ATC: L01XC04.

L’alemtuzumab est un anticorps monoclonal IgG1 kappa humanisé obtenu par manipulation

génétique, spécifique d’une glycoprotéine de 21-28 kD située à la surface des lymphocytes (CD52). Cette glycoprotéine est exprimée principalement à la surface des lymphocytes périphériques sanguins B et T normaux et malins. L’alemtuzumab a été généré en insérant six régions déterminant la complémentarité obtenues à partir d’un anticorps monoclonal anti-IgG2a de rat dans une immunoglobuline humaine de type IgG1.

L’alemtuzumab provoque la lyse des lymphocytes en se liant à la glycoprotéine CD52, un antigène non-modulateur hautement exprimé présent à la surface de pratiquement tous les lymphocytes B et T, ainsi que des monocytes, thymocytes et macrophages. L’anticorps provoque la lyse des lymphocytes par l’intermédiaire d’une fixation du complément et d’une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante de l’anticorps. L’antigène a été identifié dans un faible pourcentage (< 5%) de granulocytes, mais pas dans les érythrocytes ni les plaquettes. L’alemtuzumab ne semble pas endommager les cellules hématopoïétiques ni les cellules souches.

Patients atteints de LLC-B traités en première ligne

La tolérance et l’efficacité de MabCampath ont été évaluées dans une étude comp tive de phase 3, ouverte, randomisée, chez des patients atteints de LLC-B au stade I-IV selon la cl ssific tion de Raï,

 

en première ligne (non traités précédemment) nécessitant un traitement (Etude 4). M bC mpath s’est

 

montré supérieur au chlorambucil sur le critère principal : survie sans progre ion (voir Figure 1).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

autorisé

 

Figure 1 : Survie sans progression dans l’ étude de première ligne ( ar groupes de traitement)

 

 

 

 

 

 

plus

 

 

 

 

Probabilité

 

 

 

 

 

 

 

 

estimée

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hazard ratio: 0,58

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Intervalle de Confiance à 95%: 0,43 - 0,77

 

 

 

 

 

 

 

Test log-ra k stratifié: p=0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

n'est

 

 

 

 

 

Nombre à risque

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Temps (mois)

 

 

 

 

 

médicament

 

 

 

 

 

 

 

 

L s objectifs secondaires comprenaient les taux de réponse complète (RC) et de réponse globale (RC

Ce

 

 

 

 

 

 

ou réponse partielle), calculés selon les critères NCIWG de 1996, la durée de réponse, le temps jusqu’ à un traitement alternatif ainsi que la tolérance dans les deux groupes de traitement.

Résumé de la population des patients en première ligne et des résultats

 

Revue Indépendante Du Taux de Réponse et de la

 

 

 

Durée

 

 

 

 

MabCampath

Chlorambucil

 

Valeur P

 

 

 

n=149

n=148

 

 

 

 

Age médian (Années)

 

Sans objet

 

Stade III/IV de la maladie selon la

33,6 %

33,1 %

 

Sans objet

 

classification de Raï

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Taux de Réponse Globale

83,2 %

55,4 %

 

< 0,0001*

 

Réponse complète

24,2 %

2,0 %

 

< 0,0001*

 

Maladie Résiduelle négative****

7,4 %

0,0 %

 

0,0008*

 

Réponse partielle

59,1 %

53,4 %

 

Sans

bjet

 

Durée de la Réponse**, RC ou RP

N=124

N=82

 

Sans

bjet

 

(Mois)

16,2

12,7

 

 

 

 

K-M médian (Intervalle de

(11,5 23,0)

(10,2 14,3)

 

 

 

 

Confiance à 95 %)

 

 

 

 

 

 

Temps jusqu’au Traitement

23,3

14,7

 

0,0001***

 

Alternatif (Mois)

(20,7 31,0)

(12,6 16,8)

 

autorisé

 

 

 

 

K-M médian (Intervalle de

 

 

 

 

 

 

Confiance à 95 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Test du Chi 2 de Pearson ou Test Exact

 

 

 

 

 

** Durée de la meilleure réponse

 

 

 

 

 

 

*** test log-rank stratifié par la classification Rai (Stade I-II vs IIIplus-IV)

 

 

 

**** par flux à 4 couleurs

n'est

 

 

 

 

 

 

 

Analysesmédicamentcytogénétiques chez les patien s LLC-B en première ligne :

Le profil cytogénétique des LLC-B est de plus en plus reconnu comme source d’information importante pour le pronostic et perm t également de prévoir la réponse à certains traitements. Parmi les patients traités première ligne (n=282) chez qui les données cytogénétiques à l’inclusion (FISH) étaient disponibles dans l’Étude 4, des aberrations chromosomiques ont été détectées chez 82 % d’entre eux, alors qu’un caryotype normal était présent chez 18 % d’entre eux. Les aberrations chromosomiques ont été cl ssifiées selon le modèle hiérarchique de Döhner. Chez les patients en première ligne, traités soit p r MabCampath soit par le chlorambucil, 21 patients avaient la délétion 17 p, 54 la délét on 11 q, 34 la trisomie-12, 51 un caryotype normal et 67 la seule délétion 13 q.

Le taux de réponse globale était supérieur chez les patients traités par MabCampath ayant la délétion 11q (87 % contre 29 % ;p<0,0001) ou la seule délétion 13q (91 % contre 62 % ; p=0,0087), comparés à ceux trait s par le chlorambucil. Une tendance vers l’amélioration du taux de réponse globale a été observée chez les patients avec la délétion 17p traités par MabCampath (64 % contre 20 % ; p=0,0805). Les rémissions complètes étaient aussi supérieures chez les patients avec la seule délétion

Ce13q traités par MabCampath (27 % contre 0 % ; p=0,0009). La médiane de survie sans progression était supérieure chez les patients avec la seule délétion 13q traités par MabCampath (24,4 contre 13,0 mois ; p=0,0170 stratifiés par le Stade de Rai). Une tendance vers l’amélioration de la survie sans progression a été observée chez les patients avec la délétion 17p, la trisomie 12 et un caryotype normal, mais ceci n’a pas atteint le seuil de significativité en raison de la petite taille de l’échantillon.

Evaluation du CMV par PCR

Dans l’étude contrôlée, randomisée chez les patients en première ligne (Etude 4), les patients dans le groupe MabCampath étaient testés chaque semaine pour le CMV par PCR (polymerase chain reaction) depuis l’initiation jusqu’ à la fin du traitement, et toutes les 2 semaines dans les 2 mois qui

ont suivi le traitement. Dans cette étude, une PCR positive asymptomatique au CMV a été rapportée chez 77/147 (52,4 %) des patients traités par MabCampath ; une infection symptomatique à CMV a été rapportée moins fréquemment chez 23/147 (16 %) des patients traités par MabCampath. Dans le groupe MabCampath 36/77 (46,8 %) des patients avec PCR asymptomatique positive au CMVont reçu un traitement antiviral et 47/77 (61 %) de ces patients ont vu leur traitement par MabCampath interrompu. La présence de PCR asymptomatique positive au CMV ou PCR symptomatique positive à l’infection par CMV pendant le traitement par MabCampath n’a eu aucun impact mesurable sur la survie sans progression.

 

 

 

plus

autorisé

 

 

n'est

 

 

médicament

 

 

Ce

 

 

 

Patients atteints de LLC-B précédemment traités :

La détermination de l’efficacité de MabCampath repose sur la réponse globale et les taux de su v e. Les données obtenues durant trois études non contrôlées relatives à la leucémie lymphoïde ch on que à cellules B (LLC-B) sont résumées dans le tableau qui suit :

Paramètres relevant de l’efficacité

Etude 1

 

Etude 2

 

Etude 3

Nombre de patients

 

 

Groupe de diagnostic

Patients souffrant de

Patients souffrant de

Patients souffrant de

 

LLC-B qui avaient

LLC-B qui n’avaient

LLC-B (et 1 patient

 

reçu un agent

pas répondu à une

 

souffrant de leucémie

 

alkylant et n’avaient

 

chimiothérapie

 

prolymphocytaire) qui

 

pas répondu à la

conventionnelle ou

 

n’avaient pas répondu

 

fludarabine.

qui avaient présenté

 

à la fludarabine ou qui

 

 

une récidive après un

avaient pré enté une

 

 

traitement de ce type.

récidive ap ès un

 

 

 

 

 

traitement de ce type.

Age médian (ans)

 

 

Caractéristiques de la pathologie (%)

 

 

Stade III/IV selon la classification de

 

 

Rai

 

 

‘Symptômes B’

 

 

 

 

 

Thérapies antérieures (%)

 

 

 

 

autorisé

Agents alkylants

 

 

 

 

Fludarabine

 

 

Nombre de protocoles de traitement

 

 

 

 

 

antérieurs (extrêmes)

3 (2-7)

 

3 (1-10)

 

3 (1-8)

Schéma posologique initial

Augmentation

 

Augmentation

 

Augmentation

 

progressive de 3 à 10

progressive de 10 à

 

progressive de 10 à

 

à 30 mg

 

plus

 

30 mg

 

 

30 mg

 

Schéma posologique final

30 mg iv 3 fois par

30 mg iv 3 fois par

 

30 mg iv 3 fois par

 

semaine

 

semaine

 

semaine

Taux de réponse globale (%)

 

 

(Intervalle de confiance à 95%)

(23-43)

 

(8-33)

 

(11-47)

Réponse totale

 

 

Réponse partielle

n'est

 

 

 

 

Durée médiane de la réponse (mois)

 

 

(Intervalle de confiance à 95%)

(5-8)

 

(5-23)

 

(6-19)

Temps médian jusqu’à la réponse

 

 

(mois)

(1-2)

 

(1-5)

 

(2-4)

(Intervalle de confiance à 95%)

 

 

 

 

 

Durée de la survie sans évolution

 

 

(mois)

(3-5)

 

(3-7)

 

(3-9)

(Intervalle de confian à 95%)

 

 

 

 

 

Survie (mois):

 

 

 

 

 

(Intervalle de confiance à 95%)

16 (12-22)

 

26 (12-44)

 

28 (7-33)

Chez tous les patients

 

 

Chez les ‘répondants’

33 (26-NA)

 

44 (28-NA)

 

36 (19-NA)

NA = non atteint

 

 

 

 

 

5.2médicamentPropriétés pharmacocinétiques

 

 

 

 

CeLa pharmacocinétique de MabCampath a été établie chez des patients présentant une leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC-B) qui n’avaient pas répondu à une thérapie antérieure par des antipurines. MabCampath a été administré en perfusion intraveineuse sur 2 heures selon le schéma posologique recommandé (dose initiale de 3 mg puis augmentation progressive jusqu’à 30 mg, 3 fois par semaine et pendant 12 semaines au maximum). Les résultats ont montré que le modèle pharmacocinétique de MabCampath est à deux compartiments, et que la cinétique d’élimination est non linéaire. Après l’administration de la dernière dose de 30 mg, le volume de distribution médian a atteint 0,15 l/kg (extrêmes : 0,1-0,4 l/kg) à l’état d’équilibre, ce qui indique que le composé est

distribué principalement dans les compartiments liquidiens extracellulaire et plasmatique. La clairance systémique a diminué après des administrations itératives en raison d’une réduction de la clairance sous la médiation des récepteurs de CD52 (c.-à-d. résultant de la déperdition des récepteurs de CD52 à la périphérie). Avec des administrations répétées et l’augmentation consécutive de la concentration plasmatique, l’élimination a eu lieu suivant une cinétique d’un ordre proche de 0. À ce titre, la demi- vie a été de 8 heures (extrêmes : 2-32 heures), après la première dose de 30 mg, et de 6 jours (extrêmes : 1-14 jours) après la dernière dose de 30 mg. L’état d’équilibre des concentrations a été atteint après environ 6 semaines d’administration. En ce qui concerne la pharmacocinétique, aucune différence manifeste selon le sexe ni effet de l’âge n’ont été détectés.

5.3 Données de sécurité préclinique

lymphocytaire a été réversible rapidement à l’arrêt du traitement. Une neutropénieautoriséréversible été décrite durant un traitement de 30 jours par voie intraveineuse ou sous-cutanée, mais pas après l’administration de doses uniques ni après une administration quotidienne pendant 14 jours. Les

L’évaluation préclinique de l’alemtuzumab chez l’animal a été limitée au singe cynomolgus car l’antigène CD52 n’est pas exprimé dans les espèces autres que les primates.

L’effet lié au traitement le plus fréquemment mis en évidence dans cette espèce a été ne lymphocytopénie. Un petit effet cumulatif sur le degré de déplétion lymphocyt ire été observé dans les études réalisées à doses répétées par rapport à celles réalisées avec une dose unique. La déplétion

examens histopathologiques effectués sur des échantillons de moe e osse se n’ont fait ressortir aucune modification attribuable au traitement. A des doses intraveineuses uniques de 10 et 30 mg/kg, le produit a provoqué une hypotension d’une sévérité modérée à élevée et proportionnelle à la dose,

Une fixation de MabCampath au fragment Fab n'esta été ob rvée dans les tissus lymphoïdes et dans le système des phagocytes mononucléés. Une fixation au fragment Fab significative a également été

accompagnée d’une légère tachycardie.

plus

 

mise en évidence dans l’appareil reproducteur masculin (épididymes, sperme, vésicules séminales) et dans la peau.

Aucune autre observation n’est ressortie des études de toxicité susmentionnées qui fournisse une information d’une pertinence significative à l’usage clinique.

Aucune étude n’a été menée à court ou à long terme chez l’animal pour évaluer le pouvoir carcinogène et mutagène de MabCampath.

6.

DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1

Liste es exc p ents

Edétate disodique

Polysorbate 80

Chlorure de potassium

Phosphate onobasique de potassium

Chlorure de sodium

 

médicament

Phosphate dibasique de sodium

Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

Ce

 

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Il n’existe pas d’incompatibilités connues avec d’autres médicaments. Cependant, d’autres médicaments ne doivent pas être ajoutés à la perfusion de MabCampath ou perfusés simultanément

A conserver au réfrigérateur (2 C-8 C). Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage d’origine pour protéger le produit de la lumière.

dans la même voie intraveineuse.

6.3 Durée de conservation

Ampoule fermée : 3 ans.

Solution reconstituée: MabCampath ne contient pas de conservateurs antimicrobiens. MabCampath doit être utilisé dans les 8 heures qui suivent la reconstitution. Les solutions peuvent être conservées à

15 C-30 C ou au réfrigérateur. Ceci n’est applicable que si la préparation de la solution lieu dans des conditions aseptiques strictes et si la solution est maintenue à l’abri de la lumière.

6.4 Précautions particulières de conservation

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3.autorisé

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Ampoule en verre clair de type I, contenant 3 ml de solution.

plus

Présentation: carton de 3 ampoules.

 

 

 

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipula ion

 

n'est

 

Avant l’administration, le contenu de l’ampoule doit être inspecté pour vérifier que le produit est

exempt de particules et que sa couleur est normale. Si d particules sont présentes ou si la coloration

de la solution à diluer est anormale, l’ampoule doit pas être utilisée.

MabCampath ne contient pas de co serva eurs antimicrobiens, c’est la raison pour laquelle il est

recommandé de préparer la solution pour la perfusion IV de MabCampath en appliquant des techniques aseptiques, de perfus r la solution diluée dans les 8 heures qui suivent sa reconstitution et de la protéger de la lumière. La quantité requise du contenu de l’ampoule doit être ajoutée à 100 ml d’une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou d’une solution pour

perfusion de glucose à 5% u travers d’un filtre stérile de 5 m sans fibres fixant faiblement les protéines. La poche doit être retournée délicatement pour mélanger la solution.

casmédicamentde cassure de l’ampoule ou de tout autre déversement accidentel.

Prendre des précaut ons p rticulières afin de s’assurer de la stérilité de la solution car elle ne contient pas de conservateurs antimicrobiens.

Aucun m icament ne doit être ajouté à la solution pour perfusion de MabCampath, ou administré simultan ment dans la même tubulure de perfusion (voir rubrique 4.5).

La prudence s’impose durant la manipulation et la préparation de la solution de MabCampath. Il est

reco andé de porter des gants latex et des lunettes de protection afin d’éviter toute exposition en

CeIl convient de respecter les procédures correctes de manipulation et d’élimination. Tout excédent ou déchet doit être incinéré.

L s femmes enceintes ou celles qui essayent de le devenir ne doivent pas manipuler MabCampath.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Genzyme Europe BV

Gooimeer 10

1411 DD Naarden

Pays-Bas

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/01/193/001

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de la première autorisation : 06/07/2001

 

autorisé

Date du dernier renouvellement : 10/07/2011

 

 

 

 

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

plus

 

 

 

n'est

 

Des informations détaillées sur ce médicament sont di ponibles ur le site internet de l’Agence

européenne du médicament http://www.ema.europa. u

 

Ce

médicament

 

 

 

 

 

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
MabCampath 30 mg/ml, solution à diluer pour perfusion.
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque ml contient 30 mg d’alemtuzumab

Chaque flacon contient 30 mg d’alemtuzumab

L’alemtuzumab est un anticorps monoclonal IgG1 kappa humanisé obtenu par génie génétique, spécifique d’une glycoprotéine (CD52) de 21-28 kD située à la surface des lymphocytes. L’antico ps est produit dans une suspension de cellules mammifères (Ovaire de hamster chinois) en cultu e sur un milieu nutritif.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

autorisé

3.

FORME PHARMACEUTIQUE

 

 

plus

Solution à diluer pour perfusion.

 

Solution incolore à légèrement jaune.

 

4.

DONNEES CLINIQUES

 

4.1

Indications thérapeutiques

 

n'est

 

4.2

Posologie et mode d’administra ion

 

MabCampath est indiqué dans le traitement de la l ucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC-B)

pour laquelle une polychimiothérapie comporta de la fludarabine n’est pas appropriée.

médicament

sous la surveillance d’un médecin familiarisé avec

MabCampath doit être administré u iqu

l’usage des traitements anticancér ux.

Posologie

Durant la prem ère semaine de traitement, MabCampath doit être administré à des doses croissantes : 3 mg au jour 1, 10 mg au jour 2 et 30 mg au jour 3 (en présumant que chaque dose est bien tolérée). Par la suite, la ose recommandée est de 30 mg par jour, administrée 3 fois par semaine un jour sur deux, sur une p riode de 12 semaines au maximum.

Chez la plupart des patients, l’augmentation par escalade de dose, jusqu’à 30 mg peut être effectuée en 3-7 jours. Toutefois, si des réactions indésirables aiguës, de type modérées à sévères telles que

Cehypotension, fièvre, essoufflement, frissons, éruptions cutanées transitoires et bronchospasme (dont c rtaines peuvent être dues à la libération de cytokines) apparaissent aux doses de 3 mg ou 10 mg, l’administration de ces doses doit être répétée quotidiennement jusqu’à ce que la tolérance soit satisfaisante avant de tenter d’augmenter davantage la dose (voir rubrique 4.4).

La durée médiane du traitement était de 11,7 semaines pour les patients en première ligne et de 9,0 semaines chez les patients précédemment traités.

Le traitement par MabCampath doit être suspendu et le patient surveillé dès que tous les critères cliniques et tous les paramètres de laboratoire qui définissent une réponse complète ont été atteints. Si une amélioration est décelée (c.-à-d. si une réponse partielle ou une stabilisation de l’état pathologique

Arrêter le traitement par MabCampath.

est mise en évidence chez le patient) suivie d’un plateau sans amélioration supplémentaire pendant 4 semaines ou plus, le traitement par MabCampath doit être suspendu et le patient surveillé. Le traitement doit être interrompu si des signes évocateurs d’une progression de l’état pathologique sont identifiés.

Médications concomitantes

Prémédication

 

Directives de modification de dose

 

 

 

 

autorisé

 

Aucune modification de dose n’est recommandée en cas de lymphopénie sévère étant donné le

 

mécanisme d’action de MabCampath.

 

 

 

 

 

 

 

En cas d’infection grave ou de toxicité hématologique sévère, le raitement par MabCampath doit être

 

 

 

 

 

 

plus

 

 

 

interrompu jusqu’à résolution de l’événement. Il est recommandé d’interrompre MabCampath chez les

 

patients dont la numération plaquettaire est < 25 000/ l ou lor que le taux absolu de polynucléaires

 

neutrophiles (TAPN) diminue en dessous de 250/ l. Il st possible de réintroduire MabCampath une

 

fois l’infection ou l’effet toxique résolu. Le traitem

 

par MabCampath doit être définitivement arrêté

 

si une anémie auto-immune ou une thrombocytopé

ie auto-immune apparaît. Le tableau ci-dessous

 

résume la procédure qu’il est recommandée d’adopter si un effet toxique hématologique se développe

 

durant le traitement :

n'est

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valeurs hématologiqu s

 

 

 

Modification de dose*

 

 

TAPN < 250/μl et/ou plaquettes ≤25 000/μl

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pour la première survenue

 

 

Suspendre le traitement par MabCampath.

 

 

 

 

 

Reprendre MabCampath à 30 mg quand TAPN

 

 

 

 

 

≥ 500/μl et plaquettes ≥ 50 000/μl.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pour la se on survenue

 

 

Suspendre le traitement par MabCampath.

 

 

 

 

 

Reprendre MabCampath à 10 mg quand TAPN

 

 

 

 

 

≥ 500/μl et plaquettes ≥ 50 000/μl.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pour la troisième survenue

 

 

Arrêter le traitement par MabCampath.

 

 

 

 

 

 

 

Pour une baisse ≥ 50% de la valeur initiale, chez les patients commençant le traitement avec une

 

 

valeur initiale du TAPN ≤ 250/μl et/ou un taux initial de plaquettes ≤ 25 000/μl

Ce

 

médicament

 

 

 

 

 

 

 

Pour la première survenue

 

 

Suspendre le traitement par MabCampath.

 

 

 

 

Reprendre MabCampath à 30 mg dès le retour

 

 

 

 

aux valeur(s) de départ.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pour la seconde survenue

 

 

Suspendre le traitement par MabCampath.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reprendre MabCampath à 10 mg dès le retour

 

 

 

 

 

aux valeur(s) de départ.

 

 

Les patients doivent recevoir une prémédication avec des stéroides oraux ou intraveineux, un antihistaminique approprié et un analgésique, 30-60 minutes avant chaque perfusion de MabCampath, pendant la phase d’augmentation de dose et par la suite lorsque cela est cliniquement indiqué (vo rubrique 4.4).

Antibiotiques prophylactiques

Il convient d’administrer systématiquement à tous les patients des antibiotiques et des ntiviraux, pendant et après le traitement (voir. rubrique 4.4).

Pour la troisième survenue

*Si le délai entre deux numérations est ≥ 7 jours, commencer le traitement par MabCampath à 3 mg et

Mode d'administration

augmenter progressivement la dose à 10 mg puis à 30 mg en fonction de la tolérance.

Populations spéciales

Personnes âgées (de plus de 65 ans)

Les recommandations posologiques sont les mêmes que celles figurant ci-dessus pour l’adulte. Une

surveillance étroite des patients s’impose (voir rubrique 4.4).

autorisé

 

Insuffisants rénaux ou hépatiques

 

Aucune étude n’a été menée dans cette population de patients.

 

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité de MabCampath chez les enfants âgés de moins de 17 ns n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

La solution MabCampath doit être préparée conformément aux instrplusctions de la rubrique 6.6. Toutes les doses doivent être administrées par perfusion intraveineuse sur deux heures environ.

4.3 Contre-indications

-

 

n'est

Hypersensibilité à l’alemtuzumab, à des protéin murines ou à l’un des excipients.

-

Infection générale évolutive.

 

-

VIH.

 

-

Autres tumeurs malignes évolutives.

 

-

Grossesse.

 

4.4

médicament

 

Mises en garde spéciales et précautio s d’emploi

Les réactions indésirables aiguës qui p uvent se développer durant la phase d’escalade de dose et dont certaines peuvent être dues à la libération de cytokines incluent hypotension, frissons, fièvre, essoufflement et éruptions cut nées transitoires. D’autres réactions telles que nausée, urticaire, vomissement, fatigue, dyspnée, céphalée, prurit, diarrhée et bronchospasmes peuvent survenir La fréquence des réa t ons se ond ires à la perfusion était la plus élevée lors de la première semaine de traitement, et nua t pendant la seconde ou la troisième semaine de traitement, chez les patients traités par MabCampath en première ligne de traitement comme chez ceux précédemment traités.

Si ces v nements sont d’une sévérité modérée à élevée, avant toute augmentation de dose, le traitement doit d’abord être poursuivi à la même dose, avec une prémédication appropriée, jusqu’à ce que la dose soit bien tolérée. Si le traitement est interrompu pendant plus de 7 jours, MabCampath doit être réintroduit instituant une augmentation progressive des doses.

CeUne hypotension transitoire a été décrite chez des patients exposés à MabCampath. La prudence s’impose durant le traitement chez des patients présentant une cardiopathie ischémique ou un angor, et/ou chez ceux qui reçoivent un médicament antihypertenseur. Dans cette population de patients, MabCampath administré en perfusion a été associé à la survenue d’infarctus du myocarde et d’arrêt cardiaque.

Une évaluation et une surveillance continue de la fonction cardiaque (par exemple échocardiographie, fréquence cardiaque et poids corporel) doivent être envisagées chez les patients précédemment traités avec des agents potentiellement cardiotoxiques.

Il est recommandé de soumettre les patients à une prémédication par des stéroïdes oraux ou intraveineux, 30-60 minutes avant chaque perfusion de MabCampath, pendant la phase d'augmentation progressive de la dose et lorsque cela est cliniquement indiqué. Les corticoïdes peuvent éventuellement être arrêtés une fois la phase d’augmentation de dose terminée. Un antihistaminique oral (par ex. diphenhydramine à 50 mg) et un analgésique (par ex. paracétamol à 500 mg) peuvent également être administrés. Si des réactions aiguës liées à la perfusion persistent, la durée de perfusion peut être prolongée jusqu’à 8 heures au maximum, à compter de l’heure à laquelle la reconstitution de MabCampath en solution pour perfusion a été effectuée.

Une déplétion lymphocytaire profonde, effet pharmacologique attendu de MabCampath, est inévitablement observée et peut être prolongée. Le taux des lymphocytes CD4 et CD8 commence à augmenter à partir des semaines 8-12 de traitement et se rétablit plusieurs mois après l’interrupt on du traitement. Chez les patients traités par MabCampath en première ligne, le temps pour atteind e un taux de CD4+ ≥ 200 cellules/µl était de 6 mois après le traitement, cependant 2 mois après le traitement, le taux médian était de 183 cellules/µl . Chez les patients ayant reçu MabCampa h après un autre traitement, le temps médian pour atteindre un taux de 200 cellules/μl était de 2 mois après la dernière perfusion de MabCampath, mais plus de 12 mois étaient parfois nécess ires po retrouver des valeurs proches de celles mesurées initialement. Ceci risque de prédisposer les p tients aux

infections opportunistes. Il est fortement recommandé de mettre en place une prophyl xie anti-

infectieuse (par ex. une association triméthoprime/sulfaméthoxazole à rai on d’un comprimé deux fois

par jour et 3 fois par semaine ou un autre traitement préventif de la pne

 

autorisé

monie à Pneumocystis jiroveci

(PPC), plus un antiherpétique oral efficace comme le famciclovir à 250 mg de x fois par jour) pendant

le traitement et pendant au moins deux mois après l’arrêt du traitement

ar MabCampath ou jusqu’à ce

que le taux des CD4+ atteigne au moins 200 cellules/μl, selon le cas.

 

 

plus

 

Il est possible que le risque de complications liées à une infec ion augmente suite à un traitement par

plusieurs agents chimiothérapeutiques ou biologiqu s.

 

 

Compte tenu du risque de développement d’u maladie du greffon contre l’hôte associée à la

transfusion (Transfusion Associated Graft Versusn'estHost Disease : TAGVHD) chez les patients fortement lymphopéniques, il est recommendé que les patients ayant été traités par Mabcampath reçoivent des produits sanguins irradiés.

clinique régulière doit être effectuée à la recherche d’infection symptomatique à CMV durant le traitement par MabC mp th et pendant au moins 2 mois après la fin du traitement.

Unemédicamentvirémie asymptomatique positive au Cytomégalovirus (CMV) ne doit pas nécessairement être considérée comme une infection grave nécessitant l’interruption du traitement. Une surveillance

Une neutropén e trans toire de grade 3 ou 4 est habituellement décrite 5-8 semaines après le début du traitement. Une thrombo ytopénie transitoire de grade 3 ou 4 apparaît habituellement durant les 2 premières sema nes traitement et une amélioration est observée par la suite chez la plupart des patients. Une surveillance des paramètres hématologiques est donc indiquée chez tous les patients traités. Si des signes d’une hématotoxicité grave apparaissent, le traitement par MabCampath doit être interrompu jusqu’à la résolution de l’événement en question. Le traitement peut ensuite être réintroduit (voir rubrique 4.2). Le traitement par MabCampath doit être définitivement arrêté s’il apparaît une anémie auto-immune ou une thrombocytopénie auto-immune.

CeIl convient de vérifier régulièrement les numérations globulaire et plaquettaire durant le traitement par MabCampath et plus fréquemment chez les patients qui développent une cytopénie.

Il n’est pas demandé de prévoir une surveillance régulière et systématique de l’expression de l’antigène CD52 en routine dans la pratique clinique. Néanmoins, si un nouveau traitement par MabCampath est envisagé, il peut être prudent de confirmer la présence de l’antigène CD52. Des résultats chez les patients traités par MabCampath en première ligne montrent qu’une perte de l’expression de CD52 n’est pas observée au moment de la progression de la maladie ou du décès.

Les patients peuvent éventuellement présenter des réactions allergiques ou une hypersensibilité à

MabCampath et aux anticorps monoclonaux murins ou chimériques.

Il est nécessaire de prévoir un traitement des réactions allergiques ainsi que des mesures hospitalières d’urgence en cas de réaction pendant l’administration (voir rubrique 4.2 ).

Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent employer des mesures de contraception efficaces durant le traitement par MabCampath et dans les 6 mois qui suivent (voir rubriques 4.6 et 5.3).

L’effet de l’âge sur la distribution et la toxicité de MabCampath n’a pas été spécifiquement étudié. En général, la tolérance des patients plus âgés (âgés de plus de 65 ans) à une thérapie cytotoxique est moins bonne qu’elle ne l’est chez des sujets plus jeunes. Comme la LLC est observée habituellement chez les patients plus âgés, ceux ci doivent faire l’objet d’une surveillance étroite (voir rubrique 4.2). Dans les études en première ligne et également chez les patients précédemment traités on n’a pas observé de différences substancielles dans la sécurité et l'efficacité en rapport avec l’âge; cependant les tailles des bases de données étaient limitées.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

autorisé Bien qu’aucune étude d’interactions n’ait été réalisée avec MabCampath,plusaucune interaction

significative sur le plan clinique n’a été identifiée entre MabCampath et d’a tres médicaments.

MabCampath étant une protéine recombinante humanisée, une interaction médicament-médicament au niveau du cytochrome P450 ne devrait pas se produire. Toutefois, il est recommandé de ne pas administrer MabCampath dans les 3 semainn'estsuivant l’adminis ra ion d’autres agents chimiothérapeutiques.

Bien que ces aspects n’aient pas fait l’objet d’étud s, il t r commandé de ne pas administrer des vaccins vivants atténués pendant au moins 12 mois suivant un traitement par MabCampath. L’aptitude à générer une réponse humorale primaire ou a am stique à un vaccin quel qu’il soit n’a pas été étudiée.

4.6médFécondité,icamentgrossesse et allaiteme

Grossesse

MabCampath est contre-indiqué durant la grossesse. Il est établi que les IgG humaines traversent la barrière placentaire; il est possible que MabCampath passe également au travers de la barrière placentaire et qu’il puisse donc éventuellement causer une déplétion des lymphocytes B et T chez le fœtus. MabCampath n’a p s f it l’objet d’études sur la reproduction chez l’animal. On ne sait pas si MabCampath r sque de nuire au fœtus quand il est administré à une femme enceinte.

Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent employer des mesures de contraception efficaces durant le traitement par MabCampath et dans les 6 mois qui suivent (voir rubrique 5.3).

Allaite

CeOn ne sait pas si MabCampath est ou non excrété dans le lait maternel. Si un traitement est nécessaire, l’allaitement doit être suspendu durant le traitement et pendant les 4 semaines au moins qui suivent son arrêt.

Fécondité

Il n'existe aucune étude permettant d'évaluer l'impact de MabCampath sur la fécondité. On ne sait pas si MabCampath est susceptible d'affecter la capacité de reproduction chez l’homme (voir rubrique 5.3).

25

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, la prudence s’impose car des cas de confusion et de somnolence ont été notifiés.

4.8 Effets indésirables

 

 

 

autorisé

Les tableaux ci-dessous montrent les effets indésirables classés selon la classe de systèmes d'organes

MedDRA (MedDRA SOCs). Les fréquences sont basées sur les résultats d’essai clinique.Le terme

MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire une réaction particulière et ses synonymes et

conditions associés.

 

 

 

 

Les fréquences sont ainsi définies : très fréquents (≥ 1/10, fréquents), (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents

(≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à <1/1 000) ; très rares (<1/10 000). Aucune informa

n n’est

disponible pour les réactions indésirables plus rares, en raison de la taille de la pop lation é

diée ;

n=147 pour les patients en première ligne et n=149 pour les patients précédemment tr ités.

 

Les réactions indésirables les plus fréquentes liées à MabCampath sont les

uiv ntes : ré ctions à la

perfusion (pyrexie, frissons, hypotension, urticaire, nausées, rash, tachycardie, dy pnée), cytopénies

(neutropénie, lymphopénie, thrombocytopénie, anémie), infections (virémie à cytomégalovirus,

infection à cytomégalovirus, autres infections), symptômes gastrointestina

x (nausées, vomissements,

douleur abdominale) et symptômes neurologiques (insomnie, anxiété). Les réactions indésirables

graves les plus fréquentes sont les cytopénies, les réactions à la

erfusion et l'immunosuppression/les

 

n'est

 

 

infections.

 

plus

 

Effets indésirables chez les patients traités en première ligne

 

 

 

Les données de tolérance chez les patients atteints de LLC-B traités en première ligne sont basées sur les effets indésirables observés chez 147 patie ts i clus dans une étude contrôlée, randomisée et traités

par MabCampath en monothérapie administré à u

dose de 30 mg par voie intraveineuse trois fois

médicament

tation de dose incluse). Environ 97 % des patients

par semaine jusqu’à 12 semaines (période d’augme

traités en première ligne par MabCampa h o présenté des effets indésirables ; les réactions les plus fréquemment rapportées chez ces patie ts o t été généralement observées durant la première semaine de traitement.

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables observés pendant le traitement ou dans les 30

 

jours qui suivent la fin du tr ite

avec MabCampath sont présentés par ordre décroissant de

 

gravité.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Classe de systèmes

 

 

 

 

 

d'organes

Très fréquents

Fréquents

Peu fréquents

 

Infections et

Virémie à

 

Pneumonie

Septicémie

 

infestations

Cytomégalovirus

 

 

 

 

Infection à

 

Bronchite

Bactériémie à Staphylocoque

 

 

Cytomégalovirus

 

 

Ce

 

 

Pharyngite

Tuberculose

 

 

Candidose buccale

Bronchopneumonie

 

 

 

Herpès ophtalmique

 

 

 

Infection à Streptocoque bêta

 

 

 

hémolytique

 

 

 

Candidose

 

 

 

Candidose génitale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infection urinaire

 

 

 

 

 

Cystite

 

 

 

 

 

Teigne

 

 

 

 

 

Nasopharyngite

 

 

 

 

 

Rhinite

 

Classe de systèmes

 

 

 

 

 

 

 

d'organes

Très fréquents

Fréquents

 

Peu fréquents

 

 

Affections

 

Neutropénie fébrile

Agranulocytose

 

 

hématologiques et du

 

Neutropénie

 

Lymphopénie

 

 

système lymphatique

 

Leucopénie

 

Lymphadénopathie

 

 

 

 

Thrombocytopénie

Epistaxis

 

 

 

 

 

Anémie

 

 

 

 

 

Affections du système

 

 

 

Réaction anaphylactique

 

 

immunitaire

 

 

 

 

autorisé

 

 

 

 

Hypersensibilité

 

 

Troubles du

 

Perte de poids

 

Syndrome de lyse tumorale

 

 

métabolisme et de la

 

 

 

Hyperglycémie

 

 

nutrition

 

 

 

Réduction du taux de

 

 

 

 

 

 

protéines totales

 

 

 

 

 

Anorexie

 

 

 

Affections

 

Anxiété

 

 

 

 

 

psychiatriques

 

 

 

 

 

 

 

Affections du système

 

Syncope

 

Vertiges

 

 

 

nerveux

 

Etourdissement

 

 

 

 

 

 

 

Tremblement

 

 

 

 

 

 

 

Paresthésie

 

 

 

 

 

 

 

Hypoesthésie

 

 

 

 

 

 

 

Céphalée

 

 

 

 

 

Affections oculaires

 

 

 

Conjonctivite

 

 

Affections cardiaques

 

Cyanose

 

Arrêt cardiaque

 

 

 

 

 

plus

 

 

 

 

Bradycardie

Infarctus du myocarde

 

 

 

Tachycardie

 

Angine de poitrine

 

 

 

 

Tachycardie

 

Fibrillation auriculaire

 

 

 

 

si usale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Arythmie supraventriculaire

 

 

médicament

Hyperhydrose

 

Bradycardie sinusale

 

 

 

Rash érythémateux

 

 

 

n'est

 

 

 

 

 

 

 

 

Extrasystoles

 

 

 

 

 

supraventriculaires

 

Affections vasculaires

Hypot nsion

Hypertension

 

Hypotension orthostatique

 

 

 

 

 

 

Bouffée de chaleur

 

 

 

 

 

 

Bouffée vasomotrice

 

 

Affections

 

Bronchospasme

 

Hypoxie

 

 

 

respiratoires,

 

Dyspnée

 

Epanchement pleural

 

 

thoraciques et

 

 

 

Dysphonie

 

 

 

médiastinales

 

 

 

Rhinorrhée

 

 

Affections gastro-

Nausée

Vomissement

 

Iléus

 

 

 

intestinales

 

Douleur abdominale

Gêne buccale

 

 

 

 

 

 

Gêne gastrique

 

 

 

 

 

 

Diarrhée

 

 

 

Affections de la peau et

Urticaire

Allergie dermique

Rash prurigineux

 

 

du tissu sous-cutané

Rash

Prurit

 

Rash maculaire

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erythème

 

Dermatite

 

 

 

Affections musculo-

 

Myalgie

 

Douleur osseuse

 

 

squelettiques et

 

Douleur

 

Arthralgie

 

 

Cesystémiques

 

musculosquelettique

 

 

 

 

 

 

Dorsalgie

 

Douleur thoracique d’origine

 

 

 

 

 

 

musculosquelettique

 

 

 

 

 

Spasmes musculaires

 

 

Affections du rein et

 

 

 

Diurèse réduite

 

 

des voies urinaires

 

 

 

Dysurie

 

 

Effets indésirables chez les patients ayant reçu MabCampath en deuxième ligne

Classe de systèmes

 

 

 

d'organes

Très fréquents

Fréquents

Peu fréquents

Troubles généraux et

Fièvre

Fatigue

Inflammation des muqueuses

anomalies au site

Frissons

Asthénie

Erythème au site de perfusion

d'administration

 

 

Œdème localisé

 

 

 

Œdème au site de perfusion

 

 

 

Malaise

fatigue, éruptions cutanées transitoires, urticaire, dyspnée, céphalées, prurit et diarrhée ont été reportées. La majorité de ces réactions sont d’une gravité légère à modérée. Les réactions aiguës l ées à la perfusion sont habituellement observées durant la première semaine de traitement, et diminuent considérablement par la suite. Des réactions liées à la perfusion de grade 3 ou 4 sont peu fréquentes après la première semaine de traitement.

Des réactions aiguës liées à la perfusion incluant fièvre, frissons, nausées, vomissements,autoriséhypotension,

Les données de tolérance chez les patients atteints de LLC-B précédemment tr ités sont basées sur 149 patients inclus dans des études non comparatives avec MabCampathplus(Etudes 1,2, et 3). On peut

s’attendre à ce que plus de 80 % des patients précédemment traités développent des effets indésirables;

les réactions décrites le plus fréquemment sont habituellement observées d rant la première semaine de traitement.

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont résentés ar ordre décroissant de gravité.

 

médicament

n'est

Ce

 

 

 

 

Classe de systèmes

Très fréquents

 

Fréquents

Peu fréquents

 

 

d'organes

 

 

 

 

 

 

 

Infections et

Septicémie

 

Infection à

Infection bactérienne

 

 

infestations

 

 

Cytomégalovirus

 

 

 

 

 

 

Pneumonie

 

Infection à

Infection virale

 

 

 

 

 

 

Pneumocystis

 

 

 

 

 

 

 

 

jiroveci

 

autorisé

 

 

 

Herpes simplex

 

Pneumonie

Dermatite fongique

 

 

 

 

 

 

Infection fongique

Laryngite

 

 

 

 

 

 

Candidose

Rhinite

 

 

 

 

 

 

 

Zona

Onychomycose

 

 

 

 

 

 

Abcès

 

 

 

 

 

 

 

 

Infection urinaire

 

 

 

 

 

 

 

 

Sinusite

 

 

 

 

 

 

 

 

Bronchite

 

 

 

 

 

 

 

 

Infection des voies

 

 

 

 

 

 

 

 

respiratoires supérieures

 

 

 

 

 

 

 

 

Pharyngite

 

 

 

 

 

 

 

 

Infection

 

 

 

 

Tumeurs bénignes,

 

 

 

Maladie Lymphomateuse

 

 

malignes et non

 

 

plus

 

 

précisées (incl kystes

 

 

 

 

et polypes)

 

 

 

 

Affections

Granulocytopénie

 

Neutropénie fébrile Aplasie médullaire

 

 

hématologiques et du

Thrombocytopénie

 

Pancytopénie

Coagulation

 

 

système lymphatique

 

 

 

intravasculaire disséminée

 

 

 

Anémie

 

Leucopénie

Anémie hémolytique,

 

 

 

 

 

 

 

Haptoglobine diminuée

 

 

 

médicament

 

Lymphopénie

Insuffisance médullaire

 

 

 

 

n'est

 

 

 

 

 

 

 

 

Purpura

Épistaxis

 

 

 

 

 

 

 

Saignement gingival

 

 

 

 

 

 

 

Valeurs hématologiques

 

 

 

 

 

 

 

anormales

 

Affections du

 

 

 

Réaction allergique

 

 

système immunitaire

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Réactions anaphylactiques

 

 

 

 

 

 

 

sévères et autres réactions

 

 

 

 

 

 

allergiques

 

Troubles du

Anorexie

 

Hyponatrémie

Hypokalièmie

 

 

métabolisme et la

 

 

Hypocalcèmie

Diabète sucré aggravé

 

 

nutrition

 

 

Perte de poids

 

 

 

 

 

 

 

 

Déshydratation

 

 

 

 

 

 

 

 

Soif

 

 

 

 

Aff ctions

 

 

Confusion

Dépersonnalisation

 

 

psychiatriques

 

 

Anxiété

Troubles de la personnalité

 

Ce

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dépression

Anomalies de la pensée

 

 

 

Somnolence

Impuissance

 

 

 

 

Insomnie

Nervosité

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Classe de systèmes

Très fréquents

Fréquents

 

Peu fréquents

d'organes

 

 

 

 

 

Affections du

Céphalées

 

Vertiges

 

Syncope

système nerveux

 

 

Etourdissements

 

Troubles de la marche

 

 

 

 

Tremblement

 

Dystonie

 

 

 

 

Paresthésie

 

Hyperesthésie

 

 

 

 

Hypoesthésie

 

Neuropathie

 

 

 

 

Hyperkinésie

 

Arythmiesautorisé

 

 

 

 

 

Dysgueusie

 

 

 

 

Perte du goût

 

 

Affections oculaires

 

 

Conjonctivite

 

Endophtalmie

Affections de l'oreille

 

 

 

 

Surdité

et du labyrinthe

 

 

 

 

Acouphènes

Affections cardiaques

 

 

Palpitations

 

Arrêt cardiaque

 

 

 

 

Tachycardie

 

Infarctus du myocarde

 

 

 

 

 

 

Fibrill tion ric laire

 

 

 

 

 

 

Tachyc rdie

 

 

 

 

 

plus

 

 

 

 

 

 

upr ventricul ire

 

 

 

 

 

 

Bradycardie

 

 

 

 

 

 

Anomalies de l’ECG

Affections

Hypotension

 

Hypertension

 

Ischémie périphérique

vasculaires

 

 

Angiospasme

 

atténué

 

 

 

 

n'est

 

 

 

 

Bouffées va omo rices

 

Affections

Dyspnée

 

Hypoxie

 

Stridor

respiratoires,

 

 

Hémopty ie

 

Sensation de gorge serrée

thoraciques et

 

 

Bronchospasme

 

Infiltration pulmonaire

médiastinales

 

 

Toux

 

Epanchement pleural

 

médicament

 

 

Murmure vésiculaire

 

 

 

Troubles respiratoires

 

 

 

 

 

 

Affections gastro-

Vomiss

ts

Hémorragie digestive

Gastroentérite

intestinales

Nausée

 

Stomatite ulcérative

Ulcération de la langue

 

 

Diarrhée

 

Stomatite

 

Gingivite

 

 

 

 

Douleur abdominale

Hoquet

 

 

 

 

Dyspepsie

 

Eructation

 

 

 

 

Constipation

 

Sécheresse de la bouche

 

 

 

 

Flatulences

 

 

Affections hépato-

 

 

Fonction hépatique

 

biliaires

 

 

anormale

 

 

Affections de la peau

Prurit

 

Eruption bulleuse

Rash maculopapuleux

et du tissu sous-

Urticaire

 

Rash érythémateux

Troubles cutanés

cutané

 

Rash cutané

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hyperhydrose

 

 

 

Aff ctions musculo-

 

 

Arthralgie

 

Douleurs des membres

squelettiques et

 

 

 

 

inférieurs

systémiques

 

 

Myalgie

 

Hypertonie

Ce

 

 

 

Douleur osseuse

 

 

 

 

 

 

Dorsalgie

 

 

Classe de systèmes

Très fréquents

Fréquents

 

Peu fréquents

 

d'organes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections du rein et

 

 

 

 

 

Hématurie

 

 

des voies urinaires

 

 

 

 

 

Incontinence urinaire

 

 

 

 

 

 

 

Diurèse réduite

 

 

 

 

 

 

 

Polyurie

 

 

 

 

 

 

 

 

Fonction rénale anormale

 

 

 

 

 

 

 

 

autorisé

Troubles généraux et

 

 

 

 

 

Oedème pulmonaire

 

anomalies au site

Frissons

 

Douleur thoracique

 

 

 

 

 

d'administration

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fièvre

 

Syndrome grippal

 

Oedème périphérique

 

 

Fatigue

 

Mucite

 

Œdème périorbitaire

 

 

 

 

Œdème buccal

 

Ulcération des muqueuses

 

 

 

 

Oedème

 

Ecchymoses au si e

 

 

 

 

 

d’injection

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Asthénie

 

Derm tite

site

 

 

 

 

 

d’injection

 

 

 

 

 

Douleurs

 

 

 

 

 

 

plus

 

 

 

 

 

 

Malaise

 

Douleur

 

site d’injection

 

 

 

 

Sensation de

 

 

 

 

 

 

 

 

changement de

 

 

 

 

 

 

 

 

température

 

 

 

 

 

 

 

 

Réaction au site

 

 

 

 

 

 

 

 

n'est

 

 

 

 

 

 

 

 

d’injection

 

 

 

 

 

Effets indésirables observés lors du suivi après comm rcialisation

 

 

 

médicament

graves avec une issue parfois fatale ont été observés

Réactions liées à la perfusion : Des événeme

 

incluant bronchospasme, hypoxie, sy cope, i

fil rats pulmonaires, syndrome de détresse respiratoire

aigu (SDRA), arrêt respiratoire, infarctus du myocarde, arythmies, insuffisance cardiaque aiguë et

arrêt cardiaque, ont été observés. D

s réactio

s anaphylactiques sévères et autres réactions allergiques,

tels que des chocs anaphylactiqu s

t angiœdèmes, ont été signalées après injection de MabCampath.

Ces réactions peuvent être atténuées ou évitées par une prémédication et par une augmentation progressive de la dose (voir rubrique 4.4).

Infections et infestat ons : D ns le cadre du suivi après commercialisation, des infections graves d’issue parfois fatale ont été rapportées : ces infections peuvent être d’origine virale (par ex. adénovirus, para nfluenza, hépatite B, leucoencéphalopathie multifocale progressive

(LMP)),bact rienne (y compris tuberculose, mycobactérioses atypiques, nocardiose), protozoaire (par ex. Toxoplasma gondii), et fongique (par exemple, mucormycose rhinocérébrale), y compris celles dues à la r activation d’infections latentes. Il semble que la prophylaxie anti-infectieuse recommandée soit efficace termes de réduction du risque de développement d’une PPC ou d’une infection à herpes (voir rubrique 4.4).

CeD s syndromes lymphoprolifératifs associés à l’EBV, parfois d’évolution fatale, ont été observés. Troubles hématologiques et du système lymphatique : Des hémorragies sévères ont été décrites.

Troubles du système immunitaire : Des phénomènes auto-immuns graves et parfois d’évolution fatale incluant anémie hémolytique auto-immune, thrombocytopénie auto-immune, anémie aplasique, syndrome de Guillain Barré parfois dans sa forme chronique ainsi qu’une polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique ont été rapportés. Un test de Coombs positif a également été décrit.Une réaction fatale de maladie du greffon contre l’hôte lors d’une transfusion (TAGVHD) a également été rapportée.

Métabolisme et troubles nutritionnels : un syndrome de lyse tumorale avec une issue fatale a été rapporté.

Troubles du système nerveux : une hémorragie intracrânienne, à l’issue fatale, a été rapportée chez des patients ayant une thrombocytopénie .

Troubles cardiaques : insuffisance cardiaque congestive, cardiomyopathie et réduction de la fraction d’éjection ont été observées chez des patients précédemment traités avec des agents cardiotoxiques.

4.9 Surdosage

Des patients ont été exposés à des doses unitaires répétées de MabCampath allant autoriséjusqu’à 240 mg. La fréquence des événements indésirables de grade 3 ou 4 tels que fièvre, hypotension ou anémie peut

être plus élevée chez ces patients. Il n’existe pas d’antidote spécifique connu à MabCampa h. La prise en charge consiste à suspendre l’administration de MabCampath et à mettre en œuvre n rai ement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques,n'estan icor s monoclonaux, code ATC: L01XC04.

plus

L’alemtuzumab est un anticorps monoclonal IgG1 kappa humanisé obtenu par manipulation génétique, spécifique d’une glycoprotéine de 21-28 kD située à la surface des lymphocytes (CD52). Cette glycoprotéine est exprimée principaleme à la surface des lymphocytes périphériques sanguins

B et T normaux et malins. L’alemtuzumab a été gé éré en insérant six régions déterminant la

complémentarité obtenues à partir d’un an icorps mo oclonal anti-IgG2a de rat dans une immunoglobuline humaine de type IgG1.

L’alemtuzumab provoque la lyse d s lymphocytes en se liant à la glycoprotéine CD52, un antigène non modulateur hautement exprimé prés nt à la surface de pratiquement tous les lymphocytes B et T, ainsi que des monocytes, thy ocytes et macrophages. L’anticorps provoque la lyse des lymphocytes par l’intermédiaire d’une fix tion du complément et d’une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante de l’anticorps. L’ ntigène a été identifié dans un faible pourcentage (< 5%) de granulocytes, ma s p s d ns les érythrocytes ni les plaquettes. L’alemtuzumab ne semble pas

endommager les

ellules hématopoïétiques ni les cellules souches.

Patients atteints

LLC-B traités en première ligne

Lamédicamenttol rance et l’efficacité de MabCampath ont été évaluées dans une étude comparative de phase 3, ouverte, randomisée, chez des patients atteints de LLC-B au stade I-IV selon la classification Raï,

pre ière ligne (non traités précédemment) nécessitant un traitement (Etude 4). MabCampath s’est Cemontré supérieur au chlorambucil sur le critère principal : survie sans progression (voir Figure 1).

Figure 1 : Survie sans progression dans l’ étude de première ligne (par groupes de traitement)
Probabilité
estimée

Hazard ratio: 0,58

Intervalle de Confiance à 95%: 0,43 - 0,77

Test log-rank stratifié: p=0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

autorisé

 

 

Nombre à risque

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Temps (mois)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Les objectifs secondaires comprenaient les taux de répon

complète (RC) et de réponse globale (RC

 

 

 

 

 

 

plus

 

 

 

 

et réponse partielle), calculés selon les critères NCIWG de 1996, la durée de réponse, le temps jusqu’à

 

 

un traitement alternatif ainsi que la tolérance dans l s d ux groupes de traitement.

 

 

Résumé de la population des patie ts en première ligne et des résultats

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Revue Indépendante Du Taux de Réponse et de la

 

 

 

 

 

n'est Durée

 

 

 

 

 

 

MabCampath

Chlorambucil

 

Valeur P

 

 

 

 

 

n=149

n=148

 

 

 

 

 

Age median (Années)

 

 

 

Sans Objet

 

 

 

Stade III/IVde la maladie selon la

33,6 %

33,1 %

 

 

Sans Objet

 

 

 

classification de Raï

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Taux de Réponse Globale

83,2 %

55,4 %

 

 

< 0,0001*

 

 

 

Réponse complète

24,2 %

2,0 %

 

 

< 0,0001*

 

 

 

Maladie Rési uelle négative****

 

7,4 %

0,0 %

 

 

0,0008*

 

 

 

Réponse partielle

59,1 %

53,4 %

 

 

Sans Objet

 

 

 

Durée de la R ponse**, RC ou RP

 

N=124

N=82

 

Sans Objet

 

 

 

(Mois)

 

16,2

12,7

 

 

 

 

 

 

K-M édian (Intervalle de

(11,5 23,0)

(10,2 14,3)

 

 

 

 

 

Confiance à 95 %)

 

 

 

 

 

 

 

Ce

médicament

 

 

 

 

 

 

 

T mps jusqu’à un Traitement

 

23,3

14,7

 

 

0,0001***

 

Alternatif (Mois)

(20,7 31,0)

(12,6 16,8)

 

 

 

K-M médian (Intervalle de

 

 

 

 

 

 

 

Confiance à 95 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Test du Chi 2 de Pearson chi-square ou Test Exact

**Durée de la meilleure réponse

***test log-rank stratifié par la classification Rai (Stade I-II vs III-IV)

****par flux à 4 couleurs

Analyses cytogénétiques chez les patients LLC-B en premières ligne :

Le profil cytogénétique des LLC-B est de plus en plus reconnu comme source d’information importante pour le pronostic et permet également prévoir la réponse à certains traitements. Parmi les patients traités en première ligne (n=282) chez qui les données cytogénétiques à l’inclusion (FISH) étaient disponibles dans l’étude 4, des aberrations chromosomiques ont été détectées chez 82 % d’entre eux, alors qu’un caryotype normal était présent chez 18% d’entre eux. Les aberrations chromosomiques ont été classifiées selon le modèle hiérarchique de Döhner. Chez les patients en

mois ; p=0,0170 stratifiés par le Stade de Rai). Une tendance vers l’amélioration deautoriséla survie sans progression a été observée chez les patients avec la délétion 17p, la trisomie 12 et un caryotype

première ligne, traités soit par MabCampath soit par le chlorambucil, 21 patients avaient la délétion 17 p, 54 la délétion 11 q, 34 la trisomie 12, 51 un caryotype normal et 67 la seule délétion 13q.

Le taux de réponse globale était supérieur chez les patients traités par MabCampath ayant la délét on

11q (87 % contre 29 % ;p<0,0001) ou la seule délétion 13q (91 % contre 62 % ; p=0,0087), compa és

à ceux traités par le chlorambucil. Une tendance vers l’ amélioration du taux de réponse gl bale été observée chez les patients avec la délétion 17p traités par MabCampath (64 % contre 20 % ;

p=0,0805). Les rémissions complètes étaient aussi supérieures chez les patients avec la se le délétion 13q traités par MabCampath (27 % contre 0 % ; p=0,0009). La médiane de survie ns progression

était supérieure chez les patients avec la seule délétion 13q traités par MabCamp th (24,4 contre 13,0

normal, mais ceci n’ a pas atteint le seuil de significativité en raison de a petite taille de l’échantillon.

Dans l’ étude contrôlée, randomisée chez les patients en premièreplusligne (Etude 4), les patients dans le groupe MabCampath étaient testés chaque semaine pour le CMV par PCR (polymerase chain

Evaluation du CMV par PCR :

chez 77/147 (52,4 %) des patients traités par MabCampathn'est; une infection à CMV symptomatique a

reaction) depuis l’initiation jusqu’à la fin du traitement, t toutes les 2 semaines dans les 2 mois qui

ont suivi le traitement. Dans cette étude, une PCR asymptomatique positive au CMV a été rapportée

interrompu. La présence de PCR asymptomatique positive au CMV ou PCR symptomatique positive à

été rapportée moins fréquemment chez 23/147 (16%) des patients traités par MabCampath. Dans le groupemédicamentMabCampath 36/77 (46,8 %) des pa ie avec PCR asymptomatique positive au CMVont reçu un traitement antiviral et 47/77 (61 %) de ces pa ients ont vu leur traitement par MabCampath

l’infection par CMV pendant le trait

par MabCampath n’a eu aucun impact mesurable sur la

survie sans progression.

 

Patients atteints de LLC-B précéde

ent traités :

La détermination de l’effi cité de MabCampath repose sur la réponse globale et les taux de survie. Les données obtenues durant trois études non contrôlées relatives à la leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC-B) sont résumées dans le tableau qui suit :

Ce

 

Paramètres relevant de l’efficacité

Etude 1

 

Etude 2

 

Etude 3

 

Nombre de patients

 

 

 

 

Groupe de diagnostic

Patients souffrant de

Patients souffrant de

Patients souffrant de

 

 

 

LLC-B qui avaient

LLC-B qui n’avaient

LLC-B (et 1 patient

 

 

 

reçu un agent

pas répondu à une

 

souffrant de leucémie

 

 

 

alkylant et n’avaient

 

chimiothérapie

 

prolymphocytaire) qui

 

 

 

pas répondu à la

conventionnelle ou

 

n’avaient pas répondu à

 

 

 

fludarabine.

qui avaient présenté

la fludarabine ou qui

 

 

 

 

 

une récidive après un

avaient pré enté une

 

 

 

 

 

traitement de ce type.

récidive après un

 

 

 

 

 

 

 

 

traitement de ce type.

 

Age médian (ans)

 

 

 

 

Caractéristiques de la pathologie (%)

 

 

 

 

Stade III/IV selon la classification de

 

 

 

 

Rai

 

 

 

 

 

‘Symptômes B’

 

 

 

 

 

 

 

Thérapies antérieures (%)

 

 

 

 

Agents alkylants

 

 

 

 

Fludarabine

 

 

 

autorisé

 

 

 

 

 

Nombre de protocoles de traitement

 

 

 

 

 

 

 

antérieurs (extrêmes)

3 (2-7)

 

3 (1-10)

 

3 (1-8)

 

Schéma posologique initial

Augmentation

 

Augmentation

 

Augmentation

 

 

 

progressive de 3 à 10

 

rogressive de 10 à

progressive de 10 à

 

 

 

à 30 mg

 

30 mg

 

30 mg

 

 

 

 

 

 

plus

 

 

 

Schéma posologique final

30 mg iv 3 fois par

30 mg iv 3 fois par

 

30 mg iv 3 fois par

 

 

 

semaine

 

semaine

 

semaine

 

Taux de réponse globale (%)

 

 

 

 

(Intervalle de confiance à 95%)

(23-43)

 

(8-33)

 

(11-47)

 

Réponse totale

 

 

 

 

Réponse partielle

 

 

 

 

 

 

 

n'est

 

 

 

 

 

Durée médiane de la réponse (mois)

 

 

 

 

(Intervalle de confiance à 95%)

(5-8)

 

(5-23)

 

(6-19)

 

Temps médian jusqu’à la réponse (mois)

 

 

 

 

(Intervalle de confiance à 95%)

(1-2)

 

(1-5)

 

(2-4)

 

Durée de la survie sans évolution ( ois)

 

 

 

 

(Intervalle de confiance à 95%)

(3-5)

 

(3-7)

 

(3-9)

 

Survie (mois):

 

 

 

 

 

 

 

(Intervalle de confiance à 95%)

16 (12-22)

 

26 (12-44)

 

28 (7-33)

 

Chez tous les patients

 

 

 

Chez les ‘répon ants’

33 (26-NA)

 

44 (28-NA)

 

36 (19-NA)

 

NA = non atteint

 

 

 

 

 

 

Ce

médicament

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique de MabCampath a été établie chez des patients présentant une leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC-B) qui n’avaient pas répondu à une thérapie antérieure par des antipurines. MabCampath a été administré en perfusion intraveineuse sur 2 heures selon le schéma posologique recommandé (dose initiale de 3 mg puis augmentation progressive jusqu’à 30 mg, 3 fois par semaine et pendant 12 semaines au maximum). Les résultats ont montré que le modèle pharmacocinétique de MabCampath est à deux compartiments, et que la cinétique d’élimination est

distribué principalement dans les compartiments liquidiens extracellulaire et plasmatique. La cla rance systémique a diminué après des administrations itératives en raison d’une réduction de la clai ance sous la médiation des récepteurs de CD52 (c.-à-d. résultant de la déperdition des récepteurs de CD52 à

non linéaire. Après l’administration de la dernière dose de 30 mg, le volume de distributionautorisémédian a atteint 0,15 l/kg (extrêmes : 0,1-0,4 l/kg) à l’état d’équilibre, ce qui indique que le composé est

la périphérie). Avec des administrations répétées et l’augmentation consécutive de la concen ra n

plasmatique, l’élimination a eu lieu suivant une cinétique d’un ordre proche de 0. À ce i re, la demi- vie a été de 8 heures (extrêmes : 2-32 heures), après la première dose de 30 mg, et de 6 jo rs (extrêmes : 1-14 jours) après la dernière dose de 30 mg. L’état d’équilibre des concentr tions été atteint après environ 6 semaines d’administration. En ce qui concerne la pharm cocinétique, aucune différence manifeste selon le sexe ni effet de l’âge n’ont été détectés.

5.3 Données de sécurité préclinique

plus

 

L’évaluation préclinique de l’alemtuzumab chez l’animal a été limitée au singe cynomolgus car

l’antigène CD52 n’est pas exprimé dans les espèces autres que les rimates.

n'est

 

L’effet lié au traitement le plus fréquemment mis en évidence dans cette espèce a été une

lymphocytopénie. Un petit effet cumulatif sur le d gré de déplétion lymphocytaire a été observé dans les études réalisées à doses répétées par rapport à cell réalisées avec une dose unique. La déplétion lymphocytaire a été réversible rapidement à l’arrêt du trait ment. Une neutropénie réversible a été décrite durant un traitement de 30 jours par voie i traveineuse ou sous-cutanée, mais pas après

l’administration de doses uniques ni après u e admi istration quotidienne pendant 14 jours. Les

médicament

examens histopathologiques effectués sur des échantillons de moelle osseuse n’ont fait ressortir

aucune modification attribuable au traiteme

t. A des doses intraveineuses uniques de 10 et 30 mg/kg,

le produit provoqué une hypot nsion d’u

e sévérité modérée à élevée et proportionnelle à la dose,

accompagnée d’une légère tachycardie.

 

Une fixation de MabC mp th u fragment Fab a été observée dans les tissus lymphoïdes et dans le système des phagocytes mononucléés. Une fixation au fragment Fab significative a également été mise en évidence dans l’ pp reil reproducteur masculin (épididymes, sperme, vésicules séminales) et dans la peau.

Aucune autre observation n’est ressortie des études de toxicité susmentionnées qui fournisse une information d’une pertinence significative à l’usage clinique.

Aucune étude n’a été menée à court ou à long terme chez l’animal pour évaluer le pouvoir carcinogène

et utagène de MabCampath. Ce

Flacon fermé : 3 ans.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients
Edétate disodique Polysorbate 80 Chlorure de potassium
Phosphate monobasique de potassium Chlorure de sodium
Phosphate dibasique de sodium Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

rubrique 6.6.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception deautoriséceux men nnés dans la

Il n’existe pas d’incompatibilités connues avec d’autres médicaments.plusCepend nt, d’ utres

médicaments ne doivent pas être ajoutés à la perfusion de MabCampath ou perfu és simultanément dans la même voie intraveineuse.

6.3Durée de conservation

Solution reconstituée: MabCampath ne contient pas de con rvateurs antimicrobiens. MabCampath doit être utilisé dans les 8 heures qui suivent la reconstitution. Les solutions peuvent être conservées à

15°C-30 C ou au réfrigérateur. Ceci n’est applicable que si la préparation de la solution a lieu dans des conditions aseptiques strictes et si la solution est mai tenue à l’abri de la lumière.

n'est 6.4médicamentPrécautions particulières de co serva ion

A conserver au réfrigérateur (2°C-8 C).

Ne pas congeler.

A conserver dans l’emballage d’origine pour protéger le produit de la lumière.

Pour les conditions de conserv tion du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et ontenu de l’emballage extérieur

Flacons verre clair de type I, fermé par un bouchon de caoutchouc, contenant 1 ml de solution. Présentation: carton de 3 flacons.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

CeAvant l’administration, le contenu du flacon doit être inspecté pour vérifier que le produit est exempt de particules et que sa couleur est normale. Si des particules sont présentes ou si la coloration de la solution à diluer est anormale, le flacon ne doit pas être utilisé.

MabCampath ne contient pas de conservateurs antimicrobiens, c’est la raison pour laquelle il est recommandé de préparer la solution pour perfusion IV de MabCampath en appliquant des techniques aseptiques, de perfuser la solution diluée dans les 8 heures qui suivent sa reconstitution et de la protéger de la lumière. La quantité requise du contenu du flacon doit être ajoutée à 100 ml d’une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou d’une solution pour perfusion de glucose à 5%. La poche doit être retournée délicatement pour mélanger la solution.

Prendre des précautions particulières afin de s’assurer de la stérilité de la solution car elle ne contient 36

pas de conservateurs antimicrobiens.

Aucun médicament ne doit être ajouté à la solution pour perfusion de MabCampath, ou administré simultanément dans la même tubulure de perfusion (voir rubrique 4.5).

La prudence s’impose durant la manipulation et la préparation de la solution de MabCampath. Il est recommandé de porter des gants en latex et des lunettes de protection afin d’éviter toute exposition en cas de cassure du flacon ou de tout autre déversement accidentel.

Les femmes enceintes ou celles qui essayent de le devenir ne doivent pas manipuler MabCampath.

Il convient de respecter les procédures correctes de manipulation et d’élimination. Tout excédent ou déchet doit être incinéré.

7.

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

autorisé

Genzyme Europe BV

 

Gooimeer 10

 

1411 DD Naarden

 

Pays-Bas

 

8.

NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

 

 

 

plus

 

9.DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DEn'estRENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATIONEU/1/01/193/002Date de la première autorisation : 06/07/2001Date du dernier renouvellement : 10/07/2011

médicament

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations dét

llées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne du

http://www.ema.europa.eu

Ce

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