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Mozobil (plerixafor) – Résumé des caractéristiques du produit - L03AX16

Updated on site: 08-Oct-2017

Nom du médicamentMozobil
Code ATCL03AX16
Substanceplerixafor
FabricantGenzyme Europe B.V.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Mozobil 20 mg/ml, solution injectable.

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un ml de solution contient 20 mg de plérixafor.

Chaque flacon contient 24 mg de plérixafor dans 1,2 ml de solution.

Excipients à effet notoire :

Chaque ml contient environ 5 mg (0,2 mmol) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution limpide, incolore à jaune pâle, de pH compris entre 6,0 et 7,5 et d’osmolalité de 260 à 320 mOsm/kg.

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Mozobil est indiqué en association avec le facteur de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSF) pour la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique avant leur collecte en vue d’une autogreffe chez les patients adultes atteints de lymphome ou de myélome multiple dont les cellules se mobilisent mal (voir rubrique 4.2).

4.2Posologie et mode d’administration

Le traitement par Mozobil devra être initié et supervisé par un médecin spécialisé en oncologie et/ou en hématologie. Les procédures de mobilisation et de cytaphérèse devront être réalisées en collaboration avec une structure disposant des compétences nécessaires dans ce domaine et à même d’assurer un suivi adéquat des cellules souches hématopoïétiques.

Un âge supérieur à 60 ans et/ou une chimiothérapie myélosuppressive antérieure et/ou une chimiothérapie intensive antérieure et/ou un taux de cellules souches circulantes inférieur à 20 cellules souches/microlitre, ont été identifiés comme des facteurs prédictifs de mauvaise mobilisation.

Posologie

La dose recommandée de plérixafor est de 0,24 mg/kg/jour.

Elle doit être administrée par injection sous-cutanée 6 à 11 heures avant le début de chaque cytaphérèse, après 4 jours de traitement préalable par G-CSF. Lors des essais cliniques, Mozobil a généralement été utilisé pendant 2 à 4 (et jusqu’à 7) jours consécutifs.

Le poids à partir duquel la dose de plérixafor sera calculée devra être déterminé dans la semaine précédant l’administration de la première dose de plérixafor.

Lors des essais cliniques, la dose de plérixafor a été calculée en fonction de la masse corporelle des patients pesant jusqu’à 175 % de la masse corporelle idéale. La dose de plérixafor et le traitement des patients pesant plus de 175 % de la masse corporelle idéale n’ont pas fait l’objet d’études. La masse corporelle idéale peut être déterminée comme suit :

chez l’homme (kg) : 50 + 2,3 x ((taille (cm) x 0,394) – 60) ;

chez la femme (kg) : 45,5 + 2,3 x ((taille (cm) x 0,394) – 60).

La posologie du plérixafor, calculée par rapport au poids, ne doit toutefois pas dépasser 40 mg par jour.

Co-prescriptions recommandées

Lors des essais cliniques pivots de Mozobil, tous les patients ont reçu une dose quotidienne de

10 g/kg de G-CSF, chaque matin, pendant 4 jours consécutifs avant l’administration de la première dose de plérixafor. L’administration de G-CSF s’est poursuivie le matin avant chaque cytaphérèse.

Populations spécifiques Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 20 et 50 ml/min, la dose de plérixafor devra être réduite d’un tiers, soit de 0,16 mg/kg/jour (voir rubrique 5.2). Les données cliniques sur cet ajustement posologique sont limitées. Les données cliniques disponibles à ce jour sont insuffisantes pour recommander une adaptation posologique chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 20 ml/min ainsi que chez les patients hémodialysés.

La posologie du plérixafor, calculée par rapport au poids, ne doit toutefois pas dépasser 27 mg/jour si la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml/min.

Population pédiatrique

L’expérience chez les patients pédiatriques est limitée. La tolérance et l’efficacité de Mozobil chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies.

Patients âgés (> 65 ans)

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés avec une fonction rénale normale. Il est néanmoins recommandé d’ajuster la dose administrée aux patients âgés ayant une clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min (voir Insuffisance rénale ci-dessus). En règle générale, il conviendra de faire preuve de prudence lors de la détermination de la dose à administrer aux patients âgés, en raison de la diminution plus fréquente de la fonction rénale chez les sujets âgés.

Mode d’administration

Mozobil s’administre par injection sous-cutanée. Chaque flacon est à usage unique.

Les flacons devront être contrôlés visuellement avant l’administration de la solution ; ils ne devront en aucun cas être utilisés s’ils contiennent des particules ou bien si la solution présente une coloration anormale. Mozobil se présentant sous la forme d’une solution stérile, sans conservateur, il conviendra d’adopter des règles d’asepsie pour prélever la dose par une seringue appropriée, en vue de son administration par voie sous-cutanée (voir rubrique 6.3).

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Mobilisation de cellules tumorales chez les patients présentant un lymphome ou un myélome multiple

Lorsque Mozobil est utilisé en association avec le G-CSF pour la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques chez les patients atteints de lymphome ou de myélome multiple‚ des cellules tumorales pourraient être libérées de la moelle osseuse puis prélevées dans le produit de la cytaphérèse. Des résultats ont montré qu’en cas de mobilisation des cellules tumorales, le nombre de cellules tumorales mobilisées n’est pas augmenté lors de l’administration de Mozobil en association avec le G-CSF par rapport à une administration de G-CSF seul.

Mobilisation de cellules tumorales chez les patients leucémiques

Dans un protocole d’utilisation compassionnelle, Mozobil et G-CSF ont été administrés à des patients atteints de leucémie aiguë myéloblastique ou de leucémie plasmocytaire. Quelques cas d’augmentation

de cellules leucémiques circulantes ont été rapportés. Le plérixafor étant susceptible de mobiliser les cellules leucémiques et de contaminer les produits de cytaphérèse, il n’est pas recommandé pour la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques chez les patients leucémiques.

Effets hématologiques

Hyperleucocytose

L’administration de Mozobil en association avec le G-CSF augmente le taux de leucocytes circulants ainsi que celui des cellules souches hématopoïétiques circulantes. Une surveillance de la numération des globules blancs devra être effectuée pendant le traitement par Mozobil. La décision du traitement par Mozobil devra être évaluée chez les patients dont le nombre de polynucléaires neutrophiles est

> 50 x 109/L.

Thrombopénie

La thrombopénie est une complication connue de la cytaphérèse et a été observée chez des patients traités par Mozobil. Une surveillance de la numération plaquettaire devra être effectuée chez tous les patients recevant Mozobil et lors des cytaphérèses.

Réactions allergiques

Dans de rares cas, l’injection sous-cutanée de Mozobil a été associée à d’éventuelles réactions systémiques telles qu’urticaire, œdème péri-orbitaire, dyspnée ou hypoxie (voir rubrique 4.8). Les symptômes se sont résolus spontanément ou après traitement (par exemple antihistaminiques, corticoïdes, remplissage vasculaire ou oxygène). Des cas de réactions anaphylactiques, y compris de choc anaphylactique, ont été rapportés depuis sa commercialisation à l'échelle mondiale. Il conviendra de prendre les précautions nécessaires en raison du risque de survenue de ces réactions.

Réactions vasovagales

Les injections sous-cutanées peuvent provoquer des réactions vasovagales, une hypotension orthostatique et/ou une syncope (voir rubrique 4.8). Il conviendra de prendre les précautions nécessaires en raison du risque de survenue de ces réactions

Splénomégalie

Au cours des essais précliniques, une augmentation du poids relatif et absolu de la rate associée à une hématopoïèse extra médullaire a été observée lors de l’administration quotidienne du plérixafor sous- cutané pendant 2 à 4 semaines chez le rat, à des doses 4 fois supérieures aux doses recommandées chez l’homme.

L’effet du plérixafor sur la taille de la rate n’a pas été évalué spécifiquement au cours des essais cliniques. La possibilité d’une splénomégalie liée à l’administration du plérixafor en association avec le G-CSF ne peut pas être exclue. En raison de très rares cas de rupture splénique après administration de G-CSF, les patients traités par Mozobil et G-CSF présentant une douleur de l’hypocondre gauche et/ou de l’épaule gauche devront faire l’objet d’un examen clinique approprié de la rate.

Sodium

Mozobil contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon soit un apport négligeable en sodium.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Les tests in vitro ont montré que le plérixafor n’était pas métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 et n’avait aucun effet inhibiteur ou inducteur sur ces enzymes. Le plérixafor n’a pas agi comme substrat ou inhibiteur de la glycoprotéine P dans une étude in vitro.

Lors des essais cliniques chez des patients traités pour lymphomes non hodgkiniens, l’adjonction de rituximab au protocole de mobilisation associant plérixafor et G-CSF n’a eu aucune incidence sur la tolérance des patients ni sur le rendement en cellules CD34+.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge davoir des enfants

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Grossesse

Il n’existe pas de données pertinentes sur l’utilisation du plérixafor chez la femme enceinte. Compte-tenu du mécanisme d’action pharmacodynamique, il se pourrait que le plérixafor soit à l’origine de malformations congénitales lorsqu’il est administré pendant la grossesse. Les études menées chez l’animal ont montré une tératogénicité (voir rubrique 5.3). Mozobil ne devra en aucun cas être utilisé pendant la grossesse sauf nécessité absolue.

Allaitement

L’excrétion du plérixafor dans le lait maternel n’est pas connue. Le risque pour le nourrisson allaité ne peut pas être exclu. En conséquence, l’allaitement maternel doit être interrompu pendant le traitement par Mozobil.

Fertilité

Les effets du plérixafor sur la fertilité de l'homme et de la femme sont inconnus (voir rubrique 5.3).

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Mozobil peut avoir une influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Certains patients ayant présenté des sensations vertigineuses, une fatigue ou des réactions vasovagales, il conviendra de faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les données de tolérance relatives à l’administration de Mozobil en association avec le G-CSF chez les patients atteints de lymphome ou de myélome multiple sont issues de 2 études de phase III contrôlées par placebo (301 patients) et de 10 études de phase II non contrôlées (242 patients). Pour la plupart, les patients étaient traités avec des doses quotidiennes de plérixafor de 0,24 mg/kg administrées par injection sous-cutanée. Lors de ces études, l’exposition au plérixafor variait de 1 à

7 jours consécutifs (médiane = 2 jours).

Lors des deux études de phase III menées chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien ou de myélome multiple (AMD3100-3101 et AMD3100-3102, respectivement), un total de 301 patients a été traité dans le groupe Mozobil et G-CSF et 292 patients ont été traités dans le groupe placebo et G-

CSF. Les patients ont reçu une dose matinale quotidienne de G-CSF de 10 g/kg pendant 4 jours avant l’administration de leur première dose de plérixafor ou de placebo, ainsi que chaque matin avant la cytaphérèse. Les effets indésirables survenus plus fréquemment dans le groupe G-CSF et Mozobil que dans celui G-CSF et placebo, et observés chez plus de 1 % des patients ayant reçu Mozobil, pendant la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques et les cytaphérèses, la chimiothérapie/traitement myéloablatif précédant la transplantation, sont indiqués dans le Tableau 1.

Entre la chimiothérapie/traitement myéloablatif précédant la transplantation et la fin de la phase de suivi post-transplantation de 12 mois, aucune différence significative de l’incidence des effets indésirables n’a été observée dans les différents groupes de traitement.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables sont répertoriés par système classe-organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000,

< 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1. Effets indésirables survenant plus fréquemment dans le groupe Mozobil que dans le groupe placebo, et considérés comme liés à Mozobil pendant la mobilisation et la cytaphérèse dans le cadre des études de phase III

Affections du système immunitaire

Peu fréquent Réaction allergique*

Réaction anaphylactique y compris choc anaphylactique (voir 4.4 **)

Affections psychiatriques

Fréquent

Insomnie

 

 

Peu fréquent

Rêves anormaux, cauchemars

 

 

Affections du système nerveux

 

 

 

Fréquent

Sensations vertigineuses, céphalées

 

 

Affections gastro-intestinales

 

 

 

Très fréquent

Diarrhées, nausées

 

 

Fréquent

Vomissements, douleurs abdominales, gêne épigastrique,

 

dyspepsie, météorisme, constipation, flatulences,

 

hypoesthésie buccale, sécheresse buccale

 

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent Hyperhidrose, érythème

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent Arthralgies, douleurs musculo-squelettiques

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent Réactions au site d’injection ou de perfusion

Fréquent Fatigue, malaise

*La fréquence des réactions allergiques indiquée repose sur les effets indésirables survenus pendant les études d’oncologie (679 patients). Les effets indésirables incluaient un ou plusieurs des symptômes suivants : urticaire (n = 2), œdème péri-orbitaire (n = 2), dyspnée (n = 1) ou hypoxie (n = 1). En règle générale, ces effets indésirables étaient légers ou modérés, et survenaient environ 30 minutes après l’administration de Mozobil.

**données post commercialisation

Lors des études de phase III contrôlées et des études non contrôlées, notamment une étude de phase II sur l’administration de Mozobil en monothérapie pour la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques, les effets indésirables observés chez les patients atteints de lymphome ou de myélome multiple, et ayant reçu Mozobil, sont identiques. Aucune différence significative en termes d’effets indésirables n’a été observée chez ces patients quels que soient la pathologie, l’âge ou le sexe.

Description de certains effets indésirables

Infarctus du myocarde

Lors d’essais cliniques, 7 patients sur 679 ont présenté un infarctus du myocarde après mobilisation des cellules souches hématopoïétiques par plérixafor et G-CSF. Tous ces événements sont survenus au moins 14 jours après l’administration de la dernière dose de Mozobil. Par ailleurs, deux patientes participant au programme compassionnel ont présenté un infarctus du myocarde suite à la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques par plérixafor et G-CSF. L’un de ces événements s’est produit

4 jours après l’administration de la dernière dose de Mozobil. L’absence de lien chronologique chez 8 des 9 patients ayant présenté un infarctus du myocarde ainsi que les facteurs de risque cardiovasculaire qu’ils présentaient ne suggèrent pas que Mozobil soit un facteur de risque indépendant dans la survenue d’infarctus du myocarde chez ces patients recevant également G-CSF.

Hyperleucocytose

Lors des essais de phase III, un nombre de leucocytes supérieur ou égal à 100 x 109/L a été observé un ou plusieurs jours avant la cytaphérèse chez 7 % des patients recevant Mozobil et chez 1 % des patients recevant le placebo. Aucune complication ni aucun signe clinique de leucostase n’ont été observés.

Réactions vasovagales

Lors d’essais cliniques menés avec Mozobil chez des patients et chez des volontaires sains, des réactions vasovagales (hypotension orthostatique et/ou syncope) suite à l’administration du plérixafor par voie sous-cutanée à des doses ≤ 0,24 mg/kg ont été rapportées chez moins de 1 % des sujets. Pour la plupart des cas, ces événements se sont produits dans l’heure suivant l’administration de Mozobil.

Affections gastro-intestinales

Lors d’essais cliniques, menés avec Mozobil chez des patients, quelques rares cas d’affections gastro- intestinales sévères, notamment diarrhées, nausées, vomissements et douleurs abdominales, ont été rapportés.

Paresthésie

Une paresthésie est communément observée chez les patients traités par transplantation de cellules souches hématopoïétiques autologues.

Lors des essais contrôlés de phase III, l’incidence de la paresthésie était de 20,6 % dans le bras plérixafor et de 21,2 % dans le bras placebo.

Patients âgés

Lors de 2 essais contrôlés contre placebo, 24 % des patients étaient âgés de 65 ans et plus. Aucune différence notable d’incidence des effets indésirables n’a été observée dans cette population comparée à celle des patients plus jeunes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. Compte tenu des données limitées disponibles pour des doses supérieures à la dose recommandée et jusqu’à 0,48 mg/kg, les affections gastro-intestinales, les réactions vasovagales, l’hypotension orthostatique et/ou les syncopes peuvent être plus fréquentes.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres immunostimulants ; Code ATC : L03AX16

Mécanisme d’action

Le plérixafor, dérivé du bicyclame, est un antagoniste réversible et sélectif du récepteur de chimiokine CXCR4. Il bloque la liaison de son ligand analogue, le facteur dérivé des cellules stromales-1α (SDF-

1α), également connu sous le nom de CXCL12. La leucocytose résultant de l’administration du plérixafor et l’élévation du nombre de cellules souches hématopoïétiques circulantes semblent résulter

d’une rupture de la liaison entre CXCR4 et son ligand analogue, se traduisant par la présence de cellules à la fois matures et pluripotentes dans la circulation systémique. Les cellules CD34+ mobilisées par le plérixafor sont fonctionnelles et permettent la reconstitution hématopoiétique et sont caractérisées par leur capacité d’autorenouvellement à long terme.

Effets pharmacodynamiques

Lors des études pharmacodynamiques menées chez des volontaires sains, le pic de mobilisation des cellules CD34+ a été observé entre 6 et 9 heures après administration du plérixafor en monothérapie. Lors des études pharmacodynamiques menées chez des volontaires sains recevant plérixafor en association avec G-CSF selon le même schéma d’administration que celui utilisé lors des études menées chez des patients, l’augmentation du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique s’est maintenue entre 4 et 18 heures après l’administration du plérixafor, le pic étant atteint entre 10 et 14 heures.

Efficacité et sécurité cliniques

Lors des deux essais de phase III contrôlés et randomisés, chez les patients présentant un lymphome non hodgkinien ou un myélome multiple, la dose de Mozobil ou de placebo était de 0,24 mg/kg administrée chaque soir précédant la cytaphérèse. Les patients ont reçu une dose matinale quotidienne de G-CSF de 10 μg/kg pendant 4 jours avant l’administration de leur première dose de plérixafor ou de placebo, ainsi que chaque matin avant la cytaphérèse. Les nombres optimum (5 ou 6 x 106 cellules/kg) et minimum (2 x 106 cellules/kg) de cellules CD34+/kg recueillis en un nombre donné de jours, ainsi que les critères composites principaux d’évaluation incluant la prise de greffe réussie sont présentés dans les Tableaux 2 et 4 ; la proportion de patients atteignant le nombre optimum de cellules CD34+/kg en fonction des jours de cytaphérèse est présenté dans les Tableaux 3 et 5.

Tableau 2. Résultats d’efficacité de l’étude AMD3100-3101 – Mobilisation de cellules CD34+ chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien

 

Mozobil et

Placebo et

 

Critère d’évaluation de l’efficacitéb

G-CSF

G-CSF

valeur pa

 

(n = 150)

(n = 148)

 

Patients atteignant ≥ 5 x 106 cellules/kg en

86 (57,3 %)

28 (18,9 %)

< 0,001

≤ 4 jours de cytaphérèse avec la prise de greffe

 

 

 

réussie

 

 

 

Patients atteignant ≥ 2 x 106 cellules/kg en

 

 

 

≤ 4 jours de cytaphérèse avec prise de greffe

126 (84,0 %)

64 (43,2 %)

< 0,001

réussie

 

 

 

avaleur p calculée par le test Chi2 de Pearson

bD’un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥ 5 x 106cellules/kg en

≤ 4 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 89 ; 59,3 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 29 ; 19,6 %), p < 0,001 ; d’un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu

≥ 2 x 106 cellules/kg en ≤ 4 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 130 ; 86,7 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 70 ; 47,3 %), p < 0,001.

Tableau 3. Etude AMD3100-3101 – Proportion de patients atteints de lymphome non hodgkinien ayant obtenu ≥ 5 x 106 cellules CD34+/kg en fonction des jours de cytaphérèse

 

Proportion de patients a

Proportion de patients a

Jours

dans le groupe Mozobil et

dans le groupe placebo et G-CSF

G-CSF

 

b

 

(n = 147b)

(n = 142 )

27,9 %

4,2 %

49,1 %

14,2 %

57,7 %

21,6 %

65,6 %

24,2 %

aPourcentages déterminés selon la méthode de Kaplan-Meier

bn inclut tous les patients ayant eu au moins une cytaphérèse

Tableau 4. Résultats d’efficacité de l’étude AMD3100-3102 – Mobilisation de cellules CD34+ chez les patients atteints de myélome multiple

 

Mozobil et

Placebo et

 

Critère d’évaluation de l’efficacitéb

G-CSF

G-CSF

valeur pa

 

(n = 148)

(n = 154)

 

Patients atteignant ≥ 6 x 106 cellules/kg en

104 (70,3 %)

53 (34,4 %)

< 0,001

≤ 2 jours de cytaphérèse avec prise de greffe

 

 

 

réussie

 

 

 

avaleur p calculée par le test statistique de Cochran-Mantel-Haenszel ajustée sur le nombre initial de plaquettes

bD’un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥ 6 x 106 cellules/kg en

≤ 2 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 106 ; 71,6 %) que dans le groupe placebo et G-CSF

(n = 53 ; 34,4 %), p < 0,001 ; d’un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥ 6 x 106 cellules/kg en ≤ 4 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 112 ; 75,7 %) que dans le groupe

placebo et G-CSF (n = 79 ; 51,3 %), p < 0,001 ; d’un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥ 2 x 106 cellules/kg en ≤ 4 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 141 ; 95,3 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 136 ; 88,3 %), p = 0,031.

Tableau 5. Etude AMD3100-3102 – Proportion de patients atteints de myélome multiple ayant obtenu ≥ 6 x 106 cellules CD34+/kg en fonction des jours de cytaphérèse

Jours

Proportion de patients a

Proportion de patients a

 

dans le groupe Mozobil et

dans le groupe placebo et G-CSF

 

G-CSF

(n = 150b)

 

(n = 144b)

 

54,2 %

17,3 %

77,9 %

35,3 %

86,8 %

48,9 %

86,8 %

55,9 %

aPourcentages déterminés selon la méthode de Kaplan-Meier

bn inclut tous les patients ayant eu au moins une cytaphérèse

Protocole de rattrapage

Lors de l’essai AMD3100-3101, 62 patients (10 dans le groupe Mozobil + G-CSF et 52 dans le groupe de Placebo + G-CSF) qui n’étaient pas en mesure de mobiliser un nombre suffisant de cellules CD34+ et qui, par conséquent, ne pouvaient pas être transplantés, ont participé à un protocole de rattrapage en ouvert utilisant Mozobil et G-CSF. Parmi ces patients, 55 % (34 sur 62) ont mobilisé ≥ 2 x 106 cellules CD34+/kg et ont été transplantés avec succès. Lors de l’essai AMD3100-3102, 7 patients (tous appartenant au groupe Placebo + G-CSF) ont participé au protocole de rattrapage. 100 % des patients, (7 sur 7) ont mobilisé ≥ 2 x 106 cellules CD34+/kg et ont été transplantés avec succès.

La quantité de cellules souches hématopoïétiques transplantée a été déterminée par l’investigateur et la totalité des cellules souches hématopoïétiques collectées n’était pas nécessairement transplantée. Lors

des essais de phase III, le délai médian de récupération des neutrophiles (10 à 11 jours), le délai médian de récupération des plaquettes (18 à 20 jours) et le maintien de la prise de greffe jusqu’à 12 mois après la transplantation étaient identiques dans les deux groupes Mozobil et placebo.

Les données sur la mobilisation et la prise de greffe issues des études de phase II (plérixafor à la dose de 0,24 mg/kg administré le soir ou le matin précédant la cytaphérèse) chez les patients présentant un lymphome non hodgkinien, une maladie de Hodgkin ou un myélome multiple étaient identiques à celles des études de phase III.

Lors des essais contrôlés par placebo, l’augmentation du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique (cellules/ l) a été évaluée dans les 24 heures entre le jour précédant la première cytaphérèse et la première cytaphérèse. (Tableau 6). Pendant cette période de 24 heures, la première dose de plérixafor 0,24 mg/kg ou de placebo a été administrée 10 à 11 heures avant l’aphérèse.

Tableau 6. Augmentation du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique suite à l’administration de Mozobil

 

Mozobil et G-CSF

Placebo et G-CSF

Etude

 

 

 

 

Médiane

Moyenne

Médiane

Moyenne

 

 

(DS)

(DS)

 

 

 

 

 

 

 

 

AMD3100-3101

5,0

6,1 (5,4)

1,4

1,9 (1,5)

 

 

 

 

 

AMD3100-3102

4,8

6,4 (6,8)

1,7

2,4 (7,3)

 

 

 

 

 

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre des résultats d’études réalisées avec Mozobil chez les enfants de 0 à 1 an traités par une chimiothérapie myélosuppressive dans le cadre d’une pathologie maligne nécessitant une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec Mozobil chez les enfants de 1 à 18 ans traités par une chimiothérapie myélosuppressive dans le cadre d’une pathologie maligne nécessitant une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques du plérixafor ont été évaluées chez les patients atteints de lymphome ou de myélome multiple à la dose de 0,24 mg/kg après traitement préalable par G-CSF

(10 g/kg/jour pendant 4 jours consécutifs).

Absorption

Le plérixafor est rapidement absorbé après l’injection sous-cutanée, atteignant ses concentrations maximales en 30 à 60 minutes environ (tmax). Lors de l’administration sous-cutanée d’une dose de plérixafor de 0,24 mg/kg aux patients, après 4 jours de traitement préalable par G-CSF, la concentration plasmatique maximale (Cmax) et l’exposition systémique (AUC0-24) du plérixafor étaient respectivement de 887 ± 217 ng/ml et de 4337 ± 922 ng.h/ml.

Distribution

Le plérixafor se fixe modérément jusqu’à 58 % aux protéines plasmatiques humaines. Le volume apparent de distribution du plérixafor chez l’homme est de 0,3 l/kg, ce qui démontre que le plérixafor est largement confiné dans l’espace extravasculaire, sans y être limité.

Biotransformation

Le plérixafor n’est pas métabolisé in vitro par les microsomes hépatiques humains ni par les hépatocytes humains. Par ailleurs, il ne présente pas d’effet inhibiteur in vitro sur les principales enzymes du CYP450 métabolisant les médicaments (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4/5). Lors des études in vitro sur hépatocytes humains, le plérixafor n’a pas eu d’effet inducteur sur les enzymes CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4. Ces résultats suggèrent que le plérixafor est faiblement impliqué dans les interactions médicamenteuses dépendant du cytochrome P450.

Élimination

La voie principale d’élimination du plérixafor est urinaire. Après l’administration d’une dose de 0,24 mg/kg chez des volontaires sains avec fonction rénale normale, environ 70 % de la dose a été

excrétée inchangée dans les urines au cours des premières 24 heures suivant l’administration. La demi- vie d’élimination (t1/2) plasmatique est de 3 à 5 heures. Le plérixafor n’a pas agi comme substrat ou inhibiteur de la glycoprotéine P dans une étude in vitro sur les modèles cellulaires MDCKII et MDCKII-MDR1.

Populations spécifiques

Insuffisance rénale

Après l’administration d’une dose unique de plérixafor de 0,24 mg/kg, la clairance était diminuée chez les sujets présentant des degrés divers d’insuffisance rénale et était corrélée positivement avec la clairance de la créatinine (CrCl). Les valeurs moyennes de l’AUC0-24 du plérixafor chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (CrCl 51-80 ml/min), modérée (CrCl 31-50 ml/min) ou sévère (CrCl ≤ 30 ml/min) étaient respectivement de 5 410, 6 780 et 6 990 ng.h/ml ; elles étaient donc supérieures aux valeurs d’exposition systémique observées chez les sujets sains à fonction rénale normale (5 070 ng·h/ml). L’insuffisance rénale n’a aucun effet sur la Cmax..

Sexe

Une analyse pharmacocinétique de population n’a montré aucun effet du sexe sur les propriétés pharmacocinétiques du plérixafor.

Sujets âgés

Une analyse pharmacocinétique de population n’a montré aucun effet de l’âge sur les propriétés pharmacocinétiques du plérixafor.

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques sur les patients pédiatriques sont limitées.

5.3Données de sécurité préclinique

Les résultats de plusieurs études menées chez le rat et la souris, portant sur l’administration sous- cutanée d’une dose unique de plérixafor, ont montré que le médicament pouvait provoquer des effets neuromusculaires sévères mais transitoires (absence de coordination des mouvements), des effets de type sédatif (hypoactivité), une dyspnée, un décubitus ventral ou latéral, et/ou des spasmes musculaires. D’autres effets du plérixafor ont été observés systématiquement dans des études chez l’animal, lors de l’administration de doses répétées, notamment hyperleucocytose, augmentation de l’excrétion urinaire du calcium et du magnésium chez le rat et le chien, splénomégalie légère chez le rat et diarrhées et tachycardie chez le chien. Des signes anatomopathologiques d’hématopoïèse extramédullaire ont été observés dans le foie et la rate des chiens et/ou des rats. Un ou plusieurs de ces résultats ont souvent été observés à des expositions systémiques de même ordre que celles de l’homme, ou légèrement supérieures.

Un test in vitro général sur l’activité des récepteurs a démontré que le plérixafor, à une concentration (5 µg/ml) plusieurs fois supérieure au niveau systémique humain maximum, possède une affinité de liaison modérée ou forte à différents récepteurs essentiellement situés sur des terminaisons nerveuses pré-synaptiques dans le système nerveux central (SNC) et/ou le système nerveux périphérique (SNP) (récepteurs du canal calcique de type N, du canal potassique SKCA, de l’histamine H3, de l’acétylcholine muscarinique M1 et M2, adrénergique α1B et α2C, du neuropeptide Y/Y1 et récepteurs NMDA du glutamate liant les polyamines). La pertinence clinique de ces données n’est pas connue.

Des études pharmacologiques de tolérance du plérixafor administré par voie intraveineuse chez le rat ont montré une dépression respiratoire et cardiaque à des expositions systémiques légèrement supérieures à celles observées en clinique humaine. Alors qu’une administration par voie sous-cutanée a montré des effets respiratoires et cardiovasculaires uniquement à des niveaux d’exposition systémiques supérieurs.

SDF-1α et CXCR4 jouent un rôle majeur dans le développement embryo-fœtal. Chez le rat et le lapin, il a été démontré que le plérixafor entraînait une augmentation des résorptions, une diminution du poids fœtal, un retard de développement squelettique et une augmentation des anomalies foetales. Les données issues des modèles animaux suggèrent également une modulation de l’hématopoïèse fœtale, une vascularisation et un développement cérébelleux liés à SDF-1α et CXCR4. L’exposition systémique à la dose sans effet indésirable observé (NOAEL) pour effet tératogène chez le rat et le lapin, est égale ou inférieure à celle observée aux doses thérapeutiques chez les patients. Ce potentiel tératogène est vraisemblablement dû à son mécanisme d’action pharmacodynamique.

Dans des études de distribution chez le rat, des concentrations de plérixafor radiomarqué ont été détectées dans les organes reproducteurs (testicules, ovaires, utérus) deux semaines après l’administration d’une dose unique ou de 7 doses répétées quotidiennes chez le mâle et après 7 doses répétées quotidiennes chez la femelle. La vitesse d’élimination tissulaire était lente.

Les effets potentiels du plérixafor sur la fertilité masculine et féminine, et sur le développement post- natal n’ont pas été évalués dans des études pré-cliniques.

Aucune étude de carcinogénicité du plérixafor n’a été menée. Le plérixafor n’était pas génotoxique sur une batterie suffisante de tests de génotoxicité.

A doses discontinues, le plérixafor a inhibé la croissance tumorale sur des modèles in vivo de lymphome non hodgkinien, de glioblastome, de médulloblastome et de leucémie aiguë lymphoblastique. Une augmentation de la croissance du lymphome non hodgkinien a été observée après administration continue de plérixafor pendant 28 jours. Le risque potentiel associé à cet effet devrait être faible étant donné la courte durée du traitement par le plérixafor chez l’homme.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Chlorure de sodium

Acide chlorhydrique, concentré (ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables

6.2Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3Durée de conservation

Flacons non ouverts 3 ans.

Après ouverture

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, la durée et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

6.4Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon en verre transparent de type I, d’une contenance de 2 ml, muni d’un bouchon en élastomère chlorobutyle et d’un joint en aluminium avec une capsule flip-off en plastique. Chaque flacon contient 1,2 ml de solution.

1 flacon par boîte.

6.6Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Pays-Bas.

8.NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/09/537/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 31 Juillet 2009

Date de dernier renouvellement : 31 Juillet 2014

10.DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

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