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Myocet (doxorubicin hydrochloride) – Résumé des caractéristiques du produit - L01DB01

Updated on site: 08-Oct-2017

Nom du médicamentMyocet
Code ATCL01DB01
Substancedoxorubicin hydrochloride
FabricantTeva B.V.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Myocet 50 mg, poudre, dispersion et solvant pour solution à diluer pour dispersion pour perfusion.

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Complexe de citrate de doxorubicine encapsulé dans des liposomes correspondant à 50 mg de chlorhydrate (HCl) de doxorubicine.

Excipient(s) à effet notoire : Le médicament reconstitué contient approximativement 108 mg de sodium pour une dose de 50 mg de chlorhydrate de doxorubicine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre, dispersion et solvant pour solution à diluer pour dispersion pour perfusion.

Myocet est fourni sous forme d’un ensemble de trois flacons : Myocet doxorubicine HCl est une poudre rouge lyophilisée.

Myocet liposomes pour perfusion est une dispersion homogène opaque blanche à blanchâtre. Myocet solution tampon est une solution incolore transparente.

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Myocet, en association au cyclophosphamide, est indiqué dans le traitement du cancer du sein métastatique de la femme adulte, en première ligne.

4.2Posologie et mode d’administration

L’utilisation de Myocet est réservée à des services spécialisés dans l’administration d’une chimiothérapie cytotoxique ; il ne doit être administré que sous le contrôle d’un médecin expérimenté dans l’utilisation de la chimiothérapie.

Posologie

Lorsque Myocet est administré en association au cyclophosphamide (600 mg/m2), la dose initiale de Myocet recommandée est de 60 à 75 mg/m2 toutes les trois semaines.

Personnes âgées

La sécurité et l’efficacité de Myocet ont été évaluées chez 61 patientes, souffrant d’un cancer du sein métastatique et âgées de 65 ans et plus. Les données des essais cliniques randomisés contrôlés indiquent que l’efficacité et la tolérance cardiaque de Myocet dans cette population ont été comparables à celles observées chez des patientes de moins de 65 ans.

Patientes présentant une insuffisance hépatique

Comme le métabolisme et l’excrétion de la doxorubicine ont lieu principalement par voie hépato- biliaire, il convient d’évaluer la fonction hépato-biliaire avant et pendant le traitement par Myocet.

Sur la base des données limitées concernant les patientes présentant des métastases hépatiques, il est recommandé de réduire la dose initiale de Myocet conformément au tableau suivant

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Tests fonctionnels hépatiques

Dose

Bilirubine < LSN et taux ASAT normal

Dose standard de 60 à 75 mg/m2

Bilirubine < LSN et taux ASAT élevé

Envisager diminution de dose de 25 %

Bilirubine > LSN mais < 50 μmol/L

Diminution de dose de 50 %

Bilirubine > 50 μmol/l

Diminution de dose de 75 %

Si possible, Myocet sera évité chez les patientes dont la bilirubine est > 50 μmol/L, la recommandation étant principalement fondée sur des extrapolations.

Pour les réductions posologiques dues à d’autres toxicités, voir rubrique 4.4.

Patientes présentant une insuffisance rénale

La doxorubicine est en grande partie métabolisée par le foie et excrétée par la bile. Par conséquent, une modification de la dose n’est pas nécessaire pour les patientes présentant une insuffisance rénale.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Myocet chez les enfants jusqu’à l’âge de 17 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Myocet doit être reconstitué puis dilué avant administration. Une concentration finale comprise entre 0,4 et 1,2 mg/mL de doxorubicine HCl est nécessaire. Myocet est administré par perfusion intraveineuse d’1 heure.

Myocet ne doit pas être administré par voie intramusculaire ou sous-cutanée ni injecté en bolus.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Dépression médullaire

Un traitement par Myocet provoque une myélo-suppression. Myocet ne doit pas être administré à des personnes présentant un nombre de polynucléaires neutrophiles (PN) inférieur à 1 500 PN/ L et/ou

une numération plaquettaire inférieure à 100 000/ L avant le prochain cycle. Une surveillance hématologique attentive (portant sur la numération des globules blancs, des plaquettes et de l’hémoglobine) doit être effectuée pendant le traitement par Myocet.

Une méta-analyse a montré une baisse statistiquement significative des neutropénies de grade 4

(RR = 0,82, p = 0,005) chez des patients traités par Myocet par rapport à ceux traités par doxorubicine conventionnelle. Cependant, aucune différence significative n’a été identifiée pour les cas d’anémie, de thrombocytopénie et d’épisodes de neutropénie fébrile.

La toxicité hématologique ainsi que d’autres toxicités peuvent nécessiter une réduction de la dose ou un report de cycle. Les modifications posologiques suivantes sont recommandées pendant le traitement, et doivent être observées parallèlement pour le Myocet et le cyclophosphamide. La dose qui suit une modification posologique relève de la responsabilité du médecin s’occupant du patient.

Toxicité hématologique

Niveau

PN NADIR

Numération plaquettaire

Modification

 

(cellules/µL)

NADIR

 

 

 

(cellules/µL)

 

1 500 – 1 900

75 000 – 150 000

Aucune

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Toxicité hématologique

Niveau

PN NADIR

Numération plaquettaire

Modification

 

(cellules/µL)

NADIR

 

 

 

(cellules/µL)

 

 

 

 

 

1 000 – inférieur à

50 000 – inférieure à 75 000

Aucune

 

1 500

 

 

500 – 999

25 000 – inférieure à 50 000

Attendre un PN ≥ 1 500

 

 

 

et/ou une numération

 

 

 

plaquettaire ≥100 000, puis

 

 

 

réduire la dose de 25 %.

Inférieur à 500

Inférieure à 25 000

Attendre un PN ≥ 1 500

 

 

 

et/ou une numération

 

 

 

plaquettaire ≥ 100 000, puis

 

 

 

réduire la dose de 50 %.

En cas de myélotoxicité retardant le traitement pendant plus de 35 jours après la première dose du cycle précédent, un arrêt du traitement doit être envisagé.

Inflammation de muqueuse

Niveau

Symptômes

Modification

Érythèmes, ulcères indolores ou

Aucune

 

douleurs légères.

 

Ulcères, œdèmes ou érythèmes

Attendre une semaine et si les symptômes

 

douloureux, mais possibilité de manger.

diminuent, garder la posologie à 100 %

 

 

de la dose.

Ulcères, œdèmes ou érythèmes

Attendre une semaine et si les symptômes

 

douloureux et impossibilité de manger.

diminuent, réduire la dose de 25 %.

Nécessite une assistance parentérale ou

Attendre une semaine et si les symptômes

 

entérale.

diminuent, réduire la dose de 50 %.

Pour les réductions posologiques de Myocet liées à une altération de la fonction hépatique, voir rubrique 4.2.

Toxicité cardiaque

La doxorubicine et d’autres anthracyclines peuvent entraîner une toxicité cardiaque. Les risques de toxicité augmentent avec des doses cumulées croissantes de ces médicaments et sont supérieurs chez les sujets ayant des antécédents de cardiomyopathie, d’irradiation médiastinale ou de cardiopathie préexistante.

Les analyses de la cardiotoxicité dans les essais cliniques indiquent une réduction statistiquement significative des événements cardiaques chez les patients traités par Myocet, par comparaison avec les patients traités avec la doxorubicine conventionnelle pour une dose identique en mg. Une méta- analyse a montré une baisse statistiquement significative à la fois des cas d’insuffisance cardiaque clinique (RR = 0,20, p = 0,02) et d’insuffisance cardiaque clinique et infraclinique combinées

(RR = 0,38, p < 0,0001) chez les patients traités par Myocet par rapport à ceux traités par doxorubicine conventionnelle. La réduction du risque de cardiotoxicité a aussi été montrée dans une analyse rétrospective chez des patients ayant antérieurement reçus une doxorubicine en adjuvant (test du log- rank p = 0,001, Hazard Ratio (ou risque relatif) = 5,42).

Dans une étude de phase III, en association au cyclophosphamide (CPA) comparant le Myocet

(60 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) à la doxorubicine (60 mg/m2) + CPA (600 mg/m2), 6 % et 21 % des patients ont respectivement développé une réduction significative de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG). Dans une étude de phase III comparant Myocet en monothérapie

(75 mg/m2) à la doxorubicine en monothérapie (75 mg/m2) 12 % et 27 % des patients respectivement ont développé une réduction significative de la FEVG. Les chiffres correspondants pour l’insuffisance

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cardiaque congestive (ICC), qui a été évaluée avec moins de précision, ont été de 0 % pour le Myocet + CPA, de 3 % pour la doxorubicine + CPA et de 2 % pour Myocet contre 8 % pour la doxorubicine. La dose cumulée médiane de Myocet en association au CPA pour l’apparition d’un événement cardiaque est > 1 260 mg/m², en comparaison à 480 mg/m² pour la doxorubicine en association au CPA.

Il n’y a pas eu d’essai d’administration de Myocet chez des patients ayant un antécédent de maladie cardio-vasculaire, par exemple d’infarctus du myocarde datant de moins de 6 mois avant le traitement. Une attention particulière doit donc être apportée aux patients dont la fonction cardiaque est altérée. La fonction cardiaque des patients traités par l’association Myocet/trastuzumab doit être correctement surveillée, comme décrit ci-dessous.

La dose totale de Myocet doit également prendre en compte les traitements précédents ou concomitants, tels ceux comprenant des cardiotoxiques, dont les anthracyclines et les anthraquinones.

Avant le début du traitement par Myocet, une mesure de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) est recommandée, par scintigraphie ventriculaire synchronisée (MUGA) ou par échocardiographie. Ces méthodes doivent également être régulièrement appliquées pendant le traitement par Myocet. L’évaluation de la fonction ventriculaire gauche est considérée obligatoire avant chaque administration supplémentaire de Myocet, lorsqu’un patient a dépassé une dose totale cumulée d’anthracyclines de 550 mg/m2 ou lorsqu’une cardiomyopathie est soupçonnée. Si la FEVG a sensiblement diminué par rapport à la valeur initiale, par exemple de plus de 20 points jusqu’à une valeur finale > 50 % ou de plus de 10 points jusqu’à une valeur finale < 50 %, les avantages de la poursuite du traitement doivent être soigneusement évalués par rapport au risque de provoquer une lésion cardiaque irréversible. Toutefois, on doit envisager le test le plus probant pour déceler les lésions myocardiques imputables à l’anthracycline, c’est-à-dire une biopsie endomyocardique.

En outre, tous les patients recevant Myocet doivent systématiquement faire l’objet d’une surveillance ECG. Des modifications transitoires de l’ECG, comme l’aplatissement des ondes T, la dépression des segments ST et les arythmies bénignes, ne sont pas considérées comme des indications formelles pour l’arrêt du traitement par Myocet. Cependant, la réduction du complexe QRS est considérée comme étant un meilleur indicateur de la toxicité cardiaque.

Une insuffisance cardiaque congestive due à une cardiomyopathie peut se produire soudainement et peut également être observée après interruption du traitement.

Affections gastro-intestinales

Une méta-analyse a montré une baisse statistiquement significative des nausées/vomissements de grade ≥ 3 (RR = 0,65, p=0,04) et de diarrhées de grade ≥ 3 (RR = 0,33, p=0,03) chez les patients traités par Myocet par rapport à ceux traités par doxorubicine conventionnelle.

Réactions au point d’injection

Myocet doit être considéré comme un agent irritant et des précautions doivent être prises pour éviter une extravasation sanguine. Si une extravasation se produit, la perfusion doit être immédiatement arrêtée. De la glace peut être appliquée sur la zone affectée pendant 30 minutes environ. Par la suite, la perfusion de Myocet doit être réalisée dans une autre veine que celle dans laquelle s’est produite l’extravasation. Il convient de noter que Myocet peut être administré dans une veine centrale ou périphérique. Dans les essais cliniques, il s’est produit neuf cas d’extravasation accidentelle de Myocet, dont aucun n’a été associé à une ulcération, une nécrose ou une lésion cutanée sévère.

Réactions associées à la perfusion

Lors d’une perfusion rapide, des réactions aiguës ont été observées. Les symptômes signalés comprennent rougeurs, dyspnée, fièvre, œdème facial, céphalées, douleurs lombaires, frissons, oppressions thoraciques et pharyngées et/ou hypotension. Ces phénomènes aigus peuvent être évités grâce à une durée de perfusion de 1 heure.

Autres

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Voir dans la rubrique 4.5 les précautions relatives à l’emploi de Myocet avec d’autres médicaments. Comme pour d’autres anthracyclines et médicaments à base de doxorubicine, des dermatites radio- induites peuvent se produire dans des zones antérieurement irradiées.

L’efficacité et la sécurité de Myocet dans le traitement adjuvant du cancer du sein n’ont pas été déterminées. L’importance des différences dans la distribution tissulaire entre Myocet et la doxorubicine conventionnelle n’a pas été explicitée en ce qui concerne l’efficacité antitumorale à long terme.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude de compatibilité entre des médicaments spécifiques et Myocet n’a été conduite. Myocet peut présenter une interaction avec des substances connues pour interagir avec la doxorubicine conventionnelle. Les concentrations plasmatiques de la doxorubicine et de son métabolite, le doxorubicinol, peuvent augmenter lorsque la doxorubicine est administrée avec de la ciclosporine, du vérapamil, du paclitaxel ou d’autres agents inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gP). Des interactions avec la doxorubicine ont également été observées avec la streptozocine, le phénobarbital, la phénytoïne et la warfarine. Des études sur l’effet de Myocet avec d’autres substances font également défaut. Toutefois, la doxorubicine est également susceptible de potentialiser la toxicité d’autres agents antinéoplasiques. Un traitement concomitant avec d’autres substances cardiotoxiques ou avec des substances actives sur le plan cardiologique (par exemple, les inhibiteurs calciques) peut augmenter le risque de cardiotoxicité. Un traitement concomitant avec d’autres substances lipidiques ou liposomales ou des émulsions de graisses intraveineuses peut changer le profil pharmacocinétique de Myocet.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Myocet et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement.

Grossesse

En raison des propriétés cytotoxiques, mutagènes et tératogènes connues de la doxorubicine, Myocet ne doit être utilisé qu’en cas de nécessité clairement établie.

Allaitement

Les femmes prenant Myocet ne doivent pas allaiter.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Myocet peut provoquer des étourdissements. Il est conseillé aux patientes souffrant de ces effets d’éviter de conduire et d’utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Au cours des études cliniques, les effets secondaires les plus fréquemment rapportés ont été : nausées/vomissements (73%), leucopénie (70%), alopécie (66%), neutropénie (46%), asthénie/fatigue (46%), stomatite/inflammation des muqueuses (42%), thrombocytopénie (31%) et anémie (30%).

Les effets secondaires suivants ont été rapportés avec Myocet au cours des essais cliniques et depuis sa commercialisation. Les effets secondaires sont listés ci-dessous selon la terminologie MedDRA par classe de systèmes d’organes et par fréquence (les fréquences sont définies comme : très fréquent ≥1/10, fréquent ≥1/100, <1/10, peu fréquent ≥1/1 000, <1/100) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)).

Tous grades

Grades ≥ 3

Infections et infestations

{PAGE }

 

Tous grades

Grades ≥ 3

Neutropénie fébrile

Très fréquent

Très fréquent

Infections

Très fréquent

Fréquent

Zona

Peu fréquent

Peu fréquent

Septicémie

Peu fréquent

Peu fréquent

Injection au point d’injection

Peu fréquent

Fréquence indéterminée

Affections hématologiques et du système lymphatique

 

Neutropénie

Très fréquent

Très fréquent

Thrombocytopénie

Très fréquent

Très fréquent

Anémie

Très fréquent

Très fréquent

Leucopénie

Très fréquent

Très fréquent

Lymphopénie

Fréquent

Fréquent

Pancytopénie

Fréquent

Peu fréquent

Septicémie neutropénique

Peu fréquent

Peu fréquent

Purpura

Peu fréquent

Peu fréquent

Affections du métabolisme et de la nutrition

 

Anorexie

Très fréquent

Très fréquent

Déshydratation

Fréquent

Très fréquent

Hypokaliémie

Fréquent

Peu fréquent

Hyperglycémie

Peu fréquent

Peu fréquent

Affections psychiatriques

 

 

Agitation

Peu fréquent

Fréquence indéterminée

Affections du système nerveux

 

 

Insomnie

Fréquent

Peu fréquent

Anomalies de la démarche

Peu fréquent

Peu fréquent

Dysphonie

Peu fréquent

Fréquence indéterminée

Somnolence

Peu fréquent

Fréquence indéterminée

Affections cardiaques

 

 

Arythmie

Fréquent

Peu fréquent

Cardiomyopathie

Fréquent

Fréquent

Insuffisance cardiaque congestive

Fréquent

Fréquent

Epanchement péricardique

Peu fréquent

Peu fréquent

Affections vasculaires

 

 

Bouffées de chaleur

Fréquent

Peu fréquent

Hypotension

Peu fréquent

Peu fréquent

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

Douleurs thoraciques

Fréquent

Peu fréquent

Dyspnée

Fréquent

Peu fréquent

Epistaxis

Fréquent

Peu fréquent

Hémoptysie

Peu fréquent

Fréquence indéterminée

Pharyngite

Peu fréquent

Fréquence indéterminée

Epanchement pleural

Peu fréquent

Peu fréquent

Pneumopathie inflammatoire

Peu fréquent

Peu fréquent

Affections gastro-intestinales

 

 

Nausées/vomissements

Très fréquent

Très fréquent

{PAGE }

 

Tous grades

Grades ≥ 3

Stomatite/inflammation des

Très fréquent

Fréquent

muqueuses

 

 

Diarrhée

Très fréquent

Fréquent

Constipation

Fréquent

Peu fréquent

Oesophagite

Fréquent

Peu fréquent

Ulcère gastrique

Peu fréquent

Peu fréquent

Affections hépatobiliaires

 

 

Augmentation des transaminases

Fréquent

Peu fréquent

hépatiques

 

 

Augmentation des phosphatases

Peu fréquent

Peu fréquent

alcalines

 

 

Ictère

Peu fréquent

Peu fréquent

Augmentation de la bilirubine

Peu fréquent

Fréquence indéterminée

sérique

 

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Alopécie

Très fréquent

Fréquent

Rash

Fréquent

Fréquence indéterminée

Syndrome d'érythrodysesthésie

Fréquence indéterminée

Fréquence indéterminée

palmo-plantaire

 

 

Affection des ongles

Fréquent

Peu fréquent

Prurit

Peu fréquent

Peu fréquent

Folliculite

Peu fréquent

Peu fréquent

Peau sèche

Peu fréquent

Fréquence indéterminée

Affections musculo-squelettiques, systémiques et osseuses

 

Douleur dorsale

Fréquent

Peu fréquent

Myalgie

Fréquent

Peu fréquent

Faiblesse musculaire

Peu fréquent

Peu fréquent

Affections du rein et des voies urinaires

 

Cystite hémorragique

Peu fréquent

Peu fréquent

Oligurie

Peu fréquent

Peu fréquent

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

 

Asthénie/Fatigue

Très fréquent

Fréquent

Fièvre

Très fréquent

Fréquent

Douleur

Très fréquent

Fréquent

Frissons

Très fréquent

Peu fréquent

Etourdissements

Fréquent

Peu fréquent

Céphalées

Fréquent

Peu fréquent

Perte de poids

Fréquent

Peu fréquent

Réaction au point d’injection

Peu fréquent

Peu fréquent

Malaise

Peu fréquent

Fréquence indéterminée

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir { HYPERLINK

{PAGE }

"http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC50013975 2.doc" }.

4.9Surdosage

Un surdosage aigu de Myocet peut aggraver les effets indésirables toxiques. Le traitement du surdosage aigu doit viser à traiter symptomatiquement les toxicités attendues et peut inclure une hospitalisation, des antibiotiques, des transfusions de plaquettes et de leucocytes et un traitement symptomatique de la mucite.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, anthracyclines et substances apparentées, Code ATC : L01DB01

Le principe actif de Myocet est la doxorubicine HCl. La doxorubicine peut exercer ses effets anticancéreux et toxiques selon plusieurs mécanismes dont l’inhibition de la topo-isomérase II, l’intercalation avec les polymérases de l’ADN et de l’ARN, la formation de radicaux libres et la fixation sur les membranes. La doxorubicine encapsulée dans des liposomes, en comparaison à la doxorubicine conventionnelle, ne s’est pas montrée plus active dans les lignées cellulaires résistantes à la doxorubicine in vitro. Chez l’animal, la doxorubicine encapsulée dans des liposomes réduit la distribution vers le cœur et la muqueuse gastro-intestinale, en comparaison à la doxorubicine conventionnelle, alors que l’efficacité anticancéreuse a été maintenue dans les tumeurs expérimentales.

Le traitement Myocet (60 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) a été comparé au traitement basé sur la doxorubicine conventionnelle + CPA (posologies identiques) et le traitement Myocet (75 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) a été comparé au traitement épirubicine + CPA (posologie identique). Dans le cadre d’un troisième essai, Myocet en monothérapie (75 mg/m2) a été comparé à la doxorubicine conventionnelle en monothérapie (posologie identique). Les résultats relatifs au taux de réponse et à la survie sans progression sont fournis dans le tableau 3.

Tableau 3

Résumé de l’efficacité antitumorale dans les études en associations et en monothérapies

 

Myocet/CPA

Dox 60/CPA Myocet/CPA

 

Épi/CPA

Myocet

Dox

 

(60/600

 

(60/600

(75/600

 

(75/600

(75 mg/m2)

(75 mg/m2)

 

mg/m2)

 

mg/m2)

mg/m2)

 

mg/m2)

(n = 108)

(n = 116)

 

(n = 142)

 

(n = 155)

(n = 80)

 

(n = 80)

 

 

Réponse tumorale

43 %

43 %

46 %

 

39 %

26 %

26 %

 

 

Risque relatif

 

1,01

1,19

 

1,00

(I.C. à 95 %)

(0,78-1,31)

(0,83-1,72)

(0,64-1,56)

SSP médiane (mois)a

5,1

5,5

7,7

 

5,6

2,9

3,2

 

 

Risque relatif

 

1,03

1,52

 

0,87

(I.C. à 95 %)

(0,80-1,34)

(1,06-2,20)

(0,66-1,16)

Abréviations : SSP, survie sans progression; Dox, doxorubicine, Épi, épirubicine ; risque relatif, comparateur pris comme référence ; risque relatif, Myocet pris comme référence

a Critère de jugement secondaire

5.2Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique plasmatique de la doxorubicine totale chez les patientes sous Myocet montre un degré élevé de variabilité entre les patientes. Cependant, dans l’ensemble, les concentrations

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plasmatiques de doxorubicine totale sont considérablement plus élevées avec Myocet qu’avec la doxorubicine conventionnelle, alors que les données indiquent que les concentrations plasmatiques maximales de doxorubicine libre (non encapsulée par des liposomes) sont plus faibles avec Myocet qu’avec la doxorubicine conventionnelle. Les données pharmacocinétiques disponibles excluent toute conclusion relative à la relation entre les concentrations plasmatiques de la doxorubicine totale/libre et son influence sur l’efficacité/tolérance de Myocet. La clairance de la doxorubicine totale a été de

5,1 ± 4,8 L/h et le volume de distribution à l’état stable (Vd) a été de 56,6 ± 61,5 L alors que pour la doxorubicine conventionnelle, la clairance et le Vd ont été respectivement de 46,7 ± 9,6 L/h et de

1 451 ± 258 L. Le principal métabolite de la doxorubicine en circulation, le doxorubicinol, est formé par une aldo-céto réductase. Les concentrations maximales de doxorubicinol apparaissent dans le plasma plus tardivement avec Myocet qu’avec la doxorubicine conventionnelle.

La pharmacocinétique de Myocet n’a pas été spécifiquement étudiée chez les patientes présentant une insuffisance rénale. La doxorubicine est connue pour être éliminée en grande partie par le foie. Il a été montré qu’une réduction posologique de Myocet est appropriée chez les patientes avec une fonction hépatique altérée (voir rubrique 4.2 pour les recommandations posologiques).

Il a été démontré que les substances inhibitrices de la glycoprotéine P (P-gP) modifient la biodisponibilité de la doxorubicine et du doxorubicinol (voir également rubrique 4.5).

5.3Données de sécurité préclinique

Aucune étude de génotoxicité, de cancérogenèse et de toxicité sur la reproduction n’a été effectuée avec Myocet, mais la doxorubicine, est connue pour être mutagène et carcinogène et peut s’avérer toxique pour la reproduction.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Myocet doxorubicine HCl

lactose Myocet liposomes

lécithine

cholestérol

acide citrique

hydrate de sodium

eau pour préparations injectables

Myocet solution tampon

carbonate de sodium

eau pour préparations injectables

6.2Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3Durée de conservation

18 mois

La stabilité d’utilisation physique et chimique du produit reconstitué a été démontrée jusqu’à 8 heures à 25°C et jusqu’à 5 jours entre +2°C et +8οC.

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D’un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, et si la préparation a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées, les durées et conditions de conservation après la dilution, mais avant l’utilisation, ne doivent pas dépasser 24 heures entre +2º et +8 ºC et relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

6.4Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2ºC et 8ºC).

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Myocet est disponible en boîtes contenant 1 ensemble ou 2 ensembles des trois constituants. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Myocet doxorubicine HCl

Flacons en verre de type I scellés par un bouchon en butyl-caoutchouc gris et un sertissage en aluminium orange, contenant 50 mg de poudre lyophilisée de doxorubicine HCl.

Myocet liposomes

Flacons en verre extra-blanc de type I en forme de tube scellés par un bouchon gris siliconé et un sertissage en aluminium vert, contenant au moins 1,9 mL de liposomes.

Myocet solution tampon

Flacons en verre scellés par un bouchon gris siliconé et un sertissage en aluminium bleu, contenant au moins 3 mL de solution tampon.

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

Préparation de Myocet

Observer une technique strictement aseptique pendant la manipulation de Myocet car il ne contient aucun conservateur.

Manipuler et préparer Myocet avec précaution. Le port de gants est obligatoire.

Étape 1. Installation

Deux méthodes de chauffage peuvent être utilisées au choix : le bloc chauffant Techne DB-3 Dri Block ou le bain-marie.

Mettre en marche le bloc chauffant Techne DB-3 Dri Block et régler le régulateur à 75°C - 76°C. Vérifier la température en utilisant le thermomètre sur chaque module du bloc chauffant.

En cas d'utilisation d'un bain-marie, mettre le bain-marie à chauffer et le laisser se stabiliser à 58°C (55°C -60°C). Vérifier la température en utilisant le thermomètre.

(Veuillez noter que, tandis que les dispositifs de contrôle de la température du bloc chauffant et du bain-marie sont réglés à des niveaux différents, la température du contenu du flacon se situe dans la même plage (55°C -60°C)).

Sortir du réfrigérateur la boîte des constituants de Myocet.

Étape 2. Reconstituer la doxorubicine HCl

Prélever 20 mL de solution de chlorure de sodium pour injection (0,9%), (non fourni dans la boîte), et les injecter dans chaque flacon de doxorubicine HCl Myocet, prévue pour la préparation.

Bien secouer en retournant le flacon pour assurer une dissolution complète de la doxorubicine.

Étape 3. Chauffer au bain-marie ou dans le bloc chauffant

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Chauffer le flacon de doxorubicine HCl Myocet reconstituée dans le bloc chauffant Techne DB-3 Dri Block, le thermomètre dans le bloc indiquant (75°C -76°C), pendant 10 minutes (ne pas dépasser 15 minutes).

En cas d'utilisation du bain-marie, chauffer le flacon de doxorubicine HCl Myocet, le thermomètre indiquant 55°C -60°C, pendant 10 minutes (ne pas dépasser 15 minutes).

Pendant le chauffage, passer à l’étape 4.

Étape 4. Ajuster le pH des liposomes

Prélever 1,9 mL de la solution de liposomes Myocet. L’ injecter dans la solution tampon Myocet pour ajuster le pH des liposomes. L’augmentation de la pression peut nécessiter l’utilisation d’une prise d’air.

Bien secouer.

Étape 5. Ajouter les liposomes au pH ajusté à la doxorubicine

Avec une seringue, prélever tout le liquide contenu dans le flacon de liposomes à pH ajusté.

Retirer la doxorubicine HCl Myocet reconstituée du bain-marie ou du bloc chauffant. SECOUER VIGOUREUSEMENT. Insérer avec précaution un dispositif de prise d’air équipé d’un filtre hydrophobe. Puis injecter IMMÉDIATEMENT (dans les 2 minutes) les liposomes à pH ajusté dans le flacon de doxorubicine HCl Myocet reconstituée et chauffée. Retirer le dispositif de prise d’air.

SECOUER VIGOUREUSEMENT.

ATTENDRE au moins 10 MINUTES avant utilisation en maintenant le médicament à température ambiante.

Le bloc chauffant Techne DB-3 Dri Block est totalement validé pour utilisation dans l’élaboration de Myocet. Trois modules, comportant chacun deux ouvertures de 43,7 mm, doivent être utilisés. Pour garantir un contrôle correct de la température, l’emploi d’un thermomètre à immersion de 35 mm est recommandé.

La préparation reconstituée de Myocet résultante contient 50 mg de doxorubicine HCl/ 25 mL de dispersion liposomale (2 mg/mL).

Après reconstitution, le produit fini doit être encore dilué dans du chlorure de sodium à 0,9 % pour injection (p/v) ou une solution de glucose à 5 % pour injection (p/v), afin d’obtenir un volume final de 40 mL à 120 mL de façon à obtenir une concentration finale de 0,4 mg/mL à 1,2 mg/mL de doxorubicine.

Une fois reconstituée, la dispersion liposomale pour perfusion contenant la doxorubicine encapsulée dans des liposomes doit être homogène opaque, et rouge orangée. Comme pour toutes les solutions parentérales, vérifier l’absence de particules et de coloration anormale avant administration. Ne pas utiliser la préparation si des particules étrangères sont présentes.

Procédure d’élimination correcte

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Pays-Bas

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

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EU/1/00/141/001-002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 13 juillet 2000

Date de dernier renouvellement : 02 juillet 2010

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments { HYPERLINK "http://www.ema.europa.eu" }/.

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