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Natpar (parathyroid hormone) – Résumé des caractéristiques du produit - H05AA03

Updated on site: 08-Oct-2017

Nom du médicamentNatpar
Code ATCH05AA03
Substanceparathyroid hormone
FabricantShire Pharmaceuticals Ireland Ltd

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Natpar 25 microgrammes/dose poudre et solvant pour solution injectable

Natpar 50 microgrammes/dose poudre et solvant pour solution injectable

Natpar 75 microgrammes/dose poudre et solvant pour solution injectable

Natpar 100 microgrammes/dose poudre et solvant pour solution injectable

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Natpar 25 microgrammes

Après reconstitution, chaque dose contient 25 microgrammes de parathormone (recombinante)* dans 71,4 microlitres de solution.

Chaque cartouche contient 350 microgrammes de parathormone (recombinante).

Natpar 50 microgrammes

Après reconstitution, chaque dose contient 50 microgrammes de parathormone (recombinante) dans 71,4 microlitres de solution.

Chaque cartouche contient 700 microgrammes de parathormone (recombinante).

Natpar 75 microgrammes

Après reconstitution, chaque dose contient 75 microgrammes de parathormone (recombinante) dans 71,4 microlitres de solution.

Chaque cartouche contient 1 050 microgrammes de parathormone (recombinante).

Natpar 100 microgrammes

Après reconstitution, chaque dose contient 100 microgrammes de parathormone (recombinante) dans 71,4 microlitres de solution.

Chaque cartouche contient 1 400 microgrammes de parathormone (recombinante).

* La parathormone (recombinante), produite dans E. coli par la technologie de l’ADN recombinant, est identique à la séquence de 84 acides aminés de la parathormone humaine endogène.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque dose contient 0,32 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

La poudre est blanche et le solvant est une solution incolore limpide.

4.INFORMATIONS CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Natpar est indiqué en traitement adjuvant chez les patients adultes présentant une hypoparathyroïdie chronique qui ne peut pas être contrôlée de façon adéquate par un traitement conventionnel seul.

4.2Posologie et mode d’administration

Généralités

Le traitement doit être supervisé par un médecin ou un autre professionnel de santé qualifié expérimentés dans la prise en charge des patients présentant une hypoparathyroïdie.

L’objectif du traitement par Natpar est d’obtenir le contrôle du taux sérique de calcium et de diminuer les symptômes (voir également rubrique 4.4). L’optimisation des paramètres du métabolisme phosphocalcique doit être conforme aux recommandations thérapeutiques actuelles pour le traitement de l’hypoparathyroïdie.

Avant l’instauration du traitement par Natpar et pendant le traitement :

Vérifier que les réserves en 25-OH-vitamine D sont suffisantes.

Vérifier que la magnésémie est dans les valeurs normales.

Posologie

Instauration du traitement par Natpar

1.Instaurer le traitement à la dose de 50 microgrammes une fois par jour en injection sous-cutanée dans la cuisse (cuisses droite et gauche en alternance chaque jour). Si la calcémie pré-dose est > 2,25 mmol/L, une dose initiale de 25 microgrammes peut être envisagée.

2.Chez les patients traités par la vitamine D active, diminuer de 50 % la dose de vitamine D active si la calcémie pré-dose est supérieure à 1,87 mmol/L.

3.Chez les patients prenant une supplémentation en calcium, maintenir la dose du supplément de calcium.

4.Mesurer la calcémie pré-dose dans les 2 à 5 jours. Si la calcémie pré-dose est inférieure à 1,87 mmol/L ou supérieure à 2,55 mmol/L, ce dosage doit être répété le lendemain.

5.Ajuster la dose de vitamine D active ou de supplément de calcium ou des deux médicaments en fonction de la valeur de la calcémie et de l’évaluation clinique (c’est-à-dire signes et symptômes d’hypocalcémie ou d’hypercalcémie). Les ajustements recommandés des doses de Natpar, de vitamine D active et de supplément de calcium en fonction des valeurs de la calcémie sont présentés ci-dessous :

 

Ajuster en premier

Ajuster en deuxième

Ajuster en troisième

Calcémie pré-dose

 

 

 

Natpar

Formes actives de

Supplément de calcium

 

 

vitamine D

 

Au-delà de la limite

Envisager de diminuer

 

 

la dose de Natpar ou

 

 

supérieure de la normale

Diminuer ou arrêter**

Diminuer

d’arrêter le traitement et

(LSN) (2,55 mmol/L)*

 

 

réévaluer au moyen du

 

 

 

 

 

 

dosage de la calcémie

 

 

Supérieure à 2,25 mmol/L

Envisager une réduction

 

Pas de modification, ou

et inférieure à la limite

de la dose

Diminuer ou arrêter**

diminution si la

supérieure de la normale

 

vitamine D active a déjà

 

 

(2,55 mmol/L)*

 

 

été arrêtée avant cette

 

 

 

étape de titration

Inférieure ou égale à

Pas de modification

Pas de modification

Pas de modification

2,25 mmol/L et

 

 

 

 

supérieure à 2 mmol/L

 

 

 

 

Envisager une

 

 

Inférieure à 2 mmol/L

augmentation après au

Augmenter

Augmenter

 

moins 2 à 4 semaines à

 

 

 

une dose stable

 

 

 

 

 

 

* La valeur de la LSN peut varier entre les laboratoires.

** Arrêter chez les patients recevant la dose la plus faible disponible.

6.Répéter les étapes 4 et 5 jusqu’à ce que la valeur cible de la calcémie pré-dose soit dans l’intervalle de 2,0 à 2,25 mmol/L, que la vitamine D active ait été arrêtée et que la supplémentation en calcium soit suffisante pour couvrir les besoins quotidiens.

Ajustements de la dose de Natpar après la période d’instauration du traitement

La calcémie doit être surveillée pendant la titration (voir rubrique 4.4).

La dose de Natpar peut être augmentée par paliers de 25 microgrammes toutes les 2 à 4 semaines environ jusqu’à une dose quotidienne maximale de 100 microgrammes. La dose peut être diminuée à tout moment jusqu’à une dose minimale de 25 microgrammes.

Il est recommandé de mesurer la calcémie corrigée 8 à 12 heures après l’administration de Natpar. Si la calcémie post-dose est supérieure à la LSN, diminuer en premier la vitamine D active et les suppléments de calcium et surveiller l’évolution. Les mesures de la calcémie pré- et post-dose doivent être répétées et confirmer que les valeurs sont dans une limite acceptable avant d’envisager une augmentation à une dose supérieure de Natpar. Si la calcémie post-dose reste > LSN, la supplémentation en calcium oral doit encore être diminuée ou être arrêtée (voir également le tableau d’ajustement des doses à la section Instauration du traitement par Natpar).

À tout palier de dose de Natpar, si la calcémie corrigée post-dose est supérieure à la LSN et que l’administration de vitamine D active et de calcium oral a été suspendue, ou en présence de symptômes évocateurs d’une hypercalcémie, la dose de Natpar doit être diminuée (voir rubrique 4.4).

Oubli d’une dose

En cas de dose oubliée, Natpar doit être administré dès que cela est raisonnablement possible, avec un apport de sources exogènes supplémentaires de calcium et/ou de vitamine D active en fonction des symptômes d’hypocalcémie.

Interruption ou arrêt du traitement

L’interruption ou l’arrêt brutal(e) du traitement par Natpar peut entraîner une hypocalcémie sévère. En cas d’arrêt temporaire ou définitif du traitement par Natpar, la calcémie doit être surveillée et les apports de calcium et/ou de vitamine D active exogènes ajustés comme nécessaire (voir rubrique 4.4).

Populations particulières

Sujets âgés

Voir rubrique 5.2.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 80 mL/mn). Il n’existe pas de données chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (score total de 7 à 9 sur l’échelle de Child-Pugh). Il n’existe pas de données chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Natpar chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Natpar est adapté à l’auto-administration par le patient. Le patient doit être formé aux techniques d’injection correctes par le médecin ou l’infirmier/ère, en particulier lors de l’utilisation initiale.

Chaque dose doit être administrée en injection sous-cutanée une fois par jour dans les cuisses en alternance.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration et pour l’utilisation du stylo-injecteur, voir la rubrique 6.6 et les instructions figurant dans la notice.

Natpar ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire.

4.3Contre-indications

Natpar est contre-indiqué chez les patients :

-qui présentent une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

-qui reçoivent ou ont reçu antérieurement une radiothérapie osseuse ;

-qui présentent des cancers des os ou des métastases osseuses ;

-qui présentent avant le traitement un risque accru d’ostéosarcome, par exemple les patients atteints de la maladie de Paget ou de troubles héréditaires ;

-qui présentent des élévations inexpliquées de la phosphatase alcaline osseuse ;

-qui présentent une pseudoparahypothyroïdie.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lors de chaque administration de Natpar à un patient, il est fortement recommandé d’enregistrer le nom et le numéro de lot du médicament afin d’assurer la traçabilité du lot du médicament utilisé pour le patient.

L’objectif du traitement par Natpar est d’obtenir une calcémie pré-dose de 2,0 à 2,5 mmol/L et une calcémie 8 à 12 heures post-dose inférieure à 2,55 mmol/L.

Surveillance des patients pendant le traitement

Les valeurs de la calcémie pré-dose et dans certains cas post-dose doivent être surveillées pendant le traitement par Natpar (voir rubrique 4.2). Dans une étude clinique multicentrique, les valeurs de la calcémie corrigée (Cac) 6 à 10 heures post-dose étaient supérieures de 0,25 mmol/L en moyenne par rapport aux valeurs pré-dose, avec une augmentation maximale observée de 0,7 mmol/L. Il pourrait être nécessaire de diminuer les doses de calcium, de vitamine D ou de Natpar si une hypercalcémie post-dose est observée, même si les valeurs de la calcémie pré-dose sont acceptables (voir

rubrique 4.2).

Hypercalcémie

Des cas d’hypercalcémie ont été rapportés lors des études cliniques menées avec Natpar. L’hypercalcémie survenait fréquemment pendant la période de titration, au cours de laquelle les doses de calcium oral, de vitamine D active et de Natpar étaient ajustées. L’hypercalcémie peut être minimisée en suivant les recommandations posologiques, les informations concernant la surveillance et en interrogeant les patients sur les éventuels symptômes d’hypercalcémie. En cas de développement d’une hypercalcémie sévère (calcémie > 3,0 mmol/L ou valeur supérieure à la limite supérieure de la normale accompagnée de symptômes), l’hydratation et l’arrêt temporaire de Natpar, du calcium et de la vitamine D active jusqu’à la normalisation de la calcémie sont recommandés. La reprise du traitement par Natpar, calcium et vitamine D active à doses plus faibles peut ensuite être envisagée (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Hypocalcémie

Des cas d’hypocalcémie, une manifestation clinique fréquente de l’hypoparathyroïdie, ont été rapportés dans les études cliniques de Natpar. Dans la majorité des cas, les événements d’hypocalcémie survenus lors des études cliniques étaient de sévérité légère à modérée. Le risque d’hypocalcémie grave était plus élevé après l’arrêt du traitement par Natpar. L’arrêt temporaire ou définitif du traitement par Natpar doit être accompagné de la surveillance de la calcémie et de l’augmentation des apports exogènes de calcium et/ou de vitamine D active selon les besoins.

L’hypocalcémie peut être minimisée en suivant les recommandations posologiques, les informations concernant la surveillance et en interrogeant les patients sur les éventuels symptômes d’hypocalcémie (voir rubriques 4.2 et 4.8)

Administration concomitante de glucosides cardiotoniques

Quelle que soit son origine, l’hypercalcémie peut prédisposer à la toxicité des digitaliques. Chez les patients recevant un traitement concomitant par Natpar et des glucosides cardiotoniques (par exemple digoxine ou digitoxine), il convient de surveiller la calcémie, les concentrations du glucoside cardiotonique et l’apparition de signes et symptômes de toxicité des digitaliques (voir rubrique 4.5).

Insuffisance rénale ou hépatique sévère

Natpar doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère car ces patients n’ont pas été évalués dans les études cliniques.

Utilisation chez les jeunes adultes

Natpar doit être utilisé avec précaution chez les jeunes adultes ayant des épiphyses non soudées, car le risque d’ostéosarcome peut être majoré chez ces patients (voir rubrique 4.3).

Utilisation chez les patients âgés

Le nombre de patients âgés de 65 ans et plus inclus dans les études cliniques de Natpar n’était pas suffisant pour déterminer si la réponse chez ces patients est différente de celle de patients plus jeunes.

Tachyphylaxie

L’effet hypercalcémiant de Natpar peut diminuer au cours du temps chez certains patients. La réponse de la calcémie au traitement par Natpar doit être surveillée périodiquement afin de détecter ce phénomène et le diagnostic de tachyphylaxie doit être envisagé.

Si le taux sérique de 25-0H-vitamine D est faible, une supplémentation appropriée peut rétablir la réponse de la calcémie à Natpar (voir rubrique 4.2).

4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le taux sérique de calcium influe sur les effets inotropes des glucosides cardiotoniques. L’association de Natpar et de glucosides cardiotoniques (par exemple digoxine ou digitoxine) peut prédisposer les patients à la toxicité des digitaliques en cas de développement d’une hypercalcémie. Il n’a pas été réalisé d’études d’interactions entre les glucosides cardiotoniques et Natpar (voir rubrique 4.4).

Avec tout médicament ayant un effet sur le taux sérique de calcium (par exemple lithium, thiazidiques), la calcémie du patient doit être surveillée.

L’administration concomitante d’acide alendronique et de Natpar peut entraîner une diminution de l’effet d’épargne calcique, ce qui peut interférer avec la normalisation de la calcémie. L’association de Natpar avec des bisphosphonates n’est pas recommandée.

Natpar est une protéine qui n’est pas métabolisée par les enzymes microsomales hépatiques du métabolisme des médicaments (par exemple les isoenzymes du cytochrome P450). Natpar n’est pas lié aux protéines et présente un faible volume de distribution.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de Natpar chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Un risque pour la femme enceinte ou le fœtus ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’instaurer soit d’interrompre le traitement avec Natpar pendant la grossesse en prenant en compte les risques connus du traitement au regard du bénéfice pour la femme.

Allaitement.

On ne sait pas si Natpar est excrété dans le lait maternel.

Les données pharmacologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de Natpar dans le lait (voir rubrique 5.3).

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement avec Natpar en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n’existe pas de données concernant les effets de Natpar sur la fertilité humaine. Les données chez l’animal n’indiquent pas d’altération de la fertilité.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Natpar n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les symptômes neurologiques pouvant être un signe d’hypoparathyroïdie non contrôlée, les patients présentant des troubles cognitifs ou une altération de la vigilance doivent être avertis qu’ils doivent s’abstenir de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines jusqu’à la disparition des symptômes.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients traités par Natpar étaient : hypercalcémie, hypocalcémie, et leurs manifestations cliniques associées incluant céphalées, diarrhée, vomissements, paresthésies, hypoesthésie et hypercalciurie. Dans les études cliniques, ces effets étaient généralement de sévérité légère à modérée et transitoires et ont été gérés par des ajustements de la dose de Natpar, de calcium et/ou de vitamine D active (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables observés chez les patients traités par Natpar dans l’étude contrôlée contre placebo sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d’organes MedDRA et fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) et fréquent (≥ 1/100, < 1/10).

Classe de systèmes d’organes

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

Troubles du métabolisme et de

Hypercalcémie, hypocalcémie

Hypomagnésémie, tétanie

la nutrition

 

 

Affections psychiatriques

 

Anxiété, insomnie*

Affections du système nerveux

Céphalées*,†, hypoesthésie,

Somnolence*

 

paresthésies

 

Affections cardiaques

 

Palpitations*,†

Affections vasculaires

 

Hypertension*

Affections respiratoires,

 

Toux

thoraciques et médiastinales

 

 

Affections gastro-intestinales

Diarrhée*,†, nausées*,

Douleur abdominale haute*

 

vomissements*

 

Affections

Arthralgies*, spasmes

Contractions musculaires,

musculo-squelettiques et

musculaires

douleurs musculo-

systémiques

 

squelettiques, myalgies,

 

 

cervicalgies, extrémités

 

 

douloureuses

Affections du rein et des voies

 

Hypercalciurie, pollakiurie

urinaires

 

 

Troubles généraux et anomalies

 

Asthénie*, douleur

au site d’administration

 

thoracique, fatigue, réactions

 

 

au site d’injection, soif*

Investigations

 

Positivité pour les anticorps

 

 

anti-PTH, diminution du taux

 

 

sanguin de

 

 

25-hydroxycholécalciférol,

 

 

diminution du taux de

 

 

vitamine D

* Signes et symptômes pouvant être associés à une hypercalcémie qui ont été observés dans les études cliniques.

Signes et symptômes pouvant être associés à une hypocalcémie qui ont été observés dans les études cliniques.

Description de certains effets indésirables

L’hypercalcémie et l’hypocalcémie étaient fréquemment observées pendant la période de titration. Le risque d’hypocalcémie grave était plus élevé après l’arrêt du traitement par Natpar (voir rubrique 4.4).

Réactions au site d’injection

Dans l’étude contrôlée contre placebo, 9,5 % (8/84) des patients traités par Natpar et 15 % (6/40) des patients recevant le placebo ont présenté des réactions au site d’injection qui étaient toutes de sévérité légère ou modérée.

Immunogénicité

Compte-tenu des propriétés potentiellement immunogènes des médicaments contenant des peptides, l’administration de Natpar peut déclencher le développement d’anticorps. Dans l’étude contrôlée contre placebo menée chez des adultes présentant une hypoparathyroïdie, l’incidence d’anticorps anti-parathormone (PTH) était respectivement de 8,8 % (3/34) et 5,9 % (1/17) chez les patients recevant une injection sous-cutanée de Natpar 50 à 100 microgrammes ou de placebo une fois par jour pendant 24 semaines.

Dans l’ensemble des études cliniques menées chez des patients présentant une hypoparathyroïdie et traités par Natpar pendant une durée allant jusqu’à 4 ans, le taux d’incidence de l’immunogénicité après le traitement était de 19,5 % (17/87) et n’a pas semblé augmenter au cours du temps. Ces

17 patients avaient des titres faibles d’anticorps anti-PTH et trois d’entre eux sont ensuite devenus négatifs pour les anticorps. La nature apparemment transitoire des anticorps anti-PTH est probablement due au faible titre. Trois de ces patients présentaient des anticorps neutralisants ; la

réponse clinique a été maintenue chez ces patients sans signes d’effets indésirables d’origine immunitaire.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Un surdosage peut provoquer une hypercalcémie, dont les symptômes peuvent être notamment : palpitations, modifications de l’ECG, hypotension, nausées, vomissements, sensations vertigineuses et céphalées. L’hypercalcémie sévère peut être une situation engageant le pronostic vital nécessitant un traitement d’urgence et une surveillance étroite (voir rubrique 4.4).

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments de l’équilibre calcique, hormones parathyroïdiennes et analogues, Code ATC : H05AA03

Mécanisme d’action

La parathormone (PTH) endogène est sécrétée par les glandes parathyroïdes sous forme de polypeptide de 84 acides aminés. La PTH exerce son action par l’intermédiaire de ses récepteurs de surface cellulaire, présents dans le tissu osseux, rénal et nerveux. Les récepteurs de la parathormone appartiennent à la famille des récepteurs couplés aux protéines G.

La PTH possède différentes fonctions physiologiques cruciales incluant son rôle central dans la modulation des taux sériques de calcium et de phosphore à des valeurs étroitement régulées, la régulation de l’excrétion rénale du calcium et des phosphates, l’activation de la vitamine D et le maintien d‘un remodelage osseux normal.

Natpar est produit dans E. coli par la technologie de l’ADN recombinant et est identique à la séquence de 84 acides aminés de la parathormone humaine endogène.

Effets pharmacodynamiques

La PTH(1-84) est le principal régulateur de l’homéostasie calcique. Dans le rein, la PTH(1-84) augmente la réabsorption tubulaire du calcium et stimule l’excrétion du phosphate.

L’effet global de la PTH est l’augmentation de la calcémie, la diminution de l’excrétion urinaire de calcium et la diminution de la phosphatémie.

Natpar contient la même séquence primaire d’acides aminés que la parathormone endogène et il peut être attendu qu’il ait les mêmes actions physiologiques.

Efficacité et sécurité cliniques

Les données d’efficacité et de sécurité cliniques de Natpar chez les adultes présentant une hypoparathyroïdie sont issues d’une étude randomisée contrôlée contre placebo et d’une étude d’extension en ouvert. Dans ces études, Natpar était auto-administré en injection sous-cutanée à des doses quotidiennes allant de 25 à 100 microgrammes.

Étude 1 – REPLACE

L’objectif de cette étude était de maintenir la calcémie avec Natpar tout en réduisant ou remplaçant les apports de calcium oral et de vitamine D active. L’étude était multicentrique randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo, d’une durée de 24 semaines. Dans cette étude, des patients

présentant une hypoparathyroïdie chronique recevant du calcium et des formes actives de vitamine D (métabolites ou analogues de la vitamine D) ont été randomisés pour recevoir Natpar (n = 84) ou le placebo (n = 40). L'âge moyen était de 47,3 ans (intervalle, 19 à 74 ans) et 79 % des patients étaient des femmes. L’ancienneté de l’hypoparathyroïdie était de 13,6 ans en moyenne.

Au moment de la randomisation, les doses de formes actives de vitamine D ont été réduites de 50 % et les patients ont été affectés pour recevoir Natpar 50 microgrammes par jour ou le placebo. La randomisation était suivie d’une phase de titration de Natpar de 12 semaines et d’une phase d’entretien de la dose de Natpar de 12 semaines.

Quatre-vingt-dix pour cent des patients randomisés ont terminé 24 semaines de traitement.

Pour l’analyse d’efficacité, les patients qui satisfaisaient trois composants d'un critère de réponse composé de trois éléments étaient considérés comme répondeurs. Un répondeur était défini selon un critère principal composite d’évaluation de l’efficacité incluant : réduction d’au moins 50 % de la dose initiale de vitamine D active ET réduction d’au moins 50 % de la dose initiale de calcium oral ET calcémie corrigée maintenue ou normalisée par rapport à la valeur initiale (≥ 1,875 mmol/L) et ne dépassant pas la limite supérieure des valeurs normales du laboratoire.

Àla fin du traitement, 46/84 (54,8 %) patients traités par Natpar avaient atteint le critère principal versus 1/40 (2,5 %) patients recevant le placebo (p < 0,001).

Àla semaine 24, chez les patients ayant terminé l’étude, 34/79 (43 %) patients traités par Natpar étaient indépendants du traitement par vitamine D active et recevaient une dose de citrate de calcium ne dépassant pas 500 mg versus 2/33 (6,1 %) patients du groupe placebo (p < 0,001).

69 % (58/84) des patients randomisés dans le groupe Natpar ont connu une réduction ≥ 50 % de la dose de calcium oral versus 7,5 % (3/40) des patients randomisés dans le groupe placebo. La variation moyenne de la dose de calcium oral par rapport à la dose initiale était de -51,8 % (écart-type, [ET] 44,6) chez les patients recevant Natpar versus 6,5 % (ET 38,5) dans le groupe placebo (p < 0,001). De plus, 87 % (73/84) des patients traités par Natpar ont connu une réduction ≥ 50 % de la dose de vitamine D active versus 45 % (18/40) des patients du groupe placebo.

Étude 2 – RACE

L’étude 2 est une étude d’extension en ouvert à long terme de l’administration sous-cutanée quotidienne de Natpar chez des patients présentant une hypoparathyroïdie et ayant terminé les études antérieures menées avec Natpar.

Au total, 49 patients ont été inclus dans l’étude. Les patients ont reçu des doses of 25 microgrammes, 50 microgrammes, 75 microgrammes ou 100 microgrammes par jour pendant une durée allant jusqu’à 40 mois environ (moyenne 1 067 jours, intervalle 41 à 1 287 jours).

Les résultats démontrent la durabilité des effets physiologiques de Natpar sur 36 mois, y compris le maintien des valeurs moyennes de la calcémie corrigée (n = 36, 2,06 ± 0,17 mmol/L), une diminution de l’excrétion urinaire du calcium par rapport à la valeur initiale (n = 36, -1,21 ± 5,5 mmol/24 heures), une diminution de la phosphatémie (n = 36, -0,22 ± 0,29 mmol/L) et le maintien d’un produit phosphocalcique normal (n = 35, < 4,4 mmol2/L2).

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Natpar dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l’indication d’hypoparathyroïdie (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.

L’Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique de Natpar après une administration par voie sous-cutanée dans la cuisse chez des patients présentant une hypoparathyroïdie concordait avec celle observée chez des femmes saines ménopausées qui recevaient la parathormone en injection dans les cuisses et l’abdomen.

Absorption

La biodisponibilité absolue de Natpar administré par voie sous-cutanée est de 53 %.

Distribution

Après administration intraveineuse, le volume de distribution à l’état d’équilibre de Natpar est de 5,35 litres.

Biotransformation

Les études in vitro et in vivo ont montré que la clairance de Natpar est essentiellement un processus hépatique, avec une contribution moindre des reins.

Élimination

Dans le foie, la majeure partie de la parathormone est clivée par des cathepsines. Dans le rein, la parathormone et les fragments C-terminaux sont éliminés par filtration glomérulaire.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

La parathormone (recombinante) a été évaluée dans une étude pharmacocinétique/pharmacodynamique en ouvert au cours de laquelle 7 patients présentant une hypoparathyroïdie ont reçu des doses sous-cutanées uniques de 50 et 100 microgrammes avec une période de wash-out de 7 jours entre les administrations.

La concentration plasmatique maximale (Tmax moyen) de Natpar est atteinte en 5 à 30 minutes, avec un second pic généralement plus faible après 1 à 2 heures. Les demi-vie terminales apparentes (t1/2) étaient respectivement de 3,02 et 2,83 heures pour les doses de 50 et 100 microgrammes. Les augmentations maximales moyennes de la calcémie, observées à l’heure 12, étaient d’environ

0,125 mmol/L et 0,175 mmol/L respectivement avec les doses de 50 microgrammes et 100 microgrammes.

Effet sur le métabolisme minéral

Le traitement par Natpar augmente la calcémie chez les patients atteints d’hypoparathyroïdie, et cette augmentation est dose-dépendante. Après une injection unique de parathormone (recombinante), le taux sérique moyen de calcium total atteint son pic après 10 à 12 heures. La réponse de la calcémie est maintenue pendant plus de 24 heures après l’administration.

Excrétion urinaire du calcium

Le traitement par Natpar induit une diminution de l’excrétion urinaire du calcium de 13 % et 23 % (doses de 50 et 100 microgrammes respectivement) jusqu’à un nadir au temps d’évaluation de 3 à 6 heures, la calciurie revenant aux valeurs pré-dose après 16 à 24 heures.

Phosphate

Après une injection de Natpar, la phosphatémie diminue proportionnellement à la concentration de PTH (1-84) pendant les quatre premières heures et se maintient pendant 24 heures après l’injection.

Vitamine D active

Après une dose unique de Natpar, le taux sérique de 1,25-(OH)2D augmente jusqu’à une valeur maximale après 12 heures environ avec un retour à une valeur proche de la valeur initiale après

24 heures. Une augmentation plus importante des taux sériques de 1,25-(OH)2D a été observée avec la dose de 50 microgrammes qu’avec la dose de 100 microgrammes, ce qui est probablement dû à l’inhibition directe de l’enzyme rénale 25-hydroxyvitamine D-1-hydroxylase par le calcium sérique.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Une étude pharmacocinétique chez des sujets ne présentant pas d’hypoparathyroïdie a été menée chez 6 hommes et 6 femmes atteints d’insuffisance hépatique modérée (classes 7 à 9 de Child-Pugh [grade B]) qui ont été comparés à un groupe apparié de 12 sujets ayant une fonction hépatique normale. Après administration d’une dose sous-cutanée unique de 100 microgrammes, les valeurs moyennes de la Cmax et de la Cmax corrigée en fonction de la valeur pré-dose étaient plus élevées de 18 % à 20 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée que chez ceux ayant une fonction normale. Il n’a pas été observé de différences apparentes des courbes de la calcémie totale en fonction du temps, entre les deux groupes de fonction hépatique. Aucun ajustement de la dose de Natpar n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n’existe pas de données chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique après administration d’une dose sous-cutanée unique de 100 microgrammes de

Natpar a été évaluée chez 16 sujets ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine [CLcr] > 80 mL/min) et 16 sujets présentant une insuffisance rénale. Après administration d’une dose de

100 microgrammes de parathormone (recombinante), la concentration maximale (Cmax) moyenne de PTH était plus élevée d’environ 23 % chez les sujets atteints d’insuffisance rénale légère à modérée (CLcr de 30 à 80 mL/min) par rapport à celle observée chez les sujets ayant une fonction rénale normale. L’exposition à la PTH, mesurée par l’ASC0-last et l’ASC0-last corrigée pour la valeur pré-dose, était plus élevée d’environ 3,9 % et 2,5 % respectivement que celle observée chez les sujets ayant une fonction rénale normale.

Sur la base de ces résultats, aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (CLcr de 30 à 80 mL/mn). Il n’a pas été mené d’études chez des patients sous dialyse. Il n’existe pas de données chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère.

Population pédiatrique

    Médicaments délivrés sur ordonnance répertoriés. Code ATC: "H05AA03"

  • Preotact - H05AA03

Il n’existe pas de données pharmacocinétiques chez les enfants et adolescents.

Sujets âgés

Le nombre de patients âgés de 65 ans et plus inclus dans les études cliniques de Natpar n’était pas suffisant pour déterminer si la réponse chez ces patients est différente de celle des patients plus jeunes.

Sexe

Il n’a pas été observé de différences cliniquement pertinentes en fonction du sexe dans l’étude REPLACE.

Poids

Aucune adaptation de la posologie en fonction du poids n’est nécessaire.

5.3Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de mutagénicité, de toxicité sur la fertilité et la reproduction générale et de tolérance locale n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Chez des rats recevant des injections quotidiennes de Natpar pendant deux ans, il a été observé une formation osseuse excessive dose-dépendante et une incidence accrue de tumeurs osseuses, y compris d’ostéosarcomes, très probablement dues à un mécanisme non génotoxique. Du fait des différences de la physiologie osseuse chez le rat et chez l’homme, la pertinence clinique de ces observations n’est pas connue. Il n’a pas été observé d’ostéosarcomes dans les études cliniques.

Natpar n’a pas eu d’effets délétères sur la fertilité ou le développement embryonnaire précoce chez le rat, sur le développement embryonnaire et fœtal chez le rat et le lapin ou sur le développement pré- et postnatal chez le rat. Une quantité minime de Natpar est excrétée dans le lait des rates allaitantes.

Chez des singes recevant des doses sous-cutanées quotidiennes pendant 6 mois, il a été observé une incidence accrue de minéralisation tubulaire à des niveaux d’exposition représentant 2,7 fois les niveaux d’exposition chez l’homme à la dose maximale.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Poudre

Chlorure de sodium

Mannitol

Acide citrique monohydraté

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Solvant

Métacrésol

Eau pour préparations injectables

6.2Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3Durée de conservation

3 ans.

Solution reconstituée

La stabilité physico-chimique de la solution après reconstitution a été démontrée pendant une durée allant jusqu’à 14 jours lorsque la solution est conservée au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) et pendant une durée allant jusqu’à 3 jours hors du réfrigérateur à une température ne dépassant pas 25 °C pendant la période d’utilisation de 14 jours.

Conserver le stylo contenant une cartouche reconstituée soigneusement fermé à l’abri de la lumière.

6.4 Précautions particulières de conservation

Àconserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

Conserver la cartouche dans son porte-cartouche dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

La cartouche en verre à double compartiment à l’intérieur du porte-cartouche est composée de verre de type I avec deux bouchons en caoutchouc bromobutyle et un opercule serti (en aluminium) avec bague d’étanchéité en caoutchouc bromobutyle.

Natpar 25 microgrammes

Chaque cartouche dans le porte-cartouche mauve contient 350 microgrammes de parathormone (recombinante) sous forme de poudre dans le premier compartiment et 1 000 microlitres de solvant dans le second compartiment (correspondant à 14 doses).

Natpar 50 microgrammes

Chaque cartouche dans le porte-cartouche rouge contient 700 microgrammes de parathormone (recombinante) sous forme de poudre dans le premier compartiment et 1 000 microlitres de solvant dans le second compartiment (correspondant à 14 doses).

Natpar 75 microgrammes

Chaque cartouche dans le porte-cartouche gris contient 1 050 microgrammes de parathormone (recombinante) sous forme de poudre dans le premier compartiment et 1 000 microlitres de solvant dans le second compartiment (correspondant à 14 doses).

Natpar 100 microgrammes

Chaque cartouche dans le porte-cartouche bleu contient 1 400 microgrammes de parathormone (recombinante) sous forme de poudre dans le premier compartiment et 1 000 microlitres de solvant dans le second compartiment (correspondant à 14 doses).

Présentation : boîte contenant 2 cartouches.

Les couleurs de la boîte et de la cartouche servent à indiquer les différents dosages :

25 microgrammes – Mauve

50 microgrammes – Rouge

75 microgrammes – Gris

100 microgrammes – Bleu

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

La parathormone (recombinante) est injectée en utilisant la cartouche avec un stylo réutilisable. Chaque stylo ne doit être utilisé que par un seul patient. Une aiguille stérile neuve doit être utilisée pour chaque injection. Utiliser des aiguilles à stylo BD 31 G x 8 mm. Après reconstitution, le liquide doit être incolore et pratiquement exempt de particules ; la parathormone (recombinante) ne doit pas être utilisée si la solution reconstituée est trouble, colorée ou contient des particules visibles.

NE PAS AGITER pendant ou après la reconstitution ; l’agitation peut entraîner une dénaturation de la substance active.

Lire le mode d’emploi figurant dans la notice avant d’utiliser le stylo réutilisable.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited

5 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irlande

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/15/1078/001

EU/1/15/1078/002

EU/1/15/1078/003

EU/1/15/1078/004

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 24 avril 2017

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

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