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Nevirapine Teva (nevirapine) – Résumé des caractéristiques du produit - J05AG01

Updated on site: 08-Oct-2017

Nom du médicamentNevirapine Teva
Code ATCJ05AG01
Substancenevirapine
FabricantTeva B.V.  

1.DENOMINATION DU MEDICAMENT

Névirapine Teva 200 mg comprimés

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 200 mg de névirapine (sous forme anhydre).

Excipient à effet notoire : Chaque comprimé contient 168 mg de lactose (sous forme monohydratée). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé

Comprimés blancs, ovales, biconvexes. Un coté est gravé avec un « N » une barre de confort et un

« 200 ». L’autre côté comporte une barre de confort. La barre de confort permet seulement de casser le comprimé en deux pour l’avaler plus facilement mais elle ne divise pas le comprimé en deux demi- doses égales.

4.DONNEES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Névirapine Teva est indiqué, en association à d'autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des adultes, adolescents et enfants de tout âge infectés par le VIH-1 (voir rubrique 4. 2).

L'expérience acquise avec la névirapine concerne majoritairement des traitements en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Le choix d’un traitement à la suite d’un traitement par la névirapine doit être basé sur l’expérience clinique et les tests de résistance (voir rubrique 5.1).

4.2Posologie et mode d’administration

Névirapine Teva doit être prescrit par des médecins expérimentés dans le traitement de l'infection par le VIH.

Posologie

Patients âgés de 16 ans et plus

La posologie recommandée de Névirapine Teva est d'un comprimé à 200 mg par jour pendant les 14 premiers jours (cette phase initiale doit être respectée, car elle semble réduire la fréquence des éruptions cutanées) puis d'un comprimé à 200 mg deux fois par jour, en association à au moins deux agents antirétroviraux.

Pour les patients dans l’incapacité d’avaler les comprimés, pesant moins de 50 kg ou dont la surface corporelle est inférieure à 1,25 m² selon la formule de Mosteller, d’autres formulations orales contenant de la névirapine sont disponibles et doivent être utilisées le cas échéant.

Si l’oubli de dose est constaté dans les 8 heures suivant l’heure de prise qui était prévue, le patient doit prendre la dose oubliée dès que possible. Si cet oubli a été constaté plus de 8 heures après l’heure de prise prévue, le patient doit prendre sa prochaine dose à l’heure habituelle.

Recommandations pour la prise en charge thérapeutique

En cas de survenue d'une éruption cutanée au cours de la période initiale de 14 jours à la dose de 200 mg une fois par jour, la posologie de Névirapine Teva ne doit pas être augmentée tant que les troubles cutanés persistent. Les cas isolés d’éruption cutanée doivent être étroitement surveillés (voir

rubrique 4.4). La posologie de 200 mg une fois par jour ne doit pas être poursuivie au-delà d’une durée de 28 jours ; après cette période un traitement alternatif devra être envisagé en raison d’un possible risque de sous-exposition et de résistance.

Tout traitement par névirapine interrompu pendant plus de 7 jours doit être réinstauré à la posologie initiale recommandée comprenant la période d’initiation de 2 semaines.

Il existe des manifestations de toxicité du produit nécessitant l’interruption du traitement par Névirapine Teva (voir rubrique 4.4).

Populations particulières

Personnes âgées

La névirapine n'a pas fait l'objet d'études chez des patients de plus de 65 ans.

Insuffisance rénale

Chez les patients insuffisants rénaux, sous dialyse, une dose additionnelle de 200 mg de névirapine après chaque dialyse est recommandée. Les patients avec une CLcr 20 ml/min ne nécessitent pas d’adaptation de dose, voir rubrique 5.2.

Insuffisance hépatique

La névirapine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C, voir rubrique 4.3). Les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée ne nécessitent pas d’adaptation de dose (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

Les comprimés de Névirapine Teva 200 mg, selon la posologie décrite ci-dessus, conviennent aux enfants les plus grands, notamment les adolescents, de moins de 16 ans et pesant plus de 50 kg ou dont la surface corporelle est supérieure à 1,25 m² selon la formule de Mosteller.

Mode d’administration

Les comprimés doivent être pris avec une boisson et ils ne doivent être ni écrasés ni mâchés. Néviparine Teva peut être pris avec ou sans nourriture.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés en rubrique 6.1.

Ré-administration aux patients chez qui le traitement a été interrompu définitivement à la suite d’une éruption cutanée sévère, d’une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux, de réactions d’hypersensibilité ou de manifestations cliniques d’hépatite liées à l’administration de névirapine.

En cas d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) ou en cas de taux d’ASAT ou d’ALAT supérieurs à 5 fois la valeur normale avant initiation du traitement et jusqu’à ce que les taux de base d’ASAT/ALAT soient stabilisés à des taux ne dépassant pas des taux 5 fois supérieurs à la valeur normale.

Ré-administration à des patients ayant présenté, lors d’un précédent traitement par la névirapine, des taux d’ALAT ou d’ASAT supérieurs à 5 fois la valeur normale, et chez lesquels des anomalies fonctionnelles hépatiques sont réapparues lors de la ré-administration de névirapine (voir

rubrique 4.4).

Co-administration avec les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) du fait du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de la réduction des

effets cliniques de la névirapine (voir rubrique 4.5).

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Névirapine Teva doit être administré en association à au moins deux autres agents antirétroviraux (voir rubrique 5.1).

Névirapine Teva ne doit pas être utilisé comme seul traitement antirétroviral étant donné qu’un antirétroviral utilisé en monothérapie peut conduire à une résistance virale.

Les 18 premières semaines du traitement par la névirapine constituent une période critique nécessitant une surveillance étroite des patients afin de déceler l’éventuelle survenue de réactions cutanées sévères, menaçant le pronostic vital (y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de syndrome de Lyell) et d’hépatite / insuffisance hépatique graves. Le risque de réactions hépatiques ou cutanées est plus grand au cours des 6 premières semaines de traitement. Cependant, le risque de développer une réaction hépatique demeure au-delà de cette période, et la surveillance doit être poursuivie à intervalle régulier. Le sexe féminin et un taux de CD4 élevé (> 250/mm3 chez les femmes adultes et > 400/mm3 chez les hommes adultes) lors de l’initiation du traitement par névirapine sont associés à un risque plus élevé effets indésirables hépatiques si le patient a une charge virale plasmatique d’ARN du

VIH-1 détectable – c’est-à-dire une concentration 50 copies/ml – à l’instauration du traitement par névirapine. Etant donné que des cas d’hépatotoxicité graves et menaçant le pronostic vital ont été observés lors des essais contrôlés et non contrôlés conduits principalement chez des patients avec une charge virale plasmatique du VIH-1 supérieure ou égale à 50 copies/ml, le traitement par la névirapine ne doit pas être instauré chez les femmes adultes avec un taux de CD4 supérieur à 250 cellules/mm3 ou chez les hommes adultes avec un taux de CD4 supérieur à 400 cellules/mm3 dont la charge virale plasmatique d’ARN du VIH-1 est détectable, à moins que le bénéfice attendu ne dépasse le risque potentiel.

Dans certains cas, l’atteinte hépatique a progressé malgré l’arrêt du traitement. Les patients présentant des signes ou des symptômes d’hépatite, une réaction cutanée sévère ou des réactions d’hypersensibilité doivent arrêter de prendre la névirapine et doivent consulter immédiatement un médecin. Le traitement par la névirapine ne doit pas être réintroduit à la suite de réactions sévères hépatiques, cutanées ou d’hypersensibilité (voir rubrique 4.3).

La dose recommandée doit être strictement respectée, en particulier au cours de la période initiale de 14 jours (voir rubrique 4.2).

Atteintes cutanées

Des éruptions cutanées sévères, mettant en jeu le pronostic vital, y compris des cas fatals, sont survenues chez des patients traités par la névirapine, principalement au cours des 6 premières semaines du traitement. Il s’agit de cas de syndrome de Stevens-Johnson, de cas de syndrome de Lyell et de réactions d’hypersensibilité caractérisées par des éruptions cutanées, des symptômes généraux et des atteintes viscérales. Les patients doivent être étroitement surveillés au cours des 18 premières semaines de traitement. En cas de survenue d’une éruption isolée, son évolution doit être étroitement surveillée. L'administration de névirapine doit être définitivement interrompue dans tous les cas de survenue d'une éruption cutanée sévère ou d’une éruption accompagnée de symptômes généraux (tels que fièvre, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, œdème de la face, douleur musculaire ou articulaire ou malaise général), y compris en cas de syndrome de Stevens-Johnson, ou de syndrome de Lyell. La névirapine doit être interrompue définitivement chez tout patient présentant une réaction d’hypersensibilité (éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux et d’atteintes viscérales telles qu’hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale), voir rubrique 4.4.

L'administration de Névirapine Teva à une dose supérieure à la posologie recommandée est susceptible d'accroître la fréquence et la gravité des effets indésirables cutanés comme les syndromes de Stevens-Johnson et les syndromes de Lyell.

Des cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentant des atteintes cutanées et/ou hépatiques liées à la prise de la névirapine.

L’administration concomitante de prednisone (40 mg/jour pendant les 14 premiers jours de traitement par la névirapine), ne semble pas réduire l’incidence des éruptions cutanées liées au traitement par la névirapine, et pourrait être associée à une augmentation de l’incidence et de la sévérité des éruptions cutanées au cours des 6 premières semaines de traitement par la névirapine.

Certains facteurs de risque, favorisant la survenue d’atteintes cutanées graves, ont été identifiés : non- respect de la période initiale de 14 jours à la dose de 200 mg par jour, et délai prolongé entre l’apparition des premiers symptômes et la consultation médicale. Les femmes semblent présenter un risque plus élevé de développer une éruption cutanée que les hommes, qu’elles reçoivent ou non un traitement comprenant de la névirapine.

Il est recommandé d'expliquer aux patients qu’une des principales manifestations de toxicité de la névirapine sont des éruptions cutanées. Ils doivent être informés de la nécessité de consulter rapidement leur médecin en cas de survenue d’une éruption cutanée et d’éviter tout retard entre les premiers symptômes et la consultation médicale. La majorité des éruptions cutanées associées à la névirapine survient au cours des 6 premières semaines de traitement. Leur apparition doit donc être étroitement surveillée chez les patients traités au cours de cette période. Les patients doivent également être informés qu’en cas de survenue d’une éruption cutanée au cours des deux premières semaines de traitement, la posologie de Névirapine Teva ne doit pas être augmentée tant que persiste l’éruption cutanée. La posologie de 200 mg une fois par jour de Névirapine Teva ne doit pas être poursuivie au-delà d’une durée de 28 jours ; après cette période un traitement alternatif devra être envisagé en raison d’un possible risque de sous-exposition et de résistance.

En cas de survenue d'une éruption cutanée, sévère ou s'accompagnant de signes généraux (par exemple fièvre, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, œdème de la face, douleurs musculaires ou articulaires, malaise général), le patient doit interrompre le traitement et consulter immédiatement un médecin. La névirapine ne doit pas être ré-administrée dans ce cas.

En cas de survenue d’un rash possiblement associé à la prise de névirapine, les tests de la fonction hépatique doivent être réalisés. Les patients présentant une élévation modérée à sévère des taux d’ASAT ou ALAT supérieurs à 5 fois la valeur normale, doivent arrêter définitivement le traitement par la névirapine.

En cas de survenue d’une réaction d’hypersensibilité, (éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi que d’atteintes viscérales telles qu’hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale), le traitement par la névirapine doit être immédiatement interrompu et ne doit pas être réintroduit (voir rubrique 4.3).

Atteintes hépatiques

Des manifestations d’hépatotoxicité sévères, menaçant le pronostic vital, sont survenues chez des patients traités par la névirapine, y compris des cas fatals d’hépatite fulminante. Les 18 premières semaines de traitement sont une période critique qui nécessite une surveillance étroite. Le risque de réaction hépatique est plus important pendant les 6 premières semaines de traitement. Cependant, le risque est toujours présent après cette période et une surveillance doit être maintenue à intervalles réguliers pendant tout le traitement.

Des cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentant des atteintes cutanées et/ou hépatiques liées à la prise de la névirapine.

Des taux d’ALAT ou d’ASAT élevés supérieurs à 2,5 fois la valeur normale et/ou une co-infection avec les virus de l’hépatite chronique virale B et/ou C au début du traitement antirétroviral sont associés à un risque plus élevé de survenue d’effets indésirables hépatiques au cours du traitement antirétroviral en général, y compris avec la névirapine.

Le sexe féminin et un taux de CD4 élevé à l’instauration du traitement par névirapine chez les patients naïfs sont associés à un risque plus élevé de développer des effets indésirables hépatiques. Les femmes ont 3 fois plus de risque que les hommes de présenter des réactions hépatiques symptomatiques, souvent associées à un rash (5,8 % vs 2,2 %) et les patients naïfs, de sexe féminin ou masculin, avec une charge virale plasmatique d’ARN du VIH-1 détectable et présentant des taux élevés de CD4 lors de l’initiation du traitement par la névirapine ont également un risque plus élevé de réactions hépatiques symptomatiques avec la névirapine. Au cours d’une étude rétrospective, conduite principalement chez des patients avec une charge virale plasmatique du VIH-1 supérieure ou égale à 50 copies/ml, les femmes ayant des taux de CD4 > 250 cellules/mm3 avaient un risque 12 fois plus élevé de présenter des effets indésirables hépatiques symptomatiques en comparaison aux femmes ayant des taux de CD4 < 250 cellules/mm3 (11 % vs 0,9 %). Une augmentation du risque était observée chez les hommes avec une charge virale plasmatique d’ARN du VIH-1 détectable et des taux de CD4 > 400 cellules/mm3 par comparaison aux hommes avec des taux de CD4 < 400 cellules/mm3 (6,3 % vs 1,2 %). Ce risque accru de toxicité basé sur des valeurs seuils du taux de CD4 n’a pas été observé chez les patients avec une charge virale du VIH-1 indétectable (c’est-à-dire une concentration < 50 copies/ml).

Les patients doivent être informés que les réactions hépatiques sont l’une des manifestations majeures de la toxicité de la névirapine, et qu’elles exigent une surveillance étroite au cours des 18 premières semaines de traitement. Ils doivent être informés de la nécessité d’arrêter la névirapine en cas de survenue de symptômes évocateurs d’une hépatite et de consulter immédiatement un médecin, qui effectuera des tests de la fonction hépatique.

Surveillance hépatique

Un bilan biochimique incluant les paramètres fonctionnels hépatiques doit être effectué avant le début du traitement par la névirapine et à intervalles réguliers au cours du traitement.

Des anomalies fonctionnelles hépatiques ont été constatées chez des patients traités par la névirapine, dans certains cas, au cours des premières semaines de traitement.

Des élévations asymptomatiques des taux d’enzymes hépatiques ont été fréquemment décrites, elles ne constituent pas une contre-indication formelle au traitement par la névirapine. Une élévation asymptomatique des Gamma-GT ne nécessite pas l’arrêt du traitement par la névirapine.

Un contrôle de la fonction hépatique doit être réalisé toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois de traitement, lors du 3ème mois, puis régulièrement. La fonction hépatique doit être contrôlée en cas de survenue de signes ou de symptômes évocateurs d’une hépatite et/ou d’une réaction d’hypersensibilité.

En cas d’élévation des taux d’ALAT ou d’ASAT à des valeurs supérieures ou égales à 2,5 fois la valeur normale avant ou pendant le traitement, la fonction hépatique doit être contrôlée plus fréquemment lors de visites de suivi régulières. La névirapine ne doit pas être administrée en cas de taux d’ASAT ou d’ALAT supérieurs à 5 fois la valeur normale avant initiation du traitement et jusqu’à ce que les taux de base d’ASAT/ALAT soient stabilisés à des taux ne dépassant pas des taux 5 fois supérieurs à la valeur normale (voir rubrique 4.3).

Les médecins et les patients doivent être vigilants en ce qui concerne les signes précoces ou les symptômes d’hépatite (anorexie, nausées, ictère, bilirubinurie, selles décolorées, hépatomégalie ou douleur hépatique à la palpation). Les patients doivent être informés de la nécessité d’une consultation médicale rapide en cas de survenue de ces symptômes.

En cas d’élévation des taux d’ALAT ou d’ASAT supérieure à 5 fois la normale pendant le traitement, la névirapine doit être immédiatement arrêtée. En cas de retour aux valeurs initiales des taux d’ALAT ou d’ASAT et si le patient n’a pas présenté de signes cliniques ou de symptômes d’hépatite, de rash, de symptômes généraux ou d’autres signes suggérant une atteinte des organes, une ré-administration de la névirapine peut être envisagée, au cas par

cas, à la dose initiale de 200 mg par jour pendant 14 jours puis en augmentant cette dose à 400 mg par jour. Dans ce cas une surveillance plus fréquente de la fonction hépatique est nécessaire. Si les anomalies de la fonction hépatique réapparaissent, le traitement par la névirapine doit être définitivement arrêté.

En cas de survenue de manifestations cliniques d’hépatite, caractérisées par une anorexie, des nausées, des vomissements, un ictère ET des anomalies biologiques (anomalie modérée à sévère des paramètres biologiques hépatiques à l’exception des gamma-GT), par la névirapine doit être définitivement arrêté. Névirapine Teva ne doit pas être ré-administré chez des patients ayant nécessité un arrêt définitif du traitement à la suite de manifestations cliniques d’hépatite liées à l’administration de névirapine.

Maladie hépatique

La tolérance et l’efficacité de la névirapine n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. La névirapine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C, voir rubrique 4.3). Les résultats pharmacocinétiques suggèrent la prudence lors de l’administration de la névirapine chez des patients présentant une atteinte modérée de la fonction hépatique (Child-Pugh classe B). Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Autres mises en garde

Prophylaxie post-exposition : Des cas d’hépatotoxicité grave, y compris une insuffisance hépatique ayant nécessité une transplantation ont été rapportés chez des individus non infectés par le VIH ayant reçu des doses répétées de névirapine à titre de prophylaxie post-exposition (utilisation non validée). Aucune étude spécifique évaluant l’utilisation de la névirapine à titre de prophylaxie post-exposition et particulièrement en termes de durée de traitement n’a été réalisée ; en conséquence, cette utilisation est fortement déconseillée.

La névirapine associée à d’autres traitements anti-rétroviraux n’étant pas un traitement curatif des patients infectés par le VIH-1, des pathologies dues à la progression de l'infection ne sont pas exclues sous traitement, y compris des infections opportunistes.

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Il faut déconseiller aux patientes traitées par Névirapine Teva la prise de toute méthode hormonale autre que l’acétate de dépo-médroxyprogestérone (DMPA) en tant que moyen unique de contraception, puisque la névirapine risque de diminuer les taux plasmatiques de ces médicaments. L'association à une méthode de contraception mécanique est donc recommandée (par exemple préservatif masculin). Cette méthode de contraception permet de plus de réduire le risque de transmission du VIH. Si un traitement postménopausique à base d’hormones est utilisé, son efficacité thérapeutique doit être surveillée en cas de traitement concomitant par névirapine.

Poids corporel et paramètres métaboliques :

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.

Au cours d’études cliniques, la névirapine a été associé à une augmentation du HDL-cholestérol et à une amélioration globale du rapport cholestérol total sur HDL-cholestérol. Cependant, en l’absence d’études spécifiques, l’impact clinique de ces résultats n’est pas connu. De plus, il n’a pas été démontré que la névirapine entraine des troubles de la glycémie.

Ostéonécrose : L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Syndrome de Restauration Immunitaire : Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement.

Les données pharmacocinétiques disponibles suggèrent que l’utilisation concomitante de rifampicine et de névirapine n’est pas recommandée. Par ailleurs, l’association de Névirapine Teva avec les médicaments suivants n’est pas recommandée : efavirenz, kétoconazole, délavirdine, étravirine, rilpivirine, elvitégravir (en association avec le cobicistat), atazanavir (en association avec le ritonavir), bocéprévir, fosamprénavir (lorsqu’il n’est pas administré en association avec une faible dose de ritonavir) (voir rubrique 4.5).

Une granulocytopénie est fréquemment associée à la zidovudine. Par conséquent, les patients recevant de façon concomitante de la névirapine et de la zidovudine, particulièrement les patients pédiatriques et ceux recevant des doses élevées de zidovudine ou les patients présentant une insuffisance médullaire, en particulier ceux à un stade avancé de la maladie liée au VIH, ont un risque augmenté de granulocytopénie. Chez ces patients, les paramètres hématologiques doivent être étroitement surveillés.

Lactose : Névirapine Teva comprimés contient 336 mg de lactose par dose journalière maximale recommandée. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, comme la galactosémie, un déficit en Lapp lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose- galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

La névirapine est un inducteur des systèmes enzymatiques CYP3A et potentiellement CYP2B6. Le phénomène d'induction métabolique est maximal 2 à 4 semaines après l'initiation du traitement.

En cas de co-administration, la névirapine peut réduire les concentrations plasmatiques des

médicaments substrats des systèmes enzymatiques CYP3A et CYP2B6. Il est recommandé de contrôler l'efficacité thérapeutique des médicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome P450, associés à la névirapine.

L'absorption de la névirapine n'est pas modifiée par la prise de nourriture, les traitements antiacides, ou les médicaments contenant un tampon alcalin.

Les données d’interaction présentées correspondent aux valeurs des moyennes géométriques avec un intervalle de confiance de 90 % (IC à 90 %) quand ces données sont disponibles. ND = Non Déterminé, ↑ = Augmenté, ↓ = Diminué, ↔ = Pas d’effet

Médicaments par

Interaction

Recommandations

classes thérapeutiques

 

concernant la co-

 

 

administration

ANTI-INFECTIEUX

 

 

ANTIRÉTROVIRAUX

 

 

INTIs

 

 

Didanosine

Didanosine ASC ↔ 1,08 (0,92-1,27)

La didanosine et Névirapine

100-150 mg deux fois

Didanosine Cmin ND

Teva peuvent être associés

par jour

Didanosine Cmax ↔ 0,98 (0,79-1,21)

sans ajustement posologique.

 

 

 

Emtricitabine

L’emtricitabine n’est pas un inhibiteur des

Névirapine Teva et

 

enzymes humaines du cytochrome P450.

l’emtricitabine peuvent être

 

 

associés sans ajustement

 

 

posologique.

 

 

 

Abacavir

Dans les microsomes hépatiques humains,

Névirapine Teva et l’abacavir

 

l'abacavir n'a pas inhibé les isoformes du

peuvent être associés sans

 

cytochrome P450.

ajustement posologique.

 

 

 

Lamivudine

La clairance apparente et le volume de

La lamivudine et Névirapine

150 mg deux fois

distribution de la lamivudine n’ont pas été

Teva peuvent être associés sans

par jour

modifiés suggérant que la névirapine n’a

ajustement posologique.

 

aucun effet inducteur sur la clairance de la

 

 

lamivudine.

 

Stavudine

Stavudine ASC ↔ 0,96 (0,89-1,03)

La stavudine et Névirapine

30/40 mg deux fois par

Stavudine Cmin ND

Teva peuvent être associés

jour

Stavudine Cmax ↔ 0,94 (0,86-1,03)

sans ajustement posologique.

 

Névirapine: les concentrations plasmatiques

 

 

n’ont pas été modifiées par rapport à des

 

 

valeurs historiques.

 

 

 

 

Ténofovir

Les concentrations plasmatiques de

Le ténofovir et Névirapine

300 mg une fois par

ténofovir ne sont pas modifiées lors de co-

Teva peuvent être associés

jour

administration avec de la névirapine.

sans ajustement

 

Les concentrations plasmatiques de

posologique.

 

 

 

névirapine n’ont pas été modifiées par la

 

 

co-administration de Ténofovir.

 

 

 

 

Zidovudine

Zidovudine ASC ↓ 0,72 (0,60-0,96)

La zidovudine et Névirapine

100-200 mg trois fois par

Zidovudine Cmin ND

Teva peuvent être associés

jour

Zidovudine Cmax ↓ 0,70 (0,49-1,04)

sans ajustement posologique.

 

Névirapine : ses paramètres

Une granulocytopénie est

 

pharmacocinétiques n’ont pas été modifiés

fréquemment associée à la

 

par la zidovudine.

zidovudine. Par conséquent, les

 

 

patients recevant de façon

 

 

concomitante de la névirapine et

 

 

de la zidovudine et

 

 

particulièrement les patients

 

 

pédiatriques et ceux recevant des

 

 

doses élevées de zidovudine ou

 

 

les patients présentant une

 

 

insuffisance médullaire, en

 

 

particulier ceux à un stade avancé

 

 

de la maladie liée au VIH, ont un

 

 

risque augmenté de

 

 

granulocytopénie. Chez ces

 

 

patients, les paramètres

 

 

hématologiques doivent être

 

 

étroitement surveillés.

 

 

 

INNTIs

 

 

Efavirenz

Efavirenz ASC ↓ 0,72 (0,66-0,86)

L’association éfavirenz et

600 mg une fois par

Efavirenz Cmin ↓ 0,68 (0,65-0,8 1)

Névirapine Teva n’est pas

jour

Efavirenz Cmax ↓ 0,88 (0,77-1,01)

recommandée (voir rubrique 4.4)

 

 

à cause d’une toxicité accrue et

 

 

de l’absence de bénéfice en

 

 

terme d’efficacité par rapport à

 

 

l’administration d’un INNTI seul

 

 

(pour les résultats de l’étude

 

 

2NN, voir rubrique 5.1).

Delavirdine

Aucune étude d’interaction n’a été

L’administration concomitante

 

réalisée.

de Névirapine Teva avec les

 

 

INNTIs n’est pas recommandée

 

 

(voir rubrique 4.4).

 

 

 

Etravirine

L’administration concomitante

L’administration concomitante

 

d’étravirine et de névirapine peut

de Névirapine Teva avec les

 

entraîner une diminution

INNTIs n’est pas recommandée

 

significative des concentrations

(voir rubrique 4.4).

 

plasmatiques d’étravirine et une

 

 

perte de l’efficacité thérapeutique de

 

 

l’étravirine.

 

 

 

 

Rilpivirine

Aucune étude d’interaction n’a été

L’administration concomitante

 

réalisée.

de Névirapine Teva avec les

 

 

INNTIs n’est pas recommandée

 

 

(voir rubrique 4.4).

 

 

 

IPs

 

 

Atazanavir/ritonavir

Atazanavir/r 300/100 mg :

L’association atazanavir

300/100 mg une fois par

Atazanavir ASC ↓ 0,58 (0,48-0,7 1)

/ritonavir et Névirapine Teva

jour

Atazanavir Cmin ↓ 0,28 (0,20-0,40)

n’est pas recommandée (voir

400/100 mg une fois par

Atazanavir Cmax ↓ 0,72 (0,60-0,86)

rubrique 4.4).

jour

Atazanavir/r 400/100 mg :

 

 

 

 

Atazanavir ASC ↓ 0,81 (0,65-1,02)

 

 

Atazanavir Cmin ↓ 0,41 (0,27-0,60)

 

 

Atazanavir Cmax ↔ 1,02 (0,85-1,24)

 

 

(comparé à 300/100 mg sans névirapine)

 

 

Névirapine ASC ↑ 1,25 (1,17-1,34)

 

 

Névirapine Cmin ↑ 1,32 (1,22-1,43)

 

 

Névirapine Cmax ↑ 1,17 (1,09-1,25)

 

 

 

 

Darunavir/ritonavir

Darunavir ASC ↑ 1,24 (0,97-1,57)

Le darunavir et Névirapine

400/100 mg deux fois

Darunavir Cmin ↔ 1,02 (0,79-1,32)

Teva peuvent être associés

par jour

Darunavir Cmax ↑ 1,40 (1,14-1,73)

sans ajustement posologique.

 

Névirapine ASC ↑ 1,27 (1,12-1,44)

 

 

Névirapine Cmin ↑ 1,47 (1,20-1,82)

 

 

Névirapine Cmax ↑ 1,18 (1,02-1,37)

 

 

 

 

Fosamprénavir

Amprénavir ASC ↓ 0,67 (0,55-0,80)

La co-administration de

1400 mg deux fois par

Amprénavir Cmin ↓ 0,65 (0,49-0,85)

fosamprénavir et de Névirapine

jour

Amprénavir Cmax ↓ 0,75 (0,63-0,89)

Teva n’est pas recommandée si

 

 

le fosamprénavir n’est pas

 

Névirapine ASC ↑ 1,29 (1,19-1,40)

associé au ritonavir (voir

 

Névirapine Cmin ↑ 1,34 (1,21-1,49)

rubrique 4.4).

 

Névirapine Cmax ↑1,25 (1,14-1,37)

 

Fosamprénavir/ritonavir

Amprénavir ASC ↔ 0,89 (0,77-1,03)

Le fosamprénavir/ritonavir et

700/100 mg deux fois par

Amprénavir Cmin ↓ 0,81 (0,69-0,96)

Névirapine Teva peuvent être

jour

Amprénavir Cmax ↔ 0,97 (0,85-1,10)

associés sans ajustement

 

Névirapine ASC ↑ 1,14 (1,05-1,24)

posologique.

 

 

 

Névirapine Cmin ↑ 1,22 (1,10-1,35)

 

 

Névirapine Cmax ↑ 1,13 (1,03-1,24)

 

Lopinavir/ritonavir

Chez des patients adultes :

Une augmentation de la dose

(capsule molle)

Lopinavir ASC ↓ 0,73 (0,53-0,98)

de lopinavir/ritonavir à

400/100 mg deux fois par

Lopinavir Cmin ↓ 0,54 (0,28-0,74)

533/133 mg (4 capsules

jour

Lopinavir Cmax ↓ 0,81 (0,62-0,95)

molles) ou 500/125 mg (5

 

 

 

 

comprimés à 100/25 mg

 

 

chacun) deux fois par jour, au

 

 

cours d’un repas, est

 

 

recommandée en cas

 

 

d’association à Névirapine

 

 

Teva. Aucun ajustement

 

 

posologique de Névirapine

 

 

Teva n’est nécessaire lors

 

 

d’une co-administration avec

 

 

du lopinavir.

 

 

 

Lopinavir/ritonavir

Chez l’enfant :

Chez les enfants, une

(solution buvable)

Lopinavir ASC ↓ 0,78 (0,56-1,09)

augmentation de la dose de

300/75 mg/m2 deux fois

Lopinavir Cmin ↓ 0,45 (0,25-0,82)

lopinavir/ritonavir à

par jour

Lopinavir Cmax ↓ 0,86 (0,64-1,16)

300/75 mg/m² deux fois par

 

 

jour, au cours d’un repas, doit

 

 

être envisagée lorsque

 

 

lopinavir/ritonavir est co-

 

 

administré avec Névirapine

 

 

Teva, en particulier chez les

 

 

patients pour qui une

 

 

diminution de la sensibilité au

 

 

lopinavir/ritonavir est

 

 

suspectée.

Ritonavir

Ritonavir ASC↔ 0,92 (0,79-1,07)

Le ritonavir et Névirapine

600 mg deux fois par

Ritonavir Cmin ↔ 0,93 (0,76-1,14)

Teva peuvent être associés

jour

Ritonavir Cmax ↔ 0,93 (0,78-1,07)

sans ajustement

 

Névirapine : La co-administration de

posologique.

 

 

 

ritonavir ne produit pas de modifications

 

 

cliniquement significatives des

 

 

concentrations plasmatiques de névirapine.

 

 

 

 

Saquinavir/ritonavir

Les données limitées disponibles avec le

Le saquinavir/ritonavir et

 

saquinavir capsule molle en association au

Névirapine Teva peuvent

 

ritonavir ne suggèrent aucune interaction

être associés sans

 

cliniquement significative entre le

ajustement posologique.

 

saquinavir boosté par le ritonavir et la

 

 

névirapine.

 

 

 

 

Tipranavir/ritonavir

Aucune étude spécifique d’interaction n’a

Le tipranavir et Névirapine

500/200 mg deux fois

été conduite.

Teva peuvent être associés

par jour

Les données limitées issues d’une étude de

sans ajustement posologique.

 

phase IIa chez des patients infectés par le

 

 

VIH ont montré une diminution de 20 % de

 

 

la Cmin de tipranavir non cliniquement

 

 

significative.

 

INHIBITEURS D’ENTRÉE

 

Enfuvirtide

En raison du métabolisme de l’enfuvirtide,

L’enfuvirtide et Névirapine

 

aucune interaction pharmacocinétique

Teva peuvent être associés

 

cliniquement significative n’est attendue

sans ajustement posologique.

 

entre l’enfuvirtide et la névirapine.

 

Maraviroc

Maraviroc ASC ↔ 1,01 (0,60-1,55)

Le maraviroc et Névirapine

300 mg

Maraviroc Cmin ND

Teva peuvent être associés

une fois par jour

Maraviroc Cmax ↔ 1,54 (0,94-2,5 2)

sans ajustement posologique.

 

(comparé à des valeurs historiques)

 

 

Les concentrations de névirapine n’ont pas

 

 

été mesurées ; aucun effet n’est attendu.

 

 

 

 

INHIBITEURS D’INTÉGRASE

Elvitégravir/cobicistat

Aucune étude d’interaction n’a été

L’administration

 

réalisée. Le cobicistat, un inhibiteur du

concomitante de Névirapine

 

cytochrome P450 3A, inhibe de façon

Teva avec l’elvitégravir en

 

significative les enzymes hépatiques, ainsi

association au cobicistat n’est

 

que les autres voies métaboliques. Par

pas recommandée (voir

 

conséquent, leur co-administration

rubrique 4.4).

 

entraînerait probablement une

 

 

modification des concentrations

 

 

plasmatiques de cobicistat et de

 

 

Névirapine Teva.

 

 

 

 

 

Raltégravir

Aucune donnée clinique n’est disponible.

Le raltégravir et Névirapine

400 mg deux fois par

Aucune interaction n’est attendue entre le

Teva peuvent être associés

jour

raltegravir et la névirapine, en raison du

sans ajustement posologique.

 

métabolisme du raltégravir.

 

 

 

 

 

 

ANTIBIOTIQUES

 

 

 

 

Clarithromycine

Clarithromycine ASC ↓ 0,69 (0,62-0,76)

L’exposition à la

500 mg deux fois par

Clarithromycine Cmin

↓ 0,44 (0,30-0,64)

clarithromycine a été

jour

Clarithromycine Cmax

↓ 0,77 (0,69-0,86)

diminuée de façon

 

 

 

 

significative, l’exposition au

 

Métabolite 14-OH clarithromycine

métabolite 14- OH a été

 

ASC ↑ 1,42 (1,16-1,73)

augmentée.

 

Métabolite 14-OH clarithromycine

Le métabolite actif ayant

 

Cmin ↔ 0 (0,68-1,49)

 

une activité réduite contre le

 

Métabolite 14-OH clarithromycine

complexe Mycobacterium

 

Cmax ↑ 1,47 (1,21-1,80)

avium intracellulaire,

 

 

 

 

l’activité globale contre

 

Névirapine ASC ↑ 1,26

l’agent pathogène peut être

 

Névirapine Cmin ↑ 1,28

 

altérée. Des alternatives

 

Névirapine Cmax

↑ 1,24

thérapeutiques à la

 

(comparé à des valeurs historiques)

clarithromycine, comme

 

 

 

 

l’azithromycine, doivent être

 

 

 

 

envisagées. Un suivi attentif

 

 

 

 

de la fonction hépatique est

 

 

 

 

recommandé.

Rifabutine

Rifabutine ASC ↑ 1,17 (0,98-1,40)

Aucun effet significatif sur les

150 ou 300 mg une

Rifabutine Cmin

↔ 1,07 (0,84-1,37)

fois par jour

Rifabutine Cmax

↑ 1,28 (1,09-1,5 1)

paramètres pharmacocinétiques

 

 

 

 

moyens de la rifabutine et de la

 

Métabolite 25-O-désacétylrifabutine ASC ↑

névirapine n’a été observé. La

 

1,24 (0,84-1,84)

 

rifabutine et Névirapine Teva

 

Métabolite 25-O-désacétylrifabutine Cmin

peuvent être associés sans

 

1,22 (0,86-1,74).

 

ajustement posologique.

 

Métabolite 25-O-désacétylrifabutine Cmax

Cependant, en raison de la forte

 

1,29 (0,98-1,68).

 

variabilité interpatient, certains

 

 

 

 

patients peuvent présenter une

 

Une augmentation de la clairance apparente

augmentation importante de

 

de la névirapine (de 9 %) par rapport à des

l’exposition à la rifabutine, et

 

données de référence, sans signification

peuvent avoir un risque plus

 

clinique, a été rapportée.

élevé de toxicité liée à la

 

 

 

 

rifabutine. Par conséquent, une

 

 

 

 

attention particulière doit être

 

 

 

 

portée en cas d’administration

 

 

 

 

concomitante.

 

 

 

 

 

Rifampicine

Rifampicine ASC ↔ 1,11 (0,96-1,28)

La co-administration de

600 mg une fois par

Rifampicine Cmin ND

rifampicine et de Névirapine

jour

Rifampicine Cmax ↔ 1,06 (0,91-1,22)

Teva n’est pas recommandée

 

Névirapine ASC ↓ 0,42

(voir rubrique 4.4).

 

La rifabutine peut être

 

Névirapine Cmin ↓ 0,32

envisagée, comme alternative à

 

Névirapine Cmax ↓ 0,50

la rifampicine, pour le

 

(comparé à des valeurs historiques)

traitement des patients co-

 

 

 

infectés par la tuberculose et

 

 

 

sous traitement par Névirapine

 

 

 

Teva.

 

 

 

 

ANTIFONGIQUES

 

 

 

Fluconazole

Fluconazole ASC ↔ 0,94 (0,88-1,01)

La prescription concomitante de

200 mg une fois par

Fluconazole Cmin ↔ 0,93 (0,86-1,01)

ces deux médicaments doit

jour

Fluconazole Cmax ↔ 0,92 (0,85-0,99)

s’accompagner de la plus

 

 

 

grande prudence et les patients

 

Névirapine : ↑ 100 % par rapport aux

doivent être surveillés

 

valeurs historiques lorsque la névirapine

étroitement du fait du risque

 

est administrée seule.

d’augmentation de l’exposition

 

 

 

à Névirapine Teva.

 

 

 

 

Itraconazole

Itraconazole ASC

↓ 0,39

Une augmentation de la

200 mg une fois par

Itraconazole Cmin

↓ 0,13

posologie de l’itraconazole

jour

Itraconazole Cmax ↓ 0,62

doit être envisagée lorsque ces

 

 

 

deux produits sont administrés

 

Névirapine : il n’y a pas eu de différence

de façon concomitante.

 

significative dans les paramètres

 

 

pharmacocinétiques de la névirapine.

 

 

 

 

Kétoconazole

Kétoconazole ASC ↓ 0,28 (0,20-0,40)

La co-administration de

400 mg une fois par

Kétoconazole Cmin ND

kétoconazole et de

jour

Kétoconazole Cmax ↓ 0,56 (0,42-0,73)

Névirapine Teva n’est

 

 

 

pas recommandée (voir

 

Névirapine : concentrations plasmatiques :

rubrique 4.4).

 

1,15-1,28 (comparé à des valeurs

 

 

historiques)

 

 

 

 

 

ANTIVIRAUX UTILISES DANS LE TRAITEMENT DES HEPATITES B ET C

CHRONIQUES

 

 

 

Adéfovir

Les résultats des études in vitro ont

L’adéfovir et

 

montré un faible antagonisme de la

Névirapine Teva

 

névirapine par l’adéfovir (voir

peuvent être associés

 

rubrique 5.1). Cela n’a pas été

sans ajustement

 

confirmé dans les essais cliniques et

posologique.

 

une réduction de l’efficacité n’est pas

 

 

attendue. L’adéfovir n’a pas

 

 

d’influence sur les isoformes communs

 

 

du cytochrome P450 connus pour être

 

 

impliqués dans le métabolisme des

 

 

médicaments chez l’homme et est

 

 

excrété par voie rénale. Aucune

 

 

interaction médicamenteuse

 

 

cliniquement significative n’est

 

 

attendue.

 

 

 

 

 

 

Bocéprévir

Le bocéprévir est en partie métabolisé

L’administration

 

par les systèmes enzymatiques

concomitante de

 

CYP3A4/5. La co-administration du

Névirapine Teva avec

 

bocéprévir avec les médicaments

le bocéprévir n’est pas

 

inducteurs ou inhibiteurs des systèmes

recommandée (voir

 

enzymatiques CYP3A4/5 peut en

rubrique 4.4).

 

augmenter ou en diminuer l’exposition.

 

 

Les concentrations plasmatiques

 

 

résiduelles du bocéprévir ont été

 

 

diminuées lors de l’administration

 

 

concomitante d’un INNTI utilisant une

 

 

voie métabolique similaire à celle de la

 

 

névirapine. Les conséquences cliniques

 

 

de cette diminution des concentrations

 

 

résiduelles de bocéprevir n’ont pas été

 

 

directement étudiées.

 

 

 

 

Entécavir

L’entécavir n’est pas un substrat, un

L’entécavir et

 

inducteur ou un inhibiteur des enzymes

Névirapine Teva

 

du cytochrome P450 (CYP450). Au vu

peuvent être associés

 

de la voie métabolique de l’entécavir,

sans ajustement

 

aucune interaction médicamenteuse

posologique.

 

cliniquement significative n’est

 

 

attendue.

 

 

 

 

Interférons (Interférons

Les interférons n’ont pas d’effet connu

Les interférons et

pégylés alfa 2a et alfa

sur les systèmes enzymatiques

Névirapine Teva

2b)

CYP3A4 ou 2B6. Aucune interaction

peuvent être associés

 

médicamenteuse cliniquement

sans ajustement

 

significative n’est attendue.

posologique.

 

 

 

Ribavirine

Les résultats des études in vitro ont

La ribavirine et

 

montré un faible antagonisme de la

Névirapine Teva

 

névirapine par la ribavirine (voir

peuvent être associés

 

rubrique 5.1). Cela n’a pas été

sans ajustement

 

confirmé dans les essais cliniques et

posologique.

 

une réduction de l’efficacité n’est pas

 

 

attendue. La ribavirine n’inhibe pas les

 

 

enzymes du cytochrome P450, et les

 

 

études de toxicité n’ont pas mis en

 

 

évidence d’effet inducteur de la

 

 

ribavirine sur les enzymes hépatiques.

 

 

Aucune interaction médicamenteuse

 

 

cliniquement significative n’est

 

 

attendue.

 

Télaprévir

Le télaprévir est métabolisé dans le

Une attention

 

foie par les systèmes enzymatiques

particulière doit être

 

CYP3A et est un substrat de la

portée en cas

 

glycoprotéine P (P-gp). D’autres

d’administration

 

enzymes peuvent être impliquées dans

concomitante du

 

son métabolisme. L’administration

télaprévir avec la

 

concomitante du télaprévir avec des

névirapine.

 

 

médicaments inducteurs du CYP3A

En cas d’administration

 

et/ou de la P-gp peut diminuer les

concomitante avec

 

concentrations plasmatiques du

Névirapine Teva, une

 

télaprévir. Aucune étude d’interaction

adaptation posologique

 

médicamenteuse entre le télaprévir et

du télaprévir peut

 

la névirapine n’a été réalisée.

s’avérer nécessaire.

 

Cependant, des études d’interaction

 

 

 

réalisées entre le télaprévir et un

 

 

 

INNTI utilisant une voie métabolique

 

 

 

similaire à celle de la névirapine ont

 

 

 

démontré une diminution des

 

 

 

concentrations des deux médicaments.

 

 

 

Les résultats des études d’interaction

 

 

 

médicamenteuse entre le télaprévir et

 

 

 

l’éfavirenz ont montré qu’il fallait faire

 

 

 

preuve de prudence lors de

 

 

 

l’administration concomitante du

 

 

 

télaprévir avec des inducteurs du

 

 

 

cytochrome P450.

 

 

 

 

 

Telbivudine

La telbivudine n’est pas un substrat, un

La telbivudine et

 

inducteur ou un inhibiteur des enzymes

Névirapine Teva

 

du cytochrome P450 (CYP450). Au vu

peuvent être associés

 

de la voie métabolique de la

sans ajustement

 

telbivudine, aucune interaction

posologique.

 

médicamenteuse cliniquement

 

 

 

significative n’est attendue.

 

 

 

 

 

 

ANTIACIDES

 

 

 

Cimétidine

Cimétidine : aucun effet significatif sur les

La cimétidine et Névirapine

 

paramètres pharmacocinétiques de la

Teva peuvent être associés

 

cimétidine n’a été observé.

sans ajustement posologique.

 

Névirapine Cmin ↑ 1,07

 

 

ANTITHROMBOTIQUES

 

 

Warfarine

L’interaction entre la névirapine et la

Une étroite surveillance de

 

warfarine (agent antithrombotique) est

l’activité

anticoagulante

 

complexe, avec un risque, aussi bien

est nécessaire.

 

d’augmentation que de réduction du temps

 

 

 

de coagulation lorsque ces médicaments

 

 

 

sont utilisés de façon concomitante.

 

 

 

 

 

 

CONTRACEPTIFS

 

 

 

Acétate de dépot-

DMPA ASC ↔

La co-administration de

médroxyprogestérone

DMPA Cmin

Névirapine Teva n’a pas

(DMPA)

DMPA Cmax

affecté la suppression de

150 mg tous les 3 mois

 

l’ovulation induite par le

 

Névirapine ASC ↑ 1,20

DMPA. Le DMPA et

 

Névirapine Cmax ↑ 1,20

Névirapine Teva peuvent être

 

 

associés sans ajustement

 

 

posologique.

 

 

 

Ethinyl estradiol (EE)

EE ASC ↓ 0,80 (0,67-0,97)

Les contraceptifs hormonaux

0.035 mg

EE Cmin ND

oraux comme méthode unique

 

EE Cmax ↔ 0,94 (0,79-1,12)

de contraception sont

 

 

déconseillés chez les femmes

 

 

traitées par Névirapine Teva

Noréthindrone (NET)

NET ASC ↓ 0,81 (0,70-0,93)

(voir rubrique 4.4). Les doses

1.0 mg une fois par

NET Cmin ND

appropriées de contraceptifs

jour

NET Cmax ↓ 0,84 (0,73-0,97)

hormonaux (oraux ou autres

 

 

formes d’application) autres que

 

 

le DMPA en association avec la

 

 

névirapine n’ont pas été établies

 

 

en ce qui concerne la sécurité et

 

 

l’efficacité.

 

 

 

ANALGESIQUES / OPIOIDES

 

Méthadone (dose

Méthadone ASC ↓ 0,40 (0,31-0,51)

Les patients sous méthadone

individualisée)

Méthadone Cmin ND

initiant un traitement par

 

Méthadone Cmax ↓ 0,58 (0,50-0,67)

Névirapine Teva doivent être

 

 

surveillés pour un syndrome de

 

 

sevrage éventuel et la dose de

 

 

méthadone doit être adaptée en

 

 

conséquence.

 

 

 

PRODUITS A BASE DE PLANTES

 

Hypericum perforatum

Les concentrations sériques de névirapine

Les préparations à base de

(Millepertuis)

peuvent être réduites lors de l’utilisation

plantes contenant du

 

concomitante de préparations à base de

millepertuis ne doivent

 

plantes contenant du millepertuis

pas être associées à

 

(Hypericum perforatum). Ceci est dû à

Névirapine Teva (voir

 

l’induction par le millepertuis des enzymes

rubrique 4.3). Si un

 

du métabolisme et/ou des protéines de

patient est déjà traité par

 

transport.

du millepertuis, il faut

 

 

vérifier les concentrations

 

 

sériques de névirapine et

 

 

si possible la charge virale

 

 

et arrêter le millepertuis.

 

 

Suite à l’arrêt du

 

 

millepertuis, les

 

 

concentrations de

 

 

névirapine peuvent

 

 

augmenter. Une

 

 

adaptation posologique de

 

 

Névirapine Teva peut être

 

 

nécessaire. L’effet

 

 

inducteur peut se

 

 

prolonger pendant au

 

 

moins 2 semaines après

 

 

l’arrêt du millepertuis.

 

 

 

Autres informations :

 

 

Métabolites de la névirapine : Des études menées sur microsomes hépatiques humains indiquent que la formation des métabolites hydroxylés de la névirapine n'est pas affectée par la présence des produits suivants : dapsone, rifabutine, rifampicine et triméthoprime-sulfaméthoxazole. En revanche, le kétoconazole et l'érythromycine ont significativement inhibé la formation des métabolites hydroxylés de la névirapine.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge d’avoir des enfants / Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer ne doivent pas utiliser de contraceptifs oraux comme unique moyen de contraception car la névirapine risque de diminuer les concentrations plasmatiques de ces médicaments (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Grossesse

Les données disponibles actuellement concernant les femmes enceintes n’indiquent pas de toxicité fœto/néonatale ou entraînant des malformations. Aucune autre donnée épidémiologique pertinente n’est disponible à ce jour. Aucun effet tératogène observable n'a été constaté lors des études de toxicité sur la reproduction menées chez la rate et la lapine gestantes (voir rubrique 5.3). Aucune étude contrôlée n’est disponible chez la femme enceinte. La prudence est recommandée en cas de prescription de la névirapine chez la femme enceinte (voir rubrique 4.4). L’hépatotoxicité étant plus fréquente chez la femme avec un taux de CD4 supérieur à 250 cellules / mm3 et une charge virale plasmatique d’ARN du VIH-1 détectable (> 50 copies/ml), ces éléments doivent être pris en considération lors de la décision thérapeutique (voir rubrique 4.4). Les données disponibles ne sont pas suffisantes pour affirmer que l’absence de risque accru de toxicité observé chez les femmes préalablement traitées, avec une charge virale indétectable (charge virale plasmatique de VIH-1

< 50 copies/ml) et un taux de CD4 > 250 cellules/mm3, qui débutent un traitement par névirapine s’applique également aux femmes enceintes. Toutes les études randomisées sur ce sujet ont spécifiquement exclu les femmes enceintes. Toutes les études randomisées sur ce sujet ont spécifiquement exclu les femmes enceintes et les femmes enceintes étaient sous-représentées dans les études de cohorte ainsi que dans les méta-analyses.

Allaitement

La névirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dans le lait maternel.

Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant afin d'éviter un risque de transmission postnatale du virus et d'interrompre l'allaitement en cas d'instauration d'un traitement par la névirapine.

Fertilité

Les études de toxicité sur la reproduction ont mis en évidence une altération de la fécondité chez le rat.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il n’existe aucune étude spécifique sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, les patients doivent être avertis qu’ils peuvent présenter des effets indésirables, tel qu’une fatigue, au cours du traitement par la néviparine. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation de machines. Si les patients se sentent fatigués, ils doivent éviter les tâches potentiellement dangereuses, notamment conduire une voiture ou utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Au cours des études cliniques, les effets indésirables le plus souvent décrits et imputés à la névirapine ont été des cas d'éruption cutanée, de réactions allergiques, d’hépatites, des tests de la fonction hépatique anormaux, de nausées, de vomissements, de diarrhées, de douleurs abdominales, d'asthénie, de fièvre, de céphalées, et de myalgies.

L’expérience acquise depuis la mise sur le marché de Névirapine Teva montre que les effets indésirables les plus graves sont les cas de syndrome de Stevens-Johnson, de syndrome de Lyell, les cas graves d’hépatite/insuffisance hépatique et les syndromes d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (éruptions cutanées accompagnées de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi que d’atteintes viscérales telles qu’hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale). Les 18 premières semaines de traitement constituent une période critique qui nécessite une surveillance étroite des patients (voir rubrique 4.4).

Tableau résumé des effets indésirables

Les effets indésirables suivants, pouvant être associés à l’administration de névirapine, ont été rapportés : l’estimation de leur fréquence de survenue est basée sur l’analyse groupée des données des études cliniques concernant les effets indésirables considérés comme associés au traitement par la névirapine.

Les fréquences de survenue sont définies par la classification suivante : très fréquent (1/10); fréquent (1/100, < 1/10); peu fréquent (1/1000, < 1/100) ; rare (1/10 000, < 1/1000); très rare (< 1/10 000).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent :

granulocytopénie

Peu fréquent:

anémie

Affections du système immunitaire

Fréquent :

hypersensibilité (incluant réaction anaphylactique, angiœdème, urticaire)

Peu fréquent :

réaction anaphylactique

Rare :

syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes

 

systémiques

 

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées

Affections gastro-intestinales

Fréquent : nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhées

Affections hépato-biliaires

Fréquent :

hépatite (incluant des cas d’hépatotoxicité sévères et menaçant le pronostic vital)

 

(1,9 %)

Peu fréquent :

ictère

Rare :

hépatite fulminante (pouvant être fatale)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent :

rash (12,5 %)

Peu fréquent : syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell (pouvant être fatal) (0,2 %), angiœdème, urticaire

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent : arthralgies, myalgies

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent : pyrexie, fatigue

Investigations

Fréquent : tests de la fonction hépatique anormaux (augmentation de l’alanine aminotransférase ; augmentation des transaminases ; augmentation de l’aspartate aminotransférase ; augmentation de la gamma-glutamyltransférase ; augmentation des enzymes hépatiques ; hypertransaminasémie)

Peu fréquent : diminution de la phosphorémie, augmentation de la pression artérielle

Description de certains effets indésirables

Dans l’étude 1100.1090 au cours de laquelle la majorité de ces effets indésirables (n = 28) a été rapportée, l’incidence des cas de granulocytopénies a été plus importante chez les patients sous placebo (3,3 %) que chez les patients sous névirapine (2,5 %).

La réaction anaphylactique a été identifiée au cours de la surveillance après commercialisation mais n’a pas été observée au cours des études cliniques contrôlées, randomisées. La catégorie de fréquence a été estimée par un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à la névirapine dans les études cliniques randomisées contrôlées (n = 2 718).

La diminution de la phosphorémie et l’augmentation de la pression artérielle ont été observées au cours des études cliniques lors de la co-administration de ténofovir/emtricitabine.

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants ont également été rapportés lors de l’administration de la névirapine en association à d’autres agents antirétroviraux : pancréatite, neuropathie sensitive périphérique et thrombocytopénie. Ces effets indésirables sont fréquemment observés avec d’autres agents antirétroviraux et peuvent survenir lorsque la névirapine est administrée en association avec ces agents. Il est cependant peu probable que ces effets indésirables soient liés au traitement par la névirapine. Rarement, des syndromes d'insuffisance hépato-rénale ont été rapportés.

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire Des maladies auto-immunes

(comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Peau et tissu sous-cutané

Les manifestations les plus fréquentes de la toxicité de la névirapine sont des éruptions cutanées. Les troubles de ce type ont été imputés à la névirapine chez 12,5 % des patients ayant reçu Névirapine Teva en association à d'autres antirétroviraux lors des études contrôlées.

Les éruptions cutanées sont habituellement d'intensité légère à modérée et à type d'éruptions érythémateuses maculopapuleuses s'accompagnant ou non de prurit et localisées au tronc, à la face et aux membres. Des cas d’hypersensibilité (réaction anaphylactique, angioœdème et urticaire) ont été rapportés. Les éruptions cutanées surviennent seules ou dans un contexte de syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, caractérisées par une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi que d’atteintes viscérales telles qu’hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale.

Des éruptions cutanées sévères, mettant en jeu le pronostic vital sont survenues chez des patients traités par la névirapine, y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de syndrome de Lyell. Des cas fatals de syndrome de Stevens-Johnson, de syndrome de Lyell et de syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques ont été rapportés. La majorité des éruptions sévères est survenue au cours des 6 premières semaines de traitement nécessitant parfois une hospitalisation (une prise en charge chirurgicale a été nécessaire dans un cas) (voir rubrique 4.4).

Foie et voies biliaires

Les anomalies biologiques observées le plus fréquemment sont des augmentations des paramètres fonctionnels hépatiques (ALAT, ASAT, Gamma-GT, bilirubine totale et phosphatases alcalines). Les élévations asymptomatiques des Gamma-GT sont les événements les plus fréquents. Des cas d'ictères ont été rapportés. Des cas d’hépatite (hépatotoxicité sévère menaçant le pronostic vital, y compris des cas fatals d’hépatite fulminante) sont survenus chez des patients traités par la névirapine. Le meilleur élément de pronostic pour la survenue des effets indésirables hépatiques graves était l’élévation des paramètres fonctionnels hépatiques par rapport aux valeurs basales. Les 18 premières semaines de traitement constituent une période critique nécessitant une surveillance étroite des patients (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Au cours d’une étude clinique chez 361 enfants dont la majorité recevait un traitement associant ZDV et/ou ddI, les effets indésirables liés à l’administration de la névirapine et rapportés le plus fréquemment ont été comparables aux effets indésirables observés chez les adultes. Des cas de granulocytopénie ont été observés plus fréquemment chez l’enfant. Au cours d’une étude clinique en ouvert (ACTG 180), les cas de granulocytopénie considérés comme liés au traitement ont été observés chez 5/37 patients (13,5 %). Dans l’étude ACTG 245 menée en double aveugle contrôlée versus placebo, la fréquence des cas de granulocytopénie graves considérés comme liés au traitement était de 5/305 (1,6 %). Des cas isolés de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de transition de Stevens-Johnson / Lyell ont été rapportés dans cette population.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Il n'existe aucun antidote connu de la névirapine en cas de prise d'une dose excessive. Des cas de surdosage à la névirapine ont été rapportés, concernant des doses comprises entre 800 et 6 000 mg par jour sur des périodes allant jusqu’à 15 jours. Ils se sont manifestés par des œdèmes, des érythèmes noueux, une asthénie, de la fièvre, des céphalées, des insomnies, des nausées, des infiltrats pulmonaires, des éruptions cutanées, des vertiges, des vomissements, élévation des transaminases et une perte de poids. Tous ces événements ont régressé à l’arrêt du traitement par la névirapine.

Population pédiatrique

Un cas de surdosage accidentel massif chez un nouveau-né a été rapporté. La dose ingérée était égale à 40 fois la dose recommandée de 2 mg/kg/jour. Une légère neutropénie isolée et une hyperlactatémie ont été observées, qui ont disparu spontanément en une semaine sans aucune complication clinique. Un an plus tard, le développement de l'enfant restait normal.

5.PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, code ATC J05AG01.

Mécanisme d'action

La névirapine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH-1. La névirapine est un inhibiteur non compétitif de la transcriptase inverse du VIH-1, mais n’a aucun effet inhibiteur biologiquement significatif sur la transcriptase inverse du VIH-2 ou sur les ADN- polymérases α, β, γ ou δ des eucaryotes.

Activité antivirale in vitro

La valeur médiane de la concentration inhibitrice à 50 % (CE50) de la névirapine a été de 63 nM contre un ensemble d’isolats du VIH-1 du groupe M, de sous-types A, B, C, D, F, G et H, et de formes recombinantes circulantes (circulating recombinant forms, CRF) CRF0 1 AE, CRF02_AG et CRF12_BF se répliquant dans des cellules humaines embryonnaires de rein 293. Dans un ensemble de

2 923 isolats cliniques du VIH-1 principalement de sous-type B, la valeur moyenne de la CE50 a été de 90 nM. Des valeurs similaires de la CE50 sont obtenues lorsque l’activité antivirale de la névirapine est

mesurée dans des cellules mononuclées du sang périphérique, des macrophages dérivés de monocytes ou une lignée cellulaire lymphoblastoïde. La névirapine n’a aucune activité antivirale en culture cellulaire contre des isolats de VIH-1 de groupe O ou des isolats du VIH-2.

La névirapine en association avec l’éfavirenz a montré une forte activité antagoniste contre le VIH-1 in vitro (voir rubrique 4.5) et a montré des effets additifs à antagonistes avec l’inhibiteur de protéase ritonavir ou avec l’inhibiteur de fusion enfuvirtide. La névirapine en association avec les inhibiteurs de protéase amprénavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir et tipranavir, et avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir et zidovudine a montré une activité contre le VIH-1 additive à synergique. L’activité in vitro anti-VIH-1 de la névirapine a été antagonisée par l’adéfovir, médicament contre le virus de l’hépatite B, et par la ribavirine, médicament contre le virus de l’hépatite C.

Résistances

Des isolats du VIH-1 présentant une sensibilité réduite (de 100 à 250 fois) à la névirapine émergent

dans des cultures cellulaires. L’analyse génotypique a montré l’existence des mutations Y1 81 C et/ou V106A sur le gène de la transcriptase inverse du VIH-1 en fonction de la souche virale et de la lignée cellulaire utilisées. Le délai d’apparition d’une résistance à la névirapine dans les cultures cellulaires n’a pas été modifié lorsque la névirapine a été utilisée en association avec plusieurs autres INNTI.

L’analyse génotypique des isolats provenant de patients naïfs de traitement antirétroviral présentant un échec virologique (n=71) recevant la névirapine une fois par jour (n=25) ou deux fois par jour (n=46) en association avec la lamivudine et la stavudine pendant 48 semaines a montré que les isolats provenant respectivement de 8 patients sur 25 et de 23 patients sur 46 contenaient au moins l’une des substitutions associées à une résistance aux INNTI suivantes :

Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L et M230L.

Résistances croisées

L’émergence rapide de souches du VIH présentant une résistance croisée aux INNTI a été observée in vitro. Une résistance croisée avec la délavirdine et l’éfavirenz est attendue en cas d’échec virologique avec la névirapine. En fonction des résultats des tests de résistance, un traitement contenant l’étravirine pourrait être utilisé par la suite. Une résistance croisée entre la névirapine et les inhibiteurs de la protéase, les inhibiteurs de l’intégrase ou les inhibiteurs d’entrée est improbable dans la mesure où les cibles enzymatiques impliquées sont différentes. De même, le risque d’une résistance croisée entre la névirapine et les INTI est faible dans la mesure où les molécules ont des sites de liaison différents sur la transcriptase inverse.

Résultats cliniques

La névirapine a été évalué pour le traitement des patients naïfs et pour celui des patients préalablement traités par des antirétroviraux.

Études menées chez des patients naïfs de traitement

Étude 2NN

L’étude sur l’administration de deux INNTI (2NN), randomisée, en ouvert, multicentrique et prospective, a comparé deux INNTI, névirapine et éfavirenz, administrés individuellement et simultanément.

1 216 patients naïfs de traitement antirétroviral présentant une charge virale plasmatique d’ARN du VIH-1 > 5000 copies/ml à l’inclusion ont reçu les traitements suivants : névirapine 400 mg une fois par jour, névirapine 200 mg deux fois par jour, éfavirenz 600 mg une fois par jour ou névirapine (400 mg) et éfavirenz (800 mg) une fois par jour, plus stavudine et lamivudine pendant 48 semaines.

Le critère principal, l’échec thérapeutique, a été défini comme une diminution inférieure à 1 log10 de la charge virale plasmatique d’ARN du VIH-1 au cours des 12 premières semaines, ou deux mesures consécutives de plus de 50 copies/ ml à partir de la semaine 24, ou une progression de la maladie.

L’âge médian a été de 34 ans et environ 64 % des patients étaient des hommes, la numération médiane des lymphocytes CD4 a été de 170 et 190 cellules par mm3 dans les groupes névirapine deux fois par jour et éfavirenz, respectivement. Aucune différence significative n’a été observée en ce qui concerne les caractéristiques démographiques à l’inclusion entre les groupes de traitement.

La comparaison principale d’efficacité prédéterminée a été effectuée entre le traitement par Névirapine Teva deux fois par jour et le traitement par éfavirenz.

Le traitement par névirapine deux fois par jour et par éfavirenz n'étaient pas significativement différents (p = 0,091) en terme d'efficacité, mesurée par l’échec thérapeutique, ou les éléments de l’échec thérapeutique dont l’échec virologique.

L'utilisation simultanée de névirapine (400 mg) et d'éfavirenz (800 mg) a été associée à la plus forte

fréquence d'événements indésirables cliniques et au plus fort taux d'échec thérapeutique (53,1 %). L'association de névirapine et d'éfavirenz n'ayant pas montré d'efficacité additionnelle et ayant entraîné plus d'événements indésirables que chacun des traitements utilisé séparément, cette association n'est pas recommandée.

Vingt pour cent des patients ayant reçu la névirapine deux fois par jour et 18 % des patients ayant reçu l'éfavirenz ont eu au moins un événement indésirable clinique de grade 3 ou 4. Une hépatite clinique, rapportée en tant qu'événement indésirable clinique, est survenue chez 10 patients (2,6 %) recevant la névirapine deux fois par jour et 2 patients (0,5 %) recevant l'éfavirenz. La proportion de patients avec au moins une toxicité hépatique biologique de grade 3 ou 4 a été de 8,3 % pour la névirapine deux fois par jour et de 4,5 % pour l'éfavirenz. Parmi les patients avec une toxicité hépatique biologique de grade 3 ou 4, la proportion de ceux co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C a été de 6,7 % et de 20 % dans le groupe névirapine deux fois par jour, et de 5,6 % et 11,1 % dans le groupe éfavirenz.

Suivi à 3 ans de l’étude 2NN

Il s’agit d’une étude multicentrique rétrospective comparant l’efficacité antivirale à 3 ans de la névirapine et de l’éfavirenz en association à la stavudine et la lamivudine chez les patients ayant participé à l’étude 2NN, de la semaine 49 à la semaine 144. Les patients ayant participé à l’étude 2NN, qui faisaient encore l’objet d’un suivi actif à la semaine 48 lorsque l’étude s’est interrompue, et qui étaient encore traités dans le centre de l’étude, ont été sollicités pour participer à cette étude. Le critère principal de l’étude (pourcentage de patients ayant présenté des échecs thérapeutiques) et les critères secondaires de l’étude, ainsi que le schéma thérapeutique principal, ont été similaires à ceux de l’étude originale 2NN.

Une réponse durable à la névirapine pendant au moins 3 ans a pu être documentée par cette étude et l’équivalence avec une marge de 10 % a été démontrée entre la névirapine 200 mg deux fois par jour et éfavirenz en ce qui concerne l’échec thérapeutique. Le critère principal (p = 0,92) et les critères secondaires n’ont montré aucune différence statistiquement significative entre l’éfavirenz et la névirapine 200 mg deux fois par jour.

Études menées chez des patients prétraités

Étude NEFA

L’étude NEFA, randomisée, prospective et contrôlée, a évalué différentes options thérapeutiques chez des patients présentant une charge virale indétectable, dont le schéma thérapeutique comprenant des inhibiteurs de la protéase (IP) était remplacé par névirapine, éfavirenz ou abacavir.

460 adultes, dont les charges virales plasmatiques d’ARN du VIH-1 étaient inférieures à 200 c/ml au moins au cours des six derniers mois, et traités par deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et au moins un IP, ont été randomisés pour remplacer l’inhibiteur de la protéase par la névirapine (155 patients), éfavirenz (156) ou abacavir (149).

Le critère principal de l’étude a été le décès, la progression vers un syndrome d’immunodéficience acquise, ou une augmentation des charges virales d’ARN du VIH-1 au-delà de 200 copies par millilitre.

    Médicaments délivrés sur ordonnance répertoriés. Code ATC: "J05AG01"

  • Viramune - J05AG01

À 12 mois, les estimations de Kaplan-Meier de la probabilité de satisfaire le critère ont été de 10 % dans le groupe névirapine, 6 % dans le groupe éfavirenz et 13 % dans le groupe abacavir (p=0,10 selon une analyse en intention de traiter).

L'incidence globale des événements indésirables a été significativement plus faible (61 patients, ou 41 %) dans le groupe abacavir que dans le groupe névirapine (83 patients, ou 54 %) ou dans le groupe éfavirenz (89 patients, ou 57 %). Significativement moins de patients dans le groupe abacavir (9 patients, ou 6 %) que dans le groupe névirapine (26 patients ou 17 %) ou éfavirenz (27 patients ou 17 %) ont arrêté le traitement antirétroviral assigné à cause d'événements indésirables.

Transmission materno-fœtale

De nombreuses études ont été réalisées sur l'utilisation de la névirapine dans la transmission périnatale, notamment HIVNET 012. Cette étude a démontré une réduction significative de la transmission du VIH en utilisant une dose unique de névirapine (13,1 % (n = 310) dans le groupe névirapine, contre 25,1 % (n = 308) dans le groupe zidovudine avec un schéma d’utilisation ultra-court (p = 0,00063)). La monothérapie par la névirapine a été associée à l'apparition d'une résistance aux INNTI. L’administration d’une dose unique de névirapine chez la mère ou l’enfant peut entraîner une diminution de l’efficacité d’un traitement anti-VIH incluant la névirapine si ce traitement est ensuite initié dans les 6 mois ou moins chez ces patients. L’association d'autres antirétroviraux avec la dose unique de névirapine diminue le risque d’émergence d’une résistance à la névirapine. Lorsque d’autres médicaments antirétroviraux sont accessibles, le traitement par dose unique de névirapine doit être associé à d’autres médicaments antirétroviraux efficaces (comme indiqué dans les recommandations internationales validées).

La pertinence clinique de ces données pour les populations européennes n’a pas été établie. En outre, dans le cas où la névirapine est utilisé en dose unique pour prévenir la transmission verticale de l’infection par le VIH-1, un risque d’hépatotoxicité chez la mère et chez l’enfant ne peut pas être exclu.

Population pédiatrique

Les résultats d’une analyse à 48 semaines de l’étude BI 1100.1368 conduite en Afrique du Sud ont confirmé que les doses de névirapine de 4/7 mg/kg et de 150 mg/m² étaient bien tolérées et efficaces pour le traitement de la population pédiatrique naïve de traitement antirétroviral. Une amélioration marquée du taux de CD4 était observée au bout de 48 semaines pour les deux groupes de dose. De plus, les deux doses de traitement ont été efficaces sur la réduction de la charge virale. Au cours de cette étude sur 48 semaines, aucun élément inattendu de tolérance n'a été observé dans les deux groupes.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Absorption : La névirapine est facilement absorbée après administration orale (> 90 %) chez des volontaires sains et des adultes infectés par le VIH- 1. La biodisponibilité absolue du comprimé à 50 mg a été de 93 ± 9 % (moyenne ± écart-type) et celle de la solution buvable de 91 ± 8 % après l'administration d'une dose unique chez 12 adultes sains. La concentration plasmatique de la

névirapine a atteint sa valeur maximale 2 ± 0,4 µg/ml (7,5 µM) quatre heures après la prise d'une dose unique de 200 mg. Lors d'administrations réitérées, les concentrations plasmatiques de la névirapine paraissent augmenter de façon linéaire avec des doses de 200 à 400 mg/jour. D’après des données de la littérature portant sur 20 patients infectés par le VIH, les concentrations Cmax et Cmin à l’état d’équilibre étaient respectivement de 5,74 µg/ml (5,00 – 7,44) et de 3,73 µg/ml (3,20 – 5,08) et l’ASC (Aire Sous la Courbe) de 109,0 h µg/ml (96,0 – 143,5) chez des patients prenant 200 mg de névirapine 2 fois par jour. D’autres données publiées supportent ces conclusions. L’efficacité à long terme du traitement semble vraisemblablement liée à des concentrations minimales de névirapine supérieures à 3,5 µg/ml chez les patients.

Distribution : La névirapine est lipophile et est essentiellement sous forme non ionisée aux pH physiologiques. Après injection intraveineuse chez des adultes sains, le volume de distribution (Vdss) de la névirapine a été de 1,21 ± 0,09 l/kg, ce qui suggère que la névirapine est largement distribuée chez l'homme. La névirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dans le lait. Le taux de liaison de la névirapine aux protéines plasmatiques est d'environ 60 % quand sa concentration plasmatique est de 1 à 10 µg/ml. La concentration de la névirapine dans le liquide céphalo-rachidien humain (n = 6) a été égale à 45 % (± 5 %) de la concentration plasmatique, soit un rapport voisin de la fraction non liée aux protéines plasmatiques.

Biotransformation et élimination : Des études in vivo chez l'homme et in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que la névirapine est très fortement métabolisée par le système oxydatif du cytochrome P450, donnant naissance à plusieurs métabolites hydroxylés. Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains suggèrent que le métabolisme oxydatif de la névirapine est

essentiellement médié par les iso-enzymes CYP3A du cytochrome P450, mais que d'autres iso- enzymes peuvent jouer un rôle accessoire. Une étude du métabolisme et de l'excrétion a été menée chez huit volontaires sains de sexe masculin après un traitement par la névirapine à raison de 200 mg deux fois par jour jusqu'à l'état d'équilibre suivis d'une dose unique de 50 mg de 14C-névirapine. Après récupération de 91,4 ± 10,5 %, de la dose radioactive administrée, il est apparu que l’excrétion était principalement urinaire (81,3 ± 11,1 % contre 10,1 ± 1,5 % pour la voie fécale). Plus de 80 % de la radioactivité urinaire correspondent à des glycuroconjugués des métabolites hydroxylés. On peut en conclure que, le métabolisme par le cytochrome P450, la glycuroconjugaison et l'excrétion urinaire de métabolites glycuroconjugués représentent la principale voie de biotransformation et d'élimination de la névirapine chez l'homme. Seule une faible fraction (< 5 %) de la radioactivité urinaire (représentant moins de 3 % de la dose totale) correspond à la molécule mère intacte, ce qui démontre que l'excrétion rénale joue un rôle mineur dans l'excrétion de la névirapine inchangée.

Des données montrent que la névirapine est un inducteur des enzymes métaboliques hépatiques du cytochrome P450. La pharmacocinétique de l'auto-induction se caractérise par une augmentation voisine de 1,5 à 2 fois de la clairance apparente de la névirapine entre la première prise orale et deux à quatre semaines de traitement par 200 à 400 mg/jour. Cette auto-induction résulte également en une diminution correspondante de la demi-vie plasmatique terminale de la névirapine, qui passe d'environ 45 heures (dose unique) à environ 25 à 30 heures après administration réitérée de 200 à

400 mg mg/jour.

Populations particulières :

Atteinte de la fonction rénale : Les propriétés pharmacocinétiques après administration d’une dose unique de névirapine ont été comparées chez 23 patients présentant soit une insuffisance rénale légère (50 CLcr 80 ml/min) ou modérée (30 CLcr 50 ml/min), soit une atteinte rénale sévère

(CLcr < 30 ml/min), soit une insuffisance rénale, ou une insuffisance rénale phase terminale nécessitant une dialyse et chez 8 patients présentant une fonction rénale normale (CLcr > 80 ml/min). L’insuffisance rénale (légère, modérée ou sévère) n’a pas entraîné de modification significative des propriétés pharmacocinétiques de névirapine. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance rénale en phase terminale nécessitant une dialyse, l’ASC de la névirapine a été réduite de 43.5 % après une période d’exposition de 1 semaine. Une accumulation des métabolites hydroxy de la névirapine dans le plasma a également été observée. Les résultats suggèrent qu’une dose additionnelle de 200 mg de névirapine après chaque dialyse peut compenser l’effet de la dialyse sur la clairance de la névirapine. Par ailleurs, chez les patients ayant une clairance à la créatinine 20 ml/min, une adaptation posologique de la névirapine n’est pas nécessaire.

Atteinte de la fonction hépatique: Une étude à l’état d’équilibre a été conduite chez 46 patients ayant une fibrose hépatique, reflet de l’insuffisance hépatique, à un stade :

léger (n = 17 ; score Ishak 1-2), modéré (n = 20 ; score Ishak 3-4),

ou sévère (n = 9 ; score Ishak 5-6, Child-Pugh classe A chez 8 patients ; le score Child-Pugh n’a pas été évalué chez un patient).

Les patients de l’étude recevaient un traitement antirétroviral comprenant névirapine 200 mg deux fois par jour pendant au moins 6 semaines avant les prélèvements pharmacocinétiques, et présentaient une durée médiane de traitement de 3,4 années. Dans cette étude, le profil pharmacocinétique en doses multiples de la névirapine et des cinq métabolites oxydés n’a pas été modifié.

Cependant, environ 15 % de ces patients ayant une fibrose hépatique ont présenté des concentrations résiduelles de névirapine supérieures à 9 000 ng/ml (2 fois la concentration résiduelle moyenne habituelle). Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent être attentivement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité médicamenteuse.

Au cours d’une étude pharmacocinétique avec une dose unique de névirapine 200 mg, chez des patients VIH-négatifs présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh classe A, n = 6 ; Child-Pugh classe B, n = 4), une augmentation significative de l’ASC de la névirapine a été observée chez un patient Child-Pugh B présentant une ascite, suggérant que les patients avec une

aggravation de la fonction hépatique et une ascite peuvent présenter un risque d’accumulation de la névirapine dans la circulation systémique. La névirapine en doses multiples induisant son propre métabolisme, cette étude en dose unique peut ne pas refléter l’impact de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique en doses multiples (voir rubrique 4.4).

Sexe et personnes âgées

Dans l’étude multinationale 2NN, une analyse de pharmacocinétique de population a été effectuée sur 1 077 patients, incluant 391 femmes. Les femmes ont présenté une diminution de la clairance de la névirapine de 13,8 % par rapport aux hommes. Cette différence n’est pas considérée comme cliniquement significative. Dans la mesure où ni le poids corporel ni l’Indice de Masse Corporelle (IMC) n’ont d’influence sur la clairance de la névirapine, l’influence du sexe ne peut être expliquée par le volume corporel. Les paramètres pharmacocinétiques de la névirapine chez les patients infectés par le VIH-1 ne semblent pas être modifiés par l'âge (entre 19 et 68 ans), ou la race (noirs, hispaniques, caucasiens). La névirapine n'a pas fait l'objet d'études chez des patients de plus de 65 ans.

Population pédiatrique

Les données concernant la pharmacocinétique de la névirapine sont issues de deux sources principales : une étude sur 48 semaines chez l’enfant conduite en Afrique du Sud (BI 1100.1368) incluant 123 patients naïfs HIV-1 positifs, âgés de trois mois à 16 ans ; et une analyse consolidée de 5 protocoles du Peadiatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG), comprenant 495 patients âgés de 14 jours à 19 ans.

Des données pharmacocinétiques provenant de 33 patients (entre 0,77 et 13,7 ans), ayant été prélevés de la totalité des échantillons, ont démontré que la clairance de la névirapine augmentait avec l’âge proportionnellement à l’augmentation de la surface corporelle. Des doses de névirapine de 150 mg/m2 deux fois par jour (après une période d’initiation de 150 mg/m2 une fois par jour) ont conduit à une moyenne géométrique ou une concentration plasmatique résiduelle moyenne entre 4 et 6 µg/ml (comme attendu d’après les données chez l’adulte). De plus, la concentration plasmatique résiduelle de névirapine observée était comparable entre les deux méthodes.

L’analyse consolidée issue des protocoles 245, 356, 366, 377 et 403 du Peadiatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG) a permis l’évaluation des patients pédiatriques de moins de 3 mois (n = 17) inclus dans ces essai PACTG. Les concentrations plasmatiques de névirapine observées étaient dans l’intervalle de celles observées chez l’adulte et chez le reste de la population pédiatrique, mais comportaient plus de variabilité entre les patients, en particulier au cours du deuxième mois de la vie.

5.3Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques, basées sur les études classiques (de sécurité, pharmacologie, toxicité à doses réitérées, génotoxicité) n'ont pas révélé de risques particuliers pour l'espèce humaine autres que ceux observés dans les essais cliniques. Les études de carcinogénicité ont montré que la névirapine induisait des tumeurs hépatiques chez le rat et la souris. Ces manifestations sont plus vraisemblablement liées au puissant potentiel inducteur de la névirapine sur les enzymes hépatiques qu'à un mécanisme génotoxique.

6.DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Cellulose microcristalline

Lactose (sous forme monohydratée)

Povidone K25

Carboxyméthylamidon sodique (Type A)

Silice colloïdale

Stéarate de magnésium.

6.2Incompatibilités

Sans objet

6.3Durée de conservation

2 ans

6.4Précautions particulières de conservation

Ce produit ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Conditionnements d’initiation du traitement

Plaquettes thermoformées blanches opaques d’aluminium (PVC/PE/PVdC) ou plaquettes thermoformées d’aluminium (OPA/Alu/PVC). Boîtes contenant 14 comprimés (semainier).

Conditionnements d’entretien

Plaquettes thermoformées blanches opaques d’aluminium (PVC/PE/PVdC) ou plaquettes thermoformées d’aluminium (OPA/Alu/PVC). Boîtes contenant 60 ou 120 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA HaarlemPays-Bas

8.NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 346 945 3 0 : plaquette(s) thermoformée(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium de 60 comprimé(s).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation: 30 Novembre 2009

Date de dernier renouvellement: 26 Août 2014

10.DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

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