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Ocaliva (obeticholic acid) – Résumé des caractéristiques du produit - A05AA04

Updated on site: 08-Oct-2017

Nom du médicamentOcaliva
Code ATCA05AA04
Substanceobeticholic acid
FabricantIntercept Pharma Ltd

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité d’emploi. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

OCALIVA 5 mg comprimés pelliculés

OCALIVA 10 mg comprimés pelliculés

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

OCALIVA 5 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 5 mg d’acide obéticholique.

OCALIVA 10 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg d’acide obéticholique.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé)

OCALIVA 5 mg comprimés pelliculés

Comprimé jaune, rond, mesurant 8 mm, portant la mention « INT » gravée sur une face et la mention « 5 » gravée sur l’autre face.

OCALIVA 10 mg comprimés pelliculés

Comprimé jaune, triangulaire, mesurant 7,6 mm X 7,4 mm , portant la mention « INT » gravée sur une face et la mention « 10 » gravée sur l’autre face.

4.INFORMATIONS CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

OCALIVA est indiqué dans le traitement de la cholangite biliaire primitive (également appelée « cirrhose biliaire primitive») en association avec l’acide ursodésoxycholique (AUDC) chez les adultes présentant une réponse insuffisante à l’AUDC ou en monothérapie chez les adultes qui ne tolèrent pas l’AUDC.

4.2Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose initiale est de 5 mg une fois par jour.

En fonction de l’ évaluation de la tolérance après 6 mois, la dose doit être augmentée à 10 mg une fois par jour afin d’obtenir une réponse optimale.

Aucun ajustement de la dose de l’AUDC administrée de façon concomitante n’est nécessaire chez les patients qui reçoivent de l’acide obéticholique.

Prise en charge du prurit sévère et ajustement de dose

Les stratégies de prise en charge incluent l’ajout de résines chélatrices des acides biliaires ou d’antihistaminiques.

Si les patients présentent une intolérance sévère en raison du prurit, l’une des options suivantes doit être envisagée :

Réduire la posologie d'acide obéticholique à :

5 mg un jour sur deux, chez les patients intolérants à 5 mg une fois par jour

5 mg une fois par jour, chez les patients intolérants à 10 mg une fois par jour

Interrompre temporairement l’administration d’acide obéticholique pendant maximum 2 semaines, puis reprendre le traitement à une posologie réduite.

En fonction de la tolérance,augmenter la posologie d’acide obéticholique à 10 mg une fois par jour, pour obtenir la réponse optimale.

Envisager d’interrompre le traitement par acide obéticholique chez les patients qui continuent de présenter un prurit persistant intolérable.

Populations particulières Patients âgés (> 65 ans)

Les données chez les patients âgés sont limitées. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Patients atteints d’insuffisance rénale

Il existe des données limitées chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère et modérée, mais il n’existe aucune donnée chez les insuffisants rénaux sévères. Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Les données chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère sont limitées. La dose initiale recommandée en cas d’insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh) est de 5 mg une fois par semaine. Si une réduction suffisante des taux de phosphatases alcalines et/ou de bilirubine totale n’a pas été atteinte après 3 mois de traitement par une dose de 5 mg d’OCALIVA une fois par semaine, et si le patient tolère le médicament, augmenter la dose d’OCALIVA à 5 mg deux fois par semaine (en respectant au moins trois jours d’intervalle entre les doses), puis par la suite à 10 mg deux fois par semaine (en respectant au moins trois jours d’intervalle entre les doses) selon la réponse et la tolérance. Aucun ajustement de dose n’est nécessaire en cas d’insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de l’acide obéticholique dans la population pédiatrique dans l’indication de la cholangite biliaire primitive (CBP).

Mode d’administration

Le comprimé doit être pris par voie orale, au moment ou en dehors des repas.

Les patients prenant des résines chélatrices des acides biliaires doivent prendre l'acide obéticholique au moins 4 à 6 heures avant ou 4 à 6 heures après des résines chélatrices des acides biliaires, ou en respectant un intervalle aussi long que possible (voir rubrique 4.5).

4.3Contre-indications

-Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

-Obstruction complète des voies biliaires.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Événements indésirables d’origine hépatique

Des élévations de l’alanine aminotransférase (ALAT) et de l’aspartate aminotransférase (ASAT) ont été observées chez les patients prenant de l’acide obéticholique. Des signes et symptômes de décompensation hépatique ont également été observés. Ces effets se sont produits dès le premier mois de traitement. Ces effets indésirables d’origine hépatique ont essentiellement été observés à des doses supérieures à la dose maximale recommandée de 10 mg une fois par jour (voir rubrique 4.9). Les patients doivent être surveillés pendant le traitement par OCALIVA pour détecter tout signe d’élévation des résultats paramètres biochimiques hépatiques t d’apparition d’effets indésirables d’origine hépatique. Des modifications de doses sont nécessaires chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) ou sévère (classe C de Child-Pugh) (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Prurit sévère

Un prurit sévère a été signalé chez 23 % des patients du groupe OCALIVA 10 mg, chez 19 % des patients du groupe OCALIVA avec augmentation de dose et chez 7 % des patients du groupe placebo. Le délai médian d’apparition du prurit sévère était de 11, 158 et 75 jours respectivement pour les patients des groupes OCALIVA 10 mg, OCALIVA avec augmentation de dose et placebo. Les stratégies de prise en charge incluent l’ajout de résines chélatrices des acides biliaires ou d’antihistaminiques, la réduction de la posologie, la réduction de la fréquence d’administration et/ou l’interruption temporaire du traitement (voir rubriques 4.2 et 4.8).

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Médicaments affectés par l’acide obéticholique

Warfarine

Le rapport international normalisé (INR) est diminué suite à l’administration concomitante de warfarine et d’acide obéticholique. L’INR doit être surveillé et la dose de warfarine doit étre ajustée, si nécessaire, pour maintenir l’intervalle d’INR cible en cas d’administration concomitante d’acide obéticholique et de warfarine.

Interaction avec les substrats du CYP1A2 à indice thérapeutique étroit

L’exposition aux médicaments métabolisés par le CYP1A2 peut être augmentée lorsqu’ils sont administrés avec l’acide obéticholique. Une surveillance clinique étroite est recommandée lors de l’administration concomittante de médicaments substrats du CYP1A2 à indice thérapeutique étroit (ex : théophylline et tizanidine).

Médicaments affectant l’acide obéticholique

Résines chélatrices des acides biliaires

Les résines chélatrices des acides biliaires telles que la cholestyramine, le colestipol ou le colésévélam absorbent et réduisent l’absorption des acides biliaires, et peuvent réduire l’efficacité de l’acide obéticholique. En cas d’association avec des résines chélatrices des acides biliaires, l’acide obéticholique doit être pris au moins 4 à 6 heures avant ou 4 à 6 heures après des résines chélatrices des acides biliaires, ou en respectant un intervalle aussi long que possible.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de l’acide obéticholique chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter la prise d’acide obéticholique pendant la grossesse.

Allaitement maternel

On ne sait pas si l’acide obéticholique est excrété dans le lait maternel. Sur la base des études effectuées chez l’animal et des données pharmacologiques, l’acide obéticholique ne devrait pas interférer avec l’allaitement ni avec la croissance ou le développement d’un enfant allaité. Une

décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement par acide obéticholique en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et le bénéfice du traitement pour la femme (voir rubrique 5.3).

Fertilité

Il n’existe pas de données de fertilité chez l’homme. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets directs ou indirects sur la fertilité ou la reproduction (voir rubrique 5.3).

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’acide obéticholique n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient le prurit (63 %) et la fatigue (22 %). Le taux des effets indésirables ayant entraîné l’interruption du traitement était de 1 % dans le groupe OCALIVA avec augmentation de dose et de 11 % dans le groupe OCALIVA 10 mg. L’effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné l’interruption du traitement était le prurit. La plupart des cas de prurit se sont produits durant le premier mois du traitement et ont disparu lors de la poursuite du traitement.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés avec OCALIVA au cours de l’étude clinique de phase III sont énumérés dans le tableau ci-dessous par classe de systèmes d’organes MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1. Fréquence des effets indésirables chez les patients atteints de CBP*

Classes de systèmes

 

 

d’organes

Très fréquent

Fréquent

Affections endocriniennes

 

Troubles de la fonction

 

 

thyroïdienne

Affections du système nerveux

 

Étourdissements

Affections cardiaques

 

Palpitations

Affections respiratoires,

 

Douleur oropharyngée

thoraciques et médiastinales

 

 

Affections gastro-intestinales

Douleurs et gêne

Constipation

 

abdominales

 

Affections de la peau et du

Prurit

Eczéma, éruption cutanée

tissu sous-cutané

 

 

Affections musculo-

 

Arthralgies

squelettiques et systémiques

 

 

Troubles généraux et

Fatigue

Œdème périphérique, pyrexie

anomalies au site

 

 

d’administration

 

 

* Les effets indésirables sont définis comme des événements survenant selon une fréquence supérieure d’au moins 5 % dans le groupe de traitement par acide obéticholique, et selon une fréquence supérieure d’au moins 1 % par rapport au groupe de traitement par placebo.

Description d’effets indésirables spécifiques

Prurit

Environ 60 % des patients présentaient des antécédents de prurit à l’inclusion dans l’étude de phase III. Le prurit lié au traitement est généralement apparu durant le premier mois suivant l’instauration du traitement.

Les patients inclus dans le bras OCALIVA avec augmentation de dose ont présenté une plus faible incidence de prurit (56 % et 70 %, respectivement) et un taux inférieur d’interruption de traitement liée au prurit (1 % et 10 %, respectivement) par rapport aux patients qui ont commencé par une dose de 10 mg une fois par jour,.

Les pourcentages de patients nécessitant une intervention (c.-à-d. ajustements de posologie, interruptions de traitement ou instauration d’antihistaminiques ou de résines chélatrices des acides biliaires) étaient de 41 % dans le bras OCALIVA 10 mg, de 34 % dans le groupe avec augmentation de dose d’OCALIVA et de 19 % dans le groupe placebo.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

L’exposition maximale à l’acide obéticholique en dose unique chez les volontaires sains correspondait à une dose de 500 mg. Des doses répétées de 250 mg ont été administrées pendant 12 jours consécutifs et certains patients ont présenté un prurit et des élévations réversibles des transaminases hépatiques.

Chez les patients atteints de CBP ayant reçu OCALIVA à raison de 25 mg une fois par jour (2,5 fois la dose maximale recommandée) ou 50 mg une fois par jour (5 fois la dose maximale recommandée), une augmentation dose-dépendante de l’incidence d’effets indésirables d’origine hépatique (p. ex. ascite, poussée de cholangite biliaire primitive, nouvelle apparition de jaunisse) et des élévations des transaminases hépatiques et de la bilirubine (jusqu’à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) ont été signalés. En cas de surdosage, les patients doivent être placés sous observation étroite et un traitement de soutien doit être administré si nécessaire.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Préparations d’acides biliaires, code ATC : A05AA04

Mécanisme d’action

L’acide obéticholique est un agoniste sélectif et puissant du récepteur farnésoïde X (FXR), récepteur nucléaire exprimé à des taux élevés dans le foie et l’intestin. Le récepteur FXR est considéré comme un régulateur clé des acides biliaires et des voies inflammatoires, fibrotiques et métaboliques.

L’activation du FXR induit une diminution des concentrations d’acides biliaires à l’intérieur des hépatocytes en inhibant la synthèse de novo à partir du cholestérol et en augmentant le transport des acides biliaires en dehors des hépatocytes. Ces mécanismes limitent la quantitéglobale d’acides biliaires circulants, tout en stimulant la cholérèse, ce qui réduit l’exposition hépatique aux acides biliaires.

Efficacité clinique et sécurité d’emploi

Une étude de phase III d’une durée de 12 mois, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et avec groupes parallèles (étude POISE), a évalué la sécurité d’emploi et l’efficacité d’OCALIVA chez 216 patients atteints de CBP qui prenaient de l’acide ursodésoxycholique (AUDC) depuis au moins 12 mois (dose stable depuis ≥ 3 mois) ou qui ne toléraient pas l’AUDC et qui n’en avaient pas reçu d depuis ≥ 3 mois. Les patients étaient inclus dans l’essai si le taux de phosphatases alcalines (PAL) était supérieur ou égal à 1,67 x la limite supérieure de la normale (LSN) et/ou si le taux de bilirubine totale était supérieur à 1 x la LSN mais inférieur à 2 x la LSN. Les patients ont été

randomisés (1:1:1) pour recevoir une fois par jour le placebo, OCALIVA 10 mg ou un schéma avec augmentation de dose d’OCALIVA (5 mg augmenté à 10 mg à 6 mois selon la réponse thérapeutique et la tolérance). La majorité des patients (93 %) ont reçu un traitement en association avec l’AUDC et un petit nombre de patients (7 %) qui ne toléraient pas l’AUDC ont reçu le placebo, OCALIVA

(10 mg) ou un schéma avec augmentation de dose d’OCALIVA (5 mg augmenté à 10 mg) en monothérapie. Les taux de phosphatases alcalines (PAL) et de bilirubine totale ont été évalués en tant que variables nominales du critère d’évaluation composite principal, ainsi qu’en tant que variables continues dans le temps.

La population de l’étude était essentiellement composée de femmes (91 %) et de patients d’origine caucasienne (94 %). L’âge moyen était de 56 ans et la majorité des patients étaient âgés de moins de 65 ans. Les taux moyens dePAL variaient de 316 U/l à 327 U/l. Les taux moyens de bilirubine totale variaient de 10 μmol/l à 12 μmol/l pour les différents groupes de traitement, 92 % des patients présentant des valeurs dans les limites normales.

Le traitement par OCALIVA 10 mg ou par le schéma de titration d’OCALIVA (5 mg à 10 mg) a entraîné une augmentation cliniquement et statistiquement significative (p < 0,0001), par rapport au placebo, du nombre de patients atteignant le critère d’évaluation composite principal à toutes les échéances de l’étude (voir Tableau 2). Ces réponses ont été observées dès la 2 semaine de traitement et elles étaient dépendantes de la dose (OCALIVA 5 mg vs 10 mg à 6 mois, p = 0,0358).

Tableau 2. Pourcentage des patients atteints de CBP atteignant le critère d’évaluation composite principala au mois 6 et au mois 12 avec ou sans AUDCb

 

OCALIVA

OCALIVA

Placebo

 

10 mgc

Titrationc

 

(N = 73)

(N = 70)

(N = 73)

 

 

 

 

 

 

Mois 6

 

 

 

 

 

 

 

Répondeurs, n (%)

37 (51)

24 (34)

5 (7)

IC à 95 % correspondant

39 %, 62 %

23 %, 45 %

1 %, 13 %

Valeur de pd

< 0,0001

< 0,0001

S.O.

Mois 12

 

 

 

 

 

 

 

Répondeurs, n (%)

35 (48)

32 (46)

7 (10)

IC à 95 % correspondant

36 %, 60 %

34 %, 58 %

4 %, 19 %

Valeur de pd

< 0,0001

< 0,0001

S.O.

Composants du critère d’évaluation principale

 

 

Taux de PAL inférieur à

40 (55)

33 (47)

12 (16)

1,67 fois la LSN, n (%)

 

 

 

Réduction du taux de

 

 

 

PAL d’au moins 15 %, n

57 (78)

54 (77)

21 (29)

(%)

 

 

 

Bilirubine totale

 

 

 

inférieure ou égale à

60 (82)

62 (89)

57 (78)

1 fois la LSNf, n (%)

 

 

 

aPourcentage des sujets atteignant une réponse, définie comme un taux de PAL inférieur à 1,67 fois la LSN, un taux de bilirubine totale dans les limites normales et une réduction du taux dePAL d’au moins 15 %. Les valeurs manquantes étaient considérées comme des non-réponses. Le test exact de Fisher a été utilisé pour calculer les intervalles de confiance (IC) à 95 %.

bDans cette étude, 16 patients (7 %) étaient intolérants et n’ont pas reçu l’AUDC en concomitance : 6 patients (8 %) dans le groupe OCALIVA 10 mg, 5 patients (7 %) dans le groupe OCALIVA avec augmentation de dose et 5 patients (7 %) dans le groupe placebo.

cLes patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir OCALIVA 10 mg une fois par jour pendant les 12 mois complets de l’essai, ou le schéma de titration d’OCALIVA (5 mg une fois par jour pendant les 6 premiers mois, la dose pouvant être augmentée à 10 mg une fois par jour pendant les 6 derniers mois, si le patient tolérait OCALIVA mais présentait un taux de PAL 1,67 fois supérieur à la LSN ou plus, et/ou un taux de bilirubine totale supérieure à la LSN, ou une réduction du taux de PAL inférieure à 15 %) ou le placebo.

dLes valeurs de p pour la comparaison d’OCALIVA avec augmentation de dose et d’OCALIVA 10 mg vs

placebo ont été obtenues à l’aide du test Cochran-Mantel_Haenszel d’Association Génerale, stratifié par l’intolérance à l’AUDC et un taux de PAL prétraitement plus élevé que 3 fois la LSN et/ou l’ASAT plus élevé que 2 fois la LSN et/ou un taux de bilirubine totale supérieure à la LSN.

eLes taux de réponse ont été calculés sur la base de l’analyse des cas observés (c.-à-d., [n= répondeur observé]/[N=population en intention de traiter (IDT)]) ; le pourcentage de patients présentant des valeurs au Mois 12 est de 86 %, 91 % et 96 % pour le groupe OCALIVA 10 mg, le groupe OCALIVA avec augmentation de dose et le groupe placebo, respectivement.

fLa valeur moyenne initiale de bilirubine totale était de 0,65 mg/dl ; elle se trouvait dans les limites normales (c.- à-d. inférieure ou égale à la LSN) chez 92 % des patients recrutés.

Réduction moyenne des taux de PAL

Des réductions moyennes des taux de PAL ont été observées à partir de la Semaine 2 et se sont maintenues jusqu’au Mois 12 chez les patients ayant continué à prendre la même posologie pendant les 12 mois. Chez les patients inclus dans le groupe OCALIVA avec augmentation de dose, dont la posologie d’OCALIVA a été augmentée de 5 mg une fois par jour à 10 mg une fois par jour, on a observé des réductions supplémentaires des taux de PAL au Mois 12 chez la majorité des patients.

Réduction moyenne des taux de gamma-glutamyl transférase (GGT)

La réduction moyenne (IC à 95 %) des taux de GGT était de 178 (137, 219) U/l dans le groupe OCALIVA 10 mg, de 138 (102, 174) U/l dans le groupe OCALIVA avec augmentation de dose et de 8 (-48, 32) U/l dans le groupe placebo.

Monothérapie

L’efficacité d’OCALIVA administré en monothérapie a été évaluée chez cinquante-et-un patients atteints de CBP présentant un taux de PAL 1,67 fois supérieur à la LSN ou plus, et/ou un taux de bilirubine totale supérieure à la LSN, (24 patients ont reçu OCALIVA 10 mg une fois par jour et

27 patients ont reçu un placebo) dans une méta-analyse de données émanant d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d’une durée de 12 mois (étude POISE), ainsi que d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d’une durée de 3 mois. Au Mois 3, 9 (38 %) des patients traités par OCALIVA ont obtenu une réponse en termes de critère d’évaluation composite, par rapport à 1 (4 %) patient dans le groupe placebo. La réduction moyenne (IC à 95 %) des taux de PAL chez les patients traités par OCALIVA était de 246 (165, 327) U/l, par rapport à une augmentation de 17 (-7, 42) U/l chez les patients traités par placebo.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec l’acide obéticholique dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la CBP (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Une autorisation de mise sur le marché conditionnelle a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues. L’Agence européenne du médicament réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’acide obéticholique est absorbé avec des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) atteintes après un délai médian (tmax) d’environ 2 heures. L’administration concomitante d’aliments ne modifie pas le niveau d’absorption de l’acide obéticholique.

Distribution

Chez l’homme, le taux de liaison aux protéines plasmatiques de l’acide obéticholique et de ses conjugués est supérieur à 99 %. Le volume de distribution de l’acide obéticholique est de 618 L. Le volume de distribution des conjugués taurine et glycine de l’acide obéticholique n’a pas été déterminé.

Biotransformation

L’acide obéticholique est conjugué à la glycine ou à la taurine au niveau hépatique, puis est sécrété dans la bile. Ces conjugués glycine et taurine de l’acide obéticholique sont absorbés dans l’intestin grêle, entraînant ainsi une recirculation entérohépatique. Les conjugués peuvent être déconjugués dans l’iléon et le côlon par le microbiote intestinal, conduisant à la conversion en acide obéticholique, qui est susceptible d’être réabsorbé ou excrété dans les fèces, la voie fécale constituant la principale voie d’élimination.

Après administration quotidienne d’acide obéticholique, on observe une accumulation de ses conjugués glycine et taurine, dont l’activité pharmacologique in vitro est équivalente à celle de la molécule mère. Les rapports métabolites-molécule mère des conjugués glycine et taurine de l’acide obéticholique étaient 13,8 et 12,3, respectivement, après l’administration quotidienne. Un troisième métabolite supplémentaire de l’acide obéticholique, le 3-glucuronide, se forme mais son activité pharmacologique est considérée comme minimale.

Élimination

Après administration d’acide obéticholique radiomarqué, le composé est excrété à plus de 87 % par voie fécale. L’excrétion urinaire est inférieure à 3 %.

Proportionnalité des doses par rapport au temps

À la suite de l’administration de doses répétées de 5, 10 et 25 mg une fois par jour pendant 14 jours, les expositions systémiques à l’acide obéticholique augmentent proportionnellement à la dose. Les expositions aux conjugués glycine et taurine de l’acide obéticholique et à l’acide obéticholique total augmentent selon un rapport plus que proportionnel à la dose.

Populations particulières

Patients âgés

Il existe des données pharmacocinétiques limitées chez les patients âgés (≥ 65 ans). L’analyse de la pharmacocinétique de population, réalisée sur la base de données provenant de patients âgés de 65 ans maximum, indique que l’âge ne devrait pas influencer considérablement l'élimination de l’acide obéticholique de la circulation.

Population pédiatrique

Aucune étude de pharmacocinétique n’a été effectuée avec l’acide obéticholique chez les patients âgés de moins de 18 ans.

Sexe

L’analyse de la pharmacocinétique de population a révélé que le sexe n’influence pas les paramètres pharmacocinétiques de l’acide obéticholique.

Origine ethnique

L’analyse de la pharmacocinétique de population a révélé que l’origine ethnique ne devrait pas influencer les paramètres pharmacocinétiques de l’acide obéticholique.

Insuffisance rénale

L’acide obéticholique n’est que très peu éliminé par voie rénale, moins de 3 % de la dose étant retrouvée dans l’urine. Sur la base de l’analyse de la pharmacocinétique de population, la fonction rénale n’a pas eu d’effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l’acide obéticholique.

Insuffisance hépatique

L’acide obéticholique est métabolisé par le foie et les intestins. L’exposition systémique à l’acide obéticholique, à ses conjugués actifs et aux acides biliaires endogènes augmente chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère, par rapport aux témoins sains. Une modification du schéma posologique est donc recommandée chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée à sévère, afin d’atteindre des niveaux d’exposition similaires à ceux obtenus chez les patients sans insuffisances hépatique. (voir rubrique 4.2).

L’effet d’une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique de l’acide obéticholique était négligeable. Aucun ajustement de dose n’est donc nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère.

Chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère, modérée et sévère (classe A, B et C de Child- Pugh, respectivement), l’ASC moyenne de l’acide obéticholique total, la somme de l’acide obéticholique et de ses deux conjugués actifs, a augmenté d’un facteur de 1,13-, 4- et 17-, respectivement, par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique normale, à la suite de l’administration d’une dose unique de 10 mg d’acide obéticholique.

5.3Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, de carcinogénicité, et de toxicité sur la fertilité, des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

L’administration orale d’acide obéticholique à une posologie supérieure à la dose sans effet nocif observé (NOAEL) à des souris, des rats et des chiens dans le cadre d’études pivotales de toxicologie en administration répétée a principalement induit des effets sur le système hépatobiliaire. Il s’agissait notamment d’une augmentation du poids du foie, de modifications des paramètres sériques (ALAT, ASAT, LDH, PAL, GGT et/ou bilirubine) et de modifications macroscopiques/microscopiques. Ces modifications étaient toutes réversibles après interruption du traitement et elles sont compatibles avec la toxicité limitant la dose chez l’homme, qu’elles permettent par ailleurs de prédire (l’exposition systémique à la NOAEL était jusqu’à 24 fois supérieure à celle observée à la dose maximale recommandée chez l’homme). Dans une étude pré et postnatale de toxicité chez les rats, le conjugué taurine de l’acide obéticholique a été trouvé chez les bébés rats allaitant de mères dosées avec de l’acide obéticholique.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline (E460)

Carboxyméthylamidon sodique (type A)

Stéarate de magnésium

Pelliculage

Poly(alcool vinylique), partiellement hydrolysé (E1203)

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Talc (E553b)

Oxyde de fer jaune (E172)

6.2Incompatibilités

Sans objet

6.3Durée de conservation

3 ans

6.4Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacons en polyéthylène de haute densité (PEHD) dotés d’une fermeture de sécurité enfant en polypropylène et d’un opercule en feuille d'aluminium thermoscellé par induction.

Présentation : 30 ou 100 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Intercept Pharma Ltd.

2 Pancras Square

London, N1C 4AG

Royaume-Uni

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/16/1139/001

EU/1/16/1139/002

EU/1/16/1139/003

EU/1/16/1139/004

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 12/2016

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu<, et sur le site internet de {nom de l’autorité compétente de l’Etat Membre (lien)}>.

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