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Odefsey (emtricitabine / rilpivirine hydrochloride...) – Résumé des caractéristiques du produit - J05AR19

Updated on site: 08-Oct-2017

Nom du médicamentOdefsey
Code ATCJ05AR19
Substanceemtricitabine / rilpivirine hydrochloride / tenofovir alafenamide
FabricantGilead Sciences International Ltd 

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Odefsey 200 mg/25 mg/25 mg comprimés pelliculés

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg d’emtricitabine, du chlorhydrate de rilpivirine correspondant à 25 mg de rilpivirine et du fumarate de ténofovir alafénamide correspondant à 25 mg de ténofovir alafénamide.

Excipients à effet notoire

Chaque comprimé contient 189,8 mg de lactose (sous forme monohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés en forme de bâtonnet, de couleur grise, de 15 mm x 7 mm de dimensions, portant, sur une face l’inscription « GSI » et « 255 » sur l’autre face.

4.INFORMATIONS CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Odefsey est indiqué pour le traitement des adultes et des adolescents (âgés de 12 ans et plus, pesant au moins 35 kg) infectés par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) dépourvu de mutation connue pour être associée à une résistance à la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), au ténofovir ou à l’emtricitabine et présentant une charge virale

≤ 100 000 copies/mL d’ARN du VIH-1 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).

4.2Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Posologie

Adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus, pesant au moins 35 kg

Un comprimé à prendre une fois par jour avec de la nourriture (voir rubrique 5.2).

Si le patient oublie de prendre une dose d’Odefsey et s’en aperçoit dans les 12 heures suivant l’heure de prise habituelle, il doit prendre Odefsey dès que possible, avec de la nourriture, et poursuivre le traitement selon son horaire de prise habituel. Si un patient oublie de prendre une dose d’Odefsey et s’en aperçoit plus de 12 heures après, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais simplement reprendre son traitement à la prise suivante selon son horaire de prise habituel.

Si le patient vomit dans les 4 heures suivant la prise d’Odefsey, il doit prendre un autre comprimé avec de la nourriture. Si un patient vomit plus de 4 heures après la prise d’Odefsey, il n’est pas nécessaire qu’il prenne une autre dose d’Odefsey avant l’heure habituelle de la prochaine prise.

Personnes âgées

Aucune adaptation de la posologie d’Odefsey n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la posologie d’Odefsey n’est nécessaire chez les adultes ou les adolescents (âgés d’au moins 12 ans et pesant au moins 35 kg) présentant une clairance de la créatinine (ClCr) estimée ≥ 30 mL/min.

Le traitement par Odefsey ne doit pas être initié chez les patients présentant une clairance de la créatinine estimée < 30 mL/min car aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation d’Odefsey dans cette population (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Le traitement par Odefsey doit être interrompu chez les patients dont la clairance de la créatinine estimée diminue en dessous de 30 mL/min au cours du traitement (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la posologie d’Odefsey n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) ou modérée (score de Child-Pugh B). Odefsey doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Odefsey n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C) ; par conséquent, l’utilisation d’Odefsey n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’Odefsey chez les enfants âgés de moins de 12 ans ou pesant < 35 kg n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Odefsey doit être pris une fois par jour, par voie orale, avec de la nourriture (voir rubrique 5.2). Le comprimé pelliculé ne doit pas être croqué, écrasé ou coupé.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Odefsey ne doit pas être administré en association avec les médicaments qui peuvent entraîner une diminution significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine (due à l’induction des enzymes CYP3A du cytochrome P450 ou à l’augmentation du pH gastrique), ce qui pourrait entraîner une perte d’efficacité d’Odefsey (voir rubrique 4.5), notamment les médicaments suivants :

Carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne

Rifabutine, rifampicine, rifapentine

Oméprazole, ésoméprazole, dexlansoprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabéprazole

Dexaméthasone (par voie orale et parentérale), sauf traitement en dose unique

Millepertuis (Hypericum perforatum).

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduise substantiellement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Échec virologique et développement de résistance

Les données disponibles sont insuffisantes pour justifier l’utilisation d’Odefsey chez des patients ayant présenté un échec lors d’un traitement antérieur par INNTI. Les tests de résistance et/ou les données de résistance antérieures doivent guider l’utilisation d’Odefsey (voir rubrique 5.1).

Dans l’analyse d’efficacité groupée des deux études cliniques de phase III menées chez des adultes (C209 [ECHO] et C215 [THRIVE]) jusqu’à 96 semaines, les patients traités par emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil + rilpivirine avec une charge virale à l’inclusion

> 100 000 copies/mL d’ARN du VIH-1 présentaient un risque plus élevé d’échec virologique (17,6 % avec la rilpivirine versus 7,6 % avec l’éfavirenz) par rapport aux patients avec une charge virale à l’inclusion ≤ 100 000 copies/mL d’ARN du VIH-1 (5,9 % avec la rilpivirine versus 2,4 % avec l’éfavirenz). Le taux d’échec virologique, chez les patients traités par emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil + rilpivirine aux semaines 48 et 96 étaient respectivement de 9,5 % et 11,5 %, et de 4,2 % et 5,1 % dans le bras emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil + éfavirenz. La différence des taux de nouveaux échecs virologiques dans les analyses de la semaine 48 à la

semaine 96 entre les bras rilpivirine et éfavirenz n’était pas statistiquement significative. Les patients avec une charge virale à l’inclusion > 100 000 copies/mL d’ARN du VIH-1 qui ont présenté un échec virologique ont eu un risque plus élevé d’émergence d’une résistance associée à la classe des INNTI. Les patients en échec virologique ont été plus nombreux sous rilpivirine que sous éfavirenz à développer une résistance associée à la lamivudine/l’emtricitabine (voir rubrique 5.1).

Les résultats obtenus chez des adolescents (âgés de 12 ans à moins de 18 ans) dans l’étude C213 étaient de façon générale en accord avec ces données (pour plus de détails, voir rubrique 5.1).

Seuls les adolescents susceptibles d’être observants au traitement antirétroviral doivent être traités par rilpivirine, car une mauvaise observance au traitement peut entraîner l’apparition de résistance et la perte d’options thérapeutiques ultérieures.

Risque cardiovasculaire

À des doses suprathérapeutiques (75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour), la rilpivirine a été associée à un allongement de l’intervalle QTc sur l’électrocardiogramme (ECG) (voir rubriques 4.5 et 4.9). La rilpivirine, à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour, n’est pas associée à un effet cliniquement significatif sur l’intervalle QTc. Odefsey doit être utilisé avec prudence lorsqu’il est administré en association avec des médicaments présentant un risque connu de torsades de pointes.

Patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite B ou C

Les patients atteints d’une hépatite chronique B ou C et traités par association d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.

La sécurité et l’efficacité d’Odefsey chez les patients co-infectés par le VIH-1 et le virus de l’hépatite C (VHC) n’ont pas été établies.

Le ténofovir alafénamide est actif contre le VHB. L’arrêt du traitement par Odefsey chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l’hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB arrêtant le traitement par Odefsey doivent être étroitement surveillés sur le plan clinique et biologique pendant plusieurs mois au moins après l’arrêt du traitement.

Maladie hépatique

La sécurité et l’efficacité d’Odefsey chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique n’ont pas été établies.

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt du traitement devra être envisagé.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d’un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le suivi des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.

Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d’une exposition in utero

Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction mitochondriale, l’effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s’agissait majoritairement d’associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques d’apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n’est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l’utilisation d’un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement par association d’antirétroviraux. À titre d’exemples pertinents on peut noter : les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement être instauré si nécessaire.

Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’initiation du traitement.

Infections opportunistes

L’apparition d’infections opportunistes ou d’autres complications liées à l’infection par le VIH reste possible sous Odefsey, une surveillance clinique étroite par un médecin expérimenté dans le traitement des maladies associées à l’infection par le VIH demeure donc nécessaire.

Ostéonécrose

L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé) ; cependant, des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.

Néphrotoxicité

Un risque potentiel de néphrotoxicité résultant de l’exposition chronique à de faibles doses de ténofovir dans le cadre du traitement par le ténofovir alafénamide ne peut être exclu (voir rubrique 5.3).

Co-administration avec d’autres médicaments

Certains médicaments ne doivent pas être co-administrés avec Odefsey (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Odefsey ne doit pas être co-administré avec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 4.5).

Odefsey ne doit pas être co-administré avec d’autres médicaments contenant du ténofovir alafénamide, de la lamivudine, du ténofovir disoproxil ou de l’adéfovir dipivoxil (voir rubrique 4.5).

Excipients

Odefsey contient du lactose monohydraté. En conséquence, les patients présentant des troubles héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Odefsey est indiqué comme traitement complet d’une infection par le VIH-1 et ne doit pas être co-administré avec d’autres médicaments antirétroviraux. En conséquence, aucune information n’est fournie dans ce document concernant les interactions médicamenteuses avec d’autres médicaments antirétroviraux. Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Emtricitabine

Les études d’interactions médicamenteuses in vitro et de pharmacocinétique clinique ont montré que le risque d’interactions liées aux CYP, impliquant l’emtricitabine, avec d’autres médicaments est faible. La co-administration d’emtricitabine avec des médicaments éliminés par sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations de l’emtricitabine et/ou celles du médicament co-administré. Les médicaments diminuant la fonction rénale peuvent augmenter les concentrations de l’emtricitabine.

Rilpivirine

La rilpivirine est essentiellement métabolisée par le CYP3A. Les médicaments inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A peuvent donc affecter la clairance de la rilpivirine (voir rubrique 5.2). La rilpivirine inhibe la glycoprotéine P (P-gp) in vitro (la concentration inhibitrice à 50 % [CI50] est de 9,2 µM). Dans une étude clinique, la rilpivirine n’a pas modifié de manière significative la pharmacocinétique de la digoxine. De plus, dans une étude clinique sur les interactions médicamenteuses avec le ténofovir alafénamide, qui est plus sensible à l’inhibition de la P-gp intestinale, la rilpivirine n’a pas eu d’effet sur les expositions au ténofovir alafénamide lorsqu’elle a été co-administrée, ce qui indique que la rilpivirine n’est pas un inhibiteur de la P-gp in vivo.

La rilpivirine est un inhibiteur in vitro du transporteur MATE-2K avec une CI50 < 2,7 nM. Les implications cliniques de cette observation sont actuellement inconnues.

Ténofovir alafénamide

Le ténofovir alafénamide est transporté par la P-gp et la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Les médicaments ayant un effet sur l’activité de la P-gp et de la BCRP peuvent provoquer des modifications de l’absorption du ténofovir alafénamide (voir tableau 1). Avec les médicaments ayant un effet inducteur sur l’activité de la P-gp (p. ex., rifampicine, rifabutine, carbamazépine, phénobarbital), une réduction de l’absorption du ténofovir alafénamide et donc une diminution de la concentration plasmatique de ténofovir alafénamide est attendue, ce qui peut aboutir à une perte de l’effet thérapeutique d’Odefsey et à l’apparition d’une résistance. En cas de co-administration d’Odefsey avec d’autres médicaments qui inhibent l’activité de la P-gp et de la BCRP (p. ex., kétoconazole, fluconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, ciclosporine), une augmentation de l’absorption et de la concentration plasmatique en ténofovir alafénamide est attendue. On ne sait pas si la co-administration de ténofovir alafénamide et d’inhibiteurs de la xanthine oxydase (p. ex., fébuxostat) est susceptible d’augmenter l’exposition systémique au ténofovir.

In vitro, le ténofovir alafénamide n’est pas un inhibiteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6. In vivo, le ténofovir alafénamide n’est ni un inhibiteur ni un inducteur du CYP3A4. In vitro, le ténofovir alafénamide est un substrat des protéines de transport des anions organiques OATP1B1 et OATP1B3. La distribution du ténofovir alafénamide dans l’organisme peut être affectée par l’activité de l’OATP1B1 et de l’OATP1B3.

Utilisation concomitante contre-indiquée

Une réduction des concentrations plasmatiques de rilpivirine a été observée lors de l’administration d’Odefsey en association avec des médicaments inducteurs du CYP3A, ce qui pourrait potentiellement entraîner une perte d’efficacité d’Odefsey (voir rubrique 4.3) et une résistance éventuelle à la rilpivirine et à la classe des INNTI.

Une réduction des concentrations plasmatiques de rilpivirine (en raison d’une augmentation du pH gastrique) a été observée lors de la co-administration d’Odefsey avec des inhibiteurs de la pompe à protons, ce qui pourrait potentiellement entraîner une perte d’efficacité d’Odefsey (voir rubrique 4.3) et une résistance éventuelle à la rilpivirine et à la classe des INNTI.

Utilisation concomitante pour laquelle la prudence est recommandée

Inhibiteurs des enzymes du CYP

Une augmentation des concentrations plasmatiques de rilpivirine a été observée lors de l’administration d’Odefsey en association avec des médicaments inhibiteurs de l’activité enzymatique du CYP3A.

Médicaments allongeant l’intervalle QT

Odefsey doit être utilisé avec précaution lorsqu’il est co-administré avec un médicament associé à un risque connu de torsades de pointes (voir rubrique 4.4).

Autres interactions

In vitro, le ténofovir alafénamide n’est pas un inhibiteur de l’uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 humaine. On ne sait pas si l’emtricitabine ou le ténofovir alafénamide sont des inhibiteurs des autres enzymes UGT. In vitro, l’emtricitabine n’a pas inhibé la réaction de glucuroconjugaison d’un substrat non spécifique de l’UGT.

Les interactions entre Odefsey ou ses composants individuels et les médicaments co-administrés sont répertoriées dans le tableau 1 ci-dessous (« ↑ » représente une augmentation, « ↓ » une diminution, « ↔ » l’absence de changement).

Tableau 1 : Interactions entre Odefsey ou ses composants individuels et d’autres médicaments

Médicament par classes

Effets sur la concentration des

Recommandation concernant

thérapeutiques

médicaments

la co-administration avec

 

Pourcentage moyen de variation de

Odefsey

 

l’ASC, de la Cmax, de la Cmin

 

ANTI-INFECTIEUX

 

 

Antifongiques

 

 

Kétoconazole (400 mg une

Kétoconazole :

La co-administration n’est pas

fois par jour)/Rilpivirine1

ASC : ↓ 24 %

recommandée.

 

Cmin : ↓ 66 %

 

 

Cmax : ↔

 

 

Rilpivirine :

 

 

ASC : ↑ 49 %

 

 

Cmin : ↑ 76 %

 

 

Cmax : ↑ 30 %

 

 

Inhibition du CYP3A

 

 

Ténofovir alafénamide :

 

 

ASC : ↑

 

 

Cmax : ↑

 

 

Inhibition de la P-gp

 

 

Interaction non étudiée avec le ténofovir

 

 

alafénamide. Une augmentation des

 

 

concentrations plasmatiques de ténofovir

 

 

alafénamide (inhibition de la P-gp) est

 

 

attendue en cas de co-administration de

 

 

kétoconazole.

 

Fluconazole

Interaction avec les composants d’Odefsey

La co-administration n’est pas

Itraconazole

non étudiée. Une augmentation des

recommandée.

Posaconazole

concentrations plasmatiques de rilpivirine

 

Voriconazole

(inhibition du CYP3A) et de ténofovir

 

 

alafénamide (inhibition de la P-gp) est

 

 

attendue en cas de co-administration de ces

 

 

antifongiques.

 

Médicament par classes

Effets sur la concentration des

Recommandation concernant

thérapeutiques

médicaments

la co-administration avec

 

Pourcentage moyen de variation de

Odefsey

 

l’ASC, de la Cmax, de la Cmin

 

Antimycobactériens

 

 

Rifampicine/Rilpivirine

Rifampicine :

La co-administration est contre-

 

ASC : ↔

indiquée.

 

Cmin : NA

 

 

Cmax : ↔

 

 

25-désacétyl-rifampicine :

 

 

ASC : ↓ 9 %

 

 

Cmin : NA

 

 

Cmax : ↔

 

 

Rilpivirine :

 

 

ASC : ↓ 80 %

 

 

Cmin : ↓ 89 %

 

 

Cmax : ↓ 69 %

 

 

Induction du CYP3A

 

 

Ténofovir alafénamide :

 

 

ASC : ↓

 

 

Cmax : ↓

 

 

Induction de la P-gp

 

 

Interaction non étudiée avec le ténofovir

 

 

alafénamide. La co-administration est

 

 

susceptible d’entraîner une baisse

 

 

significative des concentrations

 

 

plasmatiques de ténofovir alafénamide

 

 

(induction de la P-gp).

 

Rifapentine

Interaction avec les composants d’Odefsey

La co-administration est contre-

 

non étudiée. La co-administration est

indiquée.

 

susceptible d’entraîner une baisse

 

 

significative des concentrations

 

 

plasmatiques de rilpivirine (induction du

 

 

CYP3A) et de ténofovir alafénamide

 

 

(induction de la P-gp).

 

Médicament par classes

Effets sur la concentration des

Recommandation concernant

thérapeutiques

médicaments

la co-administration avec

 

Pourcentage moyen de variation de

Odefsey

 

l’ASC, de la Cmax, de la Cmin

 

Rifabutine (300 mg une fois

Rifabutine :

La co-administration est contre-

par jour)/Rilpivirine1

ASC : ↔

indiquée.

 

Cmin : ↔

 

 

Cmax : ↔

 

 

25-O-désacétyl-rifabutine :

 

 

ASC : ↔

 

 

Cmin : ↔

 

 

Cmax : ↔

 

Rifabutine (300 mg une fois

Rilpivirine :

 

par jour)/Rilpivirine

ASC : ↓ 42 %

 

 

Cmin : ↓ 48 %

 

 

Cmax : ↓ 31 %

 

 

Induction du CYP3A

 

 

Ténofovir alafénamide :

 

 

ASC : ↓

 

 

Cmax : ↓

 

 

Induction de la P-gp

 

 

Interaction non étudiée avec le ténofovir

 

 

alafénamide. La co-administration est

 

 

susceptible d’entraîner une baisse

 

 

significative des concentrations

 

 

plasmatiques de ténofovir alafénamide

 

 

(induction de la P-gp).

 

Antibiotiques macrolides

 

 

Clarithromycine

Interaction avec les composants d’Odefsey

La co-administration n’est pas

Érythromycine

non étudiée. La co-administration d’Odefsey

recommandée.

 

avec ces antibiotiques macrolides peut

 

 

entraîner une augmentation des

 

 

concentrations plasmatiques de rilpivirine

 

 

(inhibition du CYP3A) et de ténofovir

 

 

alafénamide (inhibition de la P-gp).

 

Agents antiviraux

 

 

Bocéprévir

Interaction avec les composants d’Odefsey

La co-administration n’est pas

 

non étudiée.

recommandée.

 

 

D’après les données in vitro, le

 

 

bocéprévir est susceptible

 

 

d’altérer l’activation

 

 

intracellulaire et l’efficacité

 

 

antivirale clinique du ténofovir

 

 

alafénamide.

Médicament par classes

Effets sur la concentration des

Recommandation concernant

thérapeutiques

médicaments

la co-administration avec

 

Pourcentage moyen de variation de

Odefsey

 

l’ASC, de la Cmax, de la Cmin

 

Lédipasvir/Sofosbuvir

Lédipasvir :

Aucune adaptation de la

(90 mg/400 mg une fois par

ASC : ↑ 2 %

posologie n’est nécessaire.

jour)/Rilpivirine

Cmin : ↑ 2 %

 

 

Cmax : ↑ 1 %

 

 

Sofosbuvir :

 

 

ASC : ↑ 5 %

 

 

Cmax : ↓ 4 %

 

 

Métabolite du sofosbuvir GS-331007 :

 

 

ASC : ↑ 8 %

 

 

Cmin : ↑ 10 %

 

 

Cmax : ↑ 8 %

 

 

Rilpivirine :

 

 

ASC : ↓ 5 %

 

 

Cmin : ↓ 7 %

 

 

Cmax : ↓ 3 %

 

Lédipasvir/Sofosbuvir

Ténofovir alafénamide :

 

(90 mg/400 mg une fois par

ASC : ↑ 32 %

 

jour)/Ténofovir alafénamide

Cmax : ↑ 3 %

 

Sofosbuvir/Velpatasvir

Sofosbuvir :

Aucune adaptation de la

(400 mg/100 mg une fois par

ASC : ↔

posologie n’est nécessaire.

jour)/Rilpivirine2

Cmax : ↔

 

 

Métabolite du sofosbuvir GS-331007 :

 

 

ASC : ↔

 

 

Cmin : ↔

 

 

Cmax : ↔

 

 

Velpatasvir :

 

 

ASC : ↔

 

 

Cmin : ↔

 

 

Cmax : ↔

 

 

Rilpivirine :

 

 

ASC : ↔

 

 

Cmin : ↔

 

 

Cmax : ↔

 

Sofosbuvir/Velpatasvir

Interaction non étudiée.

 

(400 mg/100 mg une fois par

Attendue :

 

jour)/Ténofovir alafénamide

Ténofovir alafénamide :

 

 

ASC : ↑

 

 

Cmax : ↑

 

Sofosbuvir (400 mg une fois

Sofosbuvir :

Aucune adaptation de la

par jour)/Rilpivirine (25 mg

ASC : ↔

posologie n’est nécessaire.

une fois par jour)

Cmax : ↑ 21 %

 

 

Métabolite du sofosbuvir GS-331007 :

 

 

ASC : ↔

 

 

Cmax : ↔

 

 

Rilpivirine :

 

 

ASC : ↔

 

 

Cmin : ↔

 

 

Cmax : ↔

 

Médicament par classes

Effets sur la concentration des

Recommandation concernant

thérapeutiques

médicaments

la co-administration avec

 

Pourcentage moyen de variation de

Odefsey

 

l’ASC, de la Cmax, de la Cmin

 

Siméprévir (150 mg une fois

Siméprévir :

Aucune adaptation de la

par jour)/Rilpivirine

ASC : ↑ 6 %

posologie n’est nécessaire.

 

Cmin : ↓ 4 %

 

 

Cmax : ↑ 10 %

 

 

Rilpivirine :

 

 

ASC : ↑ 12 %

 

 

Cmin : ↑ 25 %

 

 

Cmax : ↑ 4 %

 

ANTICONVULSIVANTS

 

 

Carbamazépine

Interaction avec les composants d’Odefsey

La co-administration est contre-

Oxcarbazépine

non étudiée. La co-administration peut

indiquée.

Phénobarbital

entraîner une baisse significative des

 

Phénytoïne

concentrations plasmatiques de rilpivirine

 

 

(induction du CYP3A) et de ténofovir

 

 

alafénamide (induction de la P-gp).

 

GLUCOCORTICOÏDES

 

 

Dexaméthasone (systémique,

Interaction avec les composants d’Odefsey

La co-administration est contre-

sauf traitement en dose

non étudiée. Une baisse dose-dépendante

indiquée.

unique)

significative des concentrations

 

 

plasmatiques de rilpivirine est attendue

 

 

(induction du CYP3A).

 

INHIBITEURS DE LA POMPE À PROTONS

 

Oméprazole (20 mg une fois

Oméprazole :

La co-administration est contre-

par jour)/Rilpivirine1

ASC : ↓ 14 %

indiquée.

 

Cmin : NA

 

 

Cmax : ↓ 14 %

 

 

Rilpivirine :

 

 

ASC : ↓ 40 %

 

 

Cmin : ↓ 33 %

 

 

Cmax : ↓ 40 %

 

 

Réduction de l’absorption, augmentation du

 

 

pH gastrique

 

Lansoprazole

Interaction avec les composants d’Odefsey

La co-administration est contre-

Rabéprazole

non étudiée. Une baisse significative des

indiquée.

Pantoprazole

concentrations plasmatiques de rilpivirine

 

Ésoméprazole

est attendue (réduction de l’absorption,

 

Dexlansoprazole

augmentation du pH gastrique).

 

PRODUITS À BASE DE PLANTES

 

Millepertuis (Hypericum

Interaction avec les composants d’Odefsey

La co-administration est contre-

perforatum)

non étudiée. La co-administration peut

indiquée.

 

entraîner une baisse significative des

 

 

concentrations plasmatiques de rilpivirine

 

 

(induction du CYP3A) et de ténofovir

 

 

alafénamide (induction de la P-gp).

 

Médicament par classes

Effets sur la concentration des

Recommandation concernant

thérapeutiques

médicaments

la co-administration avec

 

Pourcentage moyen de variation de

Odefsey

 

l’ASC, de la Cmax, de la Cmin

 

ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS H2

 

Famotidine (dose unique de

Rilpivirine :

Seuls des antagonistes des

40 mg prise 12 heures avant la

ASC : ↓ 9 %

récepteurs H2 pouvant être

rilpivirine)/Rilpivirine1

Cmin : NA

administrés à raison d’une fois

 

Cmax : ↔

par jour doivent être utilisés. La

 

 

prise des antagonistes des

Famotidine (dose unique de

Rilpivirine :

récepteurs H2 doit se faire selon

40 mg prise 2 heures avant la

ASC : ↓ 76 %

un schéma posologique bien

rilpivirine)/Rilpivirine1

Cmin : NA

défini, au moins 12 heures avant

 

Cmax : ↓ 85 %

ou au moins 4 heures après la

 

Réduction de l’absorption, augmentation du

prise d’Odefsey.

Famotidine (dose unique de

pH gastrique

 

40 mg prise 4 heures après la

Rilpivirine :

 

rilpivirine)/Rilpivirine1

 

 

ASC : ↑ 13 %

 

 

Cmin : NA

 

 

Cmax : ↑ 21 %

 

Cimétidine

Interaction avec les composants d’Odefsey

 

Nizatidine

non étudiée. La co-administration peut

 

Ranitidine

entraîner une baisse significative des

 

 

concentrations plasmatiques de rilpivirine

 

 

(réduction de l’absorption, augmentation du

 

 

pH gastrique).

 

ANTIACIDES

 

 

Antiacides (p. ex., hydroxyde

Interaction avec les composants d’Odefsey

La prise d’antiacides doit avoir

d’aluminium ou de

non étudiée. La co-administration peut

lieu au moins 2 heures avant ou

magnésium, carbonate de

entraîner une baisse significative des

au moins 4 heures après la prise

calcium)

concentrations plasmatiques de rilpivirine

d’Odefsey.

 

(réduction de l’absorption, augmentation du

 

 

pH gastrique).

 

CONTRACEPTIFS ORAUX

 

 

Éthinylestradiol (0,035 mg

Éthinylestradiol :

Aucune adaptation de la

une fois par jour)/Rilpivirine

ASC : ↔

posologie n’est nécessaire.

 

Cmin : ↔

 

 

Cmax : ↑ 17 %

 

Noréthistérone (1 mg une fois

Noréthistérone :

 

par jour)/Rilpivirine

ASC : ↔

 

 

Cmin : ↔

 

 

Cmax : ↔

 

 

Rilpivirine :

 

 

ASC : ↔*

 

 

Cmin : ↔*

 

 

Cmax : ↔*

 

 

*sur la base d’études antérieures

 

Médicament par classes

Effets sur la concentration des

Recommandation concernant

thérapeutiques

médicaments

la co-administration avec

 

Pourcentage moyen de variation de

Odefsey

 

l’ASC, de la Cmax, de la Cmin

 

Norgestimate

Norelgestromine :

Aucune adaptation de la

0,180/0,215/0,250 mg

ASC : ↔

posologie n’est nécessaire.

1x/jour)/Éthinylestradiol

Cmin : ↔

 

(0,025 mg 1x/jour)/

Cmax : ↔

 

Emtricitabine/Ténofovir

Norgestrel :

 

alafénamide (200/25 mg

 

1x/jour)

ASC : ↔

 

 

Cmin : ↔

 

 

Cmax : ↔

 

 

Éthinylestradiol :

 

 

ASC : ↔

 

 

Cmin : ↔

 

 

Cmax : ↔

 

ANALGÉSIQUES NARCOTIQUES

 

Méthadone (60 à 100 mg une

R(-) méthadone :

Aucune adaptation de la

fois par jour, posologie

ASC : ↓ 16 %

posologie n’est nécessaire.

personnalisée)/Rilpivirine

Cmin : ↓ 22 %

 

 

Cmax : ↓ 14 %

Une surveillance clinique est

 

S(+) méthadone :

recommandée car il peut être

 

nécessaire d’adapter le

 

ASC : ↓ 16 %

traitement d’entretien à la

 

Cmin : ↓ 21 %

méthadone chez certains

 

Cmax : ↓ 13 %

patients.

 

Rilpivirine :

 

 

ASC : ↔*

 

 

Cmin : ↔*

 

 

Cmax : ↔*

 

 

*sur la base d’études antérieures

 

ANALGÉSIQUES

 

 

Paracétamol (500 mg, dose

Paracétamol :

Aucune adaptation de la

unique)/Rilpivirine1

ASC : ↔

posologie n’est nécessaire.

 

Cmin : NA

 

 

Cmax : ↔

 

 

Rilpivirine :

 

 

ASC : ↔

 

 

Cmin : ↑ 26 %

 

 

Cmax : ↔

 

ANTIARYTHMIQUES

 

 

Digoxine/Rilpivirine

Digoxine :

Aucune adaptation de la

 

ASC : ↔

posologie n’est nécessaire.

 

Cmin : NA

 

 

Cmax : ↔

 

ANTICOAGULANTS

 

 

Dabigatran étexilate

Interaction avec les composants d’Odefsey

La co-administration doit se

 

non étudiée.

faire avec prudence.

 

On ne peut exclure un risque d’augmentation

 

 

des concentrations plasmatiques de

 

 

dabigatran (inhibition de la P-gp intestinale).

 

Médicament par classes

Effets sur la concentration des

Recommandation concernant

thérapeutiques

médicaments

la co-administration avec

 

Pourcentage moyen de variation de

Odefsey

 

l’ASC, de la Cmax, de la Cmin

 

IMMUNOSUPPRESSEURS

 

 

Ciclosporine

Interaction avec les composants d’Odefsey

La co-administration n’est pas

 

non étudiée. Une augmentation des

recommandée.

 

concentrations plasmatiques de rilpivirine

 

 

(inhibition des enzymes du CYP3A) et de

 

 

ténofovir alafénamide (inhibition de la P-gp)

 

 

est attendue en cas de co-administration de

 

 

ciclosporine.

 

ANTIDIABÉTIQUES

 

 

Metformine (850 mg, dose

Metformine :

Aucune adaptation de la

unique)/Rilpivirine

ASC : ↔

posologie n’est nécessaire.

 

Cmin : NA

 

 

Cmax : ↔

 

INHIBITEURS DE L’HMG-COA RÉDUCTASE

 

Atorvastatine (40 mg une fois

Atorvastatine :

Aucune adaptation de la

par jour)/Rilpivirine1

ASC : ↔

posologie n’est nécessaire.

 

Cmin : ↓ 15 %

 

 

Cmax : ↑ 35 %

 

 

Rilpivirine :

 

 

ASC : ↔

 

 

Cmin : ↔

 

 

Cmax : ↓ 9 %

 

INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE DE TYPE 5 (PDE-5)

 

Sildénafil (50 mg, dose

Sildénafil :

Aucune adaptation de la

unique)/Rilpivirine1

ASC : ↔

posologie n’est nécessaire.

 

Cmin : NA

 

 

Cmax : ↔

 

 

Rilpivirine :

 

 

ASC : ↔

 

 

Cmin : ↔

 

 

Cmax : ↔

 

Vardénafil

Interaction avec les composants d’Odefsey

Aucune adaptation de la

Tadalafil

non étudiée. Ces médicaments appartiennent

posologie n’est nécessaire.

 

à une classe pour laquelle des interactions

 

 

similaires sont prévisibles.

 

HYPNOTIQUES/SÉDATIFS

 

 

Midazolam (2,5 mg, par voie

Midazolam :

Aucune adaptation de la

orale, une fois par jour)/

ASC : ↑ 12 %

posologie n’est nécessaire.

Ténofovir alafénamide

Cmin : NA

 

 

Cmax : ↑ 2 %

 

Midazolam (1 mg, par voie

Midazolam :

 

intraveineuse, une fois par

ASC : ↑ 8 %

 

jour)/Ténofovir alafénamide

Cmin : NA

 

 

Cmax : ↓ 1 %

 

NA = non applicable

 

 

1Cette étude d’interactions a été réalisée avec une dose de chlorhydrate de rilpivirine supérieure à la dose recommandée, pour évaluer l’effet maximal sur le médicament co-administré. La recommandation posologique est applicable à la dose de rilpivirine recommandée de 25 mg une fois par jour.

2Étude menée sur emtricitabine/rilpivirine/fumarate de ténofovir disoproxil sous la forme d’un comprimé d’association à dose fixe.

Études menées avec d’autres médicaments

Au vu des études d’interactions médicamenteuses menées avec les composants d’Odefsey, aucune interaction cliniquement significative n’est attendue lorsqu’Odefsey est associé aux médicaments suivants : buprénorphine, naloxone, norbuprénorphine et norgestimate/éthinylestradiol.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes

L’utilisation d’Odefsey doit s’accompagner d’une méthode de contraception efficace (voir rubriques 4.5).

Grossesse

Aucune étude appropriée et bien contrôlée n’a été menée avec Odefsey ou ses composants chez la femme enceinte.

Cependant, un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1 000 issues de grossesse exposée) n’a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé à l’emtricitabine.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction avec l’emtricitabine ou le ténofovir alafénamide (voir rubrique 5.3). Les études effectuées chez l’animal ont montré que le passage transplacentaire de la rilpivirine est limité. On ne sait pas si la rilpivirine traverse la barrière placentaire chez la femme enceinte. Chez le rat et le lapin, aucune tératogénicité n’a été rapportée avec la rilpivirine.

Odefsey ne doit être utilisé lors de la grossesse que si les bénéfices potentiels du traitement sont supérieurs aux risques potentiels pour le fœtus.

Allaitement

L’emtricitabine est excrétée dans le lait maternel. On ne sait pas si la rilpivirine ou le ténofovir alafénamide sont excrétés dans le lait maternel. Les études effectuées chez l’animal ont montré que le ténofovir est excrété dans le lait.

Il n’existe pas de données suffisantes sur les effets de chacun des composants d’Odefsey chez les nouveau-nés/nourrissons, par conséquent Odefsey ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Afin d’éviter la transmission du virus au nourrisson, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH d’allaiter leurs nourrissons quelles que soient les circonstances.

Fertilité

Aucune donnée relative à l’effet d’Odefsey sur la fertilité chez l’être humain n’est actuellement disponible. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères de l’emtricitabine, du chlorhydrate de rilpivirine ou du ténofovir alafénamide sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients doivent être informés qu’une fatigue, des vertiges et une somnolence ont été rapportés au cours de traitements avec les composants d’Odefsey (voir rubrique 4.8). Ces éléments sont à prendre en compte lorsque l’on évalue la capacité d’un patient à conduire ou à utiliser une machine.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Dans les études cliniques chez des patients naïfs de traitement traités par emtricitabine + ténofovir alafénamide en association avec elvitégravir + cobicistat, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des nausées (11 %), des diarrhées (7 %) et des céphalées (6 %). Dans les études cliniques chez des patients naïfs de traitement traités par le chlorhydrate de rilpivirine en association avec emtricitabine + fumarate de ténofovir disoproxil, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des nausées (9 %), des sensations vertigineuses (8 %), des rêves anormaux (8 %), des céphalées (6 %), des diarrhées (5 %) et des insomnies (5 %).

Aucun nouvel effet indésirable n’a été identifié jusqu’à la semaine 48 dans 2 études cliniques menées chez des patients virologiquement contrôlés après avoir changé leur traitement par emtricitabine/rilpivirine/fumarate de ténofovir disoproxil (FTC/RPV/TDF) pour Odefsey (étude GS-US-366-1216) ou leur traitement par éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) pour Odefsey (étude GS-US-366-1160).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

L’évaluation des effets indésirables repose sur les données de sécurité issues de l’ensemble des études de phase II et III dans lesquelles 2 396 patients ont reçu emtricitabine + ténofovir alafénamide avec elvitégravir + cobicistat sous la forme d’une association à dose fixe, sur les données groupées de

686 patients ayant reçu 25 mg de rilpivirine une fois par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux dans les études contrôlées TMC278-C209 et TMC278-C215, de 754 patients ayant reçu Odefsey dans les études GS-US-366-1216 et GS-US-366-1160, et sur les données recueillies avec l’association FTC/RPV/TDF depuis la commercialisation.

Les effets indésirables figurant dans le tableau 2 sont présentés par classe de systèmes d’organes et par ordre décroissant de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ou rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000).

Tableau 2 : liste des effets indésirables

Fréquence

Effet indésirable

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent :

diminution du nombre de globules blancs1, diminution du taux d’hémoglobine1,

diminution du nombre de plaquettes1

 

Peu fréquent :

anémie2

Affections du système immunitaire

Peu fréquent :

syndrome de restauration immunitaire1

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent :

augmentation du taux de cholestérol total (à jeun)1, augmentation du taux de

cholestérol LDL (à jeun)1

 

Fréquent :

diminution de l’appétit1, augmentation du taux de triglycérides (à jeun)1

Affections psychiatriques

 

Très fréquent :

insomnie1

Fréquent :

dépression1, rêves anormaux1,3, troubles du sommeil1, humeur depressive1

Affections du système nerveux

Très fréquent :

céphalées1,3, sensations vertigineuses1,3

Fréquent :

somnolence1

Affections gastro-intestinales

Très fréquent :

nausées1,3, augmentation de l’amylase pancréatique1

Fréquent :

douleurs abdominales1,3, vomissements1,3, augmentation de la lipase1, gêne

abdominale1, sécheresse buccale1, flatulences3, diarrhées3

 

Peu fréquent :

dyspepsie3

Fréquence

Effet indésirable

Affections hépatobiliaires

 

Très fréquent :

augmentation des transaminases (ASAT et/ou ALAT)1

Fréquent :

augmentation de la bilirubine1

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent :

éruption cutanée1,3

Peu fréquent :

réactions cutanées sévères avec symptômes systémiques4,5, angiœdème2, 6, prurit3

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent :

arthralgies3

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent :

fatigue1,3

1Effets indésirables identifiés lors des études cliniques menées avec la rilpivirine.

2Cet effet indésirable n’a pas été observé lors des études de phase III menées avec emtricitabine + ténofovir alafénamide en association avec elvitégravir + cobicistat ni dans les études de phase III menées avec Odefsey, mais il a été identifié lors des études cliniques ou depuis la commercialisation pour l’emtricitabine en association avec d’autres antirétroviraux.

3Effets indésirables identifiés lors des études cliniques menées avec emtricitabine + ténofovir alafénamide.

4.Effet indésirable identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation de l’association emtricitabine/rilpivirine/fumarate de ténofovir disoproxil.

5.Cet effet indésirable n’a pas été observé lors des études cliniques randomisées contrôlées menées avec l’association emtricitabine/rilpivirine/fumarate de ténofovir disoproxil, de sorte que la catégorie de fréquence a été estimée à l’aide d’un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l’association emtricitabine/rilpivirine/fumarate de ténofovir disoproxil ou à tous ses composants lors des études cliniques randomisées contrôlées (n = 1261). Voir rubrique

Description de certains effets indésirables particuliers.

6Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation de l’emtricitabine mais n’a pas été observé lors des études cliniques randomisées contrôlées menées chez des adultes, ou lors des études cliniques menées chez des patients pédiatriques infectés par le VIH avec l’emtricitabine. La catégorie de fréquence « peu fréquent » a été estimée d’après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l’emtricitabine lors de ces études cliniques (n = 1563).

Anomalies biologiques

Modifications de la créatinine sérique pour les traitements à base de rilpivirine

Les données groupées des études de phase III TMC278-C209 et TMC278-C215 chez des patients naïfs de traitement démontrent également que la créatinine sérique a augmenté et que le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) a diminué au cours des 96 semaines de traitement par la rilpivirine. La plupart des cas d’augmentation de la créatinine et de baisse du DFGe sont survenues au cours des quatre premières semaines de traitement. Au cours des 96 semaines de traitement par la rilpivirine, des variations moyennes de 0,1 mg/dL (intervalle : -0,3 mg/dL à 0,6 mg/dL) pour la créatinine et

-13,3 mL/min/1,73 m2 (intervalle : -63,7 mL/min/1,73 m2 à 40,1 mL/min/1,73 m2) pour le DFGe ont été observées. Chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale légère ou modérée lors de leur entrée dans l’étude, l’augmentation de la créatinine sérique observée était similaire à celle des patients dont la fonction rénale était normale. Ces augmentations ne reflètent pas un changement concret du débit de filtration glomérulaire (DFG).

Modifications des paramètres lipidiques

Dans les études menées chez des patients naïfs de traitement recevant les associations emtricitabine + ténofovir alafénamide (FTC + TAF) ou emtricitabine + fumarate de ténofovir disoproxil (FTC + TDF), administrées dans les deux cas avec elvitégravir + cobicistat sous la forme d’une association à dose fixe, des augmentations par rapport aux valeurs à l’inclusion ont été observées dans les deux groupes de traitement à la semaine 144 pour les paramètres lipidiques mesurés à jeun, c.-à-d. le cholestérol total, le cholestérol LDL direct et le cholestérol HDL et les triglycérides. L’augmentation médiane de ces paramètres par rapport aux valeurs initiales a été plus importante chez les patients ayant reçu FTC + TAF que chez les patients ayant reçu FTC + TDF, (p < 0,001 pour la différence entre les groupes de traitement pour les mesures à jeun du cholestérol

total, du cholestérol LDL direct et du cholestérol HDL et des triglycérides). La variation médiane (Q1, Q3) du ratio entre le cholestérol total et le cholestérol HDL entre l’inclusion et la semaine 144 a été de 0,2 (-0,3 ; 0,7) chez les patients ayant reçu FTC + TAF et de 0, 1 (-0,4 ; 0,6) chez les patients ayant reçu FTC + TDF (p= 0,006 pour la différence entre les groupes de traitement).

Le changement d’un traitement à base de TDF pour Odefsey peut entraîner de légères augmentations des paramètres lipidiques. Dans une étude menée chez des patients virologiquement contrôlés ayant

changé leur traitement par FTC/RPV/TDF pour Odefsey (étude GS-US-366-1216), des augmentations par rapport aux valeurs initiales ont été observées lors des mesures à jeun du cholestérol total, du cholestérol LDL direct, du cholestérol HDL et des triglycérides dans le groupe Odefsey, et aucune variation cliniquement significative n’a été observée dans les deux groupes de traitement pour les valeurs médianes du ratio entre le cholestérol total et le cholestérol HDL mesurées à jeun entre l’initiation du traitement et la semaine 48. Dans une étude menée chez des patients virologiquement contrôlés ayant changé leur traitement par EFV/FTC/TDF pour Odefsey (étude GS-US-366-1160), des diminutions par rapport aux valeurs initiales ont été observées pour les valeurs à jeun du cholestérol total, du cholestérol HDL et des triglycérides dans le groupe Odefsey, aucune variation cliniquement significative n’a été observée dans les deux groupes de traitement pour les valeurs médianes du ratio entre le cholestérol total et le cholestérol HDL mesurées à jeun entre l’initiation du traitement et la semaine 48.

Cortisol

Dans les études groupées de phase III TMC278-C209 et TMC278-C215 chez des patients naïfs de traitement, il a été observé à la semaine 96 une variation moyenne globale par rapport aux valeurs initiales du taux basal de cortisol de -19,1 (-30,85 ; -7,37) nmol/L dans le bras rilpivirine et de -0,6 (-13,29 ; 12,17) nmol/L dans le bras éfavirenz. À la semaine 96, la variation moyenne par rapport aux valeurs initiales des taux de cortisol stimulés par l’ACTH était plus faible dans le bras rilpivirine (+18,4 ± 8,6 nmol/L) que dans le bras éfavirenz (+54,1 ± 7,24 nmol/L). Dans le bras rilpivirine, les valeurs moyennes du cortisol basal et du cortisol stimulé par l’ACTH à la semaine 96, se situaient dans les normes. Ces variations des paramètres de tolérance surrénaliens n’étaient pas cliniquement significatives. Il n’a pas été noté de signes ou symptômes évocateurs d’un dysfonctionnement surrénalien ou gonadique chez l’adulte.

Description de certains effets indésirables particuliers

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d’un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. L’apparition de maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) a également été rapportée. Cependant, le délai d’apparition qui a été rapporté est plus variable et ces événements peuvent se produire plusieurs mois après l’initiation du traitement (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, à un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Réactions cutanées sévères

Des réactions cutanées sévères avec symptômes systémiques ont été rapportées depuis la commercialisation de l’association emtricitabine/rilpivirine/fumarate de ténofovir disoproxil, notamment des éruptions cutanées accompagnées de fièvre, de phlyctènes, de conjonctivite, d’angiœdème, d’élévation des paramètres de la fonction hépatique et/ou d’éosinophilie.

Population pédiatrique

La sécurité de l’emtricitabine + ténofovir alafénamide a été évaluée sur 48 semaines au cours d’une étude clinique en ouvert (GS-US-292-0106) pendant laquelle 50 patients pédiatriques infectés par le VIH-1, naïfs de traitement, âgés de 12 à < 18 ans, ont reçu l’emtricitabine + ténofovir alafénamide en association avec elvitégravir + cobicistat sous la forme d’association à dose fixe. Dans cette étude, le

profil de sécurité d’emploi chez les patients adolescents a été similaire à celui observé chez l’adulte (voir rubrique 5.1).

L’évaluation de la sécurité d’emploi de la rilpivirine est basée sur les données de la semaine 48 issues d’une étude en ouvert à bras unique (TMC278-C213) incluant 36 patients pédiatriques âgés de 12 à < 18 ans et pesant au moins 32 kg. Aucun patient n’a arrêté le traitement par rilpivirine en raison d’effets indésirables. Aucun nouvel effet indésirable n’a été identifié en comparaison aux effets indésirables observés chez l’adulte. La plupart des effets indésirables ont été de grade 1 ou 2. Les effets indésirables (tous grades confondus) très fréquents ont été : céphalées, dépression, somnolence et nausées. Aucune anomalie biologique de grade 3 ou 4 pour les taux d’ASAT/d’ALAT ou aucun effet indésirable de grade 3 ou 4 d’augmentation des transaminases n’ont été rapportés (voir rubrique 5.1).

Autres populations particulières

Patients présentant une insuffisance rénale

La sécurité de l’emtricitabine + ténofovir alafénamide a été évaluée sur 144 semaines au cours d’une étude clinique en ouvert (GS-US-292-0112) dans laquelle 248 patients infectés par le VIH-1, naïfs de traitement (n = 6) ou virologiquement contrôlés (n = 242) et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (débit de filtration glomérulaire estimé selon la formule de Cockcroft-Gault [DFGeCG] :

30 à 69 mL/min) ont reçu emtricitabine + ténofovir alafénamide en association avec elvitégravir + cobicistat sous la forme d’une association à dose fixe. Le profil de sécurité d’emploi chez les

patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée a été similaire à celui observé chez les patients présentant une fonction rénale normale (voir rubrique 5.1).

Patients co-infectés par le VIH et le VHB

La sécurité de l’emtricitabine + ténofovir alafénamide en association avec elvitégravir + cobicistat sous la forme d’une association à dose fixe (elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide [E/C/F/TAF]) a été évaluée chez 72 patients co-infectés par le VIH et le VHB recevant un traitement pour le VIH au cours d’une étude clinique en ouvert (GS-US-292-1249) jusqu’à la semaine 48, au cours de laquelle les patients sont passés d’un autre traitement antirétroviral (qui comprenait du TDF pour 69 des 72 patients) à l’association E/C/F/TAF. En se basant sur ces données limitées, le profil de sécurité d’emploi de l’emtricitabine + ténofovir alafénamide en association avec elvitégravir

+ cobicistat sous la forme d’une association à dose fixe chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB était similaire à celui observé chez les patients infectés uniquement par le VIH-1.

Chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B ou C ayant reçu la rilpivirine, l’incidence de l’augmentation des enzymes hépatiques a été plus élevée que chez les patients recevant la rilpivirine mais qui n’étaient pas co-infectés. L’exposition pharmacocinétique de la rilpivirine a été comparable chez les patients co-infectés et chez les patients sans co-infection.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

En cas de surdosage, le patient doit être surveillé afin d’identifier d’éventuelles manifestations de toxicités (voir rubrique 4.8), et un traitement symptomatique adapté, incluant l’observation de l’état clinique du patient et la surveillance des signes vitaux et de son ECG (intervalle QT), devra au besoin être mis en œuvre.

Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage d’Odefsey. On peut éliminer jusqu’à 30 % de la dose d’emtricitabine par hémodialyse. Le ténofovir est efficacement éliminé par hémodialyse, avec un coefficient d’extraction d’environ 54 %. On ignore si l’emtricitabine ou le ténofovir peuvent être

éliminés par dialyse péritonéale. Etant donné que la rilpivirine est fortement liée aux protéines, il est peu probable que la dialyse entraîne une élimination significative du principe actif.

L’administration de charbon actif peut aussi être utilisée pour faciliter l’élimination du chlorhydrate de rilpivirine non absorbé.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antiviral à usage systémique ; antiviraux pour le traitement de l’infection par le VIH, association de substances, code ATC : J05AR19.

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

L’emtricitabine est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI) et un analogue de la 2’-désoxycytidine. L’emtricitabine est phosphorylée par des enzymes cellulaires pour former l’emtricitabine triphosphate. L’emtricitabine triphosphate inhibe la transcriptase inverse (TI) du VIH-1 de manière compétitive, ce qui aboutit à l’arrêt de l’élongation de la chaîne d’acide désoxyribonucléique (ADN). L’emtricitabine a une activité contre le VIH-1, le VIH-2 et le VHB.

La rilpivirine est un INNTI de type diarylpyrimidine du VIH-1. L’activité de la rilpivirine est médiée par l’inhibition non compétitive de la transcriptase inverse du VIH-1. La rilpivirine n’inhibe pas les

ADN polymérases cellulaires humaines α, β ni l’ADN polymérase mitochondrial γ.

Le ténofovir alafénamide est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INtTI) et une prodrogue du ténofovir (analogue de la 2’-désoxyadénosine monophosphate). En raison de sa stabilité plasmatique accrue et de son activation intracellulaire via hydrolyse par la cathepsine A, le ténofovir alafénamide est plus efficace que le fumarate de ténofovir disoproxil pour concentrer le ténofovir dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages. Le ténofovir intracellulaire est ensuite phosphorylé pour former le métabolite actif, le ténofovir diphosphate. Le ténofovir diphosphate inhibe la transcriptase inverse du VIH, ce qui aboutit à l’arrêt de l’élongation de la chaîne d’ADN. Le ténofovir a une activité contre le VIH-1, le VIH-2 et le VHB.

Activité antivirale in vitro

Les associations d’emtricitabine, de rilpivirine et de ténofovir alafénamide n’ont pas eu d’effets antagonistes et ont démontré des effets synergiques les uns avec les autres lors de tests en culture cellulaire évaluant l’activité antivirale des associations.

L’activité antivirale de l’emtricitabine sur des isolats cliniques et de laboratoire de VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, la lignée cellulaire MAGI CCR5 et les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP). Les valeurs de la concentration efficace à 50 % (CE50) pour l’emtricitabine étaient comprises entre 0,0013 et 0,64 µM. L’emtricitabine a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 0,075 µM) et a montré une activité contre le VIH-2 (valeurs de la CE50 comprises entre 0,007 et 1,5 µM).

La rilpivirine a démontré une activité antivirale contre les souches de laboratoire de VIH-1 de type sauvage dans une lignée cellulaire T présentant une infection aiguë avec une valeur de CE50 médiane pour le VIH-1/IIIB de 0,73 nM (0,27 ng/mL). La rilpivirine a également démontré une activité antivirale contre un large panel d’isolats primaires de VIH-1 du groupe M (sous-types A, B, C, D, F, G, H) avec des valeurs de la CE50 comprises entre 0,07 et 1,01 nM (0,03 à 0,37 ng/mL) et d’isolats primaires du groupe O avec des valeurs de la CE50 comprises entre 2,88 et 8,45 nM (1,06 à

3,10 ng/mL) et elle a démontré une activité in vitro limitée contre le VIH-2 avec des valeurs de la CE50 comprises entre 2510 et 10830 nM (920 à 3970 ng/mL).

L’activité antivirale du ténofovir alafénamide sur des isolats cliniques et de laboratoire du sous-type B du VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, des cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP), des monocytes/macrophages primaires et des lymphocytes T CD4+. Les valeurs de la CE50 du ténofovir alafénamide étaient comprises entre 2,0 et 14,7 nM. Le ténofovir alafénamide a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre tous les groupes du VIH-1 (M, N et O), y compris les sous-types A, B, C, D, E, F et G (valeurs de la CE50 comprises entre 0,10 et 12,0 nM) et a présenté une activité contre le VIH-2 (valeurs de la CE50 comprises entre 0,91 et

2,63 nM).

Résistance

Compte tenu de toutes les données disponibles in vitro et des données obtenues chez les patients naïfs de traitement, les mutations suivantes de la transcriptase inverse du VIH-1, lorsqu’elles étaient présentes lors de l’entrée dans l’étude, peuvent affecter l’activité d’Odefsey : K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L et l’association des mutations L100I et de K103N.

Un impact négatif de mutations associées aux INNTI autres que celles énumérées ci-dessus (p. ex., les mutations K103N ou L100I isolées) ne peut être exclu car ceci n’a pas été étudié in vivo chez un nombre suffisant de patients.

Tout comme pour les autres médicaments antirétroviraux, les tests de résistance et/ou les données de résistance antérieures doivent guider l’utilisation d’Odefsey (voir rubrique 4.4).

In vitro

Une diminution de la sensibilité à l’emtricitabine est associée aux mutations M184V/I au niveau de la transcriptase inverse du VIH-1.

Les souches résistantes à la rilpivirine ont été sélectionnées en culture cellulaire à partir de VIH-1 de type sauvage d’origines et de sous-types différents, ainsi que du VIH-1 résistant aux INNTI. Les substitutions d’acides aminés les plus fréquemment observées qui ont émergé incluaient : L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C et M230I.

Les isolats de VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité au ténofovir alafénamide ont exprimé une mutation K65R au niveau de la transcriptase inverse du VIH-1 ; par ailleurs, une mutation K70E au niveau de la transcriptase inverse du VIH-1 a été observée de façon transitoire.

Chez les patients adultes naïfs de traitement

Dans l’analyse groupée à 144 semaines des patients naïfs de traitement antirétroviral ayant reçu l’association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide (E/C/F/TAF) au cours des études de phase III GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, l’apparition d’une ou plusieurs mutations primaires associées à une résistance a été observée dans les isolats de VIH-1 de 12 des 866 patients (1,4 %) traités par E/C/F/TAF. Parmi ces 12 isolats de VIH-1, les mutations rencontrées étaient M184V/I (n = 11) et K65R/N (n = 2) au niveau de la transcriptase inverse et T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) et N155H (n = 2) au niveau de l’intégrase.

Dans l’analyse groupée à 96 semaines pour les patients ayant reçu l’association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (FTC/TDF) + chlorhydrate de rilpivirine au cours des études cliniques de phase III TMC278-C209 et TMC278-C215, les isolats de VIH-1 provenant de 43 patients présentaient une substitution d’acides aminés associée à une résistance aux INNTI (n = 39) ou aux INTI (n = 41). Les mutations associées à la résistance aux INNTI les plus fréquentes étaient : V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y et F227C. La présence de la mutation V90I et de la mutation V189I à l’inclusion n’a pas affecté la réponse. Cinquante-deux pour cent des isolats de VIH-1 pour lesquels une résistance est apparue dans le groupe rilpivirine ont développé des mutations concomitantes de

résistance aux INNTI et aux INTI, le plus fréquemment E138K et M184V. Les mutations associées à une résistance aux INTI qui sont apparues chez 3 isolats de patients ou plus étaient : K65R, K70E, M184V/I et K219E.

Jusqu’à la semaine 96, les patients du groupe rilpivirine dont la charge virale initiale était

≤ 100 000 copies/mL ont été moins nombreux à présenter des substitutions émergentes associées à une résistance et/ou une résistance phénotypique à la rilpivirine (7/288) que les patients dont la charge virale initiale était > 100 000 copies/mL (30/262).

Chez les patients virologiquement contrôlés

L’apparition d’une résistance (M184M/I) a été observée chez un patient au cours d’une étude clinique menée chez des patients virologiquement contrôlés qui ont changé leur traitement à base d’emtricitabine + fumarate de ténofovir disoproxil pour E/C/F/TAF sous la forme d’une association à dose fixe (GS-US-292-0109, n = 959).

Aucune mutation associée à une résistance n’a été détectée jusqu’à la Semaine 48, chez les patients ayant changé leur traitement par association d’emtricitabine/rilpivirine/fumarate de ténofovir disoproxil (FTC/RPV/TDF) ou d’éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) pour Odefsey (études GS-US-366-1216 et GS-US-366-1160 ; n = 754). Dans l’étude GS-US-366-1216, parmi les patients traités par Odefsey ayant des antécédents de substitution K103N associée à une résistance aux INNTI, 9 patients sur 10 ont maintenu un succès virologique jusqu’à

48 semaines et un patient présentant un taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL a arrêté l’étude avant la semaine 48.

Patients co-infectés par le VIH et le VHB

Dans une étude clinique menée chez des patients virologiquement contrôlés co-infectés par une hépatite chronique B, ayant reçu l’association E/C/F/TAF pendant 48 semaines (GS-US-292-1249,

n = 72), 2 patients étaient éligibles pour la réalisation d’une analyse de résistance. Chez ces 2 patients, aucune substitution d’acide aminé associée à une résistance aux composants de l’association E/C/F/TAF n’a été identifiée dans le VIH-1 ou le VHB.

Résistance croisée

Les virus résistants à l’emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, à la stavudine, au ténofovir et à la zidovudine.

Sur un panel de 67 souches de laboratoire recombinantes du VIH-1 comprenant sur le gène de la transcriptase inverse une mutation associée à une résistance aux INNTI, les seules mutations associées à une perte de sensibilité à la rilpivirine étaient K101P et Y181V/I. La mutation K103N isolée n’a pas entraîné de réduction de la sensibilité à la rilpivirine, mais l’association des mutations K103N et L100I a entraîné une réduction d’un facteur 7 de la sensibilité à la rilpivirine. Dans une autre étude, la mutation Y188L a entraîné une réduction de la sensibilité à la rilpivirine d’un facteur 9 pour les isolats cliniques et d’un facteur 6 pour des mutants obtenus par mutagénèse dirigée.

Chez les patients ayant reçu le chlorhydrate de rilpivirine en association avec FTD/TDF au cours des études de phase 3 (données groupées des études TMC278-C209 et TMC278-C215), la plupart des isolats de VIH-1 chez lesquels une résistance phénotypique à la rilpivirine est apparue ont présenté une résistance croisée à au moins un autre INNTI (28/31).

Les mutations K65R et K70E entraînent une diminution de la sensibilité à l’abacavir, à la didanosine, à la lamivudine, à l’emtricitabine et au ténofovir, mais la sensibilité à la zidovudine est conservée.

Données cliniques

L’efficacité clinique d’Odefsey a été établie à partir d’études menées avec l’emtricitabine + ténofovir alafénamide administrés avec elvitégravir + cobicistat sous la forme d’une association à dose fixe

E/C/F/TAF, à partir d’études menées sur la rilpivirine administrée avec FTC/TDF comme composants individuels ou sous la forme d’une association à dose fixe FTC/RPV/TDF et à partir d’études menées avec Odefsey.

Traitements à base d’emtricitabine + ténofovir alafénamide

Patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement et virologiquement contrôlés

Dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, les patients ont reçu soit l’association E/C/F/TAF (n = 866) soit l’association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (E/C/F/TDF) (n = 867) une fois par jour, sous la forme d’une association à dose fixe.

L’âge moyen était de 36 ans (intervalle : 18 à 76), 85 % des patients étaient de sexe masculin, 57 % étaient blancs, 25 % étaient noirs et 10 % étaient asiatiques. Le taux plasmatique moyen d’ARN du VIH-1 à l’inclusion était de 4,5 log10 copies/mL (intervalle : 1,3 à 7,0) et 23 % des patients présentaient des charges virales à l’inclusion > 100 000 copies/mL. Le taux moyen de CD4+ à l’inclusion était de 427 cellules/mm3 (intervalle : 0 à 1 360) et 13 % des patients présentaient un taux de CD4+ < 200 cellules/mm3.

Dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, l’association E/C/F/TAF s’est avérée statistiquement supérieure (obtention d’un taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) par rapport à l’association E/C/F/TDF à la semaine 144. La différence exprimée en pourcentage a été de 4,2 % (IC à 95 % : 0,6 % à 7,8 %). Les résultats combinés du traitement à 48 et à144 semaines sont présentés dans le tableau 3.

Dans l’étude GS-US-292-0109, l’efficacité et la sécurité du changement d’un traitement par EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus atazanavir (boosté par le cobicistat ou le ritonavir) ou E/C/F/TDF pour E/C/F/TAF en association à dose fixe ont été évaluées dans une étude randomisée en ouvert chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés (taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL)

(n = 959 passant à E/C/F/TAF, n = 477 restés sous traitement initial). L’âge moyen des patients était de 41 ans (intervalle : 21 à 77), 89 % étaient de sexe masculin, 67 % étaient blancs et 19 % étaient noirs. Le taux moyen de CD4+ à l’inclusion était de 697 cellules/mm3 (intervalle : 79 à 1 951).

Dans l’étude GS-US-292-0109, le passage d’un traitement à base de fumarate de ténofovir disoproxil à l’association E/C/F/TAF a été supérieur en termes de maintien d’un taux d’ARN du VIH-1

< 50 copies/ml par rapport au maintien du traitement initial. Les résultats groupés du traitement à 48 semaines sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3 : résultats virologiques des études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 à la semaine 48 et à la semaine 144a, et de l’étude GS-US-292-0109 à la semaine 48a

 

Adultes naïfs de traitement dans les études

Adultes virologiquement

 

GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111b

contrôlés dans l’étude

 

 

 

 

 

GS-US-292-0109

 

Semaine 48

Semaine 144

Semaine 48

 

E/C/F/TAF

E/C/F/TDF

E/C/F/TAF

E/C/F/TDF

E/C/F/TAF

Traitemen

 

(n = 866)

(n = 867)

(n = 866)

(n = 867)

(n = 959)

t initial

 

 

 

 

 

 

(n = 477)

Taux d’ARN du VIH-1

92 %

90 %

84 %

80 %

97 %

93 %

< 50 copies/mL

 

 

 

 

 

 

Différence entre les

2,0 % (IC

à 95 % :

4,2 % (IC à 95 % :

4,1 % (IC à 95 % :

traitements

-0,7 % à 4,7 %)

0,6 % à 7,8 %)

1,6 % à 6,7 %, p < 0,001c)

Taux d’ARN du VIH-1

4 %

4 %

5 %

4 %

1 %

1 %

≥ 50 copies/mLd

 

 

 

 

 

 

Absence de données

4 %

6 %

11 %

16 %

2 %

6 %

virologiques dans la

 

 

 

 

 

 

fenêtre de la semaine 48

 

 

 

 

 

 

ou de la semaine 144

 

 

 

 

 

 

 

Adultes naïfs de traitement dans les études

Adultes virologiquement

 

GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111b

contrôlés dans l’étude

 

 

 

 

 

 

GS-US-292-0109

 

Semaine 48

Semaine 144

Semaine 48

 

E/C/F/TAF

E/C/F/TDF

E/C/F/TAF

 

E/C/F/TDF

E/C/F/TAF

Traitemen

 

(n = 866)

(n = 867)

(n = 866)

 

(n = 867)

(n = 959)

t initial

 

 

 

 

 

 

 

(n = 477)

Interruption de la

1 %

2 %

1 %

 

3 %

1 %

1 %

prise du médicament

 

 

 

 

 

 

 

de l’étude en raison

 

 

 

 

 

 

 

de la survenue d’EI

 

 

 

 

 

 

 

ou décèse

 

 

 

 

 

 

 

Interruption de la

2 %

4 %

9 %

 

11 %

1 %

4 %

prise du médicament

 

 

 

 

 

 

 

de l’étude pour

 

 

 

 

 

 

 

d’autres raisons et

 

 

 

 

 

 

 

dernier taux d’ARN

 

 

 

 

 

 

 

du VIH-1

 

 

 

 

 

 

 

< 50 copies/mLf

 

 

 

 

 

 

 

Données manquantes

1 %

< 1 %

1 %

 

1 %

0 %

< 1 %

dans la fenêtre mais

 

 

 

 

 

 

 

traités par le

 

 

 

 

 

 

 

médicament de

 

 

 

 

 

 

 

l’étude

 

 

 

 

 

 

 

Taux d’ARN du VIH-1

84 %

84 %

81 %

 

76 %

 

 

< 20 copies/mL

 

 

 

 

 

 

 

Différence entre les

0,4 % (IC

à 95 % :

5,4 % (IC

 

à 95 % :

 

 

traitements

-3,0 % à 3,8 %)

1,5 % à 9,2 %)

 

 

Proportion (%) de

 

 

 

 

 

 

 

patients avec un taux

 

 

 

 

 

 

 

d’ARN du VIH-1

 

 

 

 

 

 

 

< 50 copies/mL selon le

 

 

 

 

 

 

 

traitement précédentd

 

 

 

 

 

 

 

EFV/FTC/TDF

 

 

 

 

 

96 %

90 %

FTC/TDF plus

 

 

 

 

 

97 %

92 %

atazanavir boosté

 

 

 

 

 

 

 

E/C/F/TDF

 

 

 

 

 

98 %

97 %

aLa fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 294 et le jour 377 (inclus) ; la fenêtre de la semaine 144 était comprise entre le jour 966 et le jour 1 049 (inclus).

bDans les deux études, les patients ont été stratifiés selon le taux d’ARN du VIH-1 à l’inclusion (≤ 100 000 copies/mL, > 100 000 copies/mL à ≤ 400 000 copies/mL, ou > 400 000 copies/mL), selon le taux de CD4+ (< 50 cellules/μL,

50 à 199 cellules/μL ou ≥ 200 cellules/μL) et selon la région (États-Unis ou hors États-Unis).

cLa valeur de p pour le test de supériorité comparant les pourcentages de succès virologique était issue du test de Cochran- Mantel-Haenszel stratifié selon le traitement précédent (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus atazanavir boosté ou E/C/F/TDF).

dIncluait les patients avec ≥ 50 copies/mL dans la fenêtre de la semaine 48 ou 144 ; les patients ayant interrompu le traitement prématurément à cause d’une perte ou d’un manque d’efficacité ; les patients ayant interrompu le traitement pour des raisons autres qu’un effet indésirable (EI), un décès, une perte ou un manque d’efficacité et qui avaient une charge virale ≥ 50 copies/mL au moment de l’interruption du traitement.

eInclut les patients qui ont interrompu le traitement à cause d’un EI ou de leur décès à tout moment de l’étude, à partir du jour 1 et jusqu’à la période de la fenêtre, si cela a entraîné l’absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.

fInclut les patients ayant interrompu le traitement pour des raisons autres qu’un EI, un décès, une perte ou un manque d’efficacité ; par ex. : retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.

Dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, le taux de succès virologique a été similaire dans l’ensemble des sous-groupes de patients (âge, sexe, ethnie, taux d’ARN du VIH-1 à l’inclusion ou taux de CD4+ à l’inclusion).

L’augmentation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l’inclusion a été de 230 cellules/mm3 chez les patients traités par E/C/F/TAF et de 211 cellules/mm3 chez les patients traités par E/C/F/TDF (p = 0,024) à la semaine 48, et de 326 cellules/mm3 chez les patients traités par E/C/F/TAF et de 305 cellules/mm3 chez ceux traités par E/C/F/TDF (p = 0,06) à la semaine 144.

Traitements à base de rilpivirine

Patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement

L’efficacité de la rilpivirine a été établie sur la base des analyses des données à 96 semaines de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées, menées chez des patients naïfs de traitement (TMC278-C209 et sous-ensemble emtricitabine + fumarate de ténofovir disoproxil de l’étude TMC278-C215).

Dans l’analyse groupée des études TMC278-C209 et TMC278-C215, incluant 1 096 patients ayant reçu un traitement à base de FTC/TDF, les caractéristiques démographiques et initiales étaient équilibrées entre les groupes rilpivirine et éfavirenz (EFV). L’âge moyen était de 36 ans, 78 % des patients étaient de sexe masculin, 62 % étaient blancs et 24 % étaient noirs/afro-américains. Le taux plasmatique médian d’ARN du VIH-1 était de 5,0 log10 copies/mL et le taux médian de CD4+ était de 255 cellules/mm3.

La réponse globale et une analyse de sous-ensemble de la réponse virologique (taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) à 48 semaines et à 96 semaines, ainsi que l’échec virologique selon la charge virale à l’inclusion (données groupées des deux études cliniques de phase 3, TMC278-C209 et TMC278-C215, pour les patients recevant le traitement à base de FTC/TDF), sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4 : résultats virologiques en fonction du traitement randomisé dans les études TMC278-C209 et TMC278-C215 (données groupées des patients ayant reçu le chlorhydrate de rilpivirine ou l’éfavirenz en association avec FTC/TDF) à la semaine 48 (critère principal) et à la semaine 96

 

RPV + FTC/TDF

EFV + FTC/TDF

RPV + FTC/TDF

EFV + FTC/TDF

 

(n = 550)

(n = 546)

(n = 550)

(n = 546)

 

Semaine 48

Semaine 96

Réponse globale (taux

83,5 % (459/550)

82,4 % (450/546)

76,9 % (423/550)

77,3 % (422/546)

d’ARN du VIH-1

 

 

 

 

< 50 copies/mL

 

 

 

 

(TLOVRa))b

 

 

 

 

En fonction de la charge virale à l’inclusion (copies/mL)

 

 

≤ 100 000

89,6 % (258/288)

84,8 % (217/256)

83,7 % (241/288)

80,8 % (206/255)

> 100 000

76,7 % (201/262)

80,3 % (233/290)

69,5 % (182/262)

74,2 % (216/291)

Absence de réponse

 

 

 

 

Échec virologique (tous

9,5 % (52/550)

4,2 % (23/546)

11,5 % (63/550)c

5,1 % (28/546)d

les patients)

 

 

 

 

En fonction de la charge virale à l’inclusion (copies/mL)

 

 

≤ 100 000

4,2 % (12/288)

2,3 % (6/256)

5,9 % (17/288)

2,4 % (6/255)

> 100 000

15,3 % (40/262)

5,9 % (17/290)

17,6 % (46/262)

7,6 % (22/291)

Décès

0,2 % (1/546)

0,7 % (4/546)

Interruption en raison

2,2 % (12/550)

7,1 % (39/546)

3,6 % (20/550)

8,1 % (44/546)

de la survenue d’un

 

 

 

 

événement indésirable

 

 

 

 

(EI)

 

 

 

 

Interruption pour

4,9 % (27/550)

6,0 % (33/546)

8 % (44/550)

8,8 % (48/546)

d’autres raisons qu’un

 

 

 

 

EIe

 

 

 

 

EFV = éfavirenz ; RPV = rilpivirine

aAnalyse en ITT du délai jusqu’à la perte de la réponse virologique (TLOVR ou Time to Loss of Virologic Response)

bLa différence du taux de réponse à la semaine 48 est de 1 % (intervalle de confiance à 95 % : -3 % à 6 %) en utilisant une approximation normale.

c17 nouveaux échecs virologiques se sont produits entre l’analyse principale de la semaine 48 et la semaine 96 (6 patients avec une charge virale à l’inclusion ≤ 100 000 copies/mL et 11 patients avec une charge virale à l’inclusion

>100 000 copies/mL). Des reclassifications ont également été effectuées lors de l’analyse principale de la semaine 48, la plus fréquente étant la reclassification d’un « Echec virologique » en « Arrêt du traitement pour raisons autres qu’un EI ».

d10 nouveaux échecs virologiques se sont produits entre l’analyse principale de la semaine 48 et la semaine 96 (3 patients avec une charge virale à l’inclusion ≤ 100 000 copies/mL et 7 patients avec une charge virale à l’inclusion

>100 000 copies/mL). Des reclassifications ont également été effectuées lors de l’analyse principale de la semaine 48, la plus fréquente étant la reclassification d’un « Echec virologique » en « Arrêt du traitement pour raisons autres qu’un EI ».

e Par exemple, perte de suivi, non observance du traitement, retrait du consentement.

Il a été montré que l’association FTC/TDF + chlorhydrate de rilpivirine est non-inférieure par rapport à l’association FTC/TDF + éfavirenz pour obtenir un taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL.

Traitement par Odefsey

Patients adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés

Dans l’étude GS-US-366-1216, l’efficacité et la sécurité du changement de traitement par FTC/RPV/TDF pour Odefsey ont été évaluées lors d’une étude randomisée, en double aveugle, chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés. L’âge moyen des patients était de 45 ans (intervalle : 23−72), 90 % étaient des hommes, 75 % étaient blancs et 19 % étaient noirs. Le taux moyen de CD4+ à l’inclusion était de 709 cellules/mm3 (intervalle : 104-2 527).

Dans l’étude GS-US-366-1160, l’efficacité et la sécurité du changement de traitement par EFV/FTC/TDF pour Odefsey ont été évaluées lors d’une étude randomisée, en double aveugle chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés. L’âge moyen des patients était de 48 ans (intervalle : 19−76), 87 % étaient des hommes, 67 % étaient blancs et 27 % étaient noirs. Le taux moyen des CD4+ à l’inclusion était de 700 cellules/mm3 (intervalle : 140−1 862).

Les résultats des traitements des études GS-US-366-1216 et GS-US-366-1160 sont présentés dans le Tableau 5.

Tableau 5: Résultats virologiques des études GS-US-366-1216 et GS-US-366-1160 à la Semaine 48a

 

GS-US-366-1216

GS-US-366-1160

 

Odefsey

FTC/RPV/TDF

Odefsey

EFV/FTC/TDF

 

(n = 316)

(n = 313)b

(n = 438)

(n = 437)

ARN du VIH-1

94 %

94 %

90 %

92 %

< 50 copies/mLc

 

 

 

 

Différence entre

-0,3 % (IC à 95

% : -4,2 % à 3,7 %)

-2,0 % (IC à 95 % : -5,9 % à 1,8 %)

les traitements

 

 

 

 

ARN du VIH-1

1 %

0 %

1 %

1 %

≥ 50 copies/mLc

 

 

 

 

Absence de données

6 %

6 %

9 %

7 %

virologiques dans la

 

 

 

 

fenêtre de la

 

 

 

 

Semaine 48

 

 

 

 

Interruption de la

2 %

1 %

3 %

1 %

prise du

 

 

 

 

médicament de

 

 

 

 

l’étude en raison

 

 

 

 

de la survenue

 

 

 

 

d’EI ou du décès

 

 

 

 

du patient

 

 

 

 

et dernier taux

 

 

 

 

d’ARN du VIH-1

 

 

 

 

disponible

 

 

 

 

< 50 copies/mL

 

 

 

 

Interruption de la

4 %

4 %

5 %

5 %

prise du

 

 

 

 

médicament de

 

 

 

 

l’étude pour

 

 

 

 

d’autres raisons et

 

 

 

 

dernier taux

 

 

 

 

d’ARN du VIH-1

 

 

 

 

disponible

 

 

 

 

< 50 copies/mLd

 

 

 

 

 

GS-US-366-1216

GS-US-366-1160

 

Odefsey

FTC/RPV/TDF

Odefsey

EFV/FTC/TDF

 

(n = 316)

(n = 313)b

(n = 438)

(n = 437)

ARN du VIH-1

94 %

94 %

90 %

92 %

< 50 copies/mLc

 

 

 

 

Différence entre

-0,3 % (IC à 95

% : -4,2 % à 3,7 %)

-2,0 % (IC à 95 % : -5,9 % à 1,8 %)

les traitements

 

 

 

 

Données

< 1 %

1 %

1 %

1 %

manquantes dans

 

 

 

 

la fenêtre mais

 

 

 

 

traités par le

 

 

 

 

médicament de

 

 

 

 

l’étude

 

 

 

 

aLa fenêtre de la Semaine 48 était comprise entre le Jour 295 et le Jour 378 (inclus).

bUn patient qui n’était pas sous FTC/RPV/TDF avant la sélection a été exclu de l’analyse.

cIncluait les patients qui avaient ≥ 50 copies/mL dans la fenêtre de la Semaine 48 ; les patients ayant interrompu le traitement prématurément à cause d’une perte ou d’un manque d’efficacité ; les patients ayant interrompu leur traitement pour des raisons autres qu’un manque ou une perte d’efficacité et qui avaient une charge virale ≥ 50 copies/mL au moment de l’arrêt du traitement.

dInclut les patients ayant interrompu le traitement pour des raisons sans rapport avec un EI, un décès, un manque ou d’une perte d’efficacité ; par ex., retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.

À la Semaine 48, le changement pour Odefsey était non inférieur pour le maintien d’un taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL par rapport aux patients qui étaient restés sous FTC/RPV/TDF ou sous EFV/FTC/TDF selon les études.

Dans l’étude GS-US-366-1216, la variation moyenne des taux de CD4+ à la Semaine 48 par rapport à l’inclusion était de 9 cellules/mm3 chez les patients ayant changé leur traitement pour Odefsey et

de -1 cellule/mm3 chez ceux qui étaient restés sous FTC/RPV/TDF. Dans l’étude GS-US-366-1160, la variation moyenne des taux de CD4+ à la Semaine 48 par rapport à l’inclusion était de

23 cellules/mm3 chez les patients ayant changé leur traitement pour Odefsey et de 12 cellules/mm3 chez ceux qui étaient restés sous EFV/FTC/TDF.

Patients adultes infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale légère à modérée

Dans l’étude GS-US-292-0112, l’efficacité et la sécurité de l’association à dose fixe E/C/F/TAF ont été évaluées au cours d’une étude clinique en ouvert incluant 242 patients infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGeCG :

30 à 69 mL/min).

L’âge moyen était de 58 ans (intervalle : 24 à 82) et 63 patients (26 %) étaient âgés de ≥ 65 ans. Soixante-dix-neuf pour cent des patients étaient de sexe masculin, 63 % étaient blancs, 18 % étaient noirs et 14 % étaient asiatiques. Trente-cinq pour cent des patients n’ont pas reçu de traitement contenant du fumarate de ténofovir disoproxil. À l’inclusion, le DFGeCG médian était de 56 mL/min et 33 % des patients présentaient un DFGeCG compris entre 30 et 49 mL/min. Le taux moyen de CD4+ à l’inclusion était de 664 cellules/mm3 (intervalle : 126 à 1 813).

À la semaine 144, 83,1 % (197/237 patients) ont conservé un taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL après avoir changé pour l’association à dose fixe E/C/F/TAF.

Patients co-infectés par le VIH et le VHB

Dans l’étude en ouvert GS-US-292-1249, l’efficacité et la sécurité de l’association E/C/F/TAF ont été évaluées chez des patients adultes co-infectés par le VIH-1 et une hépatite chronique B. Soixante-neuf des 72 patients ont reçu précédemment un traitement antirétroviral contenant du TDF. Lors de l’initiation du traitement par l’association E/C/F/TAF, les 72 patients étaient virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) depuis au moins 6 mois avec ou sans suppression de l’ADN du VHB et avaient une fonction hépatique compensée. L’âge moyen était de 50 ans

(intervalle : 28 - 67), 92 % des patients étaient des hommes, 69 % étaient blancs, 18 % étaient noirs et 10 % étaient asiatiques. Le taux moyen de CD4+ à l’inclusion était de 636 cellules/mm3 (intervalle :

263 - 1 498). Quatre-vingt-six pour cent des patients (62/72) avaient une charge virale du VHB contrôlée (ADN du VHB < 29 IU/mL) et 42 % (30/72) étaient positifs pour l’AgHBe à l’inclusion.

A la semaine 48, un cas de séroconversion à anticorps anti-HBE a eu lieu chez 1/30 (3,3 %) des patients qui étaient positifs pour l’AgHBe à l’inclusion. A la semaine 48, trois cas de séroconversion à anticorps anti-HBs ont eu lieu chez 3/70 (4,3 %) des patients qui étaient positifs pour l’AgHBs à l’inclusion.

À la semaine 48, 92 % des patients (66/72) ont conservé un taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL après avoir changé pour l’association E/C/F/TAF. La variation moyenne du taux de CD4+ à la semaine 48 par rapport à l’inclusion était de -2 cellules/mm3. A la semaine 48, 92 % (66/72 patients) avaient un taux d’ADN du VHB < 29 UI/mL en utilisant une analyse où les données manquantes sont considérées comme un échec. Sur les 62 patients dont la charge virale du VHB était contrôlée à l’inclusion, 59 sont restés virologiquement contrôlés et pour 3 patients des données étaient manquantes. Sur les 10 patients dont la charge virale du VHB n’était pas contrôlée à l’inclusion (ADN du VHB ≥ 29 UI/mL), 7 sont devenus virologiquement contrôlés, 2 ont conservé une charge virale détectable et pour 1 patient des données étaient manquantes. La normalisation de l'alanine aminotransférase (ALAT) a été obtenue chez 40 % (4/10) des patients ayant un taux d’ALAT supérieur à limite supérieure de la normale (LSN) à l’inclusion.

Les données cliniques sont limitées en ce qui concerne l’utilisation de l’association E/C/F/TAF chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB qui sont naïfs de traitement.

Modifications de la densité minérale osseuse

Lors des études menées chez des patients adultes naïfs de traitement, E/C/F/TAF a été associé à de plus faibles réductions de la densité minérale osseuse (DMO), mesurée par analyse d’absorptiométrie biphotonique à rayons X (DEXA) de la hanche (variation moyenne : −0,8 % vs −3,4 %, p < 0,001) et du rachis lombaire (variation moyenne : −0,9 % vs −3,0 %, p < 0,001) par rapport à E/C/F/TDF après 144 semaines de traitement.

De légères améliorations de la DMO ont été notées 48 semaines après le passage à E/C/F/TAF, en comparaison au maintien du traitement à base de fumarate de ténofovir disoproxil.

Dans les études Odefsey menées chez des patients adultes virologiquement contrôlés, des augmentations de la DMO ont été observées à 48 semaines après un changement pour Odefsey, par rapport aux changements minimes observés avec le maintien de l’association FTC/RPV/TDF ou EFV/FTC/TDF, au niveau de la hanche (variation moyenne de 1,0 % pour Odefsey vs -0,2 % pour FTC/RPV/TDF, p < 0,001 ; de 1,3 % pour Odefsey vs -0,1 % pour EFV/FTC/TDF, p < 0,001) et au niveau de la colonne vertébrale (variation moyenne de 1,6 % pour Odefsey vs 0,1 % pour FTC/RPV/TDF, p < 0,001 ; de 1,6 % pour Odefsey vs -0,1 % pour EFV/FTC/TDF, p < 0,001).

Modifications des paramètres de la fonction rénale

Lors des études menées chez des patients adultes naïfs de traitement, E/C/F/TAF a été associé à un impact plus faible sur les paramètres de la fonction rénale (mesurés par le DFGeCG et le ratio protéinurie/créatininurie après 144 semaines de traitement, et par le ratio albuminurie/créatininurie après 96 semaines de traitement) par comparaison avec E/C/F/TDF. Pendant 144 semaines, aucun sujet n’a cessé de prendre l’association E/C/F/TAF en raison d’événements indésirables rénaux imputables au traitement alors que l’administration d’E/C/F/TDF a dû être interrompue chez

12 patients (p < 0,001). Dans les études menées chez des patients adultes virologiquement contrôlés, des diminutions de la protéinurie ont été observées pendant les 48 semaines de traitement (ratio protéinurie/créatininurie et ratio albuminurie/créatininurie) chez les patients recevant Odefsey, par rapport aux changements ou augmentations minimes observés depuis l’inclusion chez les patients restés sous FTC/RPV/TDF ou EFV/FTC/TDF. Voir également rubrique 4.4.

Population pédiatrique

Traitement à base d’emtricitabine + ténofovir alafénamide

Dans l’étude GS-US-292-0106, l’efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique de l’association à dose fixe E/C/F/TAF ont été évaluées au cours d’une étude en ouvert menée chez 50 adolescents infectés par le VIH-1 naïfs de traitement. L’âge moyen des patients était de 15 ans (intervalle : 12 à 17), 56 % étaient de sexe féminin, 12 % étaient asiatiques et 88 % étaient noirs. À l’inclusion, le taux plasmatique médian d’ARN du VIH-1 était de 4,7 log10 copies/mL, le taux médian de CD4+ était de 456 cellules/mm3 (intervalle : 95 à 1 110) et le pourcentage médian de CD4+ était de 23 % (intervalle : 7 à 45). Globalement, 22 % présentaient un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 à l’inclusion

> 100 000 copies/mL.

À la semaine 48, 92 % (46/50) ont atteint un taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL, soit un taux similaire aux taux de réponse observés dans les études menées chez les adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement. Aucune émergence de résistance à l’association E/C/F/TAF n’a été détectée jusqu’à la semaine 48.

Traitement à base de rilpivirine

La pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et l’efficacité de la rilpivirine à une dose de 25 mg une fois par jour, en association avec deux INTI choisi par l’investigateur, ont été évaluées au cours de l’étude TMC278-C213. Il s’agit d’une étude de phase 2 en ouvert à bras unique menée chez des patients pédiatriques infectés par le VIH-1, naïfs de traitement antirétroviral, âgés de 12 à < 18 ans et pesant au moins 32 kg. La durée médiane d’exposition des patients était de 63,5 semaines.

L’âge médian des 36 patients était de 14,5 ans, 55,6 % étaient de sexe féminin, 88,9 % étaient noirs et 11,1 % étaient asiatiques. À l’inclusion, le taux plasmatique médian d’ARN du VIH-1 était de

4,8 log10 copies/mL et le taux médian de CD4+ était de 414 cellules/mm3. La proportion de patients avec un taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL à la semaine 48 (TLOVR) était de 72,2 % (26/36). L’association FTC/TDF était l’association d’INTI la plus fréquemment utilisée avec la rilpivirine (24 sujets [66,7 %]).

La proportion de patients répondeurs était plus élevée chez les patients avec une charge virale à l’inclusion ≤ 100 000 copies/mL (78,6 %, 22/28) que chez les patients avec une charge virale à l’inclusion > 100 000 copies/mL (50,0 %, 4/8). La proportion d’échecs virologiques a été de 22,2 % (8/36).

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Odefsey dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre du traitement de l’infection par le VIH-1 chez l’homme (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Odefsey : La comparaison d’un comprimé pelliculé d’Odefsey 200/25/25 mg et d’un comprimé d’association à dose fixe d’elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide (150/150/200/10 mg) a montré une bioéquivalence des expositions à l’emtricitabine et au ténofovir alafénamide après administration d’une dose unique à des sujets sains (n = 82) non à jeun. La comparaison d’Odefsey 200/25/25 mg à un comprimé pelliculé de rilpivirine (sous forme de chlorhydrate) de 25 mg a montré une bioéquivalence de l’exposition à la rilpivirine après administration d’une dose unique à des sujets sains (n = 95) non à jeun.

L’emtricitabine est rapidement et largement absorbée après administration orale, avec des concentrations plasmatiques maximales atteintes 1 à 2 heure(s) après la prise. Après l’administration orale répétée d’emtricitabine chez 20 sujets infectés par le VIH-1, l’aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique en fonction du temps (moyenne ± écart-type) sur un intervalle de traitement

de 24 heures a été de 10,0 ± 3,1 h•μg/mL. La concentration plasmatique résiduelle moyenne à l’état d’équilibre 24 heures après la prise a été supérieure ou égale à la valeur moyenne de la CI90 in vitro de l’activité anti-VIH-1. La biodisponibilité absolue de l’emtricitabine administrée sous forme de gélules de 200 mg est estimée à 93 %. L’exposition systémique à l’emtricitabine n’a pas été modifiée lorsque l’emtricitabine a été administrée avec de la nourriture.

Après administration orale, la concentration plasmatique maximale de rilpivirine est généralement atteinte en 4 à 5 heures. La biodisponibilité absolue de la rilpivirine est inconnue. L’exposition à la rilpivirine (ASC) a été augmentée d’environ 13 à 72 % lorsque Odefsey a été administré à des adultes sains avec de la nourriture comparativement à l’administration à jeun.

Le ténofovir alafénamide est rapidement et largement absorbé après administration orale, avec des concentrations plasmatiques maximales atteintes 15 à 45 minutes après la prise. L’exposition au ténofovir alafénamide (ASC) a été augmentée d’environ 45 à 53 % lorsque Odefsey a été administré à des adultes sains avec de la nourriture comparativement à l’administration à jeun.

Il est recommandé de prendre Odefsey avec de la nourriture.

Distribution

La liaison in vitro de l’emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines était inférieure à 4 % et était indépendante de la concentration sur l’intervalle compris entre 0,02 et 200 µg/mL.

La liaison in vitro de la rilpivirine aux protéines plasmatiques humaines, principalement l’albumine, est d’environ 99,7 %.

La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques humaines est inférieure à 0,7 % et est indépendante de la concentration sur l’intervalle compris 0,01 et 25 µg/mL. La liaison ex vivo du ténofovir alafénamide aux protéines plasmatiques humaines dans les échantillons recueillis au cours des études cliniques a été d’environ 80 %.

Biotransformation

La biotransformation de l’emtricitabine comporte l’oxydation de la fonction thiol avec formation de 3’-sulfoxyde diastéréomères (environ 9 % de la dose) et la conjugaison avec l’acide glucuronique pour former le 2’-O-glucuronide (environ 4 % de la dose). L’emtricitabine n’a pas inhibé in vitro le métabolisme des médicaments médié par l’un des principaux isoformes des CYP humains participant à la biotransformation des médicaments. L’emtricitabine n’a pas non plus inhibé l’uridine-5’-diphosphoglucuronyle transférase (UGT), enzyme responsable de la glucuroconjugaison.

Les expériences in vitro indiquent que le chlorhydrate de rilpivirine subit principalement un métabolisme oxydatif médié par le CYP3A.

Le métabolisme est une voie d’élimination majeure pour le ténofovir alafénamide chez l’homme, représentant > 80 % d’une dose orale. Les études in vitro ont montré que le ténofovir alafénamide est métabolisé en ténofovir (métabolite majeur) par la cathepsine A dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CSMP) (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages, et par la carboxylestérase-1 dans les hépatocytes. In vivo, le ténofovir alafénamide est hydrolysé au sein des cellules pour former le ténofovir (métabolite majeur), lequel est phosphorylé pour former le métabolite actif, le ténofovir diphosphate. Par comparaison avec une dose orale de 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) (administrée avec l’emtricitabine, le cobicistat et l’elvitégravir), les études cliniques menées chez l’homme ont montré qu’une dose orale de 10 mg de ténofovir alafénamide (administrée avec l’emtricitabine, le cobicistat et l’elvitégravir) aboutit à des concentrations de ténofovir diphosphate plus de 4 fois supérieures dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CSMP) et à des concentrations de ténofovir plus de 90 % inférieures dans le plasma.

In vitro, le ténofovir alafénamide n’est pas métabolisé par le CYP1A2, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19 ou le CYP2D6. Le ténofovir alafénamide est métabolisé de façon minime par le CYP3A4. Lors de sa co-administration avec l’éfavirenz, un inducteur modéré des enzymes du CYP3A, l’exposition au ténofovir alafénamide n’a pas été significativement modifiée. Après administration de ténofovir alafénamide, la radioactivité [14C] dans le plasma a présenté un profil dépendant du temps, le ténofovir alafénamide ayant été l’espèce la plus abondante retrouvée au cours des premières heures et l’acide urique par la suite.

Élimination

L’emtricitabine est principalement excrétée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86 %) et les fèces (environ 14 %). Treize pour cent de la dose d’emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l’emtricitabine a été en moyenne de 307 mL/min. Après administration orale, la demi-vie d’élimination de l’emtricitabine est d’environ 10 heures.

La demi-vie d’élimination terminale de la rilpivirine est d’environ 45 heures. Après administration orale d’une dose unique de [14C]-rilpivirine, en moyenne 85 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les fèces et 6,1 %, dans les urines. Dans les fèces, la rilpivirine sous forme inchangée représentait en moyenne 25 % de la dose administrée. Dans les urines, seules des traces de rilpivirine sous forme inchangée (< 1 % de la dose) ont été détectées.

L’excrétion rénale du ténofovir alafénamide sous forme inchangée est une voie mineure, moins de 1 % de la dose étant éliminée dans les urines. Le fumarate de ténofovir alafénamide est principalement éliminé après métabolisation en ténofovir. Le ténofovir est éliminé par voie rénale à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Âge, sexe et origine ethnique

Aucune différence pharmacocinétique cliniquement pertinente liée à l’âge, au sexe ou à l’origine ethnique n’a été identifiée pour l’emtricitabine, la rilpivirine ou le ténofovir alafénamide.

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques de la rilpivirine chez les patients pédiatriques âgés de 12 à < 18 ans infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral recevant 25 mg de rilpivirine une fois par jour étaient comparables à celles des adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement recevant 25 mg de rilpivirine une fois par jour. Chez les patients pédiatriques de l’étude C213 (33 à 93 kg), le poids corporel n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la rilpivirine, comme cela avait été observé chez les adultes. Les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine chez les patients âgés de moins de 12 ans sont en cours d’étude.

L’exposition à l’emtricitabine et au ténofovir alafénamide (administrés avec l’elvitégravir et le cobicistat) atteinte chez 24 patients pédiatriques âgés de 12 à < 18 ans a été similaire à l’exposition atteinte chez les adultes naïfs de traitement (tableau 6).

Tableau 6 : pharmacocinétique de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide chez les adolescents et les adultes naïfs de traitement antirétroviral

 

 

Adolescents

 

 

Adultes

 

 

Emtricitabine + ténofovir alafénamide

Emtricitabine + ténofovir alafénamide

 

 

 

 

 

 

 

 

FTCa

TAFb

TFVb

FTCa

TAFc

TFVc

ASCtau (ng•h/mL)

14 424,4 (23,9)

242,8 (57,8)

275,8 (18,4)

11 714,1 (16,6)

206,4 (71,8)

292,6 (27,4)

Cmax (ng/mL)

2 265,0 (22,5)

121,7 (46,2)

14,6 (20,0)

2 056,3 (20,2)

162,2 (51,1)

15,2 (26,1)

Ctau (ng/mL)

102,4 (38,9)b

NA

10,0 (19,6)

95,2 (46,7)

NA

10,6 (28,5)

FTC = emtricitabine ; TAF = ténofovir alafénamide ; TFV = ténofovir ; NA = non applicable

Les données sont présentées sous forme de moyenne (%CV).

an = 24 adolescents (GS-US-292-0106) ; n = 19 adultes (GS-US-292-0102)

bn = 23 adolescents (GS-US-292-0106, analyse pharmacocinétique de population)

cn = 539 adultes (TAF) ou 841 adultes (TFV) (GS-US-292-0111 et GS-US-292-0104, analyse pharmacocinétique de population)

Insuffisance rénale

L’emtricitabine est éliminée principalement par excrétion rénale et l’exposition à l’emtricitabine augmente chez les patients présentant une insuffisance rénale. L’exposition systémique moyenne à l’emtricitabine a été plus importante chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) (33,7 µgh/mL) que chez les patients présentant une fonction rénale normale (11,8 µgh/mL).

La pharmacocinétique de la rilpivirine n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale. L’élimination rénale de la rilpivirine est négligeable. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale chronique terminale, les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées en raison de l’altération de l’absorption, de la distribution et/ou du métabolisme secondaire au dysfonctionnement rénal. Étant donné que la rilpivirine est fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’elle puisse être éliminée de manière significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale (voir rubrique 4.9).

Aucune différence cliniquement pertinente concernant la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide ou du ténofovir n’a été observée entre les sujets sains et les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr estimée de 15 à < 30 mL/min) au cours des études sur l’elvitégravir boosté par le cobicistat ou sur le ténofovir alafénamide, respectivement.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas été étudiée chez les patients présentant différents degrés d’insuffisance hépatique ; cependant, comme l’emtricitabine n’est pas métabolisée par les enzymes hépatiques de manière significative, l’impact de l’insuffisance hépatique devrait être limité.

Le chlorhydrate de rilpivirine est essentiellement métabolisé et éliminé par le foie. Dans une étude comparant 8 patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) à 8 patients témoins appariés, et 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B) à 8 patients témoins appariés, l’exposition à des doses multiples de rilpivirine était de 47 % supérieure chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, et de 5 % supérieure chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Cependant, une augmentation significative de l’exposition à la rilpivirine non liée, pharmacologiquement active, chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ne peut être exclue. La rilpivirine n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C) (voir rubrique 4.2).

Aucune modification cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide ou de son métabolite, le ténofovir, n’a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, les concentrations plasmatiques totales du ténofovir alafénamide et du ténofovir sont inférieures à celles observées chez les patients présentant une fonction hépatique normale. Après prise en compte de la fixation protéique,

les concentrations plasmatiques de ténofovir alafénamide non liées (libres) sont similaires en cas d’insuffisance hépatique sévère ou de fonction hépatique normale.

Co-infection par le virus de l’hépatite B et/ou de l’hépatite C

Les paramètres pharmacocinétiques de l’emtricitabine, de la rilpivirine et du ténofovir alafénamide n’ont pas été complètement évalués chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C.

5.3Données de sécurité préclinique

Pour l’emtricitabine, les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Pour le chlorhydrate de rilpivirine, les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, d’élimination du médicament, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Chez les rongeurs, une toxicité hépatique associée à une induction des enzymes hépatiques a été observée. Chez le chien, des effets de type cholestase ont été notés.

Chez la souris et le rat, les études de cancérogénicité effectuées avec la rilpivirine ont révélé un potentiel oncogène pour ces espèces, mais ces études ne semblent pas être pertinentes chez l’homme.

Les études non cliniques effectuées avec le ténofovir alafénamide chez le rat et le chien ont révélé que les os et les reins étaient les principaux organes cibles de la toxicité. La toxicité osseuse a été observée sous la forme d’une réduction de la densité minérale osseuse chez le rat et le chien à des niveaux d’exposition au ténofovir au moins quatre fois supérieurs à ceux attendus après l’administration d’Odefsey. Une infiltration minime des histiocytes a été observée au niveau des yeux chez le chien à des niveaux d’exposition au ténofovir alafénamide et au ténofovir environ 4 et 17 fois supérieurs, respectivement, à ceux attendus après l’administration d’Odefsey.

Le ténofovir alafénamide n’a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène dans les études de génotoxicité conventionnelles.

Étant donné que l’exposition au ténofovir chez le rat et la souris est plus faible après l’administration de ténofovir alafénamide par comparaison avec le fumarate de ténofovir disoproxil, des études de carcinogénicité et une étude péri- et post-natale chez le rat ont été réalisées uniquement avec le fumarate de ténofovir disoproxil. Les études conventionnelles de cancérogenèse et de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n’ont montré aucun effet sur les indices d’accouplement ou de fertilité, ni sur les paramètres relatifs à la gestation et au fœtus. Toutefois, le fumarate de ténofovir disoproxil a réduit l’indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance dans les études de toxicité péri- et post-natales à des doses toxiques pour la mère.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Noyau

Croscarmellose sodique

Lactose (sous forme monohydratée)

Stéarate de magnésium

Cellulose microcristalline

Polysorbate 20

Povidone

Pelliculage

Macrogol

Alcool polyvinylique

Talc

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer noir (E172)

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

2 ans

6.4Précautions particulières de conservation

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

30 comprimés pelliculés en flacon en polyéthylène haute densité (PEHD), avec bouchon de sécurité enfant à vis en polypropylène, recouvert d’un revêtement en aluminium activé par induction. Chaque flacon contient un déshydratant de gel de silice et un tampon de polyester.

Les conditionnements suivants sont disponibles : boîtes contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés et boîtes contenant 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Royaume-Uni

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/16/1112/001

EU/1/16/1112/002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 21 juin 2016

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

{MM/AAAA}

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

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