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Ofev (nintedanib) – Résumé des caractéristiques du produit - L01XE

Updated on site: 08-Oct-2017

Nom du médicamentOfev
Code ATCL01XE
Substancenintedanib
FabricantBoehringer Ingelheim International GmbH

Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Ofev 100 mg capsules molles

Ofev 150 mg capsules molles

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Une capsule contient 100 mg de nintédanib (sous forme d'ésilate)

Une capsule contient 150 mg de nintédanib (sous forme d'ésilate)

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque capsule contient 1,2 mg de lécithine de soja.

Chaque capsule contient 1,8 mg de lécithine de soja.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Capsule molle (capsule).

Les capsules Ofev 100 mg sont des capsules molles de gélatine, de couleur pêche, opaques et oblongues portant sur une face, imprimés en noir, le logo des laboratoires Boehringer Ingelheim et le chiffre

« 100 ».

Les capsules Ofev 150 mg sont des capsules molles de gélatine, de couleur marron, opaques et oblongues portant sur une face, imprimés en noir, le logo des laboratoires Boehringer Ingelheim et le chiffre « 150 ».

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Ofev est indiqué chez l'adulte pour le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI).

4.2Posologie et mode d’administration

Le traitement par Ofev doit être instauré par des médecins expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique.

Posologie

La dose recommandée de nintédanib est de 150 mg deux fois par jour, administrée à environ 12 heures d'intervalle.

La dose de 100 mg deux fois par jour est destinée uniquement aux patients qui ne tolèrent pas la dose de 150 mg deux fois par jour.

En cas d’oubli d’une prise, le traitement sera poursuivi aux heures et doses habituelles, sans administrer de dose supplémentaire pour compenser l'oubli.

La dose maximale journalière recommandée de 300 mg ne doit pas être dépassée.

Adaptation posologique

En cas d'effets indésirables (voir rubriques 4.4 et 4.8), en plus des traitements symptomatiques éventuels, la dose du nintédanib peut être réduite à 100 mg 2 fois par jour ou le traitement interrompu jusqu’à ce que l’(es) effet(s)indésirable(s) aient assez diminué pour permettre de continuer le traitement. Le traitement par Ofev peut ensuite être repris à la dose maximale recommandée de 150 mg deux fois par jour ou à une dose réduite de 100 mg deux fois par jour. En cas d'intolérance à la dose de 100 mg deux fois par jour, le traitement par Ofev doit être arrêté.

En cas d’interruption due à une élévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT) ou de l'alanine aminotransférase (ALAT) > 3 x la limite supérieure de la normale (LSN), le traitement par Ofev peut être réintroduit, une fois les transaminases revenues aux valeurs initiales et ce, à une dose réduite (100 mg deux fois par jour), pouvant par la suite être augmentée jusqu’à la dose maximale (150 mg deux fois par jour) (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Populations particulières

Patients âgés (≥ 65 ans)

Aucune différence notable de sécurité ou d'efficacité n'a été observée chez les patients âgés. Aucune adaptation de la posologie n'est a priori nécessaire en fonction de l'âge du patient. Les patients âgés de 75 ans et plus sont davantage susceptibles de nécessiter une réduction de la posologie pour diminuer les effets indésirables (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Lors d'une administration unique, moins de 1 % de la quantité de nintédanib est excrétée par les reins (voir rubrique 5.2). Par conséquent, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose initiale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. La sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique du nintédanib n'ont pas été étudiées chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).

Insuffisance hépatique

Le nintédanib est éliminé essentiellement par excrétion biliaire/fécale (> 90 %). L'exposition systémique est augmentée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (Child-Pugh A , Child-Pugh B ; voir rubrique 5.2). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), la dose recommandée d’Ofev est de 100 mg, deux fois par jour à environ 12 heures d’intervalle. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), il convient de prévoir l’interruption ou l’arrêt du traitement dans le cadre de la prise en charge des effets indésirables. La sécurité et l'efficacité du nintédanib n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique classée Child-Pugh B et C. Le traitement par Ofev n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) ou sévère (Child-Pugh C ) (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'Ofev n'ont pas été établies chez les enfants âgés de 0 à 18 ans. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d’administration Voie orale.

Les capsules doivent être prises avec des aliments, avalées entières avec de l'eau sans être ni mâchées ni écrasées.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité au nintédanib, à l'arachide ou au soja, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Troubles gastro-intestinaux

Diarrhée

Dans les essais INPULSIS (voir rubrique 5.1), la diarrhée était l'effet indésirable gastro-intestinal le plus fréquemment rapporté, survenant respectivement chez 62,4 % des patients traités par Ofev contre

18,4 % de ceux recevant le placebo (voir la rubrique 4.8). Dans la majorité des cas, la diarrhée était rapportée d'intensité légère à modérée et apparaissait dans les 3 premiers mois de traitement. La diarrhée a entraîné une réduction de la dose chez 10,7 % des patients et l'arrêt du nintédanib chez 4,4 % des patients.

La diarrhée doit être traitée dès l'apparition des premiers signes par une réhydratation adaptée et des anti-diarrhéiques (par exemple : lopéramide); elle peut nécessiter l'interruption du traitement. Le traitement par Ofev peut être repris à une dose réduite de 100 mg deux fois par jour ou à la dose maximale recommandée de 150 mg deux fois par jour. En cas de diarrhée sévère persistante malgré un traitement symptomatique, le traitement par Ofev doit être arrêté.

Nausées et vomissements

Les nausées et les vomissements sont des effets indésirables gastro-intestinaux fréquemment rapportés (voir rubrique 4.8). Dans la plupart des cas, les nausées et les vomissements ont été rapportés d'intensité légère à modérée. Les nausées ont entraîné l'arrêt du nintédanib chez 2,0 % des patients. Les vomissements ont entraîné l'arrêt du nintédanib chez 0,8 % des patients.

Si les symptômes persistent malgré une prise en charge adaptée (incluant un traitement antiémétique), une réduction de la dose ou une interruption du traitement peuvent être nécessaire. Le traitement peut être repris à une dose réduite (100 mg deux fois par jour) ou à la dose maximale recommandée (150 mg deux fois par jour). En cas de symptômes sévères persistants, le traitement par Ofev doit être arrêté.

Fonction hépatique

La sécurité et l'efficacité d'Ofev n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) ou sévère (Child-Pugh C). Par conséquent, le traitement par Ofev n'est pas recommandé chez ces patients (voir la rubrique 4.2). Compte tenu de l'augmentation de l'exposition systémique, le risque de survenue d'événements indésirables peut être augmenté chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A).Les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) doivent être traités par une dose réduite d’Ofev (voir les rubriques 4.2 et 5.2).

L'administration du nintédanib était associée à une augmentation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, phosphatase alcaline, gamma-glutamyl transférase (γGT), avec un risque potentiel plus élevé chez les femmes. Les augmentations de transaminases ont été réversibles après réduction de la dose ou arrêt du traitement. L'administration du nintédanib était également associée à des augmentations de la bilirubine et à des atteintes hépatiques d’origine médicamenteuse. Les taux de transaminases hépatiques et de bilirubine doivent être mesurés avant l'initiation du traitement par Ofev, puis régulièrement (par ex. à chaque visite du patient) ou en fonction de l’état clinique. En cas d'augmentation des transaminases (ASAT ou ALAT) > 3 x LSN, la dose devra être réduite ou le traitement par Ofev interrompu. Le patient doit être étroitement surveillé. Une fois les transaminases revenues à leur valeur initiale, le traitement par Ofev peut être repris à la dose maximale recommandée de 150 mg deux fois par jour ou à une dose réduite de100 mg deux fois par jour qui pourra être augmentée par la suite à la dose maximale recommandée (voir rubrique 4.2). En cas d'association à des signes cliniques ou à des symptômes d'atteinte hépatique tels qu'un ictère, le traitement par Ofev devra être définitivement arrêté. Les autres causes possibles de l'augmentation du taux d'enzymes hépatiques doivent être explorées.

Hémorragie

L'inhibition du récepteur du facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGFR) peut être associée à une augmentation du risque hémorragique.

Dans les essais INPULSIS conduits avec Ofev, la fréquence de survenue de saignements était légèrement supérieure dans le groupe de patients traités par Ofev (10,3 %) que dans le groupe recevant

le placebo (7,8 %). Les saignements les plus fréquement rapportés étaient une épistaxis sans gravité. La fréquence de survenue des saignements graves était faible et similaire dans les 2 groupes étudiés (placebo : 1,4 % ; Ofev : 1,3 %).

Les patients présentant un risque connu de saignement, y compris les patients ayant une prédisposition héréditaire aux saignements ou ceux recevant un traitement anticoagulant, n'ont pas été inclus dans les études INPULSIS. Des cas d'hémorragie ont été signalés depuis la mise sur le marché (notamment chez des patients avec ou sans traitement anticoagulant ou autres médicaments pouvant provoquer des saignements). Par conséquent, le traitement par Ofev ne sera envisagé chez ces patients que si le bénéfice attendu est supérieur au risque potentiel de saignement.

Événements thromboemboliques artériels

Les patients présentant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral n'ont pas été inclus dans les essais INPULSIS. Les événements thromboemboliques artériels ont été rares : 0,7 % des patients dans le groupe placebo et 2,5 % des patients dans le groupe traité par nintédanib. Bien que la fréquence de survenue des événements indésirables évoquant une atteinte cardiaque ischémique étaient du même ordre dans les 2 groupes, un pourcentage plus élevé de patients a présenté un infarctus du myocarde dans le groupe nintédanib (1,6 %) par rapport au groupe placebo (0,5 %). La prudence est requise lors du traitement de patients présentant un risque cardiovasculaire accru, notamment une coronaropathie connue. Une interruption du traitement doit être envisagée chez les patients développant des signes ou des symptômes d'ischémie myocardique aiguë.

Evénements thromboemboliques veineux

Dans les essais INPULSIS, il n'a pas été observé d'augmentation du risque de thrombose veineuse chez les patients traités par nintédanib. En raison du mécanisme d'action du nintédanib, les patients peuvent présenter un risque plus élevé d’événements thromboemboliques.

Perforations gastro-intestinales

Dans les essais INPULSIS, il n'a pas été observé d'augmentation du risque de perforation gastro-intestinale chez les patients traités par nintédanib. Néanmoins, compte tenu du mécanisme d'action du nintédanib, il existe un risque accru de perforation gastro-intestinale. La prudence est requise lors du traitement de patients ayant précedemment subi une intervention chirurgicale abdominale. Le traitement par Ofev ne sera débuté qu'après un minimum de 4 semaines après une chirurgie abdominale. En cas de perforation gastro-intestinale, le traitement par nintedanib doit être arrêté définitivement.

Hypertension artérielle

L'administration d'Ofev peut augmenter la pression artérielle. La pression artérielle systémique doit être mesurée à intervalles réguliers et en fonction de l’état clinique.

Troubles de la cicatrisation des plaies

Il n'a pas été observé d'augmentation de la fréquence de troubles de la cicatrisation des plaies dans les essais INPULSIS. Néanmoins, compte tenu de son mécanisme d'action, le nintédanib peut altérer la cicatrisation des plaies. Aucune étude spécifique concernant l'effet du nintédanib sur la cicatrisation des plaies n'est disponible. Par conséquent, l'initiation ou la reprise d'un traitement par Ofev après une intervention chirurgicale ne doit être envisagée que lorsque la cicatrisation des plaies est jugée cliniquement satisfaisante.

Administration concomitante de pirfénidone

Le traitement concomitant par nintédanib et pirfénidone a été étudié dans une étude en groupes parallèles chez des patients japonais atteints de fibrose pulmonaire idiopathique. Vingt-quatre d'entre eux ont été traités pendant 28 jours avec 150 mg de nintédanib deux fois par jour. Chez 13 d'entre eux, le nintédanib a été associé à un traitement chronique par pirfénidone aux doses standard, les 11 autres patients étaient traités par nintédanib seul. En raison de la courte durée de l'exposition concomitante aux 2 produits et du faible nombre de patients inclus, le rapport bénéfice/risque de l'administration concomitante de pirfénidone n'a pas été établi.

Effet sur l'intervalle QT

Il n'a pas été mis en évidence d'allongement de l'intervalle QT avec nintédanib au cours des essais cliniques (voir rubrique 5.1). Certains autres inhibiteurs de la tyrosine kinase étant connus pour exercer un effet sur l'intervalle QT, le nintédanib doit être administré avec prudence chez les patients à risque d'allongement du QTc.

Réaction allergique

Les produits alimentaires à base de soja sont connus pour causer des réactions allergiques qui peuvent être des réactions anaphylactiques sévères chez les personnes allergiques au soja. Le risque de réactions allergiques sévères au soja est augmenté chez les patients présentant une allergie connue aux protéines d'arachide.

4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

P-glycoprotéine (P-gp)

Le nintédanib est un substrat de la P-gp (voir rubrique 5.2). Dans une étude spécifique d'interaction médicamenteuse, l’administration concomitante du kétoconazole, un puissant inhibiteur de la P-gp, a augmenté l'exposition au nintédanib d'un facteur 1,61 pour l'aire sous la courbe (ASC) et 1,83 pour la Cmax. Dans une étude d'interaction médicamenteuse l'administration concomitante de rifampicine, un puissant inducteur de la P-gp, a conduit à une diminution de l'exposition au nintédanib de 50,3 % pour l'ASC et de 60,3 % pour la Cmax comparativement à l'administration du nintédanib seul. Par conséquent, la prudence est requise en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants de la P-gp (par exemple: le kétoconazole, l'érythromycine ou la cyclosporine) en raison du risque d'augmentation de l'exposition systémique au nintédanib. Dans ce cas, la tolérance des patients au nintédanib doit être étroitement surveillée. La survenue d'effets indésirables peut nécessiter l'interruption du traitement par nintedanib une réduction de dose ou l'arrêt définitif du traitement par Ofev (voir rubrique 4.2).

Les inducteurs puissants de la P-gp (par ex. la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis) peuvent diminuer l'exposition systémique au nintédanib. Il convient d'utiliser une alternative médicamenteuse avec un médicament dénué d'effet inducteur de la P-gp.

Enzymes du cytochrome (CYP)

Le métabolisme du nintédanib ne fait intervenir les voies des CYP que dans une faible mesure. Le nintédanib et ses métabolites, les dérivés glucuronidé BIBF 1202 et le BIBF 1202, n'ont pas eu d'effet inhibiteur ou inducteur sur les enzymes des CYP dans les études précliniques (voir rubrique 5.2). Le risque d'interactions médicamenteuses par effet sur la voie des CYP est donc considéré comme faible.

Contraceptifs hormonaux

Le risque d'interaction entre le nintédanib et les contraceptifs hormonaux n'a pas été étudié.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception

Le nintédanib peut avoir des effets délétères sur le fœtus humain (voir rubrique 5.3). Les femmes en âge de procréer doivent être informées que la grossesse doit être évitée pendant le traitement par Ofev. Il doit leur être recommandé d'utiliser une méthode efficace de contraception au cours du traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière prise d'Ofev. En l’absence de données sur une éventuelle interaction entre le nintédanib et les contraceptifs hormonaux et afin d’éviter une grossesse, il conviendra de mettre en place deux méthodes efficaces de contraception dont l’une mécanique.

Grossesse

Il n'y a pas de données sur l'utilisation d'Ofev chez la femme enceinte, mais les études précliniques effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité du nintedanib sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque d'effets délétères sur le fœtus humain n'est pas exclu. Par conséquent, le nintedanib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Les patientes susceptibles de procréer devront informer leur médecin ou leur pharmacien si elles débutent une grossesse lors du traitement par Ofev.

Si une grossesse débute en cours de traitement par nintédanib, la patiente doit être informée du risque éventuel encouru par le fœtus. L'arrêt du traitement par Ofev doit être envisagé.

Allaitement

Il n’existe pas de données sur le passage du nintédanib et de ses métabolites dans le lait maternel humain.

Les études précliniques ont mis en évidence l'excrétion de petites quantités de nintédanib et de ses métabolites (≤ 0,5 % de la dose administrée) dans le lait des rates allaitantes. Le risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Il est recommandé de ne pas allaiter au cours du traitement par Ofev.

Fertilité

Les études précliniques conduites chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité des mâles traités par nintédanib (voir rubrique 5.3). Les études de toxicité subchronique et chronique chez le rat, n'ont pas mis en évidence d'altération de la fertilité des femelles à un niveau d’exposition systémique comparable à celui obtenu à la dose maximale recommandée chez l’homme de 150 mg deux fois par jour (voir rubrique 5.3).

4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Ofev a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il convient d'avertir les patients d'être prudents lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines durant le traitement par Ofev.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Le nintédanib a été étudié dans des essais cliniques ayant porté sur 1 529 patients présentant une fibrose pulmonaire idiopathique. Les données de tolérance présentées ci-dessous sont issues des deux études de phase III, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo menées chez un total de

1 061 patients ayant comparé le traitement par nintédanib 150 mg deux fois par jour au placebo pendant 52 semaines (INPULSIS-1 et INPULSIS-2).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors de l'utilisation du nintédanib incluent la diarrhée, les nausées et les vomissements, les douleurs abdominales, la baisse d'appétit, la perte de poids et l'augmentation du taux d’enzymes hépatiques.

Pour la conduite à tenir en cas de survenue de certains effets indésirables, voir également rubrique 4.4.

Tableau résumé des effets indésirables

Le tableau ci-dessous résume les effets indésirables par classe de système d'organe MedDRA (SOC) et par catégorie de fréquence.

Le tableau 1 ci-dessous résume les fréquences des effets indésirables (EI) rapportés dans les groupes de patients traités par nintédanib (638 patients) dans les deux essais cliniques de phase III contrôlés contre placebo d'une durée de 52 semaines ou depuis la commercialisation.

Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante :

très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 1 : Résumé des effets indésirables par catégorie de fréquence

Fréquence

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Fréquence

 

(≥1/10)

(≥1/100, <1/10)

(≥1/1 000, <1/100)

indéterminée

Classe de systèmes

 

 

 

(ne peut être

d'organes

 

 

 

estimée sur la

 

 

 

 

base des

 

 

 

 

données

 

 

 

 

disponibles)

Affections

 

 

Thrombopénie

 

hématologiques et

 

 

 

 

du système

 

 

 

 

lymphatique

 

 

 

 

Troubles du

 

Perte de poids,

 

 

métabolisme et de

 

Baisse d'appétit

 

 

la nutrition

 

 

 

 

Affections

 

Saignement

Hypertension

 

vasculaires

 

 

artérielle

 

Affections

Diarrhée,

Vomissements

Pancréatite

 

gastro-intestinales

Nausées,

 

 

 

 

Douleurs

 

 

 

 

abdominales

 

 

 

Affections

Augmentation

Augmentation de

Hyperbilirubinémie,

Atteinte

hépatobiliaires

des enzymes

l'alanine

Augmentation du

hépatique

 

hépatiques

aminotransférase

taux sanguin de

d’origine

 

 

(ALAT),

phosphatases

médicamenteu

 

 

Augmentation de

alcalines.

se

 

 

l'aspartate

 

 

 

 

aminotransférase

 

 

 

 

(ASAT),

 

 

 

 

Augmentation de la

 

 

 

 

gamma glutamyl

 

 

 

 

transférase (γGT)

 

 

Description de certains effets indésirables

Diarrhée

La survenue d'une diarrhée a été rapportée chez 62,4 % des patients traités par nintédanib. L'événement a été considéré d’intensité sévère chez 3,3 % des patients traités par nintédanib. La diarrhée est apparue au cours des trois premiers mois de traitement chez plus des deux tiers des patients. La diarrhée a entraîné l'arrêt définitif du traitement chez 4,4 % des patients ; pour les autres un traitement antidiarrhéique a été instauré avec une réduction de la dose ou une interruption du traitement (voir rubrique 4.4).

Augmentation des enzymes hépatiques

Des augmentations des enzymes hépatiques (voir rubrique 4.4) ont été rapportées chez 13,6 % des patients traités par nintédanib. L'augmentation des enzymes hépatiques était réversible et n'était pas associée à des signes cliniques d'atteinte hépatique.

Pour plus d'informations sur les populations particulières, les mesures recommandées et les adaptations posologiques en cas de diarrhée et d'augmentation du taux d'enzymes hépatiques, voir également les rubriques 4.4 et 4.2.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

4.9Surdosage

Il n'existe pas d'antidote spécifique du nintedanib. Un surdosage a été rapporté chez deux patients ayant reçu un maximum de 600 mg deux fois par jour pendant une période allant jusqu'à 8 jours au cours des études cliniques en oncologie. Les effets indésirables observés correspondaient au profil de sécurité connu du nintédanib : augmentation des enzymes hépatiques et symptômes gastro-intestinaux. Ces effets indésirables se sont résorbés après arrêt du traitement. Dans les essais INPULSIS, un patient a été exposé accidentellement à une dose de 600 mg par jour pendant 21 jours. Un événement indésirable sans gravité (rhinopharyngite) est survenu et a guéri au cours de la période d’administration de la dose incorrecte, sans apparition d'autres événements signalés. En cas de surdosage, le traitement par nintédanib doit être interrompu et un traitement symptomatique adapté doit être instauré.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de la protéine kinase, Code ATC : L01XE31

Mécanisme d'action

Le nintédanib est une molécule de faible poids moléculaire exerçant un effet inhibiteur sur des tyrosine kinases : au niveau des récepteurs du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR) α et β, des récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR) 1-3 et des récepteurs du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGFR) 1-3. Le nintédanib se fixe de manière compétitive au site de liaison de l'adénosine triphosphate (ATP) de ces récepteurs et bloque ainsi la signalisation intracellulaire. En outre, le nintédanib inhibe les kinases Flt-3 (Fms-like tyrosine-protein kinase), Lck (lymphocyte-specific tyrosine-protein kinase), Lyn (tyrosine-protein kinase lyn) et Src (proto-oncogène tyrosine-protein kinase src).

Effets pharmacodynamiques

Le nintédanib inhibe l'activation des cascades de signalisation induites par le FGFR et le PDGFR qui joue un rôle important dans la prolifération, la migration et la différentiation des fibroblastes/myofibroblastes pulmonaires, qui sont les cellules caractéristiques de la pathologie de fibrose pulmonaire idiopathique. L'effet de l'inhibition du VEGFR par le nintédanib et son activité anti-angiogénique sur le développement de la fibrose pulmonaire idiopathique n'ont pas encore été totalement élucidés. Dans les modèles précliniques de fibrose pulmonaire, le nintédanib a montré une forte activité anti-fibrotique et anti-inflammatoire. Le nintédanib inhibe la prolifération, la migration et la transformation en myofibroblastes des fibroblastes pulmonaires provenant de patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité clinique du nintédanib a été étudiée chez des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique dans deux études de phase III de schéma identique, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo (INPULSIS-1 (1199.32) et INPULSIS-2 (1199.34)). Les patients, qui présentaient une CVF < 50 % de la valeur prédite ou une capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO, corrigée selon l'hémoglobine) < 30 % de la valeur prédite, n'ont pas été inclus dans les essais. Les patients ont été randomisés selon un rapport 3:2 pour recevoir un traitement par Ofev 150 mg ou par placebo deux fois par jour pendant 52 semaines.

Le critère de jugement principal était le taux annuel de déclin de la capacité vitale forcée (CVF). Les critères de jugement secondaires étaient la variation du score total du questionnaire Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) à 52 semaines par rapport à la valeur initiale et le délai de survenue de la première exacerbation aiguë de la fibrose pulmonaire idiopathique.

Taux annuel de déclin de la CVF

Le taux annuel de déclin de la CVF (en ml) était significativement diminué chez les patients recevant le nintédanib par rapport aux patients recevant le placebo. L'effet du traitement était concordant entre les deux essais. Voir le tableau 2 pour les résultats individuels et groupés des études.

Tableau 2 : Taux annuel de déclin de la CVF (ml) pour les essais INPULSIS-1 et INPULSIS-2 et pour les données groupées – Population traitée

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 et

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

Données groupées

 

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

 

 

150 mg

 

150 mg

 

150 mg

 

 

deux fois

 

deux fois

 

deux fois

 

 

par jour

 

par jour

 

par jour

Nombre de

 

 

 

 

 

 

patients

 

 

 

 

 

 

analysés

Taux1 (ET) de

 

 

 

 

 

 

déclin sur

−239,9

−114,7

−207,3

−113,6

−223,5

−113,6

52 semaines

(18,71)

(15,33)

(19,31)

(15,73)

(13,45)

(10,98)

Comparaison vs placebo

 

 

 

 

 

Différence1

 

125,3

 

93,7

 

109,9

IC 95 %

 

(77,7 ;

 

(44,8 ;

 

(75,9 ;

 

 

172,8)

 

142,7)

 

144,0)

Valeur p

 

< 0,0001

 

0,0002

 

< 0,0001

1 Estimé sur la base d'un modèle de régression à cœfficient aléatoire. ET = Erreur Type IC : intervalle de confiance

La robustesse de l'effet du nintédanib en termes de réduction du taux annuel de déclin de la CVF a été confirmée dans toutes les analyses de sensibilité prédéfinies. Dans l'analyse primaire, les données manquantes ont été imputées en prenant pour hypothèse un déclin de la CVF après la dernière valeur observée similaire au déclin mesuré chez les autres patients du groupe de traitement correspondant. Dans une analyse de sensibilité ayant imputé les données manquantes à la 52ème semaine par la valeur du déclin de la CVF mesuré dans le groupe placebo, la différence ajustée du taux annuel de déclin entre le nintédanib et le placebo était de 113,9 ml/an (IC 95 % 69,2 ; 158,5) dans INPULSIS-1 et de 83,3 ml/an (IC 95 % 37,6 ; 129,0) dans INPULSIS-2.

En outre, des effets similaires ont été observés sur d'autres critères d'évaluation liés à la fonction pulmonaire, tels que la variation de la CVF à la semaine 52 par rapport à la valeur initiale et les analyses en répondeurs en termes de CVF confirmant les effets du nintédanib sur le ralentissement de la progression de la maladie. Voir la figure 1 pour l'évolution dans le temps de la CVF par rapport aux valeurs initiales au cours du temps pour les deux groupes de traitement, à partir des données issues de l'analyse groupée des études INPULSIS-1 et INPULSIS-2.

Figure 1 : Variation moyenne observée (ET) de la CVF par rapport à la valeur initiale (ml) dans le temps, données groupées des études INPULSIS-1 et INPULSIS-2

Analyse des répondeurs en termes de CVF

Dans les deux essais INPULSIS, la proportion de répondeurs en termes de CVF, définis comme les patients présentant un déclin absolu de la CVF (exprimée en % de la valeur prédite) ne dépassant pas 5 % (seuil indicateur d'un risque accru de mortalité dans la fibrose pulmonaire idiopathique), était significativement plus élevée dans le groupe nintédanib que dans le groupe placebo. Des résultats similaires ont été observés dans des analyses utilisant un seuil plus conservateur de 10 %. Voir le tableau 3 pour les résultats individuels et groupés à partir des deux études.

Tableau 3 : Proportion de répondeurs en termes de CVF à 52 semaines pour les essais INPULSIS-1 et INPULSIS-2 et pour les données groupées – Population traitée

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 et

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

données groupées

 

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

 

 

150 mg

 

150 mg

 

150 mg

 

 

deux fois

 

deux fois

 

deux fois

 

 

par jour

 

par jour

 

par jour

Nombre de

 

 

 

 

 

 

patients

 

 

 

 

 

 

analysés

Seuil de 5 %

 

 

 

 

 

 

Nombre (%) de

 

 

 

 

 

 

répondeurs en

 

 

 

 

 

termes de CVF1

78 (38,2)

163 (52,8)

(39,3)

175 (53,2)

164 (38,8)

338 (53,0)

Comparaison vs placebo

 

 

 

 

 

Odds ratio

 

1,85

 

1,79

 

1,84

IC 95 %

 

(1,28 ; 2,66)

 

(1,26 ; 2,55)

 

(1,43 ; 2,36)

Valeur p2

 

0,0010

 

0,0011

 

< 0,0001

Seuil de 10 %

 

 

 

 

 

 

Nombre (%) de

 

 

 

 

 

 

répondeurs en

 

 

 

 

 

termes de CVF1

116 (56,9)

218 (70,6)

(63,9)

229 (69,6)

256 (60,5)

447 (70,1)

Comparaison vs placebo

 

 

 

 

 

Odds ratio

 

1,91

 

1,29

 

1,58

IC 95 %

 

(1,32 ; 2,79)

 

(0,89 ; 1,86)

 

(1,21 ; 2,05)

Valeur p2

 

0,0007

 

0,1833

 

0,0007

1Les patients répondeurs sont ceux qui n'ont pas de déclin absolu supérieur à 5 % ou supérieur à 10 % de la CVF (exprimé en % de la valeur prédite), selon le seuil, et avec une évaluation de la CVF à 52 semaines.

2Basé sur une régression logistique.

Délai jusqu'à progression (≥ 10 % de déclin absolu de la CVF ou décès)

Dans les deux essais INPULSIS, le risque de progression de la maladie était réduit de manière statistiquement significative chez les patients traités par nintédanib par rapport au placebo. Dans l'analyse groupée, le risque relatif (hazard ratio) était de 0,60, indiquant une réduction de 40 % du risque de progression de la maladie chez les patients traités par nintédanib par rapport au placebo.

Tableau 4 :

Fréquence de patients avec un déclin de la CVF ≥ 10 % ou patients décédés au

 

cours des 52 semaines et délai jusqu'à progression de la maladie dans les essais

 

INPULSIS-1, INPULSIS-2 et pour les données groupées – Population traitée

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 et

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

données groupées

 

 

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

 

 

 

150 mg

 

150 mg

 

150 mg

 

 

 

deux fois

 

deux fois

 

deux fois

 

 

 

par jour

 

par jour

 

par jour

Nombre de patients

 

 

 

 

 

 

à risque

 

Patients avec

 

événements, N (%)

(40,7)

(24,3)

(42,0)

(29,8)

(41,4)

(27,1)

Comparaison vs placebo1

 

 

 

 

 

Valeur p2

 

 

0,0001

 

0,0054

 

< 0,0001

Hazard ratio3

 

 

0,53

 

0,67

 

0,60

IC 95 %

 

 

(0,39 ; 0,72)

 

(0,51 ; 0,89)

 

(0,49 ; 0,74)

1 A partir des données recueillies jusqu'à 372 jours (52 semaines ± 7 jours). 2 Test du log-rank.

3 Modèle de régression de Cox.

Variation du score total SGRQ à la semaine 52 par rapport à la valeur à l'inclusion:

Le score total du questionnaire SGRQ mesurant la qualité de vie liée à la santé (HRQoL) a été analysé à 52 semaines. Dans l’essai INPULSIS-2, l'augmentation du score SGRQ par rapport à l'inclusion était plus importante dans le groupe placebo que dans le groupe de patients traités par nintédanib 150 mg deux fois par jour, ce qui traduit une détérioration du score de qualité de vie moindre dans le groupe nintédanib ; la différence entre les groupes de traitement était statistiquement significative (-2,69 ; IC 95 % : -4,95 ; -0,43 ; p = 0,0197).

Dans l’essai INPULSIS-1, l'augmentation du score total de SGRQ à la semaine 52 par rapport à l'inclusion était comparable entre les groupes nintédanib et placebo (différence entre les groupes de traitement : -0,05 ; IC à 95 % : -2,50 ; 2,40 ; p = 0,9657). Dans l'analyse groupée des essais INPULSIS, la variation moyenne de SGRQ estimée à la semaine 52 par rapport à la valeur à l'inclusion était plus faible dans le groupe nintédanib (3,53) que dans le groupe placebo (4,96), avec une différence entre les groupes de traitement de -1,43 (IC 95 % : -3,09 ; 0,23 ; p = 0,0923). D’une manière générale, l'effet du nintédanib sur la qualité de vie liée à la santé telle que mesurée par le score total SGRQ est modeste, indiquant moins d'aggravation qu'avec le placebo.

Délai de survenue de la première exacerbation aiguë de la fibrose pulmonaire idiopathique Dans l'essai INPULSIS-2, le risque de survenue de la première exacerbation aiguë de la fibrose

pulmonaire idiopathique au cours des 52 semaines était significativement réduit chez les patients recevant le nintédanib par rapport au placebo. Dans l'essai INPULSIS-1, il n’a pas été observé de différence entre les groupes de traitement. Dans l'analyse groupée des essais INPULSIS, un risque numériquement inférieur de survenue de la première exacerbation aiguë a été observé chez les patients recevant le nintédanib par rapport au placebo. Voir le tableau 5 pour les résultats individuels et groupés des deux études.

Tableau 5 : Fréquence de patients présentant au moins une exacerbation aiguë de la fibrose pulmonaire idiopathique au cours des 52 semaines et délai de survenue de la première exacerbation évalué à partir des événements rapportés par l'investigateur dans les essais INPULSIS-1, INPULSIS-2 et pour les données groupées – Population traitée

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 et

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

données groupées

 

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

 

 

150 mg

 

150 mg

 

150 mg

 

 

deux fois

 

deux fois

 

deux fois

 

 

par jour

 

par jour

 

par jour

Nombre de patients à

 

 

 

 

 

 

risque

Patients avec

 

 

 

 

 

 

événements, N (%)

11 (5,4)

19 (6,1)

21 (9,6)

12 (3,6)

32 (7,6)

31 (4,9)

Comparaison vs placebo1

 

 

 

 

 

Valeur p2

 

0,6728

 

0,0050

 

0,0823

Hazard ratio3

 

1,15

 

0,38

 

0,64

IC 95 %

 

(0,54 ; 2,42)

 

(0,19 ; 0,77)

 

(0,39 ; 1,05)

1 A partir des données recueillies jusqu'à 372 jours (52 semaines

±7 jours).

 

 

2 Test du log-rank.

 

 

 

 

 

 

3 Modèle de régression de Cox.

 

 

 

 

 

Toutes les exacerbations aiguës rapportées par les investigateurs en tant qu’événement indésirable ont été évaluées en aveugle par un comité d’adjudication. Une analyse de sensibilité prédéfinie a été réalisée par ce comité sur le délai de survenue de la première exacerbation aiguë « suspectée » ou « confirmée » de la fibrose pulmonaire idiopathique à partir des données groupées des études. La fréquence de patients présentant au moins 1 exacerbation de la fibrose pulmonaire idiopathique au cours des 52 semaines était plus faible dans le groupe nintédanib (1,9 % des patients) que dans le groupe placebo (5,7 % des patients). Le risque relatif (hasard ratio) de survenue des exacerbations estimée à partir des données groupées des 2 essais était de 0,32 (IC à 95 % 0,16 ; 0,65 ; p = 0,0010) traduisant un risque de présenter une première exacerbation aiguë de la fibrose pulmonaire idiopathique inférieur à tout moment, de manière statistiquement significative dans le groupe nintédanib par rapport au groupe placebo.

Analyse de la survie

Dans l'analyse groupée prédéfinie des données de survie issues des essais INPULSIS, le taux de mortalité globale au cours des 52 semaines était inférieur dans le groupe nintédanib (5,5 %) comparativement au groupe placebo (7,8 %). L'analyse du délai de survenue du décès a conduit à un risque relatif (hazard ratio) de 0,70 (IC à 95 % 0,43 ; 1,12 ; p = 0,1399). Les résultats de tous les critères de jugement liés à la survie (tels que la mortalité pendant le traitement et la mortalité de cause respiratoire) ont montré de la même façon une différence numérique en faveur du nintédanib.

Tableau 6 :

Mortalité toutes causes confondues sur 52 semaines dans les essais INPULSIS-1 et

 

INPULSIS-2 et pour les données groupées – Population traitée

 

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 et

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

données groupées

 

 

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

 

 

 

150 mg

 

150 mg

 

150 mg

 

 

 

deux fois

 

deux fois

 

deux fois

 

 

 

par jour

 

par jour

 

par jour

Nombre de patients à

 

 

 

 

 

 

risque

 

Patients avec

 

 

 

 

 

 

 

événements, N (%)

13 (6,4)

13 (4,2)

20 (9,1)

22 (6,7)

33 (7,8)

35 (5,5)

Comparaison vs placebo1

 

 

 

 

 

Valeur p2

 

 

0,2880

 

0,2995

 

0,1399

Hazard ratio3

 

0,63

 

0,74

 

0,70

IC 95 %

 

 

(0,29 ; 1,36)

 

(0,40 ; 1,35)

 

(0,43 ; 1,12)

1 A partir des données recueillies jusqu'à 372 jours (52 semaines + 7 jours de marge). 2 Test du log-rank.

3 Modèle de régression de Cox.

Données complémentaires issues de l'essai de phase II (1199.30) avec Ofev 150 mg deux fois par jour Les résultats de cet essai de phase II randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo visant à établir la dose et incluant un groupe nintédanib 150 mg deux fois par jour concluent également à l'efficacité du nintedanib.

Le déclin de la CVF au cours des 52 semaines (critère de jugement principal), était plus faible dans le groupe nintédanib (-0,060 L/an, N = 84) que dans le groupe placebo (-0,190 L/an, N = 83). La différence estimée entre les groupes de traitement était de 0,131 L/an (IC95 % : 0,027 ; 0,235). La différence entre les groupes de traitement était statistique significative (p = 0,0136).

La moyenne estimée de la variation du score total SGRQ à 52 semaines par rapport à la valeur initiale était de 5,46 pour le placebo, indiquant une détérioration de la qualité de vie liée à la santé et de -0,66 pour le nintédanib, indiquant une stabilité de la qualité de vie liée à la santé. La différence moyenne estimée pour le nintédanib par rapport au placebo était de -6,12 (IC à 95 % : -10,57 ; -1,67 ;

p = 0,0071).

Le nombre de patients présentant au moins une exacerbation aiguë de la fibrose pulmonaire idiopathique au cours des 52 semaines était plus faible dans le groupe nintédanib (2,3 %, N = 86) comparé au groupe placebo (13,8 %, N = 87). Le risque relatif estimé pour le nintédanib par rapport au placebo était de 0,16 (IC 95 % : 0,04 ; 0,71 ; p = 0,0054).

Intervalle QT

Dans une étude menée chez des patients atteints d'un cancer du rein à cellules claires, des mesures de QT/QTc ont été enregistrées et ont montré que l’administration par voie orale d’une dose unique de nintédanib 200 mg et de plusieurs doses de nintédanib 200 mg administrées par voie orale deux fois par jour pendant 15 jours n'ont pas prolongé l'intervalle QTcF.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Ofev dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la fibrose pulmonaire idiopathique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale de nintédanib en capsule molle de gélatine entre 0,5 à 8 h après une prise alimentaire, les concentrations plasmatiques maximales de nintédanib ont été atteintes en environ 2 à 4 h. La biodisponibilité absolue d'une dose de 100 mg était de 4,69 % (IC 90 % : 3,615 - 6,078) chez des volontaires sains. L'absorption et la biodisponibilité sont réduites par les effets de transporteur et un métabolisme de premier passage important. L'augmentation de l'exposition systémique était proportionnelle à la dose avec les posologies comprises entre 50 et 450 mg une fois par jour et entre 150 et 300 mg deux fois par jour. L'état d'équilibre a été atteint au plus tard après une semaine d'administration.

Après une prise alimentaire, l'exposition au nintédanib était augmentée d'environ 20 % comparée à son administration à jeun (IC : 95,3 - 152,5 %) et l'absorption était retardée (tmax médian à jeun : 2,00 h ; alimenté : 3,98 h).

Distribution

Le nintédanib a une cinétique d'élimination au moins bi-phasique. Après perfusion intraveineuse, le volume de distribution observé était important (Vss : 1 050 l, CV : 45,0 % ).

In vitro, la liaison du nintédanib aux protéines plasmatiques humaines était élevée, avec une fraction liée de 97,8 %. L'albumine sérique est considérée comme étant la principale protéine de liaison. Le nintédanib est préférentiellement distribué dans le plasma avec un rapport sang-plasma de 0,869.

Biotransformation

Le nintédanib est principalement métabolisé par hydrolyse par des estérases conduisant à la formation du métabolite principal porteur d'un radical acide libre BIBF 1202. Le BIBF 1202 subit ensuite une glucuronidation en BIBF 1202 glucuronidé par des enzymes uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransférases (UGT) : UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 et UGT 1A10 pour donner le glucuronide BIBF 1202.

Le métabolisme du nintédanib ne fait intervenir les voies du CYP que dans une faible mesure, le

CYP 3A4 étant la principale enzyme impliquée. Le principal métabolite CYP-dépendant n'a pas pu être détecté dans le plasma humain dans l'étude clinique ADME. In vitro, le métabolisme CYP-dépendant correspond à environ 5 % comparé à environ 25 % pour l'hydrolyse de l'ester. Le nintédanib, BIBF 1202 et le BIBF 1202 glucuronide n'ont pas eu d'effet inhibiteur ou inducteur sur les enzymes CYP dans les études précliniques. Aucune interaction médicamenteuse n'est donc attendue entre le nintédanib et les substrats des CYP, les inhibiteurs des CYP ou les inducteurs des CYP.

Élimination

La clairance plasmatique totale après une perfusion intraveineuse était élevée (CL : 1 390 ml/min ; CV: 28,8 %). L'excrétion urinaire de la substance active inchangée dans un délai de 48 h représentait environ 0,05 % de la dose (CV : 31,5 %) après administration par voie orale et environ 1,4 % de la dose (CV : 24,2 % ) après administration intraveineuse ; la clairance rénale était de 20 ml/min

(CV : 32,6 % ). Après administration orale de nintédanib marqué au carbone 14, la voie principale d'élimination de la radioactivité était l'excrétion fécale/biliaire (93,4 % de la dose ; CV : 2,61 %). La contribution de l'excrétion rénale à la clairance totale était faible (0,649 % de la dose ; CV : 26,3 %). La dose récupérée était considérée comme totale (plus de 90 %) dans les 4 jours suivant l'administration. La demi-vie terminale du nintédanib était comprise entre 10 à 15 h (CV environ 50 %).

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique du nintédanib peut être considérée comme linéaire (les données en doses uniques peuvent être extrapolées à l'administration en doses multiples). Le facteur d’accumulation lors de l’administration multiple était de 1,04 pour la Cmax et 1,38 pour l'ASCτ. Les concentrations minimales de nintédanib sont restées stables pendant plus d'un an.

Transport

Le nintédanib est un substrat de la P-gp. Voir la rubrique 4.5. pour le potentiel d'interaction médicamenteuses. Il a été montré que le nintédanib n'est ni un substrat ni un inhibiteur de OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 ou MRP-2 in vitro. Le nintédanib n'est pas non plus un substrat de BCRP. Seul un faible potentiel d'inhibition a été observé in vitro sur OCT-1, BCRP, et P-gp, ce qui est considéré comme étant peu pertinent d'un point de vue clinique. Il en est de même pour le nintédanib en tant que substrat de OCT-1.

Analyse de pharmacocinétique de population dans des populations particulières

Les propriétés pharmacocinétiques du nintédanib étaient similaires chez les volontaires sains, les patients présentant une fibrose pulmonaire idiopathique et les patients atteints de cancer. Au vu des résultats issus d’une analyse pharmacocinétique de population menée chez des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique et de cancer bronchique non à petites cellules (N = 1 191) et d'autres investigations, l'exposition au nintédanib n'a pas été influencée par le sexe (après correction en fonction du poids corporel), l'insuffisance rénale légère à modérée (estimée par la clairance de la créatinine), la consommation d'alcool ou le génotype de la P-gp. Les analyses pharmacocinétiques de population ont indiqué des effets modérés sur l'exposition au nintédanib en fonction de l'âge, du poids corporel et de l’origine éthnique (voir ci-dessous). Du fait de l'importante variabilité inter-individuelle d'exposition observée, les effets modérés observés ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents (voir rubrique 4.4).

Âge

L'exposition au nintédanib augmente linéairement avec l'âge. L'ASCτ,ss a diminué de 16 % chez un patient de 45 ans et augmenté de 13 % chez un patient de 76 ans par rapport à un patient de 62 ans. La tranche d'âge couverte par l'analyse allait de 29 à 85 ans ; environ 5 % de la population avaient plus de 75 ans. Selon un modèle d'analyse pharmacocinétique de population, une augmentation de l'exposition au nintédanib d'approximativement 20 - 25 % a été observée chez les patients de 75 ans et plus par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans.

Aucune étude n'a été effectuée sur des populations pédiatriques.

Poids corporel

Une corrélation inversement proportionnelle a été observée entre le poids corporel et l'exposition systémique au nintédanib. L'ASCτ,ss a augmenté de 25 % chez un patient de 50 kg (5ème percentile) et diminué de 19 % chez un patient de 100 kg (95ème percentile) par rapport à un patient de poids médian de 71,5 kg.

Origine Ethnique

La moyenne géométrique d'exposition au nintédanib était supérieure de 33 % chez les patients chinois, taïwanais et indiens, et plus faible de 22 % chez les coréens, comparé aux patients caucasiens (après correction par le poids corporel). Les données obtenues chez les patients noirs sont très limitées mais du même ordre que celles observées chez les patients caucasiens.

Insuffisance hépatique

Dans une étude dédiée de Phase I en dose unique, l'exposition systémique au nintédanib évaluée par la Cmax et l'ASC a été 2,2 fois plus élevée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A ; Cmax : IC à 90 % : 1,3 – 3,7et ASC: 1,2 – 3,8) que chez les volontaires sains. Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B), l'exposition systémique a été

augmentée de 7,6 fois selon la Cmax (IC à 90 % : 4,4 – 13,2) et 8,7 fois selon l'ASC (IC à 90 % : 5,7 – 13,1) comparativement aux volontaires sains. Les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère

(Child Pugh C) n'ont pas été étudiés.

Traitement concomitant par pirfénidone

Dans une petite étude en groupes parallèles conduites chez des patients japonais présentant une fibrose pulmonaire idiopathique, 13 patients ont reçu du nintédanib en plus du traitement chronique avec pirfénidone aux doses standard et 11 patients ont reçu du nintédanib seul. Cette étude a mis en évidence une diminution de l'exposition systémique au nintedanib chez les patients traités par l'association

comparativement à ceux traités par le nintédanib seul, l'ASC et la Cmax des concentrations en nintedanib étaient diminuées respectivement de 68,3 % et la Cmax de 59,2 %. Le nintédanib n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la pirfénidone (voir la rubrique 4.4).

5.3Données de sécurité préclinique

Toxicologie générale

Les études de toxicité après administration en dose unique chez le rat et la souris ont montré un faible potentiel de toxicité aiguë du nintedanib. Lors d'études de toxicologie en administration répétée chez le rat, les effets indésirables (tels que épaississement des plaques épiphysaires, lésions des incisives) étaient principalement liés au mécanisme d’action du nintédanib qui est l'inhibition du VEGFR-2. Ces modifications sont connues pour d'autres inhibiteurs du VEGFR-2 et peuvent être considérées comme des effets liés à cette classe.

Des diarrhées et des vomissements, associées à une réduction de la consommation alimentaire et à une perte de poids corporel, ont été observés lors d'études de toxicité chez d'autres animaux que les rongeurs.

Il n'a pas été mis en évidence d'augmentation des enzymes hépatiques chez le rat, le chien ou le singe cynomolgus. De légères augmentations des enzymes hépatiques, qui n'étaient pas dues à des effets indésirables graves tels que la diarrhée, n'ont été observées que chez le singe Rhésus.

Toxicité sur la reproduction

Chez le rat, une létalité embryo-foetale et des effets tératogènes ont été observés à des niveaux d’exposition inférieurs à l’exposition humaine observée à la dose maximale recommandée journalière chez l’être humain de 150 mg deux fois par jour. Des effets sur le développement du squelette axial et le développement des grosses artères ont également été observés à des niveaux d'exposition infra-thérapeutiques.

Chez le lapin, une létalité embryo-fœtale et des effets tératogènes ont été observés à une exposition environ 3 fois plus élevée que celle observée chez l'humain avec la dose thérapeutique maximale recommandée de 150 mg deux fois par jour. Mais des effets équivoques sur le développement embryo-foetal du squelette axial et du cœur étaient déjà observés à une exposition inférieure à celle de la dose maximale thérapeutique recommandée de 150 mg 2 fois par jour.

Dans une étude chez le rat, des effets sur le développement pré- et post natal ont été observés à une exposition inférieure à celle obtenue avec la dose maximale recommandée en thérapeutique humaine de 150 mg deux fois par jour.

Une étude de fertilité chez les mâles et le développement embryonnaire précoce jusqu'à l'implantation conduite chez le rat n'a pas révélé d'effets sur le système reproducteur et la fertilité des mâles.

Chez le rat, de petites quantités de nintédanib et/ou de ses métabolites marqués par un isotope radioactif ont été excrétés dans le lait (≤ 0,5 % de la dose administrée).

Les études de carcinogénèse d'une durée de deux ans sur la souris et le rat n'ont pas mis en évidence de potentiel carcinogène du nintédanib.

Les études de génotoxicité n'ont indiqué aucun potentiel mutagène de nintédanib.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Contenu des capsules triglycérides à chaîne moyenne graisse solide

lécithine (de soja) (E322)

Enveloppe de la capsule gélatine

glycérol (85 %)

dioxyde de titane (E171) oxyde de fer rouge (E172) oxyde de fer jaune (E172)

Encre d'impression gomme laque

oxyde de fer noir (E172) propylèneglycol (E1520)

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

3 ans

6.4Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.

6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ofev 100 mg capsules molles/Ofev 150 mg capsules molles sont disponibles en conditionnement de :

-30 x 1 capsules molles sous plaquettes thermoformées en aluminium/aluminium, pour délivrance

àl’unité

-60 x 1 capsules molles sous plaquettes thermoformées en aluminium/aluminium, pour délivrance

àl’unité

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d'élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueursur le plan local.

7.TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Allemagne

8.NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/14/979/001

EU/1/14/979/002

EU/1/14/979/003

EU/1/14/979/004

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 15 janvier 2015

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

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