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Onbrez Breezhaler (indacaterol maleate) – Résumé des caractéristiques du produit - R03AC18

Updated on site: 08-Oct-2017

Nom du médicamentOnbrez Breezhaler
Code ATCR03AC18
Substanceindacaterol maleate
FabricantNovartis Europharm Ltd.

1.DÉNOMINATION DU MEDICAMENT

Onbrez Breezhaler 150 microgrammes, poudre pour inhalation en gélules

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 150 microgrammes d’indacatérol sous forme de maléate d’indacatérol.

La dose délivrée par l’embout buccal de l’inhalateur est de 120 microgrammes d’indacatérol sous forme de maléate d’indacatérol.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque gélule contient 24,8 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour inhalation en gélule

Gélules transparentes (incolores) contenant une poudre blanche et portant la mention « IDL 150 »

imprimée en noir au-dessus d’une ligne noire et le logo de la société () imprimé en noir sous la ligne.

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Onbrez Breezhaler est indiqué en traitement bronchodilatateur continu de l’obstruction des voies respiratoires chez les patients adultes atteints de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO).

4.2Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée est l’inhalation du contenu d’une gélule de 150 microgrammes une fois par jour à l’aide de l’inhalateur Onbrez Breezhaler. La posologie ne doit être augmentée que sur avis médical.

L’inhalation du contenu d’une gélule de 300 microgrammes une fois par jour à l’aide de l’inhalateur Onbrez Breezhaler peut apporter un bénéfice clinique supplémentaire pour diminuer l’essoufflement, en particulier chez les patients atteints de BPCO sévère. La dose maximale préconisée est de

300 microgrammes une fois par jour.

Onbrez Breezhaler doit être administré quotidiennement à heure fixe dans la journée.

En cas d’omission d’une dose, la dose suivante doit être prise à l’heure habituelle le lendemain.

Populations spécifiques : Sujets âgés

La concentration plasmatique maximale et l’exposition systémique totale augmentent avec l’âge mais il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients âgés.

Insuffisance hépatique

Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n’existe pas de données concernant l’administration d’Onbrez Breezhaler chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.

Insuffisance rénale

Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation justifiée d’Onbrez Breezhaler dans la population pédiatrique (moins de 18 ans).

Mode d’administration

Voie inhalée exclusivement. Les gélules Onbrez Breezhaler ne doivent pas être avalées.

Les gélules ne doivent être extraites de la plaquette qu’au moment de leur utilisation.

Les gélules doivent être administrées en utilisant uniquement l’inhalateur Onbrez Breezhaler (voir rubrique 6.6). Il convient d’utiliser l’inhalateur Onbrez Breezhaler fourni à chaque nouvelle prescription.

Les patients doivent recevoir les instructions adaptées pour une administration correcte du produit. En cas de non amélioration des symptômes respiratoires par le traitement, il convient de vérifier que le patient n'avale pas la gélule au lieu de l'utiliser en inhalation à l'aide du dispositif.

Pour les instructions concernant l’utilisation du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Asthme

Onbrez Breezhaler est un bêta-2-agoniste de longue durée d’action indiqué uniquement dans le traitement de la BPCO et ne doit pas être utilisé chez les patients asthmatiques compte tenu de l’absence de données à long terme dans le traitement de l’asthme.

Lorsqu'ils sont utilisés en traitement de l'asthme, les bêta-2-agonistes de longue durée d'action peuvent augmenter le risque de survenue d’effets indésirables graves liés à l’asthme y compris les décès en relation avec une crise d’asthme.

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité immédiate ont été rapportées après administration d’Onbrez

Breezhaler. En cas d’apparition de symptômes évocateurs d’une réaction allergique (en particulier des difficultés à respirer ou à déglutir, un gonflement de la langue, des lèvres et du visage, une urticaire, une réaction cutanée), Onbrez Breezhaler doit être immédiatement arrêté et un traitement alternatif doit être envisagé.

Bronchospasme paradoxal

Comme avec tout médicament administré par voie inhalée, l’inhalation d’Onbrez Breezhaler peut entraîner un bronchospasme paradoxal pouvant engager le pronostic vital. En cas de bronchospasme paradoxal, le traitement par Onbrez Breezhaler doit être arrêté immédiatement et remplacé par un autre traitement.

Aggravation de la maladie

Onbrez Breezhaler n’est pas indiqué dans le traitement des épisodes aigus de bronchospasme, c’est-à-dire en traitement de secours. En cas d’aggravation de la BPCO pendant le traitement par Onbrez Breezhaler, l’état du patient et la conduite thérapeutique de la BPCO devront être réévalués.

La dose quotidienne d’Onbrez Breezhaler ne doit pas excéder la dose maximale de

300 microgrammes.

Effets systémiques

Bien qu’aucun effet cliniquement significatif sur l’appareil cardiovasculaire ne soit généralement observé après l’administration d’Onbrez Breezhaler aux doses recommandées, comme les autres bêta-2- agonistes, l’indacatérol doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des affections cardiovasculaires (maladie coronarienne, infarctus aigu du myocarde, arythmies, hypertension), chez les patients présentant des épisodes convulsifs ou une thyrotoxicose et chez les patients présentant une réponse idiosyncrasique aux bêta-2-agonistes.

Effets cardiovasculaires

Comme les autres bêta-2-agonistes, l’indacatérol peut provoquer chez certains patients des effets cardiovasculaires cliniquement significatifs, se manifestant par des augmentations de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle et/ou des symptômes. Dans ce cas, il peut être nécessaire d’interrompre le traitement. De plus, des modifications de l’électrocardiogramme telles qu’un aplatissement de l’onde T, un allongement de l’intervalle QT et un sous-décalage du segment ST ont été rapportées avec les bêta-2-agonistes, mais la signification clinique de ces observations est inconnue. Par conséquent, les bêta-2-agonistes de longue durée d'action tels qu’Onbrez Breezhaler doivent être utilisés avec précaution en cas d'allongement de l’intervalle QT avéré ou suspecté ou en cas de traitement concomitant par un médicament agissant sur l’intervalle QT.

Dans les études cliniques menées avec Onbrez Breezhaler administré aux doses thérapeutiques recommandées, il n’a pas été observé d’allongement de l’intervalle QTc cliniquement significatif (voir rubrique 5.1).

Hypokaliémie

Les bêta-2-agonistes peuvent induire chez certains patients une hypokaliémie significative, qui peut entraîner des effets indésirables cardiovasculaires. La diminution de la kaliémie est généralement transitoire et ne nécessite pas de supplémentation. Chez les patients présentant une BPCO sévère, les effets hypokaliémiants peuvent être potentialisés par l’hypoxie et par des traitements concomitants (voir rubrique 4.5), ce qui peut accroître la prédisposition aux arythmies cardiaques.

Hyperglycémie

L’inhalation de doses élevées de bêta-2-agonistes peut entraîner des élévations de la glycémie. La glycémie doit être surveillée plus étroitement chez les patients diabétiques après l’instauration du traitement par Onbrez Breezhaler.

Lors des études cliniques, l’incidence de modifications cliniquement significatives de la glycémie a

été généralement plus élevée de 1 à 2 % chez les patients traités par Onbrez Breezhaler aux doses recommandées que chez les patients sous placebo. Onbrez Breezhaler n’a pas été étudié chez les patients présentant un diabète mal contrôlé.

Excipients

Les gélules contiennent du lactose. L’utilisation de ce médicament doit être évitée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Médicaments sympathomimétiques

L’administration concomitante d’autres médicaments sympathomimétiques (seuls ou dans le cadre d’un traitement en association) peut potentialiser les effets indésirables d’Onbrez Breezhaler.

Onbrez Breezhaler ne doit pas être utilisé en association avec d’autres bêta-2-agonistes de longue durée d’action ou avec des médicaments contenant des bêta-2-agonistes de longue durée d’action.

Traitement hypokaliémiant

L’effet hypokaliémiant possible des bêta-2-agonistes peut être potentialisé en cas de traitement concomitant par des agents hypokaliémiants tels que les dérivés de la méthylxanthine, les corticoïdes ou les diurétiques non épargneurs de potassium, ceux-ci devront donc être utilisés avec précaution (voir rubrique 4.4).

Bêta-bloquants

Les effets des bêta-bloquants et des bêta-2- agonistes peuvent diminuer ou être antagonisés lorsque ces traitements sont administrés de façon concomitante. L’indacatérol ne doit donc pas être administré avec des bêta-bloquants (y compris des collyres) à moins d’une nécessité absolue. Si leur utilisation s’avère indispensable, il est préférable d’utiliser des bêta-bloquants cardiosélectifs, mais ils devront être administrés avec prudence.

Interactions métaboliques et avec les transporteurs

L’inhibition des principaux responsables de l’élimination de l’indacatérol, le CYP3A4 et la glycoprotéine P (Gp) multiplie par près de 2 fois l’exposition systémique à l’indacatérol. Compte tenu des données relatives à la sécurité d'emploi du traitement par Onbrez Breezhaler issues des études cliniques d’une durée allant jusqu’à un an menées avec des doses représentant jusqu’à deux fois la dose thérapeutique recommandée, l’amplitude de l’augmentation de l’exposition due à des interactions n’entraîne pas de risque.

Il n’a pas été mis en évidence d’interactions de l’indacatérol avec des médicaments administrés de façon concomittante. Les études in vitro ont montré que l’indacatérol présente un potentiel négligeable d’interactions médicamenteuses aux niveaux d’exposition systémique observés aux doses thérapeutiques préconisées.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l’indacatérol chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction à des niveaux d’exposition similaires à ceux observés aux doses thérapeutiques (voir rubrique 5.3). Comme les autres bêta-2-agonistes, l’indacatérol peut inhiber le travail au moment de l’accouchement par effet relaxant sur le muscle lisse utérin. Onbrez Breezhaler ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques potentiels.

Allaitement

On ne sait pas si l’indacatérol/métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de l’indacatérol/métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Onbrez Breezhaler en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Une diminution du taux de gestation a été observée chez le rat. Néanmoins, il est peu probable que l’indacatérol ait des effets sur les fonctions de reproduction ou la fertilité humaines en cas d’inhalation de la dose maximale recommandée (voir rubrique 5.3).

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Onbrez Breezhaler n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Synthèse du profil de sécurité d'emploi

Les effets indésirables les plus fréquents aux doses recommandées ont été : rhinopharyngite (14,3%), infections respiratoires hautes (14,2 %), toux (8,2 %), céphalées (3,7 %) et contractions musculaires (3,5 %). Dans la plupart des cas, ils ont été d’intensité légère ou modérée et leur fréquence diminuait avec la poursuite du traitement.

Aux doses recommandées, le profil d’effets indésirables d’Onbrez Breezhaler chez les patients atteints de BPCO montre des effets systémiques sans répercussions cliniques significatives de la stimulation des récepteurs bêta-2-adrénergiques. Les modifications de la fréquence cardiaque ont été en moyenne inférieures à une pulsation par minute et les cas de tachycardie ont été peu fréquents et rapportés à une incidence comparable à celle observée avec le placebo. Il n’a pas été détecté d’allongements significatifs de l’intervalle QTcF par rapport au placebo. La fréquence d’intervalle

QTcF notable [soit > 450 ms chez les hommes et > 470 ms chez les femmes] et les cas d’hypokaliémie ont été comparables à ceux observés sous placebo. Les variations maximales de la glycémie ont été en moyenne comparables avec Onbrez Breezhaler par rapport au placebo.

Tableau de synthèse des effets indésirables

Le programme de développement clinique de phase III d’Onbrez Breezhaler a été mené chez des patients ayant un diagnostic clinique de BPCO modérée à sévère. Au total, 4 746 patients ont été exposés à l’indacatérol pendant des durées allant jusqu’à un an à des doses représentant jusqu’à deux fois la dose maximale recommandée. Chez ces patients, 2 611 ont été traités avec 150 microgrammes une fois par jour et 1 157 avec 300 microgrammes une fois par jour. Environ 41 % des patients présentaient une BPCO sévère. L’âge moyen des patients était de 64 ans, 48 % d’entre eux étant âgés de 65 ans ou plus, et les patients étaient majoritairement caucasiens (80 %).

Les effets indésirables sont présentés dans le tableau 1 selon la classification par classes d’organes MedDRA dans la base de données de sécurité d'emploi dans la BPCO. Au sein de chaque classe d’organes, les effets indésirables sont classés par fréquence en ordre décroissant selon la convention suivante : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000 ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1. Effets indésirables

Effets indésirables

Catégorie de fréquence

 

 

Infections et infestations

 

Infection respiratoire haute

Fréquent

Rhinopharyngite

Fréquent

Sinusite

Fréquent

Affections du système immunitaire

 

Hypersensibilité1

Peu fréquent

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

Diabète et hyperglycémie

Peu fréquent

Affections du système nerveux

 

Céphalées

Fréquent

Vertiges

Fréquent

Paresthésies

Peu fréquent

Affections cardiaques

 

Cardiopathie ischémique

Peu fréquent

Fibrillation auriculaire

Peu fréquent

Palpitations

Peu fréquent

Tachycardie

Peu fréquent

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

Toux

Fréquent

Douleur oropharyngée incluant irritation de la gorge

Fréquent

Rhinorrhée

Fréquent

Bronchospasme paradoxal

Peu fréquent

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Prurit/éruption cutanée

Peu fréquent

Affections musculo-squelettiques et systémiques

 

Contractions musculaires

Fréquent

Myalgie

Peu fréquent

Douleur musculo-squelettique

Peu fréquent

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

 

Douleur thoracique

Fréquent

Œdème périphérique

Fréquent

1 Des cas d’hypersensibilité ont été observés depuis la commercialisation d’Onbrez Breezhaler. Ces cas sont issus de notifications spontanées sans information sur la population totale exposée ce qui rend impossible d’estimer avec précision la fréquence de survenue de cet effet indésirable ou d’établir une relation de causalité avec le médicament. Ainsi, la fréquence de survenue présentée est calculée à partir des données des essais cliniques.

Globalement, le profil de sécurité d'emploi d’Onbrez Breezhaler administré à raison de

600 microgrammes une fois par jour a été comparable à celui rapporté lors de l’administration des doses recommandées. Un effet indésirable supplémentaire a été des tremblements (fréquents).

Description des effets indésirables sélectionnés

Dans les études cliniques de phase III, les professionnels de santé ont observé lors des visites cliniques que 17 à 20 % des patients en moyenne présentaient une toux sporadique qui survenait habituellement dans les 15 secondes suivant l’inhalation et qui durait généralement 5 secondes (environ 10 secondes chez les fumeurs). Sa fréquence était plus élevée chez les femmes que chez les hommes et chez les fumeurs que chez les anciens fumeurs. Cette toux suivant l’inhalation n’a entraîné la sortie prématurée d’aucun patient des études menées aux doses recommandées (la toux est un symptôme de la BPCO et 8,2% seulement des patients ont rapporté une toux en tant qu’événement indésirable). Il n’existe pas de données indiquant que la toux survenant après l’inhalation soit associée à un bronchospasme, à des exacerbations, à une aggravation de la maladie ou à un manque d’efficacité.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Chez les patients présentant une BPCO, des doses uniques représentant 10 fois la dose thérapeutique maximale recommandée ont été associées à une augmentation modérée de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle systolique et de l’intervalle QTc.

Un surdosage d’indacatérol est susceptible d’entraîner une exacerbation des effets spécifiques des bêta-2-agonistes : tachycardie, tremblements, palpitations, céphalées, nausées, vomissements, somnolence, arythmies ventriculaires, acidose métabolique, hypokaliémie et hyperglycémie.

Un traitement symptomatique et une surveillance sont indiqués. Dans les cas graves, les patients doivent être hospitalisés. L’utilisation de bêta-bloquants cardiosélectifs peut être envisagée, mais uniquement sous la surveillance d’un médecin et avec une extrême prudence car l’administration de bêta-bloquants peut induire un bronchospasme.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments de l’obstruction des voies aériennes, agonistes sélectifs des récepteurs bêta-2-adrénergiques, Code ATC : R03AC18

Mécanisme d’action

Les effets pharmacologiques des bêta-2-agonistes sont imputables au moins en partie à la stimulation de l’adénylcyclase intracellulaire, l’enzyme qui catalyse la conversion de l’adénosine triphosphate (ATP) en adénosine monophosphate-3’,5’ cyclique (AMP cyclique). L’augmentation du taux d’AMP cyclique entraîne une relaxation du muscle lisse bronchique. Des études in vitro ont indiqué que l’indacatérol, un bêta-2-agonistes de longue durée d’action, présente une activité agoniste plus de

24 fois supérieure sur les récepteurs bêta-2 que sur les récepteurs bêta-1 et 20 fois plus élevée que sur les récepteurs bêta-3.

Lorsqu’il est inhalé, l’indacatérol exerce un effet bronchodilatateur local dans les poumons. L’indacatérol est un agoniste partiel des récepteurs bêta-2-adrénergiques humains ayant une activité nanomolaire. Dans les bronches humaines isolées, l’indacatérol a un délai d’action rapide et une longue durée d’action.

Bien que les récepteurs bêta-2-adrénergiques soient les récepteurs adrénergiques prédominants dans le muscle lisse bronchique et que les récepteurs bêta-1 soient prédominants dans le muscle cardiaque, il existe également des récepteurs bêta-2-adrénergiques dans le cœur humain, qui représentent 10 à

50 % de tous les récepteurs adrénergiques. La fonction précise des récepteurs bêta-2-adrénergiques dans le cœur n’est pas connue, mais du fait de leur présence, il existe une possibilité que même des bêta-2-agonistes hautement sélectifs puissent avoir des effets cardiaques.

Effets pharmacodynamiques

Dans de nombreuses études de pharmacodynamique et d’efficacité clinique, Onbrez Breezhaler, administré une fois par jour aux doses de 150 et 300 microgrammes, a induit de façon uniforme des améliorations cliniquement significatives de la fonction pulmonaire (mesurée par le volume expiratoire maximum par seconde, VEMS) pendant 24 heures. Il a été observé un délai d’action rapide, dans les 5 minutes suivant l’inhalation, avec une augmentation du VEMS par rapport aux valeurs initiales de 110 à 160 ml, comparable à l’effet de l’bêta-2-agoniste d’action rapide salbutamol 200 microgrammes et une rapidité d’action supérieure statistiquement significative à celle du salmétérol/fluticasone 50/500 microgrammes. Les améliorations moyennes du VEMS par rapport aux valeurs initiales ont été de 250-330 ml à l’état d’équilibre.

L’effet bronchodilatateur n’a pas été dépendant du moment d’administration (matin ou soir).

Onbrez Breezhaler a montré une réduction de la distension pulmonaire, entraînant une augmentation de la capacité inspiratoire pendant l’effort et au repos, par rapport au placebo.

Effets sur l’électrophysiologie cardiaque

Une étude en double aveugle contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine) de 2 semaines chez 404 volontaires sains a montré des allongements moyens maximaux (intervalles de confiance à 90 %) de l’intervalle QTcF (en millisecondes) de respectivement 2,66 (0,55, 4,77) 2,98 (1,02, 4,93) et 3,34 (0,86, 5,82) après l’administration de doses répétées de 150 microgrammes,

300 microgrammes et 600 microgrammes. Il n’existe donc pas de risque d’un potentiel pro-arythmique lié à des allongements de l’intervalle QT aux doses thérapeutiques recommandées ou

à une dose représentant deux fois la dose maximale recommandée. Il n’a pas été retrouvé de relation de dose à effet entre les concentrations et les variations (delta) du QTc dans l’intervalle de doses évaluées.

Chez 605 patients atteints de BPCO dans une étude de phase III en double aveugle contrôlée contre placebo de 26 semaines, il n’a pas été observé de différence cliniquement significative dans la survenue d’événements arythmiques surveillés pendant 24 heures, au début de l’étude et jusqu’à trois temps d’évaluation pendant la période de traitement de 26 semaines, entre les patients recevant les doses recommandées d’Onbrez Breezhaler et ceux qui avaient reçu le placebo ou un traitement par le tiotropium.

Efficacité et sécurité clinique

Le programme de développement clinique incluait une étude randomisée contrôlée de 12 semaines, deux études de 6 mois (dont une a été étendue à un an pour évaluer la sécurité d'emploi et la tolérance) et une étude d’un an chez des patients ayant un diagnostic clinique de BPCO. Ces études incluaient des mesures de la fonction pulmonaire, des critères tels que la dyspnée et les exacerbations et la qualité de vie liée à la santé.

Fonction pulmonaire

Onbrez Breezhaler, administré une fois par jour aux doses de 150 microgrammes et

300 microgrammes, a entraîné des améliorations cliniquement significatives de la fonction pulmonaire. Pour le critère d’évaluation principal à 12 semaines (VEMS de base sur 24 heures), la dose de 150 microgrammes a permis d’obtenir une augmentation moyenne de 130 à 180 ml par rapport au placebo (p < 0,001) et de 60 ml par rapport au salmétérol 50 microgrammes deux fois par jour (p < 0,001). La dose de 300 microgrammes a induit une augmentation de 170 à 180 ml par rapport au placebo (p < 0,001) et de 100 ml par rapport au formotérol 12 microgrammes deux fois par jour (p < 0,001). Les deux doses ont induit une augmentation de 40 à 50 ml par rapport au tiotropium 18 microgrammes une fois par jour administré en ouvert (150 microgrammes, p = 0,004,

300 microgrammes, p = 0,01). L’effet bronchodilatateur sur 24 heures d’Onbrez Breezhaler a été maintenu à partir de la première dose sur toute la période de traitement d’un an sans signes de perte d’efficacité (tachyphylaxie).

Amélioration des symptômes

Les deux doses ont montré des améliorations statistiquement et cliniquement significatives du soulagement des symptômes par rapport au placebo pour la dyspnée et l’état de santé (évalués respectivement par les questionnaires Transitional Dyspnoea Index [TDI] et St.George’s Respiratory

Questionnaire [SGRQ]). L’amplitude de la réponse était généralement plus grande que celle des comparateurs actifs (tableau 2). De plus, chez les patients traités par Onbrez Breezhaler, le recours à un traitement de secours a été significativement moins fréquent, la nécessité d’un traitement de secours a été significativement inférieure par rapport au placebo et le pourcentage de jours sans symptômes diurnes a été significativement plus élevé.

Une analyse réunissant l’ensemble des résultats d’efficacité à 6 mois a montré que le taux d’exacerbation de la BPCO avec le traitement était significativement plus faible qu’avec le placebo.

La comparaison du traitement au placebo a montré un rapport des taux de 0,68 (IC 95 % [0,47, 0,98] ; p=0,036) et 0,74 (IC 95 % [0,56, 0,96] ; p=0,026) respectivement pour les doses de

150 microgrammes et 300 microgrammes.

L’expérience concernant le traitement chez les personnes d’origine africaine est limitée.

Tableau 2 Soulagement des symptômes après 6 mois de traitement

Dose du

Indacatérol

Indacatérol

Tiotropium

Salmétérol

Formoterol

Placebo

traitement

 

(microgrammes)

une fois par

une fois par

une fois par

deux fois

deux fois

 

 

 

 

jour

jour

jour

par jour

par jour

 

 

 

 

 

 

 

 

Pourcentage de

57 a

 

 

54 a

 

45 a

patients ayant

62 b

71 b

57 b

 

 

47 b

obtenu la DMCS

 

59 c

 

 

54 c

41 c

sur le TDI1

 

 

 

Pourcentage de

53 a

 

 

49 a

 

38 a

patients ayant

58 b

53 b

47 b

 

 

46 b

obtenu la DMCS

 

55 c

 

 

51 c

40 c

sur le SGRQ1

 

 

 

Réduction du

 

 

 

 

 

 

nombre de

1,3 a

 

 

1,2 a

 

0,3 a

bouffées/jour du

 

 

 

1,5 b

1,6 b

1,0 b

 

 

0,4 b

médicament de

 

n/e

secours par

 

 

 

 

 

 

rapport au début

 

 

 

 

 

 

de l’étude

 

 

 

 

 

 

Pourcentage de

60 a

 

 

55 a

 

42 a

jours sans recours

57 b

58 b

46 b

 

n/e

42 b

au médicament de

 

 

 

 

 

 

 

secours

 

 

 

 

 

 

Etude menée avec a: indacatérol 150 microgrammes, salmétérol et placebo ; b: indacatérol 150 et 300 microgrammes, tiotropium et placebo ; c : indacatérol 300 microgrammes, formotérol et placebo

DMCS = différence minimale cliniquement significative (modification ≥ 1 point sur le TDI, ≥ 4 points sur le SGRQ)

n/e = non évalué à 6 mois

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Onbrez Breezhaler dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l’indication de la broncho-pneumopathie chronique obstructive (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

L’indacatérol est une molécule chirale avec une configuration R.

Les données pharmacocinétiques sont issues de plusieurs études cliniques menées chez des volontaires sains et des patients atteints de BPCO.

Absorption

Après administration de doses inhalées uniques ou répétées, le temps médian jusqu’à la concentration sérique maximale est d’environ 15 minutes. L’exposition systémique à l’indacatérol augmente avec la dose (de 150 microgrammes à 600 microgrammes) de façon dose-proportionnelle. Après administration d’une dose inhalée, la biodisponibilité absolue de l’indacatérol est en moyenne de

43 % à 45 %. L’exposition systémique résulte pour environ 75 % d’une absorption pulmonaire et pour environ 25 % d’une absorption gastro-intestinale.

La concentration sérique d’indacatérol augmente en cas d’administrations quotidiennes répétées. L’état d’équilibre est atteint en 12 à 14 jours. Le taux d’accumulation moyen de l’indacatérol, évalué par l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques mesurées sur un intervalle de 24 heures, pour des administrations en une prise quotidienne de doses allant de 150 microgrammes à

600 microgrammes, du 1er au 14ème jour était de 2,9 à 3,5.

Distribution

Après une perfusion intraveineuse, le volume de distribution de l’indacatérol pendant la phase terminale d’élimination est de 2 557 litres, ce qui indique une distribution importante. La liaison aux protéines sériques et plasmatiques humaines in vitro est respectivement de 94,1 % à 95,3 % et 95,1 % à 96,2 %.

Biotransformation

Après administration orale d’indacatérol radiomarqué dans une étude ADME (absorption, distribution, métabolisme, excrétion), le principal composant détecté dans le sérum a été l’indacatérol sous forme inchangée, représentant près d’un tiers de l’exposition totale au médicament sur 24 heures. Le principal métabolite retrouvé dans le sérum a été un dérivé hydroxylé. Les autres métabolites prédominants étaient des O-glycuroconjugés phénoliques d’indacatérol et l’indacatérol hydroxylé. Un diastéréomère du dérivé hydroxylé, un N-glycuroconjugué d’indacatérol et des produits C et

N-désalkylés ont été les autres métabolites identifiés.

Les études in vitro ont indiqué que l’UGT1A1 est la seule isoforme de l’UGT métabolisant l’indacatérol en O-glycuroconjugé phénolique. Des métabolites oxydatifs ont été détectés dans les incubations avec les isoenzymes CYP1A1, CYP2D6 et CYP3A4 recombinantes. Il en a été conclu que le CYP3A4 était la principale isoenzyme responsable de l’hydroxylation de l’indacatérol. Les études in vitro ont également indiqué que l’indacatérol est un substrat à faible affinité de la pompe d’efflux

P-gp.

Élimination

Dans les études cliniques qui incluaient un recueil d’urines, la quantité d’indacatérol excrété sous forme inchangée dans les urines a été généralement inférieure à 2 % de la dose. La clairance rénale de l’indacatérol a été en moyenne de 0,46 à 1,20 litres/heure. En comparaison avec la clairance sérique de l’indacatérol qui est de 23,3 litres/heure, il est évident que l’élimination rénale joue un rôle mineur (2 à 5 % environ de la clairance systémique) dans l’élimination de l’indacatérol disponible au niveau systémique.

Dans une étude ADME chez l’homme au cours de laquelle l’indacatérol a été administré par voie orale, l’excrétion fécale a prédominé sur l’élimination par voie urinaire. L’indacatérol a été excrété dans les fèces essentiellement sous forme de substance mère inchangée (54 % de la dose) et dans une moindre mesure, de métabolites hydroxylés (23 % de la dose). L’équilibre de masse a été complet avec plus de 90 % de la dose retrouvés dans les excréta.

La concentration sérique d’indacatérol diminue de façon multiphasique avec une demi-vie terminale de l’ordre de 45,5 à 126 heures. La demi-vie effective, calculée à partir de l’accumulation d’indacatérol après des administrations répétées, est de 40 à 52 heures, ce qui est cohérent avec le temps jusqu’à l’état d’équilibre observé d’environ 12 à 14 jours.

Populations particulières

Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l’âge (adultes jusqu’à 88 ans), le sexe, le poids (32-168 kg) ou la race n’avaient pas d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de l’indacatérol. L’étude n’a pas indiqué de différence entre les sous-groupes ethniques dans cette population.

Il n’a pas été observé de modifications significatives de la Cmax ou de l’ASC de l’indacatérol chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée ni de différence dans la liaison aux protéines entre les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée et les témoins sains. Il n’a pas été mené d’études chez des sujets présentant une insuffisance hépatique sévère.

Etant donné la très faible contribution de la voie urinaire à la clairance corporelle totale, il n’a pas été mené d’étude chez des sujets atteints d’insuffisance rénale.

5.3Données de sécurité préclinique

Chez le chien, les effets sur l’appareil cardiovasculaire imputables aux propriétés bêta-2-agonistes de l’indacatérol ont été une tachycardie, des arythmies et des lésions myocardiques. Une irritation légère de la cavité nasale et du larynx a été observée chez les rongeurs. Tous ces effets sont survenus à des expositions largement supérieures à celles attendues chez l’homme.

Bien que l’indacatérol n’ait pas affecté les fonctions de reproduction générales dans une étude de fertilité chez le rat, une diminution du nombre de rates gravides à la génération F1 a été observée lors d’une étude péri- et post-développement chez le rat à une exposition 14 fois plus élevée que celle observée chez l’homme lors du traitement avec Onbrez Breezhaler. L’indacatérol n’a pas été embryotoxique ou tératogène chez le rat ou le lapin.

Les études de génotoxicité n’ont pas révélé de potentiel mutagène ou clastogène. La carcinogénicité a été évaluée dans une étude de deux ans chez le rat et dans une étude de six mois chez une souris transgénique. Les incidences accrues de léiomyomes ovariens bénins et d’hyperplasie focale du muscle lisse de l’ovaire chez la ratte ont concordé avec les observations similaires rapportées pour d’autres bêta-2 agonistes. Aucun signe de carcinogénicité n’a été observé chez la souris. Dans les

études chez le rat et la souris, les expositions systémiques (ASC) à la dose sans effet indésirable observé (DSEO) ont été supérieures d’au moins 7 et 49 fois respectivement à celles observées chez des sujets traités par Onbrez Breezhaler une fois par jour à la dose de 300 microgrammes.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Contenu de la gélule

Lactose monohydraté

Enveloppe de la gélule

Gélatine

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

2 ans.

6.4Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Conserver les gélules dans leur plaquette, à l’abri de l’humidité et ne les extraire de leur plaquette qu’au moment de leur utilisation.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Onbrez Breezhaler est un inhalateur monodose. Le corps et le bouchon de l’inhalateur sont en acrylonitrile-butadiène-styrène, les boutons pressoir sont en méthacrylate de méthyle-acrylonitrile-butadiène-styrène. Les aiguilles et ressorts sont en acier inoxydable.

Plaquettes PA/Alu/PVC –Alu, contenant 10 gélules.

Boîte contenant 10 gélules et un inhalateur Onbrez Breezhaler.

Boîte contenant 30 gélules et un inhalateur Onbrez Breezhaler.

Conditionnement multiple contenant 2 boîtes (contenant chacune 30 gélules et un inhalateur). Conditionnement multiple contenant 3 boîtes (contenant chacune 30 gélules et un inhalateur). Conditionnement multiple contenant 30 boîtes (contenant chacune 10 gélules et un inhalateur).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

Chaque inhalateur doit être jeté après 30 jours d’utilisation.

Instructions pour l’utilisation et la manipulation

Retirer le capuchon.

Ouvrir l’inhalateur :

Tenez fermement la base de l’inhalateur et inclinez l’embout buccal, l’inhalateur est alors ouvert.

Préparer la gélule :

Immédiatement avant utilisation, avec les mains sèches, extraire une gélule de la plaquette.

Insérer la gélule :

Placez la gélule dans son logement.

Ne jamais placer une gélule directement dans l’embout buccal.

Fermer l’inhalateur :

Refermez l’inhalateur jusqu’à ce que vous entendiez un « clic ».

Percer la gélule :

Tenez l’inhalateur en position verticale avec l’embout buccal vers le haut.

Percez la gélule en appuyant fermement sur les deux boutons latéraux en même temps.

Cette étape ne doit être effectuée qu’une fois.

Vous devez entendre un « clic » lorsque la gélule est percée.

Relâchez complètement les boutons latéraux.

Expirer :

Expirez à fond avant de placer l’embout buccal dans votre bouche.

Ne pas souffler dans l’embout buccal.

Inhaler le médicament

Pour inhaler profondément le médicament dans les voies respiratoires :

Tenez l’inhalateur comme le montre l’illustration. Les boutons latéraux doivent

être orientés vers la gauche et la droite. Ne pas appuyer sur les boutons latéraux.

Placez l’embout buccal dans la bouche et serrer les lèvres.

Inspirez rapidement mais régulièrement et aussi profondément que possible.

Note :

Lorsque vous inspirez dans l’inhalateur, la gélule tourne dans le logement et vous devez entendre un bourdonnement. Vous sentirez un goût sucré lorsque le médicament pénétrera dans vos poumons.

Informations supplémentaires

Des morceaux minuscules de la gélule peuvent parfois traverser le filtre et entrer dans votre bouche. Si cela se produit, vous pourrez sentir ces morceaux sur votre langue. Le fait d’avaler ou d’inhaler ces morceaux ne présente aucun risque.

La possibilité de rupture de la gélule est augmentée si la gélule est percée accidentellement plus d’une fois (étape 6).

Si vous n’entendez pas de bourdonnement :

La gélule est peut-être coincée dans son logement. Dans ce cas :

Ouvrez l’inhalateur et libérez avec précaution la gélule en tapotant la base de l’inhalateur. Ne pas appuyer sur les boutons latéraux.

Inhalez à nouveau le médicament en répétant les étapes 8 et 9.

Retenir sa respiration :

Après avoir inhalé le médicament :

Retirez l’inhalateur de votre bouche et retenez votre respiration pendant au moins 5 à 10 secondes ou aussi longtemps que possible.

Expirez ensuite.

Ouvrez l’inhalateur pour voir s’il reste de la poudre dans la gélule.

S’il reste de la poudre dans la gélule :

Fermer l’inhalateur.

Répéter les étapes 8, 9, 10 et 11.

En général, la gélule peut être vidée en une ou deux inhalations.

Informations supplémentaires

Certains patients peuvent parfois tousser brièvement immédiatement après avoir inhalé le médicament. Si c’est votre cas, ne vous inquiétez pas. Si la gélule est vide, cela signifie que vous avez inhalé une quantité suffisante du médicament.

Une fois l’inhalation terminée :

Ouvrez à nouveau l’embout buccal et retirez la gélule vide en la faisant basculer hors de son logement. Jetez la gélule vide avec vos ordures ménagères.

Fermez l’inhalateur et replacez le capuchon.

Les gélules ne doivent pas être conservées dans l’inhalateur Onbrez Breezhaler.

Marquez la réglette de suivi des doses quotidiennes :

La boîte contient une réglette de suivi des doses quotidiennes. Notez une croix dans la case du jour si cela vous aide à vous rappeler quand vous devez inhaler la prochaine dose.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/09/593/001-005

9.DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 30 novembre 2009

Date de dernier renouvellement : 2 décembre 2014

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

1. DÉNOMINATION DU MEDICAMENT

Onbrez Breezhaler 300 microgrammes, poudre pour inhalation en gélules

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 300 microgrammes d’indacatérol sous forme de maléate d’indacatérol.

La dose délivrée par l’embout buccal de l’inhalateur est de 240 microgrammes d’indacatérol sous forme de maléate d’indacatérol.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque gélule contient 24,6 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour inhalation en gélule

Gélules transparentes (incolores) contenant une poudre blanche et portant la mention « IDL 300 »

imprimée en bleu au-dessus d’une ligne bleue et le logo de la société () imprimé en bleu sous la ligne.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Onbrez Breezhaler est indiqué en traitement bronchodilatateur continu de l’obstruction des voies respiratoires chez les patients adultes atteints de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée est l’inhalation du contenu d’une gélule de 150 microgrammes une fois par jour à l’aide de l’inhalateur Onbrez Breezhaler. La posologie ne doit être augmentée que sur avis médical.

L’inhalation du contenu d’une gélule de 300 microgrammes une fois par jour à l’aide de l’inhalateur Onbrez Breezhaler peut apporter un bénéfice clinique supplémentaire pour diminuer l’essoufflement, en particulier chez les patients atteints de BPCO sévère. La dose maximale préconisée est de

300 microgrammes une fois par jour.

Onbrez Breezhaler doit être administré quotidiennement à heure fixe dans la journée.

En cas d’omission d’une dose, la dose suivante doit être prise à l’heure habituelle le lendemain.

Populations spécifiques : Sujets âgés

La concentration plasmatique maximale et l’exposition systémique totale augmentent avec l’âge mais il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients âgés.

Insuffisance hépatique

Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n’existe pas de données concernant l’administration d’Onbrez Breezhaler chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.

Insuffisance rénale

Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation justifiée d’Onbrez Breezhaler dans la population pédiatrique (moins de 18 ans).

Mode d’administration

Voie inhalée exclusivement. Les gélules Onbrez Breezhaler ne doivent pas être avalées.

Les gélules ne doivent être extraites de la plaquette qu’au moment de leur utilisation.

Les gélules doivent être administrées en utilisant uniquement l’inhalateur Onbrez Breezhaler (voir rubrique 6.6). Il convient d’utiliser l’inhalateur Onbrez Breezhaler fourni à chaque nouvelle prescription.

Les patients doivent recevoir les instructions adaptées pour une administration correcte du produit. En cas de non amélioration des symptômes respiratoires par le traitement, il convient de vérifier que le patient n'avale pas la gélule au lieu de l'utiliser en inhalation à l'aide du dispositif.

Pour les instructions concernant l’utilisation du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Asthme

Onbrez Breezhaler est un bêta-2-agoniste de longue durée d’action indiqué uniquement dans le traitement de la BPCO et ne doit pas être utilisé chez les patients asthmatiques compte tenu de l’absence de données à long terme dans le traitement de l’asthme.

Lorsqu'ils sont utilisés en traitement de l'asthme, les bêta-2-agonistes de longue durée d'action peuvent augmenter le risque de survenue d’effets indésirables graves liés à l’asthme y compris les décès en relation avec une crise d’asthme.

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité immédiate ont été rapportées après administration d’Onbrez Breezhaler. En cas d’apparition de symptômes évocateurs d’une réaction allergique (en particulier des difficultés à respirer ou à déglutir, un gonflement de la langue, des lèvres et du visage, une urticaire, une réaction cutanée), Onbrez Breezhaler doit être immédiatement arrêté et un traitement alternatif doit être envisagé.

Bronchospasme paradoxal

Comme avec tout médicament administré par voie inhalée, l’inhalation d’Onbrez Breezhaler peut entraîner un bronchospasme paradoxal pouvant engager le pronostic vital. En cas de bronchospasme paradoxal, le traitement par Onbrez Breezhaler doit être arrêté immédiatement et remplacé par un autre traitement.

Aggravation de la maladie

Onbrez Breezhaler n’est pas indiqué dans le traitement des épisodes aigus de bronchospasme, c’est-à-dire en traitement de secours. En cas d’aggravation de la BPCO pendant le traitement par Onbrez Breezhaler, l’état du patient et la conduite thérapeutique de la BPCO devront être réévalués.

La dose quotidienne d’Onbrez Breezhaler ne doit pas excéder la dose maximale de

300 microgrammes.

Effets systémiques

Bien qu’aucun effet cliniquement significatif sur l’appareil cardiovasculaire ne soit généralement observé après l’administration d’Onbrez Breezhaler aux doses recommandées, comme les autres bêta-2- agonistes, l’indacatérol doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des affections cardiovasculaires (maladie coronarienne, infarctus aigu du myocarde, arythmies, hypertension), chez les patients présentant des épisodes convulsifs ou une thyrotoxicose et chez les patients présentant une réponse idiosyncrasique aux bêta-2-agonistes.

Effets cardiovasculaires

Comme les autres bêta-2-agonistes, l’indacatérol peut provoquer chez certains patients des effets cardiovasculaires cliniquement significatifs, se manifestant par des augmentations de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle et/ou des symptômes. Dans ce cas, il peut être nécessaire d’interrompre le traitement. De plus, des modifications de l’électrocardiogramme telles qu’un aplatissement de l’onde T, un allongement de l’intervalle QT et un sous-décalage du segment ST ont été rapportées avec les bêta-2-agonistes, mais la signification clinique de ces observations est inconnue. Par conséquent, les bêta-2-agonistes de longue durée d'action tels qu’Onbrez Breezhaler doivent être utilisés avec précaution en cas d'allongement de l’intervalle QT avéré ou suspecté ou en cas de traitement concomitant par un médicament agissant sur l’intervalle QT.

Dans les études cliniques menées avec Onbrez Breezhaler administré aux doses thérapeutiques recommandées, il n’a pas été observé d’allongement de l’intervalle QTc cliniquement significatif

(voir rubrique 5.1).

Hypokaliémie

Les bêta-2-agonistes peuvent induire chez certains patients une hypokaliémie significative, qui peut entraîner des effets indésirables cardiovasculaires. La diminution de la kaliémie est généralement transitoire et ne nécessite pas de supplémentation. Chez les patients présentant une BPCO sévère, les effets hypokaliémiants peuvent être potentialisés par l’hypoxie et par des traitements concomitants

(voir rubrique 4.5), ce qui peut accroître la prédisposition aux arythmies cardiaques.

Hyperglycémie

L’inhalation de doses élevées de bêta-2-agonistes peut entraîner des élévations de la glycémie. La glycémie doit être surveillée plus étroitement chez les patients diabétiques après l’instauration du traitement par Onbrez Breezhaler.

Lors des études cliniques, l’incidence de modifications cliniquement significatives de la glycémie a

été généralement plus élevée de 1 à 2 % chez les patients traités par Onbrez Breezhaler aux doses recommandées que chez les patients sous placebo. Onbrez Breezhaler n’a pas été étudié chez les patients présentant un diabète mal contrôlé.

Excipients

Les gélules contiennent du lactose. L’utilisation de ce médicament doit être évitée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Médicaments sympathomimétiques

L’administration concomitante d’autres médicaments sympathomimétiques (seuls ou dans le cadre d’un traitement en association) peut potentialiser les effets indésirables d’Onbrez Breezhaler.

Onbrez Breezhaler ne doit pas être utilisé en association avec d’autres bêta-2-agonistes de longue durée d’action ou avec des médicaments contenant des bêta-2-agonistes de longue durée d’action.

Traitement hypokaliémiant

L’effet hypokaliémiant possible des bêta-2-agonistes peut être potentialisé en cas de traitement concomitant par des agents hypokaliémiants tels que les dérivés de la méthylxanthine, les corticoïdes ou les diurétiques non épargneurs de potassium, ceux-ci devront donc être utilisés avec précaution (voir rubrique 4.4).

Bêta-bloquants

Les effets des bêta-bloquants et des bêta-2- agonistes peuvent diminuer ou être antagonisés lorsque ces traitements sont administrés de façon concomitante. L’indacatérol ne doit donc pas être administré avec des bêta-bloquants (y compris des collyres) à moins d’une nécessité absolue. Si leur utilisation s’avère indispensable, il est préférable d’utiliser des bêta-bloquants cardiosélectifs, mais ils devront être administrés avec prudence.

Interactions métaboliques et avec les transporteurs

L’inhibition des principaux responsables de l’élimination de l’indacatérol, le CYP3A4 et la glycoprotéine P (Gp) multiplie par près de 2 fois l’exposition systémique à l’indacatérol. Compte tenu des données relatives à la sécurité d'emploi du traitement par Onbrez Breezhaler issues des études cliniques d’une durée allant jusqu’à un an menées avec des doses représentant jusqu’à deux fois la dose thérapeutique recommandée, l’amplitude de l’augmentation de l’exposition due à des interactions n’entraîne pas de risque.

Il n’a pas été mis en évidence d’interactions de l’indacatérol avec des médicaments administrés de façon concomittante. Les études in vitro ont montré que l’indacatérol présente un potentiel négligeable d’interactions médicamenteuses aux niveaux d’exposition systémique observés aux doses thérapeutiques préconisées.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l’indacatérol chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction à des niveaux d’exposition similaires à ceux observés aux doses thérapeutiques (voir rubrique 5.3). Comme les autres bêta-2-agonistes, l’indacatérol peut inhiber le travail au moment de l’accouchement par effet relaxant sur le muscle lisse utérin. Onbrez Breezhaler ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques potentiels.

Allaitement

On ne sait pas si l’indacatérol/métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de l’indacatérol/métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Onbrez Breezhaler en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Une diminution du taux de gestation a été observée chez le rat. Néanmoins, il est peu probable que l’indacatérol ait des effets sur les fonctions de reproduction ou la fertilité humaines en cas d’inhalation de la dose maximale recommandée (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Onbrez Breezhaler n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Synthèse du profil de sécurité d'emploi

Les effets indésirables les plus fréquents aux doses recommandées ont été : rhinopharyngite (14,3 %), infections respiratoires hautes (14,2 %), toux (6,8 %), céphalées (3,7 %) et contractions musculaires (3,5 %). Dans la plupart des cas, ils ont été d’intensité légère ou modérée et leur fréquence diminuait avec la poursuite du traitement.

Aux doses recommandées, le profil d’effets indésirables d’Onbrez Breezhaler chez les patients atteints de BPCO montre des effets systémiques sans répercussions cliniques significatives de la stimulation des récepteurs bêta-2-adrénergiques. Les modifications de la fréquence cardiaque ont été en moyenne inférieures à une pulsation par minute et les cas de tachycardie ont été peu fréquents et rapportés à une incidence comparable à celle observée avec le placebo. Il n’a pas été détecté d’allongements significatifs de l’intervalle QTcF par rapport au placebo. La fréquence d’intervalle

QTcF notable [soit > 450 ms chez les hommes et > 470 ms chez les femmes] et les cas d’hypokaliémie ont été comparables à ceux observés sous placebo. Les variations maximales de la glycémie ont été en moyenne comparables avec Onbrez Breezhaler par rapport au placebo.

Tableau de synthèse des effets indésirables

Le programme de développement clinique de phase III d’Onbrez Breezhaler a été mené chez des patients ayant un diagnostic clinique de BPCO modérée à sévère. Au total, 4 746 patients ont été exposés à l’indacatérol pendant des durées allant jusqu’à un an à des doses représentant jusqu’à deux fois la dose maximale recommandée. Chez ces patients, 2 611 ont été traités avec 150 microgrammes une fois par jour et 1 157 avec 300 microgrammes une fois par jour. Environ 41 % des patients présentaient une BPCO sévère. L’âge moyen des patients était de 64 ans, 48 % d’entre eux étant âgés de 65 ans ou plus, et les patients étaient majoritairement caucasiens (80 %).

Les effets indésirables sont présentés dans le tableau 1 selon la classification par classes d’organes MedDRA dans la base de données de sécurité d'emploi dans la BPCO. Au sein de chaque classe d’organes, les effets indésirables sont classés par fréquence en ordre décroissant selon la convention suivante : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000 ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1. Effets indésirables

Effets indésirables

Catégorie de fréquence

 

 

Infections et infestations

 

Rhinopharyngite

Très fréquent

Infection respiratoire haute

Très fréquent

Sinusite

Fréquent

Affections du système immunitaire

 

Hypersensibilité1

Peu fréquent

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

Diabète et hyperglycémie

Fréquent

Affections du système nerveux

 

Céphalées

Fréquent

Vertiges

Fréquent

Paresthésies

Peu fréquent

Affections cardiaques

 

Cardiopathie ischémique

Fréquent

Palpitations

Fréquent

Fibrillation auriculaire

Peu fréquent

Tachycardie

Peu fréquent

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

Toux

Fréquent

Douleur oropharyngée incluant irritation de la gorge

Fréquent

Rhinorrhée

Fréquent

Bronchospasme paradoxal

Peu fréquent

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Prurit/éruption cutanée

Fréquent

Affections musculo-squelettiques et systémiques

 

Contractions musculaires

Fréquent

Douleur musculo-squelettique

Fréquent

Myalgie

Peu fréquent

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

 

Douleur thoracique

Fréquent

Œdème périphérique

Fréquent

1 Des cas d’hypersensibilité ont été observés depuis la commercialisation d’Onbrez Breezhaler. Ces cas sont issus de notifications spontanées sans information sur la population totale exposée ce qui rend impossible d’estimer avec précision la fréquence de survenue de cet effet indésirable ou d’établir une relation de causalité avec le médicament. Ainsi, la fréquence de survenue présentée est calculée à partir des données des essais cliniques.

Globalement, le profil de sécurité d'emploi d’Onbrez Breezhaler administré à raison de

600 microgrammes une fois par jour été comparable à celui rapporté lors de l’administration des doses recommandées. Un effet indésirable supplémentaire a été des tremblements (fréquents).

Description des effets indésirables sélectionnés

Dans les études cliniques de phase III, les professionnels de santé ont observé lors des visites cliniques que 17 à 20 % des patients en moyenne présentaient une toux sporadique qui survenait habituellement dans les 15 secondes suivant l’inhalation et qui durait généralement 5 secondes (environ 10 secondes chez les fumeurs). Sa fréquence était plus élevée chez les femmes que chez les hommes et chez les fumeurs que chez les anciens fumeurs. Cette toux suivant l’inhalation n’a entraîné la sortie prématurée d’aucun patient des études menées aux doses recommandées (la toux est un symptôme de la BPCO et 8,2 % seulement des patients ont rapporté une toux en tant qu’événement indésirable). Il n’existe pas de données indiquant que la toux survenant après l’inhalation soit associée à un bronchospasme, à des exacerbations, à une aggravation de la maladie ou à un manque d’efficacité.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Chez les patients présentant une BPCO, des doses uniques représentant 10 fois la dose thérapeutique maximale recommandée ont été associées à une augmentation modérée de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle systolique et de l’intervalle QTc.

Un surdosage d’indacatérol est susceptible d’entraîner une exacerbation des effets spécifiques des bêta-2-agonistes : tachycardie, tremblements, palpitations, céphalées, nausées, vomissements, somnolence, arythmies ventriculaires, acidose métabolique, hypokaliémie et hyperglycémie.

Un traitement symptomatique et une surveillance sont indiqués. Dans les cas graves, les patients doivent être hospitalisés. L’utilisation de bêta-bloquants cardiosélectifs peut être envisagée, mais uniquement sous la surveillance d’un médecin et avec une extrême prudence car l’administration de bêta-bloquants peut induire un bronchospasme.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments de l’obstruction des voies aériennes, agonistes sélectifs des récepteurs bêta-2-adrénergiques, Code ATC : R03AC18

Mécanisme d’action

Les effets pharmacologiques des bêta-2-agonistes sont imputables au moins en partie à la stimulation de l’adénylcyclase intracellulaire, l’enzyme qui catalyse la conversion de l’adénosine triphosphate (ATP) en adénosine monophosphate-3’,5’ cyclique (AMP cyclique). L’augmentation du taux d’AMP cyclique entraîne une relaxation du muscle lisse bronchique. Des études in vitro ont indiqué que l’indacatérol, un bêta-2-agonistes de longue durée d’action, présente une activité agoniste plus de

24 fois supérieure sur les récepteurs bêta-2 que sur les récepteurs bêta-1 et 20 fois plus élevée que sur les récepteurs bêta-3.

Lorsqu’il est inhalé, l’indacatérol exerce un effet bronchodilatateur local dans les poumons. L’indacatérol est un agoniste partiel des récepteurs bêta-2-adrénergiques humains ayant une activité nanomolaire. Dans les bronches humaines isolées, l’indacatérol a un délai d’action rapide et une longue durée d’action.

Bien que les récepteurs bêta-2-adrénergiques soient les récepteurs adrénergiques prédominants dans le muscle lisse bronchique et que les récepteurs bêta-1 soient prédominants dans le muscle cardiaque, il existe également des récepteurs bêta-2-adrénergiques dans le cœur humain, qui représentent 10 à

50 % de tous les récepteurs adrénergiques. La fonction précise des récepteurs bêta-2-adrénergiques dans le cœur n’est pas connue, mais du fait de leur présence, il existe une possibilité que même des bêta-2-agonistes hautement sélectifs puissent avoir des effets cardiaques.

Effets pharmacodynamiques

Dans de nombreuses études de pharmacodynamique et d’efficacité clinique, Onbrez Breezhaler, administré une fois par jour aux doses de 150 et 300 microgrammes, a induit de façon uniforme des améliorations cliniquement significatives de la fonction pulmonaire (mesurée par le volume expiratoire maximum par seconde, VEMS) pendant 24 heures. Il a été observé un délai d’action rapide, dans les 5 minutes suivant l’inhalation, avec une augmentation du VEMS par rapport aux valeurs initiales de 110 à 160 ml, comparable à l’effet de l’bêta-2-agoniste d’action rapide salbutamol 200 microgrammes et une rapidité d’action supérieure statistiquement significative à celle du salmétérol/fluticasone 50/500 microgrammes. Les améliorations moyennes du VEMS par rapport aux valeurs initiales ont été de 250-330 ml à l’état d’équilibre.

L’effet bronchodilatateur n’a pas été dépendant du moment d’administration (matin ou soir).

Onbrez Breezhaler a montré une réduction de la distension pulmonaire, entraînant une augmentation de la capacité inspiratoire pendant l’effort et au repos, par rapport au placebo.

Effets sur l’électrophysiologie cardiaque

Une étude en double aveugle contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine) de 2 semaines chez 404 volontaires sains a montré des allongements moyens maximaux (intervalles de confiance à 90 %) de l’intervalle QTcF (en millisecondes) de respectivement 2,66 (0,55, 4,77) 2,98 (1,02, 4,93) et 3,34 (0,86, 5,82) après l’administration de doses répétées de 150 microgrammes,

300 microgrammes et 600 microgrammes. Il n’existe donc pas de risque d’un potentiel pro-arythmique lié à des allongements de l’intervalle QT aux doses thérapeutiques recommandées ou

à une dose représentant deux fois la dose maximale recommandée. Il n’a pas été retrouvé de relation de dose à effet entre les concentrations et les variations (delta) du QTc dans l’intervalle de doses évaluées.

Chez 605 patients atteints de BPCO dans une étude de phase III en double aveugle contrôlée contre placebo de 26 semaines, il n’a pas été observé de différence cliniquement significative dans la survenue d’événements arythmiques surveillés pendant 24 heures, au début de l’étude et jusqu’à trois temps d’évaluation pendant la période de traitement de 26 semaines, entre les patients recevant les doses recommandées d’Onbrez Breezhaler et ceux qui avaient reçu le placebo ou un traitement par le tiotropium.

Efficacité et sécurité clinique

Le programme de développement clinique incluait une étude randomisée contrôlée de 12 semaines, deux études de 6 mois (dont une a été étendue à un an pour évaluer la sécurité d'emploi et la tolérance) et une étude d’un an chez des patients ayant un diagnostic clinique de BPCO. Ces études incluaient des mesures de la fonction pulmonaire, des critères tels que la dyspnée et les exacerbations et la qualité de vie liée à la santé.

Fonction pulmonaire

Onbrez Breezhaler, administré une fois par jour aux doses de 150 microgrammes et

300 microgrammes, a entraîné des améliorations cliniquement significatives de la fonction pulmonaire. Pour le critère d’évaluation principal à 12 semaines (VEMS de base sur 24 heures), la dose de 150 microgrammes a permis d’obtenir une augmentation moyenne de 130 à 180 ml par rapport au placebo (p < 0,001) et de 60 ml par rapport au salmétérol 50 microgrammes deux fois par jour (p < 0,001). La dose de 300 microgrammes a induit une augmentation de 170 à 180 ml par rapport au placebo (p < 0,001) et de 100 ml par rapport au formotérol 12 microgrammes deux fois par jour (p < 0,001). Les deux doses ont induit une augmentation de 40 à 50 ml par rapport au tiotropium 18 microgrammes une fois par jour administré en ouvert (150 microgrammes, p = 0,004,

300 microgrammes, p = 0,01). L’effet bronchodilatateur sur 24 heures d’Onbrez Breezhaler a été maintenu à partir de la première dose sur toute la période de traitement d’un an sans signes de perte d’efficacité (tachyphylaxie).

Amélioration des symptômes

Les deux doses ont montré des améliorations statistiquement et cliniquement significatives du soulagement des symptômes par rapport au placebo pour la dyspnée et l’état de santé (évalués respectivement par les questionnaires Transitional Dyspnoea Index [TDI] et St.George’s Respiratory

Questionnaire [SGRQ]). L’amplitude de la réponse était généralement plus grande que celle des comparateurs actifs (tableau 2). De plus, chez les patients traités par Onbrez Breezhaler, le recours à un traitement de secours a été significativement moins fréquent, la nécessité d’un traitement de secours a été significativement inférieure par rapport au placebo et le pourcentage de jours sans symptômes diurnes a été significativement plus élevé.

Une analyse réunissant l’ensemble des résultats d’efficacité à 6 mois a montré que le taux d’exacerbation de la BPCO avec le traitement était significativement plus faible qu’avec le placebo.

La comparaison du traitement au placebo a montré un rapport des taux de 0,68 (IC 95 % [0,47, 0,98] ; p=0,036) et 0,74 (IC 95 % [0,56, 0,96] ; p=0,026) respectivement pour les doses de

150 microgrammes et 300 microgrammes.

L’expérience concernant le traitement chez les personnes d’origine africaine est limitée.

Tableau 2 Soulagement des symptômes après 6 mois de traitement

Dose du

Indacatérol

Indacatérol

Tiotropium

Salmétérol

Formoterol

Placebo

traitement

 

(microgrammes)

une fois par

une fois par

une fois par

deux fois

deux fois

 

 

 

 

jour

jour

jour

par jour

par jour

 

 

 

 

 

 

 

 

Pourcentage de

57 a

 

 

54 a

 

45 a

patients ayant

62 b

71 b

57 b

 

 

47 b

obtenu la DMCS

 

59 c

 

 

54 c

41 c

sur le TDI1

 

 

 

Pourcentage de

53 a

 

 

49 a

 

38 a

patients ayant

58 b

53 b

47 b

 

 

46 b

obtenu la DMCS

 

55 c

 

 

51 c

40 c

sur le SGRQ1

 

 

 

Réduction du

 

 

 

 

 

 

nombre de

1,3 a

 

 

1,2 a

 

0,3 a

bouffées/jour du

 

 

 

1,5 b

1,6 b

1,0 b

 

 

0,4 b

médicament de

 

n/e

secours par

 

 

 

 

 

 

rapport au début

 

 

 

 

 

 

de l’étude

 

 

 

 

 

 

Pourcentage de

60 a

 

 

55 a

 

42 a

jours sans recours

57 b

58 b

46 b

 

n/e

42 b

au médicament de

 

 

 

 

 

 

 

secours

 

 

 

 

 

 

Etude menée avec a: indacatérol 150 microgrammes, salmétérol et placebo ; b: indacatérol 150 et 300 microgrammes, tiotropium et placebo ; c : indacatérol 300 microgrammes, formotérol et placebo

DMCS = différence minimale cliniquement significative (modification ≥ 1 point sur le TDI,

≥ 4 points sur le SGRQ) n/e = non évalué à 6 mois

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Onbrez Breezhaler dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l’indication de la broncho-pneumopathie chronique obstructive (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

L’indacatérol est une molécule chirale avec une configuration R.

Les données pharmacocinétiques sont issues de plusieurs études cliniques menées chez des volontaires sains et des patients atteints de BPCO.

Absorption

Après administration de doses inhalées uniques ou répétées, le temps médian jusqu’à la concentration sérique maximale est d’environ 15 minutes. L’exposition systémique à l’indacatérol augmente avec la dose (de 150 microgrammes à 600 microgrammes) de façon dose-proportionnelle. Après administration d’une dose inhalée, la biodisponibilité absolue de l’indacatérol est en moyenne de

43 % à 45 %. L’exposition systémique résulte pour environ 75 % d’une absorption pulmonaire et pour environ 25 % d’une absorption gastro-intestinale.

La concentration sérique d’indacatérol augmente en cas d’administrations quotidiennes répétées. L’état d’équilibre est atteint en 12 à 14 jours. Le taux d’accumulation moyen de l’indacatérol, évalué par l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques mesurées sur un intervalle de 24 heures, pour des administrations en une prise quotidienne de doses allant de 150 microgrammes à

600 microgrammes, du 1er au 14ème jour était de 2,9 à 3,5.

Distribution

Après une perfusion intraveineuse, le volume de distribution de l’indacatérol pendant la phase terminale d’élimination est de 2 557 litres, ce qui indique une distribution importante. La liaison aux protéines sériques et plasmatiques humaines in vitro est respectivement de 94,1 % à 95,3 % et 95,1 % à 96,2 %.

Biotransformation

Après administration orale d’indacatérol radiomarqué dans une étude ADME (absorption, distribution, métabolisme, excrétion), le principal composant détecté dans le sérum a été l’indacatérol sous forme inchangée, représentant près d’un tiers de l’exposition totale au médicament sur 24 heures. Le principal métabolite retrouvé dans le sérum a été un dérivé hydroxylé. Les autres métabolites prédominants étaient des O-glycuroconjugés phénoliques d’indacatérol et l’indacatérol hydroxylé. Un diastéréomère du dérivé hydroxylé, un N-glycuroconjugué d’indacatérol et des produits C et

N-désalkylés ont été les autres métabolites identifiés.

Les études in vitro ont indiqué que l’UGT1A1 est la seule isoforme de l’UGT métabolisant l’indacatérol en O-glycuroconjugé phénolique. Des métabolites oxydatifs ont été détectés dans les incubations avec les isoenzymes CYP1A1, CYP2D6 et CYP3A4 recombinantes. Il en a été conclu que le CYP3A4 était la principale isoenzyme responsable de l’hydroxylation de l’indacatérol. Les études in vitro ont également indiqué que l’indacatérol est un substrat à faible affinité de la pompe d’efflux

P-gp.

Élimination

Dans les études cliniques qui incluaient un recueil d’urines, la quantité d’indacatérol excrété sous forme inchangée dans les urines a été généralement inférieure à 2 % de la dose. La clairance rénale de l’indacatérol a été en moyenne de 0,46 à 1,20 litres/heure. En comparaison avec la clairance sérique de l’indacatérol qui est de 23,3 litres/heure, il est évident que l’élimination rénale joue un rôle mineur (2 à 5 % environ de la clairance systémique) dans l’élimination de l’indacatérol disponible au niveau systémique.

Dans une étude ADME chez l’homme au cours de laquelle l’indacatérol a été administré par voie orale, l’excrétion fécale a prédominé sur l’élimination par voie urinaire. L’indacatérol a été excrété dans les fèces essentiellement sous forme de substance mère inchangée (54 % de la dose) et dans une moindre mesure, de métabolites hydroxylés (23 % de la dose). L’équilibre de masse a été complet avec plus de 90 % de la dose retrouvés dans les excréta.

La concentration sérique d’indacatérol diminue de façon multiphasique avec une demi-vie terminale de l’ordre de 45,5 à 126 heures. La demi-vie effective, calculée à partir de l’accumulation d’indacatérol après des administrations répétées, est de 40 à 52 heures, ce qui est cohérent avec le temps jusqu’à l’état d’équilibre observé d’environ 12 à 14 jours.

Populations particulières

Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l’âge (adultes jusqu’à 88 ans), le sexe, le poids (32-168 kg) ou la race n’avaient pas d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de l’indacatérol. L’étude n’a pas indiqué de différence entre les sous-groupes ethniques dans cette population.

Il n’a pas été observé de modifications significatives de la Cmax ou de l’ASC de l’indacatérol chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée ni de différence dans la liaison aux protéines entre les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée et les témoins sains. Il n’a pas été mené d’études chez des sujets présentant une insuffisance hépatique sévère.

Etant donné la très faible contribution de la voie urinaire à la clairance corporelle totale, il n’a pas été mené d’étude chez des sujets atteints d’insuffisance rénale.

5.3 Données de sécurité préclinique

Chez le chien, les effets sur l’appareil cardiovasculaire imputables aux propriétés bêta-2-agonistes de l’indacatérol ont été une tachycardie, des arythmies et des lésions myocardiques. Une irritation légère de la cavité nasale et du larynx a été observée chez les rongeurs. Tous ces effets sont survenus à des expositions largement supérieures à celles attendues chez l’homme.

Bien que l’indacatérol n’ait pas affecté les fonctions de reproduction générales dans une étude de fertilité chez le rat, une diminution du nombre de rates gravides à la génération F1 a été observée lors d’une étude péri- et post-développement chez le rat à une exposition 14 fois plus élevée que celle observée chez l’homme lors du traitement avec Onbrez Breezhaler. L’indacatérol n’a pas été embryotoxique ou tératogène chez le rat ou le lapin.

Les études de génotoxicité n’ont pas révélé de potentiel mutagène ou clastogène. La carcinogénicité a été évaluée dans une étude de deux ans chez le rat et dans une étude de six mois chez une souris transgénique. Les incidences accrues de léiomyomes ovariens bénins et d’hyperplasie focale du muscle lisse de l’ovaire chez la ratte ont concordé avec les observations similaires rapportées pour d’autres bêta-2 agonistes. Aucun signe de carcinogénicité n’a été observé chez la souris. Dans les

études chez le rat et la souris, les expositions systémiques (ASC) à la dose sans effet indésirable observé (DSEO) ont été supérieures d’au moins 7 et 49 fois respectivement à celles observées chez des sujets traités par Onbrez Breezhaler une fois par jour à la dose de 300 microgrammes.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Contenu de la gélule

Lactose monohydraté

Enveloppe de la gélule

Gélatine

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Conserver les gélules dans leur plaquette, à l’abri de l’humidité et ne les extraire de leur plaquette qu’au moment de leur utilisation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Onbrez Breezhaler est un inhalateur monodose. Le corps et le bouchon de l’inhalateur sont en acrylonitrile-butadiène-styrène, les boutons pressoir sont en méthacrylate de méthyle-acrylonitrile-butadiène-styrène. Les aiguilles et ressorts sont en acier inoxydable.

Plaquettes PA/Alu/PVC –Alu, contenant 10 gélules.

Boîte contenant 10 gélules et un inhalateur Onbrez Breezhaler.

Boîte contenant 30 gélules et un inhalateur Onbrez Breezhaler.

Conditionnement multiple contenant 2 boîtes (contenant chacune 30 gélules et un inhalateur). Conditionnement multiple contenant 3 boîtes (contenant chacune 30 gélules et un inhalateur). Conditionnement multiple contenant 30 boîtes (contenant chacune 10 gélules et un inhalateur).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Chaque inhalateur doit être jeté après 30 jours d’utilisation.

Instructions pour l’utilisation et la manipulation

Retirer le capuchon.

Ouvrir l’inhalateur :

Tenez fermement la base de l’inhalateur et inclinez l’embout buccal, l’inhalateur est alors ouvert.

Préparer la gélule :

Immédiatement avant utilisation, avec les mains sèches, extraire une gélule de la plaquette.

Insérer la gélule :

Placez la gélule dans son logement.

Ne jamais placer une gélule directement dans l’embout buccal.

Fermer l’inhalateur :

Refermez l’inhalateur jusqu’à ce que vous entendiez un « clic ».

Percer la gélule :

Tenez l’inhalateur en position verticale avec l’embout buccal vers le haut.

Percez la gélule en appuyant fermement sur les deux boutons latéraux en même temps.

Cette étape ne doit être effectuée qu’une fois.

Vous devez entendre un « clic » lorsque la gélule est percée.

Relâchez complètement les boutons latéraux.

Expirer :

Expirez à fond avant de placer l’embout buccal dans votre bouche.

Ne pas souffler dans l’embout buccal.

Inhaler le médicament

Pour inhaler profondément le médicament dans les voies respiratoires :

Tenez l’inhalateur comme le montre l’illustration. Les boutons latéraux doivent

être orientés vers la gauche et la droite. Ne pas appuyer sur les boutons latéraux.

Placez l’embout buccal dans la bouche et serrer les lèvres.

Inspirez rapidement mais régulièrement et aussi profondément que possible.

Note :

Lorsque vous inspirez dans l’inhalateur, la gélule tourne dans le logement et vous devez entendre un bourdonnement. Vous sentirez un goût sucré lorsque le médicament pénétrera dans vos poumons.

Informations supplémentaires

Des morceaux minuscules de la gélule peuvent parfois traverser le filtre et entrer dans votre bouche. Si cela se produit, vous pourrez sentir ces morceaux sur votre langue. Le fait d’avaler ou d’inhaler ces morceaux ne présente aucun risque.

La possibilité de rupture de la gélule est augmentée si la gélule est percée accidentellement plus d’une fois (étape 6).

Si vous n’entendez pas de bourdonnement :

La gélule est peut-être coincée dans son logement. Dans ce cas :

Ouvrez l’inhalateur et libérez avec précaution la gélule en tapotant la base de l’inhalateur. Ne pas appuyer sur les boutons latéraux.

Inhalez à nouveau le médicament en répétant les étapes 8 et 9.

Retenir sa respiration :

Après avoir inhalé le médicament :

Retirez l’inhalateur de votre bouche et retenez votre respiration pendant au moins 5 à 10 secondes ou aussi longtemps que possible.

Expirez ensuite.

Ouvrez l’inhalateur pour voir s’il reste de la poudre dans la gélule.

S’il reste de la poudre dans la gélule :

Fermer l’inhalateur.

Répéter les étapes 8, 9, 10 et 11.

En général, la gélule peut être vidée en une ou deux inhalations.

Informations supplémentaires

Certains patients peuvent parfois tousser brièvement immédiatement après avoir inhalé le médicament. Si c’est votre cas, ne vous inquiétez pas. Si la gélule est vide, cela signifie que vous avez inhalé une quantité suffisante du médicament.

Une fois l’inhalation terminée :

Ouvrez à nouveau l’embout buccal et retirez la gélule vide en la faisant basculer hors de son logement. Jetez la gélule vide avec vos ordures ménagères.

Fermez l’inhalateur et replacez le capuchon.

Les gélules ne doivent pas être conservées dans l’inhalateur Onbrez Breezhaler.

Marquez la réglette de suivi des doses quotidiennes :

La boîte contient une réglette de suivi des doses quotidiennes. Notez une croix dans la case du jour si cela vous aide à vous rappeler quand vous devez inhaler la prochaine dose.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/09/593/006-010

9.DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 30 novembre 2009

Date de dernier renouvellement : 2 décembre 2014

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

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