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Opsumit (macitentan) – Résumé des caractéristiques du produit - C02KX04

Updated on site: 09-Oct-2017

Nom du médicamentOpsumit
Code ATCC02KX04
Substancemacitentan
FabricantActelion Registration Ltd

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Opsumit 10 mg comprimés pelliculés.

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient10 mg de macitentan.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient environ 37 mg de lactose sous forme de monohydrate et environ 0,06 mg de lécithine (de soja) (E322).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé).

5,5 mm, rond, biconvexe, comprimés pelliculés blanc à blanc-cassé, sur lesquels est gravé “10”sur une face.

4.INFORMATIONS CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Opsumit, en monothérapie ou en association thérapeutique, est indiqué pour le traitement au long cours des patients adultes atteints d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) en classe fonctionnelle (CF) OMS II ou III.

Son efficacité a été démontrée chez des patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire comprenant des HTAP idiopathiques et héritables, des HTAP associées aux connectivites et des HTAP associées à des cardiopathies congénitales simples corrigées (voir rubrique 5.1).

4.2Posologie et mode d’administration

Mode d’administration

Le traitement doit être initié et suivi uniquement par un médecin expérimenté dans le traitement de l’HTAP.

Posologie

Opsumit doit être pris par voie orale à la dose de 10 mg une fois par jour, au cours ou en dehors d’un repas. Les comprimés pelliculés ne sont pas sécables et doivent être avalés en entier avec de l’eau.

Opsumit doit être pris tous les jours à peu près à la même heure. Si le patient oublie de prendre son comprimé d’Opsumit, il doit être informé de le prendre dès que possible, puis de prendre le comprimé suivant à l’heure habituelle. Le patient doit être informé de ne pas prendre une dose double si une prise a été oubliée.

Personnes âgées

Aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique 5.2). Les données cliniques sont limitées chez les patients de plus de 75 ans. Opsumit doit donc être utilisé avec prudence dans cette population (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Au vu des données pharmacocinétiques disponibles, aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2). Néanmoins, il n’y a pas d’expérience clinique avec le macitentan chez des patients présentant

une HTAP et une insuffisance hépatique modérée ou sévère associée. Opsumit ne doit pas être initié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une élévation cliniquement significative des transaminases hépatiques (plus de 3 fois la limite supérieure de la normale

(> 3 x LSN) ; voir rubriques 4.3 et 4.4).

Insuffisance rénale

Au vu des données pharmacocinétiques disponibles, aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Il n’y a pas d’expérience clinique avec le macitentan chez des patients présentant une HTAP et une insuffisance rénale sévère associée. L’utilisation d’Opsumit chez des patients dialysés n’est pas recommandée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du macitentan chez les enfants n’ont pas encore été établies.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Grossesse (voir rubrique 4.6).

Femmes en âge de procréer n’utilisant pas une méthode fiable de contraception (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Allaitement (voir rubrique 4.6).

Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (avec ou sans cirrhose) (voir rubrique 4.2)

Taux sériques des transaminases hépatiques (aspartate aminotransférases (ASAT) et/ou alanine aminotransférases (ALAT)) > 3 x LSN) avant la mise en route du traitement (voir rubriques 4.2 et 4.4).

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Le rapport bénéfice-risque du macitentan n’a pas été évalué chez les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire en classe fonctionnelle OMS I.

Fonction hépatique

Des augmentations des transaminases hépatiques (ASAT, ALAT) ont été associées à l’HTAP et aux antagonistes des récepteurs de l’endothéline (ARE). Opsumit ne doit pas être initié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou des transaminases élevées (> 3 × LSN) (voir rubriques 4.2 et 4.3) et il n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Les enzymes hépatiques doivent être dosées avant d’initier un traitement par Opsumit.

Les patients doivent être régulièrement surveillés sur le plan hépatique, un suivi mensuel des taux d’ALAT et d’ASAT est recommandé. En cas d’augmentation des transaminases persistante, inexpliquée, cliniquement significative, d’augmentation du taux de bilirubine associée (> 2 × LSN), de

signes cliniques évocateurs d’une atteinte hépatique (ex : ictère), le traitement par Opsumit devra être interrompu.

La réintroduction d’Opsumit peut être envisagée après normalisation des taux sériques des enzymes hépatiques chez les patients n’ayant pas présenté de symptômes cliniques d’atteinte hépatique. L’avis d'un hépatologue est recommandé.

Taux d’hémoglobine

Comme avec d’autres antagonistes des récepteurs de l’endothéline, l’administration du macitentan a été associée à des diminutions du taux d’hémoglobine (voir rubrique 4.8). Dans les études contrôlées contre placebo, les diminutions du taux d’hémoglobine associées au macitentan n’étaient pas évolutives. Elles se sont stabilisées après les 4 à 12 premières semaines de traitement et sont restées stables durant l’administration du traitement en chronique. Des cas d’anémie nécessitant des transfusions sanguines ont été rapportés avec le macitentan comme avec d’autres antagonistes des récepteurs de l’endothéline. L’instauration d’un traitement par Opsumit n’est pas recommandée chez les patients présentant une anémie sévère. Un contrôle du taux d’hémoglobine est recommandé avant l’initiation du traitement, puis périodiquement pendant la durée du traitement selon le contexte clinique.

Maladie veino-occlusive pulmonaire

Des cas d’œdèmes pulmonaires ont été rapportés avec des traitements vasodilatateurs (principalement avec les prostanoïdes) lorsqu’ils sont utilisés chez des patients ayant une maladie veino-occlusive pulmonaire. Par conséquent, si des patients atteints d’HTAP présentent des signes d’œdème pulmonaire alors qu’ils sont traités par du macitentan, la possibilité d’une maladie veino-occlusive pulmonaire devra être évoquée.

Femmes en âge de procréer

Le traitement par Opsumit ne devra être initié chez les femmes en âge de procréer qu’après vérification de l’absence de grossesse, et après qu’une information appropriée pour le choix et la mise en place d’une méthode de contraception fiable leur ait été délivrée (voir rubriques 4.3 et 4.6). Il est recommandé de ne pas initier une grossesse dans le mois qui suit l’arrêt d’Opsumit. Un test de grossesse mensuel est recommandé pendant le traitement par Opsumit afin de pouvoir détecter une éventuelle grossesse le plus précocement possible.

Utilisation concomitante à des inducteurs puissants du CYP3A4

En présence d’inducteurs puissants du CYP3A4, l’efficacité du macitentan peut être réduite. L’association du macitentan avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (ex : rifampicine, millepertuis, carbamazépine, et phénytoïne) doit être évitée (voir rubrique 4.5).

Utilisation concomitante à des inhibiteurs puissants du CYP3A4

Des précautions doivent être prises lorsque le macitentan est associé à des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (ex : itraconazole, kétoconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, nefazodone, ritonavir et saquinavir) (voir rubrique 4.5).

Insuffisance rénale

Les patients atteints d’insuffisance rénale peuvent présenter un risque plus important de survenue d’hypotension et d’anémie lors d’un traitement par le macitentan. En conséquence, il est recommandé de surveiller la pression artérielle ainsi que le taux d’hémoglobine chez ces patients. Il n’existe pas d’expérience clinique sur l’utilisation du macitentan chez les patients présentant une HTAP et une insuffisance rénale sévère associée. Des précautions sont recommandées dans cette population. Il

n’existe pas d’expérience de l’utilisation du macitentan chez les patients dialysés. Opsumit n’est pas recommandé dans cette population (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Personnes âgées

L’expérience clinique avec le macitentan chez les patients âgés de plus de 75 ans est limitée. En conséquence, Opsumit devra être utilisé avec précaution dans cette population (voir rubrique 4.2).

Excipients

Les comprimés d’Opsumit contiennent du lactose. Les patients présentant des maladies héréditaires rares telles qu’une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Les comprimés d’Opsumit contiennent de la lécithine de soja. Opsumit ne doit pas être utilisé chez les patients allergiques au soja (voir rubrique 4.3).

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Etudes in vitro

Les isoenzymes CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19 du cytochrome P450 sont impliqués dans le métabolisme du macitentan et la formation de ses métabolites (voir rubrique 5.2). Le macitentan et son métabolite actif n’ont pas d’effet inducteur ou inhibiteur cliniquement significatif sur le cytochrome P450.

Le macitentan et son métabolite actif, à des concentrations cliniquement pertinentes, n’ont pas d’effet inhibiteur sur les transporteurs hépatiques ou rénaux, incluant les protéines de transport des anions organiques (OATP1B1 et OATP1B3). Le macitentan et son métabolite actif ne sont pas des substrats des OATP1B1 et OATP1B3. Ils pénètrent dans le foie par diffusion passive.

Le macitentan et son métabolite actif, à des concentrations cliniquement pertinentes, n’ont pas d’effet inhibiteur sur les pompes d’efflux hépatiques et rénales, y compris la protéine de multi-résistance aux médicaments (P-gp, MDR-1), et des transporteurs MATE1 et MATE2-K. Le macitentan inhibe la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) à des concentrations intestinales cliniquement pertinentes. Le macitentan n’est pas un substrat de la P-gp/MDR-1.

Le macitentan et son métabolite actif, à des concentrations cliniquement pertinentes, n’interagissent pas avec les protéines impliquées dans le transport hépatique des sels biliaires, tels que la pompe d’exportation des sels biliaires (BSEP) et le co-transporteur du sodium-taurocholate (NTCP).

Etudes in vivo

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Warfarine : l’administration concomitante du macitentan à la dose de 10 mg par jour, en prises répétées, après la prise d’une dose unique de 25 mg de warfarine, n’a eu aucun effet sur l’exposition à la S-warfarine (substrat du CYP2C9) ni à la R-warfarine (substrat du CYP3A4). L’effet pharmacodynamique de la warfarine, évalué d’après l’INR (International Normalized Ratio) n’a pas été modifié par le macitentan. La pharmacocinétique du macitentan et de son métabolite actif n’a pas été modifiée par la warfarine.

Sildénafil : à l’état d’équilibre, l’exposition à la prise de 20 mg trois fois par jour de sildénafil a été augmentée de 15 % lors de l’administration concomitante du macitentan à la dose de 10 mg par jour. Le sildénafil, substrat du CYP3A4, n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique du macitentan, mais a réduit de 15 % l’exposition au métabolite actif du macitentan. Ces modifications n’ont pas d’impact

cliniquement significatif. Une étude contrôlée contre placebo chez les patients atteints d’HTAP a démontré l’efficacité et la sécurité du macitentan en association au sildénafil.

Kétoconazole : l’exposition au macitentan a approximativement doublé lors de l’administration concomitante d’une prise par jour de 400 mg de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4. Il est estimé selon une modélisation pharmacocinétique que l’exposition au macitentan sera multipliée par 3 environ lors de l’administration concomitante de kétoconazole à la dose de 200 mg deux fois par jour. Il convient néanmoins de tenir compte des limites d’un tel modèle. L’exposition au métabolite actif du macitentan a été réduite de 26 %. La prudence est recommandée en cas d’association du macitentan à des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique 4.4).

Ciclosporine A : l’administration concomitante du macitentan et de 100 mg deux fois par jour de ciclosporine A, un inhibiteur du CYP3A4 et de l’OATP, n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au macitentan et à son métabolite actif à l’état d’équilibre.

Inducteurs puissants du CYP3A4 : l’administration concomitante de la rifampicine, inducteur puissant du CYP3A4, administrée à la dose de 600 mg par jour, a diminué de 79 % l’exposition au macitentan à l’état d’équilibre mais n’a pas eu d’effet sur l’exposition à son métabolite actif. Lors de l’administration concomitante d’un inducteur puissant du CYP3A4 tel que la rifampicine, la possibilité d’une diminution de l’efficacité du macitentan doit être envisagée. Par conséquent, il est préférable d’éviter l’administration concomitante du macitentan avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique 4.4).

Contraceptifs hormonaux : l’administration de macitentan 10 mg une fois par jour n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique d’un contraceptif oral (1 mg de noréthistérone et 35 µg d’éthinylestradiol).

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation du macitentan chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont montré une toxicité du macitentan sur les fonctions de la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’humain n’est pas connu à ce jour. L’utilisation du macitentan est contre- indiquée durant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n’ayant pas recours à une méthode de contraception fiable (voir rubrique 4.3).

Utilisation chez les femmes en âge de procréer

Le traitement par Opsumit ne devra être initié chez les femmes en âge de procréer qu’après vérification de l’absence de grossesse, et après qu’une information appropriée pour le choix et la mise en place d’une méthode de contraception fiable leur ait été délivrée (voir rubriques 4.3 et 4.4). Un délai de 1 mois après l’arrêt d’Opsumit doit être respecté avant d’envisager une grossesse. Afin de détecter une éventuelle grossesse le plus précocement possible, il est recommandé de réaliser un test de grossesse mensuel.

Allaitement

Il n’existe pas de données sur le passage du macitentan dans le lait maternel. Chez le rat, le macitentan et ses métabolites sont excrétés dans le lait pendant l’allaitement (voir rubrique 5.3). Un risque d’exposition au macitentan des enfants allaités ne peut être exclu. Opsumit est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité masculine

Le développement d’une atrophie tubulaire testiculaire a été observé chez les animaux mâles après traitement par du macitentan (voir rubrique 5.3). L’effet du macitentan sur la fonction testiculaire chez l’homme n’est pas connu, mais une altération de la spermatogénèse ne peut être exclue.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le macitentan n’a qu’une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L’état clinique du patient ainsi que le profil des effets indésirables observés avec le macitentan (tels que les céphalées et l’hypotension) doivent être pris en compte dans l’évaluation de l’aptitude du patient à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des rhinopharyngites (14,0 %), des céphalées (13,6 %) et des anémies (13,2 %, voir section 4.4). L’intensité de la majorité de ces effets indésirables était légère à modérée.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Le profil de sécurité du macitentan a été évalué au cours d’une étude à long terme contrôlée contre placebo chez 742 patients atteints d’HTAP symptomatique. La durée moyenne de traitement a été de 103,9 semaines dans le groupe traité par du macitentan 10 mg, et de 85,3 semaines dans le groupe placebo.

Les effets indésirables associés au macitentan et rapportés au cours de cette étude clinique sont listés dans le tableau ci-dessous.

Les fréquences des effets indésirables sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000

à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000).

Classe organe

Fréquence

Effets indésirables

 

 

 

Infections et Infestations

Très fréquent

Rhinopharyngite

 

 

 

 

 

Très fréquent

Bronchite

 

 

 

 

Fréquent

Pharyngite

 

 

 

 

Fréquent

Syndrome grippal

 

 

 

 

Fréquent

Infection urinaire

 

 

 

Troubles Affections

Très fréquent

Anémie

hématologiques et lymphatiques

 

 

 

 

 

Troubles du système

 

Réaction d’hypersensibilité (ex :

Peu fréquent

angio-oedème, prurit et rash

immunitaire

 

cutané)*

 

 

 

 

 

Troubles du système nerveux

Très fréquent

Céphalées

 

 

 

Troubles vasculaires

Fréquent

Hypotension**

 

 

 

Troubles respiratoires

Fréquent

Congestion nasale*

thoraciques et médiastinaux

 

 

 

 

 

Troubles généraux et aux sites

Très fréquent

Œdèmes et retention

d'administration

hydrique***

 

 

 

 

* Données issues de l'ensemble des études contrôlées contre placebo

Description de certains effets indésirables

**Des cas d’hypotension ont été associés à la prise d’antagonistes des récepteurs de l’endothéline. Dans une étude à long terme en double-aveugle chez des patients atteints d’HTAP, des cas d’hypotension ont été rapportés chez 7 % des patients traités par du macitentan 10 mg et chez

4,4 % des patients sous placebo. Cela correspond à 3,5 évènements / 100 patients-année sous macitentan 10 mg et à 2,7 évènements / 100 patients-année sous placebo.

***La survenue d’œdème/rétention hydrique a été associée à l’utilisation des antagonistes des récepteurs de l’endothéline. Dans une étude à long terme en double-aveugle chez des patients atteints d’HTAP, l’incidence des œdèmes a été de 21,9 % sous macitentan 10 mg et de 20,5 % sous placebo. Dans une étude en double-aveugle chez des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique, l’incidence des œdèmes périphériques dans les groupes des patients a été 11,8 % dans le groupe de patients traités par macitentan et 6,8 % dans le groupe placebo. Dans deux études en double-aveugle chez des patients atteints d’ulcères digitaux associés à une sclérodermie systèmique, l’incidence des œdèmes périphériques variait de 13,4 % à 16,1 % dans le groupe traité par macitentan 10 mg et de 6,2 % à 4,5 % dans les groupes recevant le placebo.

Anomalies biologiques

Transaminases hépatiques

Dans une étude en double-aveugle chez des patients atteints d’HTAP, l’incidence des augmentations des transaminases hépatiques (ALAT/ASAT) > 3 x LSN était de 3,4 % sous macitentan 10 mg et de 4,5 % sous placebo. Des augmentations > 5 x LSN sont survenues chez 2,5 % des patients traités par du macitentan 10 mg et chez 2 % des patients sous placebo.

Taux d’hémoglobine

Dans une étude en double-aveugle chez des patients atteints d’HTAP, une diminution moyenne du taux d’hémoglobine de 1g/dL a été observée sous macitentan 10 mg par rapport au placebo. Une diminution du taux d’hémoglobine par rapport à la valeur de base aboutissant à un taux inférieur

à 10g/dl a été observée chez 8,7 % des patients sous macitentan 10 mg et chez 3,4 % des patients sous placebo.

Leucocytes

Dans une étude en double-aveugle chez des patients atteints d’HTAP, une diminution moyenne du taux de leucocytes de 0,7 × 109/L a été observée sous macitentan 10 mg alors qu’aucune modification n’a été rapportée sous placebo.

Plaquettes

Dans une étude en double-aveugle chez des patients atteints d’HTAP, une diminution moyenne du taux de plaquettes de 17 × 109/L sous macitentan 10 mg et de 11 × 109/L sous placebo a été observée.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du macitentan n’ont pas encore été établies chez l’enfant.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Le macitentan a été administré en dose unique jusqu’à 600 mg à des volontaires sains. Les effets indésirables observés ont été des céphalées, des nausées et des vomissements. Dans le cas d’un surdosage, les mesures habituelles de traitements symptomatiques doivent être mises en œuvre selon les besoins. Le macitentan étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable que le macitentan soit éliminé par la dialyse.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmaco-thérapeutique : autres antihypertenseurs, code ATC : C02KX04

Mécanisme d’action

L’endothéline (ET)-1 et ses récepteurs (ETA et ETB) entraînent un ensemble d’effets tels qu’une vasoconstriction, une fibrose, une prolifération, une hypertrophie et une inflammation. Dans des conditions pathologiques telles que l’HTAP, le système endothéline local est stimulé et participe à l’hypertrophie vasculaire et aux atteintes des organes.

Le macitentan est un antagoniste puissant des récepteurs de l’endothéline, actif par voie orale. Il est actif à la fois sur les récepteurs ETA et ETB et environ 100 fois plus sélectif pour l’ETA que pour l’ETB in vitro. Le macitentan a une forte affinité pour les récepteurs de l’ET et occupe de façon prolongée les récepteurs de l’ET des cellules musculaires lisses des artères pulmonaires humaines. Cette fixation du macitentan aux récepteurs empêche l’activation des systèmes de seconds messagers médiée par l’endothéline qui aboutit à une vasoconstriction et à la prolifération des cellules des muscles lisses.

Efficacité et sécurité cliniques

Efficacité chez les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire

Une étude clinique conduite en fonction de la survenue d’événements, multicentrique, de phase III, réalisée en double-aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles (AC-055-302/SERAPHIN) a été conduite chez 742 patients atteints d’HTAP symptomatique, randomisés en trois groupes (placebo [n = 250], macitentan 3 mg [n = 250] ou macitentan 10 mg [n = 242] ; une fois par jour) pour évaluer l’effet à long terme du macitentan sur la morbi-mortalité.

A l’inclusion, la majorité des patients inclus (64 %) étaient traités par des doses stables de traitements spécifiques de l’HTAP : inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 par voie orale (61 %) et/ou prostanoïdes inhalés ou oraux (6 %).

Le critère principal était le délai de survenue du premier évènement de morbi-mortalité, jusqu’à la fin de la période de traitement en double-aveugle. Cet évènement était défini comme un décès ou une

atrioseptostomie ou une transplantation pulmonaire ou l’instauration d’un traitement par prostanoïdes en intra-veineux (IV) ou en sous-cutané (SC) ou une autre aggravation de l’HTAP. Cette aggravation de l’HTAP était définie comme l’association des trois éléments suivants : une diminution confirmée de la distance de marche de 6 minutes d’au moins 15 % par rapport à celle à l’inclusion ; une aggravation des symptômes d’HTAP (aggravation de la CF OMS ou insuffisance cardiaque droite) et la nécessité d’instaurer un nouveau traitement spécifique de l’HTAP. Tous les évènements ont été confirmés en aveugle par un comité d’adjudication indépendant.

Tous les patients ont été suivis jusqu’à la fin de l’étude afin de renseigner leur statut vital. La fin de l’étude a été déclarée lorsque le nombre prédéfini d’évènements du critère principal a été atteint. Entre la fin de la période de traitement en double-aveugle et la fin de l’étude, les patients pouvaient recevoir en ouvert du macitentan 10 mg ou un autre traitement spécifique de l’HTAP. La durée médiane de la période en double-aveugle a été de 115 semaines (jusqu’à 188 semaines sous macitentan).

L’âge moyen de l’ensemble des patients était de 46 ans (âge allant de 12 à 85 ans, incluant 20 patients de moins de 18 ans, 706 patients entre 18 et 74 ans et 16 patients âgés de 75 ans et plus) avec une majorité de sujets caucasiens (55 %) et de femmes (77 %). Environ 52 %, 46 % et 2 % des patients étaient respectivement en classe fonctionnelle OMS II, III et IV.

L’HTAP idiopathique ou héritable était l’étiologie la plus fréquente dans la population étudiée (57 %), suivie par l’HTAP associée aux connectivites (31 %), l’HTAP associée à une cardiopathie congénitale simple corrigée (8 %) et les HTAP associées à d’autres étiologies (médicaments et toxiques [3 %] et infection par le VIH [1 %]).

Résultat sur les critères de morbi-mortalité

Par rapport au placebo, le traitement par le macitentan 10 mg a entraîné une réduction de 45 % du risque de morbi-mortalité (critère composite) (« hazard ratio » [HR] 0,55 ; IC 97,5 % : 0,39 à 0,76 ; test log-rank : p < 0,0001) jusqu’à la fin de la période de traitement en double-aveugle [Figure 1 et Tableau 1]. L’effet traitement a été établi précocement et s’est maintenu dans le temps.

L’efficacité du macitentan 10 mg sur le critère principal était cohérent dans les sous-groupes selon l’âge, le sexe, l’origine ethnique, la région géographique, l’étiologie, en monothérapie ou en association avec un autre traitement spécifique de l’HTAP et la classe fonctionnelle OMS

(I / II et III / IV).

Figure 1 Estimation par la méthode de Kaplan-Meier de la survenue du premier évènement de morbi-mortalité dans l’étude SERAPHIN

Table 1 Résumé des évènements de morbi-mortalité

 

Patients avec

Comparaison des traitements :

 

Critères &

évènement(s)

Macitentan 10 mg vs Placebo

 

Placebo

Macitentan

Réduction

Réduction

HR a

 

Test

statistique

du risque

 

Log-

 

(N = 250)

10 mg

du risque

relatif

(IC 97,5 %)

 

rank

 

(N = 242)

absolu

 

 

 

(IC 97,5 %)

 

 

p

 

 

 

 

 

 

Evènement

 

 

 

45 %

0,55

 

 

de morbi-

53 %

37 %

16 %

(24% ;

 

< 0,0001

(0,39 ; 0,76)

 

mortalitéb

 

 

 

61 %)

 

 

Décès c

19 (7,6 %)

14 (5,8 %)

2 %

36 %

0,64

 

0,20

n (%)

(-42 % ;

(0,29 ; 1,42)

 

 

 

 

71 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aggravation

 

 

 

 

 

 

de l’HTAP

59 (24,4 %)

13 %

 

 

 

 

(37,2 %)

 

 

 

 

n (%)

 

 

49 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Initiation

 

 

 

(27% ;

0,51

 

< 0,0001

d’un

 

 

 

65 %)

(0,35 ; 0,73)

 

Prostanoïde

6 (2,4 %)

1 (0,4 %)

2 %

 

 

 

 

i.v./s.c.

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

a = selon le modèle de Cox

b = % de patients avec un évènement à 36 mois = 100 × (1 - estimation KM)

c= Décès toutes causes jusqu’à la fin de la période de traitement en double-aveugle indépendamment de l’aggravation antérieure

Le nombre de décès de toutes causes jusqu’à la fin de l'étude dans le groupe macitentan 10 mg était de 35 contre 44 dans le groupe placebo (HR 0,77 ; IC 97,5 % : 0,46 à 1,28).

Par rapport au placebo, le traitement par le macitentan 10 mg a entraîné une réduction de 50 % du risque de décès lié à l’HTAP ou d’hospitalisation liée à l’HTAP jusqu’à la fin de la période de traitement en double-aveugle (84 évènements comparés à 50 évènements ; HR 0,50 ;

IC à 97,5 % : 0,34 à 0,75 ; log-rank p < 0,0001). A 36 mois, 44,6 % des patients sous placebo et 29,4 % des patients sous macitentan 10 mg (réduction du risque absolu = 15,2 %) avaient été hospitalisés pour HTAP ou étaient décédés d’une cause liée à l’HTAP.

Résultats sur les critères évaluant la symptomatologie

La capacité à l’effort a été évaluée en tant que critère secondaire. L’augmentation moyenne de la distance parcourue au test de marche de 6 minutes après 6 mois de traitement par macitentan 10 mg a été de 22 m (IC 97,5% : 3 à 41 ; p = 0,0078), après ajustement de l’effet placebo.L’augmentation de la distance parcourue au test de marche de 6 minutes après 6 mois de traitement a été de 37 mètres

(IC 97,5 % : 5 à 69) chez les patients en classe fonctionnelle III / IV et de 12 mètres

(IC 97,5 % : -8 à 33) chez les patients en classe fonctionnelle I / II, après ajustement de l’effet placebo. L’augmentation de la distance parcourue au test de marche de 6 minutes sous macitentan s’est maintenue pendant toute la durée de l’étude.

A 6 mois, le traitement par du macitentan 10 mg a augmenté de 74 % les chances d’amélioration de la classe fonctionnelle OMS par rapport au placebo (risque relatif = 1,74 ; IC 97,5 % : 1,10 à 2,74 ;

p = 0,0063).

Le macitentan 10 mg a amélioré la qualité de vie évaluée par le questionnaire SF-36.

Résultats sur les critères hémodynamiques

Les paramètres hémodynamiques ont été évalués dans un sous-groupe de patients (placebo [n = 67], macitentan 10 mg [n = 57]) après 6 mois de traitement. Une diminution médiane de 36,5 %

(IC 97,5 % : 21,7 à 49,2 %) des résistances vasculaires pulmonaires et une augmentation

de 0,58 L/min/m2 (IC 97,5 % : 0,28 à 0,93 L/min/m2) de l’index cardiaque ont été observées chez les patients traités par du macitentan 10 mg comparé au placebo.

Population pédiatrique

L’Agence Européenne des Médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le macitentan dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteinte d’HTAP (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique du macitentan et de son métabolite actif a été principalement documentée chez les sujets sains. L’exposition au macitentan des patients atteints d’HTAP était environ 1,2 fois plus élevée que celle des sujets sains. L’exposition au métabolite actif, qui est environ 5 fois moins puissant que le macitentan, chez ces patients était environ 1,3 fois plus élevée que chez les sujets sains. La pharmacocinétique du macitentan chez les patients atteints d’HTAP n’a pas été influencée par la gravité de la maladie.

Après administrations répétées, la pharmacocinétique du macitentan est proportionnelle à la dose jusqu’à 30 mg inclus.

Absorption

Les concentrations plasmatiques maximales du macitentan sont atteintes environ 8 heures après son administration. Les concentrations plasmatiques du macitentan et de son métabolite actif diminuent ensuite lentement, avec une demi-vie d’élimination apparente d’environ 16 heures et 48 heures, respectivement.

Chez les sujets sains, l’exposition au macitentan et à son métabolite actif reste inchangée en présence de nourriture et, par conséquent, le macitentan peut être pris au cours ou en dehors d’un repas.

Distribution

Le macitentan et son métabolite actif sont fortement liés aux protéines plasmatiques (> 99 %), essentiellement à l’albumine et dans une moindre mesure, à l’alpha-1 glycoprotéine acide. Le macitentan et son métabolite actif ACT-132577 sont bien distribués dans les tissus comme l’indique un volume de distribution apparent (Vss/F) respectivement d’environ 50 litres pour le macitentan et de 40 litres pour son métabolite actif ACT-132577.

Biotransformation

Le macitentan possède quatre voies métaboliques principales. La dépropylation oxydative du sulfamide conduit à la formation d’un métabolite pharmacologiquement actif. Cette réaction est dépendante du système du cytochrome P450, principalement du CYP3A4 (environ 99 %) avec des contributions mineures du CYP2C8, du CYP2C9 et du CYP2C19. Le métabolite actif circule dans le plasma humain et pourrait contribuer à l’effet pharmacologique. D’autres voies métaboliques conduisent à la formation de métabolites sans activité pharmacologique. Plusieurs entités de la famille CYP2C, correspondant aux cytochromes CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19, ainsi que CYP3A4, sont impliquées dans la formation de ces métabolites.

Elimination

Le macitentan n’est excrété qu’après une métabolisation importante. La voie d’excrétion principale est la voie urinaire, représentant environ 50 % de la dose administrée.

Populations spécifiques

L’âge, le sexe ou l’origine ethnique n’ont pas d’impact significatif sur la pharmacocinétique du macitentan et de son métabolite actif.

Patients atteints d’insuffisance rénale

L’exposition au macitentan et à son métabolite actif a été augmentée de 1,3 et 1,6 fois, respectivement, chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère. Cette augmentation n’est pas considérée comme cliniquement pertinente (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Patients atteints d’insuffisance hépatique

L’exposition au macitentan a diminué de 21 %, 34 % et 6 % et pour son métabolite actif de 20 %,

25 % et 25 % chez les sujets présentant respectivement une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère. Cette diminution n’est pas considérée comme cliniquement pertinente (voir rubriques 4.2

et 4.4).

5.3Données de sécurité préclinique

Chez le chien, le macitentan diminue la pression artérielle à des doses d’exposition similaires à celles utilisées chez l’homme. Un épaississement de l’intima des artères coronaires est observé à une dose

17 fois supérieure à celle administrée chez l’homme après 4 à 39 semaines de traitement. En raison de la sensibilité spécifique liée à l’espèce et de la marge de sécurité, cet effet est considéré comme non pertinent pour l’homme.

Une augmentation du poids du foie et une hypertrophie hépatocellulaire sont observées chez la souris, le rat et le chien après traitement par le macitentan. Ces modifications sont en grande partie réversibles et considérées comme une adaptation du foie à l’induction métabolique.

Le macitentan induit une hyperplasie minime à légère de la muqueuse et une infiltration inflammatoire dans la sous-muqueuse de la cavité nasale dans une étude de cancérogénèse chez la souris à toutes les doses. Aucun effet n’est noté au niveau de la cavité nasale dans une étude de toxicité d’une durée de trois mois chez la souris ou dans des études chez le chien et le rat.

Le macitentan n’est pas génotoxique dans une batterie standard d’études in vitro et in vivo. Le macitentan n’est pas phototoxique in vivo après une dose unique allant jusqu’à une exposition 24 fois égale à l’exposition chez l’homme. La cancérogénèse sur 2 ans n’a pas révélé de potentiel cancérogène chez le rat et la souris à des expositions, respectivement, 18 fois et 116 fois supérieures à l’exposition chez l’homme.

Une dilatation tubulaire testiculaire est observée dans des études de toxicité chronique chez le rat et chez le chien mâles avec des marges de sécurité respectives de 11,6 et 5,8. La dilatation tubulaire est entièrement réversible. Après 2 ans de traitement, une atrophie tubulaire testiculaire est observée chez le rat à une exposition 4 fois supérieure à l’exposition chez l’homme. Une hypospermatogénèse est rapportée dans une étude de cancérogénèse conduite tout au long de la vie du rat et dans des études de toxicité à doses répétées chez le chien. Cette hypospermatogénèse est observée à des expositions permettant de calculer une marge de sécurité de 9,7 chez le rat et de 23 chez le chien. Les marges de sécurité pour la fertilité sont de 18 pour le rat mâle et de 44 pour le rat femelle. Aucun effet testiculaire n’a été observé chez la souris après un traitement allant jusqu’à 2 ans. L’effet du macitentan sur la fertilité de l’homme n’est pas connu (voir rubrique 4.6).

Le macitentan est tératogène chez le lapin et le rat à toutes les doses testées. Pour les deux espèces, des anomalies cardiovasculaires et des anomalies de la fusion de l’arc mandibulaire sont rapportés.

L’administration du macitentan chez le rat femelle au stade avancé de la grossesse et jusqu’à l’allaitement à des expositions maternelles 5 fois supérieures à l’exposition chez l’homme, provoque une diminution de la survie néonatale et une altération de la capacité de reproduction de cette progéniture exposée au macitentan pendant la fin de la vie intra-utérine et via le lait pendant la période d’allaitement.

Le traitement du rat juvénile de J4 à J114 après la naissance entraîne une diminution du gain de poids corporel conduisant à des effets indésirables sur le développement (léger retard de la descente testiculaire, réduction réversible de la longueur des os longs, prolongation de la phase œstrogénique). Une légère augmentation de l’incidence des pertes pré- et post-implantatoires, une diminution du nombre moyen de petits, une diminution du poids des testicules et de l’épididyme sont observées à des expositions 7 fois supérieures à l’exposition chez l’homme. Une atrophie tubulaire testiculaire et des effets minimes sur les paramètres de la reproduction et la morphologie des spermatozoïdes sont rapportés à des expositions 3,8 fois supérieures à l’exposition chez l’homme.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Lactose monohydraté

Cellulose microcristalline (E460i)

Carboxyméthylamidon sodique (type A)

Povidone

Stéarate de magnésium (E572)

Polysorbate 80 (E433)

Pelliculage :

Alcool polyvinylique (E1203)

Dioxyde de titane (E171)

Talc (E553b)

Lécithine de soja

Gomme xanthane (E415)

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

5 ans.

6.4Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes thermosoudées blanches, opaques, en PVC/PE/PVdC/aluminium dans un étui en carton contenant 15 ou 30 comprimés pelliculés.

Flacons blancs en polyéthylène haute-densité contenant 30 comprimés pelliculés et un dessicant à base de gel de silice dans des étuis en carton.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières pour l’élimination du produit.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Actelion Registration Ltd

Chiswick Tower 13th Floor

389 Chiswick High Road

Londres W4 4AL

Royaume-Uni

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/13/893/001

EU/1/13/893/002

EU/1/13/893/003

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation: 20 décembre 2013

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence Européenne des Médicaments : http://www.ema.europa.eu/.

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