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Paglitaz (pioglitazone hydrochloride) – Résumé des caractéristiques du produit - A10BG03

Updated on site: 09-Oct-2017

Nom du médicamentPaglitaz
Code ATCA10BG03
Substancepioglitazone hydrochloride
FabricantKrka, d.d., Novo mesto

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Paglitaz 15 mg comprimés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 15 mg de pioglitazone (sous forme de chlorhydrate).

Excipient(s) à effet notoire:

Chaque comprimé contient 88,83 mg de lactose (voir rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

autorisé

 

Comprimé.

 

Les comprimés sont blanc à blanc cassé, ronds, à bords biseautés et gravés '15' s r ne face (diamètre 7,0 mm).

4.

DONNÉES CLINIQUES

 

plus

4.1

Indications thérapeutiques

 

 

 

 

La pioglitazone est indiquée en seconde ou en troisième intention dans le traitement du patient

diabétique de type 2 comme indiqué ci-dessous:

n'est

 

En monothérapie

 

-

 

 

chez les adultes, en particulier en surpoids, insuffisamment contrôlés par le régime ou l’exercice

 

physique et chez qui la metformine st contre-indiquée ou non tolérée.

En bithérapie orale en association avec

 

 

-

la metformine, chez les dultes, en particulier en surpoids, lorsqu’une dose maximale tolérée

 

d’une monothérap e orale par metformine ne permet pas d’obtenir un contrôle glycémique

 

suffisant.médicament

 

 

-un sulfamide hypoglycémiant, uniquement chez les adultes intolérants à la metformine ou pour lesquels la metformine est contre-indiquée, lorsqu’une dose maximale tolérée d’une monothérapie orale par sulfamide hypoglycémiant ne permet pas d’obtenir un contrôle

glycé ique suffisant.

En tripleCeassociation orale avec

-la metformine et un sulfamide hypoglycémiant chez les adultes, en particulier en surpoids, chez lesquels les associations en bithérapie ci-dessus ne permettent pas d’obtenir un contrôle glycémique suffisant.

-La pioglitazone est également indiquée en association avec l’insuline chez les adultes diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par l’insuline et chez qui la metformine est contre-indiquée ou mal tolérée (voir rubrique 4.4).

Les patients doivent être réexaminés 3 à 6 mois après l’initiation du traitement avec la pioglitazone, afin d’évaluer l’adéquation de la réponse au traitement (réduction de l’HbA1c). Pour les patients qui ne montrent pas une réponse adéquate, le traitement avec la pioglitazone doit être arrêté. Au vu des risques potentiels d’un traitement prolongé, les prescripteurs doivent confirmer lors des visites de routine ultérieures que le bénéfice de la pioglitazone est maintenu (voir rubrique 4.4).

4.2 Posologie et mode d’administration
Posologie
Le traitement par la pioglitazone peut être initié à la dose de 15 mg ou 30 mg en une seule prise quotidienne. La dose pourra être augmentée progressivement jusqu’à la dose de 45 mg en une seule prise quotidienne.
En association à l’insuline, la dose d’insuline peut être maintenue lors de l’initiation du traitement par pioglitazone. En cas d’hypoglycémie, la dose d’insuline devra être diminuée.
Population particulière

Sujet âgé

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé (voir rubrique 5.2). Les médecins doivent débuter le traitement avec la plus petite dose disponible et augmenter la d se pr gressivement, en particulier quand la pioglitazone est utilisée en association avec l’insuline (voir section 4.4 Rétention hydrique et insuffisance cardiaque).

administrée chez les patients dialysés, aucune information n'é plusant disponible dans cette population. Insuffisant hépatique

Insuffisant rénal

autorisé

 

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance rénale (clearance de la créatinine > 4 ml/ min) (voir rubrique 5.2). La ioglitazone ne doit pas être

Population pédiatrique

La pioglitazone ne doit pas être utilisée chez les patie ts atteints d'insuffisance hépatique (voir

rubriques 4.3 et 4.4)

n'est

médicament

 

La sécurité et l’efficacité de la pioglitazone chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

La pioglitazone est administrée par voie orale en une seule prise par jour pendant ou en dehors des repas. Les co pri és doivent être avalés avec un verre d’eau.

-Ceune hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

-une insuffisance cardiaque ou des antécédents d’insuffisance cardiaque (NYHA stades I à IV),

-une insuffisance hépatique,

-une acidocétose diabétique,

-cancer de la vessie ou antécédents de cancer de la vessie,

-hématurie macroscopique non explorée.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Rétention hydrique et insuffisance cardiaque

La pioglitazone peut provoquer une rétention hydrique susceptible d'aggraver ou d’accélérer

l’évolution vers une insuffisance cardiaque. Chez des patients présentant au moins un facteur de risque de développer une insuffisance cardiaque, (par ex. antécédent d’infarctus du myocarde, maladie coronaire symptomatique ou chez les sujets âgés) les médecins doivent initier la pioglitazone à la plus faible dose disponible et l’augmenter graduellement.

Il conviendra de rechercher les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque, de prise de poids ou d’œdème, en particulier chez les patients ayant une réserve cardiaque réduite. Des cas d'insuffisance cardiaque ont été observés, après commercialisation, lorsque l’insuline était associée à la pioglitazone, chez des patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque. Quand la pioglitazone est utilisée en association avec l’insuline, l’apparition de signes ou symptômes d’insuffisance cardiaque, d’une prise de poids et d’œdèmes doit être surveillée. L’insuline et la pioglitazone étant associées à une rétention hydrique, leur administration concomitante peut augmenter le risque d’œdème. Des cas d’œdème périphérique et d’insuffisance cardiaque ont également été observés, après commercialisation, chez

des patients utilisant de façon concomitante la pioglitazone et des médicaments anti-inflammatoires autorisé

non stéroïdiens, y compris les inhibiteurs COX-2 sélectifs. La pioglitazone doit être arrêt e en cas de dégradation de l’état cardiaque.

Une étude de morbi-mortalité cardiovasculaire avec la pioglitazone a été réalisée chez des patients

diabétiques de type 2 de moins de 75 ans, avec une atteinte macro vasculaire maje re préexistante. La

pioglitazone ou un placebo ont été ajoutés aux traitements antidiabétiques et c rdiovasculaires

préexistants, pour une durée allant jusqu’à 3,5 ans. Cette étude a montré une ugmentation des cas d’insuffisance cardiaque rapportés, cependant sans augmentation de la mortalité.

Sujet âgé

L’association avec l'insuline doit être considérée avec prudence chez les sujets âgés en raison du

risque accru d'insuffisance cardiaque sévère.

n'est

plus

 

Au vu des risques liés à l’âge (en particulier cancer de la ve ie, fractures et insuffisance cardiaque), le rapport bénéfice/risque doit être considéré avec att tion à la fois avant et pendant le traitement chez

les sujets âgés.

Cancer de la vessiemédicament

Dans une méta-analyse d'essais cliniqu s contrôlés, des cas de cancer de la vessie ont été rapportés plus fréquemment avec la pioglitazone (19 cas pour 12 506 patients, 0,15%) que dans les groupes témoins (7 cas pour 10212 p tients, 0,07%) Risque Relatif (RR) = 2,64 (IC 95%, 1.11 - 6.31,

p = 0,029). Après exclus on des patients chez lesquels l'exposition au médicament étudié a été inférieure à un an lors u agnostic de cancer de la vessie, il y a eu 7 cas (0,06%) pour le groupe pioglitazone et 2 cas (0,02%) pour le groupe témoin. Les données épidémiologiques disponibles suggèrent également un risque légèrement accru de cancer de la vessie chez les patients diabétiques traités par la pioglitazone, en particulier chez les patients traités pour les plus longues durées et avec les plus hautes doses cumulées. Un risque possible après le traitement à court terme ne peut être exclu.

Les facteursCede risque de cancer de la vessie doivent être évalués avant d'initier le traitement avec la pioglitazone (ces risques comprennent l'âge, les antécédents de tabagisme, l’exposition à certains agents professionnels ou de chimiothérapie, par exemple cyclophosphamide ou une radiothérapie antérieure dans la région pelvienne). Toute hématurie macroscopique doit être explorée avant de débuter le traitement avec la pioglitazone.

Les patients doivent être avisés de consulter rapidement leur médecin si une hématurie macroscopique ou d'autres symptômes tels que la dysurie ou une miction impérieuse surviennent pendant le traitement.

Surveillance de la fonction hépatique

De rares cas de dysfonctionnement hépatocellulaire ont été rapportés après commercialisation (voir rubrique 4.8). Une surveillance périodique des enzymes hépatiques est donc recommandée. Chez tous

Prise de poids

les patients, un dosage des enzymes hépatiques devra être pratiqué avant l'instauration du traitement par la pioglitazone. Un traitement par la pioglitazone ne doit pas être instauré chez les patients ayant des enzymes hépatiques élevées (ALAT > 2,5 fois la limite supérieure de la normale) ou présentant tout autre signe d'une pathologie hépatique.

Après l'instauration du traitement par la pioglitazone, il est recommandé de contrôler les enzymes hépatiques périodiquement sur la base de l’évaluation clinique. Si le taux d’ALAT est augmenté sous traitement (plus de 3 fois la limite supérieure de la normale), un nouveau contrôle devra être réalisé le plus tôt possible. Si le taux d’ALAT reste à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale, le traitement doit être arrêté. Lorsqu'un patient a des symptômes suggérant une atteinte hépatique (nausées d'origine inexpliquée, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, anorexie et/ou urines foncées), les enzymes hépatiques devront être contrôlées. Dans l'attente des résultats, la décision de maintenir le patient sous pioglitazone reposera sur l'interprétation clinique. En cas d’ictère, le médicament doit être arrêté.

Les essais cliniques avec la pioglitazone ont mis en évidence une prise de poidsautoriséd se-dépendante.

Cette prise de poids serait liée à l’accumulation de graisses associée dans certains cas à une rétention hydrique. Dans certains cas, l’augmentation de poids peut être un symptôme d’ins ffisance cardiaque. De ce fait, le poids doit être surveillé attentivement. Le traitement du di bète reposant également sur le régime alimentaire, les patients devront suivre attentivement leur pre cription diététique.

plus Une diminution de 4,0% du taux d’hémoglobinen'estmoyen et de 4,1% de l’hématocrite est associée au

Hématologie

traitement par la pioglitazone. Elle peut être expliquée par une hémodilution. Lors d’essais cliniques

contrôlés et comparatifs avec la pioglitazone, des chang ments similaires ont été observés avec la metformine (diminution de l’hémoglobine 3–4% et de l’hématocrite 3,6–4,1%) et dans une moindre

mesure les sulfamides hypoglycémiants et l’insuli e (diminution de l’hémoglobine 1–2% et de l’hématocrite 1–3,2%)médicament.

Hypoglycémie

En raison de l’augmentation de la sensibilité à l’insuline, les patients recevant la pioglitazone dans le cadre d'une bithérapie ou d'une trithérapie orale avec un sulfamide hypoglycémiant, ou d’une bithérapie avec l’insuline, peuvent présenter un risque d'hypoglycémie dose-dépendante et une réduction de la dose u sulfamide hypoglycémiant ou de l’insuline pourrait alors s'avérer nécessaire.

Troubles oculaires

Des cas de survenue ou d’aggravation d’œdèmes maculaires, avec diminution de l’acuité visuelle, ont été rapportésCeav c les thiazolidinediones, y compris la pioglitazone, après leur commercialisation. Parmi ces patients, plusieurs ont rapporté des œdèmes périphériques concomitants. Une relation directe entre la pioglitazone et les œdèmes maculaires n’a pas été clairement établie, cependant les prescripteurs doivent être alertés de la possible survenue d’œdèmes maculaires chez les patients rapportant des troubles de l’acuité visuelle; une consultation ophtalmologique doit être envisagée.

Autres

Une augmentation de l’incidence des fractures osseuses chez les femmes, a été observée lors d’une analyse des effets indésirables issus des essais cliniques randomisés, contrôlés, en double aveugle, portant sur plus de 8100 patients traités par la pioglitazone et plus de 7400 patients traités par des comparateurs suivis jusqu’à 3,5 ans.

Des fractures ont été observées chez 2,6% des femmes traitées par la pioglitazone contre 1,7% des femmes traitées par un comparateur. Aucune augmentation des taux de fractures n'a été observée chez

les hommes traités par la pioglitazone (1,3%) versus un comparateur (1,5%).

L'incidence des fractures calculée pour 100 patient-années a été de 1,9 fracture chez les femmes traitées par la pioglitazone et de 1,1 fractures chez les femmes traitées par un comparateur. Dans cette analyse, la différence de risque de fracture pour les femmes sous pioglitazone est donc de 0,8 fracture pour 100 patient-années en plus.

Dans l'étude PROactive, étude de morbi-mortalité cardiovasculaire menée sur 3,5 ans, 44/870 (5,1%, 1.0 fracture pour 100 patients-années) des patientes traitées par la pioglitazone ont présenté des fractures contre 23/905 (2,5%, 0,5 fracture pour 100 patients-années) des patientes traitées par un comparateur. Aucune augmentation des taux de fractures n'a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1,7%) versus un comparateur (2,1%).

Certaines études épidémiologiques ont suggéré une augmentation du risque de fracture similaire chez

les hommes et les femmes.

autorisé

 

Le risque de fracture doit être pris en considération lors de la prise en charge au long cou s des patients traités par la pioglitazone.

Du fait de l'amélioration de la sensibilité à l'insuline, une reprise de l’ovul tion pe t se produire chez les patientes souffrant du syndrome des ovaires polykystiques. Il existe lors un risque de grossesse. Les patientes doivent être informées de ce risque de grossesse.plusSi une patiente désire une grossesse ou si une grossesse survient, le traitement devra être arrêté (voir rubriq e 4.6).

La pioglitazone doit être utilisée avec prudence en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs (ex.

gemfibrozil) ou d'inducteurs (ex. rifampicine) dun'estcytochrome P450 2C8. Le contrôle glycémique doit

être étroitement surveillé. Une adaptation de la dose de piogli azone au sein de l'intervalle posologique recommandé ou des modifications du traitement antidiabétique doivent être envisagée (voir rubrique 4.5).

Paglitaz contientmédicamentlactose. Ce médicament est con re-indiqué chez les patients présentant une

intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose. (maladies héréditaires rar s).

4.5 Interactions avec d’autres édicaments et autres formes d’interactions

Des études d'interaction ont montré que la pioglitazone ne modifie pas les propriétés pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de la digoxine, de la warfarine, de la phenprocoumone et de la metformine. L'a ministration concomitante de la pioglitazone et de sulfamides hypoglycémiants ne semble pas modifier la pharmacocinétique des sulfamides hypoglycémiants. Les études réalisées chez l'homme ne suggèrent aucune induction des principales isoenzymes inductibles du cytochrome P450: 1A, 2C8/9 et 3A4. Des études in vitro n'ont montré aucune inhibition d'un sous- type duCecytochrome P450. De ce fait, des interactions avec des substances métabolisées par ces enzymes (contraceptifs oraux, cyclosporine, inhibiteurs calciques et inhibiteurs de la HMG CoA réductase) ne sont pas attendues.

Au cours de l'administration concomitante de la pioglitazone et du gemfibrozil (un inhibiteur du cytochrome P450 2C8), une augmentation d’un facteur 3 de l’aire sous courbe (AUC) de la pioglitazone a été observée. Compte tenu du risque potentiel d'augmentation des événements indésirables dose-dépendants, une diminution de la dose de pioglitazone pourra s'avérer nécessaire en cas d'administration concomitante de gemfibrozil. Une surveillance étroite du contrôle glycémique doit être envisagée (voir rubrique 4.4). A l’inverse, au cours de l'administration concomitante de la pioglitazone et de la rifampicine (un inducteur du cytochrome P450 2C8), une diminution de 54% de l'AUC de la pioglitazone a été observée. Une augmentation de la dose de pioglitazone pourra s'avérer nécessaire en cas d'administration concomitante de rifampicine. Une surveillance étroite du contrôle glycémique doit être envisagée (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Chez l’Homme, il n’existe pas de données adéquates permettant d’évaluer la sécurité de la pioglitazone pendant la grossesse. Chez l'animal, les études de toxicité ont montré une diminution de la croissance fœtale chez des fœtus exposés. Cette toxicité est attribuée à l'action de la pioglitazone qui diminue l'hyper insulinémie chez la mère et à l'insulinorésistance qui apparaît durant la grossesse, réduisant ainsi l'utilisation des substrats métaboliques lors de la croissance fœtale. Le risque potentiel d'un tel phénomène n'est pas connu chez la femme. La pioglitazone ne doit pas être utilisée pendant la grossesse.

Allaitement

Chez l'animal (rate), la pioglitazone a été détectée dans le lait. En l’absence de données concernant le passage de la pioglitazone dans le lait maternel, la pioglitazone ne doit pas être utilisée chez la femme qui allaite.

Fertilité

Dans les études de fécondité faites chez l’animal, il n’a pas été mis en évidence d’effets sur la

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

reproduction, la fécondation ou l’indice de fécondité.

plus

autorisé

 

La pioglitazone n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, les patients souffrantn'estde roubles visuels doivent être prudents lors de la conduite de véhicules ou lors de l’utilisation d s machines.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés à une fréque ce supérieure à 0,5% par rapport au placebo et supérieure à un cas isolé chez les pati nts r cevant de la pioglitazone dans le cadre d’ études en double aveugle sont listés ci-dessous selon la classification MedDRA (par classe d’organe et de fréquence absolue). Les fréquences sont définies comme suit:

-très fréquent (≥ 1/10)

-fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

-peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

-rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

-très rare (< 1/10 000)

-fréquence indéterminée (ne pouvant être estimée à partir des données disponibles).médicament

 

Ce

 

 

 

 

 

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant

d’incidence et de gravité.

 

 

 

 

 

Liste tabulée des effets indésirables

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Effet indésirable

 

Fréquence des effets indésirables de la pioglitazone selon le traitement

 

 

 

 

 

administré

 

 

 

 

 

Mono-

 

Association

 

 

 

 

Avec

Avec

Avec

Avec

 

 

 

thérapie

metformine

sulfamide

metformine

insuline

 

 

 

 

 

hypo-

et sulfamide

 

 

 

 

 

 

glycémiant

hypo-

 

 

 

 

 

 

 

glycémiant

 

 

Infections et

 

 

 

 

 

 

 

infestations

 

 

 

 

 

 

Effet indésirable

Fréquence des effets indésirables de la pioglitazone selon le traitement

 

 

 

 

administré

 

 

 

 

Mono-

 

 

 

Association

 

 

Avec

Avec

 

Avec

Avec

 

thérapie

metformine

sulfamide

 

metformine

insuline

 

 

 

 

hypo-

et sulfamide

 

 

 

 

 

glycémiant

 

hypo-

 

 

 

 

 

 

 

 

glycémiant

 

infection

fréquent

fréquent

fréquent

 

fréquent

fréquent

respiratoire haute

 

 

 

 

 

 

 

 

bronchite

 

 

 

 

 

 

 

fréquent

sinusite

peu fréquent

peu fréquent

peu fréquent

peu fréquent

peu fréquent

Affections

 

 

 

 

 

 

 

 

hématologiques

 

 

 

 

 

 

 

 

et du système

 

 

 

 

 

 

 

 

lymphatique

 

 

 

 

 

 

 

 

anémie

 

fréquent

 

 

 

 

 

Affections du

 

 

 

 

 

 

 

 

système

 

 

 

 

 

 

 

 

immunitaire

 

 

 

 

 

 

 

 

Hypersensibilité et

fréquence

fréquence

fréquence

 

fréquence

fréquence

réactions

indéterminée

indéterminée

indéterminée

indéterminéeautoriséindéterminée

allergiques1

 

 

 

 

 

 

 

 

Troubles du

 

 

 

 

plus

 

 

métabolisme et

 

 

 

 

 

 

de la nutrition

 

 

 

 

 

 

hypoglycémie

 

 

 

p u fréquent

très fréquent

fréquent

augmentation de

 

 

 

p u fréquent

 

 

 

l’appétit

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections du

 

 

n'est

 

 

 

 

système nerveux

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypo-esthésie

fréquent

fréquent

fréquent

 

fréquent

fréquent

céphalée

 

fréquent

peu fréquent

 

 

 

étourdissement

 

 

 

fréquent

 

 

 

insomnie

peu fréquent

peu fréquent

peu fréquent

peu fréquent

peu fréquent

Affections

 

 

 

 

 

 

 

 

oculaires

 

 

 

 

 

 

 

 

troubles visuels2

fréquent

fréquent

peu fréquent

 

 

 

œdèmemaculaire3

fréquence

fréquence

fréquence

 

fréquence

fréquence

 

indéterminée

indéterminée

indéterminée

indéterminée

indéterminée

Affections de

médicament

 

 

 

 

 

 

l’oreille t du

 

 

 

 

 

 

labyrinthe

 

 

 

 

 

 

 

 

vertiges

 

 

 

peu fréquent

 

 

 

Ce

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

 

 

 

 

 

 

 

 

cardiaques

 

 

 

 

 

 

 

 

insuffisance

 

 

 

 

 

 

 

fréquent

cardiaque 4

 

 

 

 

 

 

 

 

Tumeurs

 

 

 

 

 

 

 

 

bénignes,

 

 

 

 

 

 

 

 

malignes et non

 

 

 

 

 

 

 

 

précisées (incl

 

 

 

 

 

 

 

 

kystes et polypes)

 

 

 

 

 

 

 

 

cancer de la vessie

peu fréquent

peu fréquent

peu fréquent

peu fréquent

peu fréquent

Affections

 

 

 

 

 

 

 

 

respiratoires,

 

 

 

 

 

 

 

 

Effet indésirable

Fréquence des effets indésirables de la pioglitazone selon le traitement

 

 

 

 

administré

 

 

 

 

Mono-

 

 

 

Association

 

 

Avec

Avec

 

Avec

Avec

 

thérapie

metformine

sulfamide

 

metformine

insuline

 

 

 

 

hypo-

et sulfamide

 

 

 

 

 

glycémiant

 

hypo-

 

 

 

 

 

 

 

 

glycémiant

 

thoraciques et

 

 

 

 

 

 

 

 

médiastinales

 

 

 

 

 

 

 

 

dyspnée

 

 

 

 

 

 

 

fréquent

Affections

 

 

 

 

 

 

 

 

gastrointestinales

 

 

 

 

 

 

 

 

flatulence

 

peu fréquent

fréquent

 

 

 

Affections de la

 

 

 

 

 

 

 

 

peau et du tissus

 

 

 

 

 

 

 

 

sous-cutané

 

 

 

 

 

 

 

 

sudation

 

 

 

peu fréquent

 

 

 

Affections

 

 

 

 

 

 

autorisé

musculosqueletti

 

 

 

 

 

 

ques et

 

 

 

 

 

 

systémiques

 

 

 

 

 

 

fracture5

fréquent

fréquent

fréquent

 

fréquent

fréquent

arthralgie

 

fréquent

 

 

 

fréquent

fréquent

mal de dos

 

 

 

 

plus

 

 

fréquent

Affections du

 

 

 

 

 

 

 

rein et des voies

 

 

 

 

 

 

 

 

urinaires

 

 

 

 

 

 

 

 

hématurie

 

fréque t

 

 

 

 

 

glycosurie

 

 

 

peu fréquent

 

 

 

 

 

 

n'est

 

 

 

 

protéinurie

 

 

 

peu fréquent

 

 

 

Affections des

 

 

 

 

 

 

 

 

organes de

 

 

 

 

 

 

 

 

reproduction et

 

 

 

 

 

 

 

 

du sein

 

 

 

 

 

 

 

 

dysfonction

 

fréquent

 

 

 

 

 

érectile

 

 

 

 

 

 

 

 

Troubles

médicament

 

 

 

 

 

 

généraux et

 

 

 

 

 

 

anomalies au

 

 

 

 

 

 

site

 

 

 

 

 

 

d’administration

 

 

 

 

 

 

œdème

 

 

 

 

 

 

 

very fréquent

fatigue

 

 

 

peu fréquent

 

 

 

Ce

 

 

 

 

 

 

 

 

Investigations

 

 

 

 

 

 

 

 

prise de poids6

fréquent

fréquent

fréquent

 

fréquent

fréquent

augmentation de

 

 

 

 

 

 

fréquent

 

la créatine

 

 

 

 

 

 

 

 

phosphokinase

 

 

 

 

 

 

 

 

sanguine

 

 

 

 

 

 

 

 

augmentation de la

 

 

 

peu fréquent

 

 

 

lactate

 

 

 

 

 

 

 

 

déshydrogénase

 

 

 

 

 

 

 

 

augmentation de

fréquence

fréquence

fréquence

 

fréquence

fréquence

l’alanine

indéterminée

indéterminée

indéterminée

indéterminée

indéterminée

aminotransferase7

 

 

 

 

 

 

 

 

Description d’effets indésirables sélectionnés

1 Depuis la commercialisation, des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez des patients traités avec la pioglitazone. Ces réactions incluent des cas d’anaphylaxie, d’œdème de Quincke et d'urticaire.

2 Des troubles visuels ont été rapportés particulièrement en début de traitement. Ils sont liés au changement de la glycémie qui est responsable d’une altération temporaire de la turgescence et de l’indice de réfraction du cristallin comme cela a été observé avec d’autres traitements hypoglycémiants.

3 Des œdèmes ont été rapportés chez 6 à 9% des patients ayant reçu la pioglitazone pendant plus d’un

an au cours d’essais cliniques contrôlés. Le taux d’œdèmes dans les groupes comparateurs (sulfamides autorisé

hypoglycémiants, metformine) était de 2 à 5%. Les œdèmes étaient en général légers à mod r s, ne nécessitant pas l’arrêt du traitement.

4 Dans les essais cliniques contrôlés, l’incidence des insuffisances cardiaques rapp r ées avec la

pioglitazone était similaire à celle des groupes placebo, metformine et sulfamides hypoglycémiants,

mais elle était augmentée quand la pioglitazone était utilisée en association vec l’insuline. Dans une étude de morbi-mortalité cardiovasculaire réalisée chez des patients ayant une pathologie macro

placebo. Cependant, ceci n'a pas conduit à une augmentation plusde a mortalité dans l’étude. Dans cette étude chez les patients recevant la pioglitazone avec de l'insuline, un pourcentage plus élevé de

vasculaire majeure préexistante, l’incidence de l’insuffisance cardiaque évère, quand la pioglitazone a

été ajoutée à un traitement comprenant de l’insuline, était de 1,6% périeure à celle du groupe

patients souffrant d'insuffisance cardiaque a été observé chez les patients âgés de ≥65 ans par rapport à ceux de moins de 65 ans (9,7% contre 4,0%). Chezn'estles pa ien s prenant de l'insuline sans pioglitazone,

l'incidence de l'insuffisance cardiaque était de 8,2% ch z l ≥65 ans contre 4,0% chez les patients de moins de 65 ans. Des cas d’insuffisance cardiaque o t été rapportés depuis la commercialisation de la

pioglitazone, et plus fréquemment quand la pioglitazone était utilisée en association avec l’insuline ou chez des patientsmédicamentayant des antécédents d’insuffisance cardiaque.

5 Des données sur les effets indésirabl s issu s des essais cliniques randomisés en double aveugle et contrôlés versus comparateurs (plac bo ou comparateur actif), et portant sur plus de 8100 patients traités par la pioglitazone et plus de 7400 patients traités par des comparateurs suivis jusqu’à 3,5 ans ont été analysées. Un taux plus élevé de fractures a été observé chez les femmes traitées par la pioglitazone (2,6%) par rapport à celles traitées par un comparateur (1,7%). Aucune augmentation du taux de fractures n'a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1,3%) versus un comparateur (1,5%). Dans l'étude PROactive, étude de morbi-mortalité cardiovasculaire menée sur 3,5 ans, 44/870 (5,1%) des patientes traitées par la pioglitazone ont présenté des fractures contre 23/905 (2,5%) des patientes traitées par un comparateur. Aucune augmentation des taux de fractures n'a été observée chez les ho mes traités par la pioglitazone (1,7%) versus comparateur (2,1%).

6Lors d’essais cliniques contrôlés et comparatifs avec la pioglitazone administrée en monothérapie, la prise de poids moyenne était de 2 à 3 kg après un an. Ceci est identique à ce qui a été observé avec le groupe comparateur sulfamide hypoglycémiant. Dans les essais comparatifs où la pioglitazone a été associée à la metformine, la prise de poids moyenne après un an était de 1,5 kg et, dans le cas de l’association avec les sulfamides hypoglycémiants, de 2,8 kg. Dans les groupes comparateurs, l’addition de sulfamide hypoglycémiant à la metformine aboutissait à une prise de poids moyenne de 1,3 kg et l’addition de metformine à un sulfamide hypoglycémiant à une perte de poids moyenne de 1,0 kg.

7Dans les études cliniques avec la pioglitazone, l’incidence d’une augmentation des ALAT supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale était équivalente à celle du placebo mais inférieure à celle observée dans les groupes comparateurs metformine ou sulfamides hypoglycémiants. Le niveau

moyen des enzymes hépatiques a été réduit lors du traitement par la pioglitazone. De rares cas d’élévation des enzymes hépatiques et de dysfonctionnement hépatocellulaire ont été rapportés aprèsCe

commercialisation. Bien que dans de très rares cas une évolution fatale ait été rapportée aucune relation de causalité n’a été établie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Symptômes

Lors des études cliniques, des patients ont pris de la pioglitazone à des doses journalières supérieures à la dose maximale recommandée de 45 mg.

Le cas de surdosage le plus important avec la pioglitazone a été rapporté chez un patient ayant pris autorisé

120 mg/jour pendant quatre jours, puis 180 mg/jour pendant sept jours, sans qu’aucun ymptôme ne soit observé.

Un épisode d'hypoglycémie peut survenir en association avec les sulfamides hyp glycémiants ou l'insuline.

Prise en charge

En cas de surdosage, un traitement adapté à l'état clinique du patientplusdoit être instauré.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

n'est

 

Classe pharmacothérapeutique: médicaments a tidiabétiques; hypoglycémiants, hors insuline

Code ATC: A10BG03

Mécanisme d’actionmédicament

La pioglitazone agit probablement par l'int rmédiaire de la réduction de l'insulinorésistance. La pioglitazone est un agoniste sélectif d s réc pteurs nucléaires PPAR-γ (peroxisomal proliferator activated receptor gamma ou récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes gamma) induisant chez l’animal une sensibilité accrue à l'insuline au niveau du foie, du tissu adipeux et du muscle squelettique. Une d m nution de la production hépatique de glucose et une augmentation de l’utilisation périphérique u glucose en cas d’insulinorésistance ont également été observées.

Effets pharmacodynamiques

Le contrôle de la glycémie à jeun et postprandiale est amélioré chez les patients présentant un diabète de type 2; il est associé à une réduction des concentrations d'insuline plasmatiques à jeun et postprandialCes.

Efficacité et sécurité clinique

Une étude clinique évaluant la pioglitazone vs le gliclazide en monothérapie a été prolongée à deux ans afin d’évaluer le délai de survenue de l’échec au traitement (défini comme l’apparition d’une HbA1c ≥ 8,0% après les six premiers mois de traitement). L’analyse de Kaplan- Meier a montré un délai plus court de survenue de l’échec au traitement chez les patients traités avec le gliclazide, comparé à la pioglitazone. A deux ans le contrôle glycémique (défini par une HbA1c < 8,0%) était maintenu chez 69% des patients traités avec la pioglitazone, comparé à 50% des patients traités avec le gliclazide. Dans une étude d’une durée de 2 ans, en association à la metformine, comparant la pioglitazone au gliclazide, le contrôle glycémique, évalué par la variation moyenne de l’HbA1c par rapport à la valeur de base, était semblable entre les groupes de traitement après un an. Le taux de détérioration de l’HbA1c pendant la deuxième année était inférieur avec la pioglitazone par rapport au gliclazide.

Dans une étude contrôlée contre placebo, des patients avec un contrôle glycémique insuffisant malgré une période d’optimisation de trois mois sous insuline, ont été randomisés dans les groupes pioglitazone ou placebo pendant 12 mois. Les patients recevant la pioglitazone avaient une réduction moyenne d’HbA1c de 0,45% comparativement au groupe qui recevait uniquement l’insuline, et une réduction des doses d’insuline dans le groupe pioglitazone a été notée.

L’analyse HOMA a montré que la pioglitazone améliore le fonctionnement des cellules bêta et augmente la sensibilité à l’insuline. Des études cliniques sur deux ans montrent le maintien de cet effet.

Dans les études cliniques sur un an, la pioglitazone entraîne uniformément une réduction statistiquement significative du ratio albumine/créatinine par rapport à la valeur de base.

Les effets de la pioglitazone (45 mg en monothérapie versus placebo) ont été étudiés dans un essai de 18 semaines chez des patients diabétiques de type 2. Une prise de poids significative a été ob ervée sous pioglitazone. Une diminution significative de la graisse abdominale a été observée en même temps qu’une augmentation de la graisse sous-cutanée. Des changements similaires de la d stribution de la masse grasse corporelle observés sous pioglitazone se sont accompagnés d’une amélioration de l’insulino-sensibilité. Une diminution des triglycérides plasmatiques et des acides gras libres circulants ainsi qu'une augmentation du HDL-cholestérol ont été observées dans la pl p rt des essais cliniques en comparaison au placebo, avec une augmentation légère, mais non cliniquement significative du LDL-

Dans des études cliniques d’une durée allant jusqu'à deux ans, a pioglitazone a réduit

cholestérol.

plus

autorisé

 

comparativement au placebo, à la metformine, ou au gliclazide, les triglycérides plasmatiques totaux, les acides gras libres, et a augmenté le taux du HDL-Choles érol. La pioglitazone n'a pas entraîné d’augmentation statistiquement significative du niveau de cholestérol LDL comparée au placebo, alors

effet sur les triglycérides absorbés et ceux synthétisésn'estpar le foie. Ces effets étaient indépendants des effets de la pioglitazone sur la glycémie et avaient une différence statistiquement significative comparativement au glibenclamide.

qu'on observait des réductions avec la metformine

t le gliclazide. Dans une étude sur 20 semaines, la

pioglitazone a réduit l’hypertriglycéridémie postpra

dial , ainsi que les triglycérides à jeun, par un

Pour être inclusmédicamentdans l’ tude, les patients devaient présenter un ou plusieurs des antécédents suivants: infarctus du yocarde, accident vasculaire cérébral, intervention coronarienne transcutanée ou

Dans PROACTIVE, étude de morbi- ortalité cardiovasculaire, 5238 patients diabétiques de type 2

avec atteinte macro vasculaire ajeure préexistante ont reçu de façon randomisée de la pioglitazone

ou un placebo en association à leurs traitements antidiabétiques et cardiovasculaires préexistants, pour

une durée allant jusqu’à 3,5 ans. L’âge moyen de la population étudiée était de 62 ans et l’ancienneté

moyenne du diabète éta t e 9,5 ans. Environ un tiers des patients ont reçu de l’insuline en association avec la metformine et/ou un sulfamide hypoglycémiant.

pontage coronarien, syndrome coronarien aigu, maladie coronaire, artériopathie périphérique obstructive. Environ 50% des patients avaient un antécédent d’infarctus du myocarde et 20%

d’accidentCevasculaire cérébral. Environ 50% de la population étudiée avaient au moins deux des antécédents cardiovasculaires retenus comme critères d’inclusion. Presque tous les patients (95%) recevaient des médicaments à visée cardiovasculaire (bêtabloquants, IEC, antagonistes de l’angiotensine II, inhibiteurs calciques, dérivés nitrés, diurétiques, aspirine, statines, fibrates).

Bien que l’étude n’ait pas atteint son objectif principal qui était un critère composite incluant toutes les causes de mortalité, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral, syndrome coronarien aigu, amputation majeure du membre inferieur, revascularisation coronarienne et revascularisation de la jambe, les résultats suggèrent qu’il n’y a pas de risque cardiovasculaire lié à l’utilisation à long terme de la pioglitazone. Cependant l’incidence des œdèmes, de la prise de poids et de l’insuffisance cardiaque ont été augmentées. Il n’a pas été observé une augmentation de la mortalité par insuffisance cardiaque.

Population pédiatrique

L’Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec la pioglitazone dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le diabète de type 2. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, la pioglitazone est rapidement absorbée; le pic de concentration plasmatique de pioglitazone inchangée se produit 2 heures après la prise. Les concentrations

plasmatiques sont proportionnelles à la dose (doses de 2 à 60 mg). L'état d'équilibre est atteint 4 à 7 jours après la prise. L'administration répétée n'entraîne pas d'accumulation du produit ou de es

La pioglitazone et tous les métabolites actifs sont fortement liés aux protéinesautoriséplasmatiques (> 99%). Biotransformation

métabolites. L'absorption n'est pas influencée par la prise alimentaire. La biodisponib l té ab olue est supérieure à 80%.

Distribution

Chez l'homme, le volume de distribution estimé est de 0,25 l/kg.

La pioglitazone subit un métabolisme hépatique important par hydroxylation des groupes méthylène

n'est

plus

aliphatiques, essentiellement dû au cytochrome P4502C8, et peut être à de nombreux autres isoformes

dans une moindre mesure. Trois des six métabolit s id ntifiés sont actifs (M-II, M-III et M-IV). En

prenant à la fois en compte les concentrations plasmatiqu s et la liaison aux protéines plasmatiques, la

pioglitazone et le métabolite M-III contribuent de façon équivalente à l’efficacité. Selon les mêmes critères, la contributionmédicamentdu métabolite M-IV à l’efficacité est environ trois fois plus importante que celle de la pioglitazone, alors que l’efficacité relative de M-II est minime.

Des études in vitro n'ont montré aucune inhibition d'une sous-unité quelconque du cytochrome P450 par la pioglitazone. Chez l’hom e, il n’y a pas d'induction des principales isoenzymes inductibles du cytochrome P450:1A, 2C8/9 et 3A4.

Des études d’interaction ont montré que la pioglitazone n’avait pas d’effet significatif sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la digoxine, de la warfarine, de la phenprocoumone et de la metformine.

Au cours de l'ad inistration concomitante de la pioglitazone et du gemfibrozil (un inhibiteur du cytochrome P450 2C8) ou de la rifampicine (un inducteur du cytochrome P450 2C8), il a été observé, respectivCem nt, une augmentation ou une diminution de la concentration plasmatique de la pioglitazone (voir rubrique 4.5).

Élimination

Après administration par voie orale de pioglitazone radiomarquée chez l'homme, la fraction marquée a été retrouvée essentiellement dans les fèces (55%) et à un moindre degré dans les urines (45%). Chez l'animal, seule une faible quantité de pioglitazone inchangée a pu être détectée dans les urines ou les fèces. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de la pioglitazone inchangée chez l'homme est de 5 à 6 heures et de 16 à 23 heures pour ses métabolites actifs totaux.

Sujets âgés

A l'état d'équilibre la pharmacocinétique est identique chez les patients âgés de 65 ans et plus et chez les sujets jeunes.

Insuffisant rénal

Chez l'insuffisant rénal, les concentrations plasmatiques de la pioglitazone et de ses métabolites sont plus faibles que celles observées chez les sujets ayant une fonction rénale normale, mais la clairance orale de la molécule mère est identique. Ainsi, la concentration de la pioglitazone libre (non liée) est inchangée.

Insuffisant hépatique

La concentration plasmatique totale de pioglitazone est inchangée, mais le volume de distribution est supérieur. Ainsi, la clairance intrinsèque est diminuée avec une fraction libre plus importante de pioglitazone.

5.3 Données de sécurité préclinique

observée dans les études animales avec la pioglitazone. Cette diminution eautorisét attribuée à l'action de la pioglitazone qui diminue l'hyper insulinémie maternelle, et à une a gmentation de l’insulinorésistance

Les études de toxicité après administration répétée chez la souris, le rat, le chien et le s nge ont montré une augmentation du volume plasmatique avec hémodilution, une anémie et une hypertrophie

cardiaque excentrique réversible. De plus, une augmentation des infiltrations et dépô s graisseux a été

observée. Ces résultats ont été notés d’une espèce à l’autre à des concentr tions plasmatiques

inférieures ou égales à 4 fois celles utilisées en clinique. Une diminution de la croissance fœtale a été

plus Aucun potentiel génotoxique n'a été observé dans les e ais de génotoxicité in vivo et in vitro. Une

qui apparaît durant la grossesse, ce qui réduit ainsi la disponibi ité des s bstrats métaboliques pour la croissance fœtale.

incidence accrue d'hyperplasie (chez le mâle et la f m ll ) et de tumeurs (chez le mâle) de l'épithélium

de la vessie a été observée chez les rats traités jusqu’à 2 ans par la pioglitazone.

La formation et la présence de calculs urinaires avec pour conséquence une irritation et une

 

n'est

hyperplasie ont été définies comme le méca isme de base de la réponse tumorigène observée chez le

rat mâle. Une étude de mécanisme de 24 mois chez le rat mâle a montré que l’administration de

pioglitazone provoquait une aug

entation de l’incidence des modifications hyperplasiques de la

vessie. Une acidification des ali

ents a diminué significativement l’incidence des tumeurs sans

Aucune réponsemédicamenttumorigène n'a été observée chez la souris quel que soit le sexe. L'hyperplasie de la vessie n'a pas été observée chez le chien ou le singe traités jusqu’à 12 mois par la pioglitazone.

toutefois la supprimer. La présence de microcristaux a exacerbé la réponse hyperplasique mais elle

n’était pas considérée comme la ause première des modifications hyperplasiques. La pertinence chez l’homme de ces résultats tumorigènes chez le rat mâle ne peut être exclue.

Dans un modèle animal de polypose adénomateuse familiale, un traitement par deux autres

thiazolidinedionesCe a augmenté le nombre de tumeurs du colon. La pertinence de cette découverte est inconnue.

Évaluation du risque environnemental: une incidence environnementale n’est pas attendue de l’utilisation clinique de la pioglitazone.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Lactose monohydraté

Hydroxypropylcellulose (E463)

Croscarmellose sodium

Stéarate de magnésium (E572)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

5 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Boîtes de 14, 28, 30, 56, 60, 90 et 98 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA/Al/PVC-Al foil).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

autorisé

6.6

Précautions particulières d’élimination

 

 

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

 

 

7.

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

 

 

 

plus

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo me to, Slovénie

 

 

n'est

 

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

14 comprimés: médicamentEU/1/11/721/001

28 comprimés: EU/1/11/721/002

30 comprimés: EU/1/11/721/003

56 comprimés: EU/1/11/721/004

60 comprimés: EU/1/11/721/005

90 comprimés: EU/1/11/721/006

98 comprimés: EU/1/11/721/007

9.DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date deCepremière autorisation: 21/3/2012

Date de dernier renouvellement:

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Paglitaz 30 mg comprimés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 30 mg de pioglitazone (sous forme de chlorhydrate).

Excipient(s) à effet notoire:

Chaque comprimé contient 176,46 mg de lactose (voir rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

 

autorisé

 

 

Les comprimés sont blanc à blanc cassé, ronds, à bords biseautés (diamètre 8,0 mm).

4.

DONNÉES CLINIQUES

 

plus

 

 

4.1

Indications thérapeutiques

n'est

 

 

 

 

La pioglitazone est indiquée en seconde ou en troisième in en ion dans le traitement du patient

diabétique de type 2 comme indiqué ci-dessous:

 

En monothérapie

 

 

-

chez les adultes, en particulier en surpoids, i suffisamment contrôlés par le régime ou l’exercice

 

suffisant.médicament

 

 

physique et chez qui la metformine est con re-indiquée ou non tolérée.

En bithérapie orale en association av c

 

-

la metformine, chez les adultes,

n particulier en surpoids, lorsqu’une dose maximale tolérée

 

d’une monothérapie orale par

etformine ne permet pas d’obtenir un contrôle glycémique

-un sulfamide hypogly émiant, uniquement chez les adultes intolérants à la metformine ou pour lesquels la metform ne est contre-indiquée, lorsqu’une dose maximale tolérée d’une monothérapie orale par sulfamide hypoglycémiant ne permet pas d’obtenir un contrôle glycémique suffisant.

En triple association orale avec

-la m tformine et un sulfamide hypoglycémiant chez les adultes, en particulier en surpoids, chez lesquels les associations en bithérapie ci-dessus ne permettent pas d’obtenir un contrôle glycémique suffisant.

-La pioglitazone est également indiquée en association avec l’insuline chez les adultes

diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par l’insuline et chez qui la metformine est contre-indiquée ou mal tolérée (voir rubrique 4.4).Ce

Les patients doivent être réexaminés 3 à 6 mois après l’initiation du traitement avec la pioglitazone, afin d’évaluer l’adéquation de la réponse au traitement (réduction de l’HbA1c). Pour les patients qui ne montrent pas une réponse adéquate, le traitement avec la pioglitazone doit être arrêté. Au vu des risques potentiels d’un traitement prolongé, les prescripteurs doivent confirmer lors des visites de routine ultérieures que le bénéfice de la pioglitazone est maintenu (voir rubrique 4.4).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Le traitement par la pioglitazone peut être initié à la dose de 15 mg ou 30 mg en une seule prise quotidienne. La dose pourra être augmentée progressivement jusqu’à la dose de 45 mg en une seule prise quotidienne.

En association à l’insuline, la dose d’insuline peut être maintenue lors de l’initiation du traitement par pioglitazone. En cas d’hypoglycémie, la dose d’insuline devra être diminuée.

Population particulière

Sujet âgé

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'uneautoriséinsuffisance rénale (clearance de la créatinine > 4 ml/ min) (voir rubrique 5.2). La pioglitazone ne doit pas être

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé (voir rubrique 5.2). Les m decins

doivent débuter le traitement avec la plus petite dose disponible et augmenter la dose progre ivement, en particulier quand la pioglitazone est utilisée en association avec l’insuline (voir sect on 4.4 Rétention hydrique et insuffisance cardiaque).

Insuffisant rénal

administrée chez les patients dialysés, aucune information n'étant disponible dans cette population.

Insuffisant hépatique

 

 

plus

La pioglitazone ne doit pas être utilisée chez les pati

nts atteints d'insuffisance hépatique (voir

rubriques 4.3 et 4.4)

n'est

 

Population pédiatrique

 

médicament

 

La sécurité et l’efficacité de la pioglitazon chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

La pioglitazone est a m n strée par voie orale en une seule prise par jour pendant ou en dehors des repas. Les comprim s oivent être avalés avec un verre d’eau.

4.3 Contre-indications

-Ceune hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

-une insuffisance cardiaque ou des antécédents d’insuffisance cardiaque (NYHA stades I à IV),

-une insuffisance hépatique,

-une acidocétose diabétique,

-cancer de la vessie ou antécédents de cancer de la vessie,

-hématurie macroscopique non explorée.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Rétention hydrique et insuffisance cardiaque

La pioglitazone peut provoquer une rétention hydrique susceptible d'aggraver ou d’accélérer l’évolution vers une insuffisance cardiaque. Chez des patients présentant au moins un facteur de risque de développer une insuffisance cardiaque, (par ex. antécédent d’infarctus du myocarde, maladie

coronaire symptomatique ou chez les sujets âgés) les médecins doivent initier la pioglitazone à la plus faible dose disponible et l’augmenter graduellement.

Il conviendra de rechercher les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque, de prise de poids ou d’œdème, en particulier chez les patients ayant une réserve cardiaque réduite. Des cas d'insuffisance cardiaque ont été observés, après commercialisation, lorsque l’insuline était associée à la pioglitazone, chez des patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque. Quand la pioglitazone est utilisée en association avec l’insuline, l’apparition de signes ou symptômes d’insuffisance cardiaque, d’une prise de poids et d’œdèmes doit être surveillée. L’insuline et la pioglitazone étant associées à une rétention hydrique, leur administration concomitante peut augmenter le risque d’œdème. Des cas d’œdème périphérique et d’insuffisance cardiaque ont également été observés, après commercialisation, chez des patients utilisant de façon concomitante la pioglitazone et des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris les inhibiteurs COX-2 sélectifs. La pioglitazone doit être arrêtée en cas de dégradation de l’état cardiaque.

Une étude de morbi-mortalité cardiovasculaire avec la pioglitazone a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 de moins de 75 ans, avec une atteinte macro vasculaire majeu e p éexistante. La pioglitazone ou un placebo ont été ajoutés aux traitements antidiabétiques et cardi vasculaires préexistants, pour une durée allant jusqu’à 3,5 ans. Cette étude a montré une a gmentation des cas d’insuffisance cardiaque rapportés, cependant sans augmentation de la mort lité.

Sujet âgé

 

 

autorisé

 

 

 

L’association avec l'insuline doit être considérée avec prudence chez les sujets âgés en raison du

risque accru d'insuffisance cardiaque sévère.

 

plus

 

Au vu des risques liés à l’âge (en particulier cancer de la vessie, fractures et insuffisance cardiaque), le

 

n'est

 

 

rapport bénéfice/risque doit être considéré avec attention à la fois avant et pendant le traitement chez

les sujets âgés.

 

 

 

Cancer de la vessie

 

 

 

médicament

 

 

 

Dans une méta-analyse d'essais cliniques co trôlés, des cas de cancer de la vessie ont été rapportés plus fréquemment avec la pioglitazone (19 cas pour 12 506 patients, 0,15%) que dans les groupes témoins (7 cas pour 10212 patients, 0,07%) Risque Relatif (RR) = 2,64 (IC 95%, 1.11 - 6.31,

p = 0,029). Après exclusion des patients chez lesquels l'exposition au médicament étudié a été inférieure à un an lors du di gnostic de cancer de la vessie, il y a eu 7 cas (0,06%) pour le groupe pioglitazone et 2 cas (0,02%) pour le groupe témoin. Les données épidémiologiques disponibles suggèrent également un r sque légèrement accru de cancer de la vessie chez les patients diabétiques traités par la pioglitazone, en particulier chez les patients traités pour les plus longues durées et avec les plus hautes doses cumulées. Un risque possible après le traitement à court terme ne peut être exclu.

Les facteurs de risque de cancer de la vessie doivent être évalués avant d'initier le traitement avec la pioglitazoneCe(c s risques comprennent l'âge, les antécédents de tabagisme, l’exposition à certains agents professionnels ou de chimiothérapie, par exemple cyclophosphamide ou une radiothérapie antérieure dans la région pelvienne). Toute hématurie macroscopique doit être explorée avant de débuter le traitement avec la pioglitazone.

Les patients doivent être avisés de consulter rapidement leur médecin si une hématurie macroscopique ou d'autres symptômes tels que la dysurie ou une miction impérieuse surviennent pendant le traitement.

Surveillance de la fonction hépatique

De rares cas de dysfonctionnement hépatocellulaire ont été rapportés après commercialisation (voir rubrique 4.8). Une surveillance périodique des enzymes hépatiques est donc recommandée. Chez tous les patients, un dosage des enzymes hépatiques devra être pratiqué avant l'instauration du traitement par la pioglitazone. Un traitement par la pioglitazone ne doit pas être instauré chez les patients ayant

des enzymes hépatiques élevées (ALAT > 2,5 fois la limite supérieure de la normale) ou présentant tout autre signe d'une pathologie hépatique.

Après l'instauration du traitement par la pioglitazone, il est recommandé de contrôler les enzymes hépatiques périodiquement sur la base de l’évaluation clinique. Si le taux d’ALAT est augmenté sous traitement (plus de 3 fois la limite supérieure de la normale), un nouveau contrôle devra être réalisé le plus tôt possible. Si le taux d’ALAT reste à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale, le traitement doit être arrêté. Lorsqu'un patient a des symptômes suggérant une atteinte hépatique (nausées d'origine inexpliquée, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, anorexie et/ou urines foncées), les enzymes hépatiques devront être contrôlées. Dans l'attente des résultats, la décision de maintenir le patient sous pioglitazone reposera sur l'interprétation clinique. En cas d’ictère, le médicament doit être arrêté.

Prise de poids

Les essais cliniques avec la pioglitazone ont mis en évidence une prise de poids dose-dépendante. Cette prise de poids serait liée à l’accumulation de graisses associée dans certains cas à une rétention hydrique. Dans certains cas, l’augmentation de poids peut être un symptôme d’insuffisance cardiaque. De ce fait, le poids doit être surveillé attentivement. Le traitement du diabète reposant également sur le régime alimentaire, les patients devront suivre attentivement leur prescription diététique.

Hématologie

plus

autorisé

 

Une diminution de 4,0% du taux d’hémoglobine moyen et de 4,1% de l’hématocrite est associée au

traitement par la pioglitazone. Elle peut être expliquée par une hémodilution. Lors d’essais cliniques contrôlés et comparatifs avec la pioglitazone, des changemen s similaires ont été observés avec la metformine (diminution de l’hémoglobine 3–4% et de l’héma ocrite 3,6–4,1%) et dans une moindre mesure les sulfamides hypoglycémiants et l’insuline (diminution de l’hémoglobine 1–2% et de l’hématocrite 1–3,2%).

Hypoglycémie

n'est

médicament

 

En raison de l’augmentation de la sensibilité à l’insuline, les patients recevant la pioglitazone dans le

cadre d'une bithérapie ou d'une trithérapie orale avec un sulfamide hypoglycémiant, ou d’une

bithérapie avec l’insuline, peuvent présenter un risque d'hypoglycémie dose-dépendante et une

réduction de la dose du sulf mide hypoglycémiant ou de l’insuline pourrait alors s'avérer nécessaire. Troubles oculaires

Des cas de survenue ou d’aggravation d’œdèmes maculaires, avec diminution de l’acuité visuelle, ont été rapportés avec les thiazolidinediones, y compris la pioglitazone, après leur commercialisation. Parmi ces patients, plusieurs ont rapporté des œdèmes périphériques concomitants. Une relation directeCentre la pioglitazone et les œdèmes maculaires n’a pas été clairement établie, cependant les prescripteurs doivent être alertés de la possible survenue d’œdèmes maculaires chez les patients rapportant des troubles de l’acuité visuelle; une consultation ophtalmologique doit être envisagée.

Autres

Une augmentation de l’incidence des fractures osseuses chez les femmes, a été observée lors d’une analyse des effets indésirables issus des essais cliniques randomisés, contrôlés, en double aveugle, portant sur plus de 8100 patients traités par la pioglitazone et plus de 7400 patients traités par des comparateurs suivis jusqu’à 3,5 ans.

Des fractures ont été observées chez 2,6% des femmes traitées par la pioglitazone contre 1,7% des femmes traitées par un comparateur. Aucune augmentation des taux de fractures n'a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1,3%) versus un comparateur (1,5%).

L'incidence des fractures calculée pour 100 patient-années a été de 1,9 fracture chez les femmes traitées par la pioglitazone et de 1,1 fractures chez les femmes traitées par un comparateur. Dans cette analyse, la différence de risque de fracture pour les femmes sous pioglitazone est donc de 0,8 fracture pour 100 patient-années en plus.

Dans l'étude PROactive, étude de morbi-mortalité cardiovasculaire menée sur 3,5 ans, 44/870 (5,1%, 1.0 fracture pour 100 patients-années) des patientes traitées par la pioglitazone ont présenté des fractures contre 23/905 (2,5%, 0,5 fracture pour 100 patients-années) des patientes traitées par un comparateur. Aucune augmentation des taux de fractures n'a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1,7%) versus un comparateur (2,1%).

Certaines études épidémiologiques ont suggéré une augmentation du risque de fracture similaire chez les hommes et les femmes.

Le risque de fracture doit être pris en considération lors de la prise en charge au long cours des patients traités par la pioglitazone.

Du fait de l'amélioration de la sensibilité à l'insuline, une reprise de l’ovulation peut se produire chez

les patientes souffrant du syndrome des ovaires polykystiques. Il existe alors n risque de grossesse.

Les patientes doivent être informées de ce risque de grossesse. Si une p tiente désire une grossesse ou si une grossesse survient, le traitement devra être arrêté (voir rubrique 4.6).

autorisé

La pioglitazone doit être utilisée avec prudence en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs (ex.

gemfibrozil) ou d'inducteurs (ex. rifampicine) du cytochrome P450 2C8. Le contrôle glycémique doit être étroitement surveillé. Une adaptation de la dose de pioglitazone au sein de l'intervalle posologique

Paglitaz contient lactose. Ce médicament est co tre-i diqué chez les patients présentant une

recommandé ou des modifications du traitement antidiabé ique doivent être envisagée (voir rubrique

4.5).

n'est

plus

 

 

 

intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose. (maladiesmédicamenthéréditaires rares).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Des études d'interaction ont montré que la pioglitazone ne modifie pas les propriétés pharmacocinétiques ou pharm codynamiques de la digoxine, de la warfarine, de la phenprocoumone et de la metformine. L'adm n stration concomitante de la pioglitazone et de sulfamides hypoglycémiants ne semble pas modifier la pharmacocinétique des sulfamides hypoglycémiants. Les études réalisées chez l'homme ne suggèrent aucune induction des principales isoenzymes inductibles du cytochrome P450: 1A, 2C8/9 et 3A4. Des études in vitro n'ont montré aucune inhibition d'un sous- type du cytochro e P450. De ce fait, des interactions avec des substances métabolisées par ces enzymes (contraceptifs oraux, cyclosporine, inhibiteurs calciques et inhibiteurs de la HMG CoA réductasCe) ne sont pas attendues.

Au cours de l'administration concomitante de la pioglitazone et du gemfibrozil (un inhibiteur du cytochrome P450 2C8), une augmentation d’un facteur 3 de l’aire sous courbe (AUC) de la pioglitazone a été observée. Compte tenu du risque potentiel d'augmentation des événements indésirables dose-dépendants, une diminution de la dose de pioglitazone pourra s'avérer nécessaire en cas d'administration concomitante de gemfibrozil. Une surveillance étroite du contrôle glycémique doit être envisagée (voir rubrique 4.4). A l’inverse, au cours de l'administration concomitante de la pioglitazone et de la rifampicine (un inducteur du cytochrome P450 2C8), une diminution de 54% de l'AUC de la pioglitazone a été observée. Une augmentation de la dose de pioglitazone pourra s'avérer nécessaire en cas d'administration concomitante de rifampicine. Une surveillance étroite du contrôle glycémique doit être envisagée (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Chez l’Homme, il n’existe pas de données adéquates permettant d’évaluer la sécurité de la pioglitazone pendant la grossesse. Chez l'animal, les études de toxicité ont montré une diminution de la croissance fœtale chez des fœtus exposés. Cette toxicité est attribuée à l'action de la pioglitazone qui diminue l'hyper insulinémie chez la mère et à l'insulinorésistance qui apparaît durant la grossesse, réduisant ainsi l'utilisation des substrats métaboliques lors de la croissance fœtale. Le risque potentiel d'un tel phénomène n'est pas connu chez la femme. La pioglitazone ne doit pas être utilisée pendant la grossesse.

Allaitement

Chez l'animal (rate), la pioglitazone a été détectée dans le lait. En l’absence de données concernant le passage de la pioglitazone dans le lait maternel, la pioglitazone ne doit pas être utilisée chez la femme qui allaite.

Fertilité

Dans les études de fécondité faites chez l’animal, il n’a pas été mis en évidence d’effets sur la

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

reproduction, la fécondation ou l’indice de fécondité.

plus

autorisé

 

La pioglitazone n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, les patients souffrantn'estde roubles visuels doivent être prudents lors de la conduite de véhicules ou lors de l’utilisation d s machines.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés à une fréque ce supérieure à 0,5% par rapport au placebo et supérieure à un cas isolé chez les pati nts r cevant de la pioglitazone dans le cadre d’ études en double aveugle sont listés ci-dessous selon la classification MedDRA (par classe d’organe et de fréquence absolue). Les fréquences sont définies comme suit::

-très fréquent (≥ 1/10)

-fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

-peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

-rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

-très rare (< 1/10 000)

-fréquence indéterminée (ne pouvant être estimée à partir des données disponibles).médicament

 

Ce

 

 

 

 

 

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant

d’incidence et de gravité.

 

 

 

 

 

Liste tabulée des effets indésirables

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Effet indésirable

 

Fréquence des effets indésirables de la pioglitazone selon le traitement

 

 

 

 

 

administré

 

 

 

 

 

Mono-

 

Association

 

 

 

 

Avec

Avec

Avec

Avec

 

 

 

thérapie

metformine

sulfamide

metformine

insuline

 

 

 

 

 

hypo-

et sulfamide

 

 

 

 

 

 

glycémiant

hypo-

 

 

 

 

 

 

 

glycémiant

 

 

Infections et

 

 

 

 

 

 

 

infestations

 

 

 

 

 

 

Effet indésirable

Fréquence des effets indésirables de la pioglitazone selon le traitement

 

 

 

 

administré

 

 

 

 

Mono-

 

 

 

Association

 

 

Avec

Avec

 

Avec

Avec

 

thérapie

metformine

sulfamide

 

metformine

insuline

 

 

 

 

hypo-

et sulfamide

 

 

 

 

 

glycémiant

 

hypo-

 

 

 

 

 

 

 

 

glycémiant

 

infection

fréquent

fréquent

fréquent

 

fréquent

fréquent

respiratoire haute

 

 

 

 

 

 

 

 

bronchite

 

 

 

 

 

 

 

fréquent

sinusite

peu fréquent

peu fréquent

peu fréquent

peu fréquent

peu fréquent

Affections

 

 

 

 

 

 

 

 

hématologiques

 

 

 

 

 

 

 

 

et du système

 

 

 

 

 

 

 

 

lymphatique

 

 

 

 

 

 

 

 

anémie

 

fréquent

 

 

 

 

 

Affections du

 

 

 

 

 

 

 

 

système

 

 

 

 

 

 

 

 

immunitaire

 

 

 

 

 

 

 

 

Hypersensibilité et

fréquence

fréquence

fréquence

 

fréquence

fréquence

réactions

indéterminée

indéterminée

indéterminée

indéterminéeautoriséindéterminée

allergiques1

 

 

 

 

 

 

 

 

Troubles du

 

 

 

 

plus

 

 

métabolisme et

 

 

 

 

 

 

de la nutrition

 

 

 

 

 

 

hypoglycémie

 

 

 

p u fréquent

très fréquent

fréquent

augmentation de

 

 

 

p u fréquent

 

 

 

l’appétit

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections du

 

 

n'est

 

 

 

 

système nerveux

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypo-esthésie

fréquent

fréquent

fréquent

 

fréquent

fréquent

céphalée

 

fréquent

peu fréquent

 

 

 

étourdissement

 

 

 

fréquent

 

 

 

insomnie

peu fréquent

peu fréquent

peu fréquent

peu fréquent

peu fréquent

Affections

 

 

 

 

 

 

 

 

oculaires

 

 

 

 

 

 

 

 

troubles visuels2

fréquent

fréquent

peu fréquent

 

 

 

œdèmemaculaire3

fréquence

fréquence

fréquence

 

fréquence

fréquence

 

indéterminée

indéterminée

indéterminée

indéterminée

indéterminée

Affections de

médicament

 

 

 

 

 

 

l’oreille t du

 

 

 

 

 

 

labyrinthe

 

 

 

 

 

 

 

 

vertiges

 

 

 

peu fréquent

 

 

 

Ce

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

 

 

 

 

 

 

 

 

cardiaques

 

 

 

 

 

 

 

 

insuffisance

 

 

 

 

 

 

 

fréquent

cardiaque 4

 

 

 

 

 

 

 

 

Tumeurs

 

 

 

 

 

 

 

 

bénignes,

 

 

 

 

 

 

 

 

malignes et non

 

 

 

 

 

 

 

 

précisées (incl

 

 

 

 

 

 

 

 

kystes et polypes)

 

 

 

 

 

 

 

 

cancer de la vessie

peu fréquent

peu fréquent

peu fréquent

peu fréquent

peu fréquent

Affections

 

 

 

 

 

 

 

 

respiratoires,

 

 

 

 

 

 

 

 

Effet indésirable

Fréquence des effets indésirables de la pioglitazone selon le traitement

 

 

 

 

administré

 

 

 

 

Mono-

 

 

 

Association

 

 

Avec

Avec

 

Avec

Avec

 

thérapie

metformine

sulfamide

 

metformine

insuline

 

 

 

 

hypo-

et sulfamide

 

 

 

 

 

glycémiant

 

hypo-

 

 

 

 

 

 

 

 

glycémiant

 

thoraciques et

 

 

 

 

 

 

 

 

médiastinales

 

 

 

 

 

 

 

 

dyspnée

 

 

 

 

 

 

 

fréquent

Affections

 

 

 

 

 

 

 

 

gastrointestinales

 

 

 

 

 

 

 

 

flatulence

 

peu fréquent

fréquent

 

 

 

Affections de la

 

 

 

 

 

 

 

 

peau et du tissus

 

 

 

 

 

 

 

 

sous-cutané

 

 

 

 

 

 

 

 

sudation

 

 

 

peu fréquent

 

 

 

Affections

 

 

 

 

 

 

autorisé

musculosqueletti

 

 

 

 

 

 

ques et

 

 

 

 

 

 

systémiques

 

 

 

 

 

 

fracture5

fréquent

fréquent

fréquent

 

fréquent

fréquent

arthralgie

 

fréquent

 

 

 

fréquent

fréquent

mal de dos

 

 

 

 

plus

 

 

fréquent

Affections du

 

 

 

 

 

 

 

rein et des voies

 

 

 

 

 

 

 

 

urinaires

 

 

 

 

 

 

 

 

hématurie

 

fréque t

 

 

 

 

 

glycosurie

 

 

 

peu fréquent

 

 

 

 

 

 

n'est

 

 

 

 

protéinurie

 

 

 

peu fréquent

 

 

 

Affections des

 

 

 

 

 

 

 

 

organes de

 

 

 

 

 

 

 

 

reproduction et

 

 

 

 

 

 

 

 

du sein

 

 

 

 

 

 

 

 

dysfonction

 

fréquent

 

 

 

 

 

érectile

 

 

 

 

 

 

 

 

Troubles

médicament

 

 

 

 

 

 

généraux et

 

 

 

 

 

 

anomalies au

 

 

 

 

 

 

site

 

 

 

 

 

 

d’administration

 

 

 

 

 

 

Œdème

 

 

 

 

 

 

 

very fréquent

fatigue

 

 

 

peu fréquent

 

 

 

Ce

 

 

 

 

 

 

 

 

Investigations

 

 

 

 

 

 

 

 

prise de poids6

fréquent

fréquent

fréquent

 

fréquent

fréquent

augmentation de

 

 

 

 

 

 

fréquent

 

la créatine

 

 

 

 

 

 

 

 

phosphokinase

 

 

 

 

 

 

 

 

sanguine

 

 

 

 

 

 

 

 

augmentation de la

 

 

 

peu fréquent

 

 

 

lactate

 

 

 

 

 

 

 

 

déshydrogénase

 

 

 

 

 

 

 

 

augmentation de

fréquence

fréquence

fréquence

 

fréquence

fréquence

l’alanine

indéterminée

indéterminée

indéterminée

indéterminée

indéterminée

aminotransferase7

 

 

 

 

 

 

 

 

Description d’effets indésirables sélectionnés

1 Depuis la commercialisation, des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez des patients traités avec la pioglitazone. Ces réactions incluent des cas d’anaphylaxie, d’œdème de Quincke et d'urticaire.

2 Des troubles visuels ont été rapportés particulièrement en début de traitement. Ils sont liés au changement de la glycémie qui est responsable d’une altération temporaire de la turgescence et de l’indice de réfraction du cristallin comme cela a été observé avec d’autres traitements hypoglycémiants.

3 Des œdèmes ont été rapportés chez 6 à 9% des patients ayant reçu la pioglitazone pendant plus d’un

an au cours d’essais cliniques contrôlés. Le taux d’œdèmes dans les groupes comparateurs (sulfamides autorisé

hypoglycémiants, metformine) était de 2 à 5%. Les œdèmes étaient en général légers à mod r s, ne nécessitant pas l’arrêt du traitement.

4 Dans les essais cliniques contrôlés, l’incidence des insuffisances cardiaques rapp r ées avec la

pioglitazone était similaire à celle des groupes placebo, metformine et sulfamides hypoglycémiants,

mais elle était augmentée quand la pioglitazone était utilisée en association vec l’insuline. Dans une étude de morbi-mortalité cardiovasculaire réalisée chez des patients ayant une pathologie macro

placebo. Cependant, ceci n'a pas conduit à une augmentation plusde a mortalité dans l’étude. Dans cette étude chez les patients recevant la pioglitazone avec de l'insuline, un pourcentage plus élevé de

vasculaire majeure préexistante, l’incidence de l’insuffisance cardiaque évère, quand la pioglitazone a

été ajoutée à un traitement comprenant de l’insuline, était de 1,6% périeure à celle du groupe

patients souffrant d'insuffisance cardiaque a été observé chez les patients âgés de ≥65 ans par rapport à ceux de moins de 65 ans (9,7% contre 4,0%). Chezn'estles pa ien s prenant de l'insuline sans pioglitazone,

l'incidence de l'insuffisance cardiaque était de 8,2% ch z l ≥65 ans contre 4,0% chez les patients de moins de 65 ans. Des cas d’insuffisance cardiaque o t été rapportés depuis la commercialisation de la

pioglitazone, et plus fréquemment quand la pioglitazone était utilisée en association avec l’insuline ou chez des patientsmédicamentayant des antécédents d’insuffisance cardiaque.

5 Des données sur les effets indésirabl s issues des essais cliniques randomisés en double aveugle et contrôlés versus comparateurs (plac bo ou comparateur actif), et portant sur plus de 8100 patients traités par la pioglitazone et plus de 7400 patients traités par des comparateurs suivis jusqu’à 3,5 ans ont été analysées. Un taux plus élevé de fractures a été observé chez les femmes traitées par la pioglitazone (2,6%) par rapport à celles traitées par un comparateur (1,7%). Aucune augmentation du taux de fractures n'a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1,3%) versus un comparateur (1,5%). Dans l'étude PROactive, étude de morbi-mortalité cardiovasculaire menée sur 3,5 ans, 44/870 (5,1%) des patientes traitées par la pioglitazone ont présenté des fractures contre 23/905 (2,5%) des patientes traitées par un comparateur. Aucune augmentation des taux de fractures n'a été observée chez les ho mes traités par la pioglitazone (1,7%) versus comparateur (2,1%).

6Lors d’essais cliniques contrôlés et comparatifs avec la pioglitazone administrée en monothérapie, la prise de poids moyenne était de 2 à 3 kg après un an. Ceci est identique à ce qui a été observé avec le groupe comparateur sulfamide hypoglycémiant. Dans les essais comparatifs où la pioglitazone a été associée à la metformine, la prise de poids moyenne après un an était de 1,5 kg et, dans le cas de l’association avec les sulfamides hypoglycémiants, de 2,8 kg. Dans les groupes comparateurs, l’addition de sulfamide hypoglycémiant à la metformine aboutissait à une prise de poids moyenne de 1,3 kg et l’addition de metformine à un sulfamide hypoglycémiant à une perte de poids moyenne de 1,0 kg.

7Dans les études cliniques avec la pioglitazone, l’incidence d’une augmentation des ALAT supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale était équivalente à celle du placebo mais inférieure à celle observée dans les groupes comparateurs metformine ou sulfamides hypoglycémiants. Le niveau

moyen des enzymes hépatiques a été réduit lors du traitement par la pioglitazone. De rares cas d’élévation des enzymes hépatiques et de dysfonctionnement hépatocellulaire ont été rapportés aprèsCe

commercialisation. Bien que dans de très rares cas une évolution fatale ait été rapportée aucune relation de causalité n’a été établie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Symptômes

Lors des études cliniques, des patients ont pris de la pioglitazone à des doses journalières supérieures à la dose maximale recommandée de 45 mg. Le cas de surdosage le plus important avec la pioglitazone

a été rapporté chez un patient ayant pris 120 mg/jour pendant quatre jours, puis 180 mg/jour pendant

sept jours, sans qu’aucun symptôme ne soit observé.

autorisé

 

Un épisode d'hypoglycémie peut survenir en association avec les sulfamides hypoglycém ants ou l'insuline.

Prise en charge

En cas de surdosage, un traitement adapté à l'état clinique du patient doit être instauré.

5.

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

plus

5.1

Propriétés pharmacodynamiques

n'est

 

 

 

 

Classe pharmacothérapeutique: médicaments antidiabétique ; hypoglycémiants, hors insuline

Code ATC: A10BG03

 

 

 

médicament

 

 

Mécanisme d’action

 

 

La pioglitazone agit probablement par l'i termédiaire de la réduction de l'insulinorésistance. La pioglitazone est un agoniste sélectif d s réc pteurs nucléaires PPAR-γ (peroxisomal proliferator activated receptor gamma ou récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes gamma) induisant chez l’animal une sensibilité accrue à l'insuline au niveau du foie, du tissu adipeux et du muscle squelettique. Une diminution de la production hépatique de glucose et une augmentation de l’utilisation périphérique du glu ose en cas d’insulinorésistance ont également été observées.

Effets pharmacodynamiques

Le contrôle de la glyc mie à jeun et postprandiale est amélioré chez les patients présentant un diabète de type 2; il est associé à une réduction des concentrations d'insuline plasmatiques à jeun et postprandiales.

EfficacitéCeet sécurité clinique

Une étude clinique évaluant la pioglitazone vs le gliclazide en monothérapie a été prolongée à deux ans afin d’évaluer le délai de survenue de l’échec au traitement (défini comme l’apparition d’une HbA1c ≥ 8,0% après les six premiers mois de traitement). L’analyse de Kaplan- Meier a montré un délai plus court de survenue de l’échec au traitement chez les patients traités avec le gliclazide, comparé à la pioglitazone. A deux ans le contrôle glycémique (défini par une HbA1c < 8,0%) était maintenu chez 69% des patients traités avec la pioglitazone, comparé à 50% des patients traités avec le gliclazide. Dans une étude d’une durée de 2 ans, en association à la metformine, comparant la pioglitazone au gliclazide, le contrôle glycémique, évalué par la variation moyenne de l’HbA1c par rapport à la valeur de base, était semblable entre les groupes de traitement après un an. Le taux de détérioration de l’HbA1c pendant la deuxième année était inférieur avec la pioglitazone par rapport au gliclazide.

Dans une étude contrôlée contre placebo, des patients avec un contrôle glycémique insuffisant malgré

une période d’optimisation de trois mois sous insuline, ont été randomisés dans les groupes pioglitazone ou placebo pendant 12 mois. Les patients recevant la pioglitazone avaient une réduction moyenne d’HbA1c de 0,45% comparativement au groupe qui recevait uniquement l’insuline, et une réduction des doses d’insuline dans le groupe pioglitazone a été notée.

L’analyse HOMA a montré que la pioglitazone améliore le fonctionnement des cellules bêta et augmente la sensibilité à l’insuline. Des études cliniques sur deux ans montrent le maintien de cet effet.

Dans les études cliniques sur un an, la pioglitazone entraîne uniformément une réduction statistiquement significative du ratio albumine/créatinine par rapport à la valeur de base.

Les effets de la pioglitazone (45 mg en monothérapie versus placebo) ont été étudiés dans un essai de 18 semaines chez des patients diabétiques de type 2. Une prise de poids significativeautoriséa été observée sous pioglitazone. Une diminution significative de la graisse abdominale a été observée en même

temps qu’une augmentation de la graisse sous-cutanée. Des changements similaires de la d tribution de la masse grasse corporelle observés sous pioglitazone se sont accompagnés d’une amél oration de l’insulino-sensibilité. Une diminution des triglycérides plasmatiques et des acides gras libres circulants ainsi qu'une augmentation du HDL-cholestérol ont été observées dans la pl part des essais cliniques en comparaison au placebo, avec une augmentation légère, mais non cliniquement significative du LDL- cholestérol.

Dans des études cliniques d’une durée allant jusqu'à deux ans,plusla pioglitazone a réduit

comparativement au placebo, à la metformine, ou au gliclazide, es triglycérides plasmatiques totaux, les acides gras libres, et a augmenté le taux du HDL-Cholestérol. La pioglitazone n'a pas entraîné

pioglitazone a réduit l’hypertriglycéridémie postprandial , ainsi que les triglycérides à jeun, par un

d’augmentation statistiquement significative du niveau de cholestérol LDL comparée au placebo, alors qu'on observait des réductions avec la metforminen'estet le gliclazide. Dans une étude sur 20 semaines, la

effet sur les triglycérides absorbés et ceux synthétisés par le foie. Ces effets étaient indépendants des effets de la pioglitazone sur la glycémie et avaie t u e différence statistiquement significative comparativementmédicamentau glibenclamide.

Dans PROACTIVE, étude de morbi-mortalité cardiovasculaire, 5238 patients diabétiques de type 2 avec atteinte macro vasculaire majeure pré xistante ont reçu de façon randomisée de la pioglitazone ou un placebo en association à leurs traitements antidiabétiques et cardiovasculaires préexistants, pour une durée allant jusqu’à 3,5 ns. L’âge moyen de la population étudiée était de 62 ans et l’ancienneté moyenne du diabète éta t de 9,5 ans. Environ un tiers des patients ont reçu de l’insuline en association avec la metformine et/ou un sulfamide hypoglycémiant.

Pour être inclus dans l’ tu e, les patients devaient présenter un ou plusieurs des antécédents suivants: infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, intervention coronarienne transcutanée ou pontage coronarien, syndrome coronarien aigu, maladie coronaire, artériopathie périphérique obstructive. Environ 50% des patients avaient un antécédent d’infarctus du myocarde et 20% d’accidCent vasculaire cérébral. Environ 50% de la population étudiée avaient au moins deux des antécédents cardiovasculaires retenus comme critères d’inclusion. Presque tous les patients (95%) recevaient des médicaments à visée cardiovasculaire (bêtabloquants, IEC, antagonistes de l’angiotensine II, inhibiteurs calciques, dérivés nitrés, diurétiques, aspirine, statines, fibrates).

Bien que l’étude n’ait pas atteint son objectif principal qui était un critère composite incluant toutes les causes de mortalité, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral, syndrome coronarien aigu, amputation majeure du membre inferieur, revascularisation coronarienne et revascularisation de la jambe, les résultats suggèrent qu’il n’y a pas de risque cardiovasculaire lié à l’utilisation à long terme de la pioglitazone. Cependant l’incidence des œdèmes, de la prise de poids et de l’insuffisance cardiaque ont été augmentées. Il n’a pas été observé une augmentation de la mortalité par insuffisance cardiaque.

Population pédiatrique

L’Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec la pioglitazone dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le diabète de type 2. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, la pioglitazone est rapidement absorbée; le pic de concentration plasmatique de pioglitazone inchangée se produit 2 heures après la prise. Les concentrations

plasmatiques sont proportionnelles à la dose (doses de 2 à 60 mg). L'état d'équilibre est atteint 4 à 7 jours après la prise. L'administration répétée n'entraîne pas d'accumulation du produit ou de es

La pioglitazone et tous les métabolites actifs sont fortement liés aux protéinesautoriséplasmatiques (> 99%). Biotransformation

métabolites. L'absorption n'est pas influencée par la prise alimentaire. La biodisponib l té ab olue est supérieure à 80%.

Distribution

Chez l'homme, le volume de distribution estimé est de 0,25 l/kg.

La pioglitazone subit un métabolisme hépatique important par hydroxylation des groupes méthylène

n'est

plus

aliphatiques, essentiellement dû au cytochrome P4502C8, et peut être à de nombreux autres isoformes

dans une moindre mesure. Trois des six métabolit s id ntifiés sont actifs (M-II, M-III et M-IV). En

prenant à la fois en compte les concentrations plasmatiqu s et la liaison aux protéines plasmatiques, la

pioglitazone et le métabolite M-III contribuent de façon équivalente à l’efficacité. Selon les mêmes critères, la contributionmédicamentdu métabolite M-IV à l’efficacité est environ trois fois plus importante que celle de la pioglitazone, alors que l’efficacité relative de M-II est minime.

Des études in vitro n'ont montré aucune inhibition d'une sous-unité quelconque du cytochrome P450 par la pioglitazone. Chez l’hom e, il n’y a pas d'induction des principales isoenzymes inductibles du cytochrome P450:1A, 2C8/9 et 3A4.

Des études d’interaction ont montré que la pioglitazone n’avait pas d’effet significatif sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la digoxine, de la warfarine, de la phenprocoumone et de la metformine.

Au cours de l'ad inistration concomitante de la pioglitazone et du gemfibrozil (un inhibiteur du cytochrome P450 2C8) ou de la rifampicine (un inducteur du cytochrome P450 2C8), il a été observé, respectivCement, une augmentation ou une diminution de la concentration plasmatique de la pioglitazone (voir rubrique 4.5).

Élimination

Après administration par voie orale de pioglitazone radiomarquée chez l'homme, la fraction marquée a été retrouvée essentiellement dans les fèces (55%) et à un moindre degré dans les urines (45%). Chez l'animal, seule une faible quantité de pioglitazone inchangée a pu être détectée dans les urines ou les fèces. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de la pioglitazone inchangée chez l'homme est de 5 à 6 heures et de 16 à 23 heures pour ses métabolites actifs totaux.

Sujets âgés

A l'état d'équilibre la pharmacocinétique est identique chez les patients âgés de 65 ans et plus et chez les sujets jeunes.

Insuffisant rénal

Chez l'insuffisant rénal, les concentrations plasmatiques de la pioglitazone et de ses métabolites sont plus faibles que celles observées chez les sujets ayant une fonction rénale normale, mais la clairance orale de la molécule mère est identique. Ainsi, la concentration de la pioglitazone libre (non liée) est inchangée.

Insuffisant hépatique

La concentration plasmatique totale de pioglitazone est inchangée, mais le volume de distribution est supérieur. Ainsi, la clairance intrinsèque est diminuée avec une fraction libre plus importante de pioglitazone.

5.3 Données de sécurité préclinique

observée dans les études animales avec la pioglitazone. Cette diminution eautorisét attribuée à l'action de la pioglitazone qui diminue l'hyper insulinémie maternelle, et à une a gmentation de l’insulinorésistance

Les études de toxicité après administration répétée chez la souris, le rat, le chien et le s nge ont montré une augmentation du volume plasmatique avec hémodilution, une anémie et une hypertrophie

cardiaque excentrique réversible. De plus, une augmentation des infiltrations et dépô s graisseux a été

observée. Ces résultats ont été notés d’une espèce à l’autre à des concentr tions plasmatiques

inférieures ou égales à 4 fois celles utilisées en clinique. Une diminution de la croissance fœtale a été

plus Aucun potentiel génotoxique n'a été observé dans les e ais de génotoxicité in vivo et in vitro. Une

qui apparaît durant la grossesse, ce qui réduit ainsi la disponibi ité des s bstrats métaboliques pour la croissance fœtale.

incidence accrue d'hyperplasie (chez le mâle et la f m ll ) et de tumeurs (chez le mâle) de l'épithélium

de la vessie a été observée chez les rats traités jusqu’à 2 ans par la pioglitazone.

La formation et la présence de calculs urinaires avec pour conséquence une irritation et une

 

n'est

hyperplasie ont été définies comme le méca isme de base de la réponse tumorigène observée chez le

rat mâle. Une étude de mécanisme de 24 mois chez le rat mâle a montré que l’administration de

pioglitazone provoquait une aug

entation de l’incidence des modifications hyperplasiques de la

vessie. Une acidification des ali

ents a diminué significativement l’incidence des tumeurs sans

Aucune réponsemédicamenttumorigène n'a été observée chez la souris quel que soit le sexe. L'hyperplasie de la vessie n'a pas été observée chez le chien ou le singe traités jusqu’à 12 mois par la pioglitazone.

toutefois la supprimer. La présence de microcristaux a exacerbé la réponse hyperplasique mais elle

n’était pas considérée comme la ause première des modifications hyperplasiques. La pertinence chez l’homme de ces résultats tumorigènes chez le rat mâle ne peut être exclue.

Dans un modèle animal de polypose adénomateuse familiale, un traitement par deux autres

thiazolidinedionesCe a augmenté le nombre de tumeurs du colon. La pertinence de cette découverte est inconnue.

Évaluation du risque environnemental: une incidence environnementale n’est pas attendue de l’utilisation clinique de la pioglitazone.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Lactose monohydraté

Hydroxypropylcellulose (E463)

Croscarmellose sodium

Stéarate de magnésium (E572)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

5 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Boîtes de 14, 28, 30, 56, 60, 90 et 98 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA/Al/PVC-Al foil).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

autorisé

6.6

Précautions particulières d’élimination

 

 

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

 

 

7.

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

 

 

 

plus

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo me to, Slovénie

 

 

n'est

 

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

14 comprimés: médicamentEU/1/11/721/008

28 comprimés: EU/1/11/721/009

30 comprimés: EU/1/11/721/010

56 comprimés: EU/1/11/721/011

60 comprimés: EU/1/11/721/012

90 comprimés: EU/1/11/721/013

98 comprimés: EU/1/11/721/014

9.DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date deCepremière autorisation: 21/3/2012

Date de dernier renouvellement:

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Paglitaz 45 mg comprimés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 45 mg de pioglitazone (sous forme de chlorhydrate).

Excipient(s) à effet notoire:

Chaque comprimé contient 264,68 mg de lactose (voir rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

autorisé

 

Les comprimés sont blanc à blanc cassé, ronds, à bords biseautés et gravés '45' s r une face (diamètre 10,0 mm).

4.

DONNÉES CLINIQUES

 

plus

 

 

4.1

Indications thérapeutiques

n'est

 

 

 

 

La pioglitazone est indiquée en seconde ou en troisième in en ion dans le traitement du patient

diabétique de type 2 comme indiqué ci-dessous:

 

 

En monothérapie

 

 

-

chez les adultes, en particulier en surpoids, insuffisamment contrôlés par le régime ou l’exercice

 

physique et chez qui la metformi e est contre-indiquée ou non tolérée.

En bithérapie orale en association av c

-la metformine, chez les adultes, en particulier en surpoids, lorsqu’une dose maximale tolérée d’une monothérapie or le p r metformine ne permet pas d’obtenir un contrôle glycémique suffisant.

-un sulfamide hypoglycémiant, uniquement chez les adultes intolérants à la metformine ou pour lesquels la metformine est contre-indiquée, lorsqu’une dose maximale tolérée d’une

monothérapie orale par sulfamide hypoglycémiant ne permet pas d’obtenir un contrôle glycé ique suffisant.médicament

En triple association orale avec

-la metformine et un sulfamide hypoglycémiant chez les adultes, en particulier en surpoids, chez lesquels les associations en bithérapie ci-dessus ne permettent pas d’obtenir un contrôle glycémique suffisant.

-La pioglitazone est également indiquée en association avec l’insuline chez les adultes

diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par l’insuline et chez qui la metformine est contre-indiquée ou mal tolérée (voir rubrique 4.4).Ce

Les patients doivent être réexaminés 3 à 6 mois après l’initiation du traitement avec la pioglitazone, afin d’évaluer l’adéquation de la réponse au traitement (réduction de l’HbA1c). Pour les patients qui ne montrent pas une réponse adéquate, le traitement avec la pioglitazone doit être arrêté. Au vu des risques potentiels d’un traitement prolongé, les prescripteurs doivent confirmer lors des visites de routine ultérieures que le bénéfice de la pioglitazone est maintenu (voir rubrique 4.4).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Le traitement par la pioglitazone peut être initié à la dose de 15 mg ou 30 mg en une seule prise quotidienne. La dose pourra être augmentée progressivement jusqu’à la dose de 45 mg en une seule prise quotidienne.

En association à l’insuline, la dose d’insuline peut être maintenue lors de l’initiation du traitement par pioglitazone. En cas d’hypoglycémie, la dose d’insuline devra être diminuée.

Population particulière

Sujet âgé

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'uneautoriséinsuffisance rénale (clearance de la créatinine > 4 ml/ min) (voir rubrique 5.2). La pioglitazone ne doit pas être

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé (voir rubrique 5.2). Les m decins

doivent débuter le traitement avec la plus petite dose disponible et augmenter la dose progre ivement, en particulier quand la pioglitazone est utilisée en association avec l’insuline (voir sect on 4.4 Rétention hydrique et insuffisance cardiaque).

Insuffisant rénal

administrée chez les patients dialysés, aucune information n'étant disponible dans cette population.

Insuffisant hépatique

 

 

plus

La pioglitazone ne doit pas être utilisée chez les pati

nts atteints d'insuffisance hépatique (voir

rubriques 4.3 et 4.4)

n'est

 

Population pédiatrique

 

médicament

 

La sécurité et l’efficacité de la pioglitazone chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

La pioglitazone est a m n strée par voie orale en une seule prise par jour pendant ou en dehors des repas. Les comprim s oivent être avalés avec un verre d’eau.

4.3 Contre-indications

-Ceune hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

-une insuffisance cardiaque ou des antécédents d’insuffisance cardiaque (NYHA stades I à IV),

-une insuffisance hépatique,

-une acidocétose diabétique,

-cancer de la vessie ou antécédents de cancer de la vessie,

-hématurie macroscopique non explorée.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Rétention hydrique et insuffisance cardiaque

La pioglitazone peut provoquer une rétention hydrique susceptible d'aggraver ou d’accélérer l’évolution vers une insuffisance cardiaque. Chez des patients présentant au moins un facteur de risque de développer une insuffisance cardiaque, (par ex. antécédent d’infarctus du myocarde, maladie

coronaire symptomatique ou chez les sujets âgés) les médecins doivent initier la pioglitazone à la plus faible dose disponible et l’augmenter graduellement.

Il conviendra de rechercher les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque, de prise de poids ou d’œdème, en particulier chez les patients ayant une réserve cardiaque réduite. Des cas d'insuffisance cardiaque ont été observés, après commercialisation, lorsque l’insuline était associée à la pioglitazone, chez des patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque. Quand la pioglitazone est utilisée en association avec l’insuline, l’apparition de signes ou symptômes d’insuffisance cardiaque, d’une prise de poids et d’œdèmes doit être surveillée. L’insuline et la pioglitazone étant associées à une rétention hydrique, leur administration concomitante peut augmenter le risque d’œdème. Des cas d’œdème périphérique et d’insuffisance cardiaque ont également été observés, après commercialisation, chez des patients utilisant de façon concomitante la pioglitazone et des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris les inhibiteurs COX-2 sélectifs. La pioglitazone doit être arrêtée en cas de dégradation de l’état cardiaque.

Une étude de morbi-mortalité cardiovasculaire avec la pioglitazone a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 de moins de 75 ans, avec une atteinte macro vasculaire majeu e p éexistante. La pioglitazone ou un placebo ont été ajoutés aux traitements antidiabétiques et cardi vasculaires préexistants, pour une durée allant jusqu’à 3,5 ans. Cette étude a montré une a gmentation des cas d’insuffisance cardiaque rapportés, cependant sans augmentation de la mort lité.

Sujet âgé

 

 

autorisé

 

 

 

L’association avec l'insuline doit être considérée avec prudence chez les sujets âgés en raison du

risque accru d'insuffisance cardiaque sévère.

 

plus

 

Au vu des risques liés à l’âge (en particulier cancer de la vessie, fractures et insuffisance cardiaque), le

 

n'est

 

 

rapport bénéfice/risque doit être considéré avec attention à la fois avant et pendant le traitement chez

les sujets âgés.

 

 

 

Cancer de la vessie

 

 

 

médicament

 

 

 

Dans une méta-analyse d'essais cliniques co trôlés, des cas de cancer de la vessie ont été rapportés plus fréquemment avec la pioglitazone (19 cas pour 12 506 patients, 0,15%) que dans les groupes témoins (7 cas pour 10212 patients, 0,07%) Risque Relatif (RR) = 2,64 (IC 95%, 1.11 - 6.31,

p = 0,029). Après exclusion des patients chez lesquels l'exposition au médicament étudié a été inférieure à un an lors du di gnostic de cancer de la vessie, il y a eu 7 cas (0,06%) pour le groupe pioglitazone et 2 cas (0,02%) pour le groupe témoin. Les données épidémiologiques disponibles suggèrent également un r sque légèrement accru de cancer de la vessie chez les patients diabétiques traités par la pioglitazone, en particulier chez les patients traités pour les plus longues durées et avec les plus hautes doses cumulées. Un risque possible après le traitement à court terme ne peut être exclu.

Les facteurs de risque de cancer de la vessie doivent être évalués avant d'initier le traitement avec la pioglitazoneCe(c s risques comprennent l'âge, les antécédents de tabagisme, l’exposition à certains agents professionnels ou de chimiothérapie, par exemple cyclophosphamide ou une radiothérapie antérieure dans la région pelvienne). Toute hématurie macroscopique doit être explorée avant de débuter le traitement avec la pioglitazone.

Les patients doivent être avisés de consulter rapidement leur médecin si une hématurie macroscopique ou d'autres symptômes tels que la dysurie ou une miction impérieuse surviennent pendant le traitement.

Surveillance de la fonction hépatique

De rares cas de dysfonctionnement hépatocellulaire ont été rapportés après commercialisation (voir rubrique 4.8). Une surveillance périodique des enzymes hépatiques est donc recommandée. Chez tous les patients, un dosage des enzymes hépatiques devra être pratiqué avant l'instauration du traitement par la pioglitazone. Un traitement par la pioglitazone ne doit pas être instauré chez les patients ayant

des enzymes hépatiques élevées (ALAT > 2,5 fois la limite supérieure de la normale) ou présentant tout autre signe d'une pathologie hépatique.

Après l'instauration du traitement par la pioglitazone, il est recommandé de contrôler les enzymes hépatiques périodiquement sur la base de l’évaluation clinique. Si le taux d’ALAT est augmenté sous traitement (plus de 3 fois la limite supérieure de la normale), un nouveau contrôle devra être réalisé le plus tôt possible. Si le taux d’ALAT reste à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale, le traitement doit être arrêté. Lorsqu'un patient a des symptômes suggérant une atteinte hépatique (nausées d'origine inexpliquée, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, anorexie et/ou urines foncées), les enzymes hépatiques devront être contrôlées. Dans l'attente des résultats, la décision de maintenir le patient sous pioglitazone reposera sur l'interprétation clinique. En cas d’ictère, le médicament doit être arrêté.

Prise de poids

Les essais cliniques avec la pioglitazone ont mis en évidence une prise de poids dose-dépendante. Cette prise de poids serait liée à l’accumulation de graisses associée dans certains cas à une rétention hydrique. Dans certains cas, l’augmentation de poids peut être un symptôme d’insuffisance cardiaque. De ce fait, le poids doit être surveillé attentivement. Le traitement du diabète reposant également sur le régime alimentaire, les patients devront suivre attentivement leur prescription diététique.

Hématologie

plus

autorisé

 

Une diminution de 4,0% du taux d’hémoglobine moyen et de 4,1% de l’hématocrite est associée au

traitement par la pioglitazone. Elle peut être expliquée par une hémodilution. Lors d’essais cliniques contrôlés et comparatifs avec la pioglitazone, des changemen s similaires ont été observés avec la metformine (diminution de l’hémoglobine 3–4% et de l’héma ocrite 3,6–4,1%) et dans une moindre mesure les sulfamides hypoglycémiants et l’insuline (diminution de l’hémoglobine 1–2% et de l’hématocrite 1–3,2%).

Hypoglycémie

n'est

médicament

 

En raison de l’augmentation de la sensibilité à l’insuline, les patients recevant la pioglitazone dans le

cadre d'une bithérapie ou d'une trithérapie orale avec un sulfamide hypoglycémiant, ou d’une

bithérapie avec l’insuline, peuvent présenter un risque d'hypoglycémie dose-dépendante et une

réduction de la dose du sulf mide hypoglycémiant ou de l’insuline pourrait alors s'avérer nécessaire. Troubles oculaires

Des cas de survenue ou d’aggravation d’œdèmes maculaires, avec diminution de l’acuité visuelle, ont été rapportés avec les thiazolidinediones, y compris la pioglitazone, après leur commercialisation. Parmi ces patients, plusieurs ont rapporté des œdèmes périphériques concomitants. Une relation directeCentre la pioglitazone et les œdèmes maculaires n’a pas été clairement établie, cependant les prescripteurs doivent être alertés de la possible survenue d’œdèmes maculaires chez les patients rapportant des troubles de l’acuité visuelle; une consultation ophtalmologique doit être envisagée.

Autres

Une augmentation de l’incidence des fractures osseuses chez les femmes, a été observée lors d’une analyse des effets indésirables issus des essais cliniques randomisés, contrôlés, en double aveugle, portant sur plus de 8100 patients traités par la pioglitazone et plus de 7400 patients traités par des comparateurs suivis jusqu’à 3,5 ans.

Des fractures ont été observées chez 2,6% des femmes traitées par la pioglitazone contre 1,7% des femmes traitées par un comparateur. Aucune augmentation des taux de fractures n'a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1,3%) versus un comparateur (1,5%).

L'incidence des fractures calculée pour 100 patient-années a été de 1,9 fracture chez les femmes traitées par la pioglitazone et de 1,1 fractures chez les femmes traitées par un comparateur. Dans cette analyse, la différence de risque de fracture pour les femmes sous pioglitazone est donc de 0,8 fracture pour 100 patient-années en plus.

Dans l'étude PROactive, étude de morbi-mortalité cardiovasculaire menée sur 3,5 ans, 44/870 (5,1%, 1.0 fracture pour 100 patients-années) des patientes traitées par la pioglitazone ont présenté des fractures contre 23/905 (2,5%, 0,5 fracture pour 100 patients-années) des patientes traitées par un comparateur. Aucune augmentation des taux de fractures n'a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1,7%) versus un comparateur (2,1%).

Certaines études épidémiologiques ont suggéré une augmentation du risque de fracture similaire chez les hommes et les femmes.

Le risque de fracture doit être pris en considération lors de la prise en charge au long cours des patients traités par la pioglitazone.

Du fait de l'amélioration de la sensibilité à l'insuline, une reprise de l’ovulation peut se produire chez

les patientes souffrant du syndrome des ovaires polykystiques. Il existe alors n risque de grossesse.

Les patientes doivent être informées de ce risque de grossesse. Si une p tiente désire une grossesse ou si une grossesse survient, le traitement devra être arrêté (voir rubrique 4.6).

autorisé

La pioglitazone doit être utilisée avec prudence en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs (ex.

gemfibrozil) ou d'inducteurs (ex. rifampicine) du cytochrome P450 2C8. Le contrôle glycémique doit être étroitement surveillé. Une adaptation de la dose de pioglitazone au sein de l'intervalle posologique

Paglitaz contient lactose. Ce médicament est co tre-i diqué chez les patients présentant une

recommandé ou des modifications du traitement antidiabé ique doivent être envisagée (voir rubrique

4.5).

n'est

plus

 

 

 

intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose. (maladiesmédicamenthéréditaires rares).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Des études d'interaction ont montré que la pioglitazone ne modifie pas les propriétés pharmacocinétiques ou pharm codynamiques de la digoxine, de la warfarine, de la phenprocoumone et de la metformine. L'adm n stration concomitante de la pioglitazone et de sulfamides hypoglycémiants ne semble pas modifier la pharmacocinétique des sulfamides hypoglycémiants. Les études réalisées chez l'homme ne suggèrent aucune induction des principales isoenzymes inductibles du cytochrome P450: 1A, 2C8/9 et 3A4. Des études in vitro n'ont montré aucune inhibition d'un sous- type du cytochro e P450. De ce fait, des interactions avec des substances métabolisées par ces enzymes (contraceptifs oraux, cyclosporine, inhibiteurs calciques et inhibiteurs de la HMG CoA réductasCe) ne sont pas attendues.

Au cours de l'administration concomitante de la pioglitazone et du gemfibrozil (un inhibiteur du cytochrome P450 2C8), une augmentation d’un facteur 3 de l’aire sous courbe (AUC) de la pioglitazone a été observée. Compte tenu du risque potentiel d'augmentation des événements indésirables dose-dépendants, une diminution de la dose de pioglitazone pourra s'avérer nécessaire en cas d'administration concomitante de gemfibrozil. Une surveillance étroite du contrôle glycémique doit être envisagée (voir rubrique 4.4). A l’inverse, au cours de l'administration concomitante de la pioglitazone et de la rifampicine (un inducteur du cytochrome P450 2C8), une diminution de 54% de l'AUC de la pioglitazone a été observée. Une augmentation de la dose de pioglitazone pourra s'avérer nécessaire en cas d'administration concomitante de rifampicine. Une surveillance étroite du contrôle glycémique doit être envisagée (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Chez l’Homme, il n’existe pas de données adéquates permettant d’évaluer la sécurité de la pioglitazone pendant la grossesse. Chez l'animal, les études de toxicité ont montré une diminution de la croissance fœtale chez des fœtus exposés. Cette toxicité est attribuée à l'action de la pioglitazone qui diminue l'hyper insulinémie chez la mère et à l'insulinorésistance qui apparaît durant la grossesse, réduisant ainsi l'utilisation des substrats métaboliques lors de la croissance fœtale. Le risque potentiel d'un tel phénomène n'est pas connu chez la femme. La pioglitazone ne doit pas être utilisée pendant la grossesse.

Allaitement

Chez l'animal (rate), la pioglitazone a été détectée dans le lait. En l’absence de données concernant le passage de la pioglitazone dans le lait maternel, la pioglitazone ne doit pas être utilisée chez la femme qui allaite.

Fertilité

Dans les études de fécondité faites chez l’animal, il n’a pas été mis en évidence d’effets sur la

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

reproduction, la fécondation ou l’indice de fécondité.

plus

autorisé

 

La pioglitazone n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, les patients souffrantn'estde roubles visuels doivent être prudents lors de la conduite de véhicules ou lors de l’utilisation d s machines.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés à une fréque ce supérieure à 0,5% par rapport au placebo et supérieure à un cas isolé chez les pati nts r cevant de la pioglitazone dans le cadre d’ études en double aveugle sont listés ci-dessous selon la classification MedDRA (par classe d’organe et de fréquence absolue). Les fréquences sont définies comme suit::

-très fréquent (≥ 1/10)

-fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

-peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

-rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

-très rare (< 1/10 000)

-fréquence indéterminée (ne pouvant être estimée à partir des données disponibles).médicament

 

Ce

 

 

 

 

 

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant

d’incidence et de gravité.

 

 

 

 

 

Liste tabulée des effets indésirables

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Effet indésirable

 

Fréquence des effets indésirables de la pioglitazone selon le traitement

 

 

 

 

 

administré

 

 

 

 

 

Mono-

 

Association

 

 

 

 

Avec

Avec

Avec

Avec

 

 

 

thérapie

metformine

sulfamide

metformine

insuline

 

 

 

 

 

hypo-

et sulfamide

 

 

 

 

 

 

glycémiant

hypo-

 

 

 

 

 

 

 

glycémiant

 

 

Infections et

 

 

 

 

 

 

 

infestations

 

 

 

 

 

 

Effet indésirable

Fréquence des effets indésirables de la pioglitazone selon le traitement

 

 

 

 

administré

 

 

 

 

Mono-

 

 

 

Association

 

 

Avec

Avec

 

Avec

Avec

 

thérapie

metformine

sulfamide

 

metformine

insuline

 

 

 

 

hypo-

et sulfamide

 

 

 

 

 

glycémiant

 

hypo-

 

 

 

 

 

 

 

 

glycémiant

 

infection

fréquent

fréquent

fréquent

 

fréquent

fréquent

respiratoire haute

 

 

 

 

 

 

 

 

bronchite

 

 

 

 

 

 

 

fréquent

sinusite

peu fréquent

peu fréquent

peu fréquent

peu fréquent

peu fréquent

Affections

 

 

 

 

 

 

 

 

hématologiques

 

 

 

 

 

 

 

 

et du système

 

 

 

 

 

 

 

 

lymphatique

 

 

 

 

 

 

 

 

anémie

 

fréquent

 

 

 

 

 

Affections du

 

 

 

 

 

 

 

 

système

 

 

 

 

 

 

 

 

immunitaire

 

 

 

 

 

 

 

 

Hypersensibilité et

fréquence

fréquence

fréquence

 

fréquence

fréquence

réactions

indéterminée

indéterminée

indéterminée

indéterminéeautoriséindéterminée

allergiques1

 

 

 

 

 

 

 

 

Troubles du

 

 

 

 

plus

 

 

métabolisme et

 

 

 

 

 

 

de la nutrition

 

 

 

 

 

 

hypoglycémie

 

 

 

p u fréquent

très fréquent

fréquent

augmentation de

 

 

 

p u fréquent

 

 

 

l’appétit

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections du

 

 

n'est

 

 

 

 

système nerveux

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypo-esthésie

fréquent

fréquent

fréquent

 

fréquent

fréquent

céphalée

 

fréquent

peu fréquent

 

 

 

étourdissement

 

 

 

fréquent

 

 

 

insomnie

peu fréquent

peu fréquent

peu fréquent

peu fréquent

peu fréquent

Affections

 

 

 

 

 

 

 

 

oculaires

 

 

 

 

 

 

 

 

troubles visuels2

fréquent

fréquent

peu fréquent

 

 

 

œdème

fréquence

fréquence

fréquence

 

fréquence

fréquence

maculaire3

indéterminée

indéterminée

indéterminée

indéterminée

indéterminée

Affections de

médicament

 

 

 

 

 

 

l’oreille t du

 

 

 

 

 

 

labyrinthe

 

 

 

 

 

 

 

 

vertiges

 

 

 

peu fréquent

 

 

 

Ce

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

 

 

 

 

 

 

 

 

cardiaques

 

 

 

 

 

 

 

 

insuffisance

 

 

 

 

 

 

 

fréquent

cardiaque 4

 

 

 

 

 

 

 

 

Tumeurs

 

 

 

 

 

 

 

 

bénignes,

 

 

 

 

 

 

 

 

malignes et non

 

 

 

 

 

 

 

 

précisées (incl

 

 

 

 

 

 

 

 

kystes et polypes)

 

 

 

 

 

 

 

 

cancer de la vessie

peu fréquent

peu fréquent

peu fréquent

peu fréquent

peu fréquent

Affections

 

 

 

 

 

 

 

 

respiratoires,

 

 

 

 

 

 

 

 

Effet indésirable

Fréquence des effets indésirables de la pioglitazone selon le traitement

 

 

 

 

administré

 

 

 

 

Mono-

 

 

 

Association

 

 

Avec

Avec

 

Avec

Avec

 

thérapie

metformine

sulfamide

 

metformine

insuline

 

 

 

 

hypo-

et sulfamide

 

 

 

 

 

glycémiant

 

hypo-

 

 

 

 

 

 

 

 

glycémiant

 

thoraciques et

 

 

 

 

 

 

 

 

médiastinales

 

 

 

 

 

 

 

 

dyspnée

 

 

 

 

 

 

 

fréquent

Affections

 

 

 

 

 

 

 

 

gastrointestinales

 

 

 

 

 

 

 

 

flatulence

 

peu fréquent

fréquent

 

 

 

Affections de la

 

 

 

 

 

 

 

 

peau et du tissus

 

 

 

 

 

 

 

 

sous-cutané

 

 

 

 

 

 

 

 

sudation

 

 

 

peu fréquent

 

 

 

Affections

 

 

 

 

 

 

autorisé

musculosqueletti

 

 

 

 

 

 

ques et

 

 

 

 

 

 

systémiques

 

 

 

 

 

 

fracture5

fréquent

fréquent

fréquent

 

fréquent

fréquent

arthralgie

 

fréquent

 

 

 

fréquent

fréquent

mal de dos

 

 

 

 

plus

 

 

fréquent

Affections du

 

 

 

 

 

 

 

rein et des voies

 

 

 

 

 

 

 

 

urinaires

 

 

 

 

 

 

 

 

hématurie

 

fréque t

 

 

 

 

 

glycosurie

 

 

 

peu fréquent

 

 

 

 

 

 

n'est

 

 

 

 

protéinurie

 

 

 

peu fréquent

 

 

 

Affections des

 

 

 

 

 

 

 

 

organes de

 

 

 

 

 

 

 

 

reproduction et

 

 

 

 

 

 

 

 

du sein

 

 

 

 

 

 

 

 

dysfonction

 

fréquent

 

 

 

 

 

érectile

 

 

 

 

 

 

 

 

Troubles

médicament

 

 

 

 

 

 

généraux et

 

 

 

 

 

 

anomalies au

 

 

 

 

 

 

site

 

 

 

 

 

 

d’administration

 

 

 

 

 

 

œdème

 

 

 

 

 

 

 

very fréquent

fatigue

 

 

 

peu fréquent

 

 

 

Ce

 

 

 

 

 

 

 

 

Investigations

 

 

 

 

 

 

 

 

prise de poids6

fréquent

fréquent

fréquent

 

fréquent

fréquent

augmentation de

 

 

 

 

 

 

fréquent

 

la créatine

 

 

 

 

 

 

 

 

phosphokinase

 

 

 

 

 

 

 

 

sanguine

 

 

 

 

 

 

 

 

augmentation de la

 

 

 

peu fréquent

 

 

 

lactate

 

 

 

 

 

 

 

 

déshydrogénase

 

 

 

 

 

 

 

 

augmentation de

fréquence

fréquence

fréquence

 

fréquence

fréquence

l’alanineaminotran

indéterminée

indéterminée

indéterminée

indéterminée

indéterminée

sferase7

 

 

 

 

 

 

 

 

Description d’effets indésirables sélectionnés

1 Depuis la commercialisation, des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez des patients traités avec la pioglitazone. Ces réactions incluent des cas d’anaphylaxie, d’œdème de Quincke et d'urticaire.

2 Des troubles visuels ont été rapportés particulièrement en début de traitement. Ils sont liés au changement de la glycémie qui est responsable d’une altération temporaire de la turgescence et de l’indice de réfraction du cristallin comme cela a été observé avec d’autres traitements hypoglycémiants.

3 Des œdèmes ont été rapportés chez 6 à 9% des patients ayant reçu la pioglitazone pendant plus d’un

an au cours d’essais cliniques contrôlés. Le taux d’œdèmes dans les groupes comparateurs (sulfamides autorisé

hypoglycémiants, metformine) était de 2 à 5%. Les œdèmes étaient en général légers à mod r s, ne nécessitant pas l’arrêt du traitement.

4 Dans les essais cliniques contrôlés, l’incidence des insuffisances cardiaques rapp r ées avec la

pioglitazone était similaire à celle des groupes placebo, metformine et sulfamides hypoglycémiants,

mais elle était augmentée quand la pioglitazone était utilisée en association vec l’insuline. Dans une étude de morbi-mortalité cardiovasculaire réalisée chez des patients ayant une pathologie macro

placebo. Cependant, ceci n'a pas conduit à une augmentation plusde a mortalité dans l’étude. Dans cette étude chez les patients recevant la pioglitazone avec de l'insuline, un pourcentage plus élevé de

vasculaire majeure préexistante, l’incidence de l’insuffisance cardiaque évère, quand la pioglitazone a

été ajoutée à un traitement comprenant de l’insuline, était de 1,6% périeure à celle du groupe

patients souffrant d'insuffisance cardiaque a été observé chez les patients âgés de ≥65 ans par rapport à ceux de moins de 65 ans (9,7% contre 4,0%). Chezn'estles pa ien s prenant de l'insuline sans pioglitazone,

l'incidence de l'insuffisance cardiaque était de 8,2% ch z l ≥65 ans contre 4,0% chez les patients de moins de 65 ans. Des cas d’insuffisance cardiaque o t été rapportés depuis la commercialisation de la

pioglitazone, et plus fréquemment quand la pioglitazone était utilisée en association avec l’insuline ou chez des patientsmédicamentayant des antécédents d’insuffisance cardiaque.

5 Des données sur les effets indésirabl s issu s des essais cliniques randomisés en double aveugle et contrôlés versus comparateurs (plac bo ou comparateur actif), et portant sur plus de 8100 patients traités par la pioglitazone et plus de 7400 patients traités par des comparateurs suivis jusqu’à 3,5 ans ont été analysées. Un taux plus élevé de fractures a été observé chez les femmes traitées par la pioglitazone (2,6%) par rapport à celles traitées par un comparateur (1,7%). Aucune augmentation du taux de fractures n'a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1,3%) versus un comparateur (1,5%). Dans l'étude PROactive, étude de morbi-mortalité cardiovasculaire menée sur 3,5 ans, 44/870 (5,1%) des patientes traitées par la pioglitazone ont présenté des fractures contre 23/905 (2,5%) des patientes traitées par un comparateur. Aucune augmentation des taux de fractures n'a été observée chez les ho mes traités par la pioglitazone (1,7%) versus comparateur (2,1%).

6Lors d’essais cliniques contrôlés et comparatifs avec la pioglitazone administrée en monothérapie, la prise de poids moyenne était de 2 à 3 kg après un an. Ceci est identique à ce qui a été observé avec le groupe comparateur sulfamide hypoglycémiant. Dans les essais comparatifs où la pioglitazone a été associée à la metformine, la prise de poids moyenne après un an était de 1,5 kg et, dans le cas de l’association avec les sulfamides hypoglycémiants, de 2,8 kg. Dans les groupes comparateurs, l’addition de sulfamide hypoglycémiant à la metformine aboutissait à une prise de poids moyenne de 1,3 kg et l’addition de metformine à un sulfamide hypoglycémiant à une perte de poids moyenne de 1,0 kg.

7Dans les études cliniques avec la pioglitazone, l’incidence d’une augmentation des ALAT supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale était équivalente à celle du placebo mais inférieure à celle observée dans les groupes comparateurs metformine ou sulfamides hypoglycémiants. Le niveau

moyen des enzymes hépatiques a été réduit lors du traitement par la pioglitazone. De rares cas d’élévation des enzymes hépatiques et de dysfonctionnement hépatocellulaire ont été rapportés aprèsCe

commercialisation. Bien que dans de très rares cas une évolution fatale ait été rapportée aucune relation de causalité n’a été établie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Symptômes

Lors des études cliniques, des patients ont pris de la pioglitazone à des doses journalières supérieures à la dose maximale recommandée de 45 mg. Le cas de surdosage le plus important avec la pioglitazone

a été rapporté chez un patient ayant pris 120 mg/jour pendant quatre jours, puis 180 mg/jour pendant

sept jours, sans qu’aucun symptôme ne soit observé.

autorisé

 

Un épisode d'hypoglycémie peut survenir en association avec les sulfamides hypoglycém ants ou l'insuline.

Prise en charge

En cas de surdosage, un traitement adapté à l'état clinique du patient doit être instauré.

5.

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

plus

5.1

Propriétés pharmacodynamiques

n'est

 

 

 

 

Classe pharmacothérapeutique: médicaments antidiabétique ; hypoglycémiants, hors insuline

Code ATC: A10BG03.

 

 

 

médicament

 

 

Mécanisme d’action

 

 

La pioglitazone agit probablement par l'i termédiaire de la réduction de l'insulinorésistance. La pioglitazone est un agoniste sélectif d s réc pteurs nucléaires PPAR-γ (peroxisomal proliferator activated receptor gamma ou récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes gamma) induisant chez l’animal une sensibilité accrue à l'insuline au niveau du foie, du tissu adipeux et du muscle squelettique. Une diminution de la production hépatique de glucose et une augmentation de l’utilisation périphérique du glu ose en cas d’insulinorésistance ont également été observées.

Effets pharmacodynamiques

Le contrôle de la glyc mie à jeun et postprandiale est amélioré chez les patients présentant un diabète de type 2; il est associé à une réduction des concentrations d'insuline plasmatiques à jeun et postprandiales.

EfficacitéCeet sécurité clinique

Une étude clinique évaluant la pioglitazone vs le gliclazide en monothérapie a été prolongée à deux ans afin d’évaluer le délai de survenue de l’échec au traitement (défini comme l’apparition d’une HbA1c ≥ 8,0% après les six premiers mois de traitement). L’analyse de Kaplan- Meier a montré un délai plus court de survenue de l’échec au traitement chez les patients traités avec le gliclazide, comparé à la pioglitazone. A deux ans le contrôle glycémique (défini par une HbA1c < 8,0%) était maintenu chez 69% des patients traités avec la pioglitazone, comparé à 50% des patients traités avec le gliclazide. Dans une étude d’une durée de 2 ans, en association à la metformine, comparant la pioglitazone au gliclazide, le contrôle glycémique, évalué par la variation moyenne de l’HbA1c par rapport à la valeur de base, était semblable entre les groupes de traitement après un an. Le taux de détérioration de l’HbA1c pendant la deuxième année était inférieur avec la pioglitazone par rapport au gliclazide.

Dans une étude contrôlée contre placebo, des patients avec un contrôle glycémique insuffisant malgré

une période d’optimisation de trois mois sous insuline, ont été randomisés dans les groupes pioglitazone ou placebo pendant 12 mois. Les patients recevant la pioglitazone avaient une réduction moyenne d’HbA1c de 0,45% comparativement au groupe qui recevait uniquement l’insuline, et une réduction des doses d’insuline dans le groupe pioglitazone a été notée.

L’analyse HOMA a montré que la pioglitazone améliore le fonctionnement des cellules bêta et augmente la sensibilité à l’insuline. Des études cliniques sur deux ans montrent le maintien de cet effet.

Dans les études cliniques sur un an, la pioglitazone entraîne uniformément une réduction statistiquement significative du ratio albumine/créatinine par rapport à la valeur de base.

Les effets de la pioglitazone (45 mg en monothérapie versus placebo) ont été étudiés dans un essai de 18 semaines chez des patients diabétiques de type 2. Une prise de poids significativeautoriséa été observée sous pioglitazone. Une diminution significative de la graisse abdominale a été observée en même

temps qu’une augmentation de la graisse sous-cutanée. Des changements similaires de la d tribution de la masse grasse corporelle observés sous pioglitazone se sont accompagnés d’une amél oration de l’insulino-sensibilité. Une diminution des triglycérides plasmatiques et des acides gras libres circulants ainsi qu'une augmentation du HDL-cholestérol ont été observées dans la pl part des essais cliniques en comparaison au placebo, avec une augmentation légère, mais non cliniquement significative du LDL- cholestérol.

Dans des études cliniques d’une durée allant jusqu'à deux ans,plusla pioglitazone a réduit

comparativement au placebo, à la metformine, ou au gliclazide, es triglycérides plasmatiques totaux, les acides gras libres, et a augmenté le taux du HDL-Cholestérol. La pioglitazone n'a pas entraîné

pioglitazone a réduit l’hypertriglycéridémie postprandial , ainsi que les triglycérides à jeun, par un

d’augmentation statistiquement significative du niveau de cholestérol LDL comparée au placebo, alors qu'on observait des réductions avec la metforminen'estet le gliclazide. Dans une étude sur 20 semaines, la

effet sur les triglycérides absorbés et ceux synthétisés par le foie. Ces effets étaient indépendants des effets de la pioglitazone sur la glycémie et avaie t u e différence statistiquement significative comparativementmédicamentau glibenclamide.

Dans PROACTIVE, étude de morbi-mortalité cardiovasculaire, 5238 patients diabétiques de type 2 avec atteinte macro vasculaire majeure pré xistante ont reçu de façon randomisée de la pioglitazone ou un placebo en association à leurs traitements antidiabétiques et cardiovasculaires préexistants, pour une durée allant jusqu’à 3,5 ns. L’âge moyen de la population étudiée était de 62 ans et l’ancienneté moyenne du diabète éta t de 9,5 ans. Environ un tiers des patients ont reçu de l’insuline en association avec la metformine et/ou un sulfamide hypoglycémiant.

Pour être inclus dans l’ tu e, les patients devaient présenter un ou plusieurs des antécédents suivants: infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, intervention coronarienne transcutanée ou pontage coronarien, syndrome coronarien aigu, maladie coronaire, artériopathie périphérique obstructive. Environ 50% des patients avaient un antécédent d’infarctus du myocarde et 20% d’accidCent vasculaire cérébral. Environ 50% de la population étudiée avaient au moins deux des antécédents cardiovasculaires retenus comme critères d’inclusion. Presque tous les patients (95%) recevaient des médicaments à visée cardiovasculaire (bêtabloquants, IEC, antagonistes de l’angiotensine II, inhibiteurs calciques, dérivés nitrés, diurétiques, aspirine, statines, fibrates).

Bien que l’étude n’ait pas atteint son objectif principal qui était un critère composite incluant toutes les causes de mortalité, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral, syndrome coronarien aigu, amputation majeure du membre inferieur, revascularisation coronarienne et revascularisation de la jambe, les résultats suggèrent qu’il n’y a pas de risque cardiovasculaire lié à l’utilisation à long terme de la pioglitazone. Cependant l’incidence des œdèmes, de la prise de poids et de l’insuffisance cardiaque ont été augmentées. Il n’a pas été observé une augmentation de la mortalité par insuffisance cardiaque.

Population pédiatrique

L’Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec la pioglitazone dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le diabète de type 2. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, la pioglitazone est rapidement absorbée; le pic de concentration plasmatique de pioglitazone inchangée se produit 2 heures après la prise. Les concentrations

plasmatiques sont proportionnelles à la dose (doses de 2 à 60 mg). L'état d'équilibre est atteint 4 à 7 jours après la prise. L'administration répétée n'entraîne pas d'accumulation du produit ou de es

La pioglitazone et tous les métabolites actifs sont fortement liés aux protéinesautoriséplasmatiques (> 99%). Biotransformation

métabolites. L'absorption n'est pas influencée par la prise alimentaire. La biodisponib l té ab olue est supérieure à 80%.

Distribution

Chez l'homme, le volume de distribution estimé est de 0,25 l/kg.

La pioglitazone subit un métabolisme hépatique important par hydroxylation des groupes méthylène

n'est

plus

aliphatiques, essentiellement dû au cytochrome P4502C8, et peut être à de nombreux autres isoformes

dans une moindre mesure. Trois des six métabolit s id ntifiés sont actifs (M-II, M-III et M-IV). En

prenant à la fois en compte les concentrations plasmatiqu s et la liaison aux protéines plasmatiques, la

pioglitazone et le métabolite M-III contribuent de façon équivalente à l’efficacité. Selon les mêmes critères, la contributionmédicamentdu métabolite M-IV à l’efficacité est environ trois fois plus importante que celle de la pioglitazone, alors que l’efficacité relative de M-II est minime.

Des études in vitro n'ont montré aucune inhibition d'une sous-unité quelconque du cytochrome P450 par la pioglitazone. Chez l’hom e, il n’y a pas d'induction des principales isoenzymes inductibles du cytochrome P450:1A, 2C8/9 et 3A4.

Des études d’interaction ont montré que la pioglitazone n’avait pas d’effet significatif sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la digoxine, de la warfarine, de la phenprocoumone et de la metformine.

Au cours de l'ad inistration concomitante de la pioglitazone et du gemfibrozil (un inhibiteur du cytochrome P450 2C8) ou de la rifampicine (un inducteur du cytochrome P450 2C8), il a été observé, respectivCem nt, une augmentation ou une diminution de la concentration plasmatique de la pioglitazone (voir rubrique 4.5).

Élimination

Après administration par voie orale de pioglitazone radiomarquée chez l'homme, la fraction marquée a été retrouvée essentiellement dans les fèces (55%) et à un moindre degré dans les urines (45%). Chez l'animal, seule une faible quantité de pioglitazone inchangée a pu être détectée dans les urines ou les fèces. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de la pioglitazone inchangée chez l'homme est de 5 à 6 heures et de 16 à 23 heures pour ses métabolites actifs totaux.

Sujets âgés

A l'état d'équilibre la pharmacocinétique est identique chez les patients âgés de 65 ans et plus et chez les sujets jeunes.

Insuffisant rénal

Chez l'insuffisant rénal, les concentrations plasmatiques de la pioglitazone et de ses métabolites sont plus faibles que celles observées chez les sujets ayant une fonction rénale normale, mais la clairance orale de la molécule mère est identique. Ainsi, la concentration de la pioglitazone libre (non liée) est inchangée.

Insuffisant hépatique

La concentration plasmatique totale de pioglitazone est inchangée, mais le volume de distribution est supérieur. Ainsi, la clairance intrinsèque est diminuée avec une fraction libre plus importante de pioglitazone.

5.3 Données de sécurité préclinique

observée dans les études animales avec la pioglitazone. Cette diminution eautorisét attribuée à l'action de la pioglitazone qui diminue l'hyper insulinémie maternelle, et à une a gmentation de l’insulinorésistance

Les études de toxicité après administration répétée chez la souris, le rat, le chien et le s nge ont montré une augmentation du volume plasmatique avec hémodilution, une anémie et une hypertrophie

cardiaque excentrique réversible. De plus, une augmentation des infiltrations et dépô s graisseux a été

observée. Ces résultats ont été notés d’une espèce à l’autre à des concentr tions plasmatiques

inférieures ou égales à 4 fois celles utilisées en clinique. Une diminution de la croissance fœtale a été

plus Aucun potentiel génotoxique n'a été observé dans les e ais de génotoxicité in vivo et in vitro. Une

qui apparaît durant la grossesse, ce qui réduit ainsi la disponibi ité des s bstrats métaboliques pour la croissance fœtale.

incidence accrue d'hyperplasie (chez le mâle et la f m ll ) et de tumeurs (chez le mâle) de l'épithélium

de la vessie a été observée chez les rats traités jusqu’à 2 ans par la pioglitazone.

La formation et la présence de calculs urinaires avec pour conséquence une irritation et une

 

n'est

hyperplasie ont été définies comme le méca isme de base de la réponse tumorigène observée chez le

rat mâle. Une étude de mécanisme de 24 mois chez le rat mâle a montré que l’administration de

pioglitazone provoquait une aug

entation de l’incidence des modifications hyperplasiques de la

vessie. Une acidification des ali

ents a diminué significativement l’incidence des tumeurs sans

Aucune réponsemédicamenttumorigène n'a été observée chez la souris quel que soit le sexe. L'hyperplasie de la vessie n'a pas été observée chez le chien ou le singe traités jusqu’à 12 mois par la pioglitazone.

toutefois la supprimer. La présence de microcristaux a exacerbé la réponse hyperplasique mais elle

n’était pas considérée comme la ause première des modifications hyperplasiques. La pertinence chez l’homme de ces résultats tumorigènes chez le rat mâle ne peut être exclue.

Dans un modèle animal de polypose adénomateuse familiale, un traitement par deux autres

thiazolidinedionesCe a augmenté le nombre de tumeurs du colon. La pertinence de cette découverte est inconnue.

Évaluation du risque environnemental: une incidence environnementale n’est pas attendue de l’utilisation clinique de la pioglitazone.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Lactose monohydraté

Hydroxypropylcellulose (E463)

Croscarmellose sodium

Stéarate de magnésium (E572)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Boîtes de 14, 28, 30, 56, 60, 90 et 98 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA/Al/PVC-Al

foil).

 

 

autorisé

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

 

6.6

Précautions particulières d’élimination

 

 

 

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

 

 

7.

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

 

n'est

plus

 

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo me o, Slovénie

 

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

14 comprimés: médicamentEU/1/11/721/015

28 comprimés: EU/1/11/721/016

30 comprimés: EU/1/11/721/017

56 comprimés: EU/1/11/721/018

60 comprimés: EU/1/11/721/019

90 comprimés: EU/1/11/721/020

98 comprimés: EU/1/11/721/021

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date deCepremière autorisation: 21/3/2012

Date de dernier renouvellement:

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

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