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Panretin (alitretinoin) – Résumé des caractéristiques du produit - L01XX22

Updated on site: 09-Oct-2017

Nom du médicamentPanretin
Code ATCL01XX22
Substancealitretinoin
FabricantEisai Ltd

1.DENOMINATION DU MEDICAMENT

Panretin 0,1% gel

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 g de gel contient 1 mg d’alitrétinoïne (0,1%).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Gel.

Gel clair, de couleur jaune

4.DONNEES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Traitement topique des lésions cutanées chez les patients atteints d’un sarcome de Kaposi (SK) associé au SIDA lorsque :

-les lésions ne sont pas ulcérées ou lymphoedémateuses

-le traitement du SK viscéral n’est pas nécessaire

-les lésions ne s’améliorent pas sous traitement antirétroviral systémique

-la radiothérapie ou la chimiothérapie n’est pas appropriée

4.2Posologie et mode d’administration

Posologie

Le traitement par Panretin ne sera instauré et maintenu que par des spécialistes expérimentés dans la prise en charge des patients ayant un SK.

Chez l’homme

Les patients doivent appliquer Panretin sur les lésions cutanées du SK en utilisant une quantité suffisante de gel de manière à ce que chaque lésion soit recouverte d’une couche épaisse.

Fréquence d’application

Les patients doivent appliquer Panretin deux fois par jour sur les lésions cutanées du SK. La fréquence d’application peut être augmentée jusqu’à trois ou quatre fois par jour selon la tolérance individuelle de chaque lésion, en respectant un intervalle d’au moins deux semaines entre chaque augmentation de dose. La fréquence d’application doit être ajustée de manière indépendante pour chaque lésion. En cas de survenue d’une irritation importante du site d’application, la fréquence d’application peut être réduite comme il est décrit ci-après.

Il n’existe pas de donnée sur l’efficacité de Panretin appliqué moins fréquemment que deux fois par jour.

L’irritation locale peut être classée selon l’échelle à cinq points présentée dans le Tableau 1. Les recommandations relatives aux ajustements du traitement dues à la toxicité locale sont spécifiées dans le Tableau 2.

Tableau 1 : classification de l’irritation locale du derme

DEGRE

DEFINITION DES SIGNES CLINIQUES

= Pas de réaction

Aucune

=

Légère

Erythème net (rose à rouge)

=

Modérée

Augmentation de l’intensité de l’érythème, oedème possible

= Sévère

Erythème très vif, avec oedème, avec ou sans vésicules

=

Très sévère

Erythème intense, tuméfaction et oedème avec ou sans phlyctènes et

 

 

 

nécrose

Tableau 2 : ajustements recommandés pour limiter la toxicité du traitement

IRRITATION DERMIQUE

 

LOCALE

AJUSTEMENTS DU TRAITEMENT

(Classée selon le Tableau 1)

 

Degré 0, 1 ou 2

Aucune action nécessaire à l’exception d’une surveillance

 

rapprochée.

Degré 3

La fréquence d’application pour cette lésion doit être réduite

 

ou le traitement interrompu. Lorsque l’irritation locale

 

s’améliore jusqu’au degré 0 ou 1, le traitement peut être repris

 

à la posologie de deux fois par jour, en augmentant la

 

fréquence toutes les deux semaines, en fonction de la

 

tolérance.

Degré 4

Comme pour l’irritation de degré 3. Cependant, le traitement

 

ne doit pas être requis en cas de toxicité de degré 4 survenue

 

pour une fréquence d’application inférieure à deux fois par

 

jour.

Durée d’application

Il est recommandé d’appliquer Panretin sur les lésions pendant une période initiale allant jusqu’à 12 semaines.

Le traitement des lésions qui n’ont démontré aucune diminution de surface et/ou d’infiltration à la 12ème semaine doit être interrompu.

Pour les lésions qui ont démontré une diminution de surface ou d’infiltration à la 12ème semaine, les applications ne peuvent être poursuivies que s’il existe une poursuite d’amélioration ou, tout au moins, un maintien de la réponse et que le produit est toujours toléré.

Le traitement de toute lésion cliniquement guérie doit être interrompu.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament

Les patients doivent se laver les mains avant et après chaque application ; il n’est pas nécessaire de porter des gants.

Il convient de laisser sécher le gel pendant trois à cinq minutes avant de remettre un vêtement. Les pansements occlusifs sont à éviter.

L’application du gel sur la peau saine autour des lésions devrait être évitée. Le gel ne doit pas être appliqué près des yeux ou des muqueuses.

Il convient de respecter un délai minimum de trois heures après chaque application avant de prendre une douche ou un bain.

Chez la femme

La sécurité et l’efficacité chez la femme n’ont pas été établies en raison de données cliniques succinctes. Le sarcome de Kaposi associé au SIDA est rare chez la femme.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Panretin gel chez les enfants de moins de18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Panretin n’est pas indiqué chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.

Personnes âgées

Il n’y a aucune recommandation spécifique pour l’utilisation chez l’homme âgé (de plus de 65 ans). Le sarcome de Kaposi associé au SIDA est rare dans cette population.

Insuffisance rénale ou hépatique

Il n’existe pas de donnée relative à l’utilisation de Panretin gel chez les patients atteints d’une insuffisance rénale ou d’une maladie hépatique. Les études pharmacocinétiques indiquent que les variations et la fréquence de détection des concentrations plasmatiques quantifiables de l’acide 9-cis- rétinoïque chez les patients atteints d’un SK après application du médicament étaient comparables aux variations et à la fréquence de détection des concentrations plasmatiques quantifiables de l’acide 9-cis- rétinoïque circulant naturellement présent chez les individus non traités (voir rubrique 5.2). Théoriquement, aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou une maladie du foie. Ces patients doivent être attentivement surveillés et la fréquence de leur traitement doit être réduite ou le traitement interrompu en cas de survenue d’effets indésirables.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux rétinoïdes en général, à l’alitrétinoïne ou à l’un des excipients.Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

Traitement de lésions du SK siégeant à proximité d’autres affections cutanées.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

La classe des rétinoïdes est associée à des réactions de photosensibilité. Aucune réaction de photosensibilité liée à l’utilisation de Panretin gel n’a été rapportée dans les différentes études cliniques. Toutefois, il est indispensable de conseiller aux patients de protéger au maximum les zones traitées du soleil ou autre rayonnement ultraviolet (UV) (voir rubrique 5.3).

La prise alimentaire quotidienne de vitamine A ne devrait pas dépasser pas la valeur recommandée pour l’apport alimentaire.

L’alitrétinoïne peut provoquer des malformations fœtales. Les femmes en âge de procréer doivent avoir recours à une méthode de contraception efficace au cours du traitement par Panretin gel (voir rubrique 4.6) et pendant le mois qui suit l’arrêt du traitement.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’application de tout autre produit topique sur les lésions du SK traitées par Panretin doit être évitée. Les émollients peuvent être utilisés entre chaque application de Panretin pour prévenir une sécheresse cutanée excessive ou des démangeaisons. Toutefois, l’émollient devra être appliqué en respectant un intervalle d’au moins deux heures avant ou après toute application de Panretin.

Il n’est pas recommandé d’appliquer Panretin gel en même temps que des produits contenant du N,N- diéthyl-m-toluamide (DEET), molécule présente dans des produits anti-moustiques. Les études toxicologiques chez l’animal ont révélé une toxicité accrue du DEET lorsque ce dernier était inclus dans la formulation.

Les variations et la fréquence de détection des concentrations plasmatiques quantifiables de l’acide 9- cis-rétinoïque chez des patients atteints de SK et appliquant le médicament sur un nombre de lésions allant jusqu’à 64 étaient comparables aux valeurs respectives observées chez des patients non traités. En conséquence, le risque d’interactions médicamenteuses avec des molécules systémiques est faible.

Dans les études contrôlées versus l’excipient, il n’a été établi aucune preuve clinique d’interaction médicamenteuse avec les antirétroviraux systémiques, y compris les inhibiteurs de la protéase ; les antibiotiques de la famille des macrolides et les antifongiques dérivés azolés. Bien qu’aucune donnée ne soit disponible, il est possible que l’administration concomitante de médicaments inducteurs des isoenzymes de la CYP soit susceptible de réduire les taux circulants d’alitrétinoïne, avec une diminution d’efficacité de Panretin gel.

4.6Fécondité, grossesse et allaitement

Femmes en âge d’avoir des enfants

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à quatre semaines après l’arrêt du traitement.

Les hommes utilisant Panretin doivent prendre des précautions pour éviter une grossesse chez leur partenaire féminine.

Grossesse

Panretin est contre-indiqué (voir rubrique 4.3) au cours de la grossesse dans la mesure où l’alitrétinoïne peut provoquer des malformations fœtales en cas d’administration systémique à une femme enceinte. Chez le lapin, l’alitrétinoïne s’est révélée tératogène à une dose donnant des concentrations plasmatiques environ 60 fois supérieures à la concentration plasmatique la plus élevée observée après application topique du gel chez des patients de sexe masculin atteints d’un SK. Toutefois, à ce jour, le taux d’une éventuelle augmentation des concentrations plasmatiques de l’acide 9-cis-rétinoïque, chez les patientes atteinte d’un SK traitées par le Panretin gel n’est pas connu. ; par conséquent, l’alitrétinoïne ne doit pas être utilisée chez la femme enceinte.

Allaitement

On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Sur la base des concentrations plasmatiques observées chez les patients, les concentrations de l’acide 9-cis-rétinoïque dans le lait constitueraient un risque faible pour le nourrisson. Toutefois, en raison de la survenue potentielle d’effets indésirables dus au Panretin gel chez le nouveau-né, l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement.

Evitez tout contact du nouveau-né avec Panretin. Il est recommandé aux mères VIH positives de ne pas allaiter leur enfant afin d’exclure tout risque de transmission virale.

Fécondité

Aucune étude spécifique sur la fécondité n’a été menée chez l’homme ou la femme. Cependant, l’alitrétinoïne étant tératogène, les hommes et les femmes doivent utiliser des méthodes de contraception adéquates pour éviter que la partenaire .tombe enceinte.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Panretin gel est destiné à un usage cutané et il est peu probable qu’il ait un effet sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Les effets indésirables associés à l’utilisation de Panretin gel chez les sujets présentant un SK associé au SIDA sont presque exclusivement survenus au niveau du site d’application. La toxicité locale commence classiquement par un érythème ; en cas d’application continue de Panretin gel, l’érythème peut s’intensifier et un œdème peut se développer. La toxicité locale peut limiter le traitement, avec

érythème intense, œdème et vésicules. Au cours de l’application de Panretin gel, 69,1% des patients ont rapporté des effets indésirables au niveau du site d’application.

Les effets indésirables attribués au médicament au niveau du site d’application et décrits ci-après ont été rapportés au cours d’études cliniques menées chez des patients atteints d’un SK. La fréquence de survenue des effets indésirables est classée comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 et <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 et <1/100), rare (≥1/10 000 et <1/1 000) et très rare (<1/10 000). La description des effets indésirables est incluse entre parenthèses.

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : Lymphadénopathie

Affections du système nerveux

Fréquent : Paresthésie (picotements, fourmillements)

Affections vasculaires

Fréquent : Hémorragies (saignements au niveau ou autour des lésions), œdème (œdème, tuméfaction, inflammation), œdème périphérique

Peu fréquent : Phlébite, troubles vasculaires

Affections de la peau et du tissus sous-cutané

Très fréquent : Troubles cutanés (craquelures, croûtes, escarres, excoriation, écoulement, exsudation), rash (érythème, rougeur, desquamation, irritation, dermatite), prurit (démangeaisons, prurit)

Fréquent : Ulcère cutané, ecoulement séreux, dermatite exfoliative (desquamation, exfoliation), dyschromie (tâches brunes, hyperpigmentation autour de la lésion, pâleur), sécheresse cutanée

Peu fréquent : Cellulite, eruption vésiculo-bulleuse, éruption maculo-papulaire, réaction allergique

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent : Douleur (sensation de brûlure, douleur, lésions sensibles)

Peu fréquent : Infection, y compris infection bactérienne

Le profil de sécurité de Panretin gel a fait l’objet d’une évaluation dans différentes études cliniques menées chez plus de 469 patients présentant un SK associé au SIDA et dont 439 d’entre eux étaient traités par l’alitrétinoïne à la concentration de 0,1%.

L’incidence des effets indésirables attribués au médicament tels que troubles cutanés, ulcères, douleur et rash apparaissait plus intense chez les patients appliquant Panretin gel quatre fois par jour que chez ceux l’appliquant moins fréquemment. Toutefois, l’incidence d’autres effets indésirables attribués au médicament tels que prurit, œdème, dermatite exfoliante et sécheresse cutanée n’a pas augmenté en fonction de la fréquence d’application.

L’incidence des rashs d’intensité légère/modérée (tous les événements, indépendamment de la causalité) a été moindre chez les patients traités pendant moins de 16 semaines que chez ceux traités pendant 16 semaines ou plus (léger, 33% contre 63% ; modéré, 29% contre 43%). L’incidence des rashs cutanés graves a été indépendante de la durée du traitement (10% dans les deux cas).

La toxicité locale associée au traitement par Panretin gel a été généralement résolue avec des ajustements de la posologie ou l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.2)

Seulement deux événements indésirables graves ont été rapportés (sepsis et cellulite chez le même patient).

Les effets indésirables observés avec Panretin gel sont comparables à ceux observés avec d’autres rétinoïdes topiques. Il est peu probable que les effets indésirables systémiques associés aux rétinoïdes oraux soient observés avec l’utilisation de Panretin gel. En effet, les variations et la fréquence des taux de concentration plasmatiques quantifiables de l’acide 9-cis-rétinoïque après application du médicament ont été comparables aux variations et à la fréquence des concentrations plasmatiques quantifiables de l’acide 9-cis-rétinoïque circulant naturellement présent chez les individus non traités.

4.9Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.

Une toxicité systémique consécutive à un surdosage aigu est peu probable avec l’application topique de Panretin gel.

5.PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : autres agents antinéoplasiques, code ATC: LO1XX22

Bien que l’action moléculaire de l’alitrétinoïne semble induite par interaction avec les récepteurs des rétinoïdes, le mécanisme d’action exact de ce médicament dans le traitement topique des lésions cutanées du SK associé au SIDA est inconnu. L’alitrétinoïne (acide 9-cis-rétinoïque), une hormone endogène naturellement présente et apparentée à la vitamine A, se lie et active tous les sous-types connus de récepteurs rétinoïques intracellulaires (RAR , RAR , RAR , RXR , RXR , RXR ). Une fois activés, ces récepteurs fonctionnent comme des facteurs de transcription ligands dépendants qui régulent l’expression de gènes spécifiques. La régulation de l’expression des gènes par l’alitrétinoïne contrôle le processus de différenciation et de prolifération cellulaires à la fois dans les cellules normales et dans les cellules néoplasiques. L’efficacité de Panretin gel dans le traitement des lésions du SK peut être attribuée à la capacité de l’alitrétinoïne à inhiber la croissance in vitro des cellules du SK.

Panretin gel n’aurait que des effets thérapeutiques locaux et il ne joue pas de rôle dans la prévention ou le traitement des lésions viscérales du SK.

Deux études de phase III contrôlées, multicentriques, randomisées, réalisées en double aveugle, à groupes parallèles ont fourni les données relatives à l’efficacité de Panretin gel dans le traitement des lésions cutanées cibles/indicatrices du SK (Tableau 3). Le taux de réponse des patients a été évalué par le biais des critères de « AIDS Clinical Trials Group (ACTG) » (Groupe des essais cliniques sur le SIDA) pour la réponse des lésions du SK. L’étude 1 a comporté une phase ouverte dans laquelle les patients eux-mêmes choisissaient de participer ou non. L’étude 2 a été suivie par une étude ouverte (Etude 2a) qui n’incluait que des patients provenant de l’étude 2 qui choisissaient de continuer à participer à l’étude.

Tableau 3 : Meilleure réponse selon les critères ACTG pour la phase contrôlée relative aux excipients

 

Etude 1 (3 f/j, 4 f/j)1

Etude 2 (2 f/j)2

 

Panretin

Excipient

Panretin

Excipient

 

N= 134

N=134

N=62

N=72

Réponse clinique

0,7

0,0

1,6

0,0

complète (RCC) %

 

 

 

 

Réponse partielle (RP) %

34,3

17,9

35,5

6,9

 

 

 

 

 

Maladie stable %

50,0

59,0

43,5

58,3

 

 

 

 

 

Progression de la maladie

14,9

23,1

19,4

34,7

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Réponse globale %

35,1

17,9

37,1

6,9

 

 

p=0,002

 

p= 0,00003

1.La posologie spécifiée par le protocole consistait en une application trois fois par jour (3 f/j) s’intensifiant à quatre fois par jour (4 f/j) après deux semaines, avec des ajustements vers le bas en fonction de la toxicité

2.La posologie spécifiée par le protocole consistait en une application deux fois par jour (2 f/j) uniquement, avec des ajustements vers le bas en fonction de la toxicité

Au cours de la phase en ouvert de l’étude 1 (N = 184), le taux de réponse globale a augmenté jusqu’à 66,7%. Dans l’étude 2a (N = 99), le taux de réponse globale a augmenté jusqu’à 56,1%.

Dans l’Etude 1, sur les 110 patients qui ont répondu au traitement, 36 (33%) ont rechuté qui étaient tous sauf 4 sous traitement.

Les taux de réponse ont été analysés à la fois par patient et par lésion. Le Tableau 4 présente les taux de réponse individuelle des lésions pour les patients ayant été traités par Panretin gel dans les études de phase III.

Tableau 4 : Réponses des lésions cibles /indicatrices1 chez les patients au cours des 12 premières semaines de l’étude, lors de la phase initiale menée en aveugle

 

Patients avec un nombre donné de réponses (RCC ou RP) des lésions

 

 

 

 

cibles/indicatrices

 

 

 

 

 

Etude 1

 

 

Etude 2

 

Nombre de

Panretin

 

Excipient

Panretin

 

Excipient

lésions

(N=134)

 

(N=134)

(N=62)

 

(N=72)

répondant au

N %4

 

 

N %4

N %4

 

 

N %4

traitement 2,3

 

 

 

 

 

 

 

 

Au moins une

73 (54,5 %)

 

(31,3 %)

33 (53,2 %)

 

(29,2 %)

Au moins quatre

27 (20,1 %)

 

(6,0 %)

8 (12,9 %)

 

(2,8 %)

1.Etude 1, 6 lésions cibles; Etude 2, jusqu’à 8 lésions cibles

2.Chaque lésion cible évaluée individuellement pour la réponse.

3.Lésions répondant au cours des 12 premières semaines de l’étude, à la phase initiale menée en aveugle, confirmées au minimum sur quatre semaines d’étude (la confirmation de la réponse peut avoir eu lieu après 12 semaines pour certaines lésions dans l’Etude 1).

4.Pourcentages calculés en nombre de patients avec des lésions ayant répondu divisé par le nombre total de patients dans la phase initiale menée en aveugle.

Dans un essai, 29 % des lésions ayant une réponse partielle (RP) mais pas de réponse clinique complète (RCC) au cours des 12 premières semaines de traitement ont développé une RCC au cours du traitement poursuivi au-delà de 12 semaines. Le temps estimé pour que les lésions avec une réponse partielle (RP), développent une réponse clinique complète (RCC) est de 168 jours. Il est recommandé d’appliquer Panretin gel pendant une période thérapeutique initiale allant jusqu’à 12 semaines. Pour les lésions ayant répondu au traitement au cours de cette période, l’application peut être poursuivie sous réserve que la réponse s’améliore ou reste stable et que le médicament continue à être toléré. En cas de survenue d’une réponse complète d’une lésion, l’application de Panretin gel doit être arrêtée.

Il n’existe pas de donnée disponible relative à l’efficacité de Panretin gel en cas d’application sur des lésions compliquées (p. ex. lymphoedème).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Les concentrations plasmatiques de l’acide 9-cis-rétinoïque ont été évaluées au cours d’études cliniques menées chez des patients présentant des lésions cutanées de SK associé au SIDA après application de doses quotidiennes répétées de Panretin gel sur une période allant jusqu’à 60 semaines. Un sous-groupe de ces patients a été suivi pendant le traitement avec un nombre de lésions allant jusqu’à 64 (de 4 à 64 lésions, médiane : 11,5) pendant une période allant jusqu’à 44 semaines (entre 2

et 44 semaines, médiane : 15). Dans ce dernier groupe, les variations et la fréquence de détection des concentrations plasmatiques quantifiables de l’acide 9-cis-rétinoïque chez les patients ayant un SK après application du médicament étaient comparables aux variations et à la fréquence de détection des concentrations plasmatiques quantifiables de l’acide 9-cis-rétinoïque circulant naturellement présent chez les individus non traités.

5.3Données de sécurité préclinique

Toxicologie

Trois doses d’alitrétinoïne (0,01 %, 0,05 %, ou 0,5 %) dans un gel topique ont été administrées à des rats lors d’une étude de toxicologie cutanée menée sur 28 jours. Les effets observés au niveau du site d’application ont été, entre autres, érythème, hyperplasie de l’épiderme, et, desquamation.

L’évaluation clinique a révélé des augmentations significatives du nombre des leucocytes polynucléaires, des monocytes, du pourcentage des monocytes et une diminution du pourcentage des lymphocytes au Jour 29 chez les rats traités par l’alitrétinoïne 0,5 % gel. L’évaluation clinique des paramètres biologiques a révélé des augmentations significatives, pertinentes sur le plan biologique, des valeurs moyennes de l’urée sanguine et des phosphatases alcalines chez la femelle après 28 jours de traitement. Le taux des LDL sériques avait augmenté dans les deux groupes, mâles et femelles, au Jour 29. Il n’y a pas eu de différences pertinentes sur les résultats hématologiques, ni de différences dans les paramètres biologiques après une période de 14 jours. Les augmentations observées dans les différences moyennes de poids corporel ont été attribuées principalement à la différence entre les valeurs finales des poids corporels. Après le traitement par l’alitrétinoïne 0,5 % gel, les concentrations plasmatiques moyennes chez le rat femelle ont été généralement en dessous des limites inférieures quantitatives (5 nMol) et les concentrations plasmatiques moyennes chez le rat mâle ont été de quelques 200 nMol. En revanche les concentrations plasmatiques de l’acide 9-cis-rétinoïque chez les patients ayant un SK et appliquant Panretin gel n’ont jamais dépassé 0,638 ng/ml (2,13 nMol). Ce taux correspond environ au 1/100 de la concentration moyenne mesurée chez le rat mâle.

Génotoxicité

Le potentiel génotoxique de l’alitrétinoïne a été étudié en utilisant le test d’Ames, l’essai in vivo sur le micronucleus de la souris, le test d’aberration chromosomique sur les lymphocytes humains et le test de mutation cellulaire CHO. Le médicament ne s’est pas révélé génotoxique.

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Il n’a pas été réalisé d’études déterminant le potentiel carcinogène de l’alitrétinoïne. En revanche, le potentiel mutagène a fait l’objet d’une évaluation et l’alitrétinoïne a donné des résultats négatifs au test d’Ames, à l’essai in vivo sur le micronucleus de la souris, au test d’aberration chromosomique sur les lymphocytes humains et au test de mutation cellulaire CHO.

Tératogénicité

Dans une étude de doses per os menée chez le lapin, l’alitrétinoïne a induit d’importantes malformations à une dose équivalant à 35 fois la dose topique utilisée chez l’homme. Cette dose administrée chez le lapin a entraîné des concentrations plasmatiques équivalant à plus de 60 fois la concentration plasmatique la plus élevée observée chez les patients ayant un SK après application topique de Panretin gel. Aucune malformation apparente n’a été observée chez le lapin suite à une administration orale de doses 12 fois supérieures à la dose topique administrée chez l’homme (cette dose a entraîné des concentrations plasmatiques 60 fois supérieures à la concentration plasmatique la plus élevée observée chez les patients ayant un SK après application topique du gel). Toutefois, un taux accru de fusion des sternèbres a été observé.

Phototoxicité

Le potentiel de phototoxicité de l’alitrétinoïne a été évalué sur la base de ses propriétés chimiques et de données obtenues à partir d’une batterie de tests in vitro. Les résultats laissent suggérer que l’alitrétinoïne absorbe la lumière dans la gamme des UV et est sujette à une photodégradation en d’autres isomères (avec une prédominance pour l’acide trans-rétinoïque). Il a été démontré que l’alitrétinoïne avait un faible potentiel pour développer un effet photo-irritant sur la base de la liaison

de l’histidine et de la photoprotéine. Dans les essais in vitro basés sur les cellules, l’alitrétinoïne a démontré un faible potentiel phototoxique.

6.DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Ethanol

Macrogol 400

Hydroxypropylcellulose

Butylhydroxytoluène

6.2Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments. L’utilisation de tout autre produit topique sur les lésions SK traitées est à éviter. Panretin gel ne doit pas être utilisé en même temps que des produits renfermant du DEET.

6.3Durée de conservation

Tube non ouvert : 3 ans.

Après ouverture : tout produit restant doit être éliminé 90 jours après la première ouverture du tube.

6.4Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 C.

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Conserver le tube soigneusement fermé.

Après ouverture du tube pour application, revisser soigneusement le bouchon pour éviter tout contact avec l’air. Conserver les tubes ouverts de Panretin gel à une température ne dépassant pas 25 C et les protéger de toute exposition à une forte lumière et une forte chaleur (p.ex. exposition directe au soleil).

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Panretin gel est présenté sous forme d’un tube époxy-aluminium multi-usage de 60 g. Chaque étui contient un tube de gel.

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Panretin gel contient de l’alcool, ne pas l’approcher d’une flamme.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Eisai Ltd.

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Hertfordshire

AL10 9SN

Royaume-Uni

8.NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/00/149/001

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 11 octobre 2000

Date du dernier renouvellement de l’autorisation :

10.DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu.

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