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Pergoveris (follitropin alfa /lutropin alfa) – Résumé des caractéristiques du produit - G03GA30

Updated on site: 09-Oct-2017

Nom du médicamentPergoveris
Code ATCG03GA30
Substancefollitropin alfa /lutropin alfa
FabricantMerck Serono Europe Ltd.  

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Pergoveris 150 UI/75 UI poudre et solvant pour solution injectable.

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un flacon contient 150 UI (équivalant à 11 microgrammes) de follitropine alfa* (r-hFSH) et 75 UI (équivalant à 3 microgrammes) de lutropine alfa* (r-hLH).

Après reconstitution, chaque mL de la solution contient 150 UI de r-hFSH et 75 UI de r-hLH par millilitre.

* Produites dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) génétiquement modifiées.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

Poudre : granulé lyophilisé blanc à blanc cassé.

Solvant : solution incolore limpide.

4.INFORMATIONS CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Pergoveris est indiqué pour stimuler le développement folliculaire chez les femmes adultes qui présentent un déficit sévère en LH et en FSH.

Au cours des essais cliniques, ces patientes étaient définies par une concentration plasmatique de LH endogène < 1,2 UI/L.

4.2Posologie et mode d’administration

Tout traitement par Pergoveris doit être institué sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience du traitement des troubles de la fertilité.

Posologie

Chez les femmes présentant un déficit en LH et en FSH (hypogonadisme hypogonadotrope), l’objectif du traitement par Pergoveris est de développer un seul follicule de Graaf mature, à partir duquel l’ovocyte sera libéré après administration de choriogonadotropine humaine (hCG). Pergoveris doit être administré en injections quotidiennes. Ces patientes étant aménorrhéiques et présentant une faible sécrétion endogène d’estrogènes, le traitement peut être débuté à tout moment du cycle.

Le traitement devra être adapté individuellement en fonction de la réponse de la patiente déterminée par la taille du follicule à l’échographie et par la sécrétion estrogénique.

Le traitement recommandé commence par un flacon de Pergoveris par jour. Si moins d’un flacon est administré par jour, la quantité de lutropine alfa risque d’être insuffisante pour assurer une réponse folliculaire satisfaisante (voir rubrique 5.1).

Si une augmentation de la dose de FSH est nécessaire, il est préférable d’ajuster la dose à intervalles de 7 ou 14 jours et par paliers de 37,5 UI ou 75 UI, en utilisant une préparation de follitropine alfa

ayant une autorisation de mise sur le marché. Il peut être justifié au cours d’un cycle de prolonger la stimulation jusqu’à 5 semaines.

Quand une réponse optimale est obtenue, une injection unique de 250 microgrammes de r-hCG ou de 5 000 à 10 000 UI d’hCG devra être administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de Pergoveris. On recommandera alors à la patiente d’avoir un rapport sexuel le jour même et le jour suivant l’administration d’hCG. Alternativement, une insémination intra-utérine (IIU) peut être pratiquée.

Un soutien de phase lutéale peut être envisagé ; en effet, le manque de substances à activité lutéotrope (LH/hCG) après l’ovulation peut entraîner une insuffisance qualitative du corps jaune.

Si une réponse excessive est obtenue, le traitement devra être arrêté et l’hCG ne devra pas être administrée. Le traitement devra reprendre lors du cycle suivant, à une posologie de FSH inférieure à celle du cycle abandonné.

Personnes particulières

Personnes âgées

Il n’existe pas d’indication justifiée pour l’utilisation de Pergoveris dans la population âgée. La sécurité et l’efficacité de ce médicament chez les patientes âgées n’ont pas été établies.

Insuffisance rénale et hépatique

La sécurité, l’efficacité et les propriétés pharmacocinétiques de ce médicament n’ont pas été établies chez les patientes atteintes d’une insuffisance rénale ou hépatique.

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de ce médicament dans la population pédiatrique.

Mode d’administration

Pergoveris est destiné à être administré par voie sous-cutanée. La première injection devra être réalisée sous la surveillance d’un médecin. La poudre devra être reconstituée avec le solvant fourni, immédiatement avant utilisation. L’auto-injection ne devra être réalisée que par des patientes motivées, formées et pouvant disposer de conseils avisés.

Pour de plus amples instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3Contre-indications

Pergoveris est contre-indiqué chez les patientes présentant :

une hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

une tumeur hypothalamique ou hypophysaire

une hypertrophie ovarienne ou des kystes de l’ovaire, sans lien avec un syndrome des ovaires polykystiques et d’étiologie inconnue

des saignements gynécologiques d’étiologie inconnue

un carcinome ovarien, utérin ou mammaire

Pergoveris ne doit pas être utilisé lorsqu’une réponse efficace ne peut pas être obtenue, par exemple :

une insuffisance ovarienne primaire

une malformation des organes génitaux incompatible avec une grossesse

un fibrome utérin incompatible avec une grossesse

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Pergoveris contient des substances gonadotropes puissantes susceptibles de provoquer des effets indésirables d’intensité légère à sévère et ne devra être utilisé que par des médecins spécialistes de la prise en charge des problèmes d’infertilité.

Un traitement par gonadotrophines demande une certaine disponibilité de la part des médecins et des professionnels de santé, ainsi que l’utilisation des moyens de suivi appropriés. Chez les femmes, une utilisation bien tolérée et efficace de Pergoveris nécessite un suivi régulier de la réponse ovarienne par examen échographique seul ou, de préférence, en association avec le dosage des concentrations plasmatiques d’estradiol. La réponse à l’administration de FSH/LH pouvant varier d’une patiente à l’autre, certaines patientes peuvent présenter une réponse insuffisante. En fonction de l’objectif du traitement, la dose efficace la plus faible devra être utilisée.

Porphyrie

Les patientes présentant une porphyrie ou ayant des antécédents familiaux de porphyrie devront être surveillées étroitement pendant le traitement par Pergoveris. Chez ces patientes, Pergoveris peut augmenter le risque de crise aiguë. L’aggravation ou la survenue d’une porphyrie peut nécessiter l’arrêt du traitement.

Traitement chez les femmes

Avant de commencer le traitement, l’infertilité du couple devra être correctement évaluée et les éventuelles contre-indications à une grossesse devront être recherchées. Les examens rechercheront tout particulièrement une hypothyroïdie, une insuffisance corticosurrénalienne, une hyperprolactinémie, et des traitements spécifiques appropriés devront être prescrits.

Les traitements qui stimulent le développement folliculaire augmentent le risque d’hyperstimulation ovarienne car ils peuvent induire une réponse estrogénique excessive et un développement multifolliculaire.

Syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO)

Un certain degré d’hypertrophie ovarienne est un effet attendu de la stimulation ovarienne contrôlée. Cet effet est plus fréquemment observé chez les femmes présentant un syndrome des ovaires polykystiques et régresse généralement sans traitement.

À la différence de l’hypertrophie ovarienne simple, le SHO est une pathologie qui peut se manifester avec des degrés croissants de sévérité. Il comprend une hypertrophie marquée des ovaires, une concentration plasmatique élevée de stéroïdes sexuels et un accroissement de la perméabilité vasculaire pouvant entraîner un épanchement dans les cavités péritonéale, pleurale et plus rarement, péricardique.

La symptomatologie suivante peut être observée au cours de SHO sévères : douleur abdominale, distension abdominale, hypertrophie ovarienne sévère, prise de poids, dyspnée, oligurie et troubles gastro-intestinaux incluant nausées, vomissements et diarrhées.

Un bilan clinique peut révéler une hypovolémie, une hémoconcentration, un déséquilibre électrolytique, une ascite, un hémopéritoine, un épanchement pleural, un hydrothorax ou une détresse respiratoire aiguë et des événements thromboemboliques.

Très rarement, les SHO sévères peuvent s’accompagner de complications à type de torsion ovarienne ou d’événements thromboemboliques tels qu’une embolie pulmonaire, un accident ischémique ou un infarctus du myocarde.

Les facteurs de risque indépendants de développement d’un SHO sont le jeune âge, un poids faible, un syndrome des ovaires polykystiques, des doses plus élevées de gonadotrophines exogènes, un taux sérique d’œstradiol absolu élevé ou en augmentation rapide (> 900 pg/mL ou > 3 300 pmol/L en cas d’anovulation), des antécédents de SHO et un nombre important de follicules ovariens en développement (3 follicules d’un diamètre ≥ 14 mm en cas d’anovulation).

Le respect des doses et des schémas d’administration recommandés pour Pergoveris et pour la FSH peuvent permettre de réduire au minimum le risque d’hyperstimulation ovarienne. Une surveillance des cycles de stimulation par des examens échographiques et des dosages d’œstradiol sont recommandés pour identifier les facteurs de risque de façon précoce.

Il existe des données qui laissent supposer que l’hCG joue un rôle déterminant dans le déclenchement du SHO et que le syndrome peut être plus sévère et plus long si une grossesse survient. Par conséquent, en cas d’apparition de signes de SHO, tels qu’un taux sérique d’œstradiol > 5 500 pg/mL ou > 20 200 pmol/L et/ou ≥ 40 follicules au total, il est recommandé de ne pas administrer d’hCG et de conseiller aux patientes de ne pas avoir de rapport sexuel ou d’utiliser des moyens contraceptifs mécaniques pendant au moins 4 jours. Un SHO peut évoluer rapidement (dans les 24 heures) ou sur plusieurs jours vers un état potentiellement grave. Il survient le plus souvent après l’arrêt du traitement hormonal, et atteint son maximum après environ sept à dix jours de traitement. En général, le SHO régresse spontanément avec la survenue des menstruations. Pour cette raison, les patientes devront être suivies pendant au moins deux semaines après l’administration d’hCG.

En cas de SHO sévère, on arrêtera le traitement par gonadotrophines en cours, la patiente devra être hospitalisée et un traitement spécifique du SHO devra être débuté. L’incidence de ce syndrome est plus élevée chez les patientes présentant un syndrome des ovaires polykystiques.

En cas de suspicion de risque de SHO, l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Torsion de l’ovaire

Une torsion de l’ovaire a été rapportée après traitement par d’autres gonadotrophines. Ceci peut être associé à d’autres facteurs de risque comme un SHO, une grossesse, une chirurgie abdominale antérieure, des antécédents de torsion de l’ovaire, un kyste ovarien antérieur ou actuel et un syndrome des ovaires polykystiques. Les dommages causés à l’ovaire dus à une réduction de l’apport sanguin peuvent être limités par un diagnostic précoce et par une détorsion immédiate de l’ovaire.

Grossesse multiple

Chez les patientes suivant un traitement de stimulation ovarienne, l’incidence de grossesses et de naissances multiples est plus élevée en comparaison à une conception naturelle. La majorité de ces grossesses multiples sont gémellaires. La grossesse multiple, en particulier celle de haut rang, est associée à un risque plus élevé de complications maternelles et périnatales. Afin de minimiser le risque de grossesse multiple, une surveillance étroite de la réponse ovarienne est recommandée.

Les patientes devront être informées des risques éventuels de naissances multiples avant le début du traitement. En cas de suspicion de risque de grossesse multiple, l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Fausse couche

L’incidence de fausse couche spontanée ou d’avortement est plus élevée chez les patientes entreprenant une stimulation de la croissance folliculaire pour induire l’ovulation que dans la population générale.

Grossesse ectopique

Les femmes ayant des antécédents de pathologie tubaire sont à risque de grossesse ectopique, que la grossesse ait été obtenue spontanément ou dans le cadre de traitements pour l’infertilité. La prévalence

de grossesse ectopique rapportée après une assistance médicale à la procréation (AMP) est plus élevée que dans la population générale.

Tumeurs de l’appareil génital

Des cas de tumeurs des ovaires ou de l’appareil génital, bénignes et malignes, ont été rapportés chez des femmes ayant suivi plusieurs protocoles pour traiter l’infertilité. Il n’est pas encore établi si le traitement par gonadotrophines augmente le risque de ces tumeurs chez les patientes infertiles.

Malformations congénitales

La prévalence des malformations congénitales pourrait être légèrement plus élevée après AMP qu’après conception spontanée. On pense que cela est dû à des caractéristiques parentales (par exemple : âge de la mère, caractéristiques du sperme) et au taux de grossesses multiples en AMP.

Accidents thromboemboliques

Chez les femmes atteintes d’une maladie thromboembolique actuelle ou récente ou chez les femmes présentant des facteurs de risque généralement reconnus d’accidents thromboemboliques, comme des antécédents personnels ou familiaux, une thrombophilie ou une obésité sévère (indice de masse corporelle > 30 kg/m2), le traitement par gonadotrophines peut accroître le risque. Chez ces femmes, il est nécessaire de mesurer le bénéfice de l’administration de gonadotrophines par rapport aux risques. Il est à noter que la grossesse par elle-même ainsi que le SHO entraînent également un risque accru d’accidents thromboemboliques.

Sodium

Pergoveris contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement

«sans sodium ».

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Pergoveris ne doit pas être mélangé dans une même seringue avec d’autres médicaments, excepté avec la follitropine alfa pour laquelle des études ont montré que sa co-administration ne modifiait pas significativement l’activité, la stabilité, les propriétés pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques des substances actives.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas d’indication à utiliser Pergoveris pendant la grossesse. Les données disponibles sur un nombre limité de grossesses exposées n’indiquent aucun effet indésirable de la follitropine alfa et de la lutropine alfa sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le développement postnatal après une stimulation ovarienne contrôlée. Aucun effet tératogène de ces gonadotrophines n’a été observé lors des études effectuées chez l’animal. En cas d’exposition pendant la grossesse, les données cliniques sont insuffisantes pour permettre d’exclure un effet tératogène de Pergoveris.

Allaitement

Pergoveris n’est pas indiqué pendant l’allaitement.

Fertilité

Pergoveris est indiqué en cas d’infertilité (voir rubrique 4.1).

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Pergoveris n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les suivants : céphalées, kystes ovariens et réactions locales au site d’injection (par exemple : douleur, érythème, hématome, œdème et/ou irritation au site d’injection).

Un SHO d’intensité légère ou modérée a été fréquemment rapporté et doit être considéré comme un risque intrinsèque à la procédure de stimulation. Le SHO d’intensité sévère est peu fréquent (voir rubrique 4.4).

Très rarement, un accident thromboembolique peut se produire, généralement associé à un SHO sévère (voir rubrique 4.4).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d’organes (terminologie MedDRA) et par fréquence. Les catégories de fréquence utilisées sont les suivantes : très fréquent

(≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections du système immunitaire

Très rare : réactions d'hypersensibilité, légère à sévère, y compris réactions anaphylactiques et choc anaphylactique

Affections du système nerveux

Très fréquent : céphalée

Affections vasculaires

Très rare : thrombo-embolie, généralement associée à un SHO sévère

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare : exacerbation ou aggravation de l’asthme

Affections gastro-intestinales

Fréquent : douleur abdominale, distension abdominale, gêne abdominale, nausées, vomissements, diarrhées

Affections des organes de reproduction et du sein

Très fréquent :

kystes ovariens

Fréquent :

douleur mammaire, douleur pelvienne, SHO d’intensité légère ou modérée (et

 

symptomatologie associée)

Peu fréquent :

SHO d’intensité sévère (et symptomatologie associée) (voir rubrique 4.4)

Rare :

complication d’un SHO sévère

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent : réactions au site d’injection d’intensité légère à sévère (par exemple : douleur, érythème, hématome, contusion, œdème et/ou irritation au site d’injection)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Symptômes

Les effets d’un surdosage avec Pergoveris ne sont pas connus. Néanmoins, il existe un risque de survenue d’un SHO, comme décrit à la rubrique 4.4.

Prise en charge

Traitement symptomatique.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : hormones sexuelles et modulateurs de la fonction génitale, gonadotrophines, Code ATC : G03GA30.

Pergoveris est une préparation composée de l’hormone folliculo-stimulante humaine recombinante (follitropine alfa, r-hFSH) et de l’hormone lutéinisante humaine recombinante (lutropine alfa, r-hLH) produites dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) par la technique de l’ADN recombinant.

Mécanisme d’action

Au cours des essais cliniques, l’efficacité de l’association follitropine alfa/lutropine alfa a été démontrée chez les femmes présentant un hypogonadisme hypogonadotrope.

Dans le cadre de la stimulation du développement folliculaire chez les femmes anovulatoires présentant un déficit en LH et FSH, l’administration de lutropine alfa a essentiellement pour effet d’augmenter la sécrétion d’estradiol par les follicules, dont la croissance est stimulée par la FSH.

Effets pharmacodynamiques

Dans les essais cliniques, les patientes présentant un déficit sévère en FSH et LH étaient définies par un taux plasmatique de LH endogène < 1,2 UI/L (mesuré par dosage centralisé). Néanmoins, il faut tenir compte de l’existence de variations inter-laboratoires pour le dosage de la LH. Dans ces essais, le taux d’ovulation par cycle était de 70 à 75 %.

Efficacité clinique

Au cours d’un essai clinique mené chez des femmes présentant un hypogonadisme hypogonadotrope avec une concentration plasmatique de LH endogène inférieure à 1,2 UI/L, la dose appropriée de r-hLH a été recherchée. Les résultats indiquent qu’un développement folliculaire et une sécrétion estrogénique satisfaisants ont été obtenus à la dose quotidienne de 75 UI de r-hLH (associée à 150 UI de r-hFSH). Un développement folliculaire insuffisant a été observé avec une dose quotidienne de 25 UI de r-hLH (associée à 150 UI de r-hFSH).

Par conséquent, l’administration de moins d’un flacon de Pergoveris par jour pourrait provoquer une activité lutéotrope trop faible pour permettre un développement folliculaire adéquat.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Il a été démontré que les profils pharmacocinétiques de la follitropine alfa et de la lutropine alfa sont comparables, qu’elles soient utilisées séparément ou en association.

Follitropine alfa

Distribution

Après administration intraveineuse, la follitropine alfa est distribuée dans les liquides extracellulaires avec une demi-vie initiale d’environ 2 heures et éliminée avec une demi-vie finale d’environ

24 heures. Le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 10 L.

Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue est d’environ 70 %. Après administration répétée de follitropine alfa, l’état d’équilibre est atteint en 3 à 4 jours avec un rapport d’accumulation d’environ 3. Chez les femmes pour lesquelles la sécrétion de gonadotrophines endogènes est supprimée, la follitropine alfa a cependant montré sa capacité à stimuler le développement folliculaire et la stéroïdogenèse, malgré des concentrations de LH non quantifiables.

Élimination

La clairance totale est de 0,6 L/h et un huitième de la dose de follitropine alfa administrée est excrété dans l’urine.

Lutropine alfa

Distribution

Après administration intraveineuse, la lutropine alfa est distribuée rapidement avec une demi-vie initiale d’environ 1 heure et est éliminée avec une demi-vie terminale d’environ 10 à 12 heures. Le volume de distribution à l’état d’équilibre est d’environ 10 à 14 L. La pharmacocinétique de la lutropine alfa est linéaire, comme le montre l’aire sous la courbe (ASC) qui reste directement proportionnelle à la dose administrée.

Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue est d’environ 60 % ; la demi-vie terminale est légèrement allongée. La pharmacocinétique de la lutropine alfa est comparable après administration unique et répétée de lutropine alfa et l’accumulation de la lutropine alfa est minime. Le temps de résidence moyen est d’environ 5 heures.

Élimination

La clairance totale est d’environ 2 L par heure et moins de 5 % de la dose sont excrétés dans les urines.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Il n’y a pas d’interaction pharmacocinétique avec la follitropine alfa en cas d’administration simultanée.

Les études cliniques avec Pergoveris ont été menées avec une formulation lyophilisée. Une étude clinique comparative entre la formulation lyophilisée et la formulation liquide a montré que les deux préparations étaient bioéquivalentes.

5.3Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Poudre

Saccharose

Polysorbate 20

Méthionine

Phosphate disodique dihydraté

Phosphate monosodique monohydraté

Acide phosphorique concentré (pour ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)

Solvant

Eau pour préparations injectables

6.2Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3Durée de conservation

Flacons non ouverts

3 ans.

Solution reconstituée

Pergoveris est pour une utilisation immédiate et à usage unique après ouverture et reconstitution. En conséquence, le produit ne peut être conservé une fois ouvert et reconstitué.

6.4Précautions particulières de conservation

Àconserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Àconserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Poudre : flacons de 3 mL (verre de type I), avec un bouchon de caoutchouc bromobutyle et un opercule détachable en aluminium.

1 flacon contient 11 microgrammes de r-hFSH et 3 microgrammes de r-hLH.

Solvant : flacons de 3 mL (verre de type I), avec un bouchon de caoutchouc (revêtement en Téflon) et un opercule détachable en aluminium.

1 flacon de solvant contient 1 mL d’eau pour préparations injectables.

Boîtes de 1, 3 ou 10 flacons de poudre, accompagnés du nombre correspondant de flacons de solvant (1, 3 ou 10 flacons).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

Pour une utilisation immédiate et à usage unique après ouverture et reconstitution.

Reconstitution

Le pH de la solution reconstituée est de 6,5 à 7,5.

Pergoveris doit être reconstitué avec le solvant avant utilisation, en remuant doucement.

La solution reconstituée ne doit pas être administrée si elle contient des particules ou si elle n’est pas limpide.

Pergoveris peut être mélangé avec de la follitropine alfa et co-administré en une seule injection.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Royaume-Uni

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/07/396/001

EU/1/07/396/002

EU/1/07/396/003

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 25 juin 2007

Date du dernier renouvellement : 22 mai 2012

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

{MM/AAAA}

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Pergoveris (300 UI + 150 UI)/0,48 mL solution injectable en stylo prérempli

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque stylo prérempli multidose contient 300 UI (équivalant à 22 microgrammes) de follitropine alfa* (r-hFSH) et 150 UI (équivalant à 6 microgrammes) de lutropine alfa* (r-hLH) dans 0,48 mL de solution.

* La follitropine alfa humaine recombinante et la lutropine alfa humaine recombinante sont produites dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) par la technique de l’ADN recombinant.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable (injection).

Solution limpide, incolore à légèrement jaune.

Le pH de la solution est compris entre 6,5 et 7,5 et son osmolarité entre 250 et 400 mOsm/kg.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Pergoveris est indiqué pour stimuler le développement folliculaire chez les femmes adultes qui présentent un déficit sévère en LH et en FSH.

Au cours des essais cliniques, ces patientes étaient définies par une concentration plasmatique de LH endogène < 1,2 UI/L.

4.2 Posologie et mode d’administration

Tout traitement par Pergoveris doit être institué sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience du traitement des troubles de la fertilité.

Posologie

Chez les femmes présentant un déficit en LH et en FSH (hypogonadisme hypogonadotrope), l’objectif du traitement par Pergoveris est de développer un seul follicule de Graaf mature, à partir duquel l’ovocyte sera libéré après administration de choriogonadotropine humaine (hCG). Pergoveris doit être administré en injections quotidiennes. Ces patientes étant aménorrhéiques et présentant une faible sécrétion endogène d’estrogènes, le traitement peut être débuté à tout moment du cycle.

Le traitement devra être adapté individuellement en fonction de la réponse de la patiente déterminée par la taille du follicule à l’échographie et par la sécrétion estrogénique.

Le schéma thérapeutique commence par la dose recommandée de Pergoveris contenant 150 UI de r-hFSH/75 UI de r-hLH par jour. Si la dose quotidienne de Pergoveris administrée est inférieure à la dose recommandée, la quantité de lutropine alfa risque d’être insuffisante pour assurer une réponse folliculaire satisfaisante (voir rubrique 5.1).

Si une augmentation de la dose de FSH est nécessaire, il est préférable d’ajuster la dose à intervalles de 7 ou 14 jours et par paliers de 37,5 UI ou 75 UI, en utilisant une préparation de follitropine alfa

ayant une autorisation de mise sur le marché. Il peut être justifié au cours d’un cycle de prolonger la stimulation jusqu’à 5 semaines.

Quand une réponse optimale est obtenue, une injection unique de 250 microgrammes de r-hCG ou de 5 000 à 10 000 UI d’hCG devra être administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de Pergoveris. On recommandera alors à la patiente d’avoir un rapport sexuel le jour même et le jour suivant l’administration d’hCG. Alternativement, une insémination intra-utérine (IIU) peut être pratiquée.

Un soutien de phase lutéale peut être envisagé ; en effet, le manque de substances à activité lutéotrope (LH/hCG) après l’ovulation peut entraîner une insuffisance qualitative du corps jaune.

Si une réponse excessive est obtenue, le traitement devra être arrêté et l’hCG ne devra pas être administrée. Le traitement devra reprendre lors du cycle suivant, à une posologie de FSH inférieure à celle du cycle abandonné.

Personnes particulières

Personnes âgées

Il n’existe pas d’indication justifiée pour l’utilisation de Pergoveris dans la population âgée. La sécurité et l’efficacité de ce médicament chez les patientes âgées n’ont pas été établies.

Insuffisance rénale et hépatique

La sécurité, l’efficacité et les propriétés pharmacocinétiques de ce médicament n’ont pas été établies chez les patientes atteintes d’une insuffisance rénale ou hépatique.

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de ce médicament dans la population pédiatrique.

Mode d’administration

Pergoveris est destiné à être administré par voie sous-cutanée. La première injection devra être réalisée sous la surveillance d’un médecin. L’auto-injection ne devra être réalisée que par des patientes motivées, formées et pouvant disposer de conseils avisés.

Pour les instructions concernant l’utilisation de ce médicament, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Pergoveris est contre-indiqué chez les patientes présentant :

une hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

une tumeur hypothalamique ou hypophysaire

une hypertrophie ovarienne ou des kystes de l’ovaire, sans lien avec un syndrome des ovaires polykystiques et d’étiologie inconnue

des saignements gynécologiques d’étiologie inconnue

un carcinome ovarien, utérin ou mammaire

Pergoveris ne doit pas être utilisé lorsqu’une réponse efficace ne peut pas être obtenue, par exemple :

une insuffisance ovarienne primaire

une malformation des organes génitaux incompatible avec une grossesse

un fibrome utérin incompatible avec une grossesse

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Pergoveris contient des substances gonadotropes puissantes susceptibles de provoquer des effets indésirables d’intensité légère à sévère et ne devra être utilisé que par des médecins spécialistes de la prise en charge des problèmes d’infertilité.

Un traitement par gonadotrophines demande une certaine disponibilité de la part des médecins et des professionnels de santé, ainsi que l’utilisation des moyens de suivi appropriés. Chez les femmes, une utilisation bien tolérée et efficace de Pergoveris nécessite un suivi régulier de la réponse ovarienne par examen échographique seul ou, de préférence, en association avec le dosage des concentrations plasmatiques d’estradiol. La réponse à l’administration de FSH/LH pouvant varier d’une patiente à l’autre, certaines patientes peuvent présenter une réponse insuffisante. En fonction de l’objectif du traitement, la dose efficace la plus faible devra être utilisée.

Porphyrie

Les patientes présentant une porphyrie ou ayant des antécédents familiaux de porphyrie devront être surveillées étroitement pendant le traitement par Pergoveris. Chez ces patientes, Pergoveris peut augmenter le risque de crise aiguë. L’aggravation ou la survenue d’une porphyrie peut nécessiter l’arrêt du traitement.

Traitement chez les femmes

Avant de commencer le traitement, l’infertilité du couple devra être correctement évaluée et les éventuelles contre-indications à une grossesse devront être recherchées. Les examens rechercheront tout particulièrement une hypothyroïdie, une insuffisance corticosurrénalienne, une hyperprolactinémie, et des traitements spécifiques appropriés devront être prescrits.

Les traitements qui stimulent le développement folliculaire augmentent le risque d’hyperstimulation ovarienne car ils peuvent induire une réponse estrogénique excessive et un développement multifolliculaire.

Syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO)

Un certain degré d’hypertrophie ovarienne est un effet attendu de la stimulation ovarienne contrôlée. Cet effet est plus fréquemment observé chez les femmes présentant un syndrome des ovaires polykystiques et régresse généralement sans traitement.

À la différence de l’hypertrophie ovarienne simple, le SHO est une pathologie qui peut se manifester avec des degrés croissants de sévérité. Il comprend une hypertrophie marquée des ovaires, une concentration plasmatique élevée de stéroïdes sexuels et un accroissement de la perméabilité vasculaire pouvant entraîner un épanchement dans les cavités péritonéale, pleurale et plus rarement, péricardique.

La symptomatologie suivante peut être observée au cours de SHO sévères : douleur abdominale, distension abdominale, hypertrophie ovarienne sévère, prise de poids, dyspnée, oligurie et troubles gastro-intestinaux incluant nausées, vomissements et diarrhées.

Un bilan clinique peut révéler une hypovolémie, une hémoconcentration, un déséquilibre électrolytique, une ascite, un hémopéritoine, un épanchement pleural, un hydrothorax ou une détresse respiratoire aiguë et des événements thromboemboliques.

Très rarement, les SHO sévères peuvent s’accompagner de complications à type de torsion ovarienne ou d’événements thromboemboliques tels qu’une embolie pulmonaire, un accident ischémique ou un infarctus du myocarde.

Les facteurs de risque indépendants de développement d’un SHO sont le jeune âge, un poids faible, un syndrome des ovaires polykystiques, des doses plus élevées de gonadotrophines exogènes, un taux sérique d’œstradiol absolu élevé ou en augmentation rapide (> 900 pg/mL ou > 3 300 pmol/L en cas d’anovulation), des antécédents de SHO et un nombre important de follicules ovariens en développement (3 follicules d’un diamètre ≥ 14 mm en cas d’anovulation).

Le respect des doses et des schémas d’administration recommandés pour Pergoveris et pour la FSH peuvent permettre de réduire au minimum le risque d’hyperstimulation ovarienne. Une surveillance des cycles de stimulation par des examens échographiques et des dosages d’œstradiol sont recommandés pour identifier les facteurs de risque de façon précoce.

Il existe des données qui laissent supposer que l’hCG joue un rôle déterminant dans le déclenchement du SHO et que le syndrome peut être plus sévère et plus long si une grossesse survient. Par conséquent, en cas d’apparition de signes de SHO, tels qu’un taux sérique d’œstradiol > 5 500 pg/mL ou > 20 200 pmol/L et/ou ≥ 40 follicules au total, il est recommandé de ne pas administrer d’hCG et de conseiller aux patientes de ne pas avoir de rapport sexuel ou d’utiliser des moyens contraceptifs mécaniques pendant au moins 4 jours. Un SHO peut évoluer rapidement (dans les 24 heures) ou sur plusieurs jours vers un état potentiellement grave. Il survient le plus souvent après l’arrêt du traitement hormonal, et atteint son maximum après environ sept à dix jours de traitement. En général, le SHO régresse spontanément avec la survenue des menstruations. Pour cette raison, les patientes devront être suivies pendant au moins deux semaines après l’administration d’hCG.

En cas de SHO sévère, on arrêtera le traitement par gonadotrophines en cours, la patiente devra être hospitalisée et un traitement spécifique du SHO devra être débuté. L’incidence de ce syndrome est plus élevée chez les patientes présentant un syndrome des ovaires polykystiques.

En cas de suspicion de risque de SHO, l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Torsion de l’ovaire

Une torsion de l’ovaire a été rapportée après traitement par d’autres gonadotrophines. Ceci peut être associé à d’autres facteurs de risque comme un SHO, une grossesse, une chirurgie abdominale antérieure, des antécédents de torsion de l’ovaire, un kyste ovarien antérieur ou actuel et un syndrome des ovaires polykystiques. Les dommages causés à l’ovaire dus à une réduction de l’apport sanguin peuvent être limités par un diagnostic précoce et par une détorsion immédiate de l’ovaire.

Grossesse multiple

Chez les patientes suivant un traitement de stimulation ovarienne, l’incidence de grossesses et de naissances multiples est plus élevée en comparaison à une conception naturelle. La majorité de ces grossesses multiples sont gémellaires. La grossesse multiple, en particulier celle de haut rang, est associée à un risque plus élevé de complications maternelles et périnatales. Afin de minimiser le risque de grossesse multiple, une surveillance étroite de la réponse ovarienne est recommandée.

Les patientes devront être informées des risques éventuels de naissances multiples avant le début du traitement. En cas de suspicion de risque de grossesse multiple, l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Fausse couche

L’incidence de fausse couche spontanée ou d’avortement est plus élevée chez les patientes entreprenant une stimulation de la croissance folliculaire pour induire l’ovulation que dans la population générale.

Grossesse ectopique

Les femmes ayant des antécédents de pathologie tubaire sont à risque de grossesse ectopique, que la grossesse ait été obtenue spontanément ou dans le cadre de traitements pour l’infertilité. La prévalence

de grossesse ectopique rapportée après une assistance médicale à la procréation (AMP) est plus élevée que dans la population générale.

Tumeurs de l’appareil génital

Des cas de tumeurs des ovaires ou de l’appareil génital, bénignes et malignes, ont été rapportés chez des femmes ayant suivi plusieurs protocoles pour traiter l’infertilité. Il n’est pas encore établi si le traitement par gonadotrophines augmente le risque de ces tumeurs chez les patientes infertiles.

Malformations congénitales

La prévalence des malformations congénitales pourrait être légèrement plus élevée après AMP qu’après conception spontanée. On pense que cela est dû à des caractéristiques parentales (par exemple : âge de la mère, caractéristiques du sperme) et au taux de grossesses multiples en AMP.

Accidents thromboemboliques

Chez les femmes atteintes d’une maladie thromboembolique actuelle ou récente ou chez les femmes présentant des facteurs de risque généralement reconnus d’accidents thromboemboliques, comme des antécédents personnels ou familiaux, une thrombophilie ou une obésité sévère (indice de masse corporelle > 30 kg/m2), le traitement par gonadotrophines peut accroître le risque. Chez ces femmes, il est nécessaire de mesurer le bénéfice de l’administration de gonadotrophines par rapport aux risques. Il est à noter que la grossesse par elle-même ainsi que le SHO entraînent également un risque accru d’accidents thromboemboliques.

Sodium

Pergoveris contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement

«sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Pergoveris solution injectable en stylo prérempli ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments lors d’une même injection.

Pergoveris solution injectable en stylo prérempli peut être administré en concomitance avec une préparation de follitropine alfa ayant une autorisation de mise sur le marché, en effectuant des injections distinctes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas d’indication à utiliser Pergoveris pendant la grossesse. Les données disponibles sur un nombre limité de grossesses exposées n’indiquent aucun effet indésirable de la follitropine alfa et de la lutropine alfa sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le développement postnatal après une stimulation ovarienne contrôlée. Aucun effet tératogène de ces gonadotrophines n’a été observé lors des études effectuées chez l’animal. En cas d’exposition pendant la grossesse, les données cliniques sont insuffisantes pour permettre d’exclure un effet tératogène de Pergoveris.

Allaitement

Pergoveris n’est pas indiqué pendant l’allaitement.

Fertilité

Pergoveris est indiqué en cas d’infertilité (voir rubrique 4.1).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Pergoveris n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les suivants : céphalées, kystes ovariens et réactions locales au site d’injection (par exemple : douleur, érythème, hématome, œdème et/ou irritation au site d’injection).

Un SHO d’intensité légère ou modérée a été fréquemment rapporté et doit être considéré comme un risque intrinsèque à la procédure de stimulation. Le SHO d’intensité sévère est peu fréquent (voir rubrique 4.4).

Très rarement, un accident thromboembolique peut se produire, généralement associé à un SHO sévère (voir rubrique 4.4).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d’organes (terminologie MedDRA) et par fréquence. Les catégories de fréquence utilisées sont les suivantes : très fréquent

(≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections du système immunitaire

Très rare : réactions d'hypersensibilité, légère à sévère, y compris réactions anaphylactiques et choc anaphylactique

Affections du système nerveux

Très fréquent : céphalée

Affections vasculaires

Très rare : thrombo-embolie, généralement associée à un SHO sévère

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare : exacerbation ou aggravation de l’asthme

Affections gastro-intestinales

Fréquent : douleur abdominale, distension abdominale, gêne abdominale, nausées, vomissements, diarrhées

Affections des organes de reproduction et du sein

Très fréquent :

kystes ovariens

Fréquent :

douleur mammaire, douleur pelvienne, SHO d’intensité légère ou modérée (et

 

symptomatologie associée)

Peu fréquent :

SHO d’intensité sévère (et symptomatologie associée) (voir rubrique 4.4)

Rare :

complication d’un SHO sévère

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent : réactions au site d’injection d’intensité légère à sévère (par exemple : douleur, érythème, hématome, contusion, œdème et/ou irritation au site d’injection)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Symptômes

Les effets d’un surdosage avec Pergoveris ne sont pas connus. Néanmoins, il existe un risque de survenue d’un SHO, comme décrit à la rubrique 4.4.

Prise en charge

Traitement symptomatique.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : hormones sexuelles et modulateurs de la fonction génitale, gonadotrophines, Code ATC : G03GA30.

Pergoveris est une préparation composée de l’hormone folliculo-stimulante humaine recombinante (follitropine alfa, r-hFSH) et de l’hormone lutéinisante humaine recombinante (lutropine alfa, r-hLH) produites dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) par la technique de l’ADN recombinant.

Mécanisme d’action

Au cours des essais cliniques, l’efficacité de l’association follitropine alfa/lutropine alfa a été démontrée chez les femmes présentant un hypogonadisme hypogonadotrope.

Dans le cadre de la stimulation du développement folliculaire chez les femmes anovulatoires présentant un déficit en LH et FSH, l’administration de lutropine alfa a essentiellement pour effet d’augmenter la sécrétion d’estradiol par les follicules, dont la croissance est stimulée par la FSH.

Effets pharmacodynamiques

Dans les essais cliniques, les patientes présentant un déficit sévère en FSH et LH étaient définies par un taux plasmatique de LH endogène < 1,2 UI/L (mesuré par dosage centralisé). Néanmoins, il faut tenir compte de l’existence de variations inter-laboratoires pour le dosage de la LH. Dans ces essais, le taux d’ovulation par cycle était de 70 à 75 %.

Efficacité clinique

Au cours d’un essai clinique mené chez des femmes présentant un hypogonadisme hypogonadotrope avec une concentration plasmatique de LH endogène inférieure à 1,2 UI/L, la dose appropriée de r-hLH a été recherchée. Les résultats indiquent qu’un développement folliculaire et une sécrétion estrogénique satisfaisants ont été obtenus à la dose quotidienne de 75 UI de r-hLH (associée à 150 UI de r-hFSH). Un développement folliculaire insuffisant a été observé avec une dose quotidienne de 25 UI de r-hLH (associée à 150 UI de r-hFSH).

Par conséquent, l’administration de Pergoveris contenant moins de 75 UI de r-hLH par jour pourrait provoquer une activité lutéotrope trop faible pour permettre un développement folliculaire adéquat.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Il a été démontré que les profils pharmacocinétiques de la follitropine alfa et de la lutropine alfa sont comparables, qu’elles soient utilisées séparément ou en association.

Follitropine alfa

Distribution

Après administration intraveineuse, la follitropine alfa est distribuée dans les liquides extracellulaires avec une demi-vie initiale d’environ 2 heures et éliminée avec une demi-vie finale d’environ

24 heures. Le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 10 L.

Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue est d’environ 70 %. Après administration répétée de follitropine alfa, l’état d’équilibre est atteint en 3 à 4 jours avec un rapport d’accumulation d’environ 3. Chez les femmes pour lesquelles la sécrétion de gonadotrophines endogènes est supprimée, la follitropine alfa a cependant montré sa capacité à stimuler le développement folliculaire et la stéroïdogenèse, malgré des concentrations de LH non quantifiables.

Élimination

La clairance totale est de 0,6 L/h et un huitième de la dose de follitropine alfa administrée est excrété dans l’urine.

Lutropine alfa

Distribution

Après administration intraveineuse, la lutropine alfa est distribuée rapidement avec une demi-vie initiale d’environ 1 heure et est éliminée avec une demi-vie terminale d’environ 10 à 12 heures. Le volume de distribution à l’état d’équilibre est d’environ 10 à 14 L. La pharmacocinétique de la lutropine alfa est linéaire, comme le montre l’aire sous la courbe (ASC) qui reste directement proportionnelle à la dose administrée.

Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue est d’environ 60 % ; la demi-vie terminale est légèrement allongée. La pharmacocinétique de la lutropine alfa est comparable après administration unique et répétée de lutropine alfa et l’accumulation de la lutropine alfa est minime. Le temps de résidence moyen est d’environ 5 heures.

Élimination

La clairance totale est d’environ 2 L par heure et moins de 5 % de la dose sont excrétés dans les urines.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Il n’y a pas d’interaction pharmacocinétique avec la follitropine alfa en cas d’administration simultanée.

Les études cliniques avec Pergoveris ont été menées avec une formulation lyophilisée. Une étude clinique comparative entre la formulation lyophilisée et la formulation liquide a montré que les deux préparations étaient bioéquivalentes.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Saccharose

Monochlorhydrate d'arginine

Poloxamère 188

Méthionine

Phénol

Phosphate disodique dihydraté

Phosphate monosodique monohydraté

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)

Acide phosphorique concentré (pour ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 28 jours à 25 °C.

Une fois ouvert, le produit peut être conservé pendant 28 jours maximum à 25 °C. Les autres durées et conditions de conservation en cours d’utilisation sont de la responsabilité de l’utilisateur.

6.4 Précautions particulières de conservation

Àconserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

Àconserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament en cours d’utilisation, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Cartouche en verre incolore de 3 mL (verre borosilicaté de type I, avec un bouchon piston en caoutchouc bromobutyle gris et un septum en caoutchouc gris avec un opercule de sertissage en aluminium) préassemblée dans un stylo prérempli.

Chaque stylo prérempli de Pergoveris (300 UI + 150 UI)/0,48 mL contient 0,48 mL de solution injectable et peut délivrer deux doses de Pergoveris 150 UI/75 UI.

Boîte de 1 stylo prérempli de Pergoveris (300 UI + 150 UI)/0,48 mL avec 5 aiguilles.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Il convient d’utiliser la solution seulement si elle est limpide et qu’elle ne contient pas de particules.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Pour les instructions d’utilisation de ce médicament, voir la notice, rubrique « Instructions d’utilisation ».

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Royaume-Uni

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/07/396/004

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 25 juin 2007

Date du dernier renouvellement : 22 mai 2012

11.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

{MM/AAAA}

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Pergoveris (450 UI + 225 UI)/0,72 mL solution injectable en stylo prérempli

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque stylo prérempli multidose contient 450 UI (équivalant à 33 microgrammes) de follitropine alfa* (r-hFSH) et 225 UI (équivalant à 9 microgrammes) de lutropine alfa* (r-hLH) dans 0,72 mL de solution.

* La follitropine alfa humaine recombinante et la lutropine alfa humaine recombinante sont produites dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) par la technique de l’ADN recombinant.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable (injection).

Solution limpide, incolore à légèrement jaune.

Le pH de la solution est compris entre 6,5 et 7,5 et son osmolarité entre 250 et 400 mOsm/kg.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Pergoveris est indiqué pour stimuler le développement folliculaire chez les femmes adultes qui présentent un déficit sévère en LH et en FSH.

Au cours des essais cliniques, ces patientes étaient définies par une concentration plasmatique de LH endogène < 1,2 UI/L.

4.2 Posologie et mode d’administration

Tout traitement par Pergoveris doit être institué sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience du traitement des troubles de la fertilité.

Posologie

Chez les femmes présentant un déficit en LH et en FSH (hypogonadisme hypogonadotrope), l’objectif du traitement par Pergoveris est de développer un seul follicule de Graaf mature, à partir duquel l’ovocyte sera libéré après administration de choriogonadotropine humaine (hCG). Pergoveris doit être administré en injections quotidiennes. Ces patientes étant aménorrhéiques et présentant une faible sécrétion endogène d’estrogènes, le traitement peut être débuté à tout moment du cycle.

Le traitement devra être adapté individuellement en fonction de la réponse de la patiente déterminée par la taille du follicule à l’échographie et par la sécrétion estrogénique.

Le schéma thérapeutique commence par la dose recommandée de Pergoveris contenant 150 UI de r-hFSH/75 UI de r-hLH par jour. Si la dose quotidienne de Pergoveris administrée est inférieure à la dose recommandée, la quantité de lutropine alfa risque d’être insuffisante pour assurer une réponse folliculaire satisfaisante (voir rubrique 5.1).

Si une augmentation de la dose de FSH est nécessaire, il est préférable d’ajuster la dose à intervalles de 7 ou 14 jours et par paliers de 37,5 UI ou 75 UI, en utilisant une préparation de follitropine alfa

ayant une autorisation de mise sur le marché. Il peut être justifié au cours d’un cycle de prolonger la stimulation jusqu’à 5 semaines.

Quand une réponse optimale est obtenue, une injection unique de 250 microgrammes de r-hCG ou de 5 000 à 10 000 UI d’hCG devra être administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de Pergoveris. On recommandera alors à la patiente d’avoir un rapport sexuel le jour même et le jour suivant l’administration d’hCG. Alternativement, une insémination intra-utérine (IIU) peut être pratiquée.

Un soutien de phase lutéale peut être envisagé ; en effet, le manque de substances à activité lutéotrope (LH/hCG) après l’ovulation peut entraîner une insuffisance qualitative du corps jaune.

Si une réponse excessive est obtenue, le traitement devra être arrêté et l’hCG ne devra pas être administrée. Le traitement devra reprendre lors du cycle suivant, à une posologie de FSH inférieure à celle du cycle abandonné.

Personnes particulières

Personnes âgées

Il n’existe pas d’indication justifiée pour l’utilisation de Pergoveris dans la population âgée. La sécurité et l’efficacité de ce médicament chez les patientes âgées n’ont pas été établies.

Insuffisance rénale et hépatique

La sécurité, l’efficacité et les propriétés pharmacocinétiques de ce médicament n’ont pas été établies chez les patientes atteintes d’une insuffisance rénale ou hépatique.

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de ce médicament dans la population pédiatrique.

Mode d’administration

Pergoveris est destiné à être administré par voie sous-cutanée. La première injection devra être réalisée sous la surveillance d’un médecin. L’auto-injection ne devra être réalisée que par des patientes motivées, formées et pouvant disposer de conseils avisés.

Pour les instructions concernant l’utilisation de ce médicament, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Pergoveris est contre-indiqué chez les patientes présentant :

une hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

une tumeur hypothalamique ou hypophysaire

une hypertrophie ovarienne ou des kystes de l’ovaire, sans lien avec un syndrome des ovaires polykystiques et d’étiologie inconnue

des saignements gynécologiques d’étiologie inconnue

un carcinome ovarien, utérin ou mammaire

Pergoveris ne doit pas être utilisé lorsqu’une réponse efficace ne peut pas être obtenue, par exemple :

une insuffisance ovarienne primaire

une malformation des organes génitaux incompatible avec une grossesse

un fibrome utérin incompatible avec une grossesse

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Pergoveris contient des substances gonadotropes puissantes susceptibles de provoquer des effets indésirables d’intensité légère à sévère et ne devra être utilisé que par des médecins spécialistes de la prise en charge des problèmes d’infertilité.

Un traitement par gonadotrophines demande une certaine disponibilité de la part des médecins et des professionnels de santé, ainsi que l’utilisation des moyens de suivi appropriés. Chez les femmes, une utilisation bien tolérée et efficace de Pergoveris nécessite un suivi régulier de la réponse ovarienne par examen échographique seul ou, de préférence, en association avec le dosage des concentrations plasmatiques d’estradiol. La réponse à l’administration de FSH/LH pouvant varier d’une patiente à l’autre, certaines patientes peuvent présenter une réponse insuffisante. En fonction de l’objectif du traitement, la dose efficace la plus faible devra être utilisée.

Porphyrie

Les patientes présentant une porphyrie ou ayant des antécédents familiaux de porphyrie devront être surveillées étroitement pendant le traitement par Pergoveris. Chez ces patientes, Pergoveris peut augmenter le risque de crise aiguë. L’aggravation ou la survenue d’une porphyrie peut nécessiter l’arrêt du traitement.

Traitement chez les femmes

Avant de commencer le traitement, l’infertilité du couple devra être correctement évaluée et les éventuelles contre-indications à une grossesse devront être recherchées. Les examens rechercheront tout particulièrement une hypothyroïdie, une insuffisance corticosurrénalienne, une hyperprolactinémie, et des traitements spécifiques appropriés devront être prescrits.

Les traitements qui stimulent le développement folliculaire augmentent le risque d’hyperstimulation ovarienne car ils peuvent induire une réponse estrogénique excessive et un développement multifolliculaire.

Syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO)

Un certain degré d’hypertrophie ovarienne est un effet attendu de la stimulation ovarienne contrôlée. Cet effet est plus fréquemment observé chez les femmes présentant un syndrome des ovaires polykystiques et régresse généralement sans traitement.

À la différence de l’hypertrophie ovarienne simple, le SHO est une pathologie qui peut se manifester avec des degrés croissants de sévérité. Il comprend une hypertrophie marquée des ovaires, une concentration plasmatique élevée de stéroïdes sexuels et un accroissement de la perméabilité vasculaire pouvant entraîner un épanchement dans les cavités péritonéale, pleurale et plus rarement, péricardique.

La symptomatologie suivante peut être observée au cours de SHO sévères : douleur abdominale, distension abdominale, hypertrophie ovarienne sévère, prise de poids, dyspnée, oligurie et troubles gastro-intestinaux incluant nausées, vomissements et diarrhées.

Un bilan clinique peut révéler une hypovolémie, une hémoconcentration, un déséquilibre électrolytique, une ascite, un hémopéritoine, un épanchement pleural, un hydrothorax ou une détresse respiratoire aiguë et des événements thromboemboliques.

Très rarement, les SHO sévères peuvent s’accompagner de complications à type de torsion ovarienne ou d’événements thromboemboliques tels qu’une embolie pulmonaire, un accident ischémique ou un infarctus du myocarde.

Les facteurs de risque indépendants de développement d’un SHO sont le jeune âge, un poids faible, un syndrome des ovaires polykystiques, des doses plus élevées de gonadotrophines exogènes, un taux sérique d’œstradiol absolu élevé ou en augmentation rapide (> 900 pg/mL ou > 3 300 pmol/L en cas d’anovulation), des antécédents de SHO et un nombre important de follicules ovariens en développement (3 follicules d’un diamètre ≥ 14 mm en cas d’anovulation).

Le respect des doses et des schémas d’administration recommandés pour Pergoveris et pour la FSH peuvent permettre de réduire au minimum le risque d’hyperstimulation ovarienne. Une surveillance des cycles de stimulation par des examens échographiques et des dosages d’œstradiol sont recommandés pour identifier les facteurs de risque de façon précoce.

Il existe des données qui laissent supposer que l’hCG joue un rôle déterminant dans le déclenchement du SHO et que le syndrome peut être plus sévère et plus long si une grossesse survient. Par conséquent, en cas d’apparition de signes de SHO, tels qu’un taux sérique d’œstradiol > 5 500 pg/mL ou > 20 200 pmol/L et/ou ≥ 40 follicules au total, il est recommandé de ne pas administrer d’hCG et de conseiller aux patientes de ne pas avoir de rapport sexuel ou d’utiliser des moyens contraceptifs mécaniques pendant au moins 4 jours. Un SHO peut évoluer rapidement (dans les 24 heures) ou sur plusieurs jours vers un état potentiellement grave. Il survient le plus souvent après l’arrêt du traitement hormonal, et atteint son maximum après environ sept à dix jours de traitement. En général, le SHO régresse spontanément avec la survenue des menstruations. Pour cette raison, les patientes devront être suivies pendant au moins deux semaines après l’administration d’hCG.

En cas de SHO sévère, on arrêtera le traitement par gonadotrophines en cours, la patiente devra être hospitalisée et un traitement spécifique du SHO devra être débuté. L’incidence de ce syndrome est plus élevée chez les patientes présentant un syndrome des ovaires polykystiques.

En cas de suspicion de risque de SHO, l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Torsion de l’ovaire

Une torsion de l’ovaire a été rapportée après traitement par d’autres gonadotrophines. Ceci peut être associé à d’autres facteurs de risque comme un SHO, une grossesse, une chirurgie abdominale antérieure, des antécédents de torsion de l’ovaire, un kyste ovarien antérieur ou actuel et un syndrome des ovaires polykystiques. Les dommages causés à l’ovaire dus à une réduction de l’apport sanguin peuvent être limités par un diagnostic précoce et par une détorsion immédiate de l’ovaire.

Grossesse multiple

Chez les patientes suivant un traitement de stimulation ovarienne, l’incidence de grossesses et de naissances multiples est plus élevée en comparaison à une conception naturelle. La majorité de ces grossesses multiples sont gémellaires. La grossesse multiple, en particulier celle de haut rang, est associée à un risque plus élevé de complications maternelles et périnatales. Afin de minimiser le risque de grossesse multiple, une surveillance étroite de la réponse ovarienne est recommandée.

Les patientes devront être informées des risques éventuels de naissances multiples avant le début du traitement. En cas de suspicion de risque de grossesse multiple, l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Fausse couche

L’incidence de fausse couche spontanée ou d’avortement est plus élevée chez les patientes entreprenant une stimulation de la croissance folliculaire pour induire l’ovulation que dans la population générale.

Grossesse ectopique

Les femmes ayant des antécédents de pathologie tubaire sont à risque de grossesse ectopique, que la grossesse ait été obtenue spontanément ou dans le cadre de traitements pour l’infertilité. La prévalence

de grossesse ectopique rapportée après une assistance médicale à la procréation (AMP) est plus élevée que dans la population générale.

Tumeurs de l’appareil génital

Des cas de tumeurs des ovaires ou de l’appareil génital, bénignes et malignes, ont été rapportés chez des femmes ayant suivi plusieurs protocoles pour traiter l’infertilité. Il n’est pas encore établi si le traitement par gonadotrophines augmente le risque de ces tumeurs chez les patientes infertiles.

Malformations congénitales

La prévalence des malformations congénitales pourrait être légèrement plus élevée après AMP qu’après conception spontanée. On pense que cela est dû à des caractéristiques parentales (par exemple : âge de la mère, caractéristiques du sperme) et au taux de grossesses multiples en AMP.

Accidents thromboemboliques

Chez les femmes atteintes d’une maladie thromboembolique actuelle ou récente ou chez les femmes présentant des facteurs de risque généralement reconnus d’accidents thromboemboliques, comme des antécédents personnels ou familiaux, une thrombophilie ou une obésité sévère (indice de masse corporelle > 30 kg/m2), le traitement par gonadotrophines peut accroître le risque. Chez ces femmes, il est nécessaire de mesurer le bénéfice de l’administration de gonadotrophines par rapport aux risques. Il est à noter que la grossesse par elle-même ainsi que le SHO entraînent également un risque accru d’accidents thromboemboliques.

Sodium

Pergoveris contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement

«sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Pergoveris solution injectable en stylo prérempli ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments lors d’une même injection.

Pergoveris solution injectable en stylo prérempli peut être administré en concomitance avec une préparation de follitropine alfa ayant une autorisation de mise sur le marché, en effectuant des injections distinctes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas d’indication à utiliser Pergoveris pendant la grossesse. Les données disponibles sur un nombre limité de grossesses exposées n’indiquent aucun effet indésirable de la follitropine alfa et de la lutropine alfa sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le développement postnatal après une stimulation ovarienne contrôlée. Aucun effet tératogène de ces gonadotrophines n’a été observé lors des études effectuées chez l’animal. En cas d’exposition pendant la grossesse, les données cliniques sont insuffisantes pour permettre d’exclure un effet tératogène de Pergoveris.

Allaitement

Pergoveris n’est pas indiqué pendant l’allaitement.

Fertilité

Pergoveris est indiqué en cas d’infertilité (voir rubrique 4.1).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Pergoveris n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les suivants : céphalées, kystes ovariens et réactions locales au site d’injection (par exemple : douleur, érythème, hématome, œdème et/ou irritation au site d’injection).

Un SHO d’intensité légère ou modérée a été fréquemment rapporté et doit être considéré comme un risque intrinsèque à la procédure de stimulation. Le SHO d’intensité sévère est peu fréquent (voir rubrique 4.4).

Très rarement, un accident thromboembolique peut se produire, généralement associé à un SHO sévère (voir rubrique 4.4).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d’organes (terminologie MedDRA) et par fréquence. Les catégories de fréquence utilisées sont les suivantes : très fréquent

(≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections du système immunitaire

Très rare : réactions d'hypersensibilité, légère à sévère, y compris réactions anaphylactiques et choc anaphylactique

Affections du système nerveux

Très fréquent : céphalée

Affections vasculaires

Très rare : thrombo-embolie, généralement associée à un SHO sévère

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare : exacerbation ou aggravation de l’asthme

Affections gastro-intestinales

Fréquent : douleur abdominale, distension abdominale, gêne abdominale, nausées, vomissements, diarrhées

Affections des organes de reproduction et du sein

Très fréquent :

kystes ovariens

Fréquent :

douleur mammaire, douleur pelvienne, SHO d’intensité légère ou modérée (et

 

symptomatologie associée)

Peu fréquent :

SHO d’intensité sévère (et symptomatologie associée) (voir rubrique 4.4)

Rare :

complication d’un SHO sévère

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent : réactions au site d’injection d’intensité légère à sévère (par exemple : douleur, érythème, hématome, contusion, œdème et/ou irritation au site d’injection)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Symptômes

Les effets d’un surdosage avec Pergoveris ne sont pas connus. Néanmoins, il existe un risque de survenue d’un SHO, comme décrit à la rubrique 4.4.

Prise en charge

Traitement symptomatique.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : hormones sexuelles et modulateurs de la fonction génitale, gonadotrophines, Code ATC : G03GA30.

Pergoveris est une préparation composée de l’hormone folliculo-stimulante humaine recombinante (follitropine alfa, r-hFSH) et de l’hormone lutéinisante humaine recombinante (lutropine alfa, r-hLH) produites dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) par la technique de l’ADN recombinant.

Mécanisme d’action

Au cours des essais cliniques, l’efficacité de l’association follitropine alfa/lutropine alfa a été démontrée chez les femmes présentant un hypogonadisme hypogonadotrope.

Dans le cadre de la stimulation du développement folliculaire chez les femmes anovulatoires présentant un déficit en LH et FSH, l’administration de lutropine alfa a essentiellement pour effet d’augmenter la sécrétion d’estradiol par les follicules, dont la croissance est stimulée par la FSH.

Effets pharmacodynamiques

Dans les essais cliniques, les patientes présentant un déficit sévère en FSH et LH étaient définies par un taux plasmatique de LH endogène < 1,2 UI/L (mesuré par dosage centralisé). Néanmoins, il faut tenir compte de l’existence de variations inter-laboratoires pour le dosage de la LH. Dans ces essais, le taux d’ovulation par cycle était de 70 à 75 %.

Efficacité clinique

Au cours d’un essai clinique mené chez des femmes présentant un hypogonadisme hypogonadotrope avec une concentration plasmatique de LH endogène inférieure à 1,2 UI/L, la dose appropriée de r-hLH a été recherchée. Les résultats indiquent qu’un développement folliculaire et une sécrétion estrogénique satisfaisants ont été obtenus à la dose quotidienne de 75 UI de r-hLH (associée à 150 UI de r-hFSH). Un développement folliculaire insuffisant a été observé avec une dose quotidienne de 25 UI de r-hLH (associée à 150 UI de r-hFSH).

Par conséquent, l’administration de Pergoveris contenant moins de 75 UI de r-hLH par jour pourrait provoquer une activité lutéotrope trop faible pour permettre un développement folliculaire adéquat.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Il a été démontré que les profils pharmacocinétiques de la follitropine alfa et de la lutropine alfa sont comparables, qu’elles soient utilisées séparément ou en association.

Follitropine alfa

Distribution

Après administration intraveineuse, la follitropine alfa est distribuée dans les liquides extracellulaires avec une demi-vie initiale d’environ 2 heures et éliminée avec une demi-vie finale d’environ

24 heures. Le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 10 L.

Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue est d’environ 70 %. Après administration répétée de follitropine alfa, l’état d’équilibre est atteint en 3 à 4 jours avec un rapport d’accumulation d’environ 3. Chez les femmes pour lesquelles la sécrétion de gonadotrophines endogènes est supprimée, la follitropine alfa a cependant montré sa capacité à stimuler le développement folliculaire et la stéroïdogenèse, malgré des concentrations de LH non quantifiables.

Élimination

La clairance totale est de 0,6 L/h et un huitième de la dose de follitropine alfa administrée est excrété dans l’urine.

Lutropine alfa

Distribution

Après administration intraveineuse, la lutropine alfa est distribuée rapidement avec une demi-vie initiale d’environ 1 heure et est éliminée avec une demi-vie terminale d’environ 10 à 12 heures. Le volume de distribution à l’état d’équilibre est d’environ 10 à 14 L. La pharmacocinétique de la lutropine alfa est linéaire, comme le montre l’aire sous la courbe (ASC) qui reste directement proportionnelle à la dose administrée.

Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue est d’environ 60 % ; la demi-vie terminale est légèrement allongée. La pharmacocinétique de la lutropine alfa est comparable après administration unique et répétée de lutropine alfa et l’accumulation de la lutropine alfa est minime. Le temps de résidence moyen est d’environ 5 heures.

Élimination

La clairance totale est d’environ 2 L par heure et moins de 5 % de la dose sont excrétés dans les urines.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Il n’y a pas d’interaction pharmacocinétique avec la follitropine alfa en cas d’administration simultanée.

Les études cliniques avec Pergoveris ont été menées avec une formulation lyophilisée. Une étude clinique comparative entre la formulation lyophilisée et la formulation liquide a montré que les deux préparations étaient bioéquivalentes.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Saccharose

Monochlorhydrate d'arginine

Poloxamère 188

Méthionine

Phénol

Phosphate disodique dihydraté

Phosphate monosodique monohydraté

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)

Acide phosphorique concentré (pour ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 28 jours à 25 °C.

Une fois ouvert, le produit peut être conservé pendant 28 jours maximum à 25 °C. Les autres durées et conditions de conservation en cours d’utilisation sont de la responsabilité de l’utilisateur.

6.4 Précautions particulières de conservation

Àconserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

Àconserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament en cours d’utilisation, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Cartouche en verre incolore de 3 mL (verre borosilicaté de type I, avec un bouchon piston en caoutchouc bromobutyle gris et un septum en caoutchouc gris avec un opercule de sertissage en aluminium) préassemblée dans un stylo prérempli.

Chaque stylo prérempli de Pergoveris (450 UI + 225 UI)/0,72 mL contient 0,72 mL de solution injectable et peut délivrer trois doses de Pergoveris 150 UI/75 UI.

Boîte de 1 stylo prérempli de Pergoveris (450 UI + 225 UI)/0,72 mL avec 7 aiguilles.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Il convient d’utiliser la solution seulement si elle est limpide et qu’elle ne contient pas de particules.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Pour les instructions d’utilisation de ce médicament, voir la notice, rubrique « Instructions d’utilisation ».

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Royaume-Uni

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/07/396/005

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 25 juin 2007

Date du dernier renouvellement : 22 mai 2012

12.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

{MM/AAAA}

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Pergoveris (900 UI + 450 UI)/1,44 mL solution injectable en stylo prérempli

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque stylo prérempli multidose contient 900 UI (équivalant à 66 microgrammes) de follitropine alfa* (r-hFSH) et 450 UI (équivalant à 18 microgrammes) de lutropine alfa* (r-hLH) dans 1,44 mL de solution.

* La follitropine alfa humaine recombinante et la lutropine alfa humaine recombinante sont produites dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) par la technique de l’ADN recombinant.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable (injection).

Solution limpide, incolore à légèrement jaune.

Le pH de la solution est compris entre 6,5 et 7,5 et son osmolarité entre 250 et 400 mOsm/kg.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Pergoveris est indiqué pour stimuler le développement folliculaire chez les femmes adultes qui présentent un déficit sévère en LH et en FSH.

Au cours des essais cliniques, ces patientes étaient définies par une concentration plasmatique de LH endogène < 1,2 UI/L.

4.2 Posologie et mode d’administration

Tout traitement par Pergoveris doit être institué sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience du traitement des troubles de la fertilité.

Posologie

Chez les femmes présentant un déficit en LH et en FSH (hypogonadisme hypogonadotrope), l’objectif du traitement par Pergoveris est de développer un seul follicule de Graaf mature, à partir duquel l’ovocyte sera libéré après administration de choriogonadotropine humaine (hCG). Pergoveris doit être administré en injections quotidiennes. Ces patientes étant aménorrhéiques et présentant une faible sécrétion endogène d’estrogènes, le traitement peut être débuté à tout moment du cycle.

Le traitement devra être adapté individuellement en fonction de la réponse de la patiente déterminée par la taille du follicule à l’échographie et par la sécrétion estrogénique.

Le schéma thérapeutique commence par la dose recommandée de Pergoveris contenant 150 UI de r-hFSH/75 UI de r-hLH par jour. Si la dose quotidienne de Pergoveris administrée est inférieure à la dose recommandée, la quantité de lutropine alfa risque d’être insuffisante pour assurer une réponse folliculaire satisfaisante (voir rubrique 5.1).

Si une augmentation de la dose de FSH est nécessaire, il est préférable d’ajuster la dose à intervalles de 7 ou 14 jours et par paliers de 37,5 UI ou 75 UI, en utilisant une préparation de follitropine alfa

ayant une autorisation de mise sur le marché. Il peut être justifié au cours d’un cycle de prolonger la stimulation jusqu’à 5 semaines.

Quand une réponse optimale est obtenue, une injection unique de 250 microgrammes de r-hCG ou de 5 000 à 10 000 UI d’hCG devra être administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de Pergoveris. On recommandera alors à la patiente d’avoir un rapport sexuel le jour même et le jour suivant l’administration d’hCG. Alternativement, une insémination intra-utérine (IIU) peut être pratiquée.

Un soutien de phase lutéale peut être envisagé ; en effet, le manque de substances à activité lutéotrope (LH/hCG) après l’ovulation peut entraîner une insuffisance qualitative du corps jaune.

Si une réponse excessive est obtenue, le traitement devra être arrêté et l’hCG ne devra pas être administrée. Le traitement devra reprendre lors du cycle suivant, à une posologie de FSH inférieure à celle du cycle abandonné.

Personnes particulières

Personnes âgées

Il n’existe pas d’indication justifiée pour l’utilisation de Pergoveris dans la population âgée. La sécurité et l’efficacité de ce médicament chez les patientes âgées n’ont pas été établies.

Insuffisance rénale et hépatique

La sécurité, l’efficacité et les propriétés pharmacocinétiques de ce médicament n’ont pas été établies chez les patientes atteintes d’une insuffisance rénale ou hépatique.

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de ce médicament dans la population pédiatrique.

Mode d’administration

Pergoveris est destiné à être administré par voie sous-cutanée. La première injection devra être réalisée sous la surveillance d’un médecin. L’auto-injection ne devra être réalisée que par des patientes motivées, formées et pouvant disposer de conseils avisés.

Pour les instructions concernant l’utilisation de ce médicament, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Pergoveris est contre-indiqué chez les patientes présentant :

une hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

une tumeur hypothalamique ou hypophysaire

une hypertrophie ovarienne ou des kystes de l’ovaire, sans lien avec un syndrome des ovaires polykystiques et d’étiologie inconnue

des saignements gynécologiques d’étiologie inconnue

un carcinome ovarien, utérin ou mammaire

Pergoveris ne doit pas être utilisé lorsqu’une réponse efficace ne peut pas être obtenue, par exemple :

une insuffisance ovarienne primaire

une malformation des organes génitaux incompatible avec une grossesse

un fibrome utérin incompatible avec une grossesse

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Pergoveris contient des substances gonadotropes puissantes susceptibles de provoquer des effets indésirables d’intensité légère à sévère et ne devra être utilisé que par des médecins spécialistes de la prise en charge des problèmes d’infertilité.

Un traitement par gonadotrophines demande une certaine disponibilité de la part des médecins et des professionnels de santé, ainsi que l’utilisation des moyens de suivi appropriés. Chez les femmes, une utilisation bien tolérée et efficace de Pergoveris nécessite un suivi régulier de la réponse ovarienne par examen échographique seul ou, de préférence, en association avec le dosage des concentrations plasmatiques d’estradiol. La réponse à l’administration de FSH/LH pouvant varier d’une patiente à l’autre, certaines patientes peuvent présenter une réponse insuffisante. En fonction de l’objectif du traitement, la dose efficace la plus faible devra être utilisée.

Porphyrie

Les patientes présentant une porphyrie ou ayant des antécédents familiaux de porphyrie devront être surveillées étroitement pendant le traitement par Pergoveris. Chez ces patientes, Pergoveris peut augmenter le risque de crise aiguë. L’aggravation ou la survenue d’une porphyrie peut nécessiter l’arrêt du traitement.

Traitement chez les femmes

Avant de commencer le traitement, l’infertilité du couple devra être correctement évaluée et les éventuelles contre-indications à une grossesse devront être recherchées. Les examens rechercheront tout particulièrement une hypothyroïdie, une insuffisance corticosurrénalienne, une hyperprolactinémie, et des traitements spécifiques appropriés devront être prescrits.

Les traitements qui stimulent le développement folliculaire augmentent le risque d’hyperstimulation ovarienne car ils peuvent induire une réponse estrogénique excessive et un développement multifolliculaire.

Syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO)

Un certain degré d’hypertrophie ovarienne est un effet attendu de la stimulation ovarienne contrôlée. Cet effet est plus fréquemment observé chez les femmes présentant un syndrome des ovaires polykystiques et régresse généralement sans traitement.

À la différence de l’hypertrophie ovarienne simple, le SHO est une pathologie qui peut se manifester avec des degrés croissants de sévérité. Il comprend une hypertrophie marquée des ovaires, une concentration plasmatique élevée de stéroïdes sexuels et un accroissement de la perméabilité vasculaire pouvant entraîner un épanchement dans les cavités péritonéale, pleurale et plus rarement, péricardique.

La symptomatologie suivante peut être observée au cours de SHO sévères : douleur abdominale, distension abdominale, hypertrophie ovarienne sévère, prise de poids, dyspnée, oligurie et troubles gastro-intestinaux incluant nausées, vomissements et diarrhées.

Un bilan clinique peut révéler une hypovolémie, une hémoconcentration, un déséquilibre électrolytique, une ascite, un hémopéritoine, un épanchement pleural, un hydrothorax ou une détresse respiratoire aiguë et des événements thromboemboliques.

Très rarement, les SHO sévères peuvent s’accompagner de complications à type de torsion ovarienne ou d’événements thromboemboliques tels qu’une embolie pulmonaire, un accident ischémique ou un infarctus du myocarde.

Les facteurs de risque indépendants de développement d’un SHO sont le jeune âge, un poids faible, un syndrome des ovaires polykystiques, des doses plus élevées de gonadotrophines exogènes, un taux sérique d’œstradiol absolu élevé ou en augmentation rapide (> 900 pg/mL ou > 3 300 pmol/L en cas d’anovulation), des antécédents de SHO et un nombre important de follicules ovariens en développement (3 follicules d’un diamètre ≥ 14 mm en cas d’anovulation).

Le respect des doses et des schémas d’administration recommandés pour Pergoveris et pour la FSH peuvent permettre de réduire au minimum le risque d’hyperstimulation ovarienne. Une surveillance des cycles de stimulation par des examens échographiques et des dosages d’œstradiol sont recommandés pour identifier les facteurs de risque de façon précoce.

Il existe des données qui laissent supposer que l’hCG joue un rôle déterminant dans le déclenchement du SHO et que le syndrome peut être plus sévère et plus long si une grossesse survient. Par conséquent, en cas d’apparition de signes de SHO, tels qu’un taux sérique d’œstradiol > 5 500 pg/mL ou > 20 200 pmol/L et/ou ≥ 40 follicules au total, il est recommandé de ne pas administrer d’hCG et de conseiller aux patientes de ne pas avoir de rapport sexuel ou d’utiliser des moyens contraceptifs mécaniques pendant au moins 4 jours. Un SHO peut évoluer rapidement (dans les 24 heures) ou sur plusieurs jours vers un état potentiellement grave. Il survient le plus souvent après l’arrêt du traitement hormonal, et atteint son maximum après environ sept à dix jours de traitement. En général, le SHO régresse spontanément avec la survenue des menstruations. Pour cette raison, les patientes devront être suivies pendant au moins deux semaines après l’administration d’hCG.

En cas de SHO sévère, on arrêtera le traitement par gonadotrophines en cours, la patiente devra être hospitalisée et un traitement spécifique du SHO devra être débuté. L’incidence de ce syndrome est plus élevée chez les patientes présentant un syndrome des ovaires polykystiques.

En cas de suspicion de risque de SHO, l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Torsion de l’ovaire

Une torsion de l’ovaire a été rapportée après traitement par d’autres gonadotrophines. Ceci peut être associé à d’autres facteurs de risque comme un SHO, une grossesse, une chirurgie abdominale antérieure, des antécédents de torsion de l’ovaire, un kyste ovarien antérieur ou actuel et un syndrome des ovaires polykystiques. Les dommages causés à l’ovaire dus à une réduction de l’apport sanguin peuvent être limités par un diagnostic précoce et par une détorsion immédiate de l’ovaire.

Grossesse multiple

Chez les patientes suivant un traitement de stimulation ovarienne, l’incidence de grossesses et de naissances multiples est plus élevée en comparaison à une conception naturelle. La majorité de ces grossesses multiples sont gémellaires. La grossesse multiple, en particulier celle de haut rang, est associée à un risque plus élevé de complications maternelles et périnatales. Afin de minimiser le risque de grossesse multiple, une surveillance étroite de la réponse ovarienne est recommandée.

Les patientes devront être informées des risques éventuels de naissances multiples avant le début du traitement. En cas de suspicion de risque de grossesse multiple, l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Fausse couche

L’incidence de fausse couche spontanée ou d’avortement est plus élevée chez les patientes entreprenant une stimulation de la croissance folliculaire pour induire l’ovulation que dans la population générale.

Grossesse ectopique

Les femmes ayant des antécédents de pathologie tubaire sont à risque de grossesse ectopique, que la grossesse ait été obtenue spontanément ou dans le cadre de traitements pour l’infertilité. La prévalence

de grossesse ectopique rapportée après une assistance médicale à la procréation (AMP) est plus élevée que dans la population générale.

Tumeurs de l’appareil génital

Des cas de tumeurs des ovaires ou de l’appareil génital, bénignes et malignes, ont été rapportés chez des femmes ayant suivi plusieurs protocoles pour traiter l’infertilité. Il n’est pas encore établi si le traitement par gonadotrophines augmente le risque de ces tumeurs chez les patientes infertiles.

Malformations congénitales

La prévalence des malformations congénitales pourrait être légèrement plus élevée après AMP qu’après conception spontanée. On pense que cela est dû à des caractéristiques parentales (par exemple : âge de la mère, caractéristiques du sperme) et au taux de grossesses multiples en AMP.

Accidents thromboemboliques

Chez les femmes atteintes d’une maladie thromboembolique actuelle ou récente ou chez les femmes présentant des facteurs de risque généralement reconnus d’accidents thromboemboliques, comme des antécédents personnels ou familiaux, une thrombophilie ou une obésité sévère (indice de masse corporelle > 30 kg/m2), le traitement par gonadotrophines peut accroître le risque. Chez ces femmes, il est nécessaire de mesurer le bénéfice de l’administration de gonadotrophines par rapport aux risques. Il est à noter que la grossesse par elle-même ainsi que le SHO entraînent également un risque accru d’accidents thromboemboliques.

Sodium

Pergoveris contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement

«sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Pergoveris solution injectable en stylo prérempli ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments lors d’une même injection.

Pergoveris solution injectable en stylo prérempli peut être administré en concomitance avec une préparation de follitropine alfa ayant une autorisation de mise sur le marché, en effectuant des injections distinctes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas d’indication à utiliser Pergoveris pendant la grossesse. Les données disponibles sur un nombre limité de grossesses exposées n’indiquent aucun effet indésirable de la follitropine alfa et de la lutropine alfa sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le développement postnatal après une stimulation ovarienne contrôlée. Aucun effet tératogène de ces gonadotrophines n’a été observé lors des études effectuées chez l’animal. En cas d’exposition pendant la grossesse, les données cliniques sont insuffisantes pour permettre d’exclure un effet tératogène de Pergoveris.

Allaitement

Pergoveris n’est pas indiqué pendant l’allaitement.

Fertilité

Pergoveris est indiqué en cas d’infertilité (voir rubrique 4.1).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Pergoveris n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les suivants : céphalées, kystes ovariens et réactions locales au site d’injection (par exemple : douleur, érythème, hématome, œdème et/ou irritation au site d’injection).

Un SHO d’intensité légère ou modérée a été fréquemment rapporté et doit être considéré comme un risque intrinsèque à la procédure de stimulation. Le SHO d’intensité sévère est peu fréquent (voir rubrique 4.4).

Très rarement, un accident thromboembolique peut se produire, généralement associé à un SHO sévère (voir rubrique 4.4).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d’organes (terminologie MedDRA) et par fréquence. Les catégories de fréquence utilisées sont les suivantes : très fréquent

(≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections du système immunitaire

Très rare : réactions d'hypersensibilité, légère à sévère, y compris réactions anaphylactiques et choc anaphylactique

Affections du système nerveux

Très fréquent : céphalée

Affections vasculaires

Très rare : thrombo-embolie, généralement associée à un SHO sévère

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare : exacerbation ou aggravation de l’asthme

Affections gastro-intestinales

Fréquent : douleur abdominale, distension abdominale, gêne abdominale, nausées, vomissements, diarrhées

Affections des organes de reproduction et du sein

Très fréquent :

kystes ovariens

Fréquent :

douleur mammaire, douleur pelvienne, SHO d’intensité légère ou modérée (et

 

symptomatologie associée)

Peu fréquent :

SHO d’intensité sévère (et symptomatologie associée) (voir rubrique 4.4)

Rare :

complication d’un SHO sévère

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent : réactions au site d’injection d’intensité légère à sévère (par exemple : douleur, érythème, hématome, contusion, œdème et/ou irritation au site d’injection)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Symptômes

Les effets d’un surdosage avec Pergoveris ne sont pas connus. Néanmoins, il existe un risque de survenue d’un SHO, comme décrit à la rubrique 4.4.

Prise en charge

Traitement symptomatique.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : hormones sexuelles et modulateurs de la fonction génitale, gonadotrophines, Code ATC : G03GA30.

Pergoveris est une préparation composée de l’hormone folliculo-stimulante humaine recombinante (follitropine alfa, r-hFSH) et de l’hormone lutéinisante humaine recombinante (lutropine alfa, r-hLH) produites dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) par la technique de l’ADN recombinant.

Mécanisme d’action

Au cours des essais cliniques, l’efficacité de l’association follitropine alfa/lutropine alfa a été démontrée chez les femmes présentant un hypogonadisme hypogonadotrope.

Dans le cadre de la stimulation du développement folliculaire chez les femmes anovulatoires présentant un déficit en LH et FSH, l’administration de lutropine alfa a essentiellement pour effet d’augmenter la sécrétion d’estradiol par les follicules, dont la croissance est stimulée par la FSH.

Effets pharmacodynamiques

Dans les essais cliniques, les patientes présentant un déficit sévère en FSH et LH étaient définies par un taux plasmatique de LH endogène < 1,2 UI/L (mesuré par dosage centralisé). Néanmoins, il faut tenir compte de l’existence de variations inter-laboratoires pour le dosage de la LH. Dans ces essais, le taux d’ovulation par cycle était de 70 à 75 %.

Efficacité clinique

Au cours d’un essai clinique mené chez des femmes présentant un hypogonadisme hypogonadotrope avec une concentration plasmatique de LH endogène inférieure à 1,2 UI/L, la dose appropriée de r-hLH a été recherchée. Les résultats indiquent qu’un développement folliculaire et une sécrétion estrogénique satisfaisants ont été obtenus à la dose quotidienne de 75 UI de r-hLH (associée à 150 UI de r-hFSH). Un développement folliculaire insuffisant a été observé avec une dose quotidienne de 25 UI de r-hLH (associée à 150 UI de r-hFSH).

Par conséquent, l’administration de Pergoveris contenant moins de 75 UI de r-hLH par jour pourrait provoquer une activité lutéotrope trop faible pour permettre un développement folliculaire adéquat.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Il a été démontré que les profils pharmacocinétiques de la follitropine alfa et de la lutropine alfa sont comparables, qu’elles soient utilisées séparément ou en association.

Follitropine alfa

Distribution

Après administration intraveineuse, la follitropine alfa est distribuée dans les liquides extracellulaires avec une demi-vie initiale d’environ 2 heures et éliminée avec une demi-vie finale d’environ

24 heures. Le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 10 L.

Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue est d’environ 70 %. Après administration répétée de follitropine alfa, l’état d’équilibre est atteint en 3 à 4 jours avec un rapport d’accumulation d’environ 3. Chez les femmes pour lesquelles la sécrétion de gonadotrophines endogènes est supprimée, la follitropine alfa a cependant montré sa capacité à stimuler le développement folliculaire et la stéroïdogenèse, malgré des concentrations de LH non quantifiables.

Élimination

La clairance totale est de 0,6 L/h et un huitième de la dose de follitropine alfa administrée est excrété dans l’urine.

Lutropine alfa

Distribution

Après administration intraveineuse, la lutropine alfa est distribuée rapidement avec une demi-vie initiale d’environ 1 heure et est éliminée avec une demi-vie terminale d’environ 10 à 12 heures. Le volume de distribution à l’état d’équilibre est d’environ 10 à 14 L. La pharmacocinétique de la lutropine alfa est linéaire, comme le montre l’aire sous la courbe (ASC) qui reste directement proportionnelle à la dose administrée.

Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue est d’environ 60 % ; la demi-vie terminale est légèrement allongée. La pharmacocinétique de la lutropine alfa est comparable après administration unique et répétée de lutropine alfa et l’accumulation de la lutropine alfa est minime. Le temps de résidence moyen est d’environ 5 heures.

Élimination

La clairance totale est d’environ 2 L par heure et moins de 5 % de la dose sont excrétés dans les urines.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Il n’y a pas d’interaction pharmacocinétique avec la follitropine alfa en cas d’administration simultanée.

Les études cliniques avec Pergoveris ont été menées avec une formulation lyophilisée. Une étude clinique comparative entre la formulation lyophilisée et la formulation liquide a montré que les deux préparations étaient bioéquivalentes.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Saccharose

Monochlorhydrate d'arginine

Poloxamère 188

Méthionine

Phénol

Phosphate disodique dihydraté

Phosphate monosodique monohydraté

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)

Acide phosphorique concentré (pour ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 28 jours à 25 °C.

Une fois ouvert, le produit peut être conservé pendant 28 jours maximum à 25 °C. Les autres durées et conditions de conservation en cours d’utilisation sont de la responsabilité de l’utilisateur.

6.4 Précautions particulières de conservation

Àconserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

Àconserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament en cours d’utilisation, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Cartouche en verre incolore de 3 mL (verre borosilicaté de type I, avec un bouchon piston en caoutchouc bromobutyle gris et un septum en caoutchouc gris avec un opercule de sertissage en aluminium) préassemblée dans un stylo prérempli.

Chaque stylo prérempli Pergoveris (900 UI + 450 UI)/1,44 mL contient 1,44 mL de solution injectable et peut délivrer six doses de Pergoveris 150 UI/75 UI.

Boîte de 1 stylo prérempli de Pergoveris (900 UI + 450 UI)/1,44 mL avec 14 aiguilles.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Il convient d’utiliser la solution seulement si elle est limpide et qu’elle ne contient pas de particules.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Pour les instructions d’utilisation de ce médicament, voir la notice, rubrique « Instructions d’utilisation ».

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Royaume-Uni

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/07/396/006

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 25 juin 2007

Date du dernier renouvellement : 22 mai 2012

13.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

{MM/AAAA}

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

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