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Perjeta (pertuzumab) – Résumé des caractéristiques du produit - L01XC13

Updated on site: 09-Oct-2017

Nom du médicamentPerjeta
Code ATCL01XC13
Substancepertuzumab
FabricantRoche Registration Limited  

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Perjeta 420 mg solution à diluer pour perfusion

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un flacon de solution à diluer de 14 ml contient 420 mg de pertuzumab, à une concentration de 30 mg/ml.

Après dilution, un ml de solution contient environ 3,02 mg de pertuzumab pour la dose initiale et environ 1,59 mg de pertuzumab pour la dose d’entretien (voir rubrique 6.6).

Le pertuzumab est un anticorps monoclonal humanisé de classe IgG1 produit par une culture de cellules de mammifère (ovaire de hamster chinois), par la technique de l’ADN recombinant.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Liquide incolore à jaune pâle, limpide à légèrement opalescent.

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Cancer du sein métastatique

Perjeta est indiqué en association au trastuzumab et au docétaxel, dans le traitement de patients adultes atteints d’un cancer du sein métastatique ou localement récidivant non résécable HER2 positif, n’ayant pas reçu au préalable de traitement anti-HER2 ou de chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

Traitement néoadjuvant du cancer du sein

Perjeta est indiqué en association au trastuzumab et à une chimiothérapie, dans le traitement néoadjuvant de patients adultes atteints d'un cancer du sein HER2 positif localement avancé, inflammatoire ou à un stade précoce avec un risque élevé de récidive (voir rubrique 5.1).

4.2Posologie et mode d’administration

Perjeta est soumis à prescription médicale restreinte. Le traitement doit être uniquement initié sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans l'administration d’anticancéreux. Perjeta doit être administré par un professionnel de santé prêt à prendre en charge des réactions anaphylactiques et dans un environnement où un équipement complet de réanimation est immédiatement disponible.

Les patients traités avec Perjeta doivent présenter un statut tumoral HER2 positif, défini par un score 3+ par immunohistochimie (IHC) et/ou un ratio ≥ 2,0 par hybridation in situ (HIS), déterminé par une méthode validée.

Afin d’assurer des résultats précis et reproductibles, le test HER2 doit être réalisé dans un laboratoire spécialisé, qui peut garantir la validation des méthodes de test. Pour des instructions complètes sur la réalisation du test et son interprétation, se référer aux notices d’information des méthodes

de test HER2 validées.

Posologie

La dose de charge initiale recommandée de Perjeta est de 840 mg administrée en perfusion intraveineuse de 60 minutes, suivie toutes les trois semaines d’une dose d’entretien de 420 mg administrée sur une période de 30 à 60 minutes.

Lorsqu’il est administré en association à Perjeta, la dose de charge initiale recommandée du trastuzumab est de 8 mg/kg de poids corporel administrée en perfusion intraveineuse, suivie toutes les trois semaines d’une dose d’entretien de 6 mg/kg de poids corporel.

Lorsqu’il est administré en association à Perjeta, la dose initiale recommandée du docétaxel est de 75 mg/m2, cette dose étant ensuite administrée toutes les trois semaines. La dose de docétaxel peut être augmentée à 100 mg/m2 lors des cycles suivants si la dose initiale est bien tolérée (la dose de docétaxel ne doit pas être augmentée en cas d’association au carboplatine, au trastuzumab et à Perjeta). Les médicaments doivent être administrés de façon séquentielle et ne doivent pas être mélangés dans la même poche pour perfusion. Perjeta et le trastuzumab peuvent être administrés dans n’importe quel ordre. Lorsque le patient reçoit du docétaxel, celui-ci doit être administré après Perjeta et le trastuzumab. Une période d’observation de 30 à 60 minutes est recommandée après chaque perfusion de Perjeta et avant le début des perfusions suivantes de trastuzumab ou de docétaxel (voir rubrique 4.4).

Cancer du sein métastatique

Les patients doivent être traités avec Perjeta et le trastuzumab jusqu’à progression de la maladie ou survenue d’une toxicité inacceptable.

Traitement néoadjuvant du cancer du sein

Perjeta doit être administré pendant 3 à 6 cycles, en association au trastuzumab et à une chimiothérapie en néoadjuvant, dans le cadre du traitement d’un cancer du sein précoce.

Après la chirurgie, les patients doivent recevoir un traitement adjuvant avec le trastuzumab jusqu’à atteindre 1 an de traitement (voir rubrique 5.1).

Oubli ou retard de dose

Si le délai entre deux perfusions consécutives est inférieur à 6 semaines, la dose de 420 mg de Perjeta doit être administrée dès que possible, sans tenir compte de la prochaine dose planifiée.

Si le délai entre deux perfusions consécutives est de 6 semaines ou plus, la dose de charge initiale de 840 mg de Perjeta doit être à nouveau administrée en perfusion intraveineuse de 60 minutes, suivie toutes les trois semaines d’une dose d’entretien de 420 mg, administrée sur une période de 30 à 60 minutes.

Modification de dose

Des diminutions de dose ne sont pas recommandées pour Perjeta.

Les patients peuvent poursuivre le traitement au cours des périodes de myélosuppression réversible induite par la chimiothérapie. Cependant, ils doivent être étroitement surveillés durant ces périodes pour identifier des complications de neutropénie. Pour les modifications de dose du docétaxel et des autres chimiothérapies, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) correspondant.

Pour le trastuzumab, des diminutions de dose ne sont pas recommandées. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) du trastuzumab.

Si le traitement avec le trastuzumab est arrêté, le traitement avec Perjeta doit être interrompu.

Si le traitement avec le docétaxel est arrêté, le traitement avec Perjeta et le trastuzumab peut être poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou survenue d’une toxicité inacceptable en situation métastatique.

Dysfonction ventriculaire gauche

L’administration de Perjeta et du trastuzumab doit être suspendue pendant au moins 3 semaines en cas de survenue de l’un des événements suivants :

-des signes cliniques et symptômes suggérant une insuffisance cardiaque congestive (le traitement par Perjeta doit être interrompu si une insuffisance cardiaque symptomatique est confirmée),

-une diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) à une valeur inférieure à 40 %,

-une FEVG de 40 % - 45 % associée à une diminution ≥ 10 % par rapport à la valeur initiale.

Perjeta et le trastuzumab peuvent être réintroduits si la FEVG s’est améliorée, atteignant une valeur > 45 % ou de 40 % - 45 % associée à une diminution < 10 % par rapport à la valeur initiale.

Si après une nouvelle évaluation dans les 3 semaines environ, la FEVG ne s’est pas améliorée, ou qu’elle s’est détériorée, l’arrêt du traitement par Perjeta et le trastuzumab doit être sérieusement envisagé, à moins que le bénéfice individuel attendu pour le patient ne soit supérieur aux risques encourus (voir rubrique 4.4).

Réactions à la perfusion

La vitesse de perfusion doit être diminuée ou la perfusion doit être interrompue si le patient développe une réaction à la perfusion (voir rubrique 4.8). La perfusion peut être reprise après disparition des symptômes. Un traitement comprenant de l’oxygène, des bêta-mimétiques, des antihistaminiques, des solutés par voie I.V. directe et des antipyrétiques peut également contribuer à réduire les symptômes.

Réactions d’hypersensibilité/anaphylactiques

La perfusion doit être immédiatement et définitivement interrompue si le patient présente une réaction de grade 4 selon la classification NCI-CTCAE (réaction anaphylactique), un bronchospasme ou un syndrome de détresse respiratoire aiguë (voir rubrique 4.4).

Patients âgés

Des données limitées sont disponibles concernant la tolérance et l’efficacité de Perjeta chez les patients âgés de 65 ans et plus. Aucune différence significative de tolérance et d’efficacité de Perjeta n’a été observée entre les patients âgés de 65 à 75 ans et les patients adultes âgés de moins de 65 ans. Aucune adaptation de posologie n’est requise chez les patients âgés de 65 ans et plus. Des données très limitées sont disponibles chez les patients âgés de plus de 75 ans.

Patients avec insuffisance rénale

Aucune adaptation de posologie de Perjeta n’est requise chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Aucune recommandation de dose ne peut être faite chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, les données pharmacocinétiques disponibles étant limitées (voir rubrique 5.2).

Patients avec insuffisance hépatique

La tolérance et l’efficacité de Perjeta n’ont pas été étudiées chez les patients avec une insuffisance hépatique. Aucune recommandation spécifique de dose ne peut être faite.

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité de Perjeta chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Il n’y a pas d’utilisation justifiée de Perjeta dans la population pédiatrique dans l’indication de cancer du sein.

Mode d’administration

Perjeta est administré en perfusion intraveineuse. Il ne doit pas être administré en injection rapide ou bolus intraveineux. Pour les instructions concernant la dilution de Perjeta avant administration, voir les rubriques 6.2 et 6.6.

Pour la dose initiale, la durée de perfusion recommandée est de 60 minutes. Si la première perfusion est bien tolérée, les perfusions suivantes peuvent être administrées sur une période de 30 minutes à 60 minutes (voir rubrique 4.4).

4.3Contre-indications

Hypersensibilité au pertuzumab ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de spécialité et le numéro du lot du produit administré doivent être clairement inscrits dans le dossier du patient.

Dysfonction ventriculaire gauche (incluant l’insuffisance cardiaque congestive)

Des diminutions de la FEVG ont été rapportées avec les médicaments bloquant l’activité HER2, dont Perjeta. Les patients ayant reçu précédemment des anthracyclines ou une radiothérapie du thorax peuvent présenter un risque plus important de diminution de la FEVG. Dans l’étude clinique pivotale CLEOPATRA chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique, Perjeta en association au trastuzumab et au docétaxel n’a pas été associé à une plus grande incidence de dysfonction systolique ventriculaire gauche (DVG) symptomatique ou à une diminution de la FEVG comparé au placebo en association au trastuzumab et au docétaxel (voir rubrique 4.8).

Durant la phase néoadjuvante de l’étude clinique NEOSPHERE, l'incidence de DVG a été plus élevée dans les groupes traités par Perjeta que dans ceux n'ayant pas reçu Perjeta. Une incidence plus élevée de diminution de la FEVG a également été observée chez les patients traités par Perjeta en association au trastuzumab et au docétaxel. La FEVG s’est rétablie à ≥ 50 % chez tous les patients. Les résultats étaient similaires dans les autres études en néoadjuvant (voir rubrique 5.1).

Perjeta n’a pas été étudié chez les patients avec : une valeur initiale de FEVG ≤ 50 %, un antécédent d’insuffisance cardiaque congestive (ICC), une diminution de la FEVG à une valeur < 50 % durant un précédent traitement adjuvant avec le trastuzumab ou des affections pouvant altérer la fonction ventriculaire gauche comme une hypertension non contrôlée, un infarctus du myocarde récent, une arythmie cardiaque sévère nécessitant un traitement ou une précédente exposition aux anthracyclines à

une dose cumulée > 360 mg/m2 de doxorubicine ou équivalent.

La FEVG doit être évaluée avant l’initiation du traitement avec Perjeta et durant le traitement avec Perjeta (tous les 3 cycles en situation métastatique et tous les 2 cycles en situation néadjuvante) afin de

s’assurer que la FEVG soit dans les limites normales. Si la FEVG est < 40 % ou de 40 % - 45 % associée à une diminution 10 % au-dessous de la valeur initiale, le traitement par Perjeta et le

trastuzumab doit être interrompu et une nouvelle évaluation de la FEVG doit être réalisée dans les 3 semaines environ. Si la FEVG ne s’est pas améliorée ou qu’elle s’est détériorée, l’arrêt du traitement par Perjeta et le trastuzumab doit être sérieusement envisagé, à moins que les bénéfices individuels attendus pour le patient ne soient supérieurs aux risques encourus (voir rubrique 4.2).

Le risque cardiaque doit être évalué attentivement et mis en regard du besoin médical du patient avant l’utilisation de Perjeta avec une anthracycline. Les données de tolérance disponibles issues de l’étude clinique TRYPHAENA concernant l’administration séquentielle ou concomitante de Perjeta avec l’épirubicine, dans le cadre du traitement FEC sont limitées (voir rubriques 4.8 et 5.1). Les données de tolérance cardiaque de l’étude clinique BERENICE, dans laquelle les patients ont été traités séquentiellement avec l’épirubicine ou la doxorubicine suivi de Perjeta et trastuzumab, étaient cohérentes avec les données précédentes en situation néoadjuvante (voir rubrique 4.8).

Sur la base des mécanismes d’actions pharmacologiques du pertuzumab et des anthracyclines, un risque augmenté de toxicité cardiaque pourrait être attendu de l’utilisation concomitante de ces agents, comparé à l’utilisation séquentielle, bien que non observé dans l’étude clinique TRYPHAENA. Dans cette étude, uniquement des sujets naïfs de chimiothérapie, ne recevant pas de chimiothérapie additionnelle après la chirurgie, ont été traités avec une faible dose cumulée d’épirubicine, c’est-à-dire jusqu’à 300 mg/m2.

Réactions à la perfusion

Perjeta a été associé à des réactions à la perfusion (voir rubrique 4.8). Le patient doit être étroitement surveillé pendant et durant 60 minutes après la première perfusion, ainsi que pendant et durant 30 à 60 minutes après les perfusions suivantes de Perjeta. Si une réaction à la perfusion significative survient, la vitesse de perfusion doit être diminuée ou la perfusion doit être interrompue et des traitements appropriés doivent être administrés. Les patients doivent être évalués et étroitement surveillés jusqu’à régression complète des signes cliniques et symptômes. L'interruption définitive du traitement doit être envisagée chez les patients présentant des réactions à la perfusion sévères. Cette évaluation clinique doit être basée sur la sévérité de la réaction précédente et sur la réponse au traitement administré pour cette réaction indésirable (voir rubrique 4.2).

Réactions d'hypersensibilité/anaphylactiques

Les patients doivent être étroitement surveillés pour des réactions d'hypersensibilité. Des réactions d'hypersensibilité sévères, y compris anaphylactiques, ont été observées dans les études cliniques avec Perjeta (voir rubrique 4.8). Des médicaments pour traiter ces réactions, ainsi qu’un équipement d'urgence, doivent être disponibles pour une utilisation immédiate. Le traitement par Perjeta doit être interrompu de façon définitive en cas de réactions d’hypersensibilité (anaphylactiques) de grade 4 selon la classification NCI-CTCAE, de bronchospasme ou de syndrome de détresse respiratoire aiguë (voir rubrique 4.2). Perjeta est contre-indiqué chez les patients avec une hypersensibilité connue au pertuzumab ou à l'un des excipients (voir rubrique 4.3).

Neutropénies fébriles

Les patients traités avec Perjeta, le trastuzumab et le docétaxel présentent un risque plus important de neutropénie fébrile comparé aux patients traités avec un placebo, le trastuzumab et le docétaxel, en particulier durant les 3 premiers cycles de traitement (voir rubrique 4.8). Dans l'étude clinique CLEOPATRA dans le cancer du sein métastatique, la valeur minimale (nadir) du nombre de neutrophiles était similaire chez les patients traités avec Perjeta et chez ceux sous placebo. L’incidence plus élevée de neutropénie fébrile chez les patients traités avec Perjeta a été associée à l’incidence plus élevée de mucite et de diarrhée chez ces mêmes patients. Un traitement symptomatique d’une mucite et d’une diarrhée doit être envisagé. Aucun évènement de neutropénie fébrile n’a été rapporté après l’arrêt du docétaxel.

Diarrhée

Le pertuzumab peut provoquer une diarrhée sévère. En cas de survenue d'une diarrhée sévère, un traitement anti-diarrhéique doit être instauré et une interruption du traitement avec le pertuzumab doit être envisagée en l'absence d'amélioration. Lorsque la diarrhée est contrôlée, le traitement avec le pertuzumab peut être réintroduit.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre le pertuzumab et le trastuzumab ou entre le pertuzumab et le docétaxel dans une sous-étude chez 37 patients de l’étude clinique pivotale randomisée CLEOPATRA dans le cancer du sein métastatique. De plus, lors de l’analyse pharmacocinétique de population, aucune interaction médicamenteuse n’a été mise en évidence entre le pertuzumab et le trastuzumab ou entre le pertuzumab et le docétaxel. Cette absence d'interaction médicamenteuse a été confirmée par les données pharmacocinétiques de l'étude clinique NEOSPHERE en situation néoadjuvante.

Quatre études ont évalué les effets du pertuzumab sur la pharmacocinétique des agents cytotoxiques administrés de manière concomitante, docétaxel, gemcitabine, erlotinib et capécitabine. Aucune interaction pharmacocinétique entre le pertuzumab et l’un de ces médicaments n’a été mise en évidence. La pharmacocinétique du pertuzumab dans ces études était comparable à celle observée dans les études en monothérapie.

4.6Fécondité, grossesse et allaitement

Contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Perjeta et pendant 6 mois après la dernière dose de Perjeta.

Grossesse

Il existe des données limitées sur l’utilisation du pertuzumab chez la femme enceinte.

Les études chez l’animal ont mises en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Perjeta n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez la femme en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Allaitement

Etant donné que, dans l’espèce humaine, les IgG passent dans le lait maternel et que le risque potentiel d’absorption et d’effets délétères pour le nourrisson n’est pas connu, une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre le traitement, en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement avec Perjeta pour la femme (voir rubrique 5.2).

Fécondité

Aucune étude spécifique de fécondité n’a été menée chez l’animal pour évaluer l’effet du pertuzumab. Seules des données très limitées issues d’études de toxicité à dose répétée sont disponibles concernant le risque d’effets délétères sur les organes reproducteurs mâles. Aucun effet délétère n’a été observé chez le singe cynomolgus femelle sexuellement mature exposé au pertuzumab.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sur la base des réactions indésirables rapportées, il n’est pas attendu d’effets de Perjeta sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Les patients présentant des réactions à la perfusion

devront être avertis de s'abstenir de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines jusqu'à disparition des symptômes.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

La tolérance de Perjeta a été évaluée chez plus de 2000 patients dans les études cliniques randomisées CLEOPATRA (n = 808), NEOSPHERE (n = 417) et TRYPHAENA (n = 225) ainsi que dans des études cliniques de phase I et de phase II menées chez des patients présentant diverses tumeurs malignes et traités en majorité avec Perjeta en association à d’autres agents antinéoplasiques. La tolérance de Perjeta dans les études cliniques de phase I et de phase II (incluant l’étude clinique BERENICE) était généralement cohérente avec celle observée dans les études cliniques CLEOPATRA, NEOSPHERE et TRYPHAENA (regroupées dans le tableau 1), bien que l'incidence et les réactions indésirables les plus fréquentes aient varié selon que l'administration de Perjeta soit en monothérapie ou en association à d'autres agents antinéoplasiques.

Cancer du sein métastatique

Dans l’étude clinique pivotale CLEOPATRA, 408 patients ont reçu au moins une dose de Perjeta en

association au trastuzumab et au docétaxel. Les réactions indésirables les plus fréquentes (≥ 50 %) observées avec Perjeta en association au trastuzumab et au docétaxel étaient la diarrhée, l’alopécie et la neutropénie. Les réactions indésirables de grade 3 - 4 selon la classification NCI-CTCAE v.3 les

plus fréquentes (> 10 %) étaient la neutropénie, la neutropénie fébrile et la leucopénie et les événements indésirables graves les plus fréquents étaient la neutropénie fébrile, la neutropénie et la diarrhée. Les décès associés au traitement sont survenus chez 1,2 % des patients dans le groupe traité avec Perjeta et 1,5 % des patients dans le groupe sous placebo et étaient principalement dus à une neutropénie fébrile et/ou une infection.

Dans l’étude clinique pivotale CLEOPATRA, les réactions indésirables ont été rapportées moins fréquemment après l’arrêt du traitement avec le docétaxel. Après l’arrêt du docétaxel, les réactions indésirables dans le groupe traité avec Perjeta et le trastuzumab sont survenues chez < 10 % des patients, à l’exception de la diarrhée (28,1 %), de l’infection des voies respiratoires hautes (18,3 %), du rash (18,3 %), des céphalées (17,0 %), de la fatigue (13,4 %), de la rhinopharyngite (17,0 %), de l'asthénie (13,4 %), du prurit (13,7 %), de l'arthralgie (11,4 %), des nausées (12,7 %), des douleurs au niveau des extrémités (13,4 %), des douleurs dorsales (12,1 %) et de la toux (12,1 %).

Traitement néoadjuvant du cancer du sein

Dans l'étude clinique NEOSPHERE en situation néoadjuvante, les réactions indésirables les plus fréquentes (≥ 50 %) observées avec Perjeta en association au trastuzumab et au docétaxel étaient l'alopécie et la neutropénie. La réaction indésirable de grade 3 - 4 selon la classification NCI-CTCAE v.3 la plus fréquente (≥ 10 %) était la neutropénie.

Dans l'étude clinique TRYPHAENA en situation néoadjuvante, lorsque Perjeta était administré en association au trastuzumab et au FEC (5-fluorouracile, épirubicine, cyclophosphamide) pendant 3 cycles, suivis de 3 cycles de Perjeta, trastuzumab et docétaxel, les réactions indésirables les plus fréquentes (≥ 50 %) étaient la neutropénie, la diarrhée et les nausées. Les réactions indésirables de grade 3 - 4 selon la classification NCI-CTCAE v.3 les plus fréquentes (≥ 10 %) étaient la neutropénie, la neutropénie fébrile et la leucopénie. Lorsque Perjeta était administré en association au trastuzumab et au docétaxel pendant 3 cycles après 3 cycles de FEC (5-fluorouracile, épirubicine, cyclophosphamide), les réactions indésirables les plus fréquentes (≥ 50 %) étaient la diarrhée, les nausées et l'alopécie. Les réactions indésirables de grade 3 - 4 selon la classification NCI-CTCAE v.3 les plus fréquentes (≥ 10 %) étaient la neutropénie et la leucopénie. De même, lorsque Perjeta était administré en association à TCH (docétaxel, carboplatine et trastuzumab) pendant 6 cycles, les réactions indésirables les plus fréquentes (≥ 50 %) étaient la diarrhée et l'alopécie. Les réactions indésirables de grade 3 - 4 selon la classification NCI-CTCAE v.3 les plus fréquentes (≥ 10 %) étaient

la neutropénie, la neutropénie fébrile, l'anémie, la leucopénie et la diarrhée. La tolérance de Perjeta administré pendant plus de 6 cycles en situation néoadjuvante n’a pas été établie.

Dans l’étude clinique BERENICE, lorsque Perjeta était administré en association au trastuzumab et au paclitaxel pendant quatre cycles après quatre cycles de doxorubicine et de cyclophosphamide administrés toutes les deux semaines (chimiothérapie dose dense AC), les réactions indésirables les plus fréquentes (≥ 50 %) étaient les nausées, la diarrhée, la fatigue et l’alopécie. La réaction indésirable de grade 3 - 4 selon la classification NCI-CTCAE (v.4) la plus fréquente (≥ 10 %) était la neutropénie. Lorsque Perjeta était administré en association au trastuzumab et au docétaxel pendant quatre cycles après quatre cycles de FEC, les réactions indésirables les plus fréquentes (≥ 50 %) étaient les nausées, la diarrhée et l’alopécie. Les réactions indésirables de grade 3 - 4 selon la classification NCI-CTCAE (v.4) les plus fréquentes (≥ 10 %) étaient la neutropénie fébrile et la diarrhée. Le profil de tolérance global observé dans l’étude clinique BERENICE est cohérent avec celui observé dans les données précédentes en situation néoadjuvante pour les études cliniques NEOSPHERE et TRYPHAENA.

Tableau des réactions indésirables

Sont présentées dans le tableau 1 les réactions indésirables rapportées lors de l’étude pivotale CLEOPATRA, au cours de laquelle Perjeta a été administré en association au docétaxel et au trastuzumab à des patients atteints d’un cancer du sein métastatique ainsi que lors des études cliniques en situation néoadjuvante NEOSPHERE et TRYPHAENA, au cours desquelles Perjeta a été administré en association au trastuzumab et à une chimiothérapie à des patients atteints d'un cancer du sein précoce. Perjeta étant utilisé avec le trastuzumab et une chimiothérapie, il est difficile d’évaluer avec certitude le lien de causalité entre un événement indésirable et un médicament particulier.

Les réactions indésirables sont listées ci-dessous selon la classification MedDRA des classes de systèmes d’organes et les catégories de fréquence :

Très fréquent (≥ 1/10) Fréquent (≥ 1/100, <1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100) Rare (≥ 1/10 000, <1/1 000) Très rare (< 1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Au sein de chaque groupe de fréquence et de classe de systèmes d’organes, les réactions indésirables sont présentées suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Résumé des réactions indésirables rapportées chez les patients traités avec Perjeta en situation métastatique et néoadjuvante^

Classe de systèmes

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

d’organes

 

 

 

 

 

 

 

Infections et infestations

Infection des voies

Paronychie

 

 

respiratoires hautes

 

 

 

Rhinopharyngite

 

 

Affections hématologiques

Neutropénie fébrile*

 

 

et du système lymphatique

Neutropénie

 

 

 

Leucopénie

 

 

 

Anémie

 

 

Affections du système

Réaction

 

 

immunitaire

d’hypersensibilité/

 

 

 

anaphylactique°

 

 

 

Réaction à la

 

 

 

perfusion/syndrome de

 

 

 

relargage des cytokines°°

 

 

Troubles du métabolisme et

Diminution de l’appétit †

 

 

de la nutrition

 

 

 

 

 

 

 

Affections psychiatriques

Insomnie

 

 

 

 

 

 

Affections du système

Neuropathie périphérique

Neuropathie sensitive

 

nerveux

Céphalées †

périphérique

 

 

Dysgueusie

Etourdissements

 

 

 

 

Affections oculaires

 

Larmoiement

 

 

 

 

 

Affections cardiaques

 

Dysfonction ventriculaire

 

 

 

gauche † (incluant une

 

 

 

insuffisance cardiaque

 

 

 

congestive)**

 

Affections respiratoires,

Toux †

Epanchement pleural

Pneumopathie interstitielle

thoraciques et

 

Dyspnée †

 

médiastinales

 

 

 

Affections gastro-

Diarrhée †

 

 

intestinales

Vomissements †

 

 

 

Stomatite

 

 

 

Nausées †

 

 

 

Constipation †

 

 

 

Dyspepsie

 

 

Affections de la peau et du

Alopécie

Prurit

 

tissu sous-cutané

Rash †

Sécheresse cutanée

 

 

Affection unguéale

 

 

 

 

 

 

Affections musculo-

Myalgie

 

 

squelettiques et

Arthralgie

 

 

systémiques

 

 

 

Classe de systèmes

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

d’organes

 

 

 

 

 

 

 

Troubles généraux et

Mucite/inflammation des

Frissons

 

anomalies au site

muqueuses

 

 

d’administration

Douleur †

 

 

 

Œdème †

 

 

 

Fièvre

 

 

 

Fatigue †

 

 

 

Asthénie †

 

 

^ Le tableau 1 montre les données poolées issues de la période totale de traitement dans l’étude clinique CLEOPATRA (date de clôture du recueil des données le 11 Février 2014 ; le nombre médian de cycles de Perjeta était de 24) et de la période de traitement néoadjuvant dans l’étude clinique NEOSPHERE (le nombre médian de cycles de Perjeta était de 4 pour tous les bras de traitement) et dans l’étude clinique TRYPHAENA (le nombre médian de cycles de Perjeta était de 3 – 6 pour tous les bras de traitement).

*Incluant des réactions indésirables avec une issue fatale.

**Pour la période totale de traitement pour les trois études.

† Excepté pour la neutropénie fébrile, la neutropénie, la leucopénie, le larmoiement, la pneumopathie interstitielle, la paronychie et l’alopécie, tous les événements dans ce tableau ont également été rapportés chez au moins 1 % des patients participant aux essais cliniques avec Perjeta en monothérapie, bien qu’ils n’aient pas nécessairement été considérés par l’investigateur comme ayant un lien de causalité avec Perjeta. Les événements

très fréquents (rapportés chez 10 % des patients traités par Perjeta en monothérapie) sont marqués dans le tableau avec un †.

° La réaction anaphylactique/d’hypersensibilité est basée sur un groupe de termes.

°° La réaction à la perfusion/syndrome de relargage des cytokines inclut différents termes dans un intervalle de temps, voir “ Description de réactions indésirables spécifiques” ci-dessous.

Description de réactions indésirables spécifiques

Dysfonction ventriculaire gauche

Dans l'étude clinique pivotale CLEOPATRA dans le cancer du sein métastatique, l'incidence de DVG au cours du traitement de l'étude a été plus élevée dans le groupe sous placebo que dans le groupe traité avec Perjeta (respectivement 8,6 % et 6,6 %). L'incidence de DVG symptomatique a également été plus faible dans le groupe traité avec Perjeta (1,8 % dans le groupe sous placebo versus 1,5 % dans le groupe traité avec Perjeta) (voir rubrique 4.4).

Dans l'étude clinique NEOSPHERE en situation néoadjuvante, au cours de laquelle les patients ont reçu 4 cycles de Perjeta en traitement néoadjuvant, l'incidence de DVG (sur la période totale de traitement) a été plus élevée dans le groupe traité avec Perjeta, le trastuzumab et le docétaxel (7,5 %) comparé au groupe traité avec le trastuzumab et le docétaxel (1,9 %). Il y a eu un cas de DVG symptomatique dans le groupe traité avec Perjeta et le trastuzumab. Dans l'étude clinique TRYPHAENA en situation néoadjuvante, l'incidence de DVG (sur la période totale de traitement) a été de 8,3 % dans le groupe traité avec Perjeta plus trastuzumab et FEC (suivis par Perjeta plus trastuzumab et docétaxel), de 9,3 % dans le groupe traité avec Perjeta plus trastuzumab et docétaxel après FEC et de 6,6 % dans le groupe traité avec Perjeta en association à TCH. L'incidence de DVG symptomatique (insuffisance cardiaque congestive) a été de 1,3 % dans le groupe traité avec Perjeta plus trastuzumab et docétaxel après FEC (cela exclut un patient ayant présenté une DVG symptomatique au cours du traitement FEC avant de recevoir Perjeta plus trastuzumab et docétaxel) et également de 1,3 % dans le groupe traité avec Perjeta en association à TCH. Aucun patient du groupe traité avec Perjeta plus trastuzumab et FEC suivis de Perjeta plus trastuzumab et docétaxel n'a présenté de DVG symptomatique.

Durant la phase néoadjuvante de l’étude clinique BERENICE, l’incidence de DVG symptomatique de classe III/IV selon la classification NYHA (insuffisance cardiaque congestive selon la classification NCI-CTCAE v.4) a été de 1,5 % dans le groupe traité avec la doxorubicine et le cyclophosphamide toutes les deux semaines (chimiothérapie dose dense AC) suivi par Perjeta plus trastuzumab et paclitaxel et aucun des patients (0 %) n’a présenté de DVG symptomatique dans le groupe traité par FEC suivi par Perjeta en association au trastuzumab et au docétaxel. L’incidence de DVG asymptomatique (diminution de la fraction d’éjection selon la classification NCI-CTCAE v.4) était de

7 % dans le groupe traité avec la doxorubicine et le cyclophosphamide toutes les deux semaines (chimiothérapie dose dense AC) suivi de Perjeta plus trastuzumab et paclitaxel et de 3,5 % dans le groupe traité par FEC suivi de Perjeta plus trastuzumab et docétaxel.

Réactions à la perfusion

Une réaction à la perfusion a été définie dans l’étude clinique pivotale CLEOPATRA dans le cancer du sein métastatique comme tout évènement rapporté comme une hypersensibilité, une réaction anaphylactique, une réaction à la perfusion aiguë ou un syndrome de relargage des cytokines survenant durant une perfusion ou le même jour que celle-ci. Dans l’étude clinique pivotale CLEOPATRA, la dose initiale de Perjeta a été administrée le jour précédant l’administration du trastuzumab et du docétaxel afin de permettre l’examen des réactions associées à Perjeta. Le premier jour au cours duquel seul Perjeta a été administré, la fréquence globale des réactions à la perfusion a été de 9,8 % dans le groupe sous placebo et de 13,2 % dans le groupe traité avec Perjeta, avec une majorité de réactions à la perfusion légères ou modérées. Les réactions à la perfusion les plus

fréquentes (≥ 1,0 %) dans le groupe traité avec Perjeta étaient une fièvre, des frissons, une fatigue, une céphalée, une asthénie, une hypersensibilité et des vomissements.

Durant le second cycle au cours duquel tous les médicaments ont été administrés le même jour, les

réactions à la perfusion les plus fréquentes (≥ 1,0 %) dans le groupe traité avec Perjeta étaient une fatigue, une dysgueusie, une hypersensibilité médicamenteuse, une myalgie et des vomissements (voir rubrique 4.4).

Dans les études cliniques NEOSPHERE et TRYPHAENA en situation néoadjuvante, Perjeta a été administré le même jour que les autres médicaments de l'étude lors de tous les cycles. Les réactions à la perfusion étaient cohérentes avec celles observées dans l'étude clinique CLEOPATRA aux cycles où Perjeta était administré le même jour que le trastuzumab et le docétaxel, avec une majorité de réactions d'intensité légère ou modérée.

Réactions d'hypersensibilité/anaphylactiques

Dans l’étude clinique pivotale CLEOPATRA dans le cancer du sein métastatique, la fréquence globale des évènements d’hypersensibilité /anaphylactiques rapportés par l'investigateur durant la période complète de traitement a été de 9,3 % dans le groupe sous placebo et de 11,3 % dans le groupe traité avec Perjeta, dont 2,5 % et 2,0 % respectivement étaient des évènements de grade 3 - 4 selon la classification NCI-CTCAE. Au total, 2 patients dans le groupe sous placebo et 4 patients dans le groupe traité avec Perjeta ont présenté des événements décrits comme une réaction anaphylactique par l’investigateur (voir rubrique 4.4).

Globalement, la majorité des réactions d’hypersensibilité ont été d’une sévérité légère ou modérée et se sont résolues après traitement. Sur la base des modifications apportées au traitement de l’étude, la plupart des réactions ont été évaluées comme secondaires aux perfusions de docétaxel.

Dans les études cliniques NEOSPHERE et TRYPHAENA en situation néoadjuvante, les évènements d'hypersensibilité/d’anaphylaxie étaient cohérents avec ceux observés dans l'étude clinique CLEOPATRA. Dans l'étude clinique NEOSPHERE, deux patients du groupe traité avec Perjeta et le docétaxel ont présenté une réaction anaphylactique. Dans l'étude clinique TRYPHAENA, la fréquence globale des réactions d'hypersensibilité/anaphylactiques a été plus élevée dans le groupe traité avec Perjeta et TCH (13,2 %), dont 2,6 % étaient des réactions de grade 3 - 4 selon la classification NCI- CTCAE v.3.

Neutropénie fébrile

Dans l’étude clinique pivotale CLEOPATRA, la majorité des patients dans les deux groupes de traitement ont présenté au moins une leucopénie (63,0 % des patients dans le groupe traité avec Perjeta et 58,3 % des patients dans le groupe sous placebo), dont une majorité de neutropénies. Une neutropénie fébrile est survenue chez 13,7 % des patients traités avec Perjeta et 7,6 % des patients sous placebo. Dans les deux groupes de traitement, la proportion de patients présentant une neutropénie fébrile a été plus élevée au cours du premier cycle de traitement et a régulièrement diminué par la suite. Une augmentation de l’incidence des neutropénies fébriles a été observée parmi les patients asiatiques dans les deux groupes de traitement comparé aux patients d’autres origines

ethniques et issus d’autres régions géographiques. Parmi les patients asiatiques, l’incidence des neutropénies fébriles a été plus élevée dans le groupe traité avec Perjeta (25,8 %) comparé au groupe sous placebo (11,3 %).

Dans l’étude clinique NEOSPHERE, 8,4 % des patients traités en néoadjuvant avec Perjeta, le trastuzumab et le docétaxel ont présenté une neutropénie fébrile comparé à 7,5 % des patients traités avec le trastuzumab et le docétaxel. Dans l’étude clinique TRYPHAENA, une neutropénie fébrile est survenue chez 17,1 % des patients traités en néoadjuvant avec Perjeta + TCH et chez 9,3 % des patients traités en néoadjuvant avec Perjeta, le trastuzumab et le docétaxel après FEC. Dans l’étude clinique TRYPHAENA, l’incidence de neutropénie fébrile a été plus élevée chez les patients ayant reçu six cycles de Perjeta comparé à ceux ayant reçu trois cycles de Perjeta, quelle que soit la chimiothérapie administrée. Comme dans l’étude clinique CLEOPATRA, une incidence plus élevée de neutropénie et de neutropénie fébrile a été observée parmi les patients asiatiques comparés aux autres patients dans les deux études cliniques en néoadjuvant. Dans l’étude clinique NEOSPHERE, 8,3 % des patients asiatiques traités en néoadjuvant avec Perjeta, le trastuzumab et le docétaxel ont présenté une neutropénie fébrile comparé à 4,0 % des patients asiatiques traités en néoadjuvant avec le trastuzumab et le docétaxel.

Diarrhée

Dans l’étude pivotale CLEOPATRA dans le cancer du sein métastatique, une diarrhée est survenue chez 68,4 % des patients traités avec Perjeta et 48,7 % des patients sous placebo. La majorité des évènements étaient de sévérité légère à modérée et sont survenus au cours des premiers cycles de traitement. L’incidence des diarrhées de grade 3 - 4 selon la classification NCI-CTCAE a été de 9,3 % chez les patients traités avec Perjeta versus 5,1 % chez les patients sous placebo. La durée médiane de l’épisode le plus long a été de 18 jours chez les patients traités avec Perjeta et de 8 jours chez les patients sous placebo. Les diarrhées ont bien répondu à un traitement symptomatique précoce avec des anti-diarrhéiques.

Dans l’étude clinique NEOSPHERE, une diarrhée est survenue chez 45,8 % des patients traités en néoadjuvant avec Perjeta, le trastuzumab et le docétaxel comparé à 33,6 % des patients traités avec le trastuzumab et le docétaxel. Dans l’étude clinique TRYPHAENA, une diarrhée est survenue chez 72,3 % des patients traités en néoadjuvant avec Perjeta + TCH et chez 61,4 % des patients traités en néoadjuvant avec Perjeta, le trastuzumab et le docétaxel après FEC. Dans les deux études cliniques, la plupart des événements étaient de sévérité légère à modérée.

Rash

Dans l’étude clinique pivotale CLEOPATRA dans le cancer du sein métastatique, un rash est survenu chez 51,7 % des patients traités avec Perjeta, comparé à 38,9 % des patients sous placebo. Les évènements étaient, dans leur majorité d’une sévérité de grade 1 ou 2, sont survenus au cours des deux premiers cycles et ont répondu aux traitements standards, tels qu’un traitement antiacnéique local ou oral.

Dans l’étude clinique NEOSPHERE, un rash est survenu chez 40,2 % des patients traités en néoadjuvant avec Perjeta, le trastuzumab et le docétaxel comparé à 29,0 % des patients traités avec le trastuzumab et le docétaxel. Dans l’étude clinique TRYPHAENA, un rash est survenu chez 36,8 % des patients traités en néoadjuvant avec Perjeta + TCH et chez 20,0 % des patients traités en néoadjuvant avec Perjeta, le trastuzumab et le docétaxel après FEC. L’incidence de rash était plus élevée chez les patients ayant reçu six cycles de Perjeta comparé aux patients ayant reçu trois cycles de Perjeta, quelle que soit la chimiothérapie administrée.

Anomalies biologiques

Dans l’étude clinique pivotale CLEOPATRA dans le cancer du sein métastatique, l’incidence des neutropénies de grade 3 - 4 selon la classification NCI-CTCAE v.3 était équilibrée dans les deux groupes de traitement (86,3 % des patients traités avec Perjeta et 86,6 % des patients sous placebo, dont respectivement 60,7 % et 64,8 % de neutropénies de grade 4).

Dans l’étude clinique NEOSPHERE, l’incidence des neutropénies de grade 3 - 4 selon la classification NCI-CTCAE v.3 était de 74,5 % chez les patients traités en néoadjuvant avec Perjeta, le trastuzumab et le docétaxel comparé à 84,5 % des patients traités avec le trastuzumab et le docétaxel, dont respectivement 50,9 % et 60,2 % de neutropénies de grade 4. Dans l’étude clinique TRYPHAENA, l’incidence des neutropénies de grade 3 - 4 selon la classification NCI-CTCAE v.3 était de 85,3 % chez les patients traités en néoadjuvant avec Perjeta + TCH et de 77,0 % chez les patients traités en néoadjuvant avec Perjeta, le trastuzumab et le docétaxel après FEC, dont respectivement 66,7 % et 59,5 % de neutropénies de grade 4.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

La dose maximale tolérée de Perjeta n’a pas été déterminée. Dans les études cliniques, des doses uniques supérieures à 25 mg/kg (1727 mg) n’ont pas été étudiées.

En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés pour les signes cliniques ou symptômes de réactions indésirables et un traitement symptomatique approprié doit être instauré.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, code ATC : L01XC13

Mécanisme d’action

Perjeta est un anticorps monoclonal humanisé recombinant qui cible spécifiquement le domaine de dimérisation extracellulaire (sous-domaine II) de la protéine récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) et ainsi, bloque l’hétérodimérisation ligand-dépendante de HER2 avec d’autres récepteurs de la famille des HER, dont EGFR, HER3 et HER4. En conséquence, Perjeta inhibe l’activation des voies de signalisation intracellulaire ligand-dépendantes par deux voies majeures d’activation, la voie MAP (mitogen-activated protein) kinase et la voie PI3K (phosphoinositide 3-kinase). L’inhibition de ces voies d’activation conduit respectivement à un arrêt de la prolifération cellulaire et à une apoptose. De plus, Perjeta est un médiateur de la cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC).

Alors que Perjeta administré seul a inhibé la prolifération des cellules tumorales humaines, l’association de Perjeta et du trastuzumab a renforcé significativement l’activité antitumorale dans des modèles de xénogreffe surexprimant HER2.

Efficacité et tolérance cliniques

L’efficacité de Perjeta dans le cancer du sein HER2 positif est soutenue par une étude clinique comparative de phase III, randomisée, dans le cancer du sein métastatique et par deux études de phase II (une étude à un seul bras dans le cancer du sein métastatique et une étude comparative randomisée en situation néoadjuvante).

Cancer du sein métastatique

Perjeta en association au trastuzumab et au docétaxel

CLEOPATRA (WO20698) est une étude clinique de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 808 patients atteints d’un cancer du sein métastatique ou localement récidivant non résécable HER2 positif. Les patients présentant des facteurs de risque cardiaque importants sur le plan clinique n’ont pas été inclus (voir rubrique 4.4). En raison de l’exclusion des patients présentant des métastases cérébrales, aucune donnée n’est disponible concernant l’activité de Perjeta sur les métastases cérébrales. Les données disponibles chez les patients présentant une maladie localement récidivante non résécable sont très limitées. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 1 : 1 pour recevoir placebo + trastuzumab + docétaxel ou Perjeta + trastuzumab + docétaxel.

Perjeta et le trastuzumab ont été administrés aux doses standards toutes les trois semaines. Les patients ont été traités avec Perjeta et le trastuzumab jusqu’à progression de la maladie, retrait de leur consentement ou survenue d’une toxicité inacceptable. Le docétaxel a été administré à une dose initiale de 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines pendant au moins 6 cycles. La dose de docétaxel pouvait être augmentée à 100 mg/m2 au choix de l’investigateur, si la dose initiale était bien tolérée.

Le critère d’évaluation principal de l’étude clinique était la survie sans progression (progression-free survival, PFS) évaluée par un comité de revue indépendant (CRI) et définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de progression de la maladie ou de décès (de toute cause), si le décès était survenu dans les 18 semaines suivant la dernière évaluation tumorale. Les critères d’évaluation secondaires étaient la survie globale, la survie sans progression évaluée par l’investigateur, le taux de réponse objective (ORR), la durée de la réponse et le temps jusqu’à progression des symptômes évalué par le questionnaire de Qualité de Vie FACT-B.

Environ la moitié des patients dans chaque groupe de traitement avait des récepteurs hormonaux positifs (définis comme des récepteurs à l’œstrogène (ER) positifs et/ou des récepteurs à la progestérone (PgR) positifs) et environ la moitié des patients dans chaque groupe de traitement avait reçu un précédent traitement adjuvant ou néoadjuvant. La plupart de ces patients avait précédemment reçu des anthracyclines et 11 % de tous les patients avaient précédemment reçu du trastuzumab. 43 % des patients, au total, dans les deux groupes de traitement avaient précédemment reçu une radiothérapie. La FEVG médiane des patients à l’état initial était de 65,0 % (intervalle de 50 % -

88 %) dans les deux groupes.

Les résultats d’efficacité de l’étude clinique CLEOPATRA sont résumés dans le tableau 2. Une amélioration statistiquement significative de la PFS évaluée par le CRI a été démontrée dans le groupe traité avec Perjeta comparé au groupe sous placebo. Les résultats de la PFS évaluée par l’investigateur étaient similaires à ceux observés pour la PFS évaluée par le CRI.

Tableau 2 Résumé de l’efficacité de l’étude clinique CLEOPATRA

Paramètre

 

 

Placebo

Perjeta

Hazard

Valeur de p

 

 

 

 

+

 

+

Ratio

 

 

 

 

trastuzumab

trastuzumab

(IC 95 %)

 

 

 

 

+ docétaxel

+ docétaxel

 

 

 

 

 

n = 406

n = 402

 

 

Survie

sans

progression

 

 

 

 

 

(évaluation indépendante)

 

 

 

 

 

critère principal*

 

 

 

 

 

 

 

N patients avec événement

242 (59 %)

(47,5 %)

0,62

< 0,0001

Médiane en mois

 

 

12,4

 

18,5

[0,51 ; 0,75]

 

Survie globale – critère

 

 

 

 

 

 

secondaire**

 

(54,4 %)

(41,8 %)

0,68

 

 

 

 

 

N patients avec événement

 

40,8

 

56,5

[0,56 ; 0,84]

0,0002

Médiane en mois

 

 

 

 

 

 

 

Taux de réponse objective

 

 

 

 

 

 

(ORR)^ – critère secondaire

 

 

Différence

0,0011

N patients avec maladie

 

 

mesurable

 

 

 

 

 

 

en ORR :

 

Répondeurs***

 

(69,3 %)

(80,2 %)

10,8 %

 

IC 95 % pour l’ORR

[64,1 ; 74,2]

[75,6 ; 84,3]

[4,2 ; 17,5]

 

Réponse Complète (RC)

(4,2 %)

(5,5 %)

 

 

Réponse Partielle (RP)

(65,2 %)

(74,6 %)

 

 

Maladie Stable (MS)

70 (20,8 %)

50 (14,6 %)

 

 

Maladie en progression (MP)

(8,3 %)

(3,8 %)

 

 

Durée de la réponse ^

 

 

 

 

 

 

N =

 

 

 

 

 

 

Médiane en semaines

 

54,1

 

87,6

 

 

IC 95 % pour la médiane

[46 ; 64]

[71 ; 106]

 

 

*Analyse primaire de la survie sans progression, à la date de clôture du recueil des données le 13 mai 2011. **Analyse finale de la survie globale, à la date de clôture du recueil des données le 11 février 2014.

***Patients avec la meilleure réponse globale d’une RC ou d’une RP confirmée selon les critères RECIST.

† Evalué chez les patients avec la meilleure réponse globale d’une RC ou d’une RP.

^Le taux de réponse objective et la durée de réponse sont basés sur des évaluations tumorales réalisées par le CRI.

Des résultats cohérents ont été observés dans les sous-groupes de patients prédéfinis, dont les sous- groupes basés sur les facteurs de stratification selon la région géographique et un traitement adjuvant/néoadjuvant antérieur ou un cancer du sein métastatique de novo (voir figure 1). Une analyse exploratoire post hoc a montré que pour les patients ayant reçu précédemment du trastuzumab (n = 88), le hazard ratio (HR) pour la PFS évaluée par le CRI était de 0,62 (IC 95 % [0,35 - 1,07]), comparé à 0,60 (IC 95 % [0,43 - 0,83]) pour les patients ayant reçu un traitement antérieur n’incluant pas de trastuzumab (n = 288).

Figure 1 PFS évaluée par le CRI par sous-groupe de patients

L’analyse finale de la survie globale a été réalisée lorsque 389 patients sont décédés (221 dans le groupe sous placebo et 168 dans le groupe traité avec Perjeta). Le bénéfice de survie globale statistiquement significatif en faveur du groupe traité avec Perjeta, observé précédemment lors d’une analyse intermédiaire de la survie globale (effectuée un an après l’analyse primaire), a été maintenu (HR de 0,68 ; p = 0,0002 selon le test log-rank). Le temps médian jusqu’au décès était de 40,8 mois dans le groupe sous placebo et de 56,5 mois dans le groupe traité avec Perjeta (voir tableau 2, figure 2).

Figure 2 Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale

HR = hazard ratio ; IC = intervalle de confiance ; Pla = placebo ; Ptz = pertuzumab (Perjeta) ; T = trastuzumab (Herceptin) ; D = docétaxel.

Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les deux groupes de traitement concernant la Qualité de Vie Relative à la Santé évaluée par les scores FACT-B TOI-PFB.

Données cliniques additionnelles

BO17929 - étude clinique à un seul bras dans le cancer du sein métastatique

BO17929 était une étude clinique de phase II, non randomisée, chez des patients atteints d’un cancer du sein métastatique ayant progressé durant un traitement avec le trastuzumab.

Le traitement avec Perjeta et le trastuzumab a abouti à un taux de réponse de 24,2 %, auquel s’ajoutent 25,8 % de patients présentant une stabilisation de la maladie pendant au moins 6 mois, montrant que Perjeta est actif après progression sous trastuzumab.

Traitement néoadjuvant du cancer du sein

En situation néoadjuvante, les cancers du sein localement avancés et les cancers du sein inflammatoires sont considérés à risque élevé, quel que soit le statut des récepteurs hormonaux. Dans le cancer du sein à un stade précoce, la taille de la tumeur, le grade, le statut des récepteurs hormonaux et la présence de métastases au niveau des ganglions lymphatiques doivent être pris en considération dans l’évaluation du risque.

L’indication du traitement néoadjuvant dans le cancer du sein est basée sur la démonstration d’une amélioration du taux de réponse pathologique complète et d’une tendance à l’amélioration de la survie sans maladie, sans avoir néanmoins établi ou précisément montré un bénéfice en termes d’effets à long terme, comme la survie globale ou la survie sans maladie.

NEOSPHERE (WO20697)

NEOSPHERE est une étude clinique de phase II avec Perjeta, internationale, multicentrique, randomisée, contrôlée, menée chez 417 patients adultes de sexe féminin atteints d’un cancer du sein HER2 positif nouvellement diagnostiqué, précoce, inflammatoire ou localement avancé (T2-4d ; tumeurs primaires > 2 cm de diamètre) n’ayant pas reçu préalablement de trastuzumab, une chimiothérapie ou une radiothérapie. Les patients avec des métastases, un cancer du sein bilatéral, des facteurs de risques cardiaques importants (voir rubrique 4.4) ou une FEVG < 55 % n’ont pas été inclus. La majorité des patients étaient âgés de moins de 65 ans.

Les patients ont été randomisés pour recevoir l'un des traitements néoadjuvants suivants pendant 4 cycles avant la chirurgie :

Trastuzumab plus docétaxel

Perjeta plus trastuzumab et docétaxel

Perjeta plus trastuzumab

Perjeta plus docétaxel.

La randomisation a été stratifiée en fonction du type de cancer du sein (opérable, localement avancé ou inflammatoire) et de la positivité ER ou PgR.

Perjeta a été administré par voie intraveineuse à une dose initiale de 840 mg, suivie d'une dose de 420 mg toutes les 3 semaines. Le trastuzumab a été administré par voie intraveineuse à une dose initiale de 8 mg/kg, suivie d'une dose de 6 mg/kg toutes les 3 semaines. Le docétaxel a été administré par voie intraveineuse à une dose initiale de 75 mg/m2, suivie d'une dose de 75 mg/m2 ou 100 mg/m2 (si toléré) toutes les 3 semaines. Après la chirurgie, tous les patients ont reçu 3 cycles de 5- fluorouracile (600 mg/m2), épirubicine (90 mg/m2) et cyclophosphamide (600 mg/m2) (FEC) administrés par voie intraveineuse toutes les 3 semaines et le trastuzumab administré par voie intraveineuse toutes les 3 semaines jusqu'à atteindre 1 an de traitement. Les patients qui avaient reçu uniquement Perjeta plus trastuzumab avant la chirurgie ont ensuite reçu à la fois FEC et le docétaxel après la chirurgie.

Le critère d’évaluation principal de l’étude était le taux de réponse pathologique complète (pathological complete response - pCR) dans le sein (ypT0/is). Les critères secondaires d'évaluation de l’efficacité étaient le taux de réponse clinique, le taux de chirurgie conservatrice du sein (tumeurs T2-3 uniquement), la survie sans maladie (disease-free survival, DFS) et la PFS. Les taux de pCR exploratoires additionnels ont inclus le statut ganglionnaire (ypT0/isN0 et ypT0N0).

Les données démographiques étaient bien équilibrées (l'âge médian était de 49 - 50 ans, la majorité des patients étaient Caucasiens [71 %]) et tous les patients étaient de sexe féminin. Sur l'ensemble des patients, 7 % présentaient un cancer du sein inflammatoire, 32 % un cancer du sein localement avancé et 61 % un cancer du sein opérable. Environ la moitié des patients dans chaque groupe de traitement avaient des récepteurs hormonaux positifs (définis comme ER positifs et/ou PgR positifs).

Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau 3. Une amélioration statistiquement significative du taux de pCR (ypT0/is) a été observée chez les patients recevant Perjeta plus trastuzumab et docétaxel, comparé aux patients recevant le trastuzumab et le docétaxel (45,8 % vs 29,0 %, valeur de p = 0,0141). Un profil de résultats cohérent a été observé, quelle que soit la définition de la pCR. La différence de taux de pCR est susceptible de se traduire par une différence cliniquement significative des effets à long-terme, ce qui est suggéré par la tendance positive de la PFS (HR 0,69, IC 95 % [0,34 – 1,40]) et de la DFS (HR 0,60, IC 95 % [0,28 – 1,27]).

Les taux de pCR ainsi que l'ampleur du bénéfice avec Perjeta (Perjeta plus trastuzumab et docétaxel comparé aux patients recevant le trastuzumab et le docétaxel) ont été plus faibles dans le sous-groupe de patients présentant des tumeurs avec récepteurs hormonaux positifs (différence de 6 % en termes de pCR dans le sein) que chez les patients présentant des tumeurs avec récepteurs hormonaux négatifs (différence de 26,4 % en termes de pCR dans le sein). Les taux de pCR étaient similaires entre les

patients atteints d’une maladie opérable et ceux atteints d’une maladie localement avancée. Il y avait trop peu de patients atteints d’un cancer du sein inflammatoire pour permettre de tirer des conclusions fermes mais le taux de pCR était plus élevé chez les patients ayant reçu Perjeta plus trastuzumab et docétaxel.

TRYPHAENA (BO22280)

TRYPHAENA est une étude clinique de phase II, multicentrique, randomisée, menée chez

225 patients adultes de sexe féminin atteints d'un cancer du sein HER2 positif localement avancé, opérable ou inflammatoire (T2-4d ; tumeurs primaires > 2 cm de diamètre) n’ayant pas reçu préalablement de trastuzumab, une chimiothérapie ou une radiothérapie. Les patients avec des métastases, un cancer du sein bilatéral, des facteurs de risques cardiaques importants (voir rubrique 4.4) ou une FEVG < 55 % n’ont pas été inclus. La majorité des patients étaient âgés de moins de 65 ans. Les patients ont été randomisés pour recevoir l'un des trois traitements néoadjuvants suivants avant la chirurgie :

3 cycles de FEC suivis de 3 cycles de docétaxel, tous administrés de façon concomitante à Perjeta et au trastuzumab

3 cycles de FEC seul, suivis de 3 cycles de docétaxel, le trastuzumab et Perjeta étant administrés de façon concomitante

6 cycles de TCH en association à Perjeta.

La randomisation a été stratifiée en fonction du type de cancer du sein (opérable, localement avancé ou inflammatoire) et de la positivité ER et/ou PgR.

Perjeta a été administré par voie intraveineuse à une dose initiale de 840 mg, suivie d'une dose de 420 mg toutes les 3 semaines. Le trastuzumab a été administré par voie intraveineuse à une dose initiale de 8 mg/kg, suivie d'une dose de 6 mg/kg toutes les 3 semaines. Le FEC (5-fluorouracile [500 mg/m2], épirubicine [100 mg/m²], cyclophosphamide [600 mg/m²]) a été administré par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pendant 3 cycles. Le docétaxel a été administré à une dose initiale de 75 mg/m2 en perfusion IV toutes les 3 semaines avec la possibilité d'augmenter la dose à

100 mg/m2 laissée à l’appréciation de l'investigateur si la dose initiale était bien tolérée. Toutefois, dans le groupe traité par Perjeta en association avec TCH, le docétaxel a été administré par voie intraveineuse à la dose de 75 mg/m² (pas d'augmentation de la dose autorisée) et le carboplatine (AUC 6) a été administré par voie intraveineuse toutes les 3 semaines. Après la chirurgie, tous les patients ont reçu le trastuzumab jusqu'à atteindre 1 an de traitement.

Le critère d'évaluation principal de cette étude était la tolérance cardiaque pendant la période de traitement néoadjuvant de l'étude. Les critères secondaires d'évaluation de l’efficacité étaient le taux de pCR dans le sein (ypT0/is), la DFS, la PFS et la survie globale.

Les données démographiques étaient bien équilibrées entre les bras de traitement (l'âge médian était de 49 - 50 ans, la majorité des patients étaient Caucasiens [77 %]) et tous les patients étaient de sexe féminin. Sur l'ensemble des patients, 6 % présentaient un cancer du sein inflammatoire, 25 % un cancer du sein localement avancé et 69 % un cancer du sein opérable. Environ la moitié des patients dans chaque groupe de traitement étaient atteints de tumeurs avec ER positifs et/ou PgR positifs.

En comparaison aux données publiées avec des traitements similaires sans pertuzumab, des taux de pCR élevés ont été observés dans les 3 bras de traitement (voir le tableau 3). Un profil de résultats cohérent a été observé, quelle que soit la définition de la pCR utilisée. Les taux de pCR étaient plus faibles dans le sous-groupe de patients atteints de tumeurs avec récepteurs hormonaux positifs (taux compris entre 46,2 % et 50,0 %) que chez les patients atteints de tumeurs avec récepteurs hormonaux négatifs (taux compris entre 65,0 % et 83,8 %).

Les taux de pCR étaient similaires entre les patients présentant une maladie opérable et ceux présentant une maladie localement avancée. Il y avait trop peu de patients présentant un cancer du sein inflammatoire pour permettre de tirer des conclusions fermes.

Tableau 3 Etudes cliniques NEOSPHERE (WO20697) et TRYPHAENA (BO22280) : résumé des données d’efficacité (population en intention de traiter)

 

 

NEOSPHERE (WO20697)

 

TRYPHAENA (BO22280)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perjeta +

 

 

 

 

 

 

 

Trastuzumab

FEC

 

 

 

Perjeta +

 

 

+

 

 

Trastuzum

Perjeta +

 

Perjeta +

 

 

Trastuzuma

Perjeta

FEC

Perjeta

 

 

 

Paramètre

ab +

b +

Trastuzuma

+ Docétaxel

Perjeta +

Trastuzumab

+ TCH

Docétaxel

 

Docétaxel

b

N = 96

Trastuzumab

+

N = 77

 

N = 107

N = 107

Docétaxel

 

N = 107

 

+

 

 

 

 

 

N = 75

 

 

 

 

 

 

Docétaxel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N = 73

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Taux de

 

 

 

 

 

 

 

pCR dans

 

 

 

 

 

 

 

le sein

31 (29,0 %)

49 (45,8 %)

18 (16,8 %)

23 (24,0 %)

45 (61,6 %)

43 (57,3 %)

51 (66,2 %)

(ypT0/is)

[20,6 ; 38,5]

[36,1 ; 55,7]

[10,3 ; 25,3]

[15,8 ; 33,7]

[49,5 ; 72,8]

[45,4 ; 68,7]

[54,6 ; 76,6]

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

[IC 95 %]1

 

 

 

 

 

 

 

Différence

 

 

 

 

 

 

 

de taux de

 

+ 16,8 %

- 12,2 %

- 21,8 %

NA

NA

NA

pCR2

 

[3,5 ; 30,1]

[- 23,8 ; - 0,5]

[- 35,1 ; - 8,5]

[IC 95 %]3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valeur de p

 

0,0141

0,0198

0,0030

 

 

 

(avec corr.

 

 

 

 

 

(vs.

(vs.

(vs. Perjeta+

 

 

 

de Simes

 

NA

NA

NA

 

Trastuzumab

Trastuzumab

Trastuzumab

pour le test

 

 

 

 

 

+ Docétaxel)

+ Docétaxel)

+ Docétaxel)

 

 

 

CMH)4

 

 

 

 

Taux de

 

 

 

 

 

 

 

pCR dans

 

 

 

 

 

 

 

le sein et

 

 

 

 

 

 

 

les

 

 

 

 

 

 

 

ganglions

23 (21,5 %)

42 (39,3 %)

12 (11,2 %)

17 (17,7 %)

41 (56,2 %)

41 (54,7 %)

49 (63,6 %)

lymphatiqu

[14,1 ; 30,5]

[30,3 ; 49,2]

[5,9 ; 18,8]

[10,7 ; 26,8]

[44,1 ; 67,8]

[42,7 ; 66,2]

[51,9 ; 74,3]

es (ypT0/is

 

 

 

 

 

 

 

N0)

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

[IC 95%]

 

 

 

 

 

 

 

ypT0 N0

13 (12,1 %)

35 (32,7 %)

6 (5,6 %)

13 (13,2 %)

37 (50,7 %)

34 (45,3 %)

40 (51,9 %)

n (%)

[6,6 ; 19,9]

[24,0 ; 42,5]

[2,1 ; 11,8]

[7,4 ; 22,0]

[38,7 ; 62,6]

[33,8 ; 57,3]

[40,3 ; 63,5]

[IC 95%]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NEOSPHERE (WO20697)

 

TRYPHAENA (BO22280)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perjeta +

 

 

 

 

 

 

 

Trastuzumab

FEC

 

 

 

Perjeta +

 

 

+

 

 

Trastuzum

Perjeta +

 

Perjeta +

 

 

Trastuzuma

Perjeta

FEC

Perjeta

 

 

 

Paramètre

ab +

b +

Trastuzuma

+ Docétaxel

Perjeta +

Trastuzumab

+ TCH

Docétaxel

 

Docétaxel

b

N = 96

Trastuzumab

+

N = 77

 

N = 107

N = 107

Docétaxel

 

N = 107

 

+

 

 

 

 

 

N = 75

 

 

 

 

 

 

Docétaxel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N = 73

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Réponse

79 (79,8 %)

89 (88,1 %)

69 (67,6 %)

65 (71,4 %)

67 (91,8 %)

71 (94,7 %)

69 (89,6 %)

clinique5

 

 

 

 

 

 

 

FEC : 5

-fluorouracile,

épirubicine,

cyclophosphamide

; TCH : docétaxel, carboplatine et trastuzumab,

CMH :

Cochran–Mantel–Haenszel

 

 

 

 

 

1.IC 95 % pour un échantillon binomial en utilisant la méthode Pearson-Clopper.

2.Les traitements Perjeta + Trastuzumab + Docétaxel et Perjeta + Trastuzumab sont comparés à Trastuzumab + Docétaxel alors que Perjeta + Docétaxel est comparé à Perjeta + Trastuzumab + Docétaxel.

3.IC 95 % approximatif pour la différence entre les deux taux de réponse en utilisant la méthode Hauck- Anderson.

4.Valeur de p selon le test Cochran-Mantel-Haenszel, avec un ajustement de la multiplicité de Simes.

5.La réponse clinique représente les patients avec la meilleure réponse globale d’une RC ou d’une RP durant la période néoadjuvante (dans la lésion du sein primaire).

BERENICE (WO29217)

BERENICE est une étude clinique de phase II, non randomisée, en ouvert, multicentrique, internationale, conduite chez 401 patients atteints d’un cancer du sein HER2-positif localement avancé, inflammatoire ou à un stade précoce (avec tumeurs primaires > 2 cm de diamètre ou atteinteganglionnaire).

L’étude clinique BERENICE incluait deux groupes de patients en parallèle. Les patients considérés comme aptes à recevoir un traitement néoadjuvant avec le trastuzumab plus une chimiothérapie à base d’anthracycline/taxane étaient répartis pour recevoir un des deux traitements suivants avant la chirurgie :

Cohorte A - 4 cycles de doxorubicine et de cyclophosphamide administrés toutes les deux semaines suivis par 4 cycles de Perjeta en association au trastuzumab et au paclitaxel

Cohorte B - 4 cycles de FEC suivis par 4 cycles de Perjeta en association au trastuzumab et au docétaxel.

Après la chirurgie, tous les patients ont reçu Perjeta et le trastuzumab par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pour atteindre 1 an de traitement.

Le critère principal d’évaluation de l’étude clinique BERENICE était la tolérance cardiaque pendant la phase néoadjuvante de l’essai. Le critère principal d’évaluation de la tolérance cardiaque, c.-à-d. l’incidence de DVG et de diminution de la FEVG de classe III/IV selon la classification NYHA, était cohérent avec les données antérieures en situation néoadjuvante (voir rubriques 4.4 et 4.8). Immunogénicité

Les patients de l’étude clinique pivotale CLEOPATRA ont été testés à différents temps afin de rechercher des anticorps anti-médicament dirigés contre Perjeta. Environ 3,3 % (13/389 patients) des patients traités avec Perjeta et 6,7 % (25/372 patients) des patients sous placebo étaient positifs pour les anticorps anti-médicament. Sur ces38 patients, aucun n’a présenté de réaction à la perfusion ou de réaction d’hypersensibilité (anaphylactique) sévère (de grade 4 selon la classification NCI-CTCAE) qui ait été clairement liée aux anticorps anti-médicament. Dans la phase néoadjuvante de l’étude clinique BERENICE, 0,3 % (1/383) des patients traités par Perjeta étaient positifs pour les anticorps anti-médicament. Ce patient n’a présenté aucune réaction anaphylactique ou d’hypersensibilité.

Cependant, des réactions d’hypersensibilité de grade 3 associées à des anticorps anti-médicament détectables sont survenues chez 2 des 366 (0,5 %) patients traités avec Perjeta au cours des études cliniques de phase I et de phase II. Les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour évaluer les effets des anticorps anti-médicament sur l’efficacité de Perjeta en association au trastuzumab et au docétaxel.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Perjeta dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée sur les données issues de 481 patients inclus dans différentes études cliniques (phase I, II et III) avec différents types de tumeurs malignes avancées et qui avaient reçu Perjeta en monothérapie ou en association à des doses allant de 2 à 25 mg/kg, administrées toutes les 3 semaines en perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes.

Absorption

Perjeta est administré en perfusion intraveineuse. Aucune étude n’a été réalisée avec d’autres voies d’administration.

Distribution

Sur la base de l’ensemble des études cliniques, les volumes de distribution du compartiment central (Vc) et du compartiment périphérique (Vp) chez un patient standard étaient de 3,11 litres et de 2,46 litres respectivement.

Biotransformation

Le métabolisme de Perjeta n’a pas été directement étudié. Les anticorps sont principalement éliminés par catabolisme.

Elimination

La clairance médiane (CL) de Perjeta était de 0,235 litres/jour et la demi-vie médiane était de 18 jours.

Linéarité/non-linéarité

Perjeta a montré une pharmacocinétique linéaire dans l’intervalle de dose recommandé.

Patients âgés

Sur la base de l’analyse pharmacocinétique de population, aucune différence significative de la pharmacocinétique de Perjeta n’a été observée entre les patients âgés de moins de 65 ans (n = 306) et ceux âgés de 65 ans et plus (n = 175).

Patients avec insuffisance rénale

Aucune étude spécifique de l’insuffisance rénale n’a été menée avec Perjeta. Sur la base des résultats de l’analyse pharmacocinétique de population, l’exposition à Perjeta chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [CLcr] de 60 à 90 ml/min, N = 200) et une insuffisance rénale modérée (CLcr de 30 à 60 ml/min, N = 71) était similaire à celle des patients avec une fonction rénale normale (CLcr supérieure à 90 ml/min, N = 200). Aucune relation entre la CLcr et l’exposition à Perjeta n’a été observée dans l’intervalle de CLcr (27 à 244 ml/min).

Autres populations particulières

L’analyse pharmacocinétique de population a suggéré l’absence de différences pharmacocinétiques basées sur l’âge, le genre et l’ethnie (Japonais versus non-Japonais). L’albumine à l’état initial et la masse maigre ont été les covariables influençant la CL le plus significativement. La CL a diminué chez les patients avec les concentrations en albumine à l’état initial les plus élevées et a augmenté chez les patients avec la proportion de masse maigre la plus importante. Cependant, les analyses de sensibilité réalisées à la dose et selon le rythme d’administration de Perjeta recommandés ont montré qu’aux valeurs extrêmes de ces deux covariables, il n’y avait pas d’impact significatif sur la capacité à atteindre les concentrations cibles à l’état d’équilibre identifiées dans les modèles précliniques de xénogreffe de tumeur. En conséquence, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie de Perjeta en fonction de ces covariables.

Les résultats pharmacocinétiques du pertuzumab dans l’étude clinique NEOSPHERE sont cohérents avec les prévisions issues du modèle pharmacocinétique de population précédent.

5.3Données de sécurité préclinique

Aucune étude spécifique de fécondité chez l’animal n’a été menée afin d’évaluer l’effet du pertuzumab. Aucune conclusion définitive concernant les effets délétères sur les organes reproducteurs mâles ne peut être tirée de l’étude de toxicité à dose répétée chez le singe cynomolgus.

Des études de toxicologie sur la reproduction ont été menées chez des singes cynomolgus gravides (du 19ième au 50ième jour de gestation) à des doses initiales de 30 à 150 mg/kg, suivies par des doses bi-

hebdomadaires de 10 à 100 mg/kg. Ces niveaux de dose ont conduit à des expositions cliniquement significatives de 2,5 à 20 fois plus élevées que la dose humaine recommandée, sur la base du Cmax. L’administration intraveineuse du pertuzumab à partir du 19ième jour de gestation jusqu’au 50ième jour de gestation (période d’organogénèse) était embryotoxique, avec une augmentation dose-dépendante des morts embryofœtales entre le 25ième et le 70ième jour de gestation. Les incidences des pertes embryo-fœtales étaient de 33, 50 et 85 % chez les singes femelles gravides traitées avec des doses de

pertuzumab bi-hebdomadaires de 10, 30 et 100 mg/kg respectivement (2,5 à 20 fois plus élevées que la dose humaine recommandée, sur la base du Cmax). Lors de la césarienne au 100ième jour de gestation,

un oligohydramnios, une diminution de la masse des reins et des poumons et la mise en évidence microscopique d’une hypoplasie rénale coïncidant avec un développement rénal retardé ont

été identifiés dans tous les groupes de dose de pertuzumab. De plus, en accord avec les limitations

du développement fœtal, secondaires à l’oligohydramnios, une hypoplasie pulmonaire (1 sur 6 dans le groupe à 30 mg/kg et 1 sur 2 dans le groupe à 100 mg/kg), une communication interventriculaire (1 sur 6 dans le groupe à 30 mg/kg), une paroi ventriculaire mince (1 sur 2 dans le groupe à 100 mg/kg) et des anomalies mineures du squelette (externe - 3 sur 6 dans le groupe à 30 mg/kg) ont été également observées. Une exposition au pertuzumab a été rapportée dans la progéniture issue de tous les groupes traités, à des concentrations de 29 % à 40 % des concentrations plasmatiques maternelles au 100ième jour de gestation.

Chez le singe cynomolgus, l’administration intraveineuse hebdomadaire de pertuzumab à

des doses jusqu’à 150 mg/kg/dose a été généralement bien tolérée. A des doses de 15 mg/kg et plus, on a constaté des diarrhées intermittentes modérées associées au traitement. Dans un sous-groupe de singes, l’administration répétée (7 à 26 doses hebdomadaires) a entraîné des épisodes de diarrhée sécrétoire sévère. La diarrhée a été traitée (à l’exception de l’euthanasie d’un animal à

50 mg/kg/dose) avec des traitements symptomatiques incluant une réhydratation par voie intraveineuse.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Acide acétique glacial

L-histidine

Saccharose

Polysorbate 20

Eau pour préparations injectables

6.2Incompatibilités

Aucune incompatibilité n’a été observée entre Perjeta et les poches en chlorure de polyvinyle (PVC) ou les poches en polyoléfine sans PVC, dont les poches en polyéthylène. Les solutions de glucose

(5 %) ne doivent pas être utilisées pour diluer Perjeta car ce dernier est chimiquement et physiquement instable dans ces solutions.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3Durée de conservation

Flacon avant ouverture 2 ans

Solution diluée

La stabilité physique et chimique du médicament après dilution a été démontrée pendant 24 heures à 30 °C. Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les conditions et les durées de conservation après dilution et jusqu’à l’utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voir la rubrique 6.3.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon (verre de type I), muni d’un bouchon (élastomère butyle), contenant 14 ml de solution.

Boîte de 1 flacon.

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

Perjeta ne contient aucun conservateur antimicrobien. En conséquence, toutes les précautions doivent être prises pour assurer la stérilité de la solution pour perfusion préparée et la préparation doit être réalisée par un professionnel de santé.

Perjeta est à usage unique uniquement et doit être administré par voie intraveineuse par perfusion.

Le flacon ne doit pas être agité. 14 ml de la solution à diluer de Perjeta doivent être prélevés du flacon et dilués dans une poche pour perfusion en PVC ou en polyoléfine sans PVC contenant 250 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour perfusion. Après dilution, un ml de solution contient environ 3,02 mg de pertuzumab (840 mg/278 ml) pour la dose initiale qui nécessite deux flacons et environ 1,59 mg de pertuzumab (420 mg/264 ml) pour la dose d’entretien qui nécessite un flacon.

La poche doit être doucement retournée pour mélanger la solution afin d’éviter la formation de mousse.

Les médicaments pour usage parentéral doivent être inspectés visuellement avant l’administration afin de détecter toute présence éventuelle de particules ou une décoloration. Si des particules ou une décoloration sont observées, la solution ne doit pas être utilisée. Une fois la solution pour perfusion préparée, elle doit être administrée immédiatement (voir rubrique 6.3).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Royaume-Uni

8.NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/13/813/001

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 4 mars 2013

10.DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

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