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Pheburane (sodium phenylbutyrate) – Résumé des caractéristiques du produit - A16AX03

Updated on site: 09-Oct-2017

Nom du médicamentPheburane
Code ATCA16AX03
Substancesodium phenylbutyrate
FabricantLucane Pharma

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

PHEBURANE 483 mg/g granulés

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gramme de granulés contient 483 mg de phénylbutyrate de sodium.

Excipient(s) à effet notoire :

Les granulés contiennent 124 mg (5,4 mmol) de sodium et 768 mg de saccharose par gramme de phénylbutyrate de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Granulés.

Granulés de couleur blanchâtre.

4.INFORMATIONS CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

PHEBURANE est indiqué comme traitement adjuvant dans la prise en charge au long cours des désordres du cycle de l'urée impliquant un déficit en carbamylphosphate synthétase, en ornithine transcarbamylase ou en argininosuccinate synthétase.

Il est indiqué dans toutes les formes à révélation néonatale (déficit enzymatique complet se révélant dans les 28 premiers jours de vie). Il est également indiqué dans les formes à révélation tardive (déficit enzymatique partiel s’exprimant après le premier mois de vie) avec antécédents d'encéphalopathie hyperammoniémique.

4.2Posologie et mode d’administration

Le traitement par PHEBURANE doit être supervisé par un médecin ayant l'expérience du traitement des désordres du cycle de l'urée.

Posologie

La dose quotidienne doit être adaptée à chaque patient en fonction de sa tolérance aux protéines et des apports protidiques alimentaires journaliers nécessaires à sa croissance et à son développement.

La dose totale quotidienne de phénylbutyrate de sodium habituellement utilisée en pratique clinique est de :

450 – 600 mg/kg/jour chez les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants de moins de 20 kg

9,9 - 13,0 g/m²/jour chez les enfants de plus de 20 kg, les adolescents et les adultes.

La sécurité et l'efficacité de doses supérieures à 20 g/jour ne sont pas établies.

Surveillance thérapeutique

Les taux plasmatiques d’ammoniaque, d’arginine, d’acides aminés essentiels (en particulier les acides aminés branchés), de carnitine et de protéines sériques doivent être maintenus dans les limites de la normale. Le taux plasmatique de glutamine doit être maintenu à un niveau inférieur à

1000 μmol/L.

Surveillance nutritionnelle

PHEBURANE doit être associé à un régime hypoprotidique et, dans certains cas, à une supplémentation en acides aminés essentiels et en carnitine.

Dans les formes à révélation néonatale par déficit en carbamylphosphate synthétase ou en ornithine transcarbamylase, une supplémentation en citrulline ou en arginine à la dose de 0,17 g/kg/jour ou 3,8 g/m²/jour est nécessaire.

Dans le déficit en argininosuccinate synthétase, la supplémentation en arginine à la dose de 0,4 à 0,7 g/kg/jour ou 8,8 à 15,4 g/m²/jour est nécessaire.

Si une supplémentation calorique est indiquée, il est recommandé d'utiliser une préparation dépourvue de protéines.

Population particulière

Insuffisance hépatique ou rénale

Le phénylbutyrate de sodium étant métabolisé et excrété par le foie et les reins, PHEBURANE doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.

Mode d’administration

PHEBURANE est administré par voie orale. En raison de sa lente dissolution, PHEBURANE ne doit pas être administré par sonde nasogastrique ou de gastrostomie.

La dose quotidienne totale doit être répartie en plusieurs prises équivalentes administrées au moment de chaque repas ou prise alimentaire (par exemple 4 à 6 fois par jour chez le petit enfant). Les granulés peuvent être directement avalés à l’aide d’une boisson (eau, jus de fruit, ou préparations infantiles sans protéines) ou saupoudrés sur une cuillerée d'aliments solides (purée de pomme de terre, compote de pommes) ; dans ce cas, il est important que la prise soit immédiate afin de préserver le masquage du goût.

Une cuillère-mesure graduée, permettant de mesurer jusqu'à 3 g de phénylbutyrate de sodium par incréments de 250 mg, est fournie.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Grossesse.

Allaitement.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Teneur en électrolytes cliniquement importants

PHEBURANE contient 124 mg (5,4 mmol) de sodium par gramme de phénylbutyrate de sodium, soit 2,5 g (108 mmol) de sodium par 20 g de phénylbutyrate de sodium, dose maximale quotidienne recommandée. PHEBURANE doit donc être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive ou d'insuffisance rénale sévère, et dans les affections cliniques avec rétention hydrosodée et œdèmes.

Les taux sériques de potassium doivent être surveillés au cours du traitement car l’excrétion rénale de la phénylacétylglutamine peut entraîner une perte urinaire de potassium.

Considérations générales

Même sous traitement, une encéphalopathie hyperammoniémique aiguë peut survenir chez un certain nombre de patients.

PHEBURANE n’est pas recommandé dans la prise en charge de l’hyperammoniémie aiguë, qui constitue une urgence médicale.

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient du sodium. Ceci doit être pris en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Ce médicament contient du saccharose. Ceci doit être pris en compte chez les patients atteints de diabète. L’utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies rares héréditaires).

4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L'administration concomitante de probénécide peut affecter l'excrétion rénale du produit de conjugaison du phénylbutyrate de sodium. Des cas d'hyperammoniémie provoquée par l'halopéridol ou le valproate ont été publiés. Les corticoïdes peuvent accroître le catabolisme des protéines de l'organisme et donc augmenter les taux d'ammoniaque plasmatiques. Des contrôles plus fréquents de l’ammoniémie sont conseillés lorsque ces médicaments doivent être utilisés.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception

Des mesures efficaces de contraception doivent être prises par les femmes en âge de procréer.

Grossesse

La sécurité d’emploi de ce médicament au cours de la grossesse n’a pas été établie. L’évaluation des données animales expérimentales a montré des effets sur la reproduction, notamment des effets sur le développement de l’embryon et du fœtus. L'exposition prénatale au phénylacétate (le métabolite actif du phénylbutyrate) a provoqué chez le jeune rat des lésions des cellules pyramidales du cortex : leurs prolongements dendritiques étaient plus longs et plus fins que la normale et en nombre réduit. La signification de ces données pour la femme enceinte n'est pas connue ; par conséquent, l'utilisation de PHEBURANE est contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Allaitement

Lorsque des doses élevées de phénylacétate (190 - 474 mg/kg) ont été administrées à de jeunes rats par voie sous-cutanée, une diminution de la prolifération et une augmentation de la perte neuronale ont été observées, ainsi qu'une diminution de la myéline du SNC. La maturation des synapses cérébrales a été retardée et le nombre de terminaisons nerveuses fonctionnelles dans le cerveau a été diminué, ce qui a entraîné une altération de la croissance cérébrale. L'excrétion de phénylacétate dans le lait humain n'a pas été étudiée et par conséquent, l'utilisation de PHEBURANE au cours de l'allaitement est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Il n’y a pas de données disponibles concernant les effets du phénylbutyrate de sodium sur la fertilité.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

PHEBURANE n’a qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans les essais cliniques menés avec le phénylbutyrate de sodium, 56 % des patients ont présenté au moins un événement indésirable et 78 % de ces événements indésirables ont été considérés comme non reliés au phénylbutyrate de sodium.

Ces effets indésirables concernent essentiellement les appareils reproductif et gastro-intestinal.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables sont répertoriés dans le tableau ci-dessous par classe de systèmes d’organes et par fréquence. La fréquence est définie comme : très fréquent (1/10), fréquent (1/100, <1/10), peu

fréquent (1/1000, <1/100), rare (1/10000, <1/1000), très rare (<1/10000) et indéterminée (ne peut

être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant.

Classe de systèmes

Fréquence

Effets indésirables

d’organes

 

 

Affections hématologiques et

Fréquent

Anémie, thrombocytopénie, leucopénie, leucocytose,

thrombocytose

du système lymphatique

 

Peu fréquent

Anémie aplasique, ecchymose

 

Troubles du métabolisme et de

Fréquent

Acidose métabolique, alcalose,

la nutrition

diminution de l’appétit

 

Affections psychiatriques

Fréquent

Dépression, irritabilité

Affections du système nerveux

Fréquent

Syncope, céphalées

Affections cardiaques

Fréquent

Œdème

Peu fréquent

Arythmie

 

 

Fréquent

Douleur abdominale, vomissements, nausées,

Affections gastro-intestinales

constipation, dysgueusie

 

Peu fréquent

Pancréatite, ulcère peptique, hémorragie rectale,

 

 

gastrite

 

 

Affections de la peau et du

Fréquent

Rash, odeur anormale de la peau

tissu sous-cutané

 

 

Affections du rein et des voies

Fréquent

Acidose tubulaire rénale

urinaires

 

 

Affections des organes de

Très fréquent

Aménorrhée, menstruations irrégulières

reproduction et du sein

 

 

 

 

Baisse des concentrations sanguines de potassium,

 

 

d’albumine, de protéines totales et de phosphate.

Investigations

Fréquent

Hausse des concentrations sanguines en

phosphatases alcalines, transaminases, bilirubine,

 

 

 

 

acide urique, chlorure, phosphate et sodium. Prise de

 

 

poids.

Description de certains effets indésirables

Un cas probable de réaction toxique au phénylbutyrate de sodium (450 mg/kg/jour) a été rapporté chez une patiente anorexique de 18 ans qui a présenté une encéphalopathie métabolique associée à une acidose lactique, une hypokaliémie sévère, une pancytopénie, une neuropathie périphérique et une pancréatite. Elle a guéri après réduction de la dose à l’exception d’épisodes récurrents de pancréatite qui ont finalement imposé l’arrêt du traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Un cas de surdosage est survenu chez un nourrisson de 5 mois après l’administration accidentelle d’une dose unique de 10 g (1370 mg/kg). Le patient a développé une diarrhée avec irritabilité et acidose métabolique hypokaliémique. Le patient a guéri dans les 48 heures après traitement symptomatique.

Ces symptômes correspondent à l’accumulation de phénylacétate entraînant un effet neurotoxique limitant la dose ; ceci a été montré lors de l’administration intraveineuse de doses allant jusqu’à

400 mg/kg/jour. Les principales manifestations de neurotoxicité étaient alors : somnolence, fatigue et sensation ébrieuse. Les manifestations les moins fréquentes étaient : confusion, céphalées, dysgueusie, hypoacousie, désorientation, trouble de la mémoire et aggravation d'une neuropathie préexistante.

En cas de surdosage, arrêter le traitement et mettre en place un traitement symptomatique. L'hémodialyse ou la dialyse péritonéale peuvent être bénéfiques.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Divers produits à visée digestive et métabolique, code ATC : A16AX03.

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

Le phénylbutyrate de sodium est une pro-drogue ; il est rapidement métabolisé en phénylacétate. Le phénylacétate est le composé métaboliquement actif conjugué par acétylation à la glutamine pour former la phénylacétylglutamine ensuite excrétée par les reins. La phénylacétylglutamine est comparable à l'urée (chacune contenant deux moles d’azote par mole) et fournit en conséquence une voie alternative d'élimination de l'azote.

Efficacité clinique et sécurité

D’après les mesures de l’excrétion de la phénylacétylglutamine chez des patients atteints de désordres du cycle de l'urée, il est possible d'estimer que pour chaque gramme de phénylbutyrate de sodium administré, entre 0,12 et 0,15 g d'azote sont éliminés sous la forme de phénylacétylglutamine. Le phénylbutyrate de sodium permet ainsi de réduire les concentrations plasmatiques élevées d'ammoniaque et de glutamine chez les patients qui ont des désordres du cycle de l'urée. Afin d'améliorer survie et pronostic clinique, il est important que le diagnostic soit posé précocement et que le traitement soit débuté immédiatement.

Dans les formes à révélation tardive - y compris les femmes hétérozygotes pour le déficit en ornithine transcarbamylase - qui à la suite d’un épisode d’encéphalopathie hyperammoniémique ont été traitées au long cours par un régime hypoprotidique associé au phénylbutyrate de sodium, le taux de survie est de 98 %. La majorité des patients testés ont un quotient intellectuel situé entre la moyenne et la limite du retard mental. Leurs performances cognitives restent relativement stables au cours du traitement par le phénylbutyrate. Sous traitement, la régression de troubles neurologiques préexistants est peu vraisemblable et une détérioration neurologique peut même s’accentuer dans certains cas.

PHEBURANE est un traitement à vie à moins que ne soit décidée une transplantation hépatique orthotopique.

Population pédiatrique

L’évolution des formes à révélation néonatale des désordres du cycle de l’urée était autrefois presque toujours fatale au cours de la première année de vie, même lorsque leur traitement comportait la dialyse péritonéale et une supplémentation en acides aminés essentiels ou en analogues dépourvus d'azote. Avec l'hémodialyse, l'utilisation des voies alternatives d'élimination de l'azote (phénylbutyrate de sodium, benzoate de sodium et phénylacétate de sodium), le régime hypoprotidique, et dans certains cas une supplémentation en acides aminés essentiels, le taux de survie des nouveau-nés chez qui le diagnostic a été posé après la naissance (au cours du premier mois de vie) est passé à près de 80 %, la plupart des décès survenant à l'occasion d'un épisode d'encéphalopathie hyperammoniémique. L’incidence du retard mental reste cependant élevée dans ces formes à révélation néonatale.

Dans les cas où le diagnostic a été posé in utero et le traitement débuté avant tout épisode d'encéphalopathie hyperammoniémique, la survie est de 100 %, mais même chez ces patients des altérations cognitives ou d'autres déficits neurologiques peuvent être observés.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Le phénylbutyrate est oxydé en phénylacétate qui se conjugue par réaction enzymatique à la glutamine pour former la phénylacétylglutamine dans le foie et les reins. Le phénylacétate est également hydrolysé par des estérases dans le foie et le sang.

Les concentrations plasmatiques et urinaires de phénylbutyrate et de ses métabolites ont été déterminées chez des adultes sains à jeun après une dose unique de 5 g de phénylbutyrate de sodium et chez des malades atteints de désordres du cycle de l'urée, d'hémoglobinopathies ou de cirrhose après des doses uniques ou répétées jusqu'à 20 g/jour (études non contrôlées). Le devenir du phénylbutyrate et de ses métabolites a également été étudié chez des patients atteints de cancer après administration intraveineuse de phénylbutyrate de sodium (jusqu'à 2 g/m²) ou de phénylacétate.

Absorption

Le phénylbutyrate est rapidement absorbé à jeun. Après une dose orale unique de 5 g de phénylbutyrate de sodium sous forme de granulés, des taux quantifiables de phénylbutyrate sont détectés dans le plasma 15 minutes après l’administration. Le délai moyen d’obtention de la concentration maximale est de 1 heure et celle-ci est en moyenne de 195 μg/mL. La demi-vie d'élimination a été estimée à 0,8 heure. L'effet de la prise de nourriture sur l'absorption du médicament est inconnu.

Distribution

Le volume de distribution du phénylbutyrate est de 0,2 L/kg.

Métabolisme

Après une dose unique de 5 g de phénylbutyrate de sodium sous forme de granulés, des taux quantifiables de phénylacétate et de phénylacétylglutamine sont détectés dans le plasma respectivement 30 et 60 minutes après l’administration. Le délai moyen d’obtention de leur concentration maximale est respectivement de 3,55 et 3,23 heures et le pic de concentration moyen est à 45,3 et 62,8 μg/mL, respectivement. La demi-vie d'élimination a été estimée respectivement à 1,3 et 2,4 heures.

    Médicaments délivrés sur ordonnance répertoriés. Code ATC: "A16AX03"

  • Ammonaps - A16AX03

Les études sur des doses élevées de phénylacétate administrées par voie intraveineuse ont montré une cinétique non linéaire caractérisée par une métabolisation en phénylacétylglutamine saturable. L’administration répétée de phénylacétate a révélé une induction de la clairance de la molécule.

Chez la majorité des patients atteints de désordres du cycle de l’urée ou d’hémoglobinopathies sous diverses doses de phénylbutyrate de sodium (de 300 – 650 mg/kg/jour à 20 g/jour), le phénylacétate n’a pas pu être détecté dans le plasma à la fin de la nuit, à jeun. Chez les patients ayant une fonction hépatique altérée, la transformation du phénylacétate en phénylacétylglutamine peut être relativement plus lente. Trois patients cirrhotiques (sur 6) qui ont reçu des doses orales répétées de phénylbutyrate de sodium (20 g/jour en trois prises) avaient au troisième jour de traitement des taux plasmatiques de phénylacétate cinq fois plus élevés que ceux obtenus après la première prise.

Chez des volontaires sains, des différences ont été trouvées selon le sexe pour les paramètres pharmacocinétiques du phénylbutyrate et du phénylacétate (ASC et Cmax plus élevées d'environ 30 – 50 % chez les femmes), mais pas pour ceux de la phénylacétylglutamine. Ceci peut être dû à la lipophilie du phénylbutyrate de sodium et en conséquence, à des différences dans le volume de distribution.

Excrétion

Environ 80 – 100 % du produit sont excrétés par les reins dans les 24 heures, sous la forme du produit conjugué, la phénylacétylglutamine.

5.3Données de sécurité préclinique

Deux tests de mutagénèse se sont révélés négatifs pour le phénylbutyrate de sodium, à savoir le test d’Ames et le test du micronoyau. Les résultats indiquent que le phénylbutyrate de sodium n’entraîne pas d’effet mutagène dans le test d’Ames pratiqué avec et sans activation métabolique. Les résultats du test du micronoyau montrent que le phénylbutyrate de sodium ne semble pas produire d’effet clastogène chez des rats traités à doses toxiques ou non toxiques (examen pratiqué 24 et 48 heures après l’administration orale d’une dose unique allant de 878 à 2800 mg/kg).

Le phénylbutyrate de sodium n’a pas fait l’objet d’études de carcinogénicité ni de fertilité.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Sphères de saccharose (saccharose et amidon de maïs), hypromellose,

éthylcellulose N7, macrogol 1500, povidone K25.

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

3 ans.

Après la première ouverture, le médicament doit être utilisé dans les 45 jours.

6.4Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (PEHD) de 174 g de granulés, muni d’un bouchon de sécurité enfant avec un dessiccant. Chaque boîte contient un flacon.

Une cuillère-mesure graduée est fournie.

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

Lorsque les granulés sont mélangés à de la nourriture (solide ou liquide), il est important qu'ils soient pris immédiatement après la préparation du mélange.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Lucane Pharma

172 rue de Charonne

75011 Paris France

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/13/822/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de la première autorisation: 31 juillet 2013

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

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