Contenus de l’article
- 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
- 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
- 3. FORME PHARMACEUTIQUE
- 4. DONNÉES CLINIQUES
- 4.1 Indications thérapeutiques
- 4.2 Posologie et mode d’administration
- 4.3 Contre-indications
- 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
- 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
- 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
- 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
- 4.8 Effets indésirables
- 4.9 Surdosage
- 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
- 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
- 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
- 8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
- 9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/ RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Pioglitazone Teva Pharma 15 mg, comprimés
Pioglitazone Teva Pharma 30 mg, comprimés
Pioglitazone Teva Pharma 45 mg, comprimés
2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Pioglitazone Teva Pharma 15 mg, comprimés
Chaque comprimé contient 15 mg de pioglitazone (sous forme de chlorhydrate).
Pioglitazone Teva Pharma 30 mg, comprimés
Chaque comprimé contient 30 mg de pioglitazone (sous forme de chlorhydrate).
Pioglitazone Teva Pharma 45 mg, comprimés
Chaque comprimé contient 45 mg de pioglitazone (sous forme de chlorhydrate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé
Pioglitazone Teva Pharma 15 mg, comprimés
Les comprimés sont blancs à blancs cassés, ronds, convexes avec le chiffre ‘15’ gravé sur une face et ‘TEVA’ sur l’autre face.
Pioglitazone Teva Pharma 30 mg, comprimés
Les comprimés sont blancs à blancs cassés, ronds, convexes avec le chiffre ‘30’ gravé sur une face et ‘TEVA’ sur l’autre face.
Pioglitazone Teva Pharma 45 mg, comprimés
Les comprimés sont blancs à blancs cassés, ronds, convexes avec le chiffre ‘45’ gravé sur une face et ‘TEVA’ sur l’autre face.
4.DONNÉES CLINIQUES
4.1Indications thérapeutiques
La pioglitazone est indiquée en seconde ou en troisième intention dans le traitement du patient diabétique de type 2 comme indiqué
En monothérapie
-chez les adultes, en particulier en surpoids, insuffisamment contrôlés par le régime ou l’exercice physique et chez qui la metformine est
La pioglitazone est également indiquée en association avec l’insuline chez les adultes diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par l’insuline et chez qui la metformine est
Après l’instauration du traitement à la pioglitazone, les patients doivent être revus après 3 à 6 mois afin d’évaluer l’adéquation de la réponse au traitement (par ex. réduction de l’HbA1c). Chez les patients ne montrant pas de réponse adéquate, la pioglitazone doit être arrêtée. Vu les risques
potentiels d’un traitement prolongé, les prescripteurs doivent confirmer, lors des examens de routine ultérieurs, que le bénéfice de la pioglitazone est maintenu (voir rubrique 4.4).
4.2Posologie et mode d’administration
Posologie
Le traitement par la pioglitazone peut être initié à la dose de 15 mg ou 30 mg en une seule prise quotidienne. La dose pourra être augmentée progressivement jusqu’à la dose de 45 mg en une seule prise quotidienne.
En association à l’insuline, la dose d’insuline peut être maintenue lors de l’initiation du traitement par pioglitazone. En cas d’hypoglycémie, la dose d’insuline devra être diminuée.
Population particulière
Sujet âgé
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé (voir paragraphe 5.2). Les médecins doivent commencer le traitement avec la dose la plus faible disponible, et l’augmenter progressivement, particulièrement lorsque la pioglitazone est utilisée en association avec de l’insuline (voir rubrique 4.4 Rétention hydrique et insuffisance cardiaque).
Insuffisant rénal
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance rénale
(clearance de la créatinine 4 ml/ min) (voir paragraphe 5.2). La pioglitazone ne doit pas être administrée chez les patients dialysés, aucune information n'étant disponible dans cette population.
Insuffisant hépatique
La pioglitazone ne doit pas être utilisée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir paragraphes 4.3 et 4.4)
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de la pioglitazone chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
La pioglitazone est administrée par voie orale en une seule prise par jour pendant ou en dehors des repas. Les comprimés doivent être avalés avec un verre d’eau.
4.3Contre-indications
La pioglitazone est
-une hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,
-une insuffisance cardiaque ou des antécédents d’insuffisance cardiaque (NYHA stades I à IV),
-une insuffisance hépatique,
-une acidocétose diabétique
-un cancer vésical en cours ou des antécédents de cancer vésical,
- Glustin - pioglitazone hydrochloride
- Sepioglin - pioglitazone hydrochloride
- Glidipion (pioglitazone actavis group) - pioglitazone hydrochloride
- Pioglitazone actavis - pioglitazone hydrochloride
- Paglitaz - pioglitazone hydrochloride
- Pioglitazone teva - pioglitazone hydrochloride
Médicaments délivrés sur ordonnance répertoriés. Substance: "Pioglitazone hydrochloride"
-une hématurie macroscopique non investiguée.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Rétention hydrique et insuffisance cardiaque
La pioglitazone peut provoquer une rétention hydrique susceptible d'aggraver ou d’accélérer l’évolution vers une insuffisance cardiaque. Chez des patients présentant au moins un facteur de risque de développer une insuffisance cardiaque, (par ex. antécédent d’infarctus du myocarde, maladie coronaire symptomatique, ou patients âgés) les médecins doivent initier la pioglitazone à la plus faible dose disponible et l’augmenter graduellement.
Il conviendra de rechercher les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque, de prise de poids ou d’œdème, en particulier chez les patients ayant une réserve cardiaque réduite. Des cas d'insuffisance cardiaque ont été observés, après commercialisation, lorsque l’insuline était associée à la pioglitazone, chez des patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque. Quand la pioglitazone est utilisée en association avec l’insuline, l’apparition de signes ou symptômes d’insuffisance cardiaque, d’une prise de poids et d’œdèmes doit être surveillée. L’insuline et la pioglitazone étant toutes les deux associées à une rétention hydrique, leur administration concomitante peut augmenter le risque d’œdème. Des cas d’œdème périphérique et d’insuffisance cardiaque ont également été observés, après commercialisation, chez des patients utilisant de façon concomitante la pioglitazone et des médicaments
Une étude de
Sujet âgé
L’utilisation en association avec de l’insuline doit être considérée avec prudence chez les personnes âgées, en raison du risque accru d’insuffisance cardiaque grave.
Vu les risques liés à l’âge (particulièrement le cancer vésical, les fractures et l’insuffisance cardiaque), il faut évaluer soigneusement le rapport bénéfices/risques chez les personnes âgées, à la fois avant et pendant le traitement.
Cancer vésical
Dans une
Il faut évaluer les facteurs de risque d’un cancer vésical avant de commencer un traitement à la pioglitazone (les risques comprennent l’âge, les antécédents tabagiques, l’exposition à certains agents occupationnels ou chimiothérapeutiques, par ex. la cyclophosphamide ou une radiothérapie préalable de la région pelvienne). Toute hématurie macroscopique doit être investiguée avant de commencer le traitement à la pioglitazone.
Il faut conseiller aux patients de consulter rapidement leur médecin en cas d’apparition, pendant le traitement, d’une hématurie macroscopique ou d’autres symptômes tels que dysurie ou urgence urinaire.
Surveillance de la fonction hépatique
De rares cas de dysfonctionnement hépatocellulaire ont été rapportés après commercialisation (voir paragraphe 4.8). Une surveillance périodique des enzymes hépatiques est donc recommandée. Chez tous les patients, un dosage des enzymes hépatiques devra être pratiqué avant l'instauration du traitement par la pioglitazone. Un traitement par la pioglitazone ne doit pas être instauré chez les patients ayant des enzymes hépatiques élevées (ALAT > 2,5 X la limite supérieure de la normale) ou présentant tout autre signe d'une pathologie hépatique.
Après l'instauration du traitement par la pioglitazone, il est recommandé de contrôler les enzymes hépatiques périodiquement sur la base de l’évaluation clinique. Si le taux d’ALAT est augmenté sous traitement (plus de 3 fois la limite supérieure de la normale), un nouveau contrôle devra être réalisé le plus tôt possible. Si le taux d’ALAT reste à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale, le traitement doit être arrêté. Lorsqu'un patient a des symptômes suggérant une atteinte hépatique (nausées d'origine inexpliquée, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, anorexie et/ou urines foncées), les enzymes hépatiques devront être contrôlées. Dans l'attente des résultats, la décision de maintenir le patient sous pioglitazone reposera sur l'interprétation clinique. En cas d’ictère, le médicament doit être arrêté.
Prise de poids
Les essais cliniques avec la pioglitazone ont mis en évidence une prise de poids
Hématologie
Une diminution de 4,0% du taux d’hémoglobine moyen et de 4,1% de l’hématocrite est associée au traitement par la pioglitazone. Elle peut être expliquée par une hémodilution. Lors d’essais cliniques contrôlés et comparatifs avec la pioglitazone, des changements similaires ont été observés avec la metformine (diminution de l’hémoglobine
Hypoglycémie
En raison de l’augmentation de la sensibilité à l’insuline, les patients recevant la pioglitazone dans le cadre d'une bithérapie ou d'une trithérapie orale avec un sulfamide hypoglycémiant, ou d’une bithérapie avec l’insuline, peuvent présenter un risque d'hypoglycémie
Troubles oculaires
Des cas de survenue ou d’aggravation d’œdèmes maculaires, avec diminution de l’acuité visuelle, ont été rapportés avec les thiazolidinediones, y compris la pioglitazone, après leur commercialisation. Parmi ces patients, plusieurs ont rapporté des oedèmes périphériques concomitants. Une relation directe entre la pioglitazone et les oedèmes maculaires n’a pas été clairement établie, cependant les prescripteurs doivent être alertés de la possible survenue d’oedèmes maculaires chez les patients rapportant des troubles de l’acuité visuelle ; une consultation ophtalmologique doit être envisagée.
Autres
Une augmentation de l’incidence des fractures osseuses chez les femmes, a été observée lors d’une analyse des effets indésirables issus des essais cliniques randomisés, contrôlés, en double aveugle,
portant sur plus de 8100 patients traités par la pioglitazone et plus de 7400 patients traités par des comparateurs suivis jusqu’à 3,5 ans.
Des fractures ont été observées chez 2,6% des femmes traitées par la pioglitazone contre 1,7% des femmes traitées par un comparateur. Aucune augmentation des taux de fractures n'a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1,3%) versus un comparateur (1,5%).
L'incidence des fractures calculée pour 100
Dans l'étude PROactive, étude de
Certaines études épidémiologiques ont suggéré une augmentation du risque de fracture similaire chez les hommes et les femmes.
Le risque de fracture doit être pris en considération lors de la prise en charge au long cours des patients traités par la pioglitazone (voir rubrique 4.8).
Du fait de l'amélioration de la sensibilité à l'insuline, une reprise de l’ovulation peut se produire chez les patientes souffrant du syndrome des ovaires polykystiques. Il existe alors un risque de grossesse. Les patientes doivent être informées de ce risque de grossesse. Si une patiente désire une grossesse ou si une grossesse survient, le traitement devra être arrêté (voir paragraphe 4.6).
La pioglitazone doit être utilisée avec prudence en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs (ex. gemfibrozil) ou d'inducteurs (ex. rifampicine) du cytochrome P450 2C8. Le contrôle glycémique doit être étroitement surveillé. Une adaptation de la dose de pioglitazone au sein de l'intervalle posologique recommandé ou des modifications du traitement antidiabétique doivent être envisagée (voir paragraphe 4.5).
4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Des études d'interaction ont montré que la pioglitazone ne modifie pas les propriétés pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de la digoxine, de la warfarine, de la phenprocoumone et de la metformine. L'administration concomitante de la pioglitazone et de sulfamides hypoglycémiants ne semble pas modifier la pharmacocinétique des sulfamides hypoglycémiants. Les études réalisées chez l'homme ne suggèrent aucune induction des principales isoenzymes inductibles du cytochrome P450 : 1A, 2C8/9 et 3A4. Des études in vitro n'ont montré aucune inhibition d'un sous- type du cytochrome P450. De ce fait, des interactions avec des substances métabolisées par ces enzymes (contraceptifs oraux, cyclosporine, inhibiteurs calciques et inhibiteurs de la HMG CoA- réductase) ne sont pas attendues.
Au cours de l'administration concomitante de la pioglitazone et du gemfibrozil (un inhibiteur du cytochrome P450 2C8), une augmentation d’un facteur 3 de l’aire sous courbe (AUC) de la pioglitazone a été observée. Compte tenu du risque potentiel d'augmentation des événements indésirables
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Chez l’Homme, il n’existe pas de données adéquates permettant d’évaluer la sécurité de la pioglitazone pendant la grossesse. Chez l'animal, les études de toxicité ont montré une diminution de la croissance fœtale chez des fœtus exposés. Cette toxicité est attribuée à l'action de la pioglitazone qui diminue l'hyper insulinémie chez la mère et à l'insulinorésistance qui apparaît durant la grossesse, réduisant ainsi l'utilisation des substrats métaboliques lors de la croissance fœtale. Le risque potentiel d'un tel phénomène n'est pas connu chez la femme. La pioglitazone ne doit pas être utilisée pendant la grossesse.
Allaitement
Chez l'animal (rate), la pioglitazone a été détectée dans le lait. En l’absence de données concernant le passage de la pioglitazone dans le lait maternel, la pioglitazone ne doit pas être utilisée chez la femme qui allaite.
Fertilité
Dans les études de fertilité faites chez l’animal, il n’a pas été mis en évidence d’effets sur la reproduction, la fécondation ou l’indice de fertilité.
4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Pioglitazone Teva Pharma n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, les patients souffrant de troubles visuels doivent être prudents lors de la conduite de véhicules ou lors de l’utilisation des machines.
4.8Effets indésirables
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Les effets indésirables rapportés à une fréquence supérieure à 0,5% par rapport au placebo et supérieure à un cas isolé chez les patients recevant de la pioglitazone dans le cadre d’ études en double aveugle sont listés
Effet indésirable | Fréquence des effets indésirables de la pioglitazone selon le | |||||
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| traitement administré |
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| Association |
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| Mono- | avec met- |
| avec | avec | avec |
| therapie | formine |
| sulfamide | metformine | insuline |
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| hypo- | et sulfamide |
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| glycemiant | hypo- |
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| glycemiant |
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Infections et |
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infestations |
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infection | fréquent | fréquent |
| fréquent | fréquent | fréquent |
respiratoire haute |
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Effet indésirable | Fréquence des effets indésirables de la pioglitazone selon le | ||||||
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| traitement administré |
| ||||
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| Association |
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| Mono- | avec met- |
| avec |
| avec | avec |
| therapie | formine |
| sulfamide |
| metformine | insuline |
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| hypo- |
| et sulfamide |
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| glycemiant |
| hypo- |
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| glycemiant |
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bronchite |
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| fréquent |
sinusite | peu | peu |
| peu |
| peu | peu |
| fréquent | fréquent |
| fréquent |
| fréquent | fréquent |
Tumeurs |
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bénignes, |
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malignes et non |
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précisées (incl. |
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kystes et |
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polypes) |
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cancer de la | peu fréquent | peu fréquent |
| peu fréquent |
| peu fréquent | peu fréquent |
vessie |
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Affections |
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hématologiques |
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et du système |
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lymphatique |
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anémie |
| fréquent |
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Affections du |
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système |
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immunitaire |
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hypersensibilité | fréquence | fréquence |
| fréquence |
| fréquence | fréquence |
et réactions | indétermi- | indétermi- |
| indéterminée |
| indéterminée | indéterminée |
allergiques1 | née | née |
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Troubles du |
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métabolisme et |
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de la nutrition |
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hypoglycémie |
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| peu |
| très fréquent | fréquent |
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| fréquent |
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augmentation de |
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| peu |
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l’appétit |
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| fréquent |
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Affections du |
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système nerveux |
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fréquent | fréquent |
| fréquent |
| fréquent | fréquent | |
céphalée |
| fréquent |
| peu |
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| fréquent |
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étourdissement |
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| fréquent |
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insomnie | peu | peu |
| peu |
| peu | peu |
| fréquent | fréquent |
| fréquent |
| fréquent | fréquent |
Affections |
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oculaires |
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troubles visuels2 | fréquent | fréquent |
| peu |
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| fréquent |
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oedème | fréquence | fréquence |
| fréquence |
| fréquence | fréquence |
maculaire | indétermi- | indétermi- |
| indéterminée |
| indéterminée | indéterminée |
| née | née |
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Affections de |
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l’oreille et du |
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Effet indésirable | Fréquence des effets indésirables de la pioglitazone selon le | ||||
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| traitement administré |
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| Association |
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| Mono- | avec met- | avec | avec | avec |
| therapie | formine | sulfamide | metformine | insuline |
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| hypo- | et sulfamide |
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| glycemiant | hypo- |
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| glycemiant |
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labyrinthe |
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vertiges |
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| peu |
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| fréquent |
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Affections |
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cardiaques |
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insuffisance |
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| fréquent |
cardiaque3 |
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Affections |
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respiratoires, |
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thoraciques et |
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médiastinales |
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Dyspnée |
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| fréquent |
Affections |
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gastro- |
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intestinales |
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Flatulence |
| peu | fréquent |
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| fréquent |
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Affections de la |
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peau et du tissus |
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Sudation |
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| peu |
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| fréquent |
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Affections |
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musculo- |
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squelettiques et |
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systémiques |
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Fracture4 | fréquent | fréquent | fréquent | fréquent | fréquent |
Arthralgie |
| fréquent |
| fréquent | fréquent |
mal de dos |
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| fréquent |
Affections du |
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rein et des voies |
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urinaires |
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hématurie |
| fréquent |
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glycosurie |
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| peu |
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| fréquent |
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protéinurie |
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| peu |
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| fréquent |
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Affections des |
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organes de |
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reproduction et |
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du sein |
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dysfonction |
| fréquent |
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érectile |
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Troubles |
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généraux et |
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anomalies au |
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Effet indésirable | Fréquence des effets indésirables de la pioglitazone selon le | ||||
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| traitement administré |
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| Association |
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| Mono- | avec met- | avec | avec | avec |
| therapie | formine | sulfamide | metformine | insuline |
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| hypo- | et sulfamide |
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| glycemiant | hypo- |
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| glycemiant |
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site |
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d’administration |
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Œdème5 |
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| très fréquent |
Fatigue |
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| peu |
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| fréquent |
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Investigations |
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prise de poids6 | fréquent | fréquent | fréquent | fréquent | fréquent |
augmentation de |
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| fréquent |
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la créatine |
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phosphokinase |
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sanguine |
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augmentation de |
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| peu fréquent |
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la lactate |
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déshydrogénase |
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augmentation de | fréquence | fréquence | fréquence | fréquence | fréquence |
l’alanine | indétermi- | indétermi- | indéterminée | indéterminée | indéterminée |
aminotransferase7 | née | née |
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Description de certains effets indésirables
1 Depuis la commercialisation, des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez des patients traités avec la pioglitazone. Ces réactions incluent des cas d’anaphylaxie, d’œdème de Quincke et d'urticaire.
- Repaglinide teva - Teva Pharma B.V.
- Ibandronic acid teva - Teva Pharma B.V.
- Clopidogrel teva generics b.v. - Teva Pharma B.V.
- Capecitabine teva - Teva Pharma B.V.
- Clopidogrel teva (hydrogen sulphate) - Teva Pharma B.V.
- Leflunomide teva - Teva Pharma B.V.
Médicaments délivrés sur ordonnance répertoriés. Fabricant: "Teva Pharma B.V."
2 Des troubles visuels ont été rapportés particulièrement en début de traitement. Ils sont liés au changement de la glycémie qui est responsable d’une altération temporaire de la turgescence et de l’indice de réfraction du cristallin comme cela a été observé avec d’autres traitements hypoglycémiants.
3 Dans les essais cliniques contrôlés, l’incidence des insuffisances cardiaques rapportées avec la pioglitazone était similaire à celle des groupes placebo, metformine et sulfamides hypoglycémiants, mais elle était augmentée quand la pioglitazone était utilisée en association avec l’insuline. Dans une étude de
4 Des données sur les effets indésirables issues des essais cliniques randomisés en double aveugle et contrôlés versus comparateurs (placebo ou comparateur actif), et portant sur plus de 8100 patients traités par la pioglitazone et plus de 7400 patients traités par des comparateurs suivis jusqu’à 3,5 ans

ont été analysées. Un taux plus élevé de fractures a été observé chez les femmes traitées par la pioglitazone (2,6%) par rapport à celles traitées par un comparateur (1,7%). Aucune augmentation du taux de fractures n'a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1,3%) versus un comparateur (1,5%). Dans l'étude PROactive, étude de
5 Des œdèmes ont été rapportés chez 6 à 9% des patients ayant reçu la pioglitazone pendant plus d’un an au cours d’essais cliniques contrôlés. Le taux d’œdèmes dans les groupes comparateurs (sulfamides hypoglycémiants, metformine) était de 2 à 5%. Les œdèmes étaient en général légers à modérés et ne nécessitaient généralement pas l’arrêt du traitement.
6 Lors d’essais cliniques contrôlés et comparatifs avec la pioglitazone administrée en monothérapie, la prise de poids moyenne était de 2 à 3 kg après un an. Ceci est identique à ce qui a été observé avec le groupe comparateur sulfamide hypoglycémiant. Dans les essais comparatifs où la pioglitazone a été associée à la metformine, la prise de poids moyenne après un an était de 1,5 kg et, dans le cas de l’association avec les sulfamides hypoglycémiants, de 2,8 kg. Dans les groupes comparateurs, l’addition de sulfamide hypoglycémiant à la metformine aboutissait à une prise de poids moyenne de 1,3 kg et l’addition de metformine à un sulfamide hypoglycémiant à une perte de poids moyenne de 1,0 kg.
7 Dans les études cliniques avec la pioglitazone, l’incidence d’une augmentation des ALAT supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale était équivalente à celle du placebo mais inférieure à celle observée dans les groupes comparateurs metformine ou sulfamides hypoglycémiants. Le niveau moyen des enzymes hépatiques a été réduit lors du traitement par la pioglitazone. De rares cas d’élévation des enzymes hépatiques et de dysfonctionnement hépatocellulaire ont été rapportés après commercialisation. Bien que dans de très rares cas une évolution fatale ait été rapportée aucune relation de causalité n’a été établie.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration présenté en annexe V.
4.9Surdosage
Lors des études cliniques, des patients ont pris de la pioglitazone à des doses journalières supérieures à la dose maximale recommandée de 45 mg.
Le cas de surdosage le plus important avec la pioglitazone a été rapporté chez un patient ayant pris 120 mg/jour pendant quatre jours, puis 180 mg/jour pendant sept jours, sans qu’aucun symptôme ne soit observé.
Un épisode d'hypoglycémie peut survenir en association avec les sulfamides hypoglycémiants ou l'insuline. En cas de surdosage, un traitement adapté à l'état clinique du patient doit être instauré.
5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: médicaments antidiabétiques; hypoglycémiants, hors insuline Code ATC: A10BG03
La pioglitazone agit probablement par l'intermédiaire de la réduction de l'insulinorésistance. La
pioglitazone est un agoniste sélectif des récepteurs nucléaires PPAR- (peroxisomal proliferator activated receptor gamma ou récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes gamma) induisant chez l’animal une sensibilité accrue à l'insuline au niveau du foie, du tissu adipeux et du muscle squelettique. Une diminution de la production hépatique de glucose et une augmentation de l’utilisation périphérique du glucose en cas d’insulinorésistance ont également été observées.
Le contrôle de la glycémie à jeun et postprandiale est amélioré chez les patients présentant un diabète de type 2 ; il est associé à une réduction des concentrations d'insuline plasmatiques à jeun et post- prandiales. Une étude clinique évaluant la pioglitazone vs le gliclazide en monothérapie a été prolongée à deux ans afin d’évaluer le délai de survenue de l’échec au traitement (défini comme l’apparition d’une HbA1c ≥8.0% après les six premiers mois de traitement). L’analyse de Kaplan- Meier a montré un délai plus court de survenue de l’échec au traitement chez les patients traités avec le gliclazide, comparé à la pioglitazone. A deux ans le contrôle glycémique (défini par une HbA1c
< 8.0%) était maintenu chez 69% des patients traités avec la pioglitazone, comparé à 50% des patients traités avec le gliclazide. Dans une étude d’une durée de 2 ans, en association à la metformine, comparant la pioglitazone au gliclazide, le contrôle glycémique, évalué par la variation moyenne de l’HbA1c par rapport à la valeur de base, était semblable entre les groupes de traitement après un an. Le taux de détérioration de l’HbA1c pendant la deuxième année était inférieur avec la pioglitazone par rapport au gliclazide.
Dans une étude contrôlée contre placebo, des patients avec un contrôle glycémique insuffisant malgré une période d’optimisation de trois mois sous insuline, ont été randomisés dans les groupes pioglitazone ou placebo pendant 12 mois. Les patients recevant la pioglitazone avaient une réduction moyenne d’HbA1c de 0,45% comparativement au groupe qui recevait uniquement l’insuline, et une réduction des doses d’insuline dans le groupe pioglitazone a été notée.
L’analyse HOMA a montré que la pioglitazone améliore le fonctionnement des cellules bêta et augmente la sensibilité à l’insuline. Des études cliniques sur deux ans montrent le maintien de cet effet.
Dans les études cliniques sur un an, la pioglitazone entraîne uniformément une réduction statistiquement significative du ratio albumine/créatinine par rapport à la valeur de base.
Les effets de la pioglitazone (45 mg en monothérapie versus placebo) ont été étudiés dans un essai de 18 semaines chez des patients diabétiques de type 2. Une prise de poids significative a été observée sous pioglitazone. Une diminution significative de la graisse abdominale a été observée en même temps qu’une augmentation de la graisse
Dans des études cliniques d’une durée allant jusqu'à deux ans, la pioglitazone a réduit comparativement au placebo, à la metformine, ou au gliclazide, les triglycérides plasmatiques totaux, les acides gras libres, et a augmenté le taux du
Dans PROACTIVE, étude de
une durée allant jusqu’à 3,5 ans. L’âge moyen de la population étudiée était de 62 ans et l’ancienneté moyenne du diabète était de 9,5 ans. Environ un tiers des patients ont reçu de l’insuline en association avec la metformine et/ou un sulfamide hypoglycémiant.
Pour être inclus dans l’étude, les patients devaient présenter un ou plusieurs des antécédents suivants : infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, intervention coronarienne transcutanée ou pontage coronarien, syndrome coronarien aigu, maladie coronaire, artériopathie périphérique obstructive. Environ 50% des patients avaient un antécédent d’infarctus du myocarde et 20% d’accident vasculaire cérébral. Environ 50% de la population étudiée avaient au moins deux des antécédents cardiovasculaires retenus comme critères d’inclusion. Presque tous les patients (95%) recevaient des médicaments à visée cardiovasculaire (bêtabloquants, IEC, antagonistes de l’angiotensine II, inhibiteurs calciques, dérivés nitrés, diurétiques, aspirine, statines, fibrates).
Bien que l’étude n’ait pas atteint son objectif principal qui était un critère composite incluant toutes les causes de mortalité, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral, syndrome coronarien aigu, amputation majeure du membre inferieur, revascularisation coronarienne et revascularisation de la jambe, les résultats suggèrent qu’il n’y a pas de risque cardiovasculaire lié à l’utilisation à long terme de la pioglitazone. Cependant l’incidence des œdèmes, de la prise de poids et de l’insuffisance cardiaque ont été augmentées. Il n’a pas été observé une augmentation de la mortalité par insuffisance cardiaque.
Population pédiatrique
L’Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec la pioglitazone dans tous les
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après administration orale, la pioglitazone est rapidement absorbée ; le pic de concentration plasmatique de pioglitazone inchangée se produit 2 heures après la prise. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose (doses de 2 à 60 mg). L'état d'équilibre est atteint 4 à 7 jours après la prise. L'administration répétée n'entraîne pas d'accumulation du produit ou de ses
métabolites. L'absorption n'est pas influencée par la prise alimentaire. La biodisponibilité absolue est supérieure à 80%.
Distribution
Chez l'homme, le volume de distribution estimé est de 0,25 l/kg.
La pioglitazone et tous les métabolites actifs sont fortement liés aux protéines plasmatiques (> 99%).
Biotransformation
La pioglitazone subit un métabolisme hépatique important par hydroxylation des groupes méthylène aliphatiques, essentiellement dû au cytochrome P4502C8, et peut être à de nombreux autres isoformes dans une moindre mesure. Trois des six métabolites identifiés sont actifs
Des études in vitro n'ont montré aucune inhibition d'une
Des études d’interaction ont montré que la pioglitazone n’avait pas d’effet significatif sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la digoxine, de la warfarine, de la phenprocoumone et de la metformine.
Au cours de l'administration concomitante de la pioglitazone et du gemfibrozil (un inhibiteur du cytochrome P450 2C8) ou de la rifampicine (un inducteur du cytochrome P450 2C8), il a été observé, respectivement, une augmentation ou une diminution de la concentration plasmatique de la pioglitazone (voir paragraphe 4.5).
Elimination
Après administration par voie orale de pioglitazone radiomarquée chez l'homme, la fraction marquée a été retrouvée essentiellement dans les fèces (55%) et à un moindre degré dans les urines (45%). Chez l'animal, seule une faible quantité de pioglitazone inchangée a pu être détectée dans les urines ou les fèces. La
Sujets âgés
A l'état d'équilibre la pharmacocinétique est identique chez les patients âgés de 65 ans et plus et chez les sujets jeunes.
Insuffisant rénal
Chez l'insuffisant rénal, les concentrations plasmatiques de la pioglitazone et de ses métabolites sont plus faibles que celles observées chez les sujets ayant une fonction rénale normale, mais la clairance orale de la molécule mère est identique. Ainsi, la concentration de la pioglitazone libre (non liée) est inchangée.
Insuffisant hépatique
La concentration plasmatique totale de pioglitazone est inchangée, mais le volume de distribution est supérieur. Ainsi, la clairance intrinsèque est diminuée avec une fraction libre plus importante de pioglitazone.
- Pioglitazone accord - A10BG03
- Paglitaz - A10BG03
- Pioglitazone teva - A10BG03
- Glustin - A10BG03
- Actos - A10BG03
Médicaments délivrés sur ordonnance répertoriés. Code ATC: "A10BG03"
5.3Données de sécurité précliniques
Les études de toxicité après administration répétée chez la souris, le rat, le chien et le singe ont montré une augmentation du volume plasmatique avec hémodilution, une anémie et une hypertrophie cardiaque excentrique réversible. De plus, une augmentation des infiltrations et dépôts graisseux a été observée. Ces résultats ont été notés d’une espèce à l’autre à des concentrations plasmatiques inférieures ou égales à 4 fois celles utilisées en clinique. Une diminution de la croissance fœtale a été observée dans les études animales avec la pioglitazone. Cette diminution est attribuée à l'action de la pioglitazone qui diminue l'hyper insulinémie maternelle, et à une augmentation de l’insulinorésistance qui apparaît durant la grossesse, ce qui réduit ainsi la disponibilité des substrats métaboliques pour la croissance fœtale.
Aucun potentiel génotoxique n'a été observé dans les essais de génotoxicité in vivo et in vitro. Une incidence accrue d'hyperplasie (chez le mâle et la femelle) et de tumeurs (chez le mâle) de l'épithélium de la vessie a été observée chez les rats traités jusqu’à 2 ans par la pioglitazone.
La formation et la présence de calculs urinaires avec pour conséquence une irritation et une hyperplasie ont été définies comme le mécanisme de base de la réponse tumorigène observée chez le rat mâle.Une étude de mécanisme de 24 mois chez le rat mâle a montré que l’administration de pioglitazone provoquait une augmentation de l’incidence des modifications hyperplasiques de la vessie. Une acidification des aliments a diminué significativement l’incidence des tumeurs sans toutefois la supprimer. La présence de microcristaux a exacerbé la réponse hyperplasique mais elle
n’était pas considérée comme la cause première des modifications hyperplasiques. La pertinence chez l’homme de ces résultats tumorigènes chez le rat mâle ne peut être exclue.
Aucune réponse tumorigène n'a été observée chez la souris quel que soit le sexe. L'hyperplasie de la vessie n'a pas été observée chez le chien ou le singe traités jusqu’à 12 mois par la pioglitazone.
Dans un modèle animal de polypose adénomateuse familiale, un traitement par deux autres thiazolidinediones a augmenté le nombre de tumeurs du colon. La pertinence de cette découverte est inconnue.
Evaluation du risque environnemental (ERE) : une incidence environnementale n’est pas attendue de l’utilisation clinique de la pioglitazone.
6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1Liste des excipients
Mannitol,
Carmellose calcique,
Hydroxypropyl cellulose,
Stéarate de magnésium.
6.2Incompatibilités
Sans objet.
6.3Durée de conservation
2 ans.
6.4Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur
Pioglitazone Teva Pharma 15 mg, comprimés
Plaquettes thermoformées aluminium/aluminium, boîtes de 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98. 112 et 196 comprimés. 50x1 comprimé en plaquettes thermoformées aluminium/aluminium prédécoupées.
Pioglitazone Teva Pharma 30 mg, comprimés
Plaquettes thermoformées aluminium/aluminium, boîtes de 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98. 112 et 196 comprimés.
50 x 1 comprimé en plaquettes thermoformées aluminium/aluminium prédécoupées.
Pioglitazone Teva Pharma 45 mg, comprimés
Plaquettes thermoformées aluminium/aluminium, boîtes de 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98. 112 et 196 comprimés.
50 x 1 comprimé en plaquettes thermoformées aluminium/aluminium prédécoupées.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation
Pas d'exigences particulières pour l’élimination.
7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Teva B.V.
Swensweg 5
2031GA Haarlem
8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pioglitazone Teva Pharma 15 mg, comprimés
Pioglitazone Teva Pharma 30 mg, comprimés
EU/1/12/758/031
Pioglitazone Teva Pharma 45 mg, comprimés
EU/1/12/758/032
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/ RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 26 mars 2012
Date du dernier renouvellement : 17 février 2017
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
- Zimulti
- Xoterna breezhaler
- Vivanza
- Clopidogrel sandoz
- Trisenox
- Exelon
Médicaments délivrés sur ordonnance répertoriés:
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu.
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