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Potactasol (topotecan) – Résumé des caractéristiques du produit - L01XX17

Updated on site: 09-Oct-2017

Nom du médicamentPotactasol
Code ATCL01XX17
Substancetopotecan
FabricantActavis Group PTC ehf

1.DENOMINATION DU MEDICAMENT

Potactasol 1 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 1 mg de topotécan (sous forme de chlorhydrate).

Après reconstitution, 1 ml de solution à diluer contient 1 mg de topotécan.

Excipient à effet notoire

Chaque flacon contient 0,52 mg (0,0225 mmol) de sodium

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Poudre jaune.

4.DONNEES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Topotécan en monothérapie est indiqué dans le traitement :

-du carcinome métastatique de l’ovaire après échec d’une première ou plusieurs lignes de chimiothérapie

-du cancer du poumon à petites cellules (CPPC) en rechute lorsque la réintroduction de la première ligne de traitement n’est pas appropriée (voir rubrique 5.1).

Topotécan en association avec le cisplatine est indiqué chez les patientes présentant un carcinome du col de l’utérus en rechute après radiothérapie ou chez les patientes présentant un stade IV-B de la maladie. Chez les patientes ayant été préalablement exposées au cisplatine, il est nécessaire de respecter un intervalle libre de traitement suffisant afin de justifier un traitement par l’association (voir rubrique 5.1).

4.2Posologie et mode d’administration

L'utilisation du topotécan doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de chimiothérapie cytotoxique et ne peut être administré que sous contrôle d'un médecin ayant l'expérience de la chimiothérapie (voir rubrique 6.6).

Posologie

Lors de l’association avec le cisplatine, le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine doit être consulté.

Avant l'administration de la première cure de topotécan, les patients doivent avoir un nombre de polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/l, un nombre de plaquettes ≥ 100 x 109/l et un taux d’hémoglobine ≥ 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).

Carcinome de l’ovaire et cancer du poumon à petites cellules

Posologie initiale

La dose recommandée de topotécan est de 1,5 mg/m2 de surface corporelle/jour administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes pendant cinq jours consécutifs, avec un intervalle de

trois semaines entre le début de chaque cure. Si le traitement est bien toléré, il pourra être poursuivi jusqu'à progression de la maladie (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Posologie ultérieure

Topotécan ne doit pas être réadministré si le nombre de polynucléaires neutrophiles est ≤1 x 109/l, celui des plaquettes ≤100 x 109/l et si le taux d'hémoglobine est ≤ 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).

La pratique médicale usuelle en oncologie pour la prise en charge d’une neutropénie est soit d’administrer le topotécan avec d’autres médicaments (par exemple G-CSF) soit de réduire la dose pour maintenir le nombre de neutrophiles.

Si l’on choisit de réduire la dose pour les patients ayant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < -0,5 x 109/l) pendant sept jours ou plus, ou ayant une neutropénie sévère associée à une fièvre ou une infection, ou dont le traitement a été retardé en raison d'une neutropénie, la dose doit être réduite de 0,25 mg/m2/jour pour obtenir 1,25 mg/m2/jour (voire une réduction ultérieure à

1,0 mg/m²/jour si nécessaire).

On doit également réduire les doses si le nombre de plaquettes est inférieur à 25 x 109/l. Au cours des essais cliniques lorsque la dose avait été réduite à 1,0 mg/m² et qu'une nouvelle réduction de la dose était nécessaire pour contrôler les effets indésirables, l'administration de topotécan a été arrêtée.

Carcinome du col de l’utérus

Posologie initiale

La dose recommandée de topotécan est de 0,75 mg/m2/jour administrée en perfusion intraveineuse quotidienne de 30 minutes du jour J1 à J3. Le cisplatine est administré en perfusion intraveineuse à J1 à la dose de 50 mg/m2/jour, après la dose de topotécan. Ce protocole de traitement est répété tous les 21 jours pendant six cures ou jusqu’à progression de la maladie.

Posologie ultérieure

Topotécan ne doit pas être réadministré si le nombre de polynucléaires neutrophiles est < à 1,5 x 109/l, le nombre des plaquettes est < à 100 x 109/l et le taux d’hémoglobine est < à 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).

La pratique médicale usuelle en oncologie pour la prise en charge d’une neutropénie est soit d’administrer le topotécan avec d’autres médicaments (par exemple G-CSF) soit de réduire la dose pour maintenir le nombre de neutrophiles.

Si l’on choisit de réduire la dose pour les patientes ayant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < à 0,5 x 109/l) pendant sept jours ou plus, ou ayant une neutropénie sévère associée à de la fièvre ou à une infection ou dont le traitement a été retardé en raison d’une neutropénie, la dose doit être diminuée de 20 %, soit 0,60 mg/m2/jour pour les cures suivantes (voire une réduction ultérieure à 0,45 mg/m2/jour si nécessaire).

Il est recommandé de réduire la dose de la même manière si le nombre de plaquettes est < à 25 x 109/l.

Posologie chez les patients insuffisants rénaux

Monothérapie (carcinome de l’ovaire et cancer du poumon à petites cellules)

Il n'y a pas suffisamment de données disponibles pour recommander une dose chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 20 ml/min. Les données disponibles indiquent que la dose doit être réduite chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée. La dose recommandée de topotécan en monothérapie pour les patients ayant un carcinome de l’ovaire ou un carcinome pulmonaire à petites

cellules dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 39 ml/min, est de 0,75 mg/m²/jour pendant cinq jours consécutifs.

Traitement en association (carcinome du col de l’utérus)

Dans les essais cliniques réalisés avec topotécan associé au cisplatine pour le traitement du cancer du col de l’utérus, le traitement n’a été débuté que chez des patientes ayant une créatininémie

≤ à 1,5 mg/dl. Si, pendant le traitement associant topotécan/cisplatine la créatininémie excède

1,5 mg/dl, il est recommandé de consulter le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine pour toute éventuelle réduction de dose / poursuite du traitement. Si le cisplatine est interrompu, les données concernant la poursuite du topotécan en monothérapie chez les patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus sont insuffisantes.

Population pédiatrique

Les données chez l’enfant sont limitées, c’est pourquoi aucune recommandation de traitement par Potactasol dans la population pédiatrique ne peut être apportée (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Mode d’administration

 

 

Potactasol est utilisé pour perfusion intraveineuse

après reconstitutionet dilution.

Il doit être

reconstitué puis dilué avant administration (voir rubrique 6.6).

 

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament

 

La reconstitution et la dilutiondu médicament doivent

être effectuéespar un personnel

qualifié. La

préparation doit être effectuée dans une zone désignée dans des conditions aseptiques.

 

Le personnel doit porter des vêtements protecteurs ainsi qu’un masque, des lunettes protectrices et des gants. Des précautions doiventêtre prises pour éviterau médicament de venir en contact avecles yeux. En cas de contact accidentel avec les yeux, rincer abondamment avec de l’eau. Puis demander un avis médical à un médecin. En cas de contact accidentel avec la peau, rincer abondamment avec de l’eau la zone affectée. Toujours se laver les mains après avoir enlevé les gants. Voir la section 6.6.

Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler la préparation du médicament.

4.3Contre-indications

Topotécan est contre-indiqué en cas :

-d'antécédents de réactions sévères d'hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients listés à la rubrique 6.1,

-d'allaitement (voir rubrique 4.6),

-de myélosuppression sévère avant le début de la première cure avec un nombre de polynucléaires neutrophiles < 1,5 x 109/l et/ou de plaquettes <100 x 109/l.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

La toxicité hématologique est liée à la dose, et une numération formule sanguine incluant les plaquettes doit être effectuée régulièrement (voir rubrique 4.2).

Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, le topotécan peut entraîner une myélosuppression sévère. Une myélosuppression conduisant à un sepsis et à des décès liés à des sepsis ont été rapportés chez des patients traités avec topotécan (voir rubrique 4.8).

Les neutropénies induites par le topotécan peuvent être à l'origine de colites neutropéniques. Des colites neutropéniques d'évolution fatale ont été rapportées au cours d'essais cliniques réalisés avec le topotécan. Une colite neutropénique doit être suspectée chez les patients présentant une fièvre, une neutropénie et des douleurs abdominales évocatrices de cette pathologie.

Le topotécan a été associé à des cas de pathologie pulmonaire interstitielle certaines ayant eu une évolution fatale (voir rubrique 4.8). Les facteurs de risque sous-jacents comprennent : antécédents de

pathologie pulmonaire interstitielle, fibrose pulmonaire, cancer du poumon, irradiations thoraciques et prise de médicaments pneumotoxiques et/ou de facteurs de croissance. Les patients doivent être suivis pour des symptômes pulmonaires révélateurs d’une pathologie pulmonaire interstitielle (par exemple toux, fièvre, dyspnée et/ou hypoxie), et le topotécan doit être arrêté si un nouveau diagnostic de pathologie pulmonaire interstitielle est confirmé.

Le topotécan seul et le topotécan en association avec le cisplatine est couramment associé à des thrombocytopénies cliniquement significatives. Cela doit être pris en compte lors de la prescription de topotécan, par exemple dans le cas où l’on envisage de traiter des patients présentant un risque accru de saignement de la tumeur.

Comme attendu, les patients ayant un faible indice de performance (PS > 1) ont un taux de réponse plus faible et sont plus fréquemment prédisposés à présenter des complications, telles que de la fièvre, une infection et un sepsis (voir rubrique 4.8). Une évaluation précise de l’indice de performance au moment où le traitement est administré est importante, afin de s’assurer que l’état des patients ne s’est pas dégradé en indice de performance 3.

Les données sur l'utilisation de topotécan chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min) ou une insuffisance hépatique grave

(bilirubinémie 10 mg/dl) dues à une cirrhose sont insuffisantes. Il n'est pas recommandé d'utiliser topotécan chez ces patients.

Un faible nombre de patients insuffisants hépatiques (bilirubinémie entre 1,5 et 10 mg/dl) ont reçu une dose de topotécan par voie intraveineuse de 1,5 mg/m² pendant 5 jours, toutes les 3 semaines. Une réduction de la clairance du topotécan a été observée. Cependant, il n'existe pas de données suffisantes pour recommander une posologie chez ces patients.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c’est-à-dire «sans sodium ».

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude de pharmacocinétique d’interaction in vivo chez l'homme n'a été réalisée.

Le topotécan n'inhibe pas chez l'homme les enzymes P450 (voir rubrique 5.2). Au cours d’une étude de population avec la forme intraveineuse, la pharmacocinétique du topotécan total (formes active et inactive) ne semble pas avoir été significativement modifiée par l'association au granisétron, à l'ondansétron, à la morphine ou aux corticostéroïdes.

Lorsque le topotécan est utilisé en association avec d’autres produits de chimiothérapie, les doses de chacun de ces médicaments peuvent être réduites afin d'améliorer leur tolérance. Cependant, il existe une interaction distincte et séquence-dépendante en cas d’association à des dérivés du platine. Cette interaction dépend du jour d'administration du dérivé du platine : jour 1 ou jour 5 de l'administration du topotécan. Si le cisplatine ou le carboplatine est donné au premier jour d’administration du topotécan, une dose plus faible de chacun des produits doit être administrée afin d'améliorer la tolérance, en comparaison avec la dose de chacun des produits qui doit être donnée si le dérivé du platine est administré le 5ème jour de l’administration du topotécan.

Lorsque topotécan (0,75 mg/m2/jour pendant 5 jours consécutifs) et cisplatine (60 mg/m2/jour à J1) ont été administrés à 13 patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire, une légère augmentation de l’AUC (12 %, n=9) et de la Cmax (23 %, n=11) a été observée à J5. Cette augmentation n’est pas considérée comme cliniquement pertinente.

4.6Fécondité, grossesse et allaitement

Contraception chez les hommes et les femmes

Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, des méthodes de contraception efficaces doivent être conseillées lorsque l’un des partenaires est traité par topotécan.

Femmes en âge d’avoir des enfants

Les études précliniques ont montré que topotécan est responsable de malformations et de mortalité embryo-fœtale (voir rubrique 5.3). Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, le topotécan peut entraîner une souffrance fœtale et il est donc conseillé aux femmes en âge de procréer d’éviter toute grossesse durant le traitement par le topotécan.

Grossesse

Si le topotécan est utilisé durant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte durant le traitement par le topotécan, elle doit être avertie des dangers probables pour le fœtus.

Allaitement

Topotécan est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3). En l’absence de données relatives au passage du topotécan dans le lait maternel humain, l’allaitement doit être interrompu dès le début du traitement.

Fécondité

Aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine n’a été observé dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat (voir rubrique 5.3). Cependant, comme d’autres produits cytotoxiques, topotécan est génotoxique et des effets sur la fertilité, y compris la fertilité masculine, ne peuvent être exclus.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n’a été conduite sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Toutefois, au cas où une fatigue ou une asthénie persiste, l'attention doit être attirée sur les risques liés à la conduite ou à l'utilisation de machines.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Au cours des études de recherche de dose portant sur 523 patientes en rechute d’un cancer de l’ovaire et 631 patients en rechute d’un cancer du poumon à petites cellules, la toxicité hématologique du topotécan en monothérapie a été dose limitante. La toxicité était prévisible et réversible. Il n'y avait pas de signes de toxicité cumulative hématologique ou non-hématologique.

Lors des essais cliniques réalisés chez des patientes atteintes de cancer du col de l’utérus, le profil de tolérance du topotécan co-administré avec le cisplatine a été comparable à celui observé avec le topotécan en monothérapie. La toxicité hématologique globale a été inférieure chez les patientes traitées par l’association topotécan + cisplatine par rapport à celles traitées par topotécan en monothérapie, mais supérieure à celle observée avec cisplatine seul.

Des évènements indésirables supplémentaires ont été observés lorsque topotécan a été associé au cisplatine. Cependant, ces évènements ont été observés avec le cisplatine en monothérapie et n’ont pas été attribuables au topotécan. Le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine doit être consulté pour la liste complète des effets indésirables relatifs à son utilisation.

Les données de tolérance du topotécan en monothérapie sont présentées ci-dessous.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables sont classés ci-dessous par classe d’organe et par fréquence absolue (à partir de tous les effets indésirables rapportés). Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), y compris les cas isolés et non connu (ne pouvant être estimées à partir des données disponibles).

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations

Très fréquent : infection. Fréquent : Sepsis1

1des décès dus à une septicémie ont été rapportés chez des patients traités par le topotécan.(voir rubrique 4.4)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent :

neutropénie fébrile

 

neutropénie (voir Affections gastro-intestinales ci-dessous)

 

thrombocytopénie

 

anémie

 

leucopénie

Fréquent :

pancytopénie

Fréquence

saignements sévères (associés à la thrombocytopénie)

indéterminée

 

Affections du système immunitaire

Fréquent : réaction d’hypersensibilité, dont rash.

Rare :réaction anaphylactique angioedème

urticaire

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent : anorexie (qui peut être sévère).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare :pathologie pulmonaire interstitielle (dont certains cas d’évolution fatale)

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : nausées, vomissements et diarrhées (tous ces effets indésirables peuvent être sévères),

constipation

douleurs abdominales1 mucites

1Des colites neutropéniques, d’évolution parfois fatale, ont été rapportées comme complication d'une neutropénie induite par le topotécan (voir rubrique 4.4).

Affections hépatobiliaires

Fréquent : hyperbilirubinémie

Affections de la peau et du tissus sous-cutané

Très fréquent : alopécie

Fréquent : Prurit

Très fréquent :

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent :

fièvre

 

asthénie

 

fatigue

Fréquent :

malaise

Très rare :

extravasation3

 

3Une extravasation a été très rarement rapportée. Les réactions se sont avérées

 

légères et n’ont généralement pas nécessité de traitement spécifique

Les réactions indésirables listées ci-dessus peuvent potentiellement se produire à une fréquence plus élevée chez les patients ayant un faible indice de performance (voir rubrique 4.4).

Les fréquences associées aux effets indésirables hématologiques ou non-hématologiques décrits ci- dessous sont issus de rapports d'effets indésirables considérés liés ou possiblement liés au traitement par topotécan.

Description des effets indésirables sélectionnés

Hématologiques

Neutropénie : sévère (nombre de polynucléaires neutrophiles < 0,5 x 109/l) observée chez 55 % des patients durant la première cure et avec une durée ≥ sept jours dans 20 % des cas et chez 77 % des patients au total (39 % des cures). Associées à une neutropénie sévère, une fièvre ou une infection sont survenues chez 16 % des patients durant la première cure et chez 23 % des patients au total (6 % des cures). Le temps médian avant apparition d'une neutropénie sévère a été de neuf jours et la durée médiane de sept jours. La neutropénie sévère a duré plus de sept jours dans 11 % de l'ensemble des cures. Parmi les patients traités au cours des études cliniques (incluant les patients avec une neutropénie sévère et ceux sans neutropénie sévère), 11 % (4 % des cures) ont développé une fièvre et 26 % (9 % des cures) ont développé une infection. De plus, 5 % de l'ensemble des patients traités (1 % des cures) ont développé un syndrome septique (voir rubrique 4.4).

Thrombocytopénie : sévère (nombre de plaquettes inférieur à 25 x 109/l) chez 25 % des patients (8 % des cures) ; modérée (nombre de plaquettes entre 25,0 x 109/l et 50,0 x 109/l) chez 25 % des patients (15 % des cures). Le temps médian avant apparition d'une thrombocytopénie sévère a été de 15 jours et la durée médiane de cinq jours. Une transfusion de plaquettes a été nécessaire dans 4 % des cures. Des cas de séquelles significatives liées à la thrombocytopénie incluant des décès dus à des saignements de la tumeur ont été peu fréquemment rapportés.

Anémie : modérée à sévère (Hb ≤ 8,0 g/dl) chez 37 % des patients (14 % des cures). 52 % des patients (21 % des cures) ont reçu une transfusion de globules rouges.

Non-hématologiques

Les effets non-hématologiques le plus souvent rapportés ont été d'ordre gastro-intestinal tels que nausées (52 %), vomissements (32 %) et diarrhées (18 %), constipation (9 %) et mucites (14 %). La fréquence des nausées, des vomissements, des diarrhées et des mucites sévères (grade 3 ou 4) a été respectivement de 4, 3, 2 et 1 %.

Des douleurs abdominales bénignes ont aussi été rapportées chez 4 % des patients.

Il a été observé une fatigue chez environ 25 % des patients et une asthénie chez environ 16 % d'entre eux au cours de leur traitement par topotécan. La fréquence des fatigues et asthénies sévères (grade 3 ou 4) a été respectivement de 3 % et 3 %.

Une alopécie totale ou prononcée a été observée chez 30 % des patients et une alopécie partielle, chez 15 % d'entre eux.

D'autres manifestations sévères à type d'anorexie (12 %), de malaise (3 %) et d'hyperbilirubinémie (1 %) liées ou possiblement liées au traitement par topotécan ont été observées.

Des réactions d’hypersensibilité incluant rash, urticaire, angio-œdème et réactions anaphylactiques ont été rarement rapportées. Dans les études cliniques, un rash a été rapporté chez 4 % des patients et un prurit chez 1,5 % des patients.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillancecontinue du rapport bénéfice/risque du médicament.Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Des cas de surdosage ont été rapportés chez des patients traités par topotécan administrévoiepar intraveineuse (jusqu'à 10 fois la dose recommandée) ou sous forme de gélules (jusqu'à5 fois la dose recommandée). Les signes et symptômes observés lors d'un surdosage étaientsimilaires aux effets indésirables associés au topotécan (voir rubrique 4.8). Les complicationsprincipales d'un surdosage sont une myélosuppression et une mucite. De plus, des casd'élévation des enzymes hépatiques ont été rapportés lors de surdosage en topotécan administré par voie intraveineuse.

Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage en topotécan. Toute prise en charge complémentaire doit être définie en fonction du tableau clinique ou des recommandations descentres

antipoisons, lorsqu'elles sont disponibles.

5.PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique : Autre agent antinéoplasique: code ATC : L01XX17.

L'activité anti-tumorale du topotécan se caractérise par l'inhibition de la topoisomérase-I, enzyme qui joue un rôle essentiel dans la réplication de l'ADN, en levant la contrainte de torsion en aval de la fourche de réplication. Topotécan inhibe la topoisomérase I en stabilisant le complexe covalent enzyme/ADN (ayant une cassure monobrin), étape intermédiaire du mécanisme catalytique. L'inhibition de la topoisomérase-I par topotécan se traduit au niveau cellulaire par l'induction de lésions simple-brin de l'ADN.

Cancer de l’ovaire en rechute

Dans une étude comparant topotécan au paclitaxel chez des patientes ayant un cancer de l’ovaire et pré-traitées par une chimiothérapie à base de platine (n = 112 et 114 respectivement), les taux de réponse (IC 95 %)à ont été de 20.5 % (13 %, 28%) contre 14 % (8 %, 20 %) et le temps de progression médian de 19 semaines avec topotécan contre 15 semaines avec paclitaxel (test du log-rank 0.7 [0.6, 1.0]. La survie globale médiane a été de 62 semaines pour topotécan contre 53 semaines pour paclitaxel (test du log-rank 0.9 [0.6, 1.3]

Le taux de réponse pour la totalité des études sur le cancer de l’ovaire (n = 392, tous précédemment traités avec cisplatine ou cisplatine et paclitaxel) a été de 16 %. Dans les études cliniques, le temps médian de réponse a été de 7.6-11.6 semaines. Chez les patients réfractaires ou ayant rechutés dans les 3 mois suivant le traitement par cisplatine (n=186), le taux de réponse a été de 10 %.

Ces données doivent être évaluées en tenant compte du profil de tolérance global de ces médicaments, et en particulier de la toxicité hématologique élevée (voir rubrique 4.8).

Une analyse rétrospective complémentaire a été conduite chez 523 patientes en rechute d’un cancer de l’ovaire. Quatre vingt sept réponses complètes et partielles ont été observées, dont 13 obtenues au

cours des cycles 5 et 6 et 3 obtenues après. Pour les patientes ayant reçu plus de 6 cycles, 91 % ont terminé l’étude comme prévu ont été traitées jusqu’à progression de la maladie avec seulement 3 % de sorties d’essai pour effets indésirables.

Cancer du poumon à petites cellules en rechute

Une étude clinique de phase III (Etude 478) a évalué l’utilisation d’un traitement symptomatique adapté (Best Supportive Care, BSC) seul (n=70) ou associé au topotécan oral (n=71) chez des patients en rechute après un traitement de première ligne (délai de progression – Time to progression,

TTP- médian après traitement de première ligne : 84 jours pour topotécan oral + BSC, 90 jours pour BSC seul) lorsque la réintroduction de la première ligne de chimiothérapie intraveineuse n’était pas appropriée. Le groupe topotécan oral + BSC présentait une amélioration significative de la survie globale comparé au groupe BSC seul (Log-rank p = 0,0104). Le hazard ratio non ajusté du groupe topotécan oral + BSC comparé au groupe BSC seul était de 0,64 (95 % IC : 0,45 – 0,90).

Le temps de survie médian chez les patients traités avec topotécan + BSC a été de 25,9 semaines (IC 95 % : 18,3 - 31,6) alors que chez les patients recevant uniquement le BSC, le temps de survie médian a été de 13,9 semaines (IC 95 % : 11,1 - 18,6) (p = 0,0104).

L’auto évaluation des symptômes des patients utilisant une évaluation ouverte montre une tendance à l’amélioration des symptômes avec le topotécan oral + BSC.

Une étude de phase II (Etude 065) et une étude de phase III (Etude 396) ont été menées pour évaluer l’efficacité du topotécan oral versus le topotécan intraveineux chez des patients en rechute depuis plus de 90 jours après la fin d’un premier traitement par chimiothérapie (voir tableau 1). Le topotécan oral et intraveineux montre une palliation des symptômes similaires chez les patients ayant un CPPC en rechute sensible et auto-évaluant leurs symptômes sur une échelle ouverte dans chacune de ces deux études.

Tableau 1. Résumé de la survie, du taux de réponse, et du temps de progression chez des patients avec un CPPC traités par Topotécan oral ou IV.

 

 

Etude 065

Etude 396

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Topotécan

 

Topotécan

Topotécan

 

Topotécan

 

 

oral

 

IV

oral

 

IV

 

 

(N = 52)

 

(N = 54)

(N = 153)

 

(N = 151)

Médiane de survie (semaines)

 

32,3

25,1

33,0

35,0

(IC 95 %)

 

(26,3, 40,9)

(21,1, 33,0)

(29,1, 42,4)

(31,0, 37,1)

Rapport des risques

 

0,88 (0,59, 1,31)

0,88 (0,7, 1,11)

(IC 95 %)

 

 

 

 

 

 

 

Taux de réponse (%)

 

23,1

 

14,8

18,3

 

21,9

(IC 95 %)

 

(11,6, 34,5)

 

(5,3, 24,3)

(12,2, 24,4)

 

(15,3, 28,5)

Différence entre les taux de

 

8,3 (-6,6, 23,1)

-3,6 (-12,6, 5,5)

réponse (IC 95 %)

 

 

 

 

 

 

 

Temps moyen de

 

14,9

 

13,1

11,9

 

14,6

progression (semaines)

 

 

 

 

 

 

 

(IC 95 %)

 

(8,3, 21,3)

 

(11,6, 18,3)

(9,7, 14,1)

 

(13,3, 18,9)

Rapport des risques

 

0,90 (0,60, 1,35)

1,21 (0,96, 1,53)

(IC 95 %)

 

 

 

 

 

 

 

N = nombre total de patients traités.

 

 

 

 

 

 

 

IC = Intervalle de Confiance.

 

 

 

 

 

 

Dans un autre essai clinique de phase III randomisé comparant le topotécan IV au cyclophosphamide, adriamycine (doxorubicine) et vincristine (protocole CAV) chez les patients en rechute et sensibles à la première ligne de traitement, le taux de réponse global était de 24,3 % dans le groupe topotécan comparé à 18,3 % dans le groupe CAV. Le délai médian de progression était similaire dans les

2 groupes (13,3 semaines et 12,3 semaines respectivement). La médiane de survie pour les 2 groupes

était de 25,0 et 24,7 semaines respectivement. Le risque relatif en terme de survie entre le topotécan IV et le protocole CAV était de 1,04 (IC 95 % : 0,78 – 1,40).

Le taux de réponse au topotécan dans l’ensemble des études sur le CPPC (n = 480) pour les patients en rechute et sensibles à une première ligne de traitement était de 20,2 %. La médiane de survie était de 30,3 semaines (IC 95 % : 27,6 - 33,4).

Dans une population de patients réfractaires (ceux ne répondant pas à la première ligne de traitement), le taux de réponse au topotécan était de 4,0 %.

Carcinome du col de l’utérus

Dans un essai clinique randomisé comparatif de phase III réalisé par le « Gynaecological Oncology Group » (GOG 0179), l’association topotécan + cisplatine (n = 147) a été comparée au cisplatine en monothérapie (n = 146) chez les patientes atteintes d’un carcinome du col de l’utérus de stade histologique IV-B confirmé, en rechute ou réfractaire qui ne relève pas d’un traitement curatif par chirurgie et/ou radiothérapie. L’association topotécan + cisplatine a montré un bénéfice statistiquement significatif sur la survie globale par rapport au cisplatine en monothérapie après ajustement pour analyses intermédiaires (Log-rank p = 0,033).

Tableau 2. Résultats de l’étude GOG-0179

Population en intention de traiter (ITT)

 

Cisplatine 50 mg/m2 J.1 q21 d.

 

Cisplatine 50 mg/m2 J.1 +

 

 

 

 

Topotécan 0,75 mg/m2 x3J q21

Survie (mois)

n = 146

 

 

n = 147

Médiane (IC 95 %)

6,5 (5,8 - 8,8)

 

 

9,4 (7,9 - 11,9)

Rapport des risques

 

0,76 (0,59 - 0,98)

(IC 95 %)

 

 

 

 

Valeur p du test

 

 

0,033

logarithmique par rangs

 

 

 

 

 

 

Patients

sans chimioradiothérapie par cisplatine préalable

 

Cisplatine

 

 

Topotécan/Cisplatine

Survie (mois)

n = 46

 

 

n = 44

Médiane (IC 95 %)

8,8 (6,4 - 11,5)

 

 

15,7 (11,9 - 17,7)

Rapport des risques

 

0,51 (0,31 à 0,82)

(IC 95 %)

 

 

 

 

 

 

Patients

avec chimioradiothérapie par cisplatine préalable

 

Cisplatine

 

 

Topotécan/Cisplatine

Survie (mois)

n = 72

 

 

n = 69

Médiane (IC 95 %)

5,9 (4,7 - 8,8)

 

 

7,9 (5,5 - 10,9)

Rapport des risques

 

0,85 (0,59 à 1,21)

(IC 95 %)

 

 

 

 

Chez les patientes (n = 39) présentant des récurrences dans les 180 jours suivant la chimioradiothérapie avec cisplatine, la survie médiane pour le bras topotécan + cisplatine était de

4,6 mois (IC 95 % : 2,6 à 6,1) contre 4,5 mois (IC 95 % : 2,9 à 9,6) pour le bras cisplatine, avec un HR de 1,15 (0,59 à 2,23). Chez ces patientes (n = 102) avec récurrence après 180 jours, la survie médiane pour le bras topotécan + cisplatine était de 9,9 mois (IC 95 % : 7 à 12,6) contre 6,3 mois (IC 95 % :

4,9 à 9,5) pour le bras cisplatine avec un HR de 0,75 (0,49 à 1,16).

Population pédiatrique

Topotécan a été également évalué dans la population pédiatrique; cependant, seules des données limitées sur l’efficacité et la tolérance sont disponibles.

Dans un essai ouvert incluant des enfants (n = 108, tranche d'âge : nourrissons à 16 ans) atteints de tumeurs solides récidivantes ou en progression, topotécan a été administré à la dose initale de

2,0 mg/m2 en perfusion de 30 minutes pendant 5 jours puis toutes les 3 semaines pendant une année au maximum selon la réponse observée. Les tumeurs étudiées étaient de type : sarcome d'Ewing/tumeur neuroectodermale primitive, neuroblastome, ostéoblastome, et rhabdomyosarcome. L'activité antitumorale a été démontrée principalement chez les patients ayant un neuroblastome. Les toxicités de topotécan dans cette population pédiatrique atteinte de tumeurs solides en rechute ou réfractaires étaient semblables à celles observées préalablement chez les patients adultes. Dans cette étude, quarante six patients (43 %) ont reçu du G-CSF sur 192 cures (42,1 %); soixante cinq (60 %) ont reçu des transfusions de concentré de globules rouges et cinquante (46%) des plaquettes sur 139 et 159 cures (30,5 % et 34,9 %) respectivement. En raison de la myelosupression dose limitante, la Dose Maximale Tolérée (DMT) a été établie à 2,0 mg/m²/jour avec le G-CSF et 1,4 mg/m²/jour sans G-CSF dans une étude de pharmacocinétique dans une population pédiatrique atteinte de tumeurs réfractaires solides (voir rubrique 5.2).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Après une perfusion intraveineuse de topotécan de 30 minutes à des doses de 0,5 à 1,5 mg/m²/jour sur cinq jours, il a été démontré que topotécan a une clairance plasmatique élevée de 62 l/h (DS 22), correspondant à environ 2/3 du flux sanguin hépatique. Son volume de distribution était également important, près de 132 l (DS 57) et sa demi-vie relativement courte de 2 à 3 heures. La comparaison des paramètres pharmacocinétiques n'a suggéré aucun changement de la pharmacocinétique pendant les 5 jours d'administration. L'aire sous la courbe (AUC) a augmenté à peu près proportionnellement à la dose. Il n’y a pas ou peu d’accumulation du topotécan lors de l’administration de doses répétées journalières et il n’a pas été mis en évidence de modification de la PK après administration de doses multiples. Les études pré cliniques indiquent une faible liaison du topotécan aux protéines plasmatiques (35 %) et une distribution entre les cellules sanguines et le plasma assez homogène.

L'élimination du topotécan n'a été que partiellement étudiée chez l'homme. La voie principale de clairance du topotécan est l'hydrolyse du cycle lactone pour former un carboxylate à cycle ouvert.

La métabolisation représente moins de 10 % de l’élimination du topotécan. Un métabolite N- déméthylé, pour lequel une activité inférieure ou égale à la molécule mère a été montrée sur des modèles cellulaires, a été retrouvé dans les urines, le plasma et les fécès. Le rapport moyen des AUC métabolite/molécule mère était inférieur à 10 %, à la fois pour le topotécan total et le topotécan lactone. Un dérivé O-glucurono-conjugué du topotécan et du N-déméthyl-topotécan a été identifié dans l’urine.

La quantité totale de molécules apparentées au médicament retrouvées représente 71 à 76 % de la dose de topotécan administrée par voie IV sur 5 jours. Approximativement 51 % sont éliminés sous forme de topotécan total et 3 % sous forme de N-déméthyl-topotécan dans l’urine. L’élimination fécale du topotécan sous forme totale représente 18 % alors que l’élimination fécale du N-déméthyl-topotécan est de 1,7 %. Au total, le métabolite N-déméthylé représente en moyenne moins de 7 % (intervalle entre 4 et 9 %) de l’ensemble des molécules apparentées au médicament retrouvées dans l’urine et les fécès. Moins de 2 % du dérivé O-glucurono-conjugué du topotécan et O-glucurono-conjugué du N- déméthyl-topotécan sont retrouvés dans les urines.

Les données in vitro sur des microsomes hépatiques humain indiquent la présence d'une faible quantité de topotécan N-déméthylé. In vitro, topotécan n'a inhibé chez l'homme ni les enzymes P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, ou CYP4A, ni les enzymes cytosoliques (la dihydropyrimidine ou la xanthine oxydase).

Lorsque topotécan est administré en association avec cisplatine (cisplatine à J1, topotécan de J1 à J5), la clairance du topotécan était diminuée à J5 par rapport à J1 (19,1 L/h/m2 versus 21,3 L/h/m2 [n = 9]) (voir rubrique 4.5).

La clairance plasmatique chez les patients ayant une insuffisance hépatique (bilirubinémie entre 1,5 et 10 mg/dl) a diminué jusqu'à 67 % par rapport au groupe témoin. La demi-vie du topotécan a

augmenté d'environ 30 %, mais aucun changement du volume de distribution n'a été noté. La clairance plasmatique du topotécan total (formes active et inactive) chez l'insuffisant hépatique n'a diminué que d'environ 10 % par rapport aux patients du groupe témoin.

La clairance plasmatique chez l'insuffisant rénal (clairance de la créatinine entre 41 et 60 ml/min) a diminué jusqu'à environ 67 % par rapport aux patients du groupe témoin. Le volume de distribution a diminué légèrement, et par conséquent, la demi-vie n'a augmenté que de 14 %. Chez l'insuffisant rénal modéré, la clairance plasmatique du topotécan a été réduite à 34 % de la valeur du groupe témoin. La demi-vie moyenne est passée de 1.9 à 4.9 heures.

Au cours d'une étude de population, un certain nombre de facteurs dont l'âge, le poids et l'ascite n'ont pas eu d'effet significatif sur la clairance du topotécan total (formes active et inactive).

Pédiatrie

La pharmacocinétique du topotécan administré en perfusion de 30 minutes pendant 5 jours a été évaluée dans deux études. Une étude incluait des doses allant de 1,4 mg/m2 à 2,4 mg/m2 chez des enfants (âgés de 2 à 12 ans, n = 18), des adolescents (âgés de 12 à 16 ans, n = 9), et des jeunes adultes (âgés de 16 à 21 ans, n = 9) atteints de tumeurs solides réfractaires. La seconde étude incluait des doses allant de 2,0 mg/m2 à 5,2 mg/m2 chez des enfants (n = 8), des adolescents (n = 3), et des jeunes adultes (n = 3) atteints de leucémie. Dans ces études, il n'y avait aucune différence apparente concernant la pharmacocinétique du topotécan observée chez les enfants, les adolescents, et les jeunes adultes atteints d’une tumeur solide ou d’une leucémie, mais ces données sont trop limitées pour en tirer des conclusions précises.

5.3Données de sécurité préclinique

Topotécan, de par son mécanisme d'action, s'est montré génotoxique in vitro lors des tests sur cellules de mammifères (cellules de lymphome de souris et lymphocytes humains) et in vivo sur les cellules de la moelle osseuse de souris. Topotécan s'est également révélé embryotoxique et foetotoxique lorsqu'il est administré chez le rat et le lapin.

Dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat avec le topotécan, il n’y a pas eu d’effet sur la fertilité mâles et ou femelle ; cependant, chez les femelles, une ovulation multiple et une légère augmentation de la perte pré-implantatoire ont été observées.

Le potentiel carcinogène du topotécan n'a pas été étudié.

6.DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Mannitol (E421)

Acide tartrique (E334)

Hydroxyde de sodium

Acide chlorhydrique (E507)

6.2Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments hormis ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3Durée de conservation

Flacons 4 ans.

Solutions reconstituées et diluées :

La stabilité physico-chimique de la solution à diluer a été démontrée pendant 24 heures à 25 ± 2°C dans des conditions normales de luminosité et pendant 24 heures à 2°C-8°C lorsque le produit était protégé de la lumière.

La stabilité physico-chimique de la solution obtenue après dilution dans une solution pour injection de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou dans une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5 %) a été démontrée pendant 4 heures à 25 ± 2°C, dans des conditions normales de luminosité. Les solutions à diluer testées ont été conservées à 25 ± 2°C pendant 12 heures et 24 heures respectivement après reconstitution, puis diluées.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf si la reconstitution/dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4Précautions particulières de conservation

Conserver le flacon dans son emballage extérieur afin de protéger ce médicament de la lumière.

Pour les conditions de conservation du produit reconstitué et dilué, voir rubrique 6.3.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon (5 ml) en verre transparent de type I, avec bouchon de couleur grise en caoutchouc de bromobutyle et un scellage en aluminium recouvert d’une capsule flip-off contenant 1 mg de topotécan. Lesflacons peuvent ou peuvent ne pas être entouré d’un film protecteur.

Potactasol est commercialisé en carton de 1 flacon.

6.6Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Les flacons de Potactasol 1 mg doivent être reconstitués avec 1,1 ml d'eau pour préparations injectables. La solution à diluer transparente est de couleur jaune pâle et contient 1 mg par ml de topotécan puisque Potactasol 1 mg contient un surdosage de 10 %. Le volume approprié de solution reconstituée doit être dilué dans une solution pour injection de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou dans une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5 %) afin d'obtenir une concentration finale comprise entre 25 et 50 microgrammes/ml.

Les procédures habituelles pour la manipulation correcte et l'élimination des médicaments anticancéreux doivent être adoptées, c'est-à-dire :

1.La reconstitution et la dilution du médicament doivent être réalisées par un personnel qualifié.

2.La préparation doit être réalisée dans une zone réservée à cet effet dans des conditions aseptiques.

3.Des gants à usage unique, lunettes, vêtement et masque de protection appropriés doivent être portés.

4.Des précautions doivent être prises afin d’éviter que le produit ne rentre accidentellement en contact avec les yeux. En cas de contact avec les yeux, rincer abondamment avec de l'eau. Ensuite, demandez un diagnostic par un médecin.

5.En cas de contact avec la peau, rincer abondamment la zone affectée avec de l'eau. Toujours se laver les mains après avoir enlevé les gants.

6.Pas de manipulation des cytotoxiques par des employées enceintes.

7.Des précautions particulières doivent être prises pour l’élimination des déchets (seringues, aiguilles etc.) utilisés pour reconstituer et/ou diluer les produits cytotoxiques. Tout produit inutilisé ou déchet doivent être éliminés en conformité avec les exigences locales. Tout le matériel utilisé pour l'administration et le nettoyage, dont les gants, doit être placé dans des sacs destinés aux déchets à hauts risques et être incinéré à température élevée. Les déchets liquides peuvent être éliminés par évacuation dans les canalisations d'eau et lavage à grande eau.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76-78

IS-220 Hafnarfjörður

Islande

8.NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/10/660/001

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 6 janvier 2011

Date du dernier renouvellement :

10.DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament (EMEA) http://www.ema.europa.eu/.

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Potactasol 4 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 4 mg de topotécan (sous forme de chlorhydrate).

Après reconstitution, 1 ml de solution à diluer contient 1 mg de topotécan.

Excipient à effet notoire

Chaque flacon contient 2,07 mg (0,09 mmol) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Poudre jaune.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Topotécan en monothérapie est indiqué dans le traitement :

-du carcinome métastatique de l’ovaire après échec d’une première ou plusieurs lignes de chimiothérapie

-du cancer du poumon à petites cellules (CPPC) en rechute lorsque la réintroduction de la première ligne de traitement n’est pas appropriée (voir rubrique 5.1).

Topotécan en association avec le cisplatine est indiqué chez les patientes présentant un carcinome du col de l’utérus en rechute après radiothérapie ou chez les patientes présentant un stade IV-B de la maladie. Chez les patientes ayant été préalablement exposées au cisplatine, il est nécessaire de respecter un intervalle libre de traitement suffisant afin de justifier un traitement par l’association (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

L'utilisation du topotécan doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de chimiothérapie cytotoxique et ne peut être administré que sous contrôle d'un médecin ayant l'expérience de la chimiothérapie (voir rubrique 6.6).

Posologie

Lors de l’association avec le cisplatine, le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine doit être consulté.

Avant l'administration de la première cure de topotécan, les patients doivent avoir un nombre de polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/l, un nombre de plaquettes ≥ 100 x 109/l et un taux d’hémoglobine ≥ 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).

Carcinome de l’ovaire et cancer du poumon à petites cellules

Posologie initiale

La dose recommandée de topotécan est de 1,5 mg/m2 de surface corporelle/jour administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes pendant cinq jours consécutifs, avec un intervalle de

trois semaines entre le début de chaque cure. Si le traitement est bien toléré, il pourra être poursuivi jusqu'à progression de la maladie (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Posologie ultérieure

Topotécan ne doit pas être réadministré si le nombre de polynucléaires neutrophiles est ≤1 x 109/l, celui des plaquettes ≤100 x 109/l et si le taux d'hémoglobine est ≤ 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).

La pratique médicale usuelle en oncologie pour la prise en charge d’une neutropénie est soit d’administrer le topotécan avec d’autres médicaments (par exemple G-CSF) soit de réduire la dose pour maintenir le nombre de neutrophiles.

Si l’on choisit de réduire la dose pour les patients ayant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 0,5 x 109/l) pendant sept jours ou plus, ou ayant une neutropénie sévère associée à une fièvre ou une infection, ou dont le traitement a été retardé en raison d'une neutropénie, la dose doit être réduite de 0,25 mg/m2/jour pour obtenir 1,25 mg/m2/jour (voire une réduction ultérieure à

1,0 mg/m²/jour si nécessaire).

On doit également réduire les doses si le nombre de plaquettes est inférieur à 25 x 109/l. Au cours des essais cliniques lorsque la dose avait été réduite à 1,0 mg/m² et qu'une nouvelle réduction de la dose était nécessaire pour contrôler les effets indésirables, l'administration de topotécan a été arrêtée.

Carcinome du col de l’utérus

Posologie initiale

La dose recommandée de topotécan est de 0,75 mg/m2/jour administrée en perfusion intraveineuse quotidienne de 30 minutes du jour J1 à J3. Le cisplatine est administré en perfusion intraveineuse à J1 à la dose de 50 mg/m2/jour, après la dose de topotécan. Ce protocole de traitement est répété tous les 21 jours pendant six cures ou jusqu’à progression de la maladie.

Posologie ultérieure

Topotécan ne doit pas être réadministré si le nombre de polynucléaires neutrophiles est < à 1,5 x 109/l, le nombre des plaquettes est < à 100 x 109/l et le taux d’hémoglobine est < à 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).

La pratique médicale usuelle en oncologie pour la prise en charge d’une neutropénie est soit d’administrer le topotécan avec d’autres médicaments (par exemple G-CSF) soit de réduire la dose pour maintenir le nombre de neutrophiles.

Si l’on choisit de réduire la dose pour les patientes ayant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < à 0,5 x 109/l) pendant sept jours ou plus, ou ayant une neutropénie sévère associée à de la fièvre ou à une infection ou dont le traitement a été retardé en raison d’une neutropénie, la dose doit être diminuée de 20 %, soit 0,60 mg/m2/jour pour les cures suivantes (voire une réduction ultérieure à 0,45 mg/m2/jour si nécessaire).

Il est recommandé de réduire la dose de la même manière si le nombre de plaquettes est < à 25 x 109/l.

Posologie chez les patients insuffisants rénaux

Monothérapie (carcinome de l’ovaire et cancer du poumon à petites cellules)

Il n'y a pas suffisamment de données disponibles pour recommander une dose chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 20 ml/min. Les données disponibles indiquent que la dose doit être réduite chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée. La dose recommandée de topotécan en monothérapie pour les patients ayant un carcinome de l’ovaire ou un carcinome pulmonaire à petites cellules dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 39 ml/min, est de 0,75 mg/m²/jour pendant cinq jours consécutifs.

Traitement en association (carcinome du col de l’utérus)

Dans les essais cliniques réalisés avec topotécan associé au cisplatine pour le traitement du cancer du col de l’utérus, le traitement n’a été débuté que chez des patientes ayant une créatininémie

≤ à 1,5 mg/dl. Si, pendant le traitement associant topotécan/cisplatine la créatininémie excède

1,5 mg/dl, il est recommandé de consulter le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine pour toute éventuelle réduction de dose / poursuite du traitement. Si le cisplatine est interrompu, les données concernant la poursuite du topotécan en monothérapie chez les patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus sont insuffisantes.

Population pédiatrique

Les données chez l’enfant sont limitées, c’est pourquoi aucune recommandation de traitement par Potactasol dans la population pédiatrique ne peut être apportée (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Mode d’administration

 

 

Potactasol est utilisé

pour perfusion intraveineuse

après reconstitutionet dilution. Il doit être

reconstitué puis dilué avant administration (voir rubrique 6.6).

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament

La reconstitution et la

dilutiondu médicament doivent

être effectuéespar un personnel qualifié. La

préparation doit être effectuée dans une zone désignée dans des conditions aseptiques.

Le personnel doit porter des vêtements protecteurs ainsi qu’un masque, des lunettes protectrices et des gants. Des précautions doiventêtre prises pour éviterau médicament de venir en contact avecles yeux. En cas de contact accidentel avec les yeux, rincer abondamment avec de l’eau. Puis demander un avis médical à un médecin. En cas de contact accidentel avec la peau, rincer abondamment avec de l’eau la zone affectée. Toujours se laver les mains après avoir enlevé les gants. Voir la section 6.6.

Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler la préparation du médicament.

4.3 Contre-indications

Topotécan est contre-indiqué en cas :

-d'antécédents de réactions sévères d'hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients (listés à la rubrique 6.1)

-d'allaitement (voir rubrique 4.6),

-de myélosuppression sévère avant le début de la première cure avec un nombre de polynucléaires neutrophiles < 1,5 x 109/l et/ou de plaquettes <100 x 109/l.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

La toxicité hématologique est liée à la dose, et une numération formule sanguine incluant les plaquettes doit être effectuée régulièrement (voir rubrique 4.2).

Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, le topotécan peut entraîner une myélosuppression sévère. Une myélosuppression conduisant à un sepsis et à des décès liés à des sepsis ont été rapportés chez des patients traités avec topotécan (voir rubrique 4.8).

Les neutropénies induites par le topotécan peuvent être à l'origine de colites neutropéniques. Des colites neutropéniques d'évolution fatale ont été rapportées au cours d'essais cliniques réalisés avec le topotécan. Une colite neutropénique doit être suspectée chez les patients présentant une fièvre, une neutropénie et des douleurs abdominales évocatrices de cette pathologie.

Le topotécan a été associé à des cas de pathologie pulmonaire interstitielle, certaines ayant eu une évolution fatale (voir rubrique 4.8). Les facteurs de risque sous-jacents comprennent : antécédents de pathologie pulmonaire interstitielle, fibrose pulmonaire, cancer du poumon, irradiations thoraciques et prise de médicaments pneumotoxiques et/ou de facteurs de croissance. Les patients doivent être suivis pour des symptômes pulmonaires révélateurs d’une pathologie pulmonaire interstitielle (par exemple toux, fièvre, dyspnée et/ou hypoxie), et le topotécan doit être arrêté si un nouveau diagnostic de pathologie pulmonaire interstitielle est confirmé.

Le topotécan seul et le topotécan en association avec le cisplatine est couramment associé à des thrombocytopénies cliniquement significatives. Cela doit être pris en compte lors de la prescription de topotécan, par exemple dans le cas où l’on envisage de traiter des patients présentant un risque accru de saignement de la tumeur.

Comme attendu, les patients ayant un faible indice de performance (PS > 1) ont un taux de réponse plus faible et une incidence plus élevée de complications, telles que de la fièvre, une infection et un sepsis (voir rubrique 4.8). Une évaluation précise de l’indice de performance au moment où le traitement est administré est importante, afin de s’assurer que l’état des patients ne s’est pas dégradé en indice de performance 3.

Les données sur l'utilisation de topotécan chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min) ou une insuffisance hépatique grave

(bilirubinémie 10 mg/dl) dues à une cirrhose sont insuffisantes. Il n'est pas recommandé d'utiliser topotécan chez ces patients.

Un faible nombre de patients insuffisants hépatiques (bilirubinémie comprise entre 1,5 et 10 mg/dl) ont reçu une dose de topotécan par voie intraveineuse de 1,5 mg/m² pendant 5 jours, toutes les

3 semaines. Une réduction de la clairance du topotécan a été observée, cependant, il n'existe pas de données suffisantes pour recommander une posologie chez ces patients.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c’est-à-dire «sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude de pharmacocinétique d’interaction in vivo chez l'homme n'a été réalisée.

Topotécan n'inhibe pas chez l'homme les enzymes P450 (voir rubrique 5.2). Au cours d’une étude de population avec la forme intraveineuse, la pharmacocinétique du topotécan total (formes active et inactive) ne semble pas avoir été significativement modifiée par l'association au granisétron, à l'ondansétron, à la morphine ou aux corticostéroïdes.

Lorsque topotécan est utilisé en association à d’autres produits de chimiothérapie, les doses de chacun de ces médicaments peuvent être réduites afin d'améliorer leur tolérance. Cependant, il existe une interaction distincte et séquence-dépendante en cas d’association à des dérivés du platine. Cette interaction dépend du jour d'administration du dérivé du platine : jour 1 ou jour 5 de l'administration du topotécan. Si le cisplatine ou le carboplatine est donné au premier jour d’administration du topotécan, une dose plus faible de chacun des produits doit être administrée afin d'améliorer la tolérance, en comparaison avec la dose de chacun des produits qui doit être donnée si le dérivé du platine est administré le 5ème jour de l’administration du topotécan.

Lorsque topotécan (0,75 mg/m2/jour pendant 5 jours consécutifs) et cisplatine (60 mg/m2/jour à J1) ont été administrés à 13 patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire, une légère augmentation de l’AUC

(12 %, n=9) et de la Cmax (23 %, n=11) a été observée à J5. Cette augmentation n’est pas considérée comme cliniquement pertinente.

4.6 Fécondité, grossesse et allaitement

Contraception chez les hommes et les femmes

Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, des méthodes de contraception efficaces doivent être conseillées lorsque l’un des partenaires est traité par topotécan.

Femmes en âge d’avoir des enfants

Les études précliniques ont montré que topotécan est responsable de malformations et de mortalité embryo-fœtale (voir rubrique 5.3). Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, le topotécan peut entraîner une souffrance fœtale et il est donc conseillé aux femmes en âge de procréer d’éviter toute grossesse durant le traitement par le topotécan. Si le topotécan est utilisé durant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte durant le traitement par le topotécan, elle doit être avertie des dangers probables pour le fœtus.

Grossesse

Si le topotécan est utilisé durant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte durant le traitement par le topotécan, elle doit être avertie des dangers probables pour le fœtus.

Allaitement

Topotécan est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). En l'absence de données relatives au passage du topotécan dans le lait maternel humain, l'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement.

Fécondité

Aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine n’a été observé dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat (voir rubrique 5.3). Cependant, comme d’autres produits cytotoxiques, topotécan est génotoxique et des effets sur la fertilité, y compris la fertilité masculine, ne peuvent être exclus.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n’a été conduite sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Toutefois, au cas où une fatigue ou une asthénie persiste, l'attention doit être attirée sur les risques liés à la conduite ou à l'utilisation de machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Au cours des études de recherche de dose portant sur 523 patientes en rechute d’un cancer de l’ovaire et 631 patients en rechute d’un cancer du poumon à petites cellules, la toxicité hématologique du topotécan en monothérapie a été dose limitante. La toxicité était prévisible et réversible. Il n'y avait pas de signes de toxicité cumulative hématologique ou non-hématologique.

Lors des essais cliniques réalisés chez des patientes atteintes de cancer du col de l’utérus, le profil de tolérance du topotécan co-administré avec le cisplatine a été comparable à celui observé avec le topotécan en monothérapie. La toxicité hématologique globale a été inférieure chez les patientes traitées par l’association topotécan + cisplatine par rapport à celles traitées par topotécan en monothérapie, mais supérieure à celle observée avec cisplatine seul.

Des évènements indésirables supplémentaires ont été observés lorsque topotécan a été associé au cisplatine. Cependant, ces évènements ont été observés avec le cisplatine en monothérapie et n’ont pas été attribuables au topotécan. Le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine doit être consulté pour la liste complète des effets indésirables relatifs à son utilisation.

Les données de tolérance du topotécan en monothérapie sont présentées ci-dessous.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables sont classés ci-dessous par classe d’organe et par fréquence absolue (à partir de tous les effets indésirables rapportés). Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), y compris les cas isolés et non connu (ne pouvant être estimées à partir des données disponibles).

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations

Très fréquent : infection. Fréquent : Sepsis1

1des décès dus à une septicémie ont été rapportés chez des patients traités par le topotécan.(voir rubrique 4.4)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent :

neutropénie fébrile

 

neutropénie (voir Affections gastro-intestinales ci-dessous)

 

thrombocytopénie

 

anémie

 

leucopénie

Fréquent :

pancytopénie

Fréquence

Saignements sévères (associés à la thrombocytopénie)

indéterminée

 

Affections du système immunitaire

Fréquent : réaction d’hypersensibilité, dont rash.

Rare :réaction anaphylactique angioedème

urticaire

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent : anorexie (qui peut être sévère).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare :pathologie pulmonaire interstitielle (dont certains cas dévolution fatale)

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : nausées, vomissements et diarrhées (tous ces effets indésirables peuvent être sévères)

constipation

douleurs abdominales1 mucites

1Des colites neutropéniques, d’évolution parfois fatale, ont été rapportées comme complication d'une neutropénie induite par le topotécan (voir rubrique 4.4).

Affections hépatobiliaires

Fréquent : hyperbilirubinémie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent :

alopécie

Fréquent :

prurit

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent :

fièvre

 

asthénie

 

fatigue

Fréquent :

malaise

Très rare :

extravasation3

 

3Une extravasation a été très rarement rapportée. Les réactions se sont avérées

 

légères et n’ont généralement pas nécessité de traitement spécifique

Les réactions indésirables listées ci-dessus peuvent potentiellement se produire à une fréquence plus élevée chez les patients ayant un faible indice de performance (voir rubrique 4.4).

Les fréquences associées aux effets indésirables hématologiques ou non-hématologiques décrits ci- dessous sont issus de rapports d'effets indésirables considérés liés ou possiblement liés au traitement par topotécan.

Description des effets indésirables sélectionnés

Hématologiques

Neutropénie : sévère (nombre de polynucléaires neutrophiles < 0,5 x 109/l) observée chez 55 % des patients durant la première cure et avec une durée ≥ sept jours dans 20 % des cas et chez 77 % des patients au total (39 % des cures). Associées à une neutropénie sévère, une fièvre ou une infection sont survenues chez 16 % des patients durant la première cure et chez 23 % des patients au total (6 % des cures). Le temps médian avant apparition d'une neutropénie sévère a été de neuf jours et la durée médiane de sept jours. La neutropénie sévère a duré plus de sept jours dans 11 % de l'ensemble des cures. Parmi les patients traités au cours des études cliniques (incluant les patients avec une neutropénie sévère et ceux sans neutropénie sévère), 11 % (4 % des cures) ont développé une fièvre et 26 % (9 % des cures) ont développé une infection. De plus, 5 % de l'ensemble des patients traités (1 % des cures) ont développé un syndrome septique (voir rubrique 4.4).

Thrombocytopénie : sévère (nombre de plaquettes inférieur à 25 x 109/l) chez 25 % des patients (8 % des cures) ; modérée (nombre de plaquettes entre 25,0 x 109/l et 50,0 x 109/l) chez 25 % des patients (15 % des cures). Le temps médian avant apparition d'une thrombocytopénie sévère a été de 15 jours et la durée médiane de cinq jours. Une transfusion de plaquettes a été nécessaire dans 4 % des cures. Des cas de séquelles significatives liées à la thrombocytopénie incluant des décès dus à des saignements de la tumeur ont été peu fréquemment rapportés.

Anémie : modérée à sévère (Hb ≤ 8,0 g/dl) chez 37 % des patients (14 % des cures). 52 % des patients (21 % des cures) ont reçu une transfusion de globules rouges.

Non-hématologiques

Les effets non-hématologiques le plus souvent rapportés ont été d'ordre gastro-intestinal tels que nausées (52 %), vomissements (32 %) et diarrhées (18 %), constipation (9 %) et mucites (14 %). La fréquence des nausées, des vomissements, des diarrhées et des mucites sévères (grade 3 ou 4) a été respectivement de 4, 3, 2 et 1 %.

Des douleurs abdominales bénignes ont aussi été rapportées chez 4 % des patients.

Il a été observé une fatigue chez environ 25 % des patients et une asthénie chez environ 16 % d'entre eux au cours de leur traitement par topotécan. La fréquence des fatigues et asthénies sévères (grade 3 ou 4) a été respectivement de 3 et 3 %.

Une alopécie totale ou prononcée a été observée chez 30 % des patients et une alopécie partielle, chez 15 % d'entre eux.

D'autres manifestations sévères à type d'anorexie (12 %), de malaise (3 %) et d'hyperbilirubinémie (1 %) liées ou possiblement liées au traitement par topotécan ont été observées.

Des réactions d’hypersensibilité incluant rash, urticaire, angio-œdème et réactions anaphylactiques ont été rarement rapportées. Dans les études cliniques, un rash a été rapporté chez 4 % des patients et un prurit chez 1.5 % des patients.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillancecontinue du rapport bénéfice/risque du médicament.Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Des cas de surdosage ont été rapportés chez des patients traités par topotécan administrévoiepar intraveineuse (jusqu'à 10 fois la dose recommandée) ou sous forme de gélules (jusqu'à5 fois la dose recommandée). Les signes et symptômes observés lors d'un surdosage étaientsimilaires aux effets indésirables associés au topotécan (voir rubrique 4.8). Les complicationsprincipales d'un surdosage sont une myélosuppression et une mucite. De plus, des casd'élévation des enzymes hépatiques ont été rapportés lors de surdosage en topotécan administré par voie intraveineuse.

Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage en topotécan. Toute prise en charge complémentaire doit être définie en fonction du tableau clinique ou des recommandations descentres

antipoisons, lorsqu'elles sont disponibles.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique : Autre agent antinéoplasique: code ATC : L01XX17.

L'activité anti-tumorale du topotécan se caractérise par l'inhibition de la topoisomérase-I, enzyme qui joue un rôle essentiel dans la réplication de l'ADN, en levant la contrainte de torsion en aval de la fourche de réplication. Topotécan inhibe la topoisomérase I en stabilisant le complexe covalent enzyme/ADN (ayant une cassure monobrin), étape intermédiaire du mécanisme catalytique. L'inhibition de la topoisomérase-I par topotécan se traduit au niveau cellulaire par l'induction des lésions simple-brin de l'ADN.

Cancer de l’ovaire en rechute

Dans une étude comparant topotécan au paclitaxel chez des patientes ayant un cancer de l’ovaire et pré-traitées par une chimiothérapie à base de platine (n=112 et 114 respectivement), les taux de réponse (IC 95 %)à ont été de 20.5 % (13 %, 28%) contre 14 % (8 %, 20 %) et le temps de progression médian de 19 semaines avec topotécan contre 15 semaines avec paclitaxel (test du log- rank 0.7[0.6, 1.0]. La survie globale médiane a été de 62 semaines pour topotécan contre 53 semaines pour paclitaxel (test du log-rank 0.9[0.6, 1.3).]

Le taux de réponse pour la totalité des études sur le cancer de l’ovaire (n= 392, tous précédemment traités avec cisplatine ou cisplatine et paclitaxel) a été de 16 %. Dans les études cliniques, le temps médian de réponse a été de 7.6-11.6 semaines. Chez les patients réfractaires ou ayant rechutés dans les 3 mois suivant le traitement par cisplatine (n=186), le taux de réponse a été de 10 %.

Ces données doivent être évaluées en tenant compte du profil de tolérance global de ces médicaments, et en particulier de la toxicité hématologique élevée (voir rubrique 4.8).

Une analyse rétrospective complémentaire a été conduite chez 523 patientes en rechute d’un cancer de l’ovaire. 87 réponses complètes et partielles ont été observées, dont 13 obtenues au cours des cycles 5 et 6 et 3 obtenues après. Pour les patientes ayant reçu plus de 6 cycles, 91 % ont terminé l’étude comme prévu ont été traitées jusqu’à progression de la maladie avec seulement 3 % de sorties d’essai pour effets indésirables.

Cancer du poumon à petites cellules en rechute

Une étude clinique de phase III (Etude 478) a évalué l’utilisation d’un traitement symptomatique adapté (Best Supportive Care, BSC) seul (n=70) ou associé au topotécan oral (n=71) chez des patients en rechute après un traitement de première ligne (délai de progression – Time to progression,

TTP- médian après traitement de première ligne : 84 jours pour topotécan oral + BSC ; 90 jours pour BSC seul) lorsque la réintroduction de la première ligne de chimiothérapie intraveineuse n’était pas appropriée. Le groupe topotécan oral + BSC présentait une amélioration significative de la survie globale comparé au groupe BSC seul (Log-rank p = 0,0104). Le hazard ratio non ajusté du groupe topotécan oral + BSC comparé au groupe BSC seul était de 0,64 (95 % IC : 0,45 – 0,90).

Le temps de survie médian chez les patients traités avec topotécan + BSC a été de 25,9 semaines (IC 95 % : 18.3, 31.6) alors que chez les patients recevant uniquement le BSC, le temps de survie médian a été de 13,9 semaines (IC 95 % : 11,1 - 18,6) (p = 0,0104).

L’auto évaluation des symptômes des patients utilisant une évaluation ouverte montre une tendance à l’amélioration des symptômes avec le topotécan oral + BSC.

Une étude de phase 2 (Etude 065) et une étude de phase 3 (Etude 396) ont été menées pour évaluer l’efficacité du topotécan oral versus le topotécan intraveineux chez des patients en rechute depuis plus de 90 jours après la fin d’un premier traitement par chimiothérapie (voir tableau 1). Le topotécan oral et intraveineux montre une palliation des symptômes similaires chez les patients ayant un CPPC en rechute sensible et auto-évaluant leurs symptômes sur une échelle ouverte dans chacune de ces deux études.

Tableau 1. Résumé de la survie, du taux de réponse, et du temps de progression chez des patients avec un CPPC traités par Topotécan oral ou IV.

 

 

Etude 065

Etude 396

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Topotécan

 

Topotécan

Topotécan

 

Topotécan

 

 

oral

 

IV

oral

 

IV

 

 

(N = 52)

 

(N = 54)

(N = 153)

 

(N = 151)

Médiane de survie (semaines)

 

32,3

25,1

33,0

35,0

(IC 95 %)

 

(26,3, 40,9)

(21,1, 33,0)

(29,1, 42,4)

(31,0, 37,1)

Rapport des risques

 

0,88 (0,59, 1,31)

0,88 (0,7, 1,11)

(IC 95 %)

 

 

 

 

 

 

 

Taux de réponse (%)

 

23,1

 

14,8

18,3

 

21,9

(IC 95%)

 

(11,6, 34,5)

 

(5,3, 24,3)

(12,2, 24,4)

 

(15,3, 28,5)

Différence entre les taux de

 

8,3 (-6,6, 23,1)

-3,6 (-12,6, 5,5)

réponse (IC 95 %)

 

 

 

 

 

 

 

Temps moyen de

 

14,9

 

13,1

11,9

 

14,6

progression (semaines)

 

 

 

 

 

 

 

(IC 95 %)

 

(8,3, 21,3)

 

(11,6, 18,3)

(9,7, 14,1)

 

(13,3, 18,9)

Rapport des risques

 

0,90 (0,60, 1,35)

1,21 (0,96, 1,53)

(IC 95 %)

 

 

 

 

 

 

 

N = nombre total de patients traités.

 

 

 

 

 

 

 

IC = Intervalle de Confiance.

 

 

 

 

 

 

Dans un autre essai clinique de phase III randomisé comparant le topotécan IV au cyclophosphamide, adriamycine (doxorubicine) et vincristine (protocole CAV) chez les patients en rechute et sensibles à la première ligne de traitement, le taux de réponse global était de 24,3 % dans le groupe topotécan comparé à 18,3 % dans le groupe CAV. Le délai médian de progression était similaire dans les

2 groupes (13,3 semaines et 12,3 semaines respectivement). La médiane de survie pour les 2 groupes était de 25,0 et 24,7 semaines respectivement. Le risque relatif en terme de survie entre le topotécan IV et le protocole CAV était de 1,04 (IC 95 % : 0,78 – 1,40).

Le taux de réponse au topotécan dans l’ensemble des études sur le CPPC (n = 480) pour les patients en rechute et sensibles à une première ligne de traitement était de 20,2 %. La médiane de survie était de 30,3 semaines (IC 95 % : 27.6, 33.4).

Dans une population de patients réfractaires (ceux ne répondant pas à la première ligne de traitement), le taux de réponse au topotécan était de 4,0 %.

Carcinome du col de l’utérus

Dans un essai clinique randomisé comparatif de phase III réalisé par le « Gynaecological Oncology Group » (GOG 0179), l’association topotécan + cisplatine (n = 147) a été comparée au cisplatine en monothérapie (n = 146) chez les patientes atteintes d’un carcinome du col de l’utérus de stade histologique IV-B confirmé, en rechute ou réfractaire qui ne relève pas d’un traitement curatif par chirurgie et/ou radiothérapie. L’association topotécan + cisplatine a montré un bénéfice statistiquement significatif sur la survie globale par rapport au cisplatine en monothérapie après ajustement pour analyses intermédiaires (Log-rank p = 0,033).

Tableau 2. Résultats de l’étude GOG-0179

Population en intention de traiter (ITT)

 

Cisplatine 50 mg/m2 J.1 q21 d.

 

Cisplatine 50 mg/m2 J.1 +

 

 

 

 

Topotécan 0,75 mg/m2 x3J q21

Survie (mois)

n = 146

 

 

n = 147

Médiane (IC 95%)

6,5 (5,8 - 8,8)

 

 

9,4 (7,9 - 11,9)

Rapport des risques

 

0,76 (0,59 - 0,98)

(IC 95%)

 

 

 

 

Valeur p du test

 

 

0,033

logarithmique par rangs

 

 

 

 

 

 

Patients sans chimioradiothérapie par cisplatine préalable

 

Cisplatine

 

 

Topotécan/Cisplatine

Survie (mois)

n = 46

 

 

n = 44

Médiane (IC 95%)

8,8 (6,4 - 11,5)

 

 

15,7 (11,9 - 17,7)

Rapport des risques

 

0,51 (0,31 à 0,82)

(IC 95%)

 

 

 

 

 

 

Patients avec chimioradiothérapie par cisplatine préalable

 

Cisplatine

 

 

Topotécan/Cisplatine

Survie (mois)

n = 72

 

 

n = 69

Médiane (IC 95%)

5,9 (4,7 - 8,8)

 

 

7,9 (5,5 - 10,9)

Rapport des risques

 

0,85 (0,59 à 1,21)

(IC 95%)

 

 

 

 

Chez les patientes (n = 39) présentant des récurrences dans les 180 jours suivant la chimioradiothérapie avec cisplatine, la survie médiane pour le bras topotécan + cisplatine était de

4,6 mois (IC 95 % : 2,6 à 6,1) contre 4,5 mois (IC 95 % : 2,9 à 9,6) pour le bras cisplatine, avec un HR

de 1,15 (0,59 à 2,23). Chez ces patientes (n = 102) avec récurrence après 180 jours, la survie médiane pour le bras topotécan + cisplatine était de 9,9 mois (IC 95 % : 7 à 12,6) contre 6,3 mois (IC 95 % : 4,9 à 9,5) pour le bras cisplatine avec un HR de 0,75 (0,49 à 1,16).

Population pédiatrique

Topotécan a été également évalué dans la population pédiatrique; cependant, seules des données limitées sur l’efficacité et la tolérance sont disponibles.

Dans un essai ouvert incluant des enfants (n = 108, tranche d'âge : nourrissons à 16 ans) atteints de tumeurs solides récidivantes ou en progression, topotécan a été administré à la dose initale de

2,0 mg/m2 en perfusion de 30 minutes pendant 5 jours puis toutes les 3 semaines pendant une année au maximum selon la réponse observée. Les tumeurs étudiées étaient de type : sarcome d'Ewing/tumeur neuroectodermale primitive, neuroblastome, ostéoblastome, et rhabdomyosarcome. L'activité antitumorale a été démontrée principalement chez les patients ayant un neuroblastome. Les toxicités de topotécan dans cette population pédiatrique atteinte de tumeurs solides en rechute ou réfractaires étaient semblables à celles observées préalablement chez les patients adultes. Dans cette étude, quarante six patients (43 %) ont reçu du G-CSF sur 192 cures (42,1 %); soixante cinq (60 %) ont reçu des transfusions de concentré de globules rouges et cinquante (46 %) des plaquettes sur 139 et 159 cures (30,5 % et 34,9 %) respectivement. En raison de la myelosupression dose limitante, la Dose Maximale Tolérée (DMT) a été établie à 2,0 mg/m²/jour avec le G-CSF et 1,4 mg/m²/jour sans G-CSF dans une étude de pharmacocinétique dans une population pédiatrique atteinte de tumeurs réfractaires solides (voir rubrique 5.2).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Après une perfusion intraveineuse de topotécan de 30 minutes à des doses de 0,5 à 1,5 mg/m²/jour sur cinq jours, il a été démontré que topotécan a une clairance plasmatique élevée de 62 l/h (DS 22), correspondant à environ 2/3 du flux sanguin hépatique. Son volume de distribution était également important, près de 132 l (DS 57) et sa demi-vie relativement courte de 2 à 3 heures. La comparaison des paramètres pharmacocinétiques n'a suggéré aucun changement de la pharmacocinétique pendant les 5 jours d'administration. L'aire sous la courbe (AUC) a augmenté à peu près proportionnellement à la dose. Il n’y a pas ou peu d’accumulation du topotécan lors de l’administration de doses répétées journalières et il n’a pas été mis en évidence de modification de la PK après administration de doses multiples. Les études pré cliniques indiquent une faible liaison du topotécan aux protéines plasmatiques (35 %) et une distribution entre cellules sanguines et plasma assez homogène.

L'élimination du topotécan n'a été que partiellement étudiée chez l'homme. La voie principale de clairance du topotécan a été l'hydrolyse du cycle lactone pour former un carboxylate à cycle ouvert.

La métabolisation représente moins de 10 % de l’élimination du topotécan. Un métabolite N- déméthylé, pour lequel une activité inférieure ou égale à la molécule mère a été montrée sur des modèles cellulaires, a été retrouvé dans les urines, le plasma et les fécès. Le rapport moyen des AUC métabolite/molécule mère était inférieur à 10 %, à la fois pour le topotécan total et le topotécan lactone. Un dérivé O-glucurono-conjugué du topotécan et du N-déméthyl-topotécan a été identifié dans l’urine.

La quantité totale de molécules apparentées au médicament retrouvées représente 71 à 76 % de la dose de topotécan administrée par voie IV sur 5 jours. Approximativement 51 % sont éliminés sous forme de topotécan total et 3 % sous forme de N-déméthyl-topotécan dans l’urine. L’élimination fécale du topotécan sous forme totale représente 18 % alors que l’élimination fécale du N-déméthyl-topotécan est de 1,7 %. Au total, le métabolite N-démethylé représente en moyenne moins de 7 % (intervalle entre 4 et 9 %) de l’ensemble des molécules apparentées au médicament retrouvées dans l’urine et les fécès. Moins de 2 % du dérivé O-glucurono-conjugué du topotécan et O-glucurono-conjugué du N- déméthyl-topotécan sont retrouvés au niveau de l’urine.

Les données in vitro sur des microsomes hépatiques humain indiquent la présence d'une faible quantité de topotécan N-déméthylé. In vitro, topotécan n'a inhibé chez l'homme ni les enzymes P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, ou CYP4A, ni les enzymes cytosoliques (la dihydropyrimidine ou la xanthine oxydase).

Lorsque topotécan est administré en association avec cisplatine (cisplatine à J1, topotécan de J1 à J5), la clairance du topotécan était diminuée à J5 par rapport à J1 (19,1 L/h/m2 versus 21,3 L/h/m2 [n = 9]) (voir rubrique 4.5).

La clairance plasmatique chez les patients ayant une insuffisance hépatique (bilirubinémie entre 1,5 et 10 mg/dl) a diminué jusqu'à 67 % par rapport au groupe témoin. La demi-vie du topotécan a

augmenté d'environ 30 %, mais aucun changement du volume de distribution n'a été noté. La clairance plasmatique du topotécan total (formes active et inactive) chez l'insuffisant hépatique n'a diminué que d'environ 10 % par rapport aux patients du groupe témoin.

La clairance plasmatique chez l'insuffisant rénal (clairance de la créatinine entre 41 et 60 ml/min) a diminué jusqu'à environ 67 % par rapport aux patients du groupe témoin. Le volume de distribution a diminué légèrement, et par conséquent, la demi-vie n'a augmenté que de 14 %. Chez l'insuffisant rénal modéré, la clairance plasmatique du topotécan a été réduite à 34 % de la valeur du groupe témoin. La demi-vie moyenne est passée de 1,9 à 4,9 heures.

Au cours d'une étude de population, un certain nombre de facteurs dont l'âge, le poids et l'ascite n'ont pas eu d'effet significatif sur la clairance du topotécan total (formes active et inactive).

Pédiatrie

La pharmacocinétique du topotécan administré en perfusion de 30 minutes pendant 5 jours a été évaluée dans deux études. Une étude incluait des doses allant de 1,4 mg/m2 à 2,4 mg/m2 chez des enfants (âgés de 2 à 12 ans, n = 18), des adolescents (âgés de 12 à 16 ans, n = 9), et des jeunes adultes (âgés de 16 à 21 ans, n = 9) atteints de tumeurs solides réfractaires. La seconde étude incluait des doses allant de 2,0 mg/m2 à 5,2 mg/m2 chez des enfants (n = 8), des adolescents (n = 3), et des jeunes adultes (n = 3) atteints de leucémie. Dans ces études, il n'y avait aucune différence apparente concernant la pharmacocinétique du topotécan observée chez les enfants, les adolescents, et les jeunes adultes atteints d’une tumeur solide ou d’une leucémie, mais ces données sont trop limitées pour en tirer des conclusions précises.

5.3 Données de sécurité préclinique

Topotécan, de par son mécanisme d'action, s'est montré génotoxique in vitro lors des tests sur cellules de mammifères (cellules de lymphome de souris et lymphocytes humains) et in vivo sur les cellules de la moelle osseuse de souris. Topotécan s'est également révélé embryotoxique et foetotoxique lorsqu'il est administré chez le rat et le lapin.

Dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat avec le topotécan, il n’y a pas eu d’effet sur la fertilité mâles et ou femelle ; cependant, chez les femelles, une ovulation multiple et une légère augmentation de la perte pré-implantatoire ont été observées.

Le potentiel carcinogène du topotécan n'a pas été étudié.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Mannitol (E421)

Acide tartrique (E334)

Hydroxyde de sodium

Acide chlorhydrique (E507)

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments hormis ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

Flacons 4 ans.

Solutions reconstituées et diluées :

La stabilité physico-chimique de la solution à diluer a été démontrée pendant 24 heures à 25 ± 2°C dans des conditions normales de luminosité et pendant 24 heures à 2°C-8°C lorsque le produit était protégé de la lumière.

La stabilité physico-chimique de la solution obtenue après dilution dans une solution pour injection de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou dans une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5 %) a été démontrée pendant 4 heures à 25 ± 2°C, dans des conditions normales de luminosité. Les solutions à diluer testées ont été conservées à 25 ± 2°C pendant 12 heures et 24 heures respectivement après reconstitution, puis diluées.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, sauf si la reconstitution/dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver le flacon dans son emballage extérieur afin de protéger ce médicament de la lumière.

Pour les conditions de conservation du produit reconstitué et dilué, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon (8 ml) en verre transparent de type I, avec bouchon de couleur grise en caoutchouc de bromobutyle et un scellage en aluminium recouvert d’une capsule flip-off. Les flacons peuvent ou ne peuvent pas être entourés d’un film protecteur.

Potactasol est commercialisé en carton de 1 flacon.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Les flacons de Potactasol 4 mg doivent être reconstitués avec 4 ml d'eau pour préparations injectables. La solution reconstituée transparente est de couleur jaune pâle et contient 1 mg par ml de topotécan. Le volume approprié de solution reconstituée doit être dilué dans une solution pour injection de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) ou une solution pour perfusion intraveineuse de glucose 5 % (50 mg/ml) afin d'obtenir une concentration finale comprise entre 25 et 50 microgrammes/ml.

Les procédures habituelles pour la manipulation correcte et l'élimination des médicaments anticancéreux doivent être adoptées, c'est-à-dire :

1.La reconstitution et la dilution du médicament doivent être réalisées par un personnel qualifié.

2.La préparation doit être réalisée dans une zone réservée à cet effet dans des conditions aseptiques.

3.Des gants à usage unique, lunettes, vêtement et masque de protection appropriés doivent être portés.

4.Des précautions doivent être prises afin d’éviter que le produit ne rentre accidentellement en contact avec les yeux. En cas de contact avec les yeux, rincer abondamment avec de l'eau. Ensuite, demandez un diagnostic par un médecin.

5.En cas de contact avec la peau, rincer abondamment la zone affectée avec de l'eau. Toujours se laver les mains après avoir enlevé les gants.

6.Pas de manipulation des cytotoxiques par des employées enceintes.

7.Des précautions particulières doivent être prises pour l’élimination des déchets (seringues, aiguilles etc.) utilisés pour reconstituer et/ou diluer les produits cytotoxiques. Tout produit inutilisé ou déchet doivent être éliminés en conformité avec les exigences locales. Tout le matériel utilisé pour l'administration et le nettoyage, dont les gants, doit être placé dans des sacs destinés aux déchets à hauts risques et être incinéré à température élevée. Les déchets liquides peuvent être éliminés par évacuation dans les canalisations d'eau et lavage à grande eau.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76-78

IS-220 Hafnarfjörður

Islande

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/10/660/002

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de la première autorisation : 6 janvier 2011

Date du dernier renouvellement :

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament (EMEA) http://www.ema/europa.eu/.

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