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Procysbi (mercaptamine bitartrate) – Résumé des caractéristiques du produit - A16AA04

Updated on site: 09-Oct-2017

Nom du médicamentProcysbi
Code ATCA16AA04
Substancemercaptamine bitartrate
FabricantHorizon Pharma Europe BV

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

PROCYSBI 25 mg gélules gastro-résistantes

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 25 mg de cystéamine (sous forme de bitartrate de mercaptamine).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule gastro-résistante.

Gélules de taille 3 avec un corps bleu clair portant l’inscription «25 mg» en encre blanche et une coiffe bleu clair portant le logo de Raptor en encre blanche.

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

PROCYSBI est indiqué pour le traitement de la cystinose néphropathique confirmée. La cystéamine réduit l’accumulation de cystine dans certaines cellules (telles que leucocytes, myocytes et hépatocytes) des patients atteints de cystinose néphropathique et, si le traitement est commencé tôt, elle retarde l’apparition d’une insuffisance rénale.

4.2Posologie et mode d’administration

Le traitement par PROCYSBI doit être instauré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans le traitement de la cystinose.

Posologie

L’objectif thérapeutique est de maintenir un taux de cystine intra-leucocytaire inférieur à 1 nmol d’hémicystine/mg de protéine, 30 mn après la prise du médicament en ajustant la dose. Chez les patients traités par une dose stable de PROCYSBI et qui n’ont pas facilement accès à une structure appropriée pour doser la cystine intra-leucocytaire, l’objectif du traitement doit être de maintenir une concentration plasmatique de la cystéamine supérieure à 0,1 mg/l, 30 mn après la prise du médicament.

Passage à PROCYSBI des patients prenant des gélules de bitartrate de cystéamine à libération immédiate

Les patients atteints de cystinose traités par du bitartrate de cystéamine à libération immédiate peuvent prendre la dose quotidienne totale de PROCYSBI égale à leur précédente dose quotidienne totale de bitartrate de cystéamine à libération immédiate.

Chez les patients qui passent du bitartrate de cystéamine à libération immédiate à PROCYSBI, il convient de mesurer les taux de cystine intra-leucocytaires après 2 semaines, puis tous les 3 mois, pour déterminer la posologie optimale décrite ci-dessus.

Horaire des dosages: la concentration de la cystine intra-leucocytaire et/ou de la cystéamine plasmatique doit être mesurée 12,5 heures après la dose de la veille au soir c’est à dire 30 minutes après l’administration de la dose suivante du matin.

Patients adultes nouvellement diagnostiqués

Les patients adultes nouvellement diagnostiqués doivent commencer avec 1/6 à 1/4 de la dose d’entretien de PROCYSBI prévue. La dose d’entretien ciblée est de 1,3 gramme/m2/jour, divisée en deux, prises séparées de 12 heures. La dose est augmentée si la tolérance est correcte et si le taux de cystine intra- leucocytaire est supérieur à 1 nmol d’hémicystine/mg de protéine. La dose maximale recommandée de cystéamine est de 1,95 g/m2/jour. L’utilisation de doses supérieures à 1,95 g/m2/jour n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique nouvellement diagnostiquée

La dose d’entretien de 1,3 gramme/m2/jour peut être déterminée approximativement à l’aide du tableau suivant, qui tient compte de la surface corporelle ainsi que du poids du patient.

 

Poids en kilogrammes

Dose recommandée en mg

 

toutes les 12 heures

 

 

 

 

– 5

 

5 – 10

 

– 15

 

– 20

 

– 25

 

– 30

 

– 40

 

– 50

 

> 50

Populations spéciales

 

 

Patients ayant une mauvaise

tolérance à la cystéamine

Chez les patients ayant une mauvaise tolérance à la cystéamine un bénéfice significatif du traitement est attendu si les taux de cystine intra-leucocytaires sont inférieurs à 2 nmol d’hémicystine/mg de protéine. La dose de cystéamine peut être augmentée jusqu’à un maximum de 1,95 gramme/m2/jour pour atteindre ce taux. La dose de 1,95 gramme/m2/jour de bitartrate de cystéamine à libération immédiate a été associée à une augmentation du nombre d’arrêt du traitement, en raison d’une intolérance et d’une augmentation de l’incidence d’effets indésirables. Si la cystéamine est initialement faiblement tolérée en raison de symptômes gastro-intestinaux (GI) ou d’éruptions cutanées passagères, le traitement doit être temporairement arrêté, puis réinstauré à une dose plus faible et augmenté progressivement jusqu’à la dose appropriée (voir rubrique 4.4).

Patients sous dialyse ou après transplantation

L’expérience limitée montre que certaines formes de cystéamine sont moins bien tolérées (c’est-à-dire entraînent davantage d’effets secondaires) par les patients sous dialyse. Une surveillance plus étroite des taux de cystine intra-leucocytaires est recommandée chez ces patients.

Patients souffrant d’insuffisance rénale

Aucun ajustement de la posologie n’est généralement nécessaire; il convient cependant de surveiller les taux de cystine intra-leucocytaire.

Patients souffrant d’insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la posologie n’est généralement nécessaire; il convient cependant de surveiller les taux de cystine intra-leucocytaire.

Mode d’administration

Voie orale. Le bitartrate de cystéamine ne doit pas être administré avec des aliments riches en graisses ou en protéines, ni avec des aliments très froids, tels que des crèmes glacées.

En cas d’omission d’une dose

En cas d’omission d’une dose, il convient de la prendre aussitôt que possible. S’il reste moins de quatre heures avant la prochaine prise, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais reprendre l’horaire de prise habituel. Il ne doit pas prendre de double dose.

Administration avec des aliments

Les patients doivent essayer d’éviter de prendre de la nourriture ou des laitages au moins 1 heure avant et 1 heure après la prise de PROCYSBI. S’il n’est pas possible de rester à jeun pendant cette période, il est

possible de prendre une petite quantité ( 100 grammes) de nourriture (de préférence des hydrates de carbone), dans l’heure qui précède ou qui suit l’administration de PROCYSBI. Il est important de prendre les doses de PROCYSBI de façon constante et reproductible par rapport à la prise d’aliments (voir rubrique 5.2).

Chez les patients pédiatriques jusqu’à l’âge d’environ 6 ans, chez qui il existe un risque de fausse route, les gélules doivent être ouvertes et leur contenu saupoudré sur les aliments ou dispersé dans les liquides énumérés ci-dessous.

Saupoudrage sur des aliments

Les gélules de la dose du matin, ou du soir, doivent être ouvertes et leurs contenus saupoudrés sur environ 100 grammes de compote de pomme ou de gelée de fruits rouges. Mélanger doucement les granules de cystéamine avec l’aliment. La quantité totale de mélange doit être avalée. Il est possible de boire ensuite 250 ml d’un liquide acide ou de jus fruit (par exemple, du jus d’orange ou tout autre jus de fruit acide). Le mélange doit être pris dans les 2 heures qui suivent sa préparation et doit être conservé au réfrigérateur entre le moment de sa préparation et celui de son administration.

Administration par sonde d’alimentation

Les gélules de la dose du matin, ou du soir, doivent être ouvertes et leurs contenus saupoudrés sur environ 100 grammes de compote de pomme ou de gelée de fruits rouge. Verser lentement les granules de cystéamine sur l’aliment et mélanger doucement. Le mélange doit ensuite être administré via une sonde de gastrostomie, une sonde nasogastrique ou une sonde de gastrostomie-jéjunostomie. Il doit être administré dans les 2 heures qui suivent sa préparation et doit être conservé au réfrigérateur entre le moment de sa préparation et celui de son administration.

Dispersion dans du jus d’orange ou tout autre jus de fruit acide

Les gélules de la dose du matin, ou du soir, doivent être ouvertes et leurs contenus dispersés dans 100 à 150 ml de jus de fruit acide. La dose peut être administrée selon l’une des deux méthodes suivantes:

Option 1 / Seringue: mélanger doucement pendant 5 minutes, puis aspirer le mélange de granules de cystéamine et de jus de fruit acide dans une seringue doseuse.

Option 2 / Tasse: mélanger doucement pendant 5 minutes dans une tasse ou agiter doucement pendant 5 minutes dans une tasse à couvercle (par exemple, un gobelet avec couvercle à bec pour bébé). Boire le mélange de granules de cystéamine et de jus de fruit acide.

Le mélange doit être administré (bu) dans les 30 minutes qui suivent sa préparation et doit être conservé au réfrigérateur entre le moment de sa préparation et celui de son administration.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif, à toute forme de cystéamine (mercaptamine) ou à l’un des autres excipients énumérés à la rubrique 6.1.

Hypersensibilité à la pénicillamine.

Allaitement.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Le traitement par la cystéamine doit être débuté rapidement après la confirmation du diagnostic (c’est-à- dire de l’augmentation du taux de cystine intra-leucocytaire), afin d’en obtenir un bénéfice maximal.

L’utilisation de doses supérieures à 1,95 g/m2/jour n’est pas recommandée (voir rubrique 4.2).

La cystéamine orale ne prévient pas les dépôts oculaires de cristaux de cystine; il convient donc de poursuivre l’usage de toute solution ophtalmique de cystéamine prescrite dans cette indication.

Si une grossesse est diagnostiquée ou prévue, il faut prudemment reconsidérer le traitement et informer la patiente du risque tératogène potentiel de la cystéamine (voir rubrique 4.6).

Les gélules entières de PROCYSBI ne doivent pas être administrées telles quelles aux enfants âgés de moins de 6 ans environ, en raison du risque de fausse route (voir rubrique 4.2).

Risques dermatologiques

Chez des patients traités par de fortes doses de bitartrate de cystéamine à libération immédiate ou d’autres sels de cystéamine, des lésions cutanées graves ont été rapportées, qui ont répondu à la diminution de la dose de cystéamine. Les médecins doivent systématiquement surveiller la peau et les os des patients recevant de la cystéamine.

En cas d’apparition d’anomalies cutanées ou osseuses, la dose de cystéamine doit être réduite ou arrêtée. Le traitement peut être repris à une dose plus faible sous étroite surveillance, puis faire l’objet d’une titration croissante lente jusqu’à la dose thérapeutique appropriée (voir rubrique 4.2). En cas d’éruption cutanée grave, comme un érythème polymorphe bulleux ou une nécrolyse épidermique toxique, la cystéamine ne doit pas être administrée à nouveau (voir rubrique 4.8).

Risques gastro-intestinaux

Des ulcères et saignements gastro-intestinaux ont été signalés chez des patients recevant du bitartrate de cystéamine à libération immédiate. Les médecins doivent rester vigilants pour détecter tout signe d’ulcère et de saignement et doivent informer les patients et/ou les gardes-malades des signes et symptômes d’une toxicité gastro-intestinale grave et des mesures à prendre en cas de survenue.

Des symptômes d’atteinte du tractus gastro-intestinal, tels que des nausées, des vomissements, une anorexie et des douleurs abdominales, ont été associés à la cystéamine.

Des sténoses iléo-cæcales et du colon (colopathie fibrosante) ont d’abord été décrites chez des patients atteints de mucoviscidose, qui recevaient de fortes doses d’enzymes pancréatiques sous forme de comprimés avec un enrobage entérique de copolymère acide méthacrylique - acrylate d’éthyle, un des excipients de PROCYSBI. Par mesure de précaution, les symptômes abdominaux inhabituels ou les modifications des symptômes abdominaux doivent être médicalement évalués, pour exclure la possibilité d’une colopathie fibrosante.

Risques pour le système nerveux central (SNC)

Des atteintes du SNC, tels que crises d’épilepsie, léthargie, somnolence, dépression et encéphalopathie, ont été associées à la cystéamine. Si des symptômes affectant le SNC se développent, le patient doit être minutieusement évalué et la dose ajustée si nécessaire. Les patients ne doivent pas participer à des activités potentiellement dangereuses, jusqu’à ce que les effets de la cystéamine sur leurs performances psychiques soient connus (voir rubrique 4.7).

Leucopénie et fonction hépatique anormale

La cystéamine a parfois été associée à une leucopénie réversible et une fonction hépatique anormale. Par conséquent, la numération de la formule sanguine et la fonction hépatique doivent être surveillées.

Hypertension intracrânienne bénigne

Des cas d’hypertension intracrânienne bénigne (ou de pseudotumeur cérébrale (PTC)) et/ou de papillœdème, associés au traitement par le bitartrate de cystéamine ont été rapportés; ils se sont résorbés après adjonction d’un traitement diurétique (expérience acquise après commercialisation avec le bitartrate de cystéamine à libération immédiate). Les médecins doivent demander aux patients de signaler toute survenue de l’un des symptômes suivants: maux de tête, acouphènes, sensation vertigineuse, nausée, diplopie, vision trouble, perte de vision, douleur à l’arrière des yeux ou douleur lors des mouvements oculaires. Un examen régulier des yeux est nécessaire pour identifier précocement cette maladie et un traitement approprié doit être mis en place lorsqu’elle survient, pour prévenir une perte de vision.

Informations importantes concernant certains composants de PROCYSBI

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’il est pratiquement «sans sodium».

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Il ne peut être exclu que la cystéamine soit un inducteur cliniquement important des cytochromes P450 (CYP), un inhibiteur de la P-gp et du BCRP au niveau de l’intestin et un inhibiteur des transporteurs intervenant dans l’absorption hépatique (OATP1B1, OATP1B3 et OCT1).

Co-administration avec des électrolytes et des minéraux de remplacement

La cystéamine peut être administrée avec des électrolytes (à l’exception du bicarbonate) et des minéraux de substitution nécessaires au traitement du syndrome de Fanconi, ainsi qu’avec de la vitamine D et de l’hormone thyroïdienne. Le bicarbonate doit être administré au moins une heure avant ou une heure après PROCYSBI, pour éviter une possible libération anticipée de la cystéamine.

L’indométacine et la cystéamine ont été utilisés conjointement chez certains patients. Chez des patients ayant subi une transplantation rénale, des traitements immunosuppresseurs ont été utilisés en association avec la cystéamine.

La co-administration de l’inhibiteur de la pompe à protons oméprazole et de PROCYSBI in vivo n’a montré aucun effet sur l’exposition totale (AUC) au bitartrate de cystéamine.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données pertinentes sur l’utilisation du bitartrate de cystéamine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, notamment une tératogénicité (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme est inconnu. L’effet d’une cystinose non traitée sur la grossesse est également inconnu. Par conséquent, le bitartrate de cystéamine ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, en particulier au cours du premier trimestre, à moins que cela ne soit absolument nécessaire (voir rubrique 4.4).

Si une grossesse est diagnostiquée ou envisagée, il est prudent de reconsidérer le traitement et informer la patiente du risque tératogène potentiel de la cystéamine.

Allaitement

L’excrétion de cystéamine dans le lait maternel n’a pas été étudiée. Cependant, au vu des résultats des études précliniques menées chez des femelles allaitantes et des nouveau-nés (voir rubrique 5.3), l’allaitement est contre-indiqué chez les femmes sous PROCYSBI (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Des effets sur la fertilité ont été observés dans des études animales (voir rubrique 5.3). Une azoospermie a été rapportée chez des hommes atteints de cystinose.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La cystéamine n’a qu’une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

La cystéamine peut induire une somnolence. En début de traitement, les patients doivent donc éviter les activités potentiellement dangereuses jusqu’à ce que les effets de ce médicament sur chaque individu soient connus.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Avec la formulation à libération immédiate du bitartrate de cystéamine, environ 35 % des patients sont susceptibles de présenter des effets indésirables. Ceux-ci concernent essentiellement l’appareil digestif et le système nerveux central. Lorsque ces effets apparaissent au début du traitement par la cystéamine, il est possible d’améliorer la tolérance en interrompant transitoirement le traitement et en le réintroduisant très progressivement.

Dans des études cliniques menées chez des volontaires sains, les effets indésirables étaient le plus souvent de très fréquents troubles gastro-intestinaux (16 %) ; il s’agissait principalement d’épisodes isolés de gravité légère ou modérée. Le profil des effets indésirables gastro-intestinaux (diarrhées et douleurs abdominales) chez les sujets sains était similaire à celui des patients.

Effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables rapportés ont été listés ci-dessous par appareil et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1 000,

< 1/100). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité:

Affections hématologiques et du

Peu fréquent: leucopénie

système lymphatique

 

Affections du système immunitaire

Peu fréquent: réaction anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la

Très fréquent: anorexie

nutrition

 

Affections psychiatriques

Peu fréquent: nervosité, hallucinations

Affections du système nerveux

Fréquent: céphalées, encéphalopathie

 

 

 

Peu fréquent: somnolence, convulsions

 

 

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: vomissements, nausées, diarrhée

 

 

 

Fréquent: douleurs abdominales, mauvaise

 

l’haleine, dyspepsie, gastro-entérite

 

 

 

Peu fréquent: ulcère gastro-intestinal

 

 

Affections de la peau et du tissus

Fréquent: odeur anormale de la peau, éruptions

sous-cutané

cutanées

 

Peu fréquent: changement de coloration des

 

cheveux, vergetures, fragilité cutanée

 

(pseudotumeur molluscoïde au niveau des coudes)

Affections musculo-squelettiques et

Peu fréquent: hyperlaxité articulaire, jambes

systémiques

douloureuses, genu valgum, ostéopénie, fracture par

 

tassement, scoliose

Affections du rein et des voies

Peu fréquent: syndrome néphrotique

urinaires

 

Troubles généraux et anomalies au

Très fréquent: léthargie, pyrexie

site d'administration

 

Fréquent: asthénie

 

Investigations

Fréquent: anomalies des tests de la fonction

 

hépatique

Description de certains effets indésirables

Expérience acquise lors des études cliniques menées avec PROCYSBI

Au cours des études cliniques visant à comparer PROCYSBI au bitartrate de cystéamine à libération immédiate, un tiers des patients ont présenté des affections gastro-intestinales très fréquentes (nausées, vomissements, douleurs abdominales). De fréquentes affections du système nerveux (céphalées, somnolence et léthargie) et de fréquents troubles généraux (asthénie) ont également été observés.

Expérience acquise après commercialisation avec le bitartrate de cystéamine à libération immédiate

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec le bitartrate de cystéamine à libération immédiate: hypertension intracrânienne bénigne (ou pseudotumeur cérébrale (PTC)) avec papillœdème, lésions cutanées, pseudotumeurs molluscoïdes, vergetures, fragilité cutanée, hyperlaxité articulaire, jambes douloureuses, genu valgum, ostéopénie, fracture par tassement et scoliose (voir rubrique 4.4).

Deux cas de syndrome néphrotique ont été rapportés dans les 6 mois qui ont suivi le début du traitement, avec récupération progressive à l’arrêt du traitement. L’examen histologique a conclu dans un cas à une glomérulonéphrite membraneuse de l’allogreffe rénale et, dans l’autre cas, à une néphrite interstitielle d’origine immuno-allergique.

Des cas de syndrome de type Ehlers-Danlos au niveau des coudes ont été rapportés chez des enfants recevant un traitement chronique à fortes doses de différentes formulations de cystéamine (chlorhydrate de cystéamine ou cystamine ou bitartrate de cystéamine), le plus souvent supérieures à la dose maximale de 1,95 g/m2/jour. Dans certains cas, ces lésions cutanées étaient associées à des vergetures et des lésions osseuses découvertes lors d’un examen radiologique. Les affections osseuses rapportées étaient genu valgum, jambes douloureuses et hyperlaxité articulaire, ostéopénie, fractures par tassement et scoliose. Dans les quelques cas où un examen histopathologique de la peau a été réalisé, les résultats laissaient supposer l’existence d’une angioendothéliomatose. Un patient est décédé à la suite d’une ischémie cérébrale aiguë associée à une vasculopathie prononcée. Chez certains patients, les lésions cutanées sur les coudes ont régressé après une réduction de la dose de cystéamine à libération immédiate (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Il est demandé aux professionnels de santé de déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Un surdosage en cystéamine peut provoquer une léthargie progressive.

En cas de surdosage, il convient d’assurer une assistance cardiovasculaire et respiratoire appropriée. On ne connaît pas d’antidote spécifique. On ignore si la cystéamine est éliminée par l’hémodialyse.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: autres médicaments des voies digestives et du métabolisme, code ATC: A16AA04.

La cystéamine est l’aminothiol stable le plus simple et un produit de dégradation de l’acide aminé cystéine. La cystéamine participe dans les lysosomes à une réaction d’échange thiol-disulfure transformant la cystine en cystéine et en un complexe de disulfures de cystéine-cystéamine, tous deux pouvant sortir des lysosomes chez les patients souffrant de cystinose.

Les sujets sains et les personnes hétérozygotes pour le gène de la cystinose ont des taux de cystine intra- leucocytaires inférieurs à 0,2 et habituellement inférieurs à 1 nmol d’hémicystine/mg de protéine respectivement. Les sujets atteints de cystinose présentent une augmentation des taux de cystine intra- leucocytaires supérieurs à 2 nmol d’hémicystine/mg de protéine.

Le taux de cystine intra-leucocyt aire est contrôlé chez ces patients afin de vérifier que la posologie est adaptée, les taux doivent être mesurés 30 minutes après la prise du médicament lorsqu’ils sont traités par PROCYSBI.

Une étude pivot de pharmacocinétique (PK) et de pharmacodynamie (PD) en cross-over, randomisée de phase 3 (qui était aussi la première étude randomisée réalisée avec le bitartrate de cystéamine à libération immédiate) a démontré qu’à l’état d’équilibre, chez les patients recevant PROCYSBI toutes les 12 heures (Q12H) les taux de cystine intra-leucocytaires étaient comparables à ceux obtenus avec le bitartrate de cystéamine à libération immédiate pris toutes les 6 heures (Q6H). Quarante-trois (43) patients ont été

randomisés: vingt-sept (27) enfants (âgés de 6 à 12 ans), quinze (15) adolescents (âgés de 12 à 21 ans) et un (1) adulte souffrant de cystinose et présentant une fonction rénale basée sur un débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé, corrigé pour la surface corporelle, supérieur à > 30 ml/minute/1,73 m2. Parmi ces quarante-trois (43) patients, deux (2) patients d’une même fratrie sont sortis de l’étude à la fin de la première période de l’étude en cross-over, en raison d’une intervention chirurgicale planifiée auparavant chez l’un (1) d’entre eux; quarante-et-un (41) patients ont terminé le protocole. Deux (2) patients ont été exclus de l’analyse per protocole, car leur taux de cystine intra-leucocytaire avait dépassé 2 nmol d’hémicystine/mg de protéine pendant la période de traitement par la cystéamine à libération immédiate. Trente-neuf (39) patients ont été inclus dans l’analyse principale finale per protocole de l’efficacité.

Per protocole (PP): Population (N = 39)

 

Bitartrate de cystéamine

PROCYSBI

 

à libération immédiate

 

 

Taux de cystine intra-leucocytaire

 

 

(moyenne MC ± ET) en nmol d’hémicystine/mg

0,44 ± 0,05

0,51 ± 0,05

de protéine

 

 

Effet du traitement

0,08 ± 0,03; 0,01 to 0,15; <0,0001

(moyenne MC ± ET; IC à 95,8 %; valeur de p)

 

 

Tous les patients évaluables en intention de traiter (ITT): Population (N = 41)

 

Bitartrate de cystéamine

PROCYSBI

 

à libération immédiate

 

 

Taux de cystine intra-leucocytaire

 

 

moyenne MC ± ET) en nmol d’hémicystine/mg

0,74 ± 0,14

0,53 ± 0,14

de protéine

 

 

Effet du traitement

-0,21 ± 0,14; -0,48 to 0,06; <0,001

(moyenne MC ± ET; IC à 95,8 %; valeur de p)

 

 

Quarante (40) sur quarante-et-un (41) patients ayant terminé l’étude pivot de phase 3 ont été inclus dans une étude prospective de PROCYSBI, qui est restée ouverte tant que PROCYSBI ne pouvait pas être prescrit par leur médecin. Dans cette étude, la cystine intra-leucocytaire restait en moyenne toujours sous contrôle optimal, en dessous de 1 nmol d’hémicystine/mg de protéine. Le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) n’a pas changé pour la population au fil du temps.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La biodisponibilité relative est de 125 % environ, par comparaison avec celle de la cystéamine à libération immédiate.

La prise de nourriture 30 minutes avant la prise de la dose réduit l’absorption de PROCYSBI (environ 35 % de diminution de l’exposition) de même que 30 minutes après la dose (environ 16 ou 45 % de diminution de l’exposition, respectivement pour les gélules intactes et ouvertes). La prise d’aliments deux heures après l’administration ne modifie pas l’absorption de PROCYSBI.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques in vitro de la cystéamine, essentiellement à l’albumine, est de 54 % environ et elle est indépendante de la concentration plasmatique du médicament sur l’ensemble de la plage thérapeutique.

Biotransformation

L’élimination de cystéamine inchangée dans les urines est comprise entre 0,3 % et 1,7 % de la dose quotidienne totale chez quatre patients; la plus grande partie de la cystéamine est excrétée sous forme de sulfate.

Des données in vitro suggèrent que le bitartrate de cystéamine est probablement métabolisé par plusieurs enzymes CYP, notamment CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP2E1. CYP2A6 et CYP3A4 ne participe pas au métabolisme du bitartrate de cystéamine dans les conditions expérimentales utilisées.

Élimination

La demi-vie terminale du bitartrate de cystéamine est de 4 heures environ.

Le bitartrate de cystéamine n’est pas un inhibiteur des CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4 in vitro.

In vitro: Le bitartrate de cystéamine est un substrat de la P-gp et de l’OCT2, mais pas du BCRP, ni des OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 et OCT1. Le bitartrate de cystéamine n’est pas un inhibiteur des OAT1, OAT3 et OCT2.

Populations spéciales

Les propriétés pharmacocinétiques du bitartrate de cystéamine n’ont pas été étudiées dans des populations spéciales.

5.3Données de sécurité précliniques

Bien que dans les publications des études de génotoxicité menées avec la cystéamine il ait été rapporté une induction d’aberrations chromosomiques dans des lignées de cellules eucaryotes en culture, des études spécifiques réalisées avec la cystéamine n’ont mis en évidence aucun effet mutagène dans le test d’Ames, ni clastogène chez la souris dans le test du micronoyau. Un test bactérien de mutation inverse («test d’Ames») a été réalisé avec le bitartrate de cystéamine utilisé pour PROCYSBI, qui n’a montré aucun effet mutagène dans ce test.

Des études de la reproduction ont mis en évidence des effets embryo-fœtotoxiques (résorptions et pertes post-implantatoires) chez des rates recevant une dose quotidienne de cystéamine de 100 mg/kg/jour et chez des lapines recevant 50 mg/kg/jour. Des effets tératogènes ont été décrits chez le rat lorsque la cystéamine est administrée durant la période d'organogenèse à la dose de 100 mg/kg/jour.

Cette dose équivaut chez le rat à 0,6 g/m²/jour, ce qui est légèrement inférieur à la dose d’entretien de cystéamine recommandée en clinique, qui est de 1,30 g/m²/jour. Il a été observé une diminution de la fertilité chez des rats à la dose de 375 mg/kg/jour, dose à laquelle la prise de poids a été retardée. À cette dose, un retard de la prise de poids et une diminution de la survie de la progéniture pendant la période d'allaitement ont également été notés. La cystéamine à fortes doses perturbe l’allaitement des nouveau-nés par leur mère. Des doses uniques du médicament inhibent la sécrétion de prolactine chez l’animal.

L’administration de cystéamine à des rats nouveau-nés a entraîné l’apparition de cataractes.

Des doses élevées de cystéamine, administrées par voie orale ou parentérale, provoquent des ulcères duodénaux chez le rat et la souris, mais pas chez le singe. L’administration expérimentale de ce

médicament entraîne une déplétion en somatostatine chez plusieurs espèces. Le retentissement de ce phénomène sur l’utilisation clinique du médicament est inconnu.

Aucune étude de carcinogénicité n’a été menée avec les gélules gastro-résistantes de bitartrate de cystéamine.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Contenu de la gélule

cellulose microcristalline

copolymère acide méthacrylique - acrylate d’éthyle hypromellose

talc

citrate de triéthyle laurilsulfate de sodium

Enveloppe de la gélule

gélatine

dioxyde de titane (E171) carmin d’indigo (E132)

Encre d’impression

shellac povidone

dioxyde de titane (E171)

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

18 mois

Après première ouverture du flacon: 30 jours.

6.4Précautions particulières de conservation

Avant ouverture, à conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C). Ne pas congeler. Après ouverture, à conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de la lumière et de l’humidité.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon de 50 ml en polyéthylène de haute densité (PEHD) blanc contenant 60 gélules, avec un cylindre dessiccant 2-en-1 et cylindre absorbeur d’oxygène, muni d’un bouchon sécurité enfant en polypropylène.

Le flacon contient deux cylindres en plastique utilisés pour une protection supplémentaire contre l’humidité et l’air.

Conserver les deux cylindres dans le flacon pendant la durée de son utilisation. Les cylindres peuvent être jetés avec le flacon après utilisation.

6.6Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Horizon Pharma Europe B.V.

Naritaweg 165

1043 BW Amsterdam

Pays-Bas

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/13/861/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation: 06 Septembre 2013

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

PROCYSBI 75 mg gélules gastro-résistantes

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 75 mg de cystéamine (sous forme de bitartrate de mercaptamine).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule gastro-résistante.

Gélules de taille 0 avec un corps bleu clair portant l’inscription «75 mg» en encre blanche et une coiffe bleu foncé portant le logo de Raptor en encre blanche.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

PROCYSBI est indiqué pour le traitement de la cystinose néphropathique confirmée. La cystéamine réduit l’accumulation de cystine dans certaines cellules (telles que leucocytes, myocytes et hépatocytes) des patients atteints de cystinose néphropathique et, si le traitement est commencé tôt, elle retarde l’apparition d’une insuffisance rénale.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par PROCYSBI doit être instauré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans le traitement de la cystinose.

Posologie

L’objectif thérapeutique est de maintenir un taux de cystine intra-leucocytaire inférieur à 1 nmol d’hémicystine/mg de protéine, 30 mn après la prise du médicament en ajustant la dose. Chez les patients traités par une dose stable de PROCYSBI et qui n’ont pas facilement accès à une structure appropriée pour doser la cystine intra-leucocytaire, l’objectif du traitement doit être de maintenir une concentration plasmatique de la cystéamine supérieure à 0,1 mg/l, 30 mn après la prise du médicament.

Passage à PROCYSBI des patients prenant des gélules de bitartrate de cystéamine à libération immédiate

Les patients atteints de cystinose traités par du bitartrate de cystéamine à libération immédiate peuvent prendre la dose quotidienne totale de PROCYSBI égale à leur précédente dose quotidienne totale de bitartrate de cystéamine à libération immédiate.

Chez les patients qui passent du bitartrate de cystéamine à libération immédiate à PROCYSBI, il convient de mesurer les taux de cystine intra-leucocytaires après 2 semaines, puis tous les 3 mois, pour déterminer la posologie optimale décrite ci-dessus.

Horaire des dosages: la concentration de la cystine intra-leucocytaire et/ou de la cystéamine plasmatique doit être mesurée 12,5 heures après la dose de la veille au soir c’est à dire 30 minutes après l’administration de la dose suivante du matin.

Patients adultes nouvellement diagnostiqués

Les patients adultes nouvellement diagnostiqués doivent commencer avec 1/6 à 1/4 de la dose d’entretien de PROCYSBI prévue. La dose d’entretien ciblée est de 1,3 gramme/m2/jour, divisée en deux, prises séparées de 12 heures. La dose est augmentée si la tolérance est correcte et si le taux de cystine intra- leucocytaire est supérieur à 1 nmol d’hémicystine/mg de protéine. La dose maximale recommandée de cystéamine est de 1,95 g/m2/jour. L’utilisation de doses supérieures à 1,95 g/m2/jour n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique nouvellement diagnostiquée

La dose d’entretien de 1,3 gramme/m2/jour peut être déterminée approximativement à l’aide du tableau suivant, qui tient compte de la surface corporelle ainsi que du poids du patient.

 

Poids en kilogrammes

Dose recommandée en mg

 

toutes les 12 heures

 

 

 

 

– 5

 

5 – 10

 

– 15

 

– 20

 

– 25

 

– 30

 

– 40

 

– 50

 

> 50

Populations spéciales

 

 

Patients ayant une mauvaise

tolérance à la cystéamine

Chez les patients ayant une mauvaise tolérance à la cystéamine un bénéfice significatif du traitement est attendu si les taux de cystine intra-leucocytaires sont inférieurs à 2 nmol d’hémicystine/mg de protéine. La dose de cystéamine peut être augmentée jusqu’à un maximum de 1,95 gramme/m2/jour pour atteindre ce taux. La dose de 1,95 gramme/m2/jour de bitartrate de cystéamine à libération immédiate a été associée à une augmentation du nombre d’arrêt du traitement, en raison d’une intolérance et d’une augmentation de l’incidence d’effets indésirables. Si la cystéamine est initialement faiblement tolérée en raison de symptômes gastro-intestinaux (GI) ou d’éruptions cutanées passagères, le traitement doit être temporairement arrêté, puis réinstauré à une dose plus faible et augmenté progressivement jusqu’à la dose appropriée (voir rubrique 4.4).

Patients sous dialyse ou après transplantation

L’expérience limitée montre que certaines formes de cystéamine sont moins bien tolérées (c’est-à-dire entraînent davantage d’effets secondaires) par les patients sous dialyse. Une surveillance plus étroite des taux de cystine intra-leucocytaires est recommandée chez ces patients.

Patients souffrant d’insuffisance rénale

Aucun ajustement de la posologie n’est généralement nécessaire; il convient cependant de surveiller les taux de cystine intra-leucocytaire.

Patients souffrant d’insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la posologie n’est généralement nécessaire; il convient cependant de surveiller les taux de cystine intra-leucocytaire.

Mode d’administration

Voie orale. Le bitartrate de cystéamine ne doit pas être administré avec des aliments riches en graisses ou en protéines, ni avec des aliments très froids, tels que des crèmes glacées.

En cas d’omission d’une dose

En cas d’omission d’une dose, il convient de la prendre aussitôt que possible. S’il reste moins de quatre heures avant la prochaine prise, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais reprendre l’horaire de prise habituel. Il ne doit pas prendre de double dose.

Administration avec des aliments

Les patients doivent essayer d’éviter de prendre de la nourriture ou des laitages au moins 1 heure avant et 1 heure après la prise de PROCYSBI. S’il n’est pas possible de rester à jeun pendant cette période, il est

possible de prendre une petite quantité ( 100 grammes) de nourriture (de préférence des hydrates de carbone), dans l’heure qui précède ou qui suit l’administration de PROCYSBI. Il est important de prendre les doses de PROCYSBI de façon constante et reproductible par rapport à la prise d’aliments (voir rubrique 5.2).

Chez les patients pédiatriques jusqu’à l’âge d’environ 6 ans, chez qui il existe un risque de fausse route, les gélules doivent être ouvertes et leur contenu saupoudré sur les aliments ou dispersé dans les liquides énumérés ci-dessous.

Saupoudrage sur des aliments

Les gélules de la dose du matin, ou du soir, doivent être ouvertes et leurs contenus saupoudrés sur environ 100 grammes de compote de pomme ou de gelée de fruits rouges. Mélanger doucement les granules de cystéamine avec l’aliment. La quantité totale de mélange doit être avalée. Il est possible de boire ensuite 250 ml d’un liquide acide ou de jus fruit (par exemple, du jus d’orange ou tout autre jus de fruit acide). Le mélange doit être pris dans les 2 heures qui suivent sa préparation; il doit être conservé au réfrigérateur entre le moment de sa préparation et celui de son administration.

Administration par sonde d’alimentation

Les gélules de la dose du matin, ou du soir, doivent être ouvertes et leurs contenus saupoudrés sur environ 100 grammes de compote de pomme ou de gelée de fruits rouge. Verser lentement les granules de cystéamine sur l’aliment et mélanger doucement. Le mélange doit ensuite être administré via une sonde de gastrostomie, une sonde nasogastrique ou une sonde de gastrostomie-jéjunostomie. Il doit être administré dans les 2 heures qui suivent sa préparation et doit être conservé au réfrigérateur entre le moment de sa préparation et celui de son administration.

Dispersion dans du jus d’orange ou tout autre jus de fruit acide

Les gélules de la dose du matin, ou du soir, doivent être ouvertes et leurs contenus dispersés dans 100 à 150 ml de jus de fruit acide. La dose peut être administrée selon l’une des deux méthodes suivantes:

Option 1 / Seringue: mélanger doucement pendant 5 minutes, puis aspirer le mélange de granules de cystéamine et de jus de fruit acide dans une seringue doseuse.

Option 2 / Tasse: mélanger doucement pendant 5 minutes dans une tasse ou agiter doucement pendant 5 minutes dans une tasse à couvercle (par exemple, un gobelet avec couvercle à bec pour bébé). Boire le mélange de granules de cystéamine et de jus de fruit acide.

Le mélange doit être administré (bu) dans les 30 minutes qui suivent sa préparation et doit être conservé au réfrigérateur entre le moment de sa préparation et celui de son administration.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif, à toute forme de cystéamine (mercaptamine) ou à l’un des autres excipients énumérés à la rubrique 6.1.

Hypersensibilité à la pénicillamine.

Allaitement.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Le traitement par la cystéamine doit être débuté rapidement après la confirmation du diagnostic (c’est-à- dire de l’augmentation du taux de cystine intra-leucocytaire), afin d’en obtenir un bénéfice maximal.

L’utilisation de doses supérieures à 1,95 g/m2/jour n’est pas recommandée (voir rubrique 4.2).

La cystéamine orale ne prévient pas les dépôts oculaires de cristaux de cystine; il convient donc de poursuivre l’usage de toute solution ophtalmique de cystéamine prescrite dans cette indication.

Si une grossesse est diagnostiquée ou prévue, il faut prudemment reconsidérer le traitement et informer la patiente du risque tératogène potentiel de la cystéamine (voir rubrique 4.6).

Les gélules entières de PROCYSBI ne doivent pas être administrées telles quelles aux enfants âgés de moins de 6 ans environ, en raison du risque de fausse route (voir rubrique 4.2).

Risques dermatologiques

Chez des patients traités par de fortes doses de bitartrate de cystéamine à libération immédiate ou d’autres sels de cystéamine, des lésions cutanées graves ont été rapportées, qui ont répondu à la diminution de la dose de cystéamine. Les médecins doivent systématiquement surveiller la peau et les os des patients recevant de la cystéamine.

En cas d’apparition d’anomalies cutanées ou osseuses, la dose de cystéamine doit être réduite ou arrêtée. Le traitement peut être repris à une dose plus faible sous étroite surveillance, puis faire l’objet d’une titration croissante lente jusqu’à la dose thérapeutique appropriée (voir rubrique 4.2). En cas d’éruption cutanée grave, comme un érythème polymorphe bulleux ou une nécrolyse épidermique toxique, la cystéamine ne doit pas être administrée à nouveau (voir rubrique 4.8).

Risques gastro-intestinaux

Des ulcères et saignements gastro-intestinaux ont été signalés chez des patients recevant du bitartrate de cystéamine à libération immédiate. Les médecins doivent rester vigilants pour détecter tout signe d’ulcère et de saignement et doivent informer les patients et/ou les gardes-malades des signes et symptômes d’une toxicité gastro-intestinale grave et des mesures à prendre en cas de survenue.

Des symptômes d’atteinte du tractus gastro-intestinal, tels que des nausées, des vomissements, une anorexie et des douleurs abdominales, ont été associés à la cystéamine.

Des sténoses iléo-cæcales et du colon (colopathie fibrosante) ont d’abord été décrites chez des patients atteints de mucoviscidose, qui recevaient de fortes doses d’enzymes pancréatiques sous forme de comprimés avec un enrobage entérique de copolymère acide méthacrylique - acrylate d’éthyle, un des excipients de PROCYSBI. Par mesure de précaution, les symptômes abdominaux inhabituels ou les modifications des symptômes abdominaux doivent être médicalement évalués, pour exclure la possibilité d’une colopathie fibrosante.

Risques pour le système nerveux central (SNC)

Des atteintes du SNC, tels que crises d’épilepsie, léthargie, somnolence, dépression et encéphalopathie, ont été associés à la cystéamine. Si des symptômes affectant le SNC se développent, le patient doit être minutieusement évalué et la dose ajustée si nécessaire. Les patients ne doivent pas participer à des activités potentiellement dangereuses, jusqu’à ce que les effets de la cystéamine sur leurs performances psychiques soient connus (voir rubrique 4.7).

Leucopénie et fonction hépatique anormale

La cystéamine a parfois été associée à une leucopénie réversible et une fonction hépatique anormale. Par conséquent, la numération de la formule sanguine et la fonction hépatique doivent être surveillées.

Hypertension intracrânienne bénigne

Des cas d’hypertension intracrânienne bénigne (ou de pseudotumeur cérébrale (PTC)) et/ou de papillœdème, associés au traitement par le bitartrate de cystéamine ont été rapportés; ils se sont résorbés après adjonction d’un traitement diurétique (expérience acquise après commercialisation avec le bitartrate de cystéamine à libération immédiate). Les médecins doivent demander aux patients de signaler toute survenue de l’un des symptômes suivants: maux de tête, acouphènes, sensation vertigineuse, nausée, diplopie, vision trouble, perte de vision, douleur à l’arrière des yeux ou douleur lors des mouvements oculaires. Un examen régulier des yeux est nécessaire pour identifier précocement cette maladie et un traitement approprié doit être mis en place lorsqu’elle survient, pour prévenir une perte de vision.

Informations importantes concernant certains composants de PROCYSBI

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’il est pratiquement «sans sodium».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Il ne peut être exclu que la cystéamine soit un inducteur cliniquement important des cytochromes P450 (CYP), un inhibiteur de la P-gp et du BCRP au niveau de l’intestin et un inhibiteur des transporteurs intervenant dans l’absorption hépatique (OATP1B1, OATP1B3 et OCT1).

Co-administration avec des électrolytes et des minéraux de remplacement

La cystéamine peut être administrée avec des électrolytes (à l’exception du bicarbonate) et des minéraux de substitution nécessaires au traitement du syndrome de Fanconi, ainsi qu’avec de la vitamine D et de l’hormone thyroïdienne. Le bicarbonate doit être administré au moins une heure avant ou une heure après PROCYSBI, pour éviter une possible libération anticipée de la cystéamine.

L’indométacine et la cystéamine ont été utilisés conjointement chez certains patients. Chez des patients ayant subi une transplantation rénale, des traitements immunosuppresseurs ont été utilisés en association avec la cystéamine.

La co-administration de l’inhibiteur de la pompe à protons oméprazole et de PROCYSBI in vivo n’a montré aucun effet sur l’exposition totale (AUC) au bitartrate de cystéamine.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données pertinentes sur l’utilisation du bitartrate de cystéamine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, notamment une tératogénicité (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme est inconnu. L’effet d’une cystinose non traitée sur la grossesse est également inconnu. Par conséquent, le bitartrate de cystéamine ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, en particulier au cours du premier trimestre, à moins que cela ne soit absolument nécessaire (voir rubrique 4.4).

Si une grossesse est diagnostiquée ou envisagée, il est prudent de reconsidérer le traitement et informer la patiente du risque tératogène potentiel de la cystéamine.

Allaitement

L’excrétion de cystéamine dans le lait maternel n’a pas été étudiée. Cependant, au vu des résultats des études précliniques menées chez des femelles allaitantes et des nouveau-nés (voir rubrique 5.3), l’allaitement est contre-indiqué chez les femmes sous PROCYSBI (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Des effets sur la fertilité ont été observés dans des études animales (voir rubrique 5.3). Une azoospermie a été rapportée chez des hommes atteints de cystinose.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La cystéamine n’a qu’une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

La cystéamine peut induire une somnolence. En début de traitement, les patients doivent donc éviter les activités potentiellement dangereuses jusqu’à ce que les effets de ce médicament sur chaque individu soient connus.

    Médicaments délivrés sur ordonnance répertoriés. Code ATC: "A16AA04"

  • Cystagon - A16AA04

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Avec la formulation à libération immédiate du bitartrate de cystéamine, environ 35 % des patients sont susceptibles de présenter des effets indésirables. Ceux-ci concernent essentiellement l’appareil digestif et le système nerveux central. Lorsque ces effets apparaissent au début du traitement par la cystéamine, il est possible d’améliorer la tolérance en interrompant transitoirement le traitement et en le réintroduisant très progressivement.

Dans des études cliniques menées chez des volontaires sains, les effets indésirables étaient le plus souvent de très fréquents troubles gastro-intestinaux (16 %) ; il s’agissait principalement d’épisodes isolés de gravité légère ou modérée. Le profil des effets indésirables gastro-intestinaux (diarrhées et douleurs abdominales) chez les sujets sains était similaire à celui des patients.

Effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables rapportés ont été listés ci-dessous par appareil et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1 000,

< 1/100). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité:

Affections hématologiques et du

Peu fréquent: leucopénie

système lymphatique

 

Affections du système immunitaire

Peu fréquent: réaction anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la

Très fréquent: anorexie

nutrition

 

Affections psychiatriques

Peu fréquent: nervosité, hallucinations

Affections du système nerveux

Fréquent: céphalées, encéphalopathie

 

 

 

Peu fréquent: somnolence, convulsions

 

 

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: vomissements, nausées, diarrhée

 

 

 

Fréquent: douleurs abdominales, mauvaise

 

l’haleine, dyspepsie, gastro-entérite

 

 

 

Peu fréquent: ulcère gastro-intestinal

 

 

Affections de la peau et du tissus

Fréquent: odeur anormale de la peau, éruptions

sous-cutané

cutanées

 

Peu fréquent: changement de coloration des

 

cheveux, vergetures, fragilité cutanée

 

(pseudotumeur molluscoïde au niveau des coudes)

Affections musculo-squelettiques et

Peu fréquent: hyperlaxité articulaire, jambes

systémiques

douloureuses, genu valgum, ostéopénie, fracture par

 

tassement, scoliose

Affections du rein et des voies

Peu fréquent: syndrome néphrotique

urinaires

 

Troubles généraux et anomalies au

Très fréquent: léthargie, pyrexie

site d'administration

 

Fréquent: asthénie

 

Investigations

Fréquent: anomalies des tests de la fonction

 

hépatique

Description de certains effets indésirables

Expérience acquise lors des études cliniques menées avec PROCYSBI

Au cours des études cliniques visant à comparer PROCYSBI au bitartrate de cystéamine à libération immédiate, un tiers des patients ont présenté des affections gastro-intestinales très fréquentes (nausées, vomissements, douleurs abdominales). De fréquentes affections du système nerveux (céphalées, somnolence et léthargie) et de fréquents troubles généraux (asthénie) ont également été observés.

Expérience acquise après commercialisation avec le bitartrate de cystéamine à libération immédiate

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec le bitartrate de cystéamine à libération immédiate: hypertension intracrânienne bénigne (ou pseudotumeur cérébrale (PTC)) avec papillœdème, lésions cutanées, pseudotumeurs molluscoïdes, vergetures, fragilité cutanée, hyperlaxité articulaire, jambes douloureuses, genu valgum, ostéopénie, fracture par tassement et scoliose (voir rubrique 4.4).

Deux cas de syndrome néphrotique ont été rapportés dans les 6 mois qui ont suivi le début du traitement, avec récupération progressive à l’arrêt du traitement. L’examen histologique a conclu, dans un cas, à une glomérulonéphrite membraneuse de l’allogreffe rénale et, dans l’autre cas, à une néphrite interstitielle d’origine immuno-allergique.

Des cas de syndrome de type Ehlers-Danlos au niveau des coudes ont été rapportés chez des enfants recevant un traitement chronique à fortes doses de différentes formulations de cystéamine (chlorhydrate de cystéamine ou cystamine ou bitartrate de cystéamine), le plus souvent supérieures à la dose maximale de 1,95 g/m2/jour. Dans certains cas, ces lésions cutanées étaient associées à des vergetures et des lésions osseuses découvertes lors d’un examen radiologique. Les affections osseuses rapportées étaient genu valgum, jambes douloureuses et hyperlaxité articulaire, ostéopénie, fractures par tassement et scoliose. Dans les quelques cas où un examen histopathologique de la peau a été réalisé, les résultats laissaient supposer l’existence d’une angioendothéliomatose. Un patient est décédé à la suite d’une ischémie cérébrale aiguë associée à une vasculopathie prononcée. Chez certains patients, les lésions cutanées sur les coudes ont régressé après une réduction de la dose de cystéamine à libération immédiate (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Il est demandé aux professionnels de santé de déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Un surdosage en cystéamine peut provoquer une léthargie progressive.

En cas de surdosage, il convient d’assurer une assistance cardiovasculaire et respiratoire appropriée. On ne connaît pas d’antidote spécifique. On ignore si la cystéamine est éliminée par l’hémodialyse.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: autres médicaments des voies digestives et du métabolisme, code ATC: A16AA04.

La cystéamine est l’aminothiol stable le plus simple et un produit de dégradation de l’acide aminé cystéine. La cystéamine participe dans les lysosomes à une réaction d’échange thiol-disulfure transformant la cystine en cystéine et en un complexe de disulfures de cystéine -cystéamine, tous deux pouvant sortir des lysosomes chez les patients souffrant de cystinose.

Les sujets sains et les personnes hétérozygotes pour le gène de la cystinose ont des taux de cystine intra- leucocytaires inférieurs à 0,2 et habituellement inférieurs à 1 nmol d’hémicystine/mg de protéine respectivement. Les sujets atteints de cystinose présentent une augmentation des taux de cystine intra- leucocytaires supérieurs à 2 nmol d’hémicystine/mg de protéine.

Le taux de cystine intra-leucocyt aire est contrôlé chez ces patients afin de vérifier que la posologie est adaptée, les taux doivent être mesurés 30 minutes après la prise du médicament lorsqu’ils sont traités par PROCYSBI.

Une étude pivot de pharmacocinétique (PK) et de pharmacodynamie (PD) en cross-over, randomisée de phase 3 (qui était aussi la première étude randomisée réalisée avec le bitartrate de cystéamine à libération immédiate) a démontré qu’à l’état d’équilibre, chez les patients recevant PROCYSBI toutes les 12 heures (Q12H) les taux de cystine intra-leucocytaires étaient comparables à ceux obtenus avec le bitartrate de cystéamine à libération immédiate pris toutes les 6 heures (Q6H). Quarante-trois (43) patients ont été

randomisés: vingt-sept (27) enfants (âgés de 6 à 12 ans), quinze (15) adolescents (âgés de 12 à 21 ans) et un (1) adulte souffrant de cystinose et présentant une fonction rénale basée sur un débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé, corrigé pour la surface corporelle, supérieur à > 30 ml/minute/1,73 m2. Parmi ces quarante-trois (43) patients, deux (2) patients d’une même fratrie sont sortis de l’étude à la fin de la première période de l’étude en cross-over, en raison d’une intervention chirurgicale planifiée auparavant chez l’un (1) d’entre eux; quarante-et-un (41) patients ont terminé le protocole. Deux (2) patients ont été exclus de l’analyse per protocole, car leur taux de cystine intra-leucocytaire avait dépassé 2 nmol d’hémicystine/mg de protéine pendant la période de traitement par la cystéamine à libération immédiate. Trente-neuf (39) patients ont été inclus dans l’analyse principale finale per protocole de l’efficacité.

Per protocole (PP): Population (N = 39)

 

Bitartrate de cystéamine

PROCYSBI

 

à libération immédiate

 

 

Taux de cystine intra-leucocytaire

 

 

(moyenne MC ± ET) en nmol d’hémicystine/mg

0,44 ± 0,05

0,51 ± 0,05

de protéine

 

 

Effet du traitement

0,08 ± 0,03; 0,01 to 0,15; <0,0001

(moyenne MC ± ET; IC à 95,8 %; valeur de p)

 

 

Tous les patients évaluables en intention de traiter (ITT): Population (N = 41)

 

Bitartrate de cystéamine

PROCYSBI

 

à libération immédiate

 

 

Taux de cystine intra-leucocytaire

 

 

moyenne MC ± ET) en nmol d’hémicystine/mg

0,74 ± 0,14

0,53 ± 0,14

de protéine

 

 

Effet du traitement

-0,21 ± 0,14; -0,48 to 0,06; <0,001

(moyenne MC ± ET; IC à 95,8 %; valeur de p)

 

 

Quarante (40) sur quarante-et-un (41) patients ayant terminé l’étude pivot de phase 3 ont été inclus dans une étude prospective de PROCYSBI, qui est restée ouverte tant que PROCYSBI ne pouvait pas être prescrit par leur médecin. Dans cette étude, la cystine intra-leucocytaire restait en moyenne toujours sous contrôle optimal, en dessous de 1 nmol d’hémicystine/mg de protéine. Le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) n’a pas changé pour la population au fil du temps.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La biodisponibilité relative est de 125 % environ, par comparaison avec celle de la cystéamine à libération immédiate.

La prise de nourriture 30 minutes avant la prise de la dose réduit l’absorption de PROCYSBI (environ 35 % de diminution de l’exposition) de même que 30 minutes après la dose (environ 16 ou 45 % de diminution de l’exposition, respectivement pour les gélules intactes et ouvertes). La prise d’aliments deux heures après l’administration ne modifie pas l’absorption de PROCYSBI.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques in vitro de la cystéamine, essentiellement à l’albumine, est de 54 % environ et elle est indépendante de la concentration plasmatique du médicament sur l’ensemble de la plage thérapeutique.

Biotransformation

L’élimination de cystéamine inchangée dans les urines est comprise entre 0,3 % et 1,7 % de la dose quotidienne totale chez quatre patients; la plus grande partie de la cystéamine est excrétée sous forme de sulfate.

Des données in vitro suggèrent que le bitartrate de cystéamine est probablement métabolisé par plusieurs enzymes CYP, notamment CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP2E1. CYP2A6 et CYP3A4 ne participe pas au métabolisme du bitartrate de cystéamine dans les conditions expérimentales utilisées.

Élimination

La demi-vie terminale du bitartrate de cystéamine est de 4 heures environ.

Le bitartrate de cystéamine n’est pas un inhibiteur des CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4 in vitro.

In vitro: Le bitartrate de cystéamine est un substrat de la P-gp et de l’OCT2, mais pas du BCRP, ni des OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 et OCT1. Le bitartrate de cystéamine n’est pas un inhibiteur des OAT1, OAT3 et OCT2.

Populations spéciales

Les propriétés pharmacocinétiques du bitartrate de cystéamine n’ont pas été étudiées dans des populations spéciales.

5.3 Données de sécurité précliniques

Bien que dans les publications des études de génotoxicité menées avec la cystéamine il ait été rapporté une induction d’aberrations chromosomiques dans des lignées de cellules eucaryotes en culture, des études spécifiques réalisées avec la cystéamine n’ont mis en évidence aucun effet mutagène dans le test d’Ames, ni clastogène chez la souris dans le test du micronoyau. Un test bactérien de mutation inverse («test d’Ames») a été réalisé avec le bitartrate de cystéamine utilisé pour PROCYSBI, qui n’a montré aucun effet mutagène dans ce test.

Des études de la reproduction ont mis en évidence des effets embryo-fœtotoxiques (résorptions et pertes post-implantatoires) chez des rates recevant une dose quotidienne de cystéamine de 100 mg/kg/jour et chez des lapines recevant 50 mg/kg/jour. Des effets tératogènes ont été décrits chez le rat lorsque la cystéamine est administrée durant la période d'organogenèse à la dose de 100 mg/kg/jour.

Cette dose équivaut chez le rat à 0,6 g/m²/jour, ce qui est légèrement inférieur à la dose d’entretien de cystéamine recommandée en clinique, qui est de 1,30 g/m²/jour. Il a été observé une diminution de la fertilité chez des rats à la dose de 375 mg/kg/jour, dose à laquelle la prise de poids a été retardée. À cette dose, un retard de la prise de poids et une diminution de la survie de la progéniture pendant la période d'allaitement ont également été notés. La cystéamine à fortes doses perturbe l’allaitement des nouveau-nés par leur mère. Des doses uniques du médicament inhibent la sécrétion de prolactine chez l’animal.

L’administration de cystéamine à des rats nouveau-nés a entraîné l’apparition de cataractes.

Des doses élevées de cystéamine, administrées par voie orale ou parentérale, provoquent des ulcères duodénaux chez le rat et la souris, mais pas chez le singe. L’administration expérimentale de ce

médicament entraîne une déplétion en somatostatine chez plusieurs espèces. Le retentissement de ce phénomène sur l’utilisation clinique du médicament est inconnu.

Aucune étude de carcinogénicité n’a été menée avec les gélules gastro-résistantes de bitartrate de cystéamine.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Contenu de la gélule

cellulose microcristalline

copolymère acide méthacrylique - acrylate d’éthyle hypromellose

talc

citrate de triéthyle laurilsulfate de sodium

Enveloppe de la gélule

gélatine

dioxyde de titane (E171) carmin d’indigo (E132)

Encre d’impression

shellac povidone

dioxyde de titane (E171)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

18 mois

Après première ouverture du flacon: 30 jours.

6.4 Précautions particulières de conservation

Avant ouverture, à conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C). Ne pas congeler. Après ouverture, à conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de la lumière et de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon de 400 ml en polyéthylène de haute densité (PEHD) blanc contenant 250 gélules, avec un cylindre dessiccant 2-en-1 et deux cylindres absorbeur d’oxygène, muni d’un bouchon sécurité enfant en polypropylène.

Le flacon contient trois cylindres en plastique utilisés pour une protection supplémentaire contre l’humidité et l’air.

Conserver les trois cylindres dans le flacon pendant la durée de son utilisation. Les cylindres peuvent être jetés avec le flacon après utilisation.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Horizon Pharma Europe B.V.

Naritaweg 165

1043 BW Amsterdam

Pays-Bas

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/13/861/002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation: 06 Septembre 2013

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

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