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Qtern (saxagliptin / dapagliflozin propanediol...) – Résumé des caractéristiques du produit - A10BD21

Updated on site: 09-Oct-2017

Nom du médicamentQtern
Code ATCA10BD21
Substancesaxagliptin / dapagliflozin propanediol monohydrate
FabricantAstra Zeneca AB

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Qtern 5 mg/10 mg, comprimés pelliculés

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient du chlorhydrate de saxagliptine équivalent à 5 mg de saxagliptine et du propylène glycol monohydraté de dapagliflozine équivalent à 10 mg de dapagliflozine.

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé contient 40 mg de lactose (sous forme anhydre).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimés pelliculés marron clair à marron, biconvexes, ronds, de 0,8 cm, portant l’impression à l’encre bleue “5/10” d’un côté et “1122” de l’autre côté.

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Qtern, association fixe de saxagliptine et de dapagliflozine, est indiqué chez les adultes âgés de 18 ans et plus atteints de diabète de type 2 :

afind’améliorer le contrôle glycémique quand la metformine et / ou un sulfamide

-

hypoglycémiant (SU) et l’un des composants de Qtern ne permettent pas d’obtenir un contrôle glycémique adéquat,

pour les patients déjà traités par l’association libre de dapagliflozine et de saxagliptine.

-

(Voir rubriques 4.2, 4.4, 4.5 et 5.1 pour les données disponibles sur les différentes associations étudiées).

4.2Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée est d’un comprimé de 5 mg de saxagliptine/10 mg de dapagliflozine une fois par jour (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Populations particulières

Insuffisance rénale

Qtern peut être utilisé chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère.

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée à sévère (patients avec une clairance de la créatinine [ClCr] < 60 ml/min ou avec un débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 60 ml/min/1,73 m², voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2). Il ne doit pas non plus être utilisé chez les patients avec une insuffisance rénale terminale (IRT) (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Ce médicament peut être utilisé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée. Les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée doivent être évalués avant et pendant le traitement.

Il n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.4).

Patients âgés

Aucune adaptation de la posologie n’est recommandée en fonction de l’âge uniquement. La fonction rénale et le risque de déplétion volémique doivent toutefois être pris en compte chez les patients âgés (≥ 65 ans). En raison d’une expérience très limitée chez les patients âgés de 75 ans et plus, l’initiation d’un traitement par Qtern n’est pas recommandée dans cette population (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacité de ce médicament chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à < 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Qtern est pris par voie orale, une fois par jour. Il peut être pris à tout moment de la journée, au cours ou en dehors des repas. Les comprimés doivent être avalés entiers.

Si le patient oublie de prendre une dose du médicament et qu’il reste ≥ 12 heures avant la dose suivante, il doit prendre la dose. Si le patient oublie de prendre une dose du médicament et qu’il reste < 12 heures avant la dose suivante, le patient doit sauter la dose, puis prendre la dose suivante à l’heure habituelle.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1 ou antécédents de réaction d’hypersensibilité grave, incluant réaction anaphylactique, choc anaphylactique et angio-œdème, avec tout inhibiteur de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) ou tout inhibiteur du co-transporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2) (voir rubriques 4.4, 4.8 et 6.1).

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Générales

Qtern ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l’acidocétose diabétique.

Pancréatite aiguë

L’utilisation des inhibiteurs de la DPP-4 a été associée à un risque de développement de pancréatites aiguës. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques d’une pancréatite aiguë ; douleur abdominale sévère et persistante. Si une pancréatite est suspectée, ce médicament doit être arrêté ; si le diagnostic d’une pancréatite aiguë est confirmé, il ne doit pas être repris. La prudence s’impose chez les patients avec un antécédent de pancréatite.

Lors de l’expérience en post-commercialisation avec la saxagliptine, des cas d’effets indésirables de pancréatite aiguë ont été rapportés spontanément.

Suivi de la fonction rénale

L’efficacité de la dapagliflozine dépend de la fonction rénale et l’efficacité est réduite chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée et vraisemblablement absente chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2). Chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (patients avec ClCr < 60 ml/min ou DFGe < 60 ml/min/1,73 m²), une plus forte proportion de patients traités par dapagliflozine ont eu des effets indésirables d’augmentation de la créatinine, du phosphore, de l’hormone parathyroïdienne (PTH) et d’hypotension comparé au placebo. Qtern ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée à sévère (patients avec

ClCr < 60 ml/min ou DFGe < 60 ml/min/1,73 m²). Ce médicament n’a pas été étudié dans le cadre d’une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min ou DFGe < 30 ml/min/1,73 m²) ou d’une insuffisance rénale terminale (IRT).

Un suivi de la fonction rénale est recommandé comme suit :

Avant l’initiation de ce médicament et au moins une fois par an après (voir rubriques 4.2, 4.8, 5.1 et 5.2).

Avant l’initiation de traitements concomitants pouvant réduire la fonction rénale et périodiquement après.

Pour une fonction rénale proche d’une insuffisance rénale modérée, au moins 2 à 4 fois par an. Si la fonction rénale diminue telle que ClCr < 60 ml/min ou DFGe < 60 ml/min/1,73 m², le traitement par Qtern devra être interrompu.

Utilisation chez les patients à risque de déplétion volémique, d’hypotension et/ou de déséquilibre électrolytique

En raison du mécanisme d’action de la dapagliflozine, Qtern augmente la diurèse, associée à une baisse modérée de la pression artérielle (voir rubrique 5.1), qui pourrait être plus prononcée chez les patients avec des glycémies très élevées.

L’utilisation de ce médicament n’est pas recommandée chez les patients à risque de déplétion volémique (par exemple les patients recevant des diurétiques de l’anse) (voir rubrique 4.5) ou qui présentent une déplétion volémique, par exemple en raison d’une maladie aigüe (telle qu’une maladie gastro-intestinale aiguë avec des nausées, des vomissements ou une diarrhée).

Une attention particulière devra être portée aux patients pour lesquels une baisse de la pression artérielle induite par la dapagliflozine peut représenter un risque, comme les patients avec une maladie cardiovasculaire connue, les patients sous traitement antihypertenseur avec un antécédent d’hypotension ou les patients âgés.

Pour les patients recevant Qtern, en cas de conditions intercurrentes qui peuvent entraîner une déplétion volémique, une surveillance attentive de l’état d’hydratation (par exemple : examen clinique, mesure de la pression artérielle, bilans biologiques incluant l’hématocrite) et des électrolytes est recommandée. Une interruption temporaire du traitement par ce médicament est recommandée chez les patients qui développent une déplétion volémique jusqu’à correction de la déplétion (voir

rubrique 4.8).

Utilisation chez les patients atteints d’insuffisance hépatique

L’expérience des essais cliniques chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique est limitée. L’exposition à la dapagliflozine et à la saxagliptine est augmentée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2). Qtern peut être utilisé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée. Les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée doivent être évalués avant et pendant le traitement. Ce médicament n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

Acidocétose diabétique

De rares cas d’acidocétose diabétique (ACD), certains menaçant le pronostic vital, ont été rapportés lors des essais cliniques et en post-commercialisation chez des patients traités par inhibiteurs du SGLT2, dont la dapagliflozine. Dans un certain nombre de cas, le tableau clinique était atypique, les taux de glycémie n’étant que modérément augmentés, ne dépassant pas 14 mmol/litres (250 mg/dl). On ne sait pas si l’ACD a plus de probabilité de survenir en cas d’administration de doses plus fortes de dapagliflozine.

Le risque d’acidocétose diabétique doit être envisagé en cas de survenue de symptômes non spécifiques tels que nausées, vomissements, anorexie, douleur abdominale, soif intense, difficulté à respirer, confusion, fatigue inhabituelle ou somnolence. Les patients doivent être évalués immédiatement en cas de survenue de ces symptômes, quel que soit le taux de glycémie.

Le traitement par Qtern doit être immédiatement arrêté chez les patients avec une suspicion ou un diagnostic d’ACD.

Le traitement doit être interrompu chez les patients qui sont hospitalisés pour des interventions chirurgicales lourdes ou qui présentent des maladies graves aiguës. Dans les deux cas, le traitement par la dapagliflozine pourra être repris après stabilisation de l’état du patient.

Avant de débuter un traitement par Qtern, les facteurs prédisposant à l’acidocétose diabétique dans les antécédents du patient doivent être pris en compte.

Les patients susceptibles de présenter un risque accru d’ACD sont notamment les patients avec une faible réserve de cellules bêta fonctionnelles (par exemple, patients diabétiques de type 2 avec un taux faible de peptide C ou un diabète auto-immun latent (LADA) de l’adulte ou patients avec un antécédent de pancréatite), les patients dont l’état conduit à une réduction de la prise alimentaire ou à une déshydratation sévère, les patients chez qui les doses d’insuline sont réduites et les patients avec des besoins accrus en insuline en raison d’une maladie aiguë, d’une intervention chirurgicale ou d’une consommation excessive d’alcool. Les inhibiteurs du SGLT2 doivent être utilisés avec prudence chez ces patients.

La reprise du traitement par inhibiteur du SGLT2 chez les patients avec un antécédent d’ACD sous traitement par inhibiteur du SGLT2 n’est pas recommandée, sauf si un autre facteur déclenchant manifeste a été identifié et corrigé.

La sécurité et l’efficacité de la dapagliflozine chez les patients atteints de diabète de type 1 n’ont pas été établies et Qtern ne doit pas être utilisé chez ces patients. Les données limitées des essais cliniques de la dapagliflozine suggèrent que la survenue d’une ACD est plus fréquente lorsque les patients atteints de diabète de type 1 sont traités par inhibiteurs du SGLT2.

Réactions d’hypersensibilité

Qtern ne doit pas être utilisé chez les patients ayant déjà présenté une réaction d’hypersensibilité grave à un inhibiteur de la DPP-4 ou un inhibiteur du SGLT2 (voir rubrique 4.3).

Au cours de l’expérience post-commercialisation, incluant des cas de notification spontanées et des essais cliniques, les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l’utilisation de la saxagliptine : réactions graves d’hypersensibilité incluant réaction anaphylactique, choc anaphylactique et angio-œdème. En cas de suspicion d’une réaction d’hypersensibilité grave, Qtern doit être arrêté. L’événement devra être évalué et un traitement alternatif du diabète devra être instauré (voir rubrique 4.8).

Infections des voies urinaires

Dans les données de tolérance poolées, des infections des voies urinaires ont été fréquemment rapportées dans les 3 groupes de traitement : 5,7 % dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine ; 7,4 % dans le groupe saxagliptine plus metformine et 5,6 % dans le groupe dapagliflozine plus metformine à 52 semaines (voir rubrique 4.8). De plus, des infections des voies urinaires ont été fréquemment rapportées dans les programmes cliniques de la saxagliptine et de la dapagliflozine.

Sepsis urinaire et pyélonéphrite

Au cours de l’expérience post-commercialisation, des infections graves des voies urinaires ont été rapportées, incluant un sepsis urinaire et une pyélonéphrite nécessitant une hospitalisation, chez des patients traités par la dapagliflozine et d’autres inhibiteurs du SGLT2. Le traitement par inhibiteurs du SGLT2 augmente le risque d’infections des voies urinaires. Les patients présentant des signes et symptômes d’infections des voies urinaires doivent être évalués et traités rapidement, en fonction de la clinique (voir rubrique 4.8).

Patients âgés

Les patients âgés sont plus susceptibles d’avoir une altération de la fonction rénale et ils peuvent avoir un risque plus important de déplétion volémique. De plus, les patients âgés sont plus susceptibles d’être traités par des médicaments antihypertenseurs qui peuvent provoquer une déplétion volémique et/ou des modifications de la fonction rénale [par exemple : inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II de type 1 (ARA II)]. La fonction rénale et le risque de déplétion volémique doivent donc être pris en compte avant l’initiation d’un traitement par Qtern. Les mêmes recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale s’appliquent aux patients âgés comme à tous les autres patients (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.8 et 5.1).

Chez les patients de ≥ 65 ans, une plus forte proportion de patients traités par dapagliflozine ont eu des effets indésirables liés à une déplétion volémique et une atteinte ou une insuffisance rénale comparé au placebo (voir rubrique 4.8). L’effet indésirable lié à la fonction rénale le plus fréquemment rapporté était des élévations de la créatininémie, la majorité de celles-ci étaient transitoires et réversibles (voir rubrique 4.8).

L’expérience clinique de Qtern chez les patients âgés de 65 ans et plus est limitée et elle est très limitée chez les patients âgés de 75 ans et plus. L’initiation d’un traitement par ce médicament dans cette population (> 75 ans) n’est pas recommandée (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2).

Affections cutanées

Des lésions cutanées ulcératives et nécrotiques ont été rapportées chez les singes au niveau des extrémités dans les études de toxicologie non clinique avec la saxagliptine (voir rubrique 5.3). Aucune augmentation de l’incidence des lésions cutanées n’a été observée lors des essais cliniques de la saxagliptine. Des cas de rash ont été rapportés avec la classe des inhibiteurs de la DPP-4 depuis leur commercialisation. Les rashs sont également mentionnés comme un effet indésirable de ce médicament (voir rubrique 4.8). Par conséquent, conformément aux soins de routine des patients diabétiques, la surveillance des affections cutanées, telles que des cloques, une ulcération ou un rash est recommandée.

Insuffisance cardiaque

L’expérience de la dapagliflozine est limitée chez les patients de classe NYHA I-II ; par ailleurs, la dapagliflozine n’a fait l’objet d’aucune étude clinique chez des patients de classe NYHA III-IV. L’expérience de la saxagliptine chez les patients de classe NYHA III-IV est limitée.

Dans l’étude SAVOR, une légère augmentation du taux d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque a été observée dans le groupe des patients traités par la saxagliptine comparé au groupe placebo, bien qu’une relation causale n’ait pas été établie (voir rubrique 5.1). Une analyse complémentaire n’a pas montré d’effet différent en fonction des classes NYHA.

La prudence est recommandée lorsque Qtern est utilisé chez des patients qui ont des facteurs de risque connus d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, tels qu’un antécédent d’insuffisance cardiaque ou d’insuffisance rénale modérée à sévère. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques d’une insuffisance cardiaque et de la nécessité de signaler immédiatement de tels symptômes.

Arthralgie

Des cas de douleurs articulaires, pouvant être sévères, ont été rapportés en post-commercialisation pour les inhibiteurs de la DPP-4 (voir rubrique 4.8). Des patients ont eu un soulagement des symptômes à l’arrêt du médicament et d’autres ont eu une réapparition des symptômes à la reprise du même ou d’un autre inhibiteur de la DPP-4. La survenue des symptômes à la suite du début du traitement peut être rapide ou peut survenir après des durées de traitement plus longues. Si un patient présente une douleur articulaire sévère, la poursuite du traitement doit être évaluée pour chaque cas.

Utilisation chez les patients traités par pioglitazone

Bien qu’une relation de cause à effet entre la dapagliflozine et le cancer de la vessie soit peu probable (voir rubriques 4.8 et 5.3), par mesure de précaution, Qtern n’est pas recommandé en association avec la pioglitazone. Les données épidémiologiques disponibles sur la pioglitazone suggèrent une faible augmentation du risque du cancer de la vessie chez les patients diabétiques traités par pioglitazone.

Patients immunodéprimés

Les patients immunodéprimés, tels que les patients ayant subi une transplantation d’organe ou les patients atteints d’un syndrome de l’immunodéficience humaine, n’ont pas été étudiés dans le programme clinique de la saxagliptine. L’efficacité et le profil de tolérance de Qtern n’ont pas été établis chez ces patients.

Augmentation de l’hématocrite

Une augmentation de l’hématocrite a été observée avec la dapagliflozine (voir rubrique 4.8) ; par conséquent, une attention particulière est recommandée chez les patients avec un hématocrite déjà élevé.

Utilisation avec des médicaments connus pour engendrer une hypoglycémie

La saxagliptine et la dapagliflozine peuvent individuellement augmenter le risque d’hypoglycémie en cas d’association avec un sécrétagogue de l’insuline. C’est pourquoi une dose plus faible du sécrétagogue de l’insuline (sulfamide hypoglycémiant) peut être nécessaire afin de réduire le risque d’hypoglycémie, lors d’une utilisation en association à Qtern (voir rubrique 4.8).

Bilan urinaire

En raison de son mécanisme d’action, les patients prenant Qtern auront un test de glucose urinaire positif.

Utilisation avec les inducteurs puissants du CYP3A4

L’utilisation d’inducteurs du CYP3A4 comme la carbamazépine, la dexaméthasone, le phénobarbital, la phénytoïne et la rifampicine peut réduire l’effet hypoglycémiant de Qtern. Le contrôle glycémique doit être évalué lorsque Qtern est utilisé de façon concomitante avec un inducteur puissant du CYP3A4/5 (voir rubrique 4.5).

Lactose

Les comprimés contiennent du lactose anhydre. Les patients atteints de troubles héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en Lapp lactase, ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions pharmacodynamiques

Diurétiques

La dapagliflozine peut majorer l’effet des diurétiques thiazidiques et des diurétiques de l’anse et peut augmenter le risque de déshydratation et d’hypotension (voir rubrique 4.4).

Utilisation avec des médicaments connus pour engendrer une hypoglycémie

Une dose plus faible du sécrétagogue de l’insuline (sulfamide hypoglycémiant) peut être nécessaire afin de réduire le risque d’hypoglycémie, lors d’une utilisation en association à Qtern (voir rubrique 4.4).

Interactions pharmacocinétiques

Saxagliptine : Le métabolisme de la saxagliptine est principalement médié par le cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5).

Dapagliflozine : Le métabolisme de la dapagliflozine se fait essentiellement via une réaction de glucuronoconjugaison médiée par l’UDP glucuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9).

Interactions avec d’autres antidiabétiques oraux ou médicaments cardiovasculaires

Saxagliptine : La saxagliptine n’a pas modifié de manière significative la pharmacocinétique de la dapagliflozine, de la metformine, du glibenclamide, de la pioglitazone, de la digoxine, du diltiazem ou de la simvastatine. Ces médicaments n’ont pas modifié la pharmacocinétique de la saxagliptine ou de son principal métabolite actif.

Dapagliflozine : La dapagliflozine n’a pas modifié de manière significative la pharmacocinétique de la saxagliptine, de la metformine, de la pioglitazone, de la sitagliptine, du glimépiride, du voglibose, de l’hydrochlorothiazide, du bumétanide, du valsartan ou de la simvastatine. Ces médicaments n’ont pas modifié la pharmacocinétique de la dapagliflozine.

Effet des autres médicaments sur la saxagliptine ou la dapagliflozine

Saxagliptine : L’administration concomitante de la saxagliptine avec le diltiazem, un inhibiteur modéré du CYP3A4/5, a augmenté la Cmax et l’ASC de la saxagliptine respectivement de 63 % et de 2,1 fois, et les valeurs correspondantes pour le métabolite actif ont été diminuées respectivement de 44 % et 34 %. Les effets pharmacocinétiques ne sont pas cliniquement significatifs et ne nécessitent pas un ajustement de la dose.

L’administration concomitante de la saxagliptine avec le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4/5, a augmenté la Cmax et l’ASC de la saxagliptine respectivement de 62 % et de 2,5 fois, et les valeurs correspondantes pour le métabolite actif ont été diminuées respectivement de 95 % et 88 %. Les effets pharmacocinétiques ne sont pas cliniquement significatifs et ne nécessitent pas un ajustement de la dose.

L’administration concomitante de la saxagliptine avec la rifampicine, un inducteur puissant de CYP3A4/5, a réduit la Cmax et l’ASC de la saxagliptine respectivement de 53 % et de 76 %. L’exposition à son métabolite actif et l’inhibition plasmatique de l’activité DPP-4 dans l’intervalle de dose n’étaient pas influencées par la rifampicine (voir rubrique 4.4).

L’administration concomitante de saxagliptine et d’inducteurs du CYP3A4/5 autres que la rifampicine (tels que la carbamazépine, la dexaméthasone, le phénobarbital et la phénytoïne) n’a pas été étudiée et pourrait entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de saxagliptine et une augmentation des concentrations de son métabolite principal. Le contrôle glycémique doit être évalué avec attention lorsque la saxagliptine est utilisée de façon concomitante avec un inducteur puissant du CYP3A4/5.

Au cours d’études cliniques réalisées chez des sujets sains, ni la pharmacocinétique de la saxagliptine ni celle de son principal métabolite n’ont été modifiées de manière significative par la metformine, le glibenclamide, la pioglitazone, la digoxine, la simvastatine, l’oméprazole, les antiacides ou la famotidine.

Dapagliflozine : Suite à la co-administration de la dapagliflozine avec la rifampicine (un inducteur de différents transporteurs actifs et substances métabolisantes), une baisse de 22 % de l’exposition systémique à la dapagliflozine (ASC) a été observée, mais sans effet cliniquement significatif sur l’excrétion urinaire du glucose sur 24 heures. Aucun ajustement posologique n’est recommandé. Aucun effet cliniquement pertinent avec d’autres inducteurs (par exemple la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital) n’est attendu.

Suite à la co-administration de la dapagliflozine avec l’acide méfénamique (un inhibiteur de l’UGT1A9), une augmentation de 55 % de l’exposition systémique à la dapagliflozine a été observée, mais sans effet cliniquement significatif sur l’excrétion urinaire du glucose sur 24 heures.

Effet de la saxagliptine ou de la dapagliflozine sur les autres médicaments

Saxagliptine : La saxagliptine n’a pas modifié de manière significative la pharmacocinétique de la metformine, du glibenclamide (un substrat du CYP2C9), de la pioglitazone [un substrat (majeur) du

CYP2C8 et (mineur) du CYP3A4], de la digoxine (un substrat de la P-gp), de la simvastatine (un substrat du CYP3A4), des composants actifs d’une association de contraceptifs oraux (éthinylestradiol et norgestimate), du diltiazem ou du kétoconazole.

Dapagliflozine : Lors d’études d’interactions, principalement à dose unique, menées chez des sujets sains, la dapagliflozine n’a pas modifié la pharmacocinétique de la metformine, de la pioglitazone [un substrat (majeur) du CYP2C8 et (mineur) du CYP3A4], de la sitagliptine, du glimépiride (un substrat du CYP2C9), de l’hydrochlorothiazide, du bumétanide, du valsartan, de la digoxine (un substrat de la P-gp) ou de la warfarine (S-warfarine, un substrat du CYP2C9), ou les effets anticoagulants de la warfarine mesurés par l’INR. L’association d’une seule dose de dapagliflozine 20 mg et de simvastatine (un substrat du CYP3A4) a entraîné une augmentation de 19 % de l’ASC de la simvastatine et de 31 % de l’ASC de la simvastatine acide. L’augmentation de l’exposition à la simvastatine et à la simvastatine acide n’est pas considérée comme cliniquement significative.

Autres interactions

Les effets du tabagisme, du régime alimentaire, des produits de phytothérapie et de la consommation d’alcool sur la pharmacocinétique de la saxagliptine, de la dapagliflozine ou d’un comprimé de leur association à doses fixes n’ont pas été étudiés.

Interférence avec le test 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)

L’évaluation du contrôle glycémique par le test 1,5-AG n’est pas recommandée étant donné que les mesures du 1,5-AG sont non fiables pour l’évaluation du contrôle glycémique chez les patients prenant des inhibiteurs du SGLT2. Utiliser des méthodes alternatives pour l'évaluation du contrôle glycémique.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de la saxagliptine et de la dapagliflozine chez la femme enceinte. Des études de la saxagliptine effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à de fortes doses (voir rubrique 5.3). Des études de la dapagliflozine chez le rat ont révélé une toxicité pour le rein en développement durant la période correspondant aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse humaine (voir rubrique 5.3). Par conséquent, Qtern ne doit pas être utilisé durant la grossesse. Si une grossesse est détectée, le traitement par Qtern devra être interrompu.

Allaitement

On ne sait pas si la saxagliptine et la dapagliflozine et/ou leurs métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Des études chez l’animal ont montré que la saxagliptine et/ou son métabolite sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence une excrétion de la dapagliflozine/de ses métabolites dans le lait, ainsi que des effets pharmacologiquement induits dans le cadre de l’allaitement (voir rubrique 5.3). Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu. Qtern ne doit pas être utilisé durant l’allaitement.

Fertilité

L’effet de la saxagliptine et de la dapagliflozine sur la fertilité humaine n’a pas été étudié. La dapagliflozine n’a entraîné aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles, quelle que soit la dose testée. Des effets sur la fertilité ont été observés chez les rats mâles et femelles à fortes doses produisant des signes apparents de toxicité (voir rubrique 5.3).

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Qtern n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. En cas de conduite de véhicules ou d’utilisation de machines, il convient de tenir compte du fait que des sensations vertigineuses ont été rapportées dans les études avec l’utilisation combinée de la saxagliptine et de la dapagliflozine. De plus, les patients doivent être avertis du risque d’hypoglycémie lorsque Qtern est administré en association à d’autres antidiabétiques connus pour provoquer une hypoglycémie (par exemple : sulfamides hypoglycémiants).

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance de la saxagliptine plus dapagliflozine

L’association de la saxagliptine 5 mg et de la dapagliflozine 10 mg chez 1169 adultes atteints de diabète de type 2 (DT2) avec un contrôle glycémique inadéquat sous metformine a été évaluée dans trois études cliniques de phase III, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus un comparateur actif/un placebo, en groupes parallèles, jusqu’à 52 semaines (voir rubrique 5.1). L’analyse poolée de tolérance a porté sur 3 groupes de traitement : saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine (492 patients), saxagliptine plus metformine (336 patients) et dapagliflozine plus metformine (341 patients). Le profil de tolérance de l’association de saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine a été comparable aux effets indésirables identifiés pour les composantes individuelles respectives.

L’incidence d’hypoglycémie a été faible (1,4 %) chez les patients traités par la saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine. Aucun épisode d’hypoglycémie majeure n’a été rapporté et aucun patient n’a arrêté le traitement de l’étude en raison d’une hypoglycémie.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables de Qtern sont présentés dans le tableau 1 qui est basé sur les données poolées de tolérance des études cliniques de l’association saxagliptine/dapagliflozine. Les effets indésirables sont classés par classe de systèmes d’organes (SOC) et par fréquence. Les catégories de fréquence ont été définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à ˂ 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à

˂ 1/100) et rare ( 1/10 000 à < 1/1 000).

Tableau 1. Compilation des effets indésirables rapportés pour Qtern

Classe de systèmes

Très fréquent

FréquentA

Peu fréquentB

Rare

d’organes

 

 

Infections et

Infection des

Infection des voies

Infection fongique

 

infestations

voies

urinaires2,

 

 

 

respiratoires

vulvovaginite, balanite

 

 

 

supérieures1

et infection génitale

 

 

 

 

associée3,

 

 

 

 

gastroentériteD

 

 

Affections du

 

 

Réactions

Réactions

système

 

 

d’hypersensibilité

anaphylactique

immunitaire

 

 

C

s incluant choc

 

 

 

 

 

 

 

anaphylactique

 

 

 

 

C

 

 

 

 

 

Troubles du

HypoglycémieD

Dyslipidémie4

Déplétion

Acidocétose

métabolisme et de la

(quand utilisé

 

volémiqueF, soif

diabétiqueC

nutrition

avec SU)

 

 

 

Affections du

 

Céphalées, sensations

 

 

système nerveux

 

vertigineuses

 

 

Affections gastro-

 

Douleur abdominaleC,

Constipation,

 

intestinales

 

diarrhée, dyspepsieD,

sécheresse

 

 

 

gastriteD, nauséesC,

buccale,

 

 

 

vomissementsD

pancréatiteC

 

Affections du rein et

 

Dysurie, polyurieD,5

Nycturie,

 

des voies urinaires

 

 

insuffisance

 

 

 

 

rénaleF

 

Affections de la

 

Rash6

DermatiteC,

Angio-œdèmeC

peau et du tissu

 

 

pruritC, urticaireC

 

sous-cutané

 

 

 

 

Affections musculo-

 

Arthralgie, douleur

 

 

 

 

 

 

 

Classe de systèmes

Très fréquent

FréquentA

Peu fréquentB

d’organes

 

Rare

squelettiques et

 

dorsale, myalgieD

 

systémiques

 

 

 

Affections des

 

 

Dysfonctionneme

organes de

 

 

nt érectile, prurit

reproduction et du

 

 

génital, prurit

sein

 

 

vulvogénital

Troubles généraux

 

FatigueD, œdème

 

et anomalies au site

 

périphériqueD

 

d’administration

 

 

 

Investigations

 

Diminution de la

Élévation de la

 

 

clairance rénale de la

créatininémieF,

 

 

créatinineF,

élévation de

 

 

augmentation de

l’urémie, perte de

 

 

l’hématocriteE

poids

AEffets indésirables rapportés chez ≥ 2 % des patients traités par l’utilisation combinée de saxagliptine + dapagliflozine dans l’analyse poolée de tolérance ou, s’ils ont été rapportés chez < 2 % des patients dans l’analyse poolée de tolérance, ils sont basés sur les données relatives aux composantes individuelles de l’association.

BLes fréquences de tous les effets indésirables peu fréquents sont basées sur les données relatives aux composantes individuelles de l’association.

CEffet indésirable provenant des données de surveillance en post-commercialisation de la saxagliptine ou de la dapagliflozine.

DEffets indésirables rapportés chez ≥ 2 % des patients avec l’une ou l’autre des composantes individuelles de l’association et chez ≥1 % par rapport au placebo mais pas dans l’analyse poolée.

EDes valeurs de l’hématocrite > 55 % ont été rapportées chez 1,3 % des sujets traités par la dapagliflozine 10 mg versus 0,4 % de sujets sous placebo.

FVoir les sous-sections correspondantes ci-dessous pour les événements du programme dapagliflozine.

1L’infection des voies respiratoires supérieures inclut les termes préférés suivants : rhinopharyngite, grippe, infection des voies respiratoires supérieures, pharyngite, rhinite, sinusite, pharyngite bactérienne, amygdalite, amygdalite aiguë, laryngite, pharyngite virale et infection virale des voies respiratoires supérieures.

2L’infection des voies urinaires inclut les termes préférés suivants : infection des voies urinaires, infection des voies urinaires par Escherichia, pyélonéphrite et prostatite.

3La vulvovaginite, la balanite et les infections génitales associées incluent les termes préférés suivants : infection mycosique vulvovaginale, balanoposthite, infection génitale fongique, infection vaginale et vulvovaginite.

4La dyslipidémie inclut les termes préférés suivants : dyslipidémie, hyperlipidémie, hypercholestérolémie et hypertriglycéridémie.

5La polyurie inclut les termes préférés suivants : polyurie et pollakiurie.

6Le rash a été rapporté lors de l’utilisation de la saxagliptine et la dapagliflozine en post-commercialisation. Les termes préférés rapportés dans les essais cliniques de la dapagliflozine incluaient par ordre de fréquence : rash, rash généralisé, éruption prurigineuse, rash maculeux, rash maculopapuleux, rash pustuleux, rash vésiculeux, et rash érythémateux.

SU = sulfamide hypoglycémiant

Description d’effets indésirables sélectionnés

Hypoglycémie

Association saxagliptine/dapagliflozine : L’incidence d’hypoglycémie a été faible (1,4 %) dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, 0,3 % dans le groupe saxagliptine plus metformine et 1,8 % dans le groupe dapagliflozine plus metformine. Aucun épisode d’hypoglycémie majeure n’a été rapporté et aucun patient n’a arrêté le traitement à l’étude en raison d’une hypoglycémie (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Déplétion volémique

Association saxagliptine/dapagliflozine : Les événements liés à une déplétion volémique (hypotension, déshydratation et hypovolémie) reflètent les événements indésirables observés avec la dapagliflozine et ils ont été rapportés chez 2 patients (0.4 %) dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus

metformine (1 événement indésirable grave [EIG] de syncope et 1 EI de diminution de la diurèse) et chez 3 patients (0,9 %) dans le groupe dapagliflozine plus metformine (2 EI de syncope et 1 EI d’hypotension).

Événements liés à une diminution de la fonction rénale

Association saxagliptine/dapagliflozine : Dans l’analyse poolée de tolérance, l’incidence des événements indésirables liés à une diminution de la fonction rénale a été de 2,0 % chez les patients du groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, 1,8 % chez les patients du groupe saxagliptine plus metformine et de 0,6 % chez les patients du groupe dapagliflozine plus metformine. Les patients avec des événements indésirables d’insuffisance rénale avaient des valeurs moyennes du DFGe à l’inclusion plus basses, de 61,8 ml/min/1,73 m2 contre 93,6 ml/min/1,73 m2 dans la population générale. La majorité des événements ont été considérés comme non graves, ils étaient d’intensité légère ou modérée et ils se sont résolus. La variation du DFGe moyen à la semaine 24 par rapport à l’inclusion a été de -1,17 ml/min/1,73 m2 dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, -0,46 ml/min/1,73 m2 dans le groupe saxagliptine plus metformine et 0,81 ml/min/1,73 m2 dans le groupe dapagliflozine plus metformine.

Dapagliflozine : Dans les 13 études à court terme contrôlées versus placebo poolées, les termes relatifs aux événements liés à une diminution de la fonction rénale ont été regroupés (par exemple, diminution de la clairance de la créatinine rénale, insuffisance rénale, augmentation de la créatininémie et diminution du débit de filtration glomérulaire). Ce groupe d’événements a été rapportés chez 3,2 % et 1,8 % des patients ayant reçu respectivement la dapagliflozine 10 mg et un placebo. Chez les patients avec une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère (DFGe à l’inclusion

≥ 60 ml/min/1,73 m2), des événements liés à une diminution de la fonction rénale ont été rapportés chez 1,3 % et 0,8 % des patients ayant reçu respectivement la dapagliflozine 10 mg et un placebo. Chez les patients avec un DFGe à l’inclusion ≥ 30 et < 60 ml/min/1,73 m2, ces événements ont été reportés chez 18,5 % et 9,3 % des patients avec la dapagliflozine 10 mg ou avec le placebo). La créatininémie a été également évaluée chez les patients avec des événements liés à une diminution de la fonction rénale et la majorité des augmentations observées de la créatininémie ont été ≤ 0,5 mg/dl par rapport à l’inclusion. Les augmentations de la créatininémie ont généralement été transitoires pendant le traitement en continu ou réversibles à l’arrêt du traitement.

Vulvovaginite, balanite et infections génitales associées

Association saxagliptine/dapagliflozine : Les événements indésirables de vulvovaginite, balanite et infections génitales associées, rapportés dans l’analyse poolée de tolérance, reflètent le profil de tolérance de la dapagliflozine. Des événements indésirables d’infection génitale ont été rapportés chez 3,0 % des patients du groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, 0,9 % des patients du groupe saxagliptine plus metformine et 5,9 % des patients du groupe dapagliflozine plus metformine. La majorité des infections génitales ont été rapportées chez des femmes (84 % des patients avec une infection génitale), elles ont été d’intensité légère ou modérée, sans récidive et la majorité des patients ont poursuivi le traitement.

Infections des voies urinaires

Association saxagliptine/dapagliflozine : Dans l’analyse poolée de tolérance, les infections des voies urinaires (IVU) étaient équilibrées dans les 3 groupes de traitement : 5,7 % dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, 7,4 % dans le groupe saxagliptine plus metformine et 5,6 % dans le groupe dapagliflozine plus metformine. Un patient du groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine a présenté un EIG de pyélonéphrite et a arrêté le traitement. La majorité des infections des voies urinaires ont été rapportées chez des femmes (81 % des patients avec une IVU) ; elles étaient d’intensité légère ou modérée, d’apparution unique et la majorité des patients ont poursuivi le traitement.

Tolérance cardiovasculaire

Association saxagliptine/dapagliflozine : Des événements cardiovasculaires (CV) évalués et confirmés comme événements CV ont été rapportés au total chez 1,0 % des patients dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, 0,6 % dans le groupe saxagliptine plus metformine et 0,9 % dans le groupe dapagliflozine plus metformine.

Tumeurs malignes

Association saxagliptine/dapagliflozine : Des tumeurs malignes ou des tumeurs non spécifiées ont été rapportées chez 3 patients inclus dans les données poolées de tolérance. Il s’agissait d’un cancer gastrique, d’un cancer du pancréas avec des métastases hépatiques et d’un carcinome canalaire invasif du sein dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine. Compte tenu du délai court entre la première exposition au médicament et le diagnostic des tumeurs, une relation causale est considérée comme peu probable.

Dapagliflozine : Dans les 21 études poolées contrôlées versus un comparateur actif et un placebo, la proportion globale de patients présentant des tumeurs malignes ou des tumeurs non spécifiées était similaire entre les patients traités par la dapagliflozine (1,50 %) et ceux traités par placebo/comparateur (1,50 %), et il n’y a pas eu de signal de carcinogénicité ou de mutagénicité dans les données animales (voir rubrique 5.3). En prenant en compte les cas de tumeurs survenant dans différents systèmes d’organes, le risque relatif associé à la dapagliflozine était supérieur à 1 pour certaines tumeurs (vessie, prostate, sein) et en dessous de 1 pour d’autres (par exemple sang et système lymphatique, ovaires, voies rénales), n’engendrant pas d’augmentation globale du risque de survenue de tumeur associé à la dapagliflozine. Le risque accru/diminué n’était pas statistiquement significatif dans aucun système d’organes. Compte tenu de l’absence de cas de tumeur dans les études non cliniques ainsi que le délai court entre la première exposition au médicament et le diagnostic des tumeurs, une relation causale est considérée comme peu probable. Le déséquilibre numérique des tumeurs du sein, de la vessie et de la prostate doit être considéré avec attention, il sera plus amplement investigué dans les études post-commercialisation.

Observations biologiques

Diminution du nombre de lymphocytes

Saxagliptine : Dans 5 études contrôlées versus placebo poolées, une légère diminution du nombre absolu de lymphocytes a été observée, environ 100 cellules/µl versus placebo. Le nombre moyen de lymphocytes est resté stable lors d’une administration quotidienne allant jusqu’à 102 semaines. Cette diminution moyenne n’a pas été associée à des effets indésirables cliniquement significatifs.

Lipides

Association saxagliptine/dapagliflozine : Les données des groupes de traitement par la saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine des 3 études de phase 3 ont montré des tendances à des augmentations moyennes en pourcentage par rapport à l’inclusion (arrondies au dixième le plus proche) du cholestérol total (C-Total) (comprises entre 0,4 % et 3,8 %), du LDL-C (comprises entre 2,1 % et 6,9 %) et du HDL-C (comprises entre 2,3 % et 5,2 %), avec des diminutions moyennes en pourcentage par rapport à l’inclusion des triglycérides (comprises entre -3,0 % et -10,8 %).

Populations particulières

Patients âgés

Association saxagliptine/dapagliflozine : Parmi les 1169 patients traités dans les 3 études cliniques répertoriés dans les données poolées de tolérance, 1007 patients (86,1 %) étaient âgés de < 65 ans, 162 patients (13,9 %) étaient âgés de ≥ 65 ans et 9 patients (0,8 %) étaient âgés de ≥ 75 ans. D’une manière générale, les événements indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients de

≥ 65 ans ont été similaires à ceux rapportés chez les patients de < 65 ans. L’expérience thérapeutique est limitée chez les patients âgés de 65 ans et plus et très limitée chez les patients âgés de 75 ans et plus.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Association saxagliptine/dapagliflozine : Aucune information n’est disponible sur le surdosage de Qtern. En cas de surdosage, un traitement symptomatique adapté doit être administré en fonction de l’état clinique du patient. La saxagliptine et son principal métabolite sont éliminés par hémodialyse (23 % de la dose en 4 heures). L’élimination de la dapagliflozine par hémodialyse n’a pas été étudiée.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le traitement du diabète, associations d’hypoglycémiants oraux, Code ATC : A10BD21

Mécanisme d’action de Qtern

Qtern associe la saxagliptine et la dapagliflozine qui ont des mécanismes d’action différents et complémentaires afin d’améliorer le contrôle glycémique. La saxagliptine, par l’inhibition sélective de la dipepidyl peptidase 4 (DPP-4), augmente la sécrétion d’insuline glucose-dépendante (effet incrétine). La dapagliflozine, un inhibiteur sélectif du co-transporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2), inhibe la réabsorption rénale du glucose indépendamment de l’insuline. Les actions des deux médicaments sont régulées par le taux de glycémie.

Mécanisme d’action de la saxagliptine

La saxagliptine est un inhibiteur très puissant (Ki : 1,3 nM), sélectif, réversible et compétitif de la DPP-4, une enzyme responsable de la dégradation des hormones incrétines. Cela entraîne une augmentation glucose-dépendante de la sécrétion d’insuline, réduisant ainsi les concentrations de glucose à jeun et postprandiales.

Mécanisme d’action de la dapagliflozine

La dapagliflozine est un inhibiteur très puissant (Ki : 0,55 nM), sélectif et réversible du co-transporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2). La dapagliflozine bloque la réabsorption du glucose filtré à partir du segment S1 du tubule rénal, diminuant efficacement la glycémie indépendamment du glucose et de l’insuline. La dapagliflozine améliore la glycémie à jeun et postprandiale en réduisant la réabsorption rénale du glucose et en favorisant ainsi son excrétion urinaire. L’augmentation de l’excrétion urinaire du glucose avec l’inhibition du SGLT2 est associée à une diurèse osmotique et peut entraîner une réduction de la PA systolique.

Effets pharmacodynamiques

Chez les patients atteints de diabète de type 2, l’administration de saxagliptine a entraîné l’inhibition de l’activité enzymatique de la DPP-4 pendant une période de 24 heures. L’inhibition plasmatique de l’activité de la DPP-4 par la saxagliptine pendant au moins 24 heures après administration orale de saxagliptine est due à une puissance élevée, une affinité élevée et une liaison importante au site actif. Après une charge orale de glucose, cette inhibition de la DPP-4 a entraîné une multiplication par 2 à 3 des concentrations circulantes du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) et du glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), une diminution des concentrations de glucagon et une augmentation de la capacité de réponse au glucose des cellules bêta, entraînant une élévation des concentrations du peptide-C et de l’insuline. L’élévation de l’insuline sécrétée par les cellules bêta pancréatiques et la diminution du glucagon sécrété par les cellules alpha pancréatiques ont été associées à une diminution de la glycémie à jeun et une diminution des variations de la glycémie après une charge orale de glucose ou un repas.

L’effet glycosurique de la dapagliflozine est observé après la première dose, reste effectif durant l’intervalle posologique de 24 heures et se poursuit pendant la durée du traitement. Des augmentations de la quantité de glucose excrétée dans l’urine ont été observées chez les sujets sains et chez les patients atteints de diabète de type 2 suite à l’administration de la dapagliflozine. Près de 70 g de glucose ont été excrétés dans l’urine chaque jour (soit 280 kcal/jour) avec une dose quotidienne de

10 mg de dapagliflozine administrée pendant 12 semaines à des patients atteints de diabète de type 2. Des signes d’excrétion durable du glucose ont été constatés chez des patients atteints de diabète de type 2 et ayant reçu 10 mg/jour de dapagliflozine pendant 2 ans. L’excrétion urinaire de l’acide urique a également augmenté de manière transitoire (pendant 3 à 7 jours) et a été accompagnée d’une diminution durable de la concentration sérique d’acide urique. À 24 semaines, la diminution de la concentration sérique d’acide urique était comprise entre -48,3 à -18,3 micromoles/l (de -0,87 à -

0,33 mg/dl).

Efficacité et sécurité cliniques

La sécurité et l’efficacité de l’association à doses fixes de 5 mg de saxagliptine/10 mg de dapagliflozine ont été évaluées dans trois études cliniques de phase III, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus un comparateur actif/un placebo, chez 1169 patients adultes atteints de diabète de type 2. Une étude de la saxagliptine et la dapagliflozine en association à la metformine a été conduite sur une période de 24 semaines. Deux études en association, qui ont ajouté soit la dapagliflozine à la saxagliptine plus metformine soit la saxagliptine à la dapagliflozine plus metformine, ont également été conduites sur une période de 24 semaines, suivie d’une période d’extension du traitement de 28 semaines. Le profil de tolérance de l’association de saxagliptine plus dapagliflozine dans ces études conduites sur une période allant jusqu’à 52 semaines a été comparable aux profils de tolérance des composantes individuelles de l’association.

Contrôle glycémique

Traitement concomitant par la saxagliptine et la dapagliflozine chez des patients avec un contrôle inadéquat sous metformine

Au total, 534 patients adultes atteints de diabète de type 2 avec un contrôle glycémique inadéquat sous metformine seule (HbA1c ≥ 8 % et ≤ 12 %) ont participé à cette étude de supériorité de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus un comparateur actif, afin de comparer l’association de saxagliptine et de dapagliflozine ajoutée de façon concomitante à la metformine versus la saxagliptine (inhibiteur de la DPP-4) ou la dapagliflozine (inhibiteur du SGLT2) ajoutée à la metformine. Les patients ont été randomisés dans l’un des trois groupes de traitement en double aveugle pour recevoir la saxagliptine 5 mg et la dapagliflozine 10 mg ajoutées à la metformine, la saxagliptine 5 mg et un placebo ajoutés à la metformine ou la dapagliflozine 10 mg et un placebo ajoutés à la metformine.

Le groupe saxagliptine et dapagliflozine a obtenu des réductions significativement plus importantes de l’HbA1c versus le groupe saxagliptine ou le groupe dapagliflozine à 24 semaines (voir le tableau 2).

Tableau 2. HbA1c à la semaine 24 dans l’étude contrôlée versus un produit actif comparant l’association de saxagliptine et de dapagliflozine ajoutée de façon concomitante à la metformine versus la saxagliptine ou la dapagliflozine ajoutée à la metformine

 

Saxagliptine

 

 

 

5 mg

 

 

Paramètre d’efficacité

+ dapagliflozine

Saxagliptine

Dapagliflozine

10 mg

5 mg

10 mg

 

 

+ metformine

+ metformine

+ metformine

 

N = 1792

N = 1762

N = 1792

HbA1c (%) à la semaine 241

 

 

 

 

 

 

 

Valeur initiale (moyenne)

8,93

9,03

8,87

 

 

 

 

Variation par rapport à la valeur

 

 

 

initiale (moyenne ajustée3)

 

 

 

(intervalle de confiance [IC]

−1,47

−0,88

−1,20

95 %)

(−1,62, −1,31)

(−1,03, −0,72)

(−1,35, −1,04)

 

 

 

 

Différence par rapport à la

 

 

 

saxagliptine + metformine

 

 

 

(moyenne ajustée3)

−0,594

 

 

(IC 95 %)

(−0,81, −0,37)

-

-

 

 

 

 

Différence par rapport à la

 

 

 

dapagliflozine + metformine

 

 

 

(moyenne ajustée3)

−0,275

 

 

(IC 95 %)

(−0,48, −0,05)

-

-

1.LRM = Analyse de mesures répétées en longitudinale (en utilisant les valeurs avant le traitement de secours).

2.Patients randomisés et traités avec une valeur initiale et avec au moins une valeur ultérieure de mesure d’efficacité.

3.Moyenne des moindres carrés ajustée sur la valeur initiale.

4.Valeur de p < 0,0001.

5.Valeur de p = 0,0166.

La majorité des patients de cette étude avaient une valeur initiale de l’HbA1c > 8 % (voir le tableau 3). L’association de saxagliptine et de dapagliflozine ajoutée à la metformine a systématiquement entrainé des réductions de l’HbA1c plus importantes quelle que soit la valeur initiale de l’HbA1c versus la saxagliptine seule ou la dapagliflozine seule ajoutée à la metformine. Dans une analyse séparée en sous-groupes prédéfinis, les réductions moyennes de l’HbA1c par rapport à la valeur initiale ont généralement été plus importantes chez les patients avec des valeurs initiales de l’HbA1c plus élevées.

Tableau 3. Analyse en sous-groupes de l’HbA1c à la semaine 24 en fonction de la valeur initiale de l’HbA1c chez les patients randomisés

 

Variation moyenne ajustée par rapport à la valeur

 

initiale en fonction de la valeur initiale de l’HbA1c

Traitements

 

 

 

< 8,0 %

≥ 8 % to < 9,0 %

≥ 9,0 %

 

 

 

 

 

Saxagliptine + dapagliflozine

 

 

 

+ metformine

 

 

 

Variation moyenne ajustée par

–0,80

–1,17

–2,03

rapport à la valeur initiale

(n = 37)

(n = 56)

(n = 65)

 

(IC 95 %)

(–1,12, –0,47)

(–1,44, –0,90)

(–2,27, –1,80)

 

 

 

 

Saxagliptine + metformine

 

 

 

Variation moyenne ajustée par

–0,69

–0,51

–1,32

rapport à la valeur initiale

(n = 29)

(n = 51)

(n = 63)

 

(IC 95 %)

(–1,06, –0,33)

(–0,78, –0,25)

(–1,56, –1,09)

Dapagliflozine + metformine

 

 

 

Variation moyenne ajustée par

–0,45

–0,84

–1,87

rapport à la valeur initiale

(n = 37)

(n = 52)

(n = 62)

 

(IC 95 %)

(–0,77, –0,13)

(–1,11, –0,57)

(–2,11, –1,63)

 

 

 

n = nombre de patients sans valeur initiale manquante et avec une valeur à la semaine 24.

Proportion de patients atteignant une valeur de l’HbA1c < 7 %

Quarante-et-un virgule quatre pour cent (41,4 %) (IC 95 % [34,5, 48,2]) de patients du groupe traité par l’association de saxagliptine et de dapagliflozine ont atteint des taux d’HbA1c inférieurs à 7 % versus 18,3 % (IC 95 % [13,0, 23,5]) des patients du groupe saxagliptine et 22,2 % (IC 95 % [16,1, 28,3]) des patients du groupe dapagliflozine.

Dapagliflozine ajoutée à la saxagliptine plus metformine chez les patients avec un contrôle inadéquat

Une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, a comparé l’ajout séquentiel de 10 mg de dapagliflozine à 5 mg de saxagliptine et à la metformine versus l’ajout d’un placebo à 5 mg de saxagliptine (inhibiteur de la DPP-4) et à la metformine chez des patients atteints de diabète de type 2 avec un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c ≥ 7 % et ≤ 10,5 %). Trois cent vingt (320) patients ont été randomisés en proportions égales dans le groupe de traitement par la dapagliflozine ajoutée à la saxagliptine plus metformine et dans le groupe de traitement par placebo plus saxagliptine plus metformine. Les patients qui terminaient la période d’étude initiale de

24 semaines étaient éligibles pour entrer dans une extension à long terme contrôlée de l’étude de 28 semaines (52 semaines).

Le groupe avec ajout séquentiel de la dapagliflozine à la saxagliptine et à la metformine a obtenu des réductions statistiquement significatives (valeur de p < 0,0001) plus importantes de l’HbA1c versus le groupe avec ajout séquentiel du placebo à la saxagliptine plus metformine à 24 semaines (voir le tableau 4). L’effet sur l’HbA1c observé à la semaine 24 a été maintenu à la semaine 52.

Saxagliptine ajoutée à la dapagliflozine plus metformine chez les patients avec un contrôle inadéquat

Une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, conduite chez des patients atteints de diabète de type 2 avec un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c ≥ 7 % et ≤ 10,5 %) sous metformine et dapagliflozine seules, a comparé l’ajout séquentiel de 5 mg de saxagliptine à 10 mg de dapagliflozine et à la metformine versus l’ajout d’un placebo à 10 mg de dapagliflozine et à la metformine. Cent cinquante-trois (153) patients ont été randomisés dans le

groupe de traitement par la saxagliptine ajoutée à la dapagliflozine plus metformine et 162 patients ont été randomisés dans le groupe de traitement par placebo ajouté à la dapagliflozine plus metformine. Les patients qui terminaient la période d’étude initiale de 24 semaines étaient éligibles pour entrer dans une extension à long terme contrôlée de l’étude de 28 semaines (52 semaines). Le profil de tolérance de la saxagliptine ajoutée à la dapagliflozine plus metformine dans la période de traitement à long terme a été cohérent avec celui observé précédemment dans l’expérience des études cliniques lors de l’étude du traitement concomitant et avec celui observé dans la période de traitement de 24 semaines de cette étude.

Le groupe avec ajout séquentiel de la saxagliptine à la dapagliflozine et à la metformine a obtenu des réductions statistiquement significatives (valeur de p < 0,0001) plus importantes de l’HbA1c versus le groupe avec ajout séquentiel du placebo à la dapagliflozine plus metformine à 24 semaines (voir le tableau 4). L’effet sur l’HbA1c observé à la semaine 24 a été maintenu à la semaine 52.

Tableau 4. Variation de l’HbA1c à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale en excluant les données après l’administration d’un traitement de secours chez les patients randomisés

– études MB102129 et CV181168

 

 

Essais cliniques avec ajout séquentiel

 

 

 

 

 

 

 

 

Étude MB102129

 

Étude CV181168

 

 

 

 

 

 

 

Dapagliflozine

 

 

Saxagliptine

 

Paramètre

10 mg ajoutée

 

 

5 mg ajoutée à

 

d’efficacité

à la

 

 

la

Placebo +

 

saxagliptine

Placebo +

 

dapagliflozine

dapagliflozine

 

5 mg +

saxagliptine 5 mg

 

10 mg +

10 mg +

 

metformine

+ metformine

 

metformine

metformine

 

(N = 160)

(N =1 60)

 

(N =1 53)

(N = 162)

HbA1c (%) à la semaine 24*

 

 

 

 

Valeur initiale

 

 

 

 

 

(moyenne)

8,24

8,16

 

7,95

7,85

 

 

 

 

 

 

Variation par

 

 

 

 

 

rapport à la

 

 

 

 

 

valeur initiale

 

 

 

 

 

(moyenne

−0,82

 

−0,10

−0,51

−0,16

ajustée)

 

(IC 95 %)

(−0,96, 0,69)

 

(−0,24, 0,04)

(−0,63, −0,39)

(−0,28, −0,04)

 

 

 

 

 

 

Différence

 

 

 

 

 

d’effet sur

 

 

 

 

 

l’HbA1c

 

 

 

 

 

Moyenne

 

 

 

 

 

ajustée

 

−0,72

−0,35

(IC 95 %)

(−0,91, −0,53)

(−0,52, −0,18)

Valeur de p

 

< 0,0001

< 0,0001

LRM = Analyse de mesures répétées en longitudinale (en utilisant les valeurs avant le traitement de secours).

N est le nombre de patients randomisés et traités avec une valeur initiale et avec au moins une valeur ultérieure de mesure d’efficacité.

Moyenne des moindres carrés ajustée sur la valeur initiale.

 

saxa = saxagliptine ; dapa = dapagliflozine ; met = metformine

Proportion de patients atteignant une valeur de l’HbA1c < 7 %

La proportion de patients atteignant une valeur de l’HbA1c < 7,0 % à la semaine 24 dans l’étude de la dapagliflozine ajoutée à la saxagliptine plus metformine a été plus élevée dans le groupe dapagliflozine plus saxagliptine plus metformine 38,0 % (IC 95 % [30,9, 45,1]) versus le groupe placebo plus saxagliptine plus metformine 12,4 % (IC 95 % [7,0, 17,9]). L’effet sur l’HbA1c observé à la semaine 24 a été maintenu à la semaine 52. La proportion de patients atteignant une valeur de l’HbA1c < 7 % à la semaine 24 dans l’étude de la saxagliptine ajoutée à la dapagliflozine plus metformine a été plus élevée dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine 35,3 % (IC 95 % [28,2, 42,2]) versus le groupe placebo plus dapagliflozine plus metformine 23,1 % (IC 95 % [16,9, 29,3]). L’effet sur l’HbA1c observé à la semaine 24 a été maintenu à la semaine 52.

Poids corporel

Dans l’étude avec traitement concomitant, la variation moyenne ajustée du poids corporel à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale (en excluant les données après l’administration d’un traitement de secours) a été de −2,05 kg (IC 95 % [−2,52, −1,58]) dans le groupe saxagliptine 5 mg plus dapagliflozine 10 mg plus metformine et de −2,39 kg (IC 95 % [−2,87, −1,91]) dans le groupe dapagliflozine 10 mg plus metformine et il n’y a eu aucun changement du poids corporel (0,00 kg) (IC 95 % [−0,48, 0,49]) dans le groupe saxagliptine 5 mg plus metformine.

Pression artérielle

Le traitement par Qtern a entraîné une variation de la pression artérielle systolique de –1,3 à –

2,2 mmHg et de la pression artérielle diastolique de –0,5 à –1,2 mmHg par rapport aux valeurs initiales en raison d’un léger effet diurétique de Qtern. Les effets modestes de diminution de la PA ont été cohérents dans le temps et des nombres similaires de patients avaient une PA systolique < 130 mmHg ou une PA diastolique < 80 mmHg à la semaine 24 dans tous les groupes de traitement.

Tolérance cardiovasculaire

Dapagliflozine : Une méta-analyse des événements cardiovasculaires dans le programme de développement clinique a été réalisée. Dans le programme de développement clinique, 34,4 % des patients présentaient des antécédents de maladies cardiovasculaires (à l’exclusion de l’hypertension) en début d’étude et 67,9 % avaient une hypertension. Le risque relatif entre la dapagliflozine et le comparateur était de 0,79 (IC 95 % : 0,58 ; 1,07), indiquant que dans cette analyse la dapagliflozine n’est pas associée à une augmentation du risque cardiovasculaire chez les patients atteints de diabète de type 2. Les décès cardiovasculaires, IM et accidents vasculaires cérébraux ont été observés avec un risque relatif de 0,77 (IC 95 % : 0,54, 1,10).

Étude SAVOR : évaluation des événements vasculaires chez des patients atteints de diabète sous saxagliptine (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes) L’étude SAVOR était un essai examinant les résultats CV de 16 492 patients présentant une HbA1c

6,5 % et < 12 % (12 959 présentant une maladie CV établie ; 3 533 présentant uniquement des facteurs de risque multiples), ayant été randomisés pour recevoir la saxagliptine (n = 8 280) ou un placebo (n = 8 212), en complément des soins standard en vigueur localement pour l’HbA1c et les facteurs de risque CV. La population de l’étude a inclus des patients de ≥ 65 ans (n = 8 561) et de

75 ans (n = 2 330), présentant une fonction rénale normale ou une altération légère de la fonction rénale (n = 13 916) ainsi qu’une altération de la fonction rénale modérée (n = 2 240) ou sévère (n = 336).

Le critère principal de sécurité d’emploi (non-infériorité) et d’efficacité (supériorité) a été un paramètre composite regroupant le délai avant la première survenue de l’un des événements indésirables CV majeurs (major adverse CV events, MACE) quel qu’il soit parmi les suivants : mortalité CV, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral ischémique non fatal.

Après un suivi moyen de deux ans, l’étude a atteint son critère principal de tolérance, démontrant ainsi que la saxagliptine en complément d’un traitement de fond en cours n’augmente pas le risque cardiovasculaire chez des patients atteints de diabète de type 2 par rapport au placebo.

Aucun bénéfice n’a été observé sur les MACE ou sur la mortalité toute cause.

Les hospitalisations pour insuffisance cardiaque, l’un des composants du critère composite secondaire, sont survenues plus fréquemment dans le groupe de la saxagliptine (3,5 %) par rapport au groupe placebo (2,8 %), avec une signification statistique nominale en faveur du placebo (HR = 1,27 ;

[IC 95 % : 1,07 ; 1,51] ; p = 0,007). Aucun facteur clinique pertinent relié à l’augmentation du risque relatif sous saxagliptine n’a pu être identifié de manière certaine. Quel que soit le traitement assigné, les sujets à risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque sont ceux présentant les facteurs de risque connus d’insuffisance cardiaque, notamment des antécédents d’insuffisance cardiaque avant inclusion ou des altérations de la fonction rénale. Cependant, il n’y a pas eu d’augmentation du risque relatif concernant les critères composites principaux, secondaires ou la mortalité entre les patients traités par saxagliptine et ceux traités par placebo, présentant à l’inclusion des antécédents d’insuffisance cardiaque ou des altérations de la fonction rénale.

Un autre critère secondaire, la mortalité toute cause, est survenu à une fréquence de 5,1 % dans le groupe de la saxagliptine et de 4,6 % dans le groupe placebo. La mortalité CV était équilibrée entre les groupes de traitement. Il y avait un déséquilibre numérique pour la mortalité non-CV, avec plus d’événements sous saxagliptine (1,8 %) que sous placebo (1,4 %) [HR = 1,27 ; (IC à 95 % : 1,00 ; 1,62) ; p = 0,051].

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Qtern dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du diabète de type 2 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Association saxagliptine/dapagliflozine : Globalement, la pharmacocinétique de la saxagliptine et celle de la dapagliflozine n’ont pas été affectées de manière cliniquement pertinente lorsque ces médicaments ont été administrés sous forme de Qtern comparé aux doses indépendantes de saxagliptine et de dapagliflozine.

Les propriétés pharmacocinétiques suivantes correspondent à Qtern sauf s’il est indiqué que les données présentées sont issues de l’administration de la saxagliptine ou de la dapagliflozine.

La bioéquivalence a été confirmée entre le comprimé de Qtern 5 mg/10 mg et les comprimés individuels de saxagliptine 5 mg et de dapagliflozine 10 mg après administration unique à jeun chez des sujets sains. La pharmacocinétique de la dapagliflozine et celle de la saxagliptine et de son principal métabolite se sont révélées similaires chez les sujets sains et chez les patients atteints de diabète de type 2.

L’administration de Qtern avec un repas à forte teneur en graisses réduit la valeur Cmax de la dapagliflozine jusqu’à 35 % et prolonge la valeur Tmax d’environ 1,5 heure, sans toutefois modifier l’ASC par rapport à une prise à jeun. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs. Aucun effet de la prise d’aliments n’a été observé pour la saxagliptine. Qtern peut être administré indifféremment au cours ou en dehors des repas.

Interactions médicamenteuses

Association saxagliptine/dapagliflozine : Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été conduite avec Qtern et d’autres médicaments. Des études d’interaction ont été conduites avec les substances actives individuelles.

Saxagliptine : Au cours d’études in vitro, la saxagliptine et son principal métabolite n’ont pas inhibé le CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4 ; ils ne sont pas non plus inducteurs du CYP1A2, 2B6, 2C9 ou 3A4.

Dapagliflozine : Lors d’études in vitro, la dapagliflozine n’a ni inhibé les cytochromes P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ni induit les CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4. Ainsi, la dapagliflozine ne devrait pas modifier la clairance métabolique des médicaments coadministrés et métabolisés par ces enzymes.

Absorption

Saxagliptine : La saxagliptine a été rapidement absorbée après administration orale à jeun, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de saxagliptine et de son principal métabolite ayant été atteintes en respectivement 2 et 4 heures (Tmax). Les valeurs de Cmax et d’ASC de la saxagliptine et de son principal métabolite ont augmenté proportionnellement à l’augmentation de la dose de saxagliptine, et cette proportionnalité à la dose était observée à des doses allant jusqu’à 400 mg. Après administration d’une dose orale unique de 5 mg de saxagliptine à des sujets sains, les valeurs d’ASC plasmatique moyenne pour la saxagliptine et son principal métabolite ont été de 78 ng·h/ml et de 214 ng·h/ml, respectivement. Les valeurs de Cmax plasmatique correspondantes étaient de

24 ng/ml et 47 ng/ml, respectivement. Les coefficients de variation intra-individuels pour la Cmax et l’ASC de la saxagliptine ont été inférieurs à 12 %.

Dapagliflozine : La dapagliflozine est rapidement et bien absorbée après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales de dapagliflozine (Cmax) sont généralement atteintes dans les 2 heures suivant la prise à jeun. Les moyennes géométriques des valeurs Cmax et ASCτ à l’état d’équilibre avec une dose quotidienne de 10 mg de dapagliflozine ont été respectivement de 158 ng/ml et 628 ng/ml. La biodisponibilité orale absolue de la dapagliflozine après administration d’une dose de 10 mg atteint 78 %.

Distribution

Saxagliptine : In vitro, la liaison aux protéines de la saxagliptine et de son principal métabolite dans le sérum humain est négligeable. En conséquence, des modifications des taux sanguins de protéines dans certaines maladies (par exemple, insuffisance rénale ou hépatique) ne sont pas susceptibles de modifier la distribution de la saxagliptine. Le volume de distribution de la saxagliptine était de 205 l.

Dapagliflozine : La dapagliflozine est liée à environ 91 % aux protéines. La liaison protéique n’a pas été modifiée dans diverses conditions pathologiques (par exemple, insuffisance rénale ou hépatique). Le volume moyen de distribution de la dapagliflozine à l’état d’équilibre était de 118 l.

Biotransformation

Saxagliptine : La biotransformation de la saxagliptine est principalement médiée par le cytochrome

P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Le principal métabolite actif de la saxagliptine, 5-OH-saxagliptine, est également un inhibiteur compétitif, sélectif et réversible de la DPP-4, dont la puissance est égale à 50 % de celle de la saxagliptine.

Dapagliflozine : La dapagliflozine est largement métabolisée, principalement sous forme de 3-O- glucuronide de dapagliflozine, un métabolite inactif. Le 3-O-glucuronide de dapagliflozine ou les autres métabolites ne contribuent pas aux effets hypoglycémiants. La formation du 3-O-glucuronide de dapagliflozine est médiée par l’UGT1A9, une enzyme présente dans le foie et les reins. Le métabolisme médié par le CYP était considéré comme une voie de clairance mineure chez l’homme.

Élimination

Saxagliptine : Les valeurs moyennes de demi-vie terminale (t1/2) plasmatique de la saxagliptine et de son principal métabolite sont respectivement de 2,5 heures et de 3,1 heures et la valeur moyenne de t1/2 pour l’inhibition de la DPP-4 plasmatique est de 26,9 heures. La saxagliptine est éliminée par voies rénale et hépatique. Après administration d’une dose unique de 50 mg de saxagliptine marquée au 14C, 24 %, 36 % et 75 % de la dose ont été excrétés dans l’urine sous forme de saxagliptine, de son principal métabolite et de radioactivité totale, respectivement. La clairance rénale moyenne de la saxagliptine (~230 ml/min) a été supérieure au débit moyen de filtration glomérulaire estimé (~120 ml/min), indiquant une excrétion rénale active.

Dapagliflozine : La demi-vie plasmatique terminale moyenne (t1/2) de la dapagliflozine est de

12,9 heures après la prise par voie orale d’une seule dose de dapagliflozine 10 mg chez les sujets sains. La clairance systémique totale moyenne de dapagliflozine administrée par voie intraveineuse est de 207 ml/min. La dapagliflozine et les métabolites associés sont principalement éliminés via l’excrétion urinaire, avec moins de 2 % de dapagliflozine sous sa forme inchangée.

Linéarité

Saxagliptine : La Cmax et l’ASC de la saxagliptine et de son métabolite principal ont augmenté de manière proportionnelle à la dose de saxagliptine. Il n’a pas été observé d’accumulation notable de la saxagliptine ni de son métabolite principal lors d’une administration quotidienne répétée, quel que soit le niveau de dose. Aucune dépendance à la dose ni au temps n’a été constatée en ce qui concerne la clairance de la saxagliptine et de son principal métabolite, sur 14 jours d’administration quotidienne de saxagliptine à des doses comprises entre 2,5 mg et 400 mg.

Dapagliflozine : L’exposition à la dapagliflozine augmente proportionnellement à la dose allant de 0,1 à 500 mg. Des administrations quotidiennes répétées jusqu’à 24 semaines n’ont pas modifié sa pharmacocinétique dans le temps.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Saxagliptine : Après l’administration d’une dose unique de saxagliptine chez des patients atteints d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (ou IRT) classés sur la base de la clairance de la créatinine, les valeurs moyennes de l’ASC de la saxagliptine étaient respectivement 1,2 et jusqu’à 2,1 et 4,5 fois plus élevées que les valeurs de l’ASC chez les patients ayant une fonction rénale normale. Les valeurs de l’ASC de la 5-OH-saxagliptine ont également augmenté. Le degré de l’insuffisance rénale n’a pas modifié la Cmax de la saxagliptine ni de son principal métabolite.

Dapagliflozine : À l’état d’équilibre (dose quotidienne unique de 20 mg de la dapagliflozine pendant 7 jours), les patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (déterminée par la clairance plasmatique du iohexol) présentaient une exposition systémique moyenne à la dapagliflozine supérieure de 32 %, 60 % et 87 %, respectivement, à celle des diabétiques de type 2 ayant une fonction rénale normale. L’excrétion urinaire du glucose à 24 heures à l’état d’équilibre dépendait fortement de la fonction rénale. Les patients atteints d’un diabète de type 2 et présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ont ainsi respectivement éliminé 85, 52, 18 et 11 g de glucose/jour. L’impact de l’hémodialyse sur l’exposition à la dapagliflozine n’est pas connu.

Insuffisance hépatique

Saxagliptine : Chez les sujets avec une insuffisance hépatique légère (classe Child-Pugh A), modérée (classe Child-Pugh B) ou sévère (classe Child-Pugh C), les expositions à la saxagliptine étaient respectivement 1,1, 1,4 et 1,8 fois plus élevées, et les expositions au BMS–510849 (métabolite de la saxagliptine) étaient respectivement 22 %, 7 % et 33 % inférieures à celles observées chez les sujets sains.

Dapagliflozine : Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée, (classe Child- Pugh A et B), les valeurs Cmax et ASC moyennes de la dapagliflozine étaient respectivement supérieures de 12 % et 36 % à celles des témoins appariés sains. Ces différences n’ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C), les valeurs Cmax et ASC moyennes de la dapagliflozine étaient supérieures de 40 % et 67 %, respectivement, à celles des témoins sains.

Patients âgés

Saxagliptine : Les patients âgés (65–80 ans) ont une ASC de 60 % supérieure à celle des patients jeunes (18–40 ans). Ceci n’est pas considéré cliniquement significatif. C’est pourquoi aucune adaptation de la dose de la saxagliptine n’est recommandée en fonction de l’âge uniquement.

Dapagliflozine : Aucune augmentation cliniquement significative de l’exposition en fonction de l’âge seul n’a été mise en évidence chez les patients jusqu’à 70 ans. Toutefois, une exposition accrue due à la détérioration de la fonction rénale liée à l’âge peut être attendue. Il n’existe pas de données suffisantes pour conclure sur l’exposition des patients de plus de 70 ans.

Sexe

Saxagliptine : Les femmes ont présenté des valeurs de l’exposition systémique à la saxagliptine supérieures de 25 % environ. Aucune différence cliniquement pertinente de la pharmacocinétique de la saxagliptine n’a été observée entre les hommes et les femmes.

Dapagliflozine : L’ASCee moyenne de la dapagliflozine chez les femmes est estimée supérieure de 22 % environ à celle des hommes.

Origine ethnique

Saxagliptine : L’origine ethnique n’a pas été identifiée comme étant une covariable statistiquement significative pour la clairance apparente de la saxagliptine et de son métabolite.

Dapagliflozine : Aucune différence cliniquement significative n’a été observée entre les patients d’origine caucasienne, d’origine afro-américaine ou d’origine asiatique en matière d’exposition systémique.

Poids corporel

Dapagliflozine : L’exposition à la dapagliflozine était diminuée par la prise de poids. En conséquence, les patients de faible poids peuvent avoir une exposition plus ou moins augmentée et les patients avec un poids élevé peuvent avoir une exposition plus ou moins diminuée. Toutefois, les différences d’exposition n’ont pas été considérées comme cliniquement significatives.

Saxagliptine : Le poids corporel a eu un impact faible et non cliniquement significatif sur l’exposition à la saxagliptine. Les femmes ont présenté des valeurs de l’exposition systémique à la saxagliptine supérieures de 25 % environ, cette différence est considérée comme non cliniquement pertinente.

5.3Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de génotoxicité ou de cancérogenèse menées avec la saxagliptine ou dapagliflozine n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.

Chez des singes Cynomolgus, la saxagliptine a produit des lésions cutanées réversibles (croûtes, ulcérations et nécrose) au niveau des extrémités (queue, doigts, scrotum et/ou nez). La dose associée à l’absence d’effet (NOEL) pour les lésions est de 1 à 2 fois supérieure à l’exposition humaine à la saxagliptine et à son métabolite principal respectivement, à la dose recommandée chez l’Homme de

5 mg/jour. La pertinence clinique des lésions cutanées n’est pas connue, cependant il n’a pas été observé de lésions cutanées chez l’Homme.

Des cas liés à l’immunité d’hyperplasie lymphoïde non progressive minimale au niveau de la rate, des ganglions lymphatiques et de la moelle osseuse sans aucune séquelle ont été rapportés chez toutes les espèces testées à des expositions commençant à partir de 7 fois la dose recommandée chez l’Homme.

Chez le chien, la saxagliptine a entraîné une toxicité gastro-intestinale incluant des selles sanglantes/mucoïdes et une entéropathie aux doses élevées avec une absence d’effet pour une exposition correspondant à 4 fois et 2 fois la dose recommandée pour l’Homme de saxagliptine et de son métabolite principal, respectivement. Les effets sur le poids corporel de la progéniture ont été observés respectivement jusqu’au jour 92 après la naissance chez les femelles et jusqu’au jour 120 après la naissance chez les mâles.

Toxicité pour les fonctions de reproduction et de développement

Des effets sur la fertilité ont été observés chez les rats mâles et les rats femelles à des doses élevées produisant des signes manifestes de toxicité. La saxagliptine n’a pas montré d’effet tératogène aux doses auxquelles elle a été évaluée chez le rat et le lapin. A des doses élevées chez le rat, la saxagliptine a entraîné un retard de l’ossification (retard de développement) du pelvis fœtal et une diminution du poids corporel du fœtus (en présence d’une toxicité maternelle), avec l’absence d’effet (NOEL) de 303 fois et 30 fois supérieure à l’exposition humaine à la saxagliptine et à son métabolite principal, respectivement pour la dose recommandée chez l’Homme. Chez le lapin, les effets de la saxagliptine se sont limités à des variations mineures du squelette observées uniquement à des doses toxiques pour la mère (avec une dose associée à l’absence d’effet (NOEL) de 158 et 224 fois la dose recommandée pour l’homme pour la saxagliptine et son métabolite principal). Lors d’une étude de développement pré et post natal chez le rat, la saxagliptine a causé des diminutions du poids de la progéniture à des doses toxiques maternelles, avec une dose associée à l’absence d’effet (NOEL) de 488 fois et 45 fois la dose recommandée chez l’Homme de saxagliptine et de son métabolite principal, respectivement. Les effets sur le poids corporel de la progéniture ont été observés respectivement jusqu’au jour 92 après la naissance chez les femelles et jusqu’au jour 120 après la naissance chez les mâles.

L’administration directe de dapagliflozine à de jeunes rats en période de sevrage et l’exposition indirecte en fin de gestation (périodes correspondant aux deuxième et troisième trimestres de grossesse en matière de maturation rénale humaine) et pendant l’allaitement sont chacune associées à une incidence et/ou une sévérité accrue des dilatations rénales pelviennes et tubulaires chez la descendance.

Dans une étude de toxicité juvénile, de jeunes rats ont fait l’objet d’une administration directe de dapagliflozine entre le jour postnatal 21 et le jour postnatal 90. Des dilatations rénales pelviennes et tubulaires (avec une augmentation dose-dépendante du poids des reins et une hypertrophie macroscopique des reins) ont été rapportées à tous les niveaux de dose ; l’exposition des petits à la plus faible dose testée était ≥ 15 fois la dose maximale recommandée chez l’Homme. Les dilatations rénales pelviennes et tubulaires constatées chez les jeunes animaux n’ont pas été totalement réversibles au cours de la période de récupération d’environ 1 mois.

Des rates ont été traitées par la dapagliflozine à compter du jour 6 de gestation jusqu’au jour postnatal 21, de sorte que les petits ont été exposés indirectement in utero et tout au long de l’allaitement. Une incidence ou une sévérité accrue des dilatations rénales pelviennes chez les descendants adultes des mères traitées a été observée, mais uniquement à la plus forte dose testée (les expositions correspondantes des mères et des petits à la dapagliflozine étaient, respectivement, 1 415 fois et

137 fois supérieures aux valeurs obtenues à la dose maximale recommandée chez l’Homme). La

toxicité additionnelle pour les fonctions de développement était limitée à une perte de poids dose- dépendante chez les petits et n’a été observée qu’à des doses ≥ 15 mg/kg/jour (exposition des petits ≥ 29 fois, par rapport aux valeurs obtenues à la dose maximale recommandée chez l’Homme). La toxicité maternelle était uniquement évidente à la plus forte dose testée et se limitait à des pertes de poids et d’appétit temporaires. La dose sans effet nocif observé (NOAEL) concernant la toxicité pour les fonctions de développement était associée à une exposition maternelle systémique environ 19 fois supérieure à la valeur obtenue à la dose maximale recommandée chez l’homme.

Lors d’études portant sur le développement embryo-fœtal chez les lapins, aucune des doses testées n’a induit de toxicité maternelle ou sur le développement ; la plus forte dose testée était associée à une exposition systémique environ 1 191 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l’Homme. Chez les rats, la dapagliflozine ne s’est révélée ni embryo-létale ni tératogène à des expositions jusqu’à 1 441 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l’Homme.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline (E460i)

Croscarmellose sodique (E468)

Lactose anhydre

Stéarate de magnésium (E470b)

Dioxyde de silicium (E551)

Pelliculage

Alcool polyvinylique (E1203)

Macrogol 3350

Dioxyde de titane (E171)

Talc (E553b)

Oxyde de fer jaune (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)

Encre d’impression

Shellac

Laque aluminium indigo carmin (E132)

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

3 ans

6.4Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquette PA/alu/PVC-alu

Boîtes de 14, 28 et 98 comprimés pelliculés en plaquette calendaire

Boîte de 30 comprimés pelliculés en plaquette

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suède

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/16/1108/001 14 comprimés pelliculés

EU/1/16/1108/002 28 comprimés pelliculés

EU/1/16/1108/003 30 comprimés pelliculés

EU/1/16/1108/004 98 comprimés pelliculés

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

JJ MM AAAA

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

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