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Quadramet (samarium [153Sm] lexidronam pentasodium) – Résumé des caractéristiques du produit - V10BX02

Updated on site: 09-Oct-2017

Nom du médicamentQuadramet
Code ATCV10BX02
Substancesamarium [153Sm] lexidronam pentasodium
FabricantCIS bio international

1.DENOMINATION DU MEDICAMENT

Quadramet 1,3 GBq/ml solution injectable.

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque ml de solution contient 1,3 GBq Samarium (153Sm) lexidronam pentasodium à la date de référence (correspondant à 20 à 80 µg/ml de samarium par flacon).

L’activité spécifique du samarium-153 est d’environ16 à 65 MBq/µg de samarium.

Chaque flacon contient de 2 à 4 GBq à la date de ré férence.

Le samarium-153 émet à la fois des particules bêtad’énergie moyenne et un photon gamma permettant de réaliser des images scintigraphiques.La période physique est de 46,3 heures (1,93 jours). Les radiations caractéristiques sontdonnées dans le tableau 1 ci-dessous :

TABLEAU 1 : RADIATIONS CARACTERISTIQUES EMISES PAR LE SAMARIUM-153

Radiation

Energie (keV)*

Intensité (%)

Bêta

Bêta

Bêta

Gamma

 

 

 

*Energies maximales des émissions bêta, l’énergiemoyenne des particules bêta est 233 keV.

Excipient à effet notoire : sodium 8,1 mg/ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution limpide, incolore à jaune clair, de pH com pris entre 7,0 et 8,5.

4.DONNEES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Le Quadramet est indiqué dans le traitement antalgique des métastases osseuses ostéoblastiques

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douloureuses multiples qui fixent les biphosphonates marqués au technétium ( Tc) à la scintigraphie osseuse.

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La présence de métastases ostéoblastiques fixant slebiphosphonates marqués au technétium ( Tc) doit être confirmée avant le traitement.

4.2Posologie et mode d’administration

Le Quadramet ne doit être administré que par des praticiens spécialistes de médecine nucléaire et après une étude complète du cas clinique par des médecins qualifiés en oncologie.

Posologie

La dose de Quadramet recommandée est de 37 MBq parkilo de poids corporel.

Population pédiatrique

Etant donné le manque de données de sécurité et d’efficacité, l’utilisation de Quadramet est déconseillée chez les enfants de moins de 18 ans.

Mode d’administration

Quadramet doit être administré au patient par voieintraveineuse lente (pendant une minute) dans la tubulure d’une perfusion. Le Quadramet doit être utilisé non dilué.

Chez les patients répondeurs au Quadramet, l’effetbénéfique sur la douleur est généralement observé dans la semaine suivant l’administration. L’effet p eut persister de 4 semaines à quatre mois. Les

patients répondeurs pourront diminuer leur consommation d’antalgiques opiacés.

La répétition de l’administration de Quadramet doitêtre fondée sur la réponse au premier traitement e sur les symptômes cliniques, en respectant un inter valle minimum de 8 semaines et sous réserve de la récupération d’une fonction médullaire satisfaisante.

Les données de sécurité concernant l’administrationrépétée sont en nombre limité et fondées sur des administrations compassionnelles du produit.

Voir la rubrique 12 pour des instructions sur la préparation du médicament avant l’administration.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active (éthylènediaminetétraméthylènephosphonique (EDTMP) ou aux dérivés des phosphonates) ou à l’un des excipients indiqué dans la rubrique 6.1,

Femme enceinte (voir rubrique 4.6),

Patients traités par chimiothérapie ou par radiothérapie externe hémi-corporelle au cours des 6 semaines précédentes.

Le Quadramet n’est employé qu’en traitement palliatif et ne doit pas être utilisé en même temps qu’une chimiothérapie pouvant aggraver la myélotoxicité.

Il ne doit pas être utilisé avec d’autres biphosphonates si une interférence est mise en évidence lorsde

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la scintigraphie osseuse réalisée avec un biphosphonate marqué au technétium ( Tc).

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

En l’absence de données cliniques, l’activité injectée doit être adaptée à la fonction rénale.

L’utilisation du Quadramet est déconseillée chez les patients présentant une diminution de l’hématopoïèse par altération des réserves médullaires, due aux traitements antérieurs ou à la progression de la maladie, à moins que le bénéficepotentiel du traitement ne soit estimé supérieur aux risques qu’il fait encourir.

En raison de la myélotoxicité potentielle du Quadramet, il est nécessaire d’effectuer une surveillance hématologique des patients toutes les semaines, dèsla deuxième semaine après l’administration, pendant au moins 8 semaines, ou jusqu’à récupération d’une fonction médullaire satisfaisante.

Il est recommandé, avant l’injection, de faire boire aux patients (ou de perfuser par voie intraveineuse) au minimum 500 ml de liquide, et après l’injection, de demander aux patients d’uriner aussi souvent que possible pour réduire la dose absorbée par la essiev.

L’élimination du Quadramet étant rapide, les précautions relatives à la radioactivité éliminée dans les urines ne sont plus nécessaires au-delà de 6-12 heures suivant l’injection.

En cas d’incontinence urinaire, des précautions particulières telles que la pose d’une sonde urinaire, doivent être prises pendant les 6 heures suivant l’administration pour diminuer les risques de contamination des vêtements, de la literie et de l’environnement du patient. Une sonde urinaire doit être mise en place chez les patients présentant uneobstruction des voies urinaires.

Les urines doivent être recueillies pendant au moins six (6) heures.

Les produits radiopharmaceutiques ne doivent être utilisés que par des personnes qualifiées ayant obtenu l’autorisation nationale appropriée pour l’utilisation et la manipulation des radionucléides. Ce produit radiopharmaceutique ne doit être réceptionné, utilisé et administré que par des personnes autorisées dans les services agréés. Sa réception,son stockage, son utilisation, son transfert et son élimination sont soumis aux réglementations et auxautorisations appropriées des autorités compétentes.

Les produits radiopharmaceutiques doivent être préparés de manière à satisfaire à la fois aux normes de radioprotection et de qualité pharmaceutique. Les précautions appropriées d’asepsie doivent être prises afin de satisfaire aux exigences des Bonnes Pratiques de Fabrication pharmaceutique.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Du fait de l’addition possible des effets myélotoxiques, le traitement ne doit pas être administré en même temps qu’une chimiothérapie ou qu’une radiothérapie externe. Le Quadramet peut être administré à la suite de l’un de ces traitements, sous réserve de la récupération d’une fonction médullaire satisfaisante.

4.6Fécondité, grossesse et allaitement

Grossesse

Quadramet est contre-indiqué (voir 4.3.) pendant la grossesse. Le diagnostic de grossesse doit être formellement écarté. Les femmes en âge de procréerdoivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et durant toute la période desurveillance.

Allaitement

Aucune donnée clinique relative au passage du Quadramet dans le lait maternel n’est disponible. Il est recommandé d’interrompre l’allaitement en cas de nécessité de traitement par le Quadramet et de le remplacer par un allaitement de substitution. Le lait produit doit être éliminé.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.8Effets indésirables

Une baisse du nombre de leucocytes et de plaquettes ainsi qu’une anémie ont été observés chez des patients ayant reçu Quadramet.

Les études cliniques ont montré que l’administratio du Quadramet entraîne la survenue de leucopénie, de thrombopénie : diminution d’environ40 à 50 % par rapport aux valeurs initiales apparaissant entre la troisième et la cinquième semaine après l’injection. Les numérations leucocytair et plaquettaire reviennent aux valeurs observées avant le traitement généralement en 8 semaines.

Une toxicité hématopoïétique de grade 3 ou 4 n’a étobservée que chez de rares patients récemment traités par irradiation ou par cytotoxiques, ou avec une progression rapide de la maladie et envahissement probable de la moelle osseuse.

Chez un petit nombre de patients, une augmentation transitoire des douleurs osseuses a été rapportée peu après l’injection. Cet effet, observé dans les72 heures suivant l’injection, est en général modér et bref, et est habituellement amélioré par les antalgiques.

Les rapports de thrombocytopénie obtenus après la ommercialisation ont inclus des épisodes isolés d’hémorragie intracrânienne et des cas dont l’issue a été fatale.

Des effets indésirables tels que nausée, vomissements, diarrhée et sueurs ont été signalés.

Des réactions d’hypersensibilité incluant de rarescas de réactions anaphylactiques ont été rapportées après administration de Quadramet.

De rares patients ont présenté des compressions médullaires, des coagulations intravasculaires disséminées ou des accidents vasculaires cérébrauxLa. survenue de ces complications peut être liée à l’évolution de la maladie. En présence de métastasedu rachis cervico-dorsal, un risque accru de compression médullaire ne peut pas être exclu.

L’exposition aux radiations ionisantes résultant del’irradiation thérapeutique peut potentiellement induire des cancers ou développer des maladies héréditaires. Dans tous les cas, il est nécessaire de s’assurer que les risques liés aux radiations sontmoindres que ceux liés à la maladie elle-même.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté viale système national de déclaration – voirAnnexe V.

4.9Surdosage

Le produit ne doit être administré que par des personnes qualifiées dans des services agréés. Un surdosage pharmacologique est donc improbable.

Les risques de surdosage sont liés à l’administration par erreur d’une activité excessive. La dose de rayonnements délivrée à l’organisme peut être diminuée en augmentant la diurèse et la fréquence des mictions.

5.PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres produits radiopharmaceutiques pour palliation de la douleur. Code ATC : V10BX02.

Mécanisme d’action

Le Quadramet présente une affinité pour le tissu osseux et se concentre dans les zones de remaniement osseux par liaison à l’hydroxyapatite.

Effets pharmacodynamiques

Les études chez le rat ont montré que le Quadrametest rapidement éliminé du compartiment sanguin et se localise dans les zones de croissance de la matrice osseuse, principalement au niveau du tissu ostéoïde en cours de minéralisation.

Efficacité et sécurité clinique

Dans les études cliniques employant les techniquesd’imagerie planaire, le Quadramet se concentre selon un rapport de fixation lésion osseuse/os normal de l’ordre de 5 et un rapport de fixation lésion osseuse/tissus mous de l’ordre de 6. Les métastasesosseuses fixent donc plus fortement le Quadramet que l’os sain environnant.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Dans des études portant sur 453 patients avec différents types de tumeurs malignes primaires, la fixation osseuse du Quadramet était de 65,5 ± 15,5% de l’activité administrée. On a constaté une corrélation positive entre la fixation osseuse et el nombre de sites métastatiques. Par contre, la fixation osseuse était inversement proportionnelle à la radioactivité plasmatique à 30 minutes.

Elimination

Chez l’homme, le Quadramet est rapidement éliminé du compartiment sanguin. 30 minutes après l’injection du produit chez 22 patients, il ne persiste que 9,6 ± 2,8 % de l’activité administrée dans le plasma. De la 4ème à la 24ème heure, la radioactivité plasmatique décroît de 1,3± 0,7 % à

0,05 ± 0,03 %.

La voie d’élimination pendant les 4 premières heures est urinaire (30,3 ± 13,5 %). A la 12ème heure, 35,3 ± 13,6 % de l’activité administrée ont été excrétésdans l’urine. L’excrétion urinaire est plus faible chez les patients présentant des métastasesosseuses étendues, quelle que soit l’activité administrée.

Biotransformation

La radioactivité est éliminée dans l’urine sous forme de complexe inchangé.

5.3Données de sécurité préclinique

Une néphrotoxicité des produits de radiolyse du SmEDTMP- a été mise en évidence chez le rat et le chien avec une dose sans effet de 2,5 mg/kg.

Après administration répétée de samarium (Sm)-EDTMP chez le chien, le temps de récupération ed la moelle osseuse et le retour à la normale des num érations sanguines ont été légèrement plus longs que ceux observés après une administration unique.

Les essais de mutagenèse/carcinogenèse n’ont pas ét faits avec du Sm-EDTMP radioactif, mais compte tenu de la dose de rayonnements délivrée aucours de l’exposition thérapeutique, le produit doit être considéré comme présentant un risque génotoxique/carcinogène.

Aucun potentiel mutagène n’a été mis en évidencepartirà de tests in vivo et in vitro sur le Sm- EDTMP non radioactif. Cette même observation a étéfaite avec le Sm-EDTMP enrichi en produits de radiolyse.

Au cours d’une étude de cancérogenèse, l’EDTMP a provoqué à fortes doses l’apparition d’ostéosarcomes chez le rat. En l’absence de propriétés génotoxiques, ces effets sont attribuables aux propriétés chélatrices de l’EDTMP qui perturbent lemétabolisme osseux.

Aucune étude n’a été réalisée pour évaluer les tseffedu Quadramet sur la reproduction.

6.DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

EDTMP total (en EDTMP.H2O)

Calcium-EDTMP sel de sodium (en Ca)

Sodium Total (en Na)

Eau Pour Préparations Injectables.

6.2Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3Durée de conservation

1 jour après la date de calibration figurant sur l’étiquette (4 jours après la date de fabrication).

Utiliser dans les 6 heures suivant la décongélation.Une fois décongelé, ne pas recongeler.

6.4Précautions particulières de conservation

Le Quadramet est livré congelé dans de la neige carbonique.

Conserver au congélateur entre -10°C et -20°C dans son conditionnement d’origine.

Le stockage doit être effectué conformément aux réglementations nationales relatives aux produits radioactifs.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon de 15 ml en verre étiré, incolore, type I dela Pharmacopée Européenne, fermé par un bouchon de caoutchouc naturel/chlorobutyl téfloné et une capsule flip-off en aluminium.

Chaque flacon contient 1,5 ml (2 GBq à la date de r éférence) à 3,1 ml (4 GBq à la date de référence) de solution injectable.

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

L’administration de produits radiopharmaceutiques présente des risques pour l’entourage du patient en raison de l’irradiation externe ou de la contamination par les urines, les vomissements, les expectorations. Par conséquent il faut prendre desmesures de protection contre les radiations conformément aux réglementations nationales.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit êtreminééli conformément à la réglementation en vigueur.

(Pour les instructions détaillées concernant la préparation du produit, voir rubrique 12).

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CIS bio international Boîte Postale 32

91192 GIF-SUR-YVETTE Cedex FRANCE

8.NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/97/057/001

9.DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 05 février 1998

Date de dernier renouvellement : 12 décembre 2007

10.DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

11.DOSIMETRIE

Les doses absorbées, estimées pour une injection traveineuse de Quadramet à un adulte de taille et de poids standards, sont données dans le tableau 2ci-dessous. Ces estimations sont fondées sur les études cliniques de biodistribution utilisant les méthodes développées par le comité MIRD (Medical Internal Radiation Dose) de la Société de MédecineNucléaire pour le calcul des doses absorbées.

Le Quadramet étant excrété dans l’urine, les calculs sont basés sur des mictions à intervalles de 4,8 heures. L’estimation des doses absorbées par l’os et la moelle suppose que la radioactivité est déposée sur les surfaces osseuses, conformément aux donnéesobtenues par autoradiographie à partir d’échantillons osseux prélevés chez des patients ayant reçu le Quadramet.

Les doses de rayonnements délivrées aux différentsorganes qui ne sont pas forcément l’organe-cible du traitement, peuvent être influencées de manièresignificative par les modifications physiopathologiques induites par la maladie. Ceci doit être pris en compte avant d’utiliser les informations suivantes :

TABLEAU 2 : DOSES ABSORBEES

Organe

Dose absorbée par unité d’activité injectée

 

(mGy/MBq)

 

 

Surrénales

0,009

Cerveau

0,011

Seins

0,003

Vésicule biliaire

0,004

Paroi du côlon ascendant

0,005

Paroi du côlon descendant

0,010

Intestin grêle

0,006

Paroi myocardique

0,005

Reins

0,018

Foie

0,005

Poumons

0,008

Muscle

0,007

Ovaires

0,008

Pancréas

0,005

Moelle osseuse rouge

1,54

Surfaces osseuses

6,76

Peau

0,004

Rate

0,004

Estomac

0,004

Testicules

0,005

Thymus

0,004

Thyroïde

0,007

Paroi vésicale

0,973

Utérus

0,011

 

 

Dose efficace (mSv/MBq)

0,307

 

 

Pour ce produit, la dose efficace (E) résultant del’injection d’une activité de 2 590 MBq est de 796 mSv.

Pour une activité administrée de 2 590 MBq, la dosede rayonnements délivrée à l’organe cible, les métastases osseuses, est en moyenne de 86,5 Gy, etles doses de rayonnements délivrées aux organes critiques sont en moyenne : surfaces osseuses saines 17,5 Gy, moelle osseuse rouge 4,0 Gy, paroi vésicale 2,5 Gy, reins 0,047 Gy et ovaires 0,021 Gy.

12.INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Avant l’administration, laisser le produit décongeler à température ambiante.

Avant l’utilisation, la solution injectable doit être examinée visuellement. Elle doit être limpide etsans particules. L’utilisateur doit veiller à se protéger les yeux pendant qu’il contrôle la limpidité de la solution.

L’activité doit être mesurée immédiatement avantadministrationl’à l’aide d’un activimètre. L’activit é à injecter et l’identité du patient doivent être contrôlées avant l’administration du Quadramet.

Pour des raisons de radioprotection, le patient doit être traité dans un service agréé pour l’utilisation thérapeutique des radioéléments en sources non scellées. Il sera autorisé à quitter le service si le débit de dose est inférieur aux limites imposées par laéglementationr en vigueur.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit êtreminééli conformément à la réglementation en vigueur.

Des informations détaillées sur ce médicament sontdisponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicamenthttp://www.ema.europa.eu.

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