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Quinsair (levofloxacin) – Résumé des caractéristiques du produit - J01MA12

Updated on site: 09-Oct-2017

Nom du médicamentQuinsair
Code ATCJ01MA12
Substancelevofloxacin
FabricantHorizon Pharma Europe BV

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Quinsair 240 mg solution pour inhalation par nébuliseur

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque ml de solution pour inhalation par nébuliseur contient de la lévofloxacine hémihydratée équivalant à 100 mg de lévofloxacine. Chaque ampoule contient 240 mg de lévofloxacine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour inhalation par nébuliseur.

Solution limpide, jaune pâle.

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Quinsair est indiqué chez l’adulte dans la prise en charge des infections pulmonaires chroniques dues à Pseudomonas aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose (voir rubrique 5.1).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

4.2Posologie et mode d’administration

Posologie

La posologie recommandée est de 240 mg (une ampoule) administrée par inhalation deux fois par jour (voir rubrique 5.2).

Quinsair est administré en alternant des cycles de 28 jours de traitement suivis de 28 jours sans traitement. Ce traitement par cycle peut être poursuivi aussi longtemps que le médecin considère qu’il existe un bénéfice clinique pour le patient.

L’intervalle entre les doses doit être le plus proche possible de 12 heures.

En cas d’oubli d’une dose, le patient doit inhaler cette dose dès que possible à condition de pouvoir respecter un intervalle de 8 heures avant l’inhalation de la prochaine dose. Le patient ne doit pas inhaler le contenu de plus d’une ampoule pour compenser la dose oubliée.

En cas de survenue d’un bronchospasme symptomatique aigu après administration de Quinsair, l’inhalation d’un bronchodilatateur à action rapide entre15 minutes à 4 heures avant l’administration des doses suivantes peut apporter un bénéfice au patient (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Patients âgés (≥ 65 ans)

La sécurité d’emploi et l’efficacité de Quinsair chez les patients âgés atteints de mucoviscidose n’ont pas été établies.

Insuffisants rénaux

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine estimée ≥ 20 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault). Quinsair est déconseillé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min).

Insuffisants hépatiques

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacité de Quinsair chez les enfants âgés de < 18 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont rapportées dans les rubriques 4.8, 5.1, 5.2 et 5.3, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d’administration

Voie inhalée.

Après ouverture, le contenu de l’ampoule doit être utilisé immédiatement (voir rubrique 6.6).

Pour les patients suivant plusieurs traitements par voie inhalée, l’ordre recommandé d’administration est le suivant :

1.Bronchodilatateurs ;

2.Dornase alfa ;

3.Kinésithérapie respiratoire ;

4.Quinsair ;

5.Stéroïdes inhalés.

Quinsair doit être utilisé uniquement avec le nébuliseur Zirela (comprenant une tête d’aérosol Zirela) fourni dans la boîte, connecté à un générateur eBase ou une unité de commande eFlow rapid (voir rubrique 6.6). Il convient de lire les instructions d’utilisation du système de nébulisation Zirela avant d’utiliser Quinsair pour la première fois.

Les études in vitro utilisant le système de nébulisation Zirela avec Quinsair ont montré les caractéristiques suivantes d’administration : diamètre aérodynamique médian en masse (distribution des tailles de gouttelettes : 3,56 micromètres (écart-type géométrique 1,51) vitesse de libération du médicament : 24,86 mg/minute (écart-type, ET, 4,05) et quantité totale de médicament délivrée : 236,1 mg (ET 7,1). Le système de nébulisation Zirela a été utilisé pour administrer Quinsair dans les études cliniques décrites à la rubrique 5.1.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif, à d’autres quinolones ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Antécédents de tendinopathies liés à l’administration de fluoroquinolones.

Épilepsie.

Grossesse.

Allaitement.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Réactions d’hypersensibilité

La lévofloxacine peut provoquer des réactions d’hypersensibilité graves, potentiellement fatales (par exemple, incluant angioœdème, choc anaphylactique).

Réactions bulleuses graves

Des cas de réactions cutanées bulleuses sévères, tels que le syndrome de Stevens Johnson ou la nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportés avec l’administration par voie générale de lévofloxacine (voir rubrique 4.8).

Troubles hépatobiliaires

Des cas de nécrose hépatique pouvant conduire à une insuffisance hépatique mortelle, ont été rapportés avec la lévofloxacine administrée par voie générale, principalement chez des patients ayant des maladies sévères sous-jacentes (par ex. une septicémie, voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informés d’arrêter le traitement et de contacter leur médecin en cas d’apparition si des signes ou des symptômes d’atteintes hépatiques apparaissent tels qu’une anorexie, un ictère, des urines foncées, un prurit ou des douleurs abdominales.

Allongement de l’intervalle QT

Les fluoroquinolones, dont la lévofloxacine, doivent être utilisées avec prudence chez des patients présentant des facteurs de risque connus pour allonger l’intervalle QT (voir rubriques 4.5, 4.8 et 4.9), tels que :

Syndrome du QT long congénital.

Traitement concomitant avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT (par ex. antiarythmiques de classe IA et III, antidépresseurs tricycliques, macrolides, antipsychotiques).

Déséquilibre électrolytique non corrigé (par ex. hypokaliémie, hypomagnésémie).

Pathologies cardiaques (par ex. insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, bradycardie). Les patients âgés et les femmes peuvent être plus sensibles aux médicaments allongeant l’intervalle QTc. Par conséquent, les fluoroquinolones, dont la lévofloxacine, doivent être utilisées avec prudence chez ces populations.

Patients prédisposés aux crises convulsives

Les quinolones peuvent abaisser le seuil épileptogène et peuvent déclencher des crises convulsives (voir rubrique 4.8). La lévofloxacine est contre-indiquée chez les patients présentant des antécédents d’épilepsie (voir rubrique 4.3) et, comme les autres quinolones, doit être utilisée avec la plus grande prudence chez les patients prédisposés aux crises convulsives ou sous traitement concomitant comprenant des substances actives abaissant le seuil épileptogène, par exemple la théophylline (voir rubrique 4.5).

Réactions psychotiques

Des réactions psychotiques ont été rapportées chez des patients recevant des quinolones, dont la lévofloxacine. Dans de très rares cas, elles ont conduit à des pensées et des actes d’auto-agression, parfois après seulement une seule prise de lévofloxacine (voir rubrique 4.8). La lévofloxacine doit être utilisée avec prudence chez des patients psychotiques ou chez des patients ayant des antécédents psychiatriques.

Neuropathie périphérique

Des cas de neuropathies périphériques sensitives et sensitivo-motrices, dont certains sont survenus rapidement, ont été rapportés chez des patients recevant des fluoroquinolones dont la lévofloxacine (voir rubrique 4.8). Le traitement par lévofloxacine doit être arrêté si le patient présente des symptômes de neuropathie afin de prévenir l’évolution vers une atteinte irréversible.

Exacerbation d’une myasthénie

Les fluoroquinolones, dont la lévofloxacine, ont une activité de de blocage neuromusculaire et peuvent exacerber la faiblesse musculaire chez des patients atteints de myasthénie. Des effets indésirables graves, y compris des décès et le recours à une assistance respiratoire, rapportés depuis la mise sur le marché des fluoroquinolones, ont été associés à leur utilisation chez des patients atteints de myasthénie. La lévofloxacine est déconseillée chez les patients ayant des antécédents connus de myasthénie.

Tendinites

Des tendinites et des ruptures de tendon, parfois bilatérales, peuvent survenir dès les premières

48 heures d’un traitement par lévofloxacine et ont été rapportées jusqu’à plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Le risque de tendinites et de ruptures de tendon est augmenté chez les patients âgés de plus de 60 ans, chez les patients recevant des doses quotidiennes de 1000 mg et chez les patients sous corticostéroïdes.

Lors des essais cliniques, des tendinites ont été rapportées comme un effet indésirable peu fréquent chez les patients atteints de mucoviscidose recevant Quinsair (voir rubrique 4.8).

Bronchospasme

Le bronchospasme est une complication associée aux traitements inhalés, dont Quinsair (voir rubrique 4.8). En cas de survenue d’un bronchospasme symptomatique aigu après administration du traitement, l’inhalation d’un bronchodilatateur à action rapide avant l’administration des doses suivantes peut apporter un bénéfice au patient (voir rubrique 4.2).

Hémoptysie

L’utilisation de médicaments inhalés peut entraîner un réflexe de toux. L’administration de Quinsair chez les patients présentant une hémoptysie cliniquement significative ne doit être envisagée uniquement si les bénéfices du traitement sont considérés comme supérieurs aux risques de déclencher une nouvelle hémorragie.

Patients présentant un déficit en glucose -6-phosphate déshydrogénase

Les patients ayant un déficit latent ou avéré en glucose-6-phosphate déshydrogénase peuvent être prédisposés à des réactions hémolytiques lorsqu’ils sont traités par des quinolones. Par conséquent, si la lévofloxacine doit être utilisée chez ces patients, la survenue potentielle d’une hémolyse est à surveiller.

Patients traités par antivitamines K

Du fait d’une possible augmentation des tests de coagulation (PT/INR) et/ou de saignements chez les patients traités par lévofloxacine en association à un antivitamine K (warfarine par ex.), les tests de coagulation doivent être surveillés lorsque ces médicaments sont administrés en même temps (voir rubrique 4.5).

Troubles de la glycémie

Comme avec toutes les quinolones, des troubles de la glycémie, incluant à la fois hypoglycémie et hyperglycémie, ont été rapportés généralement chez des patients diabétiques recevant un traitement concomitant par un hypoglycémiant oral (glibenclamide par ex.) ou par insuline. Chez les patients diabétiques, une surveillance étroite de la glycémie est recommandée (voir rubrique 4.8).

Diarrhée associée à Clostridium difficile

Une diarrhée, en particulier si elle est sévère, persistante et/ou sanglante, pendant ou après le

traitement par lévofloxacine (même plusieurs semaines après le traitement), peut être symptomatique d’une diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD). La sévérité de la DACD peut varier d’une forme légère jusqu’à la mise en jeu du pronostic vital, la forme la plus sévère étant la colite pseudo- membraneuse.

Résistance à la lévofloxacine, aux autres agents anti-infectieux et aux micro-organismes émergents liés au traitement

Le développement de souches de P. aeruginosa résistantes aux fluoroquinolones et la surinfection par des micro-organismes non sensibles aux fluoroquinolones sont des risques potentiels associés à l’utilisation de Quinsair. En cas de surinfection au cours du traitement, des mesures appropriées doivent être prises.

Troubles de la vision

En cas de survenue de troubles de la vision ou de toute autre manifestation oculaire, un ophtalmologiste doit être consulté immédiatement (voir rubriques 4.7 et 4.8).

Prévention de la photosensibilisation

Des réactions de photosensibilité ont été rapportées avec la lévofloxacine (voir rubrique 4.8). Il est recommandé aux patients de ne pas s’exposer inutilement à une lumière solaire forte ou à des rayons UV artificiels (par ex. lampe à bronzer, solarium) pendant le traitement et dans les 48 heures suivant l’arrêt du traitement afin d’éviter une photosensibilisation.

Interférence avec les examens biologiques

Chez les patients traités par lévofloxacine, la recherche d’opiacés dans les urines peut donner des résultats faussement positifs. Il peut être nécessaire de confirmer la présence d’opiacés par une méthode de détection plus spécifique.

La lévofloxacine peut inhiber la croissance de Mycobacterium tuberculosis et, par conséquent, peut donner des résultats faussement négatifs dans le diagnostic bactériologique de la tuberculose.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Effet d’autres médicaments sur la lévofloxacine

La lévofloxacine est principalement éliminée sous forme inchangée dans les urines, étant très peu métabolisée (voir rubrique 5.2). Par conséquent, aucune interaction avec les inhibiteurs ou les inducteurs de CYP n’est attendue.

Théophylline, fenbufène ou anti-inflammatoires non stéroïdiens comparables

Une étude clinique n’a révélé aucune interaction pharmacocinétique entre la lévofloxacine et la théophylline. Cependant, un abaissement notable du seuil épileptogène peut survenir lorsque des quinolones sont administrées en même temps que la théophylline, des médicaments anti- inflammatoires non stéroïdiens ou d’autres médicaments abaissant le seuil épileptogène. Les concentrations de lévofloxacine étaient d’environ 13% supérieures en présence de fenbufène que lorsque la lévofloxacine était administrée seule.

Probénécide et cimétidine

La clairance rénale de la lévofloxacine était diminuée par la cimétidine (24%) et le probénécide (34%), car ces deux substances actives sont capables de bloquer la sécrétion tubulaire rénale de la lévofloxacine. Néanmoins, aux doses testées dans cette étude, les différences statistiquement significatives des paramètres cinétiques n’ont probablement pas de pertinence clinique. La prudence est de rigueur lorsque la lévofloxacine est administrée avec des substances actives qui affectent la

sécrétion tubulaire rénale, comme le probénécide et la cimétidine, en particulier chez les patients insuffisants rénaux.

Autres informations pertinentes

Les études de pharmacologie clinique ont montré que la pharmacocinétique de la lévofloxacine n’était pas significativement affectée d’un point de vue clinique lorsqu’elle était administrée en même temps que les substances suivantes : carbonate de calcium, digoxine, glibenclamide et ranitidine.

Effet de la lévofloxacine sur d’autres médicaments

Substrats du CYP1A2

Dans une étude d’interaction pharmacocinétique, la lévofloxacine n’a pas affecté la pharmacocinétique de la théophylline (qui est un substrat test pour le CYP1A2), indiquant ainsi que la lévofloxacine n’est pas un inhibiteur du CYP1A2.

Substrats du CYP2C9

Une étude in vitro a montré un faible potentiel d’interaction entre la lévofloxacine et les substrats du CYP2C9.

Interactions induites par les effets sur les transporteurs

Des études in vitro ont montré un faible niveau d’inhibition des transporteurs clés associés à l’élimination du médicament dans le rein (polypeptide transporteur d’anions organiques 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, transporteur d’anions organiques 1 (OAT1), OAT3 et transporteur de cations organiques-2 (OCT2)) à des expositions après inhalation de 240 mg de lévofloxacine deux fois par jour.

De plus, les données cliniques ne suggèrent pas d’interaction avec les substrats de la glycoprotéine P (P-gp), tels que la digoxine.

Ciclosporine

La demi-vie de la ciclosporine était augmentée de 33% lorsqu’elle était co-administrée avec la lévofloxacine.

Antivitamines K

Une augmentation des résultats des tests de coagulation (PT/INR) et/ou des saignements, potentiellement sévères, ont été rapportés chez des patients traités par lévofloxacine en association avec un antivitamine K (warfarine par ex.). Par conséquent, les tests de coagulation doivent être surveillés chez les patients traités par les antivitamines K (voir rubrique 4.4).

Médicaments connus pour allonger l’intervalle QT

La lévofloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT (par ex. antiarythmiques de classe IA et III, antidépresseurs tricycliques, macrolides, antipsychotiques).

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il existe des données limitées sur l’utilisation de la lévofloxacine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Cependant, en l’absence de données chez l’Homme et en raison d’un risque de lésions du cartilage des articulations portantes de l’organisme en phase de croissance par les fluoroquinolones suggéré par les données expérimentales, l’utilisation de Quinsair est contre-indiquée durant la grossesse (voir rubriques 4.3 et 5.3).

Allaitement

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion de la lévofloxacine dans le lait maternel ; cependant, d’autres fluoroquinolones sont excrétées dans le lait maternel.

En l’absence de données chez l’Homme et en raison d’un risque de lésions du cartilage des articulations portantes de l’organisme en phase de croissance par les fluoroquinolones suggéré par les données expérimentales, l’utilisation de Quinsair est contre-indiquée chez les femmes qui allaitent (voir rubriques 4.3 et 5.3).

Fertilité

La lévofloxacine n’a pas perturbé la fertilité ni les performances de reproduction chez le rat (voir rubrique 5.3).

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Certains effets indésirables (par ex. fatigue, asthénie, troubles visuels, sensations vertigineuses) peuvent altérer la capacité du patient à se concentrer et à réagir. Les patients présentant de tels symptômes doivent être avertis de ne pas conduire ni utiliser de machines.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

La sécurité d’emploi de la posologie recommandée de Quinsair a été évaluée chez 472 patients atteints de mucoviscidose à partir de deux essais en double aveugle, à cycle unique, contrôlés contre placebo et d’une étude avec comparateur actif suivie d’une étude d’extension optionnelle non contrôlée.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la toux/toux productive (54%), la dysgueusie (30%) et la fatigue/asthénie (25%).

Liste récapitulative des effets indésirables rapportés avec Quinsair

Les effets indésirables avec au moins une relation causale raisonnablement plausible avec Quinsair sont présentés par système d’organes selon la classification MedDRA. Les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent

(≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe de systèmes

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

d’organes

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 à

(≥ 1/1 000,

 

 

< 1/10)

< 1/100)

Infections et infestations

 

Mycose

Infection fongique

 

 

vulvovaginale

buccale

Affections hématologiques

 

 

Anémie*,

et du système

 

 

neutropénie*

lymphatique

 

 

 

Affections du système

 

 

Hypersensibilité*

immunitaire

 

 

 

Troubles du métabolisme

Anorexie*

 

 

et de la nutrition

 

 

 

Affections psychiatriques

 

Insomnie*

Anxiété*,

 

 

 

dépression*

Affections du système

Dysgueusie

Céphalées,

Hyposmie*,

nerveux

 

vertiges*

somnolence*

Affections oculaires

 

 

Troubles visuels*

Affections de l’oreille et

 

Acouphènes*

Perte auditive*

du labyrinthe

 

 

 

Affections cardiaques

 

 

Tachycardie*

Affections respiratoires,

Toux/toux

Dysphonie

Bronchospasme**,

thoraciques et

productive,

 

hyperréactivité

médiastinales

dyspnée,

 

bronchique,

 

modifications

 

obstruction des voies

 

des sécrétions

 

respiratoires

 

bronchiques

 

 

 

(volume et

 

 

 

viscosité)*,

 

 

 

hémoptysie*

 

 

Affections gastro-

 

Nausées,

Haut-le-cœur,

intestinales

 

vomissements,

dyspepsie*,

 

 

douleurs

flatulences*

 

 

abdominales*,

 

 

 

diarrhée*,

 

 

 

constipation*

 

Affections hépatobiliaires

 

 

Hépatite*,

 

 

 

hyperbilirubinémie*

Affections de la peau et

 

Éruption cutanée

Urticaire*,

du tissu sous-cutané

 

 

prurit*

Affections musculo-

 

Arthralgie,

Tendinite,

squelettiques et

 

myalgie*

costochondrite,

systémiques

 

 

raideur articulaire

Affections du rein et des

 

 

Insuffisance rénale*

voies urinaires

 

 

 

Troubles généraux et

Fatigue/asthénie,

Pyrexie

 

anomalies au site

baisse de la

 

 

d’administration

tolérance à

 

 

 

l’effort

 

 

Investigations

Perte de

Élévation de

Anomalies des tests de la

 

poids**,

l’alanine

fonction hépatique,

 

Baisse du

aminotransférase,

augmentation des

 

volume

élévation de

phosphatases alcalines

 

expiratoire

l’aspartate

dans le sang*,

 

maximal *

aminotransférase,

prolongation de

 

 

baisse aux tests de

l’intervalle QT à l’ECG*,

 

 

fonction

augmentation du nombre

 

 

pulmonaire*,

d’éosinophiles*,

 

 

élévation et baisse

baisse du nombre de

 

 

de la glycémie*,

plaquettes*

 

 

augmentation de la

 

 

 

créatinine

 

 

 

sanguine*,

 

 

 

bruits respiratoires

 

 

 

anormaux*,

 

* Effets indésirables dont le lien avec Quinsair est incertain, mais qui sont connus pour être associés à l’administration par voie générale de la lévofloxacine et/ou sont associés de façon plausible à Quinsair et ont été rapportés plus fréquemment qu’avec le placebo dans les études cliniques.

** Voir le paragraphe ci-dessous pour plus de détails.

Liste récapitulative des effets indésirables rapportés après administration par voie générale de lévofloxacine

Les effets indésirables avec au moins une relation causale raisonnablement plausible avec la lévofloxacine sont présentés par système d’organes selon la classification MedDRA. Les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent

(≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe de systèmes

Peu fréquent

Rare

Fréquence indéterminée

d’organes

(≥ 1/1 000 à

(≥ 1/10 000 à

(ne peut être estimée sur

 

< 1/100)

< 1/1 000)

la base des données

 

 

 

disponibles)

Affections hématologiques

 

 

Pancytopénie*,

et du système

 

 

Agranulocytose*,

lymphatique

 

 

Anémie hémolytique*

Affections du système

 

Angiooedème

Choc anaphylactique,

immunitaire

 

 

choc anaphylactoïde

Troubles du métabolisme

 

 

Coma hypoglycémique

et de la nutrition

 

 

 

Affections psychiatriques

État

Réactions

Troubles psychotiques

 

confusionnel,

psychotiques

avec comportements

 

nervosité

(par ex.

d’auto-agression,

 

 

hallucinations,

notamment idées

 

 

paranoïa),

suicidaires ou tentatives

 

 

agitation,

de suicide

 

 

rêves anormaux,

 

 

 

cauchemars

 

Affections du système

Tremblements

Convulsions,

Neuropathie sensitive

nerveux

 

paresthésies

périphérique,

 

 

 

neuropathie

 

 

 

sensitivomotrice

 

 

 

périphérique,

 

 

 

dyskinésie,

 

 

 

troubles extrapyramidaux,

 

 

 

syncope,

 

 

 

hypertension

 

 

 

intracrânienne bénigne

Affections oculaires

 

 

Perte transitoire de la

 

 

 

vision

Affections de l’oreille et

Vertiges

 

 

du labyrinthe

 

 

 

Affections cardiaques

 

Palpitations

Tachycardie ventriculaire,

 

 

 

arythmie ventriculaire et

 

 

 

torsades de pointes

Affections vasculaires

 

Hypotension

 

Affections respiratoires,

 

 

Pneumopathie allergique

thoraciques et

 

 

 

médiastinales

 

 

 

Affections hépatobiliaires

 

 

Ictère et atteinte hépatique

 

 

 

sévère, y compris

 

 

 

insuffisance hépatique

 

 

 

aiguë d’évolution fatale

 

Affections de la peau et

Hyperhidrose

 

Nécrolyse épidermique

 

du tissu sous-cutané

 

 

toxique,

 

 

 

 

syndrome de Stevens

 

 

 

 

Johnson,

 

 

 

 

érythème polymorphe,

 

 

 

 

réactions de

 

 

 

 

photosensibilité,

 

 

 

 

vascularite

 

 

 

 

leucocytoclastique,

 

 

 

 

stomatite

 

Affections musculo-

 

Faiblesse

Rhabdomyolyse,

 

squelettiques et

 

musculaire

ruptures de tendon,

 

systémiques

 

 

ruptures ligamentaires,

 

 

 

 

déchirure musculaire,

 

 

 

 

arthrites

 

Troubles généraux et

 

 

Douleurs (notamment au

 

anomalies au site

 

 

niveau du dos, de la

 

d’administration

 

 

poitrine et des extrémités)

 

* Voir le paragraphe ci-dessous

pour plus de détails.

 

 

Description de certains effets indésirables

 

En cas de survenue d’une bronchospasme symptomatique aigu après administration de Quinsair, l’inhalation d’un bronchodilatateur à action rapide avant l’administration des doses suivantes peut apporter un bénéfice au patient (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Une perte de poids a été rapportée dans les effets indésirables pendant les études cliniques, mais était essentiellement attribuée à la maladie plutôt qu’au médicament.

Des effets indésirables hématologiques sévères, tels que pancytopénie, agranulocytose et anémie hémolytique, ont été rapportés suite à l’administration par voie générale de lévofloxacine. Les données disponibles ne permettent pas d’estimer leur fréquence.

Population pédiatrique

Dans le cadre d’essais cliniques, 51 adolescents atteints de mucoviscidose (≥ 12 à < 18 ans) ont reçu Quinsair 240 mg deux fois par jour et 6 adolescents atteints de mucoviscidose ont reçu Quinsair 120 mg (n = 3) ou 240 mg (n = 3) une fois par jour. De plus, 14 enfants atteints de mucoviscidose (≥ 6 à < 12 ans) et 13 adolescents atteints de mucoviscidose (≥ 12 à < 17 ans) ont reçu Quinsair

180 mg ou 240 mg une fois par jour pendant 14 jours. Sur la base de ces données limitées, il ne semble pas y avoir de différence cliniquement significative dans le profil de sécurité d’emploi de Quinsair dans ces sous-groupes de la population pédiatrique par rapport à celui observé chez l’adulte.

Cependant, deux cas d’arthralgie ont été observés chez les enfants dans les études cliniques menées avec Quinsair et on manque de données de sécurité à long terme, en particulier concernant les effets sur le cartilage observés chez l’animal (voir rubriques 4.2 et 5.3).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être mis en oeuvre. Le patient doit être placé sous surveillance et être hydraté de manière adéquate. Une surveillance ECG doit être mise en place

en raison d’un possible allongement de l’intervalle QT. L’hémodialyse, y compris la dialyse péritonéale et la dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA), ne sont pas efficaces pour éliminer la lévofloxacine de l’organisme. Il n’existe pas d’antidote spécifique.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antibactériens à usage systémique, fluoroquinolones Code ATC : J01MA12

La lévofloxacine est un antibiotique de la classe des fluoroquinolones. Il s’agit de l’énantiomère S de la substance active racémique ofloxacine.

Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action de la lévofloxacine et des autres fluoroquinolones résulte de l’inhibition des enzymes bactériennes topo-isomérase IV et ADN gyrase.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Les paramètres les plus prédictifs associés aux effets antibactériens de la lévofloxacine sont les rapports Cmax/CMI et AUC/CMI (Cmax = concentration maximale au site d’infection, AUC = aire sous la courbe et CMI = concentration minimale inhibitrice).

Résistance

La résistance à la lévofloxacine se développe souvent par mutations successives entraînant des modifications des sites cibles sur l’ADN gyrase et la topo-isomérase IV. La sensibilité réduite à la lévofloxacine peut également résulter du développement de protéines codifiées par des plasmides qui protègent ces cibles de l’inhibition. La perméabilité membranaire réduite (fréquente pour P. aeruginosa) et les mécanismes d’efflux peuvent également contribuer à la résistance.

On observe une résistance croisée entre la lévofloxacine et les autres fluoroquinolones.

Concentrations critiques

Les concentrations critiques de sensibilité établies pour l’administration par voie générale (orale ou intraveineuse) de la lévofloxacine ne sont pas applicables à l’administration par inhalation.

Efficacité clinique

L’efficacité clinique a été démontrée lors de deux études contrôlées contre placebo et une étude avec comparateur actif chez 448 patients randomisés pour recevoir Quinsair 240 mg deux fois par jour.

Deux essais cliniques randomisés, en double aveugle, à cycle unique, contrôlés contre placebo (études 204 et 207) chez des patients atteints de mucoviscidose et d’infection chronique par P. aeruginosa ont été conduits. Des patients adultes et adolescents (≥ 12 à < 18 ans et pesant ≥ 30 kg) présentant un VEMS en pourcentage prédit compris entre 25% et 85% ont été inclus. Tous les patients avaient également reçu au moins 3 cures de traitement inhalé antimicrobien anti-Pseudomonas dans les 12 mois (étude 204) ou 18 mois (étude 207) avant l’inclusion dans l’étude, mais aucune durant les 28 jours précédant immédiatement l’entrée dans l’étude. Outre le médicament à l’étude, les patients ont continué leur traitement standard pour l’infection pulmonaire chronique. Un total de 259 patients ont été randomisés dans le groupe Quinsair 240 mg deux fois par jour pendant 28 jours (≥ 18 ans,

n = 226 ; ≥ 12 à < 18 ans, n = 33) et 147 dans le groupe placebo (≥ 18 ans, n = 127 ; ≥ 12 à < 18 ans, n = 20). Ces deux études contrôlées contre placebo ont montré qu’un traitement de 28 jours par

Quinsair 240 mg deux fois par jour a entraîné une amélioration significative de la variation par rapport à l’état initial du VEMS en pourcentage prédit par rapport au placebo (voir tableau 1).

Tableau 1 : Variation, par rapport à la situation initiale, du VEMS en pourcentage prédit au

Jour 28 dans les études d’efficacité et de sécurité d’emploi contrôlées contre placebo menées avec Quinsair chez des patients atteints de mucoviscidose

 

 

Études complémentaires

 

VEMS en pourcentage

Étude 207 (ITT)

Étude 204 (ITT) a

 

Quinsair

 

Quinsair

prédit

Placebo

Placebo

240 mg BID

240 mg BID

 

 

 

 

N = 110

N = 220

N = 37

N = 39

≥ 12 à < 18 ans, n (%)

16 (14,5)

30 (13,6)

4 (10,8)

3 (7,7)

≥ 18 ans, n (%)

94 (85,5)

190 (86,4)

33 (89,2)

36 (92,3)

Moyenne initiale (DS)

56,32 (15,906)

56,53 (15,748)

52,4 (13,42)

48,8 (15,15)

Variation, par rapport à la

 

 

 

 

situation initiale, au

 

 

 

 

Jour 28

1,24 (1,041)

3,66 (0,866)

-3,46 (2,828)

6,11 (2,929)

Moyenne par la méthode

 

 

 

 

des moindres carrés (ET)

 

 

 

 

Différence entre les

2,42 [0,53, 4,31] ;

9,57 [3,39, 15,75] ;

traitements au Jour 28 [IC

P = 0,012 c

P = 0,0026 c

à 95%] b

 

 

 

 

IC = intervalle de confiance ; VEMS = volume expiratoire maximal en 1 seconde ; ITT = intention de traiter

(tous les patients randomisés) ; P = valeur de P ; DS = déviation standard ; ET = erreur type ; ANCOVA = analyse de covariance.

a ANCOVA avec les conditions du traitement, la région, l’âge (16 à 18 ans, > 18 ans), et le VEMS en pourcentage prédit en situation initiale, en quartiles. (Note : dans l’étude 204, 38 patients supplémentaires ont été randomisés dans le groupe Quinsair 120 mg une fois par jour (≥ 18 ans, n = 35 ; ≥ 16 à < 18 ans, n = 3) et 37 autres patients ont été randomisés dans le groupe Quinsair 240 mg une fois par jour (≥ 18 ans, n = 34 ; ≥ 16 à < 18 ans, n = 3).)

b Différence moyenne par la méthode des moindres carrés pour Quinsair moins placebo. c Testé avec un alpha de 0,05.

L’étude 209 (phase principale) était une étude de non-infériorité, randomisée, ouverte, en groupes parallèles, contrôlée, comparant Quinsair à la solution de tobramycine pour inhalation (TIS) sur

3 cycles de traitement. Chaque traitement incluait 28 jours de traitement par Quinsair 240 mg deux fois par jour ou TIS 300 mg deux fois par jour suivis de 28 jours sans antibiotiques inhalés. Des patients adultes et adolescents (≥ 12 à < 18 ans et pesant ≥ 30 kg) présentant un VEMS en pourcentage prédit compris entre 25% et 85% ont été inclus. Tous les patients avaient également reçu au moins

3 cures de TIS dans les 12 mois précédant l’inclusion dans l’étude, mais aucune pendant les 28 jours précédant immédiatement l’entrée dans l’étude. Outre le médicament à l’étude, les patients ont continué leur traitement standard pour l’infection pulmonaire chronique. Au total, 189 patients ont été randomisés dans le groupe Quinsair 240 mg deux fois par jour (≥ 18 ans, n = 170 ; ≥ 12 à < 18 ans,

n = 19) et 93 dans le groupe TIS (≥ 18 ans, n = 84 ; ≥ 12 à < 18 ans, n = 9). Les résultats obtenus pour les critères d’évaluation principaux et secondaires sont présentés dans le tableau 2.

Tableau 2 : Résultats pour les critères d’évaluation principaux et secondaires de l’étude d’efficacité et de sécurité d’emploi contrôlée de Quinsair chez des patients atteints de mucoviscidose

 

Étude pivot - Étude 209 (phase principale ; ITT)

Paramètres

TIS

Quinsair

Différence entre les

300 mg BID

240 mg BID

 

traitements a

 

N = 93

N = 189

 

 

≥ 12 à < 18 ans, n (%)

9 (9,7)

19 (10,1)*

 

≥ 18 ans, n (%)

84 (90,3)

170 (89,9)

 

VEMS en pourcentage prédit

53,20 (15,700)

54,78 (17,022)

 

Moyenne initiale (DS)

 

 

 

 

Critère d’évaluation principal :

 

 

 

Variation du VEMS par rapport à

 

 

Moyenne par la méthode

N = 93

N = 189

des moindres carrés [IC à

la situation initiale au Jour 28 du

0,38 (1,262) b

2,24 (1,019) b

95%] :

cycle 1

 

 

1,86 [-0,66, 4,39] c

 

 

 

Critères d’évaluation secondaires

:

 

 

Variation du VEMS par rapport à

 

 

Moyenne par la méthode

N = 84

N = 170

des moindres carrés [IC à

la situation initiale au Jour 28 du

-0,62 (1,352) b

2,35 (1,025) b

95%] :

cycle 2

 

 

2,96 [-0,03, 5,95]

 

 

 

Variation du VEMS par rapport à

 

 

Moyenne par la méthode

N = 83

N = 166

des moindres carrés [IC à

la situation initiale au Jour 28 du

-0,09 (1,385) b

1,98 (1,049) b

95%] :

cycle 3

 

 

2,07 [-1,01, 5,15]

 

 

 

Domaine respiratoire du Cystic

 

 

Moyenne par la méthode

Fibrosis Questionnaire - Revised

 

 

 

 

des moindres carrés [IC à

(CFQ-R)

N = 91

N = 186

95%] :

Variation par rapport à

-1,31 (1,576) b

1,88 (1,278) b

3,19 [0,05, 6,32]

la situation initiale au Jour 28 du

 

 

 

 

P = 0,046 e

cycle 1

 

 

 

 

 

Temps médian jusqu’à

 

 

Risque relatif [CI à 95%]

N = 93

N = 189

d :

l’administration d’antimicrobiens

110 jours

141 jours

0,73 [0,53, 1,01]

anti-Pseudomonas

 

 

P = 0,040 e

 

 

 

 

 

 

Risque relatif [CI à 95%]

Temps médian jusqu’à

N = 93

N = 189

d :

l’exacerbation pulmonaire

90,5 jours

131 jours

0,78 [0,57, 1,07]

 

 

 

P = 0,154 e

IC = intervalle de confiance ; VEMS = volume expiratoire maximal en 1 seconde ; ITT = intention de traiter

(tous les patients randomisés) ; P = valeur de P ; DS = déviation standard ; ET = erreur type ; TIS = solution de tobramycine pour inhalation.

* Note : un adolescent randomisé dans le groupe Quinsair 240 mg deux fois par jour n’a pas reçu le médicament à l’étude.

a Différence entre les traitements pour Quinsair moins TIS, ou rapport de risque pour Quinsair/TIS. b Moyenne par la méthode des moindres carrés (ET).

c La non-infériorité a été testée avec une marge de non-infériorité prédéfinie et fixée de 4% au Jour 28 du cycle 1.

d Les estimations ont été obtenues à partir d’un modèle de régression de Cox. e Valeur de P déterminée avec un test du log-rank.

Les patients qui avaient terminé l’étude 209 (phase principale) pouvaient poursuivre par une phase d’extension optionnelle pour 3 cycles supplémentaires (c’est-à-dire 28 jours de traitement par Quinsair 240 mg deux fois par jour suivis de 28 jours sans traitement). 88 patients au total ont reçu au moins

1 dose de Quinsair dans l’étude 209 (phase d’extension), 32 d’entre eux avaient reçu TIS et 56 avaient reçu Quinsair durant la phase principale. Durant la phase d’extension, la variation de la moyenne déterminée par la méthode des moindres carrés du VEMS en pourcentage prédit allait de 4,83% à 1,46% dans les 3 cycles de traitement additionnels. Dans le sous-groupe de patients qui ont reçu TIS

pendant la phase principale et qui ont changé pendant la phase d’extension en prenant du Quinsair, l’amélioration du VEMS en pourcentage prédit était plus marquée avec Quinsair qu’avec TIS (variation de la moyenne par la méthode des moindres carrés du VEMS en pourcentage prédit sous TIS entre 0,97% et 3,60% pour les cycles 1 à 3 et entre 4,00% et 6,91% pour les cycles 4 à 6 sous Quinsair). Dans le sous-groupe de patients qui ont reçu Quinsair tout au long des deux phases (principale et d’extension, c’est-à-dire du cycle 1 à 6), la variation de la moyenne par la méthode des moindres carrés du VEMS en pourcentage prédit allait de 3,6% à 4,6%, sauf dans le cycle 6, où elle était proche de la situation initiale (-0,15%). La proportion de patients qui ont reçu Quinsair tout au long de l’étude 209 et des phases d’extension (avec une CMI maximale de la lévofloxacine pour P. aeruginosa excédant 1 µg/ml) était comparable à la fin du traitement pendant les cycles 1 et 3 dans la phase principale (76,6% à 83,3%) et à la fin du traitement pendant les cycles 4 à 6 dans la phase d’extension (77,8% à 87,5%).

Population pédiatrique

Dans les études 204, 207 et 209, la variation du VEMS en pourcentage prédit par rapport à la situation initiale jusqu’à la fin du traitement en cycle 1 était, chez les 51 adolescents atteints de mucoviscidose (≥ 12 à < 18 ans et pesant ≥ 30 kg) recevant Quinsair 240 mg 2 fois par jour, d’ampleur comparable à celle observée chez les adultes. L’efficacité n’a pas été évaluée chez les 14 enfants atteints de mucoviscidose (≥ 6 à < 12 ans) et les 13 adolescents atteints de mucoviscidose (≥ 12 à < 17 ans) qui ont participé à l’étude 206.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Quinsair dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique chez des patients atteints de mucoviscidose et d’une infection/colonisation pulmonaire par P. aeruginosa (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La concentration plasmatique maximale (Cmax) de la lévofloxacine est atteinte approximativement 0,5 à 1 heure après administration par inhalation.

L’administration de plusieurs doses de Quinsair 240 mg deux fois par jour par inhalation conduit à une exposition systémique à la lévofloxacine approximativement 50% inférieure à celle observée après administration par voie générale de doses comparables (voir Tableau 3). Il y a cependant une variabilité dans les expositions systémiques observées, ce qui signifie que les taux sériques de la lévofloxacine après inhalation de Quinsair peuvent parfois se situer dans la fourchette des taux observés après administration de doses comparables par voie générale.

Tableau 3 : Comparaison des moyennes de paramètres pharmacocinétiques (ET) de la lévofloxacine en doses répétées après administration de Quinsair par inhalation chez des patients atteints de mucoviscidose et après administration par voie intraveineuse et orale de lévofloxacine chez des adultes volontaires sains

Paramètres

Quinsair

Lévofloxacine systémique

 

 

 

 

 

pharmacocinétiques

Inhalation 240 mg

500 mg par voie orale

500 mg par voie IV

 

BID

QD*

QD*

Cmax (μg/ml)

2,4

(1,0)

5,7 (1,4)

6,4

(0,8)

AUC(0-24) (µg•h/ml)

20,9

(12,5)

47,5 (6,7)

54,6

(11,1)

IV = intraveineuse ; QD = quaque die (une fois par jour) ; BID = bis in die (deux fois par jour)

* Valeur prédite d’après l’analyse de pharmacocinétique de population chez des patients atteints de mucoviscidose

** Patients en bonne santé de sexe masculin, âgés de 18 à 53 ans

Des concentrations élevées de lévofloxacine ont été observées dans les expectorations après l’administration de Quinsair 240 mg deux fois par jour chez des patients atteints de mucoviscidose. Les concentrations moyennes dans les expectorations après l’administration étaient approximativement de 500-1900 µg/ml et étaient approximativement 400-1700 fois supérieures à celles observées dans le sérum.

Distribution

Le taux de liaison de la lévofloxacine aux protéines plasmatiques est approximativement de 30 à 40%. Après administration par voie inhalée de Quinsair 240 mg 2 fois/jour, la valeur moyenne du volume apparent de distribution de la lévofloxacine dans le sérum est approximativement de 250 L.

Biotransformation

La lévofloxacine est très peu métabolisée, ses métabolites étant la déméthyl-lévofloxacine et la lévofloxacine N-oxyde. Ces métabolites représentent moins de 5% de la dose après administration systémique et sont excrétés dans les urines. La lévofloxacine est stéréochimiquement stable et ne subit pas d’inversion chirale.

Élimination

La lévofloxacine est absorbée au niveau systémique après inhalation de Quinsair et éliminée de manière comparable à la lévofloxacine administrée par voie générale. Après administration orale ou intraveineuse, l’élimination plasmatique de la lévofloxacine est relativement lente (t1/2 : 6 à 8 heures). La demi-vie de la lévofloxacine après inhalation de Quinsair est approximativement de 5 à 7 heures. Son élimination est essentiellement rénale (plus de 85% de la dose administrée par voie orale ou intraveineuse). La valeur moyenne de la clairance corporelle totale apparente de la lévofloxacine après administration par voie générale d’une dose unique de 500 mg était de 175 +/- 29,2 ml/min. La clairance apparente (CL/F) de la lévofloxacine après inhalation de Quinsair 240 mg deux fois par jour est de 31,8 +/- 22,4 L/heure.

Linéarité

Après administration par voie générale, la lévofloxacine suit une pharmacocinétique linéaire pour les doses allant de 50 à 1000 mg.

Insuffisants rénaux

Les effets d’une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la lévofloxacine administrée par inhalation n’ont pas été étudiés. Cependant, aucun ajustement posologique n’a été proposé dans les études cliniques menées avec Quinsair, ce qui a permis l’inclusion de patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine estimée ≥ 20 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault chez les patients adultes et ≥ 20 ml/min/1,73 m2 selon la formule de Schwartz chez les patients < 18 ans). Des études utilisant l’administration par voie générale de la lévofloxacine montrent que la pharmacocinétique de la lévofloxacine est affectée par l’insuffisance rénale ; la diminution de la fonction rénale (clairance de la créatinine estimée < 50 ml/min) s’accompagne d’une réduction de l’élimination rénale et de la clairance rénale, et d’une augmentation de la demi-vie d’élimination.

Par conséquent, aucun ajustement posologique de Quinsair n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Cependant, Quinsair est déconseillé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min, voir rubrique 4.2).

Insuffisants hépatiques

Il n’a pas été mené d’étude pharmacocinétique avec Quinsair chez des patients présentant une insuffisance hépatique. En raison du faible métabolisme hépatique de la lévofloxacine, aucune modification de la pharmacocinétique de la lévofloxacine par insuffisance hépatique n’est attendue.

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacité de Quinsair chez les enfants âgés de < 18 ans n’ont pas encore été établies (voir rubrique 4.2).

La pharmacocinétique de la lévofloxacine après inhalation de Quinsair 240 mg deux fois par jour a été étudiée chez des patients pédiatriques atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus et pesant

≥ 30 kg. Un modèle pharmacocinétique de population basé sur un échantillonnage épars a déterminé que les concentrations sériques de lévofloxacine chez les patients pédiatriques et les patients adultes étaient comparables après 28 jours de traitement. Des concentrations supérieures dans les expectorations ont été observées chez les adultes par rapport aux patients pédiatriques dans

l’étude 207; des concentrations comparables ont été observées dans les expectorations chez les adultes et les patients pédiatriques dans l’étude 209.

De plus, la pharmacocinétique de doses de lévofloxacine basées sur le poids administrées par inhalation une fois par jour pendant 14 jours chez des enfants et adolescents atteints de mucoviscidose (≥ 6 à < 12 ans, n = 14 et ≥ 12 à < 17 ans, n = 13) a été évaluée dans l’étude 206. Les patients pesant entre 22 et 30 kg ont reçu 180 mg de lévofloxacine/jour et les patients pesant ˃ 30 kg ont reçu 240 mg de lévofloxacine/jour. Le schéma posologique basé sur le poids a conduit à une exposition pharmacocinétique constante dans le sérum et les expectorations dans toute la fourchette d’âges

(7 à 16 ans) et de poids (22 à 61 kg) observés dans l’étude. Les expositions pharmacocinétiques sériques chez les enfants recevant le schéma posologique basé sur le poids étaient comparables à celles des adultes recevant Quinsair 240 mg une fois par jour. L’exposition pharmacocinétique dans les expectorations chez les enfants âgés de 7 à 16 ans représentait approximativement un tiers de l’exposition observée chez les adultes.

Patients âgés (≥ 65 ans)

La pharmacocinétique de la lévofloxacine administrée par inhalation n’a pas été étudiée chez les patients âgés. Après administration par voie générale, il n’existe pas de différence significative entre la pharmacocinétique de la lévofloxacine chez le sujet jeune et chez le sujet âgé, à l’exception des différences liées aux diminutions de la clairance de la créatinine liées à l’âge.

Sexe

Les résultats de l’analyse de pharmacocinétique de population n’ont montré aucune différence dans l’exposition systémique de la lévofloxacine qui serait liée au sexe après administration de Quinsair.

Origine ethnique

Les effets de l’origine ethnique sur la pharmacocinétique de la lévofloxacine administrée par inhalation n’ont pas été étudiés. Après administration par voie générale, les effets de l’origine ethnique sur la pharmacocinétique de la lévofloxacine ont été étudiés au travers d’une analyse de covariance réalisée sur les données provenant de 72 sujets : 48 sujets blancs et 24 non blancs. La clairance corporelle totale apparente et le volume apparent de distribution n’étaient pas affectés par l’origine ethnique des sujets.

5.3Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en dose unique, en administrations répétées, de cancérogenèse ou des fonctions de reproduction et de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.

Les fluoroquinolones peuvent provoquer une arthropathie au niveau des articulations portantes des animaux immatures. Comme les autres fluoroquinolones, la lévofloxacine a montré des effets sur le cartilage articulaire (formations de vésicules et de cavités) chez le rat et le chien. Ces résultats étaient plus marqués chez les jeunes animaux.

In vitro, la lévofloxacine n’a induit aucune mutation génétique des cellules bactériennes ou de mammifères, mais a induit des aberrations chromosomiques dans les cellules pulmonaires de hamster chinois. Ces effets peuvent être imputés à l’inhibition de la topo-isomérase II. Les essais in vivo (micronucleus, échange de chromatides sœurs, synthèse non programmée d’ADN, dominant létal) n’ont pas mis en évidence de potentiel génotoxique. Des études sur la souris ont montré que la lévofloxacine a une activité phototoxique seulement à des doses très élevées. La lévofloxacine n’a montré aucun potentiel génotoxique dans un essai de photomutagénicité et a réduit le développement de tumeurs dans un essai de photocarcinogénèse.

La lévofloxacine n’a pas provoqué d’altération de la fertilité ou de la reproduction chez le rat, et son seul effet sur les fœtus était un retard de maturation dû à une toxicité maternelle.

Les données non cliniques menées sur la lévofloxacine administrée par voie inhalée n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme sur la base d’études conventionnelles de pharmacologie de sécurité (respiratoire), de toxicologie en dose unique et de toxicologie en administration répétée.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Chlorure de magnésium hexahydraté

Eau pour préparations injectables

6.2Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3Durée de conservation

3 ans.

6.4Précautions particulières de conservation

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Ampoule

Ampoule de 3 ml, en polyéthylène basse densité.

Sachet

Sachet laminé scellé contenant 4 ampoules.

Emballage intérieur

56 (14 sachets de 4) ampoules.

Emballage extérieur

Quinsair est fourni sous forme de boîte pour 28 jours qui comprend un emballage intérieur en carton contenant 56 ampoules et une notice. L’emballage extérieur en carton contient également un nébuliseur Zirela conditionné dans son propre emballage en carton avec le mode d’emploi du fabricant.

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

À usage unique exclusivement. Après ouverture, le contenu de l’ampoule doit être utilisé immédiatement. Tout produit non utilisé doit être jeté.

Quinsair est administré par inhalation sur une période de 5 minutes en utilisant le nébuliseur spécifique Zirela équipé d’une tête d’aérosol Zirela et connecté à un générateur eBase ou à une unité de commande eFlow rapid (voir rubrique 4.2). Quinsair ne doit être utilisé avec aucun autre type de nébuliseur ou de tête d’aérosol.

Des instructions basiques d’utilisation sont données ci-dessous. Des instructions plus détaillées sont disponibles dans la notice et dans le mode d’emploi de l’appareil fourni par le fabricant.

Vider tout le contenu d’une ampoule dans le réservoir à médicament du nébuliseur Zirela. Fermer le réservoir à médicament en alignant les fentes du couvercle et les encoches du réservoir. Appuyer sur le couvercle et le tourner jusqu’à la butée dans le sens des aiguilles d’une montre. Faire asseoir le patient dans une position droite et détendue. Tout en tenant le nébuliseur à l’horizontale, appuyer sur le bouton on/off du générateur pendant quelques secondes. Le générateur va émettre un seul « bip » et la diode indiquant l’état de marche s’allume en vert. Après quelques secondes, l’aérosol va commencer à entrer dans la chambre d’inhalation du nébuliseur Zirela. Garder le nébuliseur à l’horizontale, introduire l’embout dans la bouche du patient en s’assurant que ses lèvres s’appliquent bien tout autour. Demander au patient d’inspirer et d’expirer par l’embout jusqu’à la fin du traitement. Lorsque le traitement est terminé, le générateur émet un double « bip ». Débrancher le générateur et démonter le nébuliseur Zirela pour le nettoyage et la désinfection.

Ne mettre aucun autre médicament dans le nébuliseur Zirela.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Horizon Pharma Europe B.V.

Naritaweg 165

1043 BW Amsterdam

Pays-Bas

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/14/973/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 26/03/2015

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

Commentaires

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