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Quixidar (fondaparinux sodium) – Résumé des caractéristiques du produit - B01AX05

Updated on site: 09-Oct-2017

Nom du médicamentQuixidar
Code ATCB01AX05
Substancefondaparinux sodium
FabricantGlaxo Group Ltd.

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Quixidar 1,5 mg/0,3 ml solution injectable, en seringue pré-remplie.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque seringue pré-remplie (0,3 ml) contient 1,5 mg de fondaparinux sodique.

Excipient(s) : Contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, et par conséquent est considéré comme exempt de sodium.

Pour une liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.

FORME PHARMACEUTIQUE

autorisé

Solution injectable.

 

La solution est limpide et incolore.

 

4.

DONNEES CLINIQUES

 

4.1

Indications thérapeutiques

 

membre inférieur, telle que fracture de hanche, n'estprothèse de hanche ou chirurgie majeure du genou.

plus Prévention des événements thrombo-emboliques veineux en chirurgie orthopédique majeure du

Prévention des évènements thrombo-emboliques veineux en chirurgie abdominale chez les patients

jugés à haut risque de complications thrombo-emboliques, tels que les patients soumis à une chirurgie abdominalemédicamentpour cancer (voir rubrique 5.1).

Prévention des évènements thrombo-emboliques veineux chez le patient, jugé à haut risque d’évènements thrombo-emboliques veineux, alité pour une affection médicale aiguë telle que insuffisance cardiaque et/ou trouble respiratoire aigu, et/ou maladie infectieuse ou inflammatoire aiguës.

4.2 Posologie et mode d'administration

Patients bénéficiant d’une chirurgie orthopédique majeure ou d’une chirurgie abdominale

La posologie recommandée de fondaparinux est de 2,5 mg une fois par jour, administrée en post- opératoire par injection sous-cutanée.

CeLa dose initiale doit être administrée 6 heures après la fin de l'intervention chirurgicale, après vérification de l'absence de saignement actif.

Le traitement sera poursuivi jusqu’à diminution du risque thrombo-embolique veineux, habituellement jusqu’à déambulation du patient, au moins pendant 5 à 9 jours après l’intervention. Chez les patients bénéficiant d’une chirurgie pour fracture de hanche, l’expérience montre que le risque thrombo-embolique veineux persiste au delà du 9ème jour post-opératoire. Chez ces patients, une prophylaxie prolongée par fondaparinux sera envisagée pour une durée allant jusqu’à 24 jours supplémentaires (voir rubrique 5.1).

Patients en milieu médical, à haut risque d’évènements thrombo-emboliques selon une évaluation du risque individuel

La posologie recommandée de fondaparinux est de 2,5 mg une fois par jour, administrée par injection sous-cutanée. Une durée de traitement de 6 à 14 jours a été cliniquement étudiée chez des patients en milieu médical (voir rubrique 5.1).

Populations particulières

Chez les patients bénéficiant d’une chirurgie , l’heure d’administration de la première injection de fondaparinux doit être strictement respectée chez les patients de 75 ans et plus, et/ou d’un poids inférieur à 50 kg et/ou ayant une insuffisance rénale avec clairance de la créatinine comprise entre 20 et 50 ml/min.

La première injection de fondaparinux ne doit pas être administrée moins de 6 heures après la fin de l’intervention chirurgicale. Cette injection ne sera pas effectuée avant que l'absence de saignement actif n’ait été vérifiée (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale - Chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 20 ml/min (voir rubrique 4.3), le fondaparinux ne doit pas être utilisé. Chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 50 ml/min, la posologie de fondaparinux devra être réduite à 1,5 mg une fois par

jour (voir rubriques 4.4 et 5.2). Aucune réduction de posologie n’est nécessaire chez les patients ayant

une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine > 50 ml/min).

autorisé

insuffisance hépatique sévère, le fondaparinux doit être utilisé avecplusprécaution (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique - Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Chez les patients ayant une

Pédiatrie - L’utilisation du fondaparinux n’est pas recommandée chez l’enfant de moins de 17 ans, étant donné l’insuffisance des données de tolérance et d’efficacité.

Mode d'administration

Le fondaparinux doit être injecté par voie sous-n'estcutanée profonde, le patient étant en position allongée. Les sites d'injection doivent être alternés entre la ceinture abdominale antérolatérale et

postérolatérale, alternativement du côté droit et du côté gauche. Pour éviter toute perte de médicament lors de l'utilisation de la seringue pré-remplie, ne pas purger la bulle d'air de la seringue avant d'effectuer l'injection. L'aiguille doit être introduite perpendiculairement sur toute sa longueur dans l'épaisseur d'un pli cutané réalisé entre le pouce et l'index ; ce pli cutané doit être maintenu pendant toute la durée de l'injection.

Pour des instructions supplémentaires sur l'utilisation, la manipulation et l'élimination, voir rubrique 6.6.

4.3

Contre-indications

-

hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients

-

 

médicament

saignement évolutif cliniquement significatif

-

endocardite bactérienne aiguë

-

insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine < 20 ml/min.

Ce

 

4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Voie sous cutanée uniquement. Le fondaparinux ne doit pas être injecté par voie intramusculaire.

Hémorragie

Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution en cas de risque hémorragique accru, notamment troubles acquis ou congénitaux de la coagulation (par exemple, numération plaquettaire

< 50 000/mm3), maladie ulcéreuse gastro-intestinale en poussée, hémorragie intracrânienne récente ou

dans les suites récentes d'une intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmique, et dans les populations particulières mentionnées ci-dessous.

Les traitements susceptibles d’accroître le risque hémorragique ne doivent pas être administrés en association avec le fondaparinux. Ces traitements comprennent : désirudine, agents fibrinolytiques, antagonistes du récepteur GP IIb/IIIa, héparine, héparinoïdes ou Héparines de Bas Poids Moléculaire (HBPM). Si un traitement concomitant par antivitamine K est nécessaire, il sera administré selon les modalités définies à la rubrique 4.5. Les autres médicaments antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique, dipyridamole, sulfinpyrazone, ticlopidine ou clopidogrel) et les AINS doivent être utilisés avec précaution. Si l'association ne peut être évitée, une surveillance particulière s'impose.

Rachianesthésie/Anesthésie péridurale

autorisé

 

Chez les patients bénéficiant d’une chirurgie orthopédique majeure, des hématomes rachidiens ou périduraux, susceptibles d'induire une paralysie prolongée ou permanente, ne peuvent être exclus lors de l'administration du fondaparinux au décours d'une rachianesthésie/anesthésie péridurale ou d'une ponction lombaire. Le risque de ces événements rares peut être augmenté par l'utilisation post- opératoire prolongée de cathéters périduraux ou par l'administration concomitante d'autres médicaments agissant sur l'hémostase.

Sujets âgés

plus

Les sujets âgés présentent un risque accru de saignement. Une dégradation de la fonction rénale apparaissant généralement avec l’âge, les patients âgés peuvent présenter une réduction de l’élimination et un accroissement des concentrations plasmatiques de fondaparinux (voir

rubrique 5.2). Chez les patients âgés, le fondaparinux sera utilisé avec précaution (voir rubrique 4.2).

Sujets de faible poids

n'est

 

Les patients d’un poids inférieur à 50 kg présentent un risque accru de saignement. L’élimination du fondaparinux décroît avec la diminution du poids. Chez ces patients, le fondaparinux sera utilisé avec précaution (voir rubrique 4.2).

Insuffisancemédicamentrénale

L’élimination du fondaparinux est essentiellement rénale. Les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml/min présentent un risque hémorragique accru ainsi qu’un risque accru d’évènements thrombo-emboliques veineux et seront traités avec précaution (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2). Chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, les données cliniques disponibles sont limitées.

Insuffisance hépatique sévère

Aucune adaptation posologique du fondaparinux n'est nécessaire. Cependant l’utilisation du fondaparinux doit être envisagée avec précaution en raison d'un risque hémorragique accru dû à la déficience en facteurs de coagulation chez ces patients (voir rubrique 4.2).

CePatients ayant une Thrombocytopénie Induite par l’Héparine

Fondaparinux ne se lie pas au facteur 4 plaquettaire et il n’existe pas de réaction croisée avec le sérum des patients ayant une Thrombocytopénie Induite par l’Héparine (TIH) de type II. L’efficacité et la tolérance de fondaparinux n’ont pas été étudiées de façon formelle chez des patients ayant une TIH de type II.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction

L’association du fondaparinux avec des traitements susceptibles d’accroître le risque hémorragique augmente le risque de saignement (voir rubrique 4.4).

Les anticoagulants oraux (warfarine), les antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique), les AINS (piroxicam) et la digoxine n'ont pas modifié les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux. La dose de fondaparinux (10 mg) utilisée dans les études d’interaction était plus élevée

que la dose recommandée dans les indications actuelles. Le fondaparinux n'a pas modifié l’effet de la warfarine sur l’INR, ni le temps de saignement sous traitement par acide acétylsalicylique ou piroxicam, ni la pharmacocinétique de la digoxine à l'état d'équilibre.

Relais par un autre médicament anticoagulant

Si un relais doit être initié avec de l’héparine ou une HBPM, la première injection sera, en règle générale, administrée 24 heures après la dernière injection de fondaparinux.

Si un relais par les antivitamines K est nécessaire, le traitement par le fondaparinux doit être poursuivi jusqu’à ce que l’INR soit dans la zone cible.

4.6 Grossesse et allaitement

éventuel passage du fondaparinux dans le lait maternel. L’allaitement n’est pasautorisérecommandé pendant le traitement par fondaparinux. L'absorption orale par l'enfant est cependant peu probable.

Les études conduites chez l'animal ne sont pas suffisantes pour exclure un effet sur la gestation, le

développement embryonnaire ou fœtal, la mise bas ou le développement post-natal, du fait d’une

exposition limitée. Il n'existe pas de donnée suffisamment pertinente concernant l'administration du

fondaparinux chez la femme enceinte. Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins d’une nécessité absolue.

Chez le rat, le fondaparinux est excrété dans le lait mais il n'existe pas de données concernant un

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

 

n'est

plus

4.8 Effets indésirables

 

 

 

La tolérance du fondaparinux 2,5 mg a été évaluée chez 3595 patients en chirurgie orthopédique

majeure du membre inférieur traités pour une durée maximum de 9 jours, chez 327 patients en chirurgie pourmédicamentfracture de hanche traités pendant 3 semaines après une période initiale d’une semaine,

chez 1407 patients en chirurgie abdominale traités pour une durée maximale de 9 jours, et chez 425 patients en milieu médical, à risque d’évènements thrombo-emboliques, traités jusqu’à 14 jours.

Les effets indésirables rapportés par les investigateurs comme au moins possiblement liés au fondaparinux sont présentés au sein de chaque classe organe par ordre décroissant de fréquence de survenue (très fréquent : ≥ 1/10 ; fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10 ; peu fréquent : ≥ 1/1.000 à ≤ 1/100 ; rare : ≥ 1/10.000 à ≤ 1/1.000 ; très rare : ≤ 1/10.000) et de sévérité ; ces effets indésirables doivent être interprétés au regard du contexte chirurgical et médical.

Ce

Classe-organe

Effets indésirables chez des

MedDRA

patients bénéficiant d’une

 

chirurgie orthopédique majeure

 

des membres inférieurs ou

 

chirurgie abdominale

Infections et infestations

Rare : infection de la cicatrice

 

chirurgicale

 

Affections

Fréquent : hémorragie post-

hématologiques et du

opératoire, anémie

 

système lymphatique

Peu fréquent : saignement

 

(épitaxis, saignement gastro-

 

intestinal, hémoptysie, hématurie,

 

hématome)

 

 

thrombopénie, purpura,

 

thrombocytémie, anomalie

 

plaquettaire, trouble de la

 

coagulation

 

Affections du système

Rare : réaction allergique

immunitaire

 

 

Troubles du métabolisme

Rare : hypokaliémie

et de la nutrition

 

 

Affections du système

Rare : anxiété, somnolence,

nerveux

vertige, étourdissement, céphalées,

 

confusion

 

Affections vasculaires

Rare : hypotension

 

Affections respiratoires

Rare : dyspnée, toux

thoraciques et

 

 

médiastinales

 

 

Affections gastro-

Peu fréquent : nausées,

intestinales

vomissements,

n'est

 

 

Rare : douleur abdominale,

 

dyspepsie, gastrite, constipation,

 

diarrhées

 

Affections hépato-

Peu fréquent : augmentation des

biliaires

enzymes hépatiques, anomalie de

 

la fonction hépatique

 

Rare : hyperbilirubinémie

Affections de la peau et

Peu fréquent : rash, prurit

du tissu sous-cutané

 

 

Troubles généraux et

Peu fréquent : œdème, œdème

anomalies au site

périphérique, fièvre, suintement de

d’administrationmédicamentla cicatrice,

 

Ce

Rare : douleur thoracique, fatigue,

douleur dans les jambes, oedème

génital, bouffées de chaleur et

rougeurs, syncope

 

 

 

Effets indésirables chez des patients en milieu médical

Fréquent : saignement

(hématome, hématurie,

hémoptysie, saignement

gingival)

autorisé

 

Peu fréquent : anémie

plus

 

Peu fréquent : dyspnée

Peu fréquent : rash, prurit

Peu fréquent : douleur thoracique

De rares cas de saignements intracraniens/intracérébraux ou rétropéritonéaux ont été rapportés dans le cadre du développement clinique ou de la surveillance post-commercialisation.

4.9 Surdosage

L'administration de doses de fondaparinux supérieures à celles recommandées peut conduire à une augmentation du risque de saignement. Il n’existe pas d’antidote connu au fondaparinux.

Un surdosage associé à des complications hémorragiques doit conduire à l'arrêt du traitement et à la recherche de l’origine du saignement. L'instauration d'un traitement approprié tel que l’hémostase chirurgicale, la transfusion de sang ou de plasma frais, ou la plasmaphérèse, doit être envisagée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

autorisé

Classe pharmacothérapeutique : agent anti-thrombotique.

 

Code ATC : B01AX05

 

Effets pharmacodynamiques

Le fondaparinux est un inhibiteur synthétique et sélectif du Facteur X activé (Xa). L’activité antithrombotique du fondaparinux est le résultat de l’inhibition sélective du Facteur Xa par l’antithrombine III (ATIII). En se liant sélectivement à l’ATIII, le fondaparinux potentialise (environ 300 fois) l'inhibition naturelle du Facteur Xa par l’ATIII. L'inhibition du Facteur Xa interrompt la cascade de la coagulation, en inhibant aussi bien la formation de la thrombine que le développement du thrombus. Le fondaparinux n’inactive pas la thrombine (Facteur II activé) et n’a pas d’effet sur les

plaquettes.

plus

 

A la dose de 2,5 mg, le fondaparinux ne modifie pas les tests de coagulation de routine tels que le temps de céphaline activé (TCA), l' « activated clotting time » ou temps de coagulation activé (ACT) ou le taux de prothrombine (TP) /International Normalised Ratio (INR) dans le plasma, ni le temps de

saignement ou l'activité fibrinolytique.

n'est

 

Etudes cliniques

Prévention pour une durée maximum de 9 jours des événements thrombo-emboliques veineux en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur

Le programme de développement clinique du fondaparinux a été conçu pour démontrer l’efficacité du fondaparinux dans la prévention des événements thrombo-emboliques veineux (ETV), c'est-à-dire : thromboses veineuses profondes (TVP) proximales et distales et embolies pulmonaires (EP) en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur, telle que fracture de hanche, prothèse de hanche ou chirurgie majeure du genou.

Il n’existemédicamentpas de réaction croisée entre le fondaparinux et le sérum des patients ayant une thrombopénie induite par l’héparine.

CePlus de 8000 patients ont été étudiés dans des essais cliniques contrôlés de phases II et III (fracture de hanche : 1711 patients, prothèse de hanche : 5829 patients, chirurgie majeure du genou : 1367 patients). Le fondaparinux 2,5 mg une fois par jour débuté 6 à 8 heures après l’intervention était comparé à l’énoxaparine 40 mg une fois par jour débuté 12 heures avant l’intervention ou à l’énoxaparine 30 mg deux fois par jour débuté 12 à 24 heures après l’intervention.

Une analyse de l’ensemble des données de ces études a montré que le fondaparinux à la dose recommandée réduit significativement (de 54 % - [IC 95 % : 44 % - 63 %]) l'incidence des événements thrombo-emboliques veineux (ETV) par rapport à l’énoxaparine dans les 11 jours suivant l’intervention, et ce quel que soit le type d’intervention. La majorité des événements du critère de jugement ont été diagnostiqués lors d’une phlébographie pré-programmée et étaient essentiellement constitués de TVP distales. L’incidence des TVP proximales a été également significativement réduite. L’incidence des ETV symptomatiques, incluant les EP, n’était pas significativement différente entre les groupes.

Dans les études versus énoxaparine 40 mg une fois par jour débuté 12 heures avant l’intervention, un saignement majeur a été observé chez 2,8 % des patients du groupe fondaparinux traités par la dose recommandée, et chez 2,6 % des patients du groupe énoxaparine.

Prévention pendant les 24 jours suivant une période initiale d'une semaine de prophylaxie, des événements thrombo-emboliques veineux en chirurgie pour fracture de hanche

Dans un essai clinique randomisé en double aveugle, 737 patients ont reçu du fondaparinux 2,5 mg une fois par jour pendant 7±1 jours après chirurgie pour fracture de hanche. A l’issue de cette période, 656 patients ont été randomisés pour recevoir du fondaparinux 2,5 mg une fois par jour ou un placebo

pendant 21±2 jours supplémentaires. Le fondaparinux réduit significativement l’incidence totale des événements thrombo-emboliques veineux (ETV) par rapport au placebo [respectivementautorisé3 patients

(1,4 %) vs 77 patients (35 %)]. La majorité des événements thrombo-emboliques veineux observés (70/80) étaient des thromboses veineuses profondes asymptomatiques détectées par phlébographie. Le fondaparinux réduit également de façon significative l’incidence des événements thrombo-emboliques veineux symptomatiques (TVP, et/ou EP) [respectivement, 1 patient (0,3 %) vs 9 (2,7 %)], dont 2 EP fatales, dans le groupe placebo. Les saignements majeurs, tous observés au niveau du site opératoire, ont été observés chez 8 patients (2,4 %) du groupe fondaparinux 2,5 mg et 2 (0,6 %) du groupe placebo. Aucun saignement fatal n’a été rapporté.

Prévention des évènements thrombo-emboliques veineux (ETV)plusen chirurgie abdominale chez les patients jugés à haut risque de complications thrombo-emboliques, tels que les patients

soumis à une chirurgie abdominale pour cancer

Dans une étude clinique, randomisée en double aveugle, 2927 patients ont reçu, pendant 7 ± 2 jours, le fondaparinux 2,5 mg une fois par jour ou daltéparinen'est5000 UI une fois par jour, avec une injection

pré-opératoire de 2500 UI et une première injection post-opératoire de 2500 UI. Les principaux sites de chirurgie ont été : colon/rectum, estomac, foie, vésicule biliaire et voies biliaires. Soixante neuf pour cent des patients ont été opérés pour un cancer. Les patients ayant subi une chirurgie urologique (autre que rénale) ou gynécologique, laparoscopique ou vasculaire, n’ont pas été inclus dans l’étude.

Dans cettemédicamentétude l’incidence totale des ETV a été de 4,6 % (47/1027) avec le fondaparinux, versus 6,1 % (62/1021) avec daltéparine ; la réduction de l’odds ratio [IC 95 %] = -25,8 % [-49,7 %, 9,5 %].

Cette différence d’incidence totale des ETV entre les groupes de traitement est statistiquement non significative, et principalement due à la réduction de l’incidence des TVP asymptomatiques d’origine distale. L’incidence des TVP symptomatiques s’est révélée similaire entre les groupes de traitement : 6 patients (0,4 %) dans le groupe fondaparinux vs 5 patients (0,3 %) dans le groupe daltéparine. Dans l’important sous-groupe de patients opérés pour cancer (69 % de la population de patients), l’incidence des ETV a été de 4,7 % dans le groupe fondaparinux, versus 7,7 % dans le groupe daltéparine.

Des saignements majeurs ont été observés chez 3,4 % des patients dans le groupe fondaparinux et chez 2,4 % dans le groupe daltéparine.

CePrévention des évènements thrombo-emboliques veineux chez le patient, jugé à haut risque d’évènements thrombo-emboliques veineux, alité pour une affection médicale aiguë

Dans un essai clinique randomisé en double aveugle, 839 patients ont reçu du fondaparinux 2,5 mg une fois par jour, ou du placebo pendant 6 à 14 jours. Cette étude incluait des patients souffrant de pathologies aiguës, âgés d’au moins 60 ans, nécessitant de rester alités pendant une période d’au moins 4 jours, et hospitalisés pour insuffisance cardiaque congestive de stade III/IV selon la classification de la NYHA et/ou maladie respiratoire aiguë et/ou maladie infectieuse ou inflammatoire aiguës. Le fondaparinux réduit significativement le taux global d’évènements thrombo-emboliques veineux comparé au placebo [respectivement 18 patients (5,6 %) versus 34 patients (10,5 %)]. La majorité des évènements étaient des thromboses veineuses profondes distales asymptomatiques. Le fondaparinux réduit aussi significativement le taux d’embolies pulmonaires fatales associées [respectivement 0 patient (0,0 %) versus 5 patients (1,2 %)]. Des saignements majeurs ont été observés chez 1 patient (0,2 %) de chaque groupe.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration sous-cutanée, le fondaparinux est entièrement et rapidement absorbé (biodisponibilité absolue 100 %). Après une injection unique sous-cutanée de 2,5 mg de fondaparinux chez le volontaire sain jeune, la concentration plasmatique maximale (Cmax moyenne = 0,34 mg/l) est obtenue 2 heures après l’administration. Les valeurs des concentrations plasmatiques correspondant à la moitié de la Cmax moyenne sont atteintes 25 minutes après l’administration.

Chez le volontaire sain âgé, la pharmacocinétique du fondaparinux administré par voie sous-cutanée est linéaire entre 2 et 8 mg. A une injection par jour, l'état d’équilibre des concentrations plasmatiques est obtenu en 3 à 4 jours, avec une Cmax et une AUC augmentées d’un facteur de 1,3.

Chez les patients ayant bénéficié d’une prothèse de hanche et recevant une dose quotidienne de 2,5 mg de fondaparinux, les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux [moyennes (coef.

variation)] estimés à l’état d’équilibre sont : Cmax (mg/l) : 0,39 (31 %), Tmax (h) : 2,8 (18 %) et Cmin (mg/l) : 0,14 (56 %). En raison de l’âge plus élevé des patients ayant eu une fracture de hanche, les

concentrations plasmatiques du fondaparinux à l’état d’équilibre sont : Cmax (mg/l) : 0,50 (32 %) et

Le volume de distribution du fondaparinux est faible (7 à 11 litres). In vitro, le fondaparinux se lie fortement et spécifiquement à l’ATIII ; cette liaison est dépendante des doses et des concentrations

Cmin (mg/l) : 0,19 (58 %).

plus

autorisé

Distribution

 

 

 

pas significativement aux autres protéines plasmatiques, y compris au facteur plaquettaire 4 (FP4).

plasmatiques (de 98,6 % à 97,0 % pour des concentrationsn'estde 0,5 à 2 mg/l). Le fondaparinux ne se lie

Le fondaparinux ne se liant pas significativement aux protéines plasmatiques à l'exception de l'ATIII, aucune interaction avec d'autres médicaments par déplacement de la liaison protéique n'est attendue.

Métabolismemédicament

Il n'existe aucun élément en faveur d'un métabolisme du fondaparinux, et en particulier de formation de métabolites actifs, bien que celui-ci n’ait pas été complètement évalué.

Le fondaparinux n'inhibe pas les cytochromes P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4) in vitro. Aucune interaction du fondaparinux avec d'autres médicaments n'est donc attendue in vivo par inhibition du métabolisme lié au CYP.

Excrétion/élimination

La demi-vie (t½) d’élimination est d’environ 17 heures chez les sujets sains jeunes, et d’environ 21 heures chez les sujets sains âgés. 64 à 77 % du fondaparinux est excrété par le rein sous forme inchangée.

CePopulations particulières

Pédiatrie - Le fondaparinux n'a pas été étudié dans cette population.

Sujets âgés - Compte tenu de la possible altération de la fonction rénale liée à l’âge, la capacité à éliminer le fondaparinux peut être réduite chez les sujets âgés. Chez le sujet de plus de 75 ans, ayant bénéficié d’une chirurgie orthopédique, la clairance plasmatique estimée était 1,2 à 1,4 fois inférieure à celle des sujets de moins de 65 ans.

Insuffisance hépatique - La pharmacocinétique insuffisant hépatique.

Insuffisance rénale - Comparée aux patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 80 ml/min), la clairance plasmatique est 1,2 à 1,4 fois inférieure chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine entre 50 et 80 ml/min), et en moyenne 2 fois inférieure chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 50 ml/min). En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la clairance plasmatique est environ 5 fois plus faible qu’en cas de fonction rénale normale. La demi-vie terminale d’élimination est respectivement de 29 h et de 72 h chez les patients insuffisants rénaux modérés et sévères.

Sexe - Après ajustement au poids corporel, aucune différence liée au sexe n’a été mise en évidence.

Origine ethnique - Les différences de pharmacocinétique liées à l’ethnie n’ontautorisépas été étudiées

prospectivement. Cependant, des études réalisées chez des sujets sains asiatiques (japonais) n’ont pas mis en évidence de profil pharmacocinétique particulier en comparaison aux sujets sains de type caucasien. Aucune différence dans les clairances plasmatiques n’a été observée entre les patients d'origine ethnique noire et caucasienne après chirurgie orthopédique.

Poids corporel - La clairance plasmatique du fondaparinux augmente avec le poids (9 % par 10 kg de poids).

du fondaparinuxplusn’a pas été évaluée chez le patient

5.3 Données de sécurité

pré-clinique

6.

DONNEES PHARMACEUTIQUES

n'est

 

6.1

Liste des excipients

 

 

médicament

 

Les données non cliniques issues des études classiques de pharmacologie générale, de toxicité par administration réitérée et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les études chez l’animal ne permettent pas de conclure concernant la toxicité sur les fonctions de reproduction du fait d’une exposition limitée.

Chlorure de sodium

Eau pour préparations injectables

Acide chlorhydrique

Hydroxyde de sodium

6.2 Incompatibilités

CeEn l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4Précautions particulières de conservation.

Ne pas congeler.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Cylindre en verre de type I (1 ml) muni d'une aiguille 27 gauge x 12,7 mm et d’un capuchon d’élastomère de bromobutyl ou chlorobutyl pour le piston.

Quixidar est disponible en boîte de 2, 7, 10 et 20 seringues pré-remplies jaunes avec système de sécurité automatique. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation

L’injection sous-cutanée est réalisée de la même façon qu’avec une seringue classique. autorisé

Les solutions parentérales doivent être examinées visuellement avant administration afin de déceler la présence de particules ou d’une coloration.

Les instructions pour auto-administration sont présentées dans la notice.

Le système de sécurité des seringues pré-remplies de Quixidar a été conçu avec un système de sécurité automatique, destiné à éviter les piqûres accidentelles après injection.

 

 

 

plus

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en

vigueur.

n'est

 

7.

 

 

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Glaxo Group Ltd

 

 

Greenford

 

 

Middlesex

 

 

UB6 0NN

 

 

 

médicament

 

 

Royaume-Uni

 

 

8.

NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/02/207/005-008

 

 

9.DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

Date de la première autorisation :

21 mars 2002

Ce

21 mars 2007

Date du dernier renouvellement :

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence européenne du médicament (EMEA) http://www.emea.europa.eu

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Quixidar 2,5 mg/0,5 ml solution injectable, seringue pré-remplie.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque seringue pré-remplie (0,5 ml) contient 2,5 mg de fondaparinux sodique.

Excipient(s) : Contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, et par conséquent est considéré comme exempt de sodium.

Pour une liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.

FORME PHARMACEUTIQUE

autorisé

Solution injectable.

 

La solution est limpide et incolore.

 

4.

DONNEES CLINIQUES

 

4.1

Indications thérapeutiques

 

membre inférieur, telle que fracture de hanche, n'estprothèse de hanche ou chirurgie majeure du genou.

plus Prévention des événements thrombo-emboliques veineux en chirurgie orthopédique majeure du

Prévention des évènements thrombo-emboliques veineux en chirurgie abdominale chez les patients

jugés à haut risque de complications thrombo-emboliques, tels que les patients soumis à une chirurgie abdominalemédicamentpour cancer (voir rubrique 5.1).

Prévention des évènements thrombo-emboliques veineux chez le patient, jugé à haut risque d’évènements thrombo-emboliques veineux, alité pour une affection médicale aiguë telle que insuffisance cardiaque et/ou trouble respiratoire aigu, et/ou maladie infectieuse ou inflammatoire aiguës.

Traitement de l’angor instable ou de l’infarctus du myocarde sans sus décalage du segment ST (AI/IDM ST-) chez les patients pour lesquels une prise en charge par une stratégie invasive (intervention coronaire percutanée : ICP) en urgence (<120 min) n’est pas indiquée (voir rubriques 4.4 et 5.1).

CeTraitement de l’infarctus du myocarde avec sus décalage du segment ST (IDM ST+) chez les patients soit pris en charge par un traitement thrombolytique soit ne relevant initialement d’aucune autre technique de reperfusion.

4.2 Posologie et mode d'administration

Patients bénéficiant d’une chirurgie orthopédique majeure ou d’une chirurgie abdominale

La posologie recommandée de fondaparinux est de 2,5 mg une fois par jour, administrée en post- opératoire par injection sous-cutanée.

La dose initiale doit être administrée 6 heures après la fin de l'intervention chirurgicale, après vérification de l'absence de saignement actif.

Le traitement sera poursuivi jusqu’à diminution du risque thrombo-embolique veineux, habituellement jusqu’à déambulation du patient, au moins pendant 5 à 9 jours après l’intervention. Chez les patients bénéficiant d’une chirurgie pour fracture de hanche, l’expérience montre que le risque thrombo-embolique veineux persiste au delà du 9ème jour post-opératoire. Chez ces patients, une prophylaxie prolongée par fondaparinux sera envisagée pour une durée allant jusqu’à 24 jours supplémentaires (voir rubrique 5.1).

Patients en milieu médical, à haut risque d’évènements thrombo-emboliques selon une évaluation du risque individuel

La posologie recommandée de fondaparinux est de 2,5 mg une fois par jour, administrée par injection

sous-cutanée. Une durée de traitement de 6 à 14 jours a été cliniquement étudiée chez des patients en

milieu médical (voir rubrique 5.1).

autorisé

 

Traitement de l'angor instable/de l'infarctus du myocarde sans sus décalage du segment ST (AI/IDM ST-)

La posologie recommandée du fondaparinux est de 2,5 mg une fois par jour, administré par injection sous-cutanée. Le traitement devra être initié le plus rapidement possible une fois le diagnostic établi et sera poursuivi jusqu'à 8 jours au maximum, ou jusqu'à la sortie de l’hôpital si cette dernière intervient avant ce terme.

Si un patient doit bénéficier d'une intervention coronaire percutanéeplus(ICP), de l'héparine non

fractionnée (HNF), sera administrée, conformément aux pratiques cliniques locales, pendant l'ICP, en tenant compte du risque potentiel de saignement présenté par le patient, incluant le temps écoulé depuis la dernière injection de fondaparinux (voir rubrique 4.4). Le moment auquel l'injection sous-

cutanée de fondaparinux devra être recommencéen'estaprès retrait du cathéter relève du jugement du

clinicien. Dans l'étude clinique pivot AI/IDM ST-, le traitement par fondaparinux n’a pas été repris avant 2 heures après retrait du cathéter.

Traitement de l'infarctus du myocarde avec sus décalage du segment ST (IDM ST+)

La posologie recommandée du fondaparinux est de 2,5 mg une fois par jour. La première dose de fondaparinuxmédicamentsera administrée par voie intraveineuse et les doses suivantes par injection sous-cutanée. Le traitement devra être initié le plus rapidement possible une fois le diagnostic établi et sera

poursuivi jusqu'à 8 jours maximum, ou jusqu'à la sortie de l’hôpital si cette dernière intervient avant ce terme.

Si le patient doit bénéficier d’une intervention coronaire percutanée (ICP) non primaire, de l'héparine non fractionnée (HNF) sera administrée, conformément aux pratiques cliniques locales, pendant l'ICP, en tenant compte du risque potentiel de saignement du patient incluant le temps écoulé depuis l'administration de la dernière dose de fondaparinux (voir rubrique 4.4). Le moment auquel l'injection sous-cutanée de fondaparinux devra être reprise après retrait du cathéter relève du jugement du clinicien. Dans l'étude clinique pivot IDM ST+, le traitement par fondaparinux n’a pas été repris avant 3 heures après retrait du cathéter.

CeSi le patient IDM ST+ ou AI/IDM ST- doit bénéficier d’une revascularisation chirurgicale par pontage aorto-coronarien (PAC), le fondaparinux, si possible, ne devra pas être administré pendant les 24 heures précédant l'acte chirurgical et ne pourra être réadministré que 48 heures après.

Populations particulières

Prévention des événements thrombo-emboliques veineux survenant après une intervention chirurgicale

Chez les patients bénéficiant d’une chirurgie , l’heure d’administration de la première injection de fondaparinux doit être strictement respectée chez les patients de 75 ans et plus, et/ou d’un poids inférieur à 50 kg et/ou ayant une insuffisance rénale avec clairance de la créatinine comprise entre 20 et 50 ml/min.

Mode d'administration

La première injection de fondaparinux ne doit pas être administrée moins de 6 heures après la fin de l’intervention chirurgicale. Cette injection ne sera pas effectuée avant que l'absence de saignement actif n’ait été vérifiée (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

 

Prophylaxie des évènements thrombo-emboliques veineux - Chez les patients dont la clairance de

 

la créatinine est < 20 ml/min (voir rubrique 4.3), le fondaparinux ne doit pas être utilisé. Chez les

 

patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 50 ml/min, la posologie de

 

fondaparinux devra être réduite à 1,5 mg une fois par jour (voir rubriques 4.4 et 5.2). Aucune

 

réduction de posologie n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère

 

(clairance de la créatinine > 50 ml/min).

autorisé

 

Traitement de l'angor instable/IDM ST- et IDM ST+, le fondaparinux ne doit pas être administré

chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 20 ml/min (voir rubrique 4.3). Aucune réduction de la posologie n'est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est > 20 ml/min.

Insuffisance hépatique - Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, le fondaparinux doit être utilisé avec précaution (voir rubrique 4.4).

Pédiatrie - L’utilisation du fondaparinux n’est pas recommandéepluschez l’enfant de moins de 17 ans, étant donné l’insuffisance des données de tolérance et d’efficacité.

Administration sous-cutanée

Le fondaparinux doit être injecté par voie sous-cutanée profonde, le patient étant en position allongée. Les sites d'injection doivent être alternés entre la ceinture abdominale antérolatérale et postérolatérale, alternativement du côté droit et du côté gauche. Pour éviter toute perte de médicament lors de l'utilisation de la seringue pré-remplie, ne pas purger la bulle d'air de la seringue avant d'effectuer l'injection. L'aiguille doit être introduite perpendiculairement sur toute

sa longueur dans l'épaisseur d'un pli cutané réalisé entre le pouce et l'index ; ce pli cutané doit être maintenu pendant toute la durée de l'injection.n'est

zAdministration par voie intraveineuse (première injection chez les patients présentant un IDM ST+ uniquement)

L'administration intraveineuse de fondaparinux devra être réalisée via une voie veineuse pré- existante, soit directement dans la voie, soit en utilisant une mini poche de solution saline à 0,9 % de petit volume (25 ou 50 ml). Pour éviter toute perte de médicament lors de l'utilisation de la seringue pré-remplie de fondaparinux, ne pas purger la bulle d'air de la seringue avant d'effectuer l'injection. Il faudra injecter de la solution saline en quantité suffisante dans le cathéter pour

s'assurer que le médicament a été administré dans sa totalité. En cas d'administration par mini poche, la perfusion devra être maintenue pendant 1 à 2 minutes supplémentaires.médicament

CePour des instructions supplémentaires sur l'utilisation, la manipulation et l'élimination, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

-hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients

-saignement évolutif cliniquement significatif

-endocardite bactérienne aiguë

-insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine < 20 ml/min.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le fondaparinux ne doit pas être injecté par voie intramusculaire.

Hémorragie

Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution en cas de risque hémorragique accru, notamment troubles acquis ou congénitaux de la coagulation (par exemple, numération plaquettaire

< 50 000/mm3), maladie ulcéreuse gastro-intestinale en poussée, hémorragie intracrânienne récente ou dans les suites récentes d'une intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmique, et dans les populations particulières mentionnées ci-dessous.

En prévention des évènements thrombo-embolique veineux, les traitements susceptibles d’accroître le risque hémorragique ne doivent pas être administrés en association avec le fondaparinux. Ces

par antivitamine K est nécessaire, il sera administré selon les modalités définies à la rubrique 4.5. Les

traitements comprennent : désirudine, agents fibrinolytiques, antagonistes du récepteur GP IIb/IIIa, héparine, héparinoïdes ou Héparines de Bas Poids Moléculaire (HBPM). Si unautorisétraitement concomitant

autres médicaments antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique, dipyridamole, sulfinpyrazone, ticlopidine ou clopidogrel) et les AINS doivent être utilisés avec précaution. Si l'association ne peut être évitée, une surveillance particulière s'impose.

Pour le traitement de l'AI/IDM ST- et IDM ST+, le fondaparinux devra être utilisé avec précaution

chez les patients recevant un traitement concomitant par d'autres agents susceptibles d'accroître le risque hémorragique (tels que les antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa ou les thrombolytiques).

Intervention coronaire percutanée (ICP) et risque de thrombusplussur cathéter guidé

En cas d'ICP primaire chez les patients présentant un IDM ST+, l'utilisation de fondaparinux avant et pendant l'ICP n'est pas recommandée. De la même manière chez les patients présentant un AI/IDM

ST- avec une affection mettant en jeu le pronosticn'estvital qui requiert une revascularisation urgente,

l’utilisation de fondaparinux avant et pendant l’ICP n’est pas recommandée. Ces patients sont ceux présentant un angor réfractaire ou récurrent associé à une déviation dynamique du segment ST, à une insuffisance cardiaque, à des troubles majeurs du rythme mettant en jeu le pronostic vital ou à une instabilité hémodynamique.

l'HNF devra être utilisée conformément aux pratiques médicales locales (voir rubrique 4.2).

En cas d'ICPmédicamentnon primaire chez les patients présentant un AI/IDM ST- et IDM ST+, l'utilisation de fondaparinux comme unique anticoagulant pendant l'ICP n'est pas recommandée ; par conséquent,

Les données sur l'utilisation de l'HNF au cours d'ICP non primaire chez les patients traités par fondaparinux sont limitées (voir rubrique 5.1). Chez les patients ayant bénéficié d'une ICP non primaire 6 à 24 heures après la dernière injection de fondaparinux, la dose médiane d'HNF était de 8000 UI et l'incidence de saignements majeurs a été de 2 % (2/98). Chez les patients ayant bénéficié d'une ICP < 6 heures après la dernière injection de fondaparinux, la dose médiane d'HNF était de 5000 UI et l'incidence de saignements majeurs a été de 4,1 % (2/49).

Les études cliniques ont mis en évidence un risque faible mais augmenté de thrombus sur cathéter Ceguidé chez les patients recevant du fondaparinux comme anticoagulant pendant l'ICP par rapport au groupe contrôle. Pour les ICP non primaires chez les patients présentant un AI/IDM ST-, les incidences ont été respectivement de 1,0 % vs 0,3 % (fondaparinux vs énoxoparine) alors qu'elles ont été respectivement de 1,2 % vs 0 % (fondaparinux vs groupe contrôle) pour les ICP primaires chez les patients présentant un IDM ST+.

Rachianesthésie/Anesthésie péridurale

Chez les patients bénéficiant d’une chirurgie orthopédique majeure, des hématomes rachidiens ou périduraux, susceptibles d'induire une paralysie prolongée ou permanente, ne peuvent être exclus lors de l'administration du fondaparinux au décours d'une rachianesthésie/anesthésie péridurale ou d'une ponction lombaire. Le risque de ces événements rares peut être augmenté par l'utilisation post- opératoire prolongée de cathéters périduraux ou par l'administration concomitante d'autres médicaments agissant sur l'hémostase.

Sujets âgés

Les sujets âgés présentent un risque accru de saignement. Une dégradation de la fonction rénale apparaissant généralement avec l’âge, les patients âgés peuvent présenter une réduction de l’élimination et un accroissement des concentrations plasmatiques de fondaparinux (voir

rubrique 5.2). Chez les patients âgés, le fondaparinux sera utilisé avec précaution (voir rubrique 4.2).

Sujets de faible poids

Les patients d’un poids inférieur à 50 kg présentent un risque accru de saignement. L’élimination du fondaparinux décroît avec la diminution du poids. Chez ces patients, le fondaparinux sera utilisé avec précaution (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

autorisé

 

L’élimination du fondaparinux est essentiellement rénale.

 

Prévention des ETV - Les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml/min présentent un risque hémorragique accru ainsi qu’un risque accru d’évènements thrombo- emboliques veineux et seront traités avec précaution (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2). Chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, les données cliniques disponibles sont limitées.

. Traitement de l’angor instable/IDM ST- et IDM ST+ - Chez les patients dont la clairance de la créatinine se situe entre 20 et 30 ml/min, les données disponibles sur l’utilisation du fondaparinux à la dose de 2,5 mg une fois par jour en ce qui concerne le traitement des AI/IDM ST- et IDM ST+ sont limitées. Par conséquent, il incombe au médecin d'évaluer si le bénéfice attendu du traitement est supérieur au risque encouru (voir rubriques 4.2 et 4.3).

fondaparinux doit être envisagée avec précautionn'esten raison d'un risque hémorragique accru dû à la déficience en facteurs de coagulation chez ces patients (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique sévère

plus

 

Aucune adaptation posologique du fondaparinux n'est nécessaire. Cependant l’utilisation du

Patients ayant une Thrombocytopénie Induite par l’Héparine

Fondaparinux ne se lie pas au facteur 4 plaquettaire et il n’existe pas de réaction croisée avec le sérum des patients ayant une Thrombocytopénie Induite par l’Héparine (TIH) de type II. L’efficacité et la tolérance de fondaparinux n’ont pas été étudiées de façon formelle chez des patients ayant une TIH de type II.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L’associationmédicamentdu fondaparinux avec des traitements susceptibles d’accroître le risque hémorragique augmente le risque de saignement (voir rubrique 4.4).

Les anticoagulants oraux (warfarine), les antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique), les AINS (piroxicam) et la digoxine n'ont pas modifié les paramètres pharmacocinétiques du Cefondaparinux. La dose de fondaparinux (10 mg) utilisée dans les études d’interaction était plus élevée que la dose recommandée dans les indications actuelles. Le fondaparinux n'a pas modifié l’effet de la warfarine sur l’INR, ni le temps de saignement sous traitement par acide acétylsalicylique ou piroxicam, ni la pharmacocinétique de la digoxine à l'état d'équilibre.

Relais par un autre médicament anticoagulant

Si un relais doit être initié avec de l’héparine ou une HBPM, la première injection sera, en règle générale, administrée 24 heures après la dernière injection de fondaparinux.

Si un relais par les antivitamines K est nécessaire, le traitement par le fondaparinux doit être poursuivi jusqu’à ce que l’INR soit dans la zone cible.

4.6 Grossesse et allaitement

Les études conduites chez l'animal ne sont pas suffisantes pour exclure un effet sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, la mise bas ou le développement post-natal, du fait d’une exposition limitée. Il n'existe pas de donnée suffisamment pertinente concernant l'administration du fondaparinux chez la femme enceinte. Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins d’une nécessité absolue.

Chez le rat, le fondaparinux est excrété dans le lait mais il n'existe pas de données concernant un éventuel passage du fondaparinux dans le lait maternel. L’allaitement n’est pas recommandé pendant

le traitement par fondaparinux. L'absorption orale par l'enfant est cependant peu probable.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machinesautorisé

4.8Effets indésirables

La tolérance du fondaparinux 2,5 mg a été évaluée chez :

-3595 patients en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur traités pour une durée maximum de 9 jours,

-327 patients en chirurgie pour fracture de hanche traités pendant 3 semaines après une période initiale d’une semaine,

-1407 patients en chirurgie abdominale traités pour une durée maximale de 9 jours,

-425 patients en milieu médical, à risque d’évènements thrombo-emboliques, traités jusqu’à 14 jours,

-10 057 patients traités pour un AI ou un syndrome coronaire aigu sans sus décalage du segment ST (SCA ST-),

-6 036 patients traités pour un syndrome coronaire aigu avec sus décalage du segment ST (SCA ST+).n'est

En ce qui médicamentconcerne la prévention des évènements thrombo-emboliques veineux, les effets indésirables

rapportés par les investigateurs comme au moins possiblement liés au fondaparinux sont présentés au sein de chaque classe organe par ordre décroissant de fréquence de survenue (très fréquent : 1/10 ; fréquent : 1/100 à < 1/10 ; peu fréquent : 1/1.000 à ≤ 1/100 ; rare : 1/10.000 à ≤ 1/1.000 ; très rare : ≤ 1/10.000) et de sévérité ; ces effets indésirables doivent être interprétés au regard du contexte chirurgical et médical.

Ce

Classe-organe

Effets indésirables chez des

MedDRA

patients bénéficiant d’une

 

chirurgie orthopédique majeure

 

des membres inférieurs ou

 

chirurgie abdominale

Infections et infestations

Rare : infection de la cicatrice

 

chirurgicale

 

Affections

Fréquent : hémorragie post-

hématologiques et du

opératoire, anémie

 

système lymphatique

Peu fréquent : saignement

 

(épitaxis, saignement gastro-

 

intestinal, hémoptysie, hématurie,

 

hématome)

 

 

thrombopénie, purpura,

 

thrombocytémie, anomalie

 

plaquettaire, trouble de la

 

coagulation

 

Affections du système

Rare : réaction allergique

immunitaire

 

 

Troubles du métabolisme

Rare : hypokaliémie

et de la nutrition

 

 

Affections du système

Rare : anxiété, somnolence,

nerveux

vertige, étourdissement, céphalées,

 

confusion

 

Affections vasculaires

Rare : hypotension

 

Affections respiratoires

Rare : dyspnée, toux

thoraciques et

 

 

médiastinales

 

 

Affections gastro-

Peu fréquent : nausées,

intestinales

vomissements,

n'est

 

 

Rare : douleur abdominale,

 

dyspepsie, gastrite, constipation,

 

diarrhées

 

Affections hépato-

Peu fréquent : augmentation des

biliaires

enzymes hépatiques, anomalie de

 

la fonction hépatique

 

Rare : hyperbilirubinémie

Affections de la peau et

Peu fréquent : rash, prurit

du tissu sous-cutané

 

 

Troubles généraux et

Peu fréquent : œdème, œdème

anomalies au site

périphérique, fièvre, suintement de

d’administrationmédicamentla cicatrice,

 

Ce

Rare : douleur thoracique, fatigue,

douleur dans les jambes, oedème

génital, bouffées de chaleur et

rougeurs, syncope

 

 

 

Effets indésirables chez des patients en milieu médical

Fréquent : saignement

(hématome, hématurie,

hémoptysie, saignement

gingival)

autorisé

 

Peu fréquent : anémie

plus

 

Peu fréquent : dyspnée

Peu fréquent : rash, prurit

Peu fréquent : douleur thoracique

De rares cas de saignements intracraniens/intracérébraux ou rétropéritonéaux ont été rapportés dans le cadre du développement clinique ou de la surveillance post-commercialisation.

Le profil des effets indésirables rapportés dans le programme de développement dans le SCA concorde avec celui des effets indésirables rapportés dans le cadre de la prophylaxie des évènements thrombo-emboliques veineux.

Des saignements sont fréquemment rapportés chez les patients présentant un AI/IDM ST- et IDM ST+. Dans l'étude de phase III réalisée chez les patients présentant un AI/IDM ST-, l'incidence des saignements jugés majeurs a été de 2,1 % (fondaparinux) vs 4,1 % (énoxaparine) jusqu'au 9ème jour inclus. Dans l’étude de phase III réalisée chez les patients présentant un IDM ST+, l’incidence des hémorragies jugées sévères selon les critères TIMI modifiés a été de 1,1 % (fondaparinux) vs 1,4 % (contrôle [HNF/placebo]) jusqu'au 9ème jour inclus.

Dans l'étude de phase III réalisée chez les patients présentant un AI/IDM ST-, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés autres que les saignements (rapportés chez au moins 1 % des sujets recevant le fondaparinux) ont été : céphalée, douleur thoracique et fibrillation auriculaire.

Dans l’étude de phase III réalisée chez les patients présentant un IDM ST+, lesautoriséeffets indésirables les plus fréquemment rapportés autres que les saignements (chez au moins 1 % des patients traités par

fondaparinux), ont été : fibrillation auriculaire, fièvre, douleur thoracique, céphalée, tachycardie ventriculaire, vomissement et hypotension.

4.9 Surdosage

L'administration de doses de fondaparinux supérieures à celles recommandées peut conduire à une augmentation du risque de saignement. Il n’existe pas d’antidote connu au fondaparinux.

Un surdosage associé à des complications hémorragiques doit conduire à l'arrêt du traitement et à la

Effets pharmacodynamiques

Le fondaparinux est un inhibiteur synthétique et sélectif du Facteur X activé (Xa). L’activité antithrombotique du fondaparinux est le résultat de l’inhibition sélective du Facteur Xa par l’antithrombine III (ATIII). En se liant sélectivement à l’ATIII, le fondaparinux potentialise (environ 300 fois) l'inhibition naturelle du Facteur Xa par l’ATIII. L'inhibition du Facteur Xa interrompt la cascade de la coagulation, en inhibant aussi bien la formation de la thrombine que le développement du thrombus. Le fondaparinux n’inactive pas la thrombine (Facteur II activé) et n’a pas d’effet sur les plaquettes.

recherche de l’origine du saignement. L'instauration d'un traitement approprié tel que l’hémostase

chirurgicale, la transfusion de sang ou de plasma frais, ou la plasmaphérèse, doit être envisagée.

 

 

 

plus

5.

PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

 

5.1

Propriétés pharmacodynamiques

n'est

 

 

 

 

Classe pharmacothérapeutique : agent anti-thrombotique.

 

Code ATC : B01AX05

 

 

 

médicament

 

 

CeA la dose de 2,5 mg, le fondaparinux ne modifie pas les tests de coagulation de routine tels que le temps de céphaline activé (TCA), l' « activated clotting time » ou temps de coagulation activé (ACT) ou le taux de prothrombine (TP) /International Normalised Ratio (INR) dans le plasma, ni le temps de saignement ou l'activité fibrinolytique.

Il n’existe pas de réaction croisée entre le fondaparinux et le sérum des patients ayant une thrombopénie induite par l’héparine.

Etudes cliniques

Prévention pour une durée maximum de 9 jours des événements thrombo-emboliques veineux en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur

Le programme de développement clinique du fondaparinux a été conçu pour démontrer l’efficacité du fondaparinux dans la prévention des événements thrombo-emboliques veineux (ETV), c'est-à-dire :

thromboses veineuses profondes (TVP) proximales et distales et embolies pulmonaires (EP) en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur, telle que fracture de hanche, prothèse de hanche ou chirurgie majeure du genou.

Plus de 8000 patients ont été étudiés dans des essais cliniques contrôlés de phases II et III (fracture de hanche : 1711 patients, prothèse de hanche : 5829 patients, chirurgie majeure du genou : 1367 patients). Le fondaparinux 2,5 mg une fois par jour débuté 6 à 8 heures après l’intervention était comparé à l’énoxaparine 40 mg une fois par jour débuté 12 heures avant l’intervention ou à l’énoxaparine 30 mg deux fois par jour débuté 12 à 24 heures après l’intervention.

Une analyse de l’ensemble des données de ces études a montré que le fondaparinux à la dose

jugement ont été diagnostiqués lors d’une phlébographie pré-programmée et étaient essentiellement constitués de TVP distales. L’incidence des TVP proximales a été également significativement réduite. L’incidence des ETV symptomatiques, incluant les EP, n’était pas significativement différente entre les groupes.

recommandée réduit significativement (de 54 % - [IC 95 % : 44 % - 63 %]) l'incidence des événements thrombo-emboliques veineux (ETV) par rapport à l’énoxaparineautorisédans les 11 jours suivant l’intervention, et ce quel que soit le type d’intervention. La majorité des événements du critère de

Dans les études versus énoxaparine 40 mg une fois par jour débuté 12 heures avant l’intervention, un

saignement majeur a été observé chez 2,8 % des patients du groupe fondaparinux traités par la dose recommandée, et chez 2,6 % des patients du groupe énoxaparine.plus

Prévention pendant les 24 jours suivant une période initiale d'une semaine de prophylaxie, des événements thrombo-emboliques veineux en chirurgie pour fracture de hanche

Dans un essai clinique randomisé en double aveugle,n'est737 patients ont reçu du fondaparinux 2,5 mg

une fois par jour pendant 7±1 jours après chirurgie pour fracture de hanche. A l’issue de cette période, 656 patients ont été randomisés pour recevoir du fondaparinux 2,5 mg une fois par jour ou un placebo pendant 21±2 jours supplémentaires. Le fondaparinux réduit significativement l’incidence totale des événements thrombo-emboliques veineux (ETV) par rapport au placebo [respectivement 3 patients

(1,4 %) vsmédicament77 patients (35 %)]. La majorité des événements thrombo-emboliques veineux observés

(70/80) étaient des thromboses veineuses profondes asymptomatiques détectées par phlébographie. Le fondaparinux réduit également de façon significative l’incidence des événements thrombo-emboliques veineux symptomatiques (TVP, et/ou EP) [respectivement, 1 patient (0,3 %) vs 9 (2,7 %)], dont 2 EP fatales, dans le groupe placebo. Les saignements majeurs, tous observés au niveau du site opératoire, ont été observés chez 8 patients (2,4 %) du groupe fondaparinux 2,5 mg et 2 (0,6 %) du groupe placebo. Aucun saignement fatal n’a été rapporté.

Prévention des évènements thrombo-emboliques veineux (ETV) en chirurgie abdominale chez les patients jugés à haut risque de complications thrombo-emboliques, tels que les patients soumis à une chirurgie abdominale pour cancer

Dans une étude clinique, randomisée en double aveugle, 2927 patients ont reçu, pendant 7 ± 2 jours, le fondaparinux 2,5 mg une fois par jour ou daltéparine 5000 UI une fois par jour, avec une injection Cepré-opératoire de 2500 UI et une première injection post-opératoire de 2500 UI. Les principaux sites de chirurgie ont été : colon/rectum, estomac, foie, vésicule biliaire et voies biliaires. Soixante neuf pour cent des patients ont été opérés pour un cancer. Les patients ayant subi une chirurgie urologique (autre que rénale) ou gynécologique, laparoscopique ou vasculaire, n’ont pas été inclus dans l’étude.

Dans cette étude l’incidence totale des ETV a été de 4,6 % (47/1027) avec le fondaparinux, versus 6,1 % (62/1021) avec daltéparine ; la réduction de l’odds ratio [IC 95 %] = -25,8 % [-49,7 %, 9,5 %]. Cette différence d’incidence totale des ETV entre les groupes de traitement est statistiquement non significative, et principalement due à la réduction de l’incidence des TVP asymptomatiques d’origine distale. L’incidence des TVP symptomatiques s’est révélée similaire entre les groupes de traitement : 6 patients (0,4 %) dans le groupe fondaparinux vs 5 patients (0,3 %) dans le groupe daltéparine. Dans l’important sous-groupe de patients opérés pour cancer (69 % de la population de patients), l’incidence des ETV a été de 4,7 % dans le groupe fondaparinux, versus 7,7 % dans le groupe daltéparine.

Des saignements majeurs ont été observés chez 3,4 % des patients dans le groupe fondaparinux et chez 2,4 % dans le groupe daltéparine.

Prévention des évènements thrombo-emboliques veineux chez le patient, jugé à haut risque d’évènements thrombo-emboliques veineux, alité pour une affection médicale aiguë

Dans un essai clinique randomisé en double aveugle, 839 patients ont reçu du fondaparinux 2,5 mg une fois par jour, ou du placebo pendant 6 à 14 jours. Cette étude incluait des patients souffrant de pathologies aiguës, âgés d’au moins 60 ans, nécessitant de rester alités pendant une période d’au moins 4 jours, et hospitalisés pour insuffisance cardiaque congestive de stade III/IV selon la classification de la NYHA et/ou maladie respiratoire aiguë et/ou maladie infectieuse ou inflammatoire aiguës. Le fondaparinux réduit significativement le taux global d’évènements thrombo-emboliques veineux comparé au placebo [respectivement 18 patients (5,6 %) versus 34 patients (10,5 %)]. La majorité des évènements étaient des thromboses veineuses profondes distales asymptomatiques. Le fondaparinux réduit aussi significativement le taux d’embolies pulmonaires fatales associées [respectivement 0 patient (0,0 %) versus 5 patients (1,2 %)]. Des saignements majeurs ont été observés chez 1 patient (0,2 %) de chaque groupe.

Traitement de l'angor instable ou de l'infarctus du myocarde sans sus décalage du segment ST

20 000 patients présentant un AI/IDM ST- et recevant 2, 5 mg de fondaparinux une fois par jour en sous-cutané versus 1 mg/kg d'énoxaparine en sous-cutané deux fois par jour. Tous les patients ont reçu le traitement médical standard pour l'AI/IDM ST-, parmi eux 34 % ont bénéficié d'une ICP et

(AI/IDM ST-)

 

autorisé

 

 

OASIS 5 est une étude randomisée, en double aveugle, de non-infériorité, conduite chez environ

 

plus

 

fondaparinux et de 5,2 jours dans le groupe énoxoparine. En cas d’ICP, en fonction du moment de l’administration de la dernière dose en sous-cutanée et de l’utilisation planifiée d’anti GP IIb/IIIa, les patients recevaient un traitement adjuvant, soit de fondaparinux par voie intraveineuse (patients fondaparinux) soit d’HFN, adaptée en fonction du poids, par voie intraveineuse (patients

9 % d’un pontage aorto-coronarien. La durée moyennen'estde traitement était de 5,5 jours dans le groupe

< 50 ml/min).

énoxaparine). La moyenne d'âge des patients était de 67 ans, et environ 60 % étaient âgés d'au moins 65 ans. Environmédicament40 % et 17 % des patients avaient respectivement une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de ≥ 50 à < 80 ml/min) ou modérée (clairance de la créatinine de ≥ 30 à

Le critère d'évaluation principal était un critère composite regroupant décès, infarctus du myocarde (IDM) et ischémie réfractaire dans les 9 jours suivant la randomisation. Parmi les patients du groupe fondaparinux, 5,8 % ont expérimenté un évènement au 9ème jour par rapport à 5,7 % pour les patients traités par énoxaparine (hasard ratio 1,01 ; IC 95 % : 0,90 - 1,13, valeur de p - non infériorité unilatérale = 0,003).

Au 30ème jour, l'incidence de la mortalité, toutes causes confondues, a été réduite de manière significative, de 3,5 % dans le groupe énoxaparine à 2,9 % dans le groupe fondaparinux (hasard ratio Ce0,83 ; IC 95 % : 0,71 - 0,97 ; p = 0,02). Les incidences d’IDM et d’ischémie réfractaire n’ont pas été statistiquement différentes entre les groupes traités par fondaparinux et énoxaparine.

Au 9ème jour, l'incidence des saignements majeurs dans les groupes fondaparinux et énoxaparine ont été respectivement de 2,1 % et de 4,1 % (hasard ratio 0,52 ; IC 95 % : 0,44 - 0,61, p < 0,001).

Dans les sous-groupes prédéfinis tels que sujets âgés, patients insuffisants rénaux, patients recevant un traitement concomitant anti-agrégant plaquettaire (aspirine, thiénopyridines ou anti GP IIb/IIIa), les résultats d’efficacité et de sécurité d’emploi (saignements majeurs) étaient concordants.

Dans le sous-groupe de patients traités par fondaparinux ou énoxaparine ayant bénéficié d’une ICP, 8,8% et 8,2% respectivement, ont présenté un décès, un IDM ou une ischémie réfractaire dans les 9 jours suivant la randomisation (hazard ratio : 1.08, IC 95%, 0.92 ; 1.27). Dans ce sous-groupe, l’incidence des saignements majeurs sous fondaparinux ou énoxaparine a été respectivement de 2,2% et de 5,0% au 9ème jour (hazard ratio : 0.43, IC 95%, 0.33 ;0.57).

Traitement de l'infarctus du myocarde avec sus décalage du segment ST (IDM ST+)

OASIS 6, une étude en double aveugle, randomisée a été conduite chez environ 12 000 patients présentant un IDM ST+ afin d'évaluer la tolérance et l'efficacité de 2,5 mg de fondaparinux une fois par jour versus un traitement habituel (placebo (47%) ou HNF (53%)). Tous les patients ont reçu les traitements standards pour l’IDM ST+, incluant les ICP primaires (31 %), les thrombolytiques (45 %) ou l'absence de reperfusion (24 %). Parmi les patients traités par un thrombolytique, 84% étaient traités par un agent non spécifique de la fibrine, principalement la streptokinase. La durée moyenne de traitement était de 6,2 jours dans le groupe fondaparinux. La moyenne d'âge des patients était de

61 ans, et environ 40 % étaient âgés d'au moins 65 ans. Environ 40 % et 14 % des patients avaient

respectivement une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de ≥ 50 à < 80 ml/min) ou

modérée (clairance de la créatinine de ≥ 30 à < 50 ml/min).

autorisé

 

Le critère principal d'évaluation de l’efficacité est un critère composite regroupant décès et récidives d’IDM dans les 30 jours suivant la randomisation. L’incidence de la mortalité/récidives d’IDM au 30ème jour a été significativement réduite de 11,1 % dans le groupe contrôle à 9,7 % dans le groupe fondaparinux (hazard ratio 0,86 ; IC 95 % : 0,77 - 0,96 ; p = 0,008). Dans la tranche de population prédéfinie pour comparer le fondaparinux au placebo [c’est-à-dire des patients traités par fibrinolytiques non spécifiques (77,3%), des patients non reperfusés (22%), des patients traités par

fibrinolytiques spécifiques (0,3%), et des patients traités par ICP primaire (0,4%)], l’incidence de la

 

ème

plus

ème

mortalité/récidives d’IDM au 30

 

jour a été significativement réduite de 14,0% dans le groupe

placebo à 11,3% dans le groupe fondaparinux (hazard ratio 0,80, IC 95% : 0,69 – 0,93, p = 0,003). Dans la tranche de population prédéfinie pour comparer le fondaparinux à l’HNF (c’est-à-dire des patients traités par ICP primaire (58,5%), des patients traités par fibrinolytiques spécifiques (13%), des patients traités par fibrinolytiques non spécifiques (2,6%) et des patients non reperfusés (25,9%)), les effets du fondaparinux et de l’HNF sur l’incidence de la mortalité/récidives d’IDM au 30 jour n’ont pas été statistiquement différents : 8,3% vs 8,7% respectivement (hazard ratio 0,94, IC 95% : 0,79 – 1,11, p = 0,460). Toutefois, dans la tranche de population évoquée précédemment, dans le sous-groupe de patients identifiés pour être thrombolysés ou ne pas être reperfusés (c’est-à-dire les patients ne bénéficiant pas d’ICP primaire), sous-groupe pour lequel le fondaparinux est indiqué,

 

 

ème

 

n'est

l’incidence de la mortalité/récidives d’IDM au 30

jour a été significativement réduite de 14,3%

médicament

 

 

dans le groupe HNF à 11,5% dans le groupe fondaparinux (hazard ratio 0,79, IC 95% : 0,64 – 0,98, p = 0,003).

Au 30ème jour, l’incidence de la mortalité, toutes causes confondues, a également été réduite significativement de 8,9 % dans le groupe contrôle à 7,8 % dans le groupe fondaparinux (hazard ratio 0,87 ; IC 95 % : 0,77 - 0,98 ; p = 0,02). La différence de mortalité observée entre les groupes a été statistiquement significative dans la première tranche de population (comparateur placebo) mais pas dans la seconde (comparateur HNF). Les bénéfices observés en termes de mortalité dans le groupe fondaparinux ont été maintenus jusqu'à la fin du suivi, au 180ème jour.

Chez les patients revascularisés par thrombolyse, le fondaparinux a réduit significativement Cel'incidence de la mortalité/récidives d’IDM au 30ème jour de 13,6 % dans le groupe contrôle à 10,9 % (hazard ratio 0,79 ; IC 95 % : 0,68 - 0,93 ; p = 0,003). Parmi les patients initialement non reperfusés, l'incidence de la mortalité/récidives d’IDM au 30ème jour a été significativement réduite, de 15 % dans le groupe contrôle à 12,1 % dans le groupe fondaparinux (hazard ratio 0,79 ; IC 95 % : 0,65 - 0,97 ; p = 0,023). Chez les patients traités par ICP primaire, l’incidence de la mortalité/récidives d’IDM au 30ème jour n’a pas été statistiquement différente entre les deux groupes [6,0% dans le groupe fondaparinux vs 4,8% dans le groupe contrôle ; hazard ratio 1,26 ; IC 95 % : 0,96 - 1,66].

Au 9ème jour, 1,1 % des patients traités par fondaparinux et 1,4 % des patients du groupe contrôle ont présenté une hémorragie sévère. Chez les patients thrombolysés, une hémorragie sévère est survenue chez 1,3 % des patients traités par fondaparinux et chez 2,0 % des patients des groupes contrôle. Chez les patients initialement non reperfusés, l'incidence des hémorragies sévères a été de 1,2 % dans le groupe fondaparinux vs 1,5 % dans les groupes contrôle. Chez les patients bénéficiant d’une ICP primaire, l'incidence des hémorragies sévères a été de 1,0 % dans le groupe fondaparinux et 0,4 %

dans les groupes contrôle.

Dans les sous-groupes prédéfinis tels que sujets âgés, patients insuffisants rénaux, patients recevant un traitement concomitant anti-agrégant plaquettaire (aspirine, thiénopyridines), les résultats d’efficacité et de sécurité d’emploi (hémorragies sévères) étaients concordants.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration sous-cutanée, le fondaparinux est entièrement et rapidement absorbé

(biodisponibilité absolue 100 %). Après une injection unique sous-cutanée de 2,5 mg de fondaparinux

chez le volontaire sain jeune, la concentration plasmatique maximale (Cmax moyenne = 0,34 mg/l) est

Chez les patients ayant bénéficié d’une prothèse de hanche et recevant une doseautoriséquotidienne de 2,5 mg de fondaparinux, les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux [moyennes (coef.

obtenue 2 heures après l’administration. Les valeurs des concentrations plasmatiques correspondant à la moitié de la Cmax moyenne sont atteintes 25 minutes après l’administration.

Chez le volontaire sain âgé, la pharmacocinétique du fondaparinux administré par voie sous-cutanée

est linéaire entre 2 et 8 mg. A une injection sous-cutanée par jour, l'état d’équilibre des concentrations

plasmatiques est obtenu en 3 à 4 jours, avec une Cmax et une AUC augmentées d’un facteur de 1,3.

variation)] estimés à l’état d’équilibre sont : Cmax (mg/l) : 0,39 (31 %), Tmax (h) : 2,8 (18 %) et Cmin (mg/l) : 0,14 (56 %). En raison de l’âge plus élevé des patients ayant eu une fracture de hanche, les

concentrations plasmatiques du fondaparinux à l’état d’équilibre sont : Cmax (mg/l) : 0,50 (32 %) et

Distribution

Cmin (mg/l) : 0,19 (58 %).

n'est

plus

 

Le volume de distribution du fondaparinux est faible (7 à 11 litres). In vitro, le fondaparinux se lie fortement et spécifiquement à l’ATIII ; cette liaison est dépendante des doses et des concentrations

aucune interaction avec d'autres médicaments par déplacement de la liaison protéique n'est attendue.

plasmatiques (de 98,6 % à 97,0 % pour des concentrations de 0,5 à 2 mg/l). Le fondaparinux ne se lie pas significativementmédicamentaux autres protéines plasmatiques, y compris au facteur plaquettaire 4 (FP4). Le fondaparinux ne se liant pas significativement aux protéines plasmatiques à l'exception de l'ATIII,

Métabolisme

Il n'existe aucun élément en faveur d'un métabolisme du fondaparinux, et en particulier de formation de métabolites actifs, bien que celui-ci n’ait pas été complètement évalué.

Le fondaparinux n'inhibe pas les cytochromes P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4) in vitro. Aucune interaction du fondaparinux avec d'autres médicaments n'est donc attendue in vivo par inhibition du métabolisme lié au CYP.

CeExcrétion/élimination

La demi-vie (t½) d’élimination est d’environ 17 heures chez les sujets sains jeunes, et d’environ 21 heures chez les sujets sains âgés. 64 à 77 % du fondaparinux est excrété par le rein sous forme inchangée.

Populations particulières

Pédiatrie - Le fondaparinux n'a pas été étudié dans cette population.

Sujets âgés - Compte tenu de la possible altération de la fonction rénale liée à l’âge, la capacité à éliminer le fondaparinux peut être réduite chez les sujets âgés. Chez le sujet de plus de 75 ans, ayant bénéficié d’une chirurgie orthopédique, la clairance plasmatique estimée était 1,2 à 1,4 fois inférieure à celle des sujets de moins de 65 ans.

Insuffisance rénale - Comparée aux patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 80 ml/min), la clairance plasmatique est 1,2 à 1,4 fois inférieure chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine entre 50 et 80 ml/min), et en moyenne 2 fois inférieure chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 50 ml/min). En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la clairance plasmatique est environ 5 fois plus faible qu’en cas de fonction rénale normale. La demi-vie terminale d’élimination est respectivement de 29 h et de 72 h chez les patients insuffisants rénaux modérés et sévères.

Sexe - Après ajustement au poids corporel, aucune différence liée au sexe n’a été mise en évidence.

Origine ethnique - Les différences de pharmacocinétique liées à l’ethnie n’ontautorisépas été étudiées

prospectivement. Cependant, des études réalisées chez des sujets sains asiatiques (japonais) n’ont pas mis en évidence de profil pharmacocinétique particulier en comparaison aux sujets sains de type caucasien. Aucune différence dans les clairances plasmatiques n’a été observée entre les patients d'origine ethnique noire et caucasienne après chirurgie orthopédique.

Poids corporel - La clairance plasmatique du fondaparinux augmente avec le poids (9 % par 10 kg de poids).

Insuffisance hépatique : la pharmacocinétique du fondaparinux n’a pas été évaluée chez le patient insuffisant hépatique.

plus

5.3Données de sécurité pré-clinique

Les données non cliniques issues des études classiques de pharmacologie générale, de toxicité par administration réitérée et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les études chez l’animal ne permettent pas de conclure concernant la toxicité sur les fonctions de

Chlorure de sodium

reproduction du fait d’une exposition limitée.

n'est

 

 

6.

DONNEES PHARMACEUTIQUES

 

6.1

Liste des excipients

 

 

médicament

 

Eau pour préparations injectables

Acide chlorhydrique

Hydroxyde de sodium

6.2 Incompatibilités

CeEn l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

Si du fondaparinux sodique est ajouté à une mini poche de solution saline à 0,9 %, cette dernière devra idéalement être perfusée immédiatement ; toutefois, elle pourra être conservée à température ambiante jusqu’à 24 heures.

6.4 Précautions particulières de conservation.

Ne pas congeler.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Cylindre en verre de type I (1 ml) muni d'une aiguille 27 gauge x 12,7 mm et d’un capuchon d’élastomère de bromobutyl ou chlorobutyl pour le piston.

Quixidar est disponible en boîte de 2, 7, 10 et 20 seringues pré-remplies bleues avec système de sécurité automatique. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation

L’injection sous-cutanée est réalisée de la même façon qu’avec une seringueautoriséclassique.

L'administration intraveineuse devra se faire via une voie veineuse pré-existante, soit directement dans la voie, soit en utilisant une mini poche de solution saline à 0,9 % de petit volume (25 ou 50 ml).

Les solutions parentérales doivent être examinées visuellement avant administration afin de déceler la présence de particules ou d’une coloration.

Le système de sécurité des seringues pré-remplies de Quixidar a été conçu avec un système de

Les instructions pour auto-administration par injection sous-cutanéeplussont incluses dans la notice.

sécurité automatique, destiné à éviter les piqûresn'estaccidentelles après injection.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

7. TITULAIREmédicamentDE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Glaxo Group Ltd

Greenford

Middlesex

UB6 0NN

Royaume-Uni

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/02/207/001-004

9.DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATIONCe

Date de la première autorisation :

21 mars 2002

Date du dernier renouvellement :

21 mars 2007

10.DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence européenne du médicament (EMEA) http://www.emea.europa.eu

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Quixidar 5 mg/ 0,4 ml solution injectable, en seringue pré-remplie.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque seringue pré-remplie contient 5 mg de fondaparinux sodique dans 0,4 ml de solution pour injection.

Excipient(s) : Contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, et par conséquent est considéré comme exempt de sodium.

Pour une liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.

FORME PHARMACEUTIQUE

 

autorisé

Solution injectable.

 

La solution est limpide et incolore à légèrement jaune.

plus

 

 

4.

DONNEES CLINIQUES

 

4.1

Indications thérapeutiques

 

 

n'est

 

 

 

 

Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) aiguës et des embolies pulmonaires (EP)

aiguës, à l’exclusion des patients hémodynamiquement instables ou des patients nécessitant une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire.

La posologie recommandée de fondaparinux est de 7,5 mg (pour les patients dont le poids est compris entre 50 et 100 kg) une fois par jour, administrée par injection sous-cutanée. Pour les patients dont le poids est inférieur à 50 kg, la posologie recommandée est de 5 mg. Pour les patients dont le poids est supérieur à 100 kg, la posologie recommandée est de 10 mg.

Le traitement sera poursuivi pendant au moins 5 jours et jusqu’à ce que la posologie adéquate du traitement anticoagulant oral instauré en relais soit atteinte (International Normalized Ratio compris entre 2 et 3). Un traitement anticoagulant concomitant par voie orale doit être initié dès que possible et généralement dans les 72 heures. La durée moyenne d’administration dans les études cliniques était de 7 jours et l’expérience clinique au-delà de 10 jours est limitée.

4.2 Posologiemédicamentet mode d'administration

CePopulations particulières

Sujets âgés - Aucune adaptation posologique n’est nécessaire. Chez les patients de 75 ans et plus, le fondaparinux doit être utilisé avec précaution, du fait de la dégradation de la fonction rénale liée à l’âge (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale - Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (voir rubrique 4.4).

Il n’y a pas d’expérience dans le sous-groupe des patients de poids élevé (> 100 kg) et ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min). Dans ce sous- groupe, après une posologie initiale de 10 mg une fois par jour, une diminution de la posologie quotidienne à 7,5 mg peut être envisagée sur la base des données de modélisation pharmacocinétique (voir rubrique 4.4).

Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique - Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, le fondaparinux doit être utilisé avec précaution (voir rubrique 4.4).

Pédiatrie - L’utilisation du fondaparinux n’est pas recommandée chez l’enfant de moins de 17 ans, étant donné l’insuffisance des données de tolérance et d’efficacité.

Mode d'administration

autorisé

Le fondaparinux doit être injecté par voie sous-cutanée profonde, le patient étant en position allongée. Les sites d'injection doivent être alternés entre la ceinture abdominale antérolatérale et postérolatérale, alternativement du côté droit et du côté gauche. Pour éviter toute perte de médicament lors de l'utilisation de la seringue pré-remplie, ne pas purger la bulle d'air de la seringue avant d'effectuer l'injection. L'aiguille doit être introduite perpendiculairement sur toute sa longueur dans l'épaisseur d'un pli cutané réalisé entre le pouce et l'index ; ce pli cutané doit être maintenu pendant toute la durée de l'injection.

Pour des instructions supplémentaires sur l'utilisation, la manipulation et l'élimination, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

-

 

n'est

plus

hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients

-

saignement évolutif cliniquement significatif

 

-

endocardite bactérienne aiguë

 

 

-

insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine < 30 ml/min.

4.4 Misesmédicamenten garde spéciales et précautions d'emploi

Voie sous cutanée uniquement. Le fondaparinux ne doit pas être injecté par voie intramusculaire.

L’expérience du traitement des patients hémodynamiquement instables par fondaparinux est limitée, et il n’y a pas d’expérience chez les patients nécessitant une thrombolyse, une embolectomie, ou la mise en place d’un filtre cave.

Hémorragie

Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution en cas de risque hémorragique accru, notamment troubles acquis ou congénitaux de la coagulation (par exemple, numération plaquettaire

< 50 000/mm3), maladie ulcéreuse gastro-intestinale en poussée, hémorragie intracrânienne récente ou dans les suites récentes d'une intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmique, et dans Celes populations particulières mentionnées ci-dessous.

Comme pour les autres anticoagulants, le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez les patients qui ont bénéficié d’une intervention chirurgicale récente (< 3 jours) et seulement lorsqu’une hémostase chirurgicale a été établie.

Les traitements susceptibles d’accroître le risque hémorragique ne doivent pas être administrés en association avec le fondaparinux. Ces traitements comprennent : désirudine, agents fibrinolytiques, antagonistes du récepteur GP IIb/IIIa, héparine, héparinoïdes ou Héparines de Bas Poids Moléculaire (HBPM). Lors du traitement d’évènements thrombo-emboliques veineux, un traitement concomitant par antivitamine K sera administré selon les modalités définies à la rubrique 4.5. Les autres médicaments antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique, dipyridamole, sulfinpyrazone, ticlopidine ou clopidogrel) et les AINS doivent être utilisés avec précaution. Si l'association ne peut être évitée, une surveillance particulière s'impose.

Rachianesthésie/Anesthésie péridurale

Chez les patients recevant du fondaparinux à titre curatif pour le traitement d’évènements thrombo- emboliques veineux, à la différence du traitement préventif, les anesthésies péridurales ou les rachianesthésies ne doivent pas être utilisées lors d’actes chirurgicaux.

Sujets âgés

Les sujets âgés présentent un risque accru de saignement. Une dégradation de la fonction rénale apparaissant généralement avec l’âge, les patients âgés peuvent présenter une réduction de l’élimination et un accroissement des concentrations plasmatiques de fondaparinux (voir

rubrique 5.2). Chez les patients de moins de 65 ans, de 65 à 75 ans et de plus de 75 ans, traités aux

L’expérience clinique est limitée chez les patients d’un poids inférieur à 50 kg.autoriséLe fondaparinux doit être utilisé avec précaution et à une posologie quotidienne de 5 mg dans cette population (voir

doses recommandées pour des TVP ou des EP, l’incidence des hémorragies était respectivement de

3,0 %, 4,5 % et 6,5 %. Les incidences correspondantes pour les patients recevant enoxaparine aux

doses recommandées pour le traitement d’une TVP étaient respectivement de 2,5 %, 3,6 % et 8,3 %, alors que les incidences chez les patients recevant une Héparine non fractionnée aux doses

recommandées pour le traitement d’une EP étaient respectivement 5,5 %, 6,6 % et 7,4 %. Chez les patients âgés, le fondaparinux doit être utilisé avec précaution (voir rubrique 4.2).

Sujets de faible poids

rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisance rénale

Le risque de saignement augmente avec la dégradation de la fonction rénale. Le fondaparinux est

n'est

plus

essentiellement excrété par le rein. L’incidence des hémorragies chez les patients traités aux doses recommandées pour une TVP ou une EP, et ayant une fonction rénale normale, une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, était respectivement de 3,0 % (34/1132), 4,4 % (32/733), 6,6 % (21/318), et 14,5 % (8/55). Les incidences correspondantes pour les patients traités par enoxaparine

aux doses recommandées pour le traitement d’une TVP étaient respectivement de 2,3 % (13/559), 4,6 % (17/368),médicament9,7 % (14/145) et 11,1 % (2/18), alors que les incidences chez les patients traités par une Héparine non fractionnée aux doses recommandées pour le traitement d’une EP étaient

derespectivement 6,9 % (36/523), 3,1 % (11/352), 11,1 % (18/162) et 10,7 % (3/28).

Le fondaparinux est contre-indiqué chez l’insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinine

< 30 ml/min) et doit être utilisé avec précaution chez l’insuffisant rénal modéré (clairance de la créatinine entre 30 et 50 ml/min). La durée de traitement ne doit pas être supérieure à celle évaluée dans les études cliniques (en moyenne 7 jours) (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Il n’y a pas d’expérience dans le sous-groupe des patients ayant à la fois un poids élevé (>100 kg) et une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min). Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez ces patients. Après une posologie initiale de 10 mg Ceune fois par jour, une diminution de la posologie quotidienne à 7,5 mg peut être envisagée sur la base des données de modélisation pharmacocinétique (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique sévère

L’utilisation du fondaparinux doit être envisagée avec précaution en raison d'un risque hémorragique accru dû au déficit en facteurs de coagulation chez l’insuffisanthépatique sévère (voir rubrique 4.2).

Patients ayant une thrombocytopénie induite par l’héparine

Le fondaparinux ne se lie pas au facteur IV plaquettaire et il n’existe pas de réaction croisée avec le sérum des patients ayant une thrombocytopénie induite par l’héparine (TIH) de type II. L’efficacité et la tolérance du fondaparinux n’ont pas été étudiés de façon formelle chez les patients ayant une TIH de type II.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L’association du fondaparinux avec des traitements susceptibles d’accroître le risque hémorragique augmente le risque de saignement (voir rubrique 4.4).

Dans les études cliniques réalisées avec du fondaparinux, les anticoagulants oraux (warfarine) n‘ont pas modifié les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux; à la dose de 10 mg , utilisée dans les études d’interaction, le fondaparinux n’a pas modifié l’effet de la warfarine sur l’INR.

Les antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique), les AINS (piroxicam) et la digoxine n'ont pas modifié les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux. A la dose de 10 mg utilisée dans les études d’interaction, le fondaparinux n'a pas modifié le temps de saignement sous traitement par acide acétylsalicylique ou piroxicam, ni la pharmacocinétique de la digoxine à l'état d'équilibre.

4.6 Grossesse et allaitement

développement embryonnaire ou fœtal, la mise bas ou le développement post-natal, du fait d’une

Aucune donnée clinique concernant des grossesses exposées n’est actuellementautorisédisponible. Les études conduites chez l'animal ne sont pas suffisantes pour exclure un effet sur la gestation, le

exposition limitée. Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins d’une

nécessité absolue.

plus

 

Chez le rat, le fondaparinux est excrété dans le lait mais il n'existe pas de données concernant un éventuel passage du fondaparinux dans le lait maternel. L’allaitement n’est pas recommandé pendant

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

le traitement par fondaparinux. L'absorption oralen'estpar l'enfant est cependant peu probable.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.8 Effetsmédicamentindésirables

La tolérance du fondaparinux a été évaluée chez 2517 patients traités pour des évènements thrombo- emboliques veineux pendant, en moyenne 7 jours. Les effets indésirables les plus fréquents étaient les complications hémorragiques (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables rapportés par les investigateurs comme au moins possiblement liés au fondaparinux sont présentés au sein de chaque classe organe par ordre décroissant de fréquence de survenue (très fréquent : 1/10 ; fréquent : 1/100 à < 1/10 ; peu fréquent : 1/1.000 à ≤ 1/100 ; rare : 1/10.000 à ≤ 1/1.000 ; très rare : ≤ 1/10.000) et de sévérité.

Ce

Classe-organe

Effets indésirables chez des patients traités pour

MedDRA

des évènements thrombo-emboliques veineux

 

(ETV)1

 

Affections hématologiques et du système

Fréquent : saignement (gastro-intestinal, hématurie,

lymphatique

hématome, epistaxis, hémoptysie, hémorragie

 

utéro-vaginale, hémarthrose, oculaire, purpura,

 

ecchymose)

 

 

Peu fréquent : anémie, thrombocytopénie.

 

Rare : autres saignements (hépatique,

 

 

autorisé

 

rétropéritonéal, intracranien/intracérébral)

 

thrombocytémie

 

Affections du système immunitaire

Rare : réaction allergique

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare : augmentation de l’azote non-protéique

 

(ANP)2

 

Affections du système nerveux

Peu fréquent : céphalée

 

 

Rare : vertige

 

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent : nausée, vomissement.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : anomalie de la fonction hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare : éruption érythémateuse

Troubles généraux et anomalies au site

Peu fréquent : douleur, œdème

d’administration

n'est

 

 

Rare : réactionplusau point d’injection

(1) les effets indésirables rapportés isolément n’ont pas été pris en compte sauf s’ils étaient médicalement pertinents.

(2) ANP signifie azote non-protéique comme l’urée, l’acide urique, l’acide aminé, etc.

4.9 Surdosagemédicament

L'administration de doses de fondaparinux supérieures à celles recommandées peut conduire à une augmentation du risque de saignement. Il n’existe pas d’antidote connu au fondaparinux.

Un surdosage associé à des complications hémorragiques doit conduire à l'arrêt du traitement et à la recherche de l’origine du saignement. L'instauration d'un traitement approprié tel que l’hémostase chirurgicale, la transfusion de sang ou de plasma frais, ou la plasmaphérèse, doit être envisagée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

Ce5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : agent anti-thrombotique, code ATC : B01AX05

Effets pharmacodynamiques

Le fondaparinux est un inhibiteur synthétique et sélectif du Facteur X activé (Xa). L’activité antithrombotique du fondaparinux est le résultat de l’inhibition sélective du Facteur Xa par l’antithrombine III (antithrombine). En se liant sélectivement à l’antithrombine, le fondaparinux potentialise (environ 300 fois) l'inhibition naturelle du Facteur Xa par l’antithrombine. L'inhibition du Facteur Xa interrompt la cascade de la coagulation, en inhibant aussi bien la formation de la thrombine que le développement du thrombus. Le fondaparinux n’inactive pas la thrombine

(Facteur II activé) et n’a pas d’effet sur les plaquettes.

Etudes cliniques

Aux doses utilisées pour le traitement, le fondaparinux ne modifie pas, de façon cliniquement pertinente les tests de coagulation de routine tels que le temps de céphaline activé (TCA), le temps de coagulation activé (ACT) ou le taux de prothrombine (TP) /International Normalised Ratio (INR) dans le plasma, ni le temps de saignement ou l'activité fibrinolytique. A doses plus élevées, le TCA peut être modifié de façon modérée. A la dose de 10 mg utilisée dans les études d’interaction, le fondaparinux n’a pas modifié, de façon significative, l’effet de la warfarine sur l’INR

Il n’existe pas de réaction croisée entre le fondaparinux et le sérum des patients ayant une thrombopénie induite par l’héparine.

Le programme de développement clinique du fondaparinux dans le traitementautorisédes événements thrombo-emboliques veineux a été conçu pour démontrer l’efficacité du fondaparinux dans le traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP). Plus de 4874 patients ont été étudiés dans des essais cliniques contrôlés de phase II et III.

Traitement des thromboses veineuses profondes

Dans un essai clinique, randomisé, en double-aveugle, chez des patients ayant un diagnosticconfirmé

10 mg (poids supérieur à 100 kg), a été comparé à l’enoxaparine 1 mg/kg administré en injection sous-cutanée deux fois par jour. Un total de 2192 patients a été traité; dans les deux groupes les patients ont été traités au moins 5 jours, et jusqu’à 26 jours (en moyenne 7 jours). Les 2 groupes de

de thrombose veineuse profonde aiguë symptomatique, le fondaparinux administré en une injection sous-cutanée par jour de 5 mg (poids inférieur à 50 kg), 7,5 mgplus(poids compris entre 50 et 100 kg) ou

patients ont reçu un traitement par anti-vitaminen'estK, généralement initié dans les 72 heures après la

première administration des produits étudiés et continué pendant 90 ± 7 jours, avec des adaptations régulières de posologie pour atteindre un INR de 2-3. Le critère principal d’efficacité était un critère combiné associant récidive confirmée d’évènements thrombo-emboliques veineux (ETEV) symptomatique non fatal et ETEV fatal rapportés dans les 97 jours. Il a été démontré que le

Traitement des embolies pulmonaires

fondaparinux est non-inférieur à l’enoxaparine (taux d’ETEV de 3,9 % et 4,1 % respectivement) Pendant lamédicamentphase initiale du traitement, des saignements majeurs ont été observés chez 1,1 % des patients traités par le fondaparinux et 1,2 % de ceux traités par l’énoxaparine.

Un essai clinique randomisé, en ouvert, a été mené chez des patientsayant une embolie pulmonaire aiguë symptomatique. Le diagnostic a été confirmé par des tests objectifs (scanner pulmonaire, angiographie pulmonaire ou tomodensitométrie hélicoïdale). Les patients nécessitant une thrombolyse, une embolectomie, ou la mise en place d’un filtre cave ont été exclus. Les patients randomisés pouvaient avoir été traités dans un premier temps par une Héparine non fractionnée pendant la phase de sélection, mais les patients traités pendant plus de 24 heures avec des anticoagulants à dose thérapeutique ou ayant une hypertension non contrôlée, étaient exclus. Le Cefondaparinux administré en une injection cutanée par jour de 5 mg (poids inférieur à 50 kg), 7,5 mg (poids compris entre 50 et 100 kg) ou 10 mg (poids supérieur à 100 kg), a été comparé à l’héparine non fractionnée, administrée en bolus IV (5000 UI) suivi d’une perfusion IV continue ajustée pour maintenir le TCA entre 1.5 et 2.5 fois la valeur témoin. Un total de 2184 patients ont été traités; dans les deux groupes, les patients ont été traités au moins 5 jours et jusqu’à 22 jours (en moyenne 7 jours). Les 2 groupes de patients ont reçu un traitement par anti-vitamine K, généralement initié dans les

72 heures après la première administration du produit étudié et continué pendant 90 ± 7 jours, avec des adaptations régulières de la posologie pour atteindre un INR de 2-3. Le critère principal d’efficacité était un critère combiné associant récidive confirmée d’ETEV symptomatique non fatal et ETEV fatal rapportés dans les 97 jours. Il a été démontré que le fondaparinux est non-inférieur à l’héparine non fractionnée (taux d’ETEV de 3,8 % et 5,0 % respectivement).

Pendant la phase initiale du traitement, des saignements majeurs ont été observés chez 1,3 % des patients traités par le fondaparinux et 1,1 % de ceux traités par l’héparine non fractionnée.

(mg/l).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux sodique ont été déterminés à partir des concentrations plasmatiques de fondaparinux quantifiées par l’activité anti-Xa. Seul le fondaparinux peut être utilisé pour étalonner le test anti-Xa (les standards internationaux des héparines, ou des HBPM ne sont pas appropriés dans ce cas). Par conséquent, la concentration en fondaparinux est exprimée en milligrammes (mg).

Absorption

Après administration sous-cutanée, le fondaparinux est entièrement et rapidement absorbé

(biodisponibilité absolue 100 %). Après une injection unique sous-cutanée de 2,5 mg de fondaparinux

chez le volontaire sain jeune, la concentration plasmatique maximale (Cmax moyenne = 0,34 mg/l) est

obtenue 2 heures après l’administration. Les valeurs des concentrations plasmatiques correspondant à la moitié de la Cmax moyenne sont atteintes 25 minutes après l’administration.

est linéaire entre 2 et 8 mg. A une injection par jour, l'état d’équilibre des concentrationsautoriséplasmatiques est obtenu en 3 à 4 jours, avec une Cmax et une AUC augmentées d’un facteur de 1,3.

Chez le volontaire sain âgé, la pharmacocinétique du fondaparinux administré par voie sous-cutanée

Chez les patients ayant bénéficié d’une prothèse de hanche et recevant une dose quotidienne de 2,5 mg, de fondaparinux, les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux [moyennes (coef.

variation)] estimés à l’état d’équilibre sont : Cmax (mg/l) : 0,39 (31 %), Tmax (h) : 2,8 (18 %) et Cmin (mg/l) : 0,14 (56 %). En raison de l’âge plus élevé des patients ayant eu une fracture de hanche, les

concentrations plasmatiques du fondaparinux à l’état d’équilibre sont : Cmax (mg/l) : 0,50 (32 %) et

Cmin (mg/l) : 0,19 (58 %).

n'est

plus

 

 

 

Dans le traitement des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires, chez les patients

traités par le fondaparinux 5 mg (poids inférieur à 50 kg), 7,5 mg (poids compris entre 50 et 100 kg)

ou 10 mg (poids supérieur à 100 kg) une fois par jour, l’ajustement de la posologie selon le poids du patient permetmédicamentune exposition au produit similaire quelque soit la catégorie de poids. Chez les patients

ayant un ETEV et recevant quotidiennement le fondaparinux à la posologie proposée, les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux [moyennes (coef. variation)] estimés à l’état d’équilibre sont :

Cmax (mg/l) : 1,41 (23 %), Tmax (h) : 2,4 (8 %) et Cmin (mg/l) : 0,52 (45 %). Les 5ème et 95ème percentiles associés sont respectivement 0,97 et 1,92 pour Cmax (mg/l), et 0,24 et 0,95 pour Cmin

Distribution

Le volume de distribution du fondaparinux est faible (7 à 11 litres). In vitro, le fondaparinux se lie fortement et spécifiquement à l’ATIII ; cette liaison est dépendante des doses et des concentrations plasmatiques (de 98,6 % à 97,0 % pour des concentrations de 0,5 à 2 mg/l). Le fondaparinux ne se lie pas significativement aux autres protéines plasmatiques, y compris au facteur plaquettaire 4 (FP4).

CeLe fondaparinux ne se liant pas significativement aux protéines plasmatiques à l'exception de l'antithrombine, aucune interaction avec d'autres médicaments par déplacement de la liaison protéique n'est attendue.

Métabolisme

Il n'existe aucun élément en faveur d'un métabolisme du fondaparinux, et en particulier de formation de métabolites actifs, bien que celui-ci n’ait pas été complètement évalué.

Le fondaparinux n'inhibe pas les cytochromes P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4) in vitro. Aucune interaction du fondaparinux avec d'autres médicaments n'est donc attendue in vivo par inhibition du métabolisme lié au CYP.

Excrétion/élimination

La demi-vie (t½) d’élimination est d’environ 17 heures chez les sujets sains jeunes, et d’environ 21 heures chez les sujets sains âgés. 64 à 77 % du fondaparinux est excrété par le rein sous forme inchangée.

Populations particulières

Pédiatrie - Le fondaparinux n'a pas été étudié dans cette population.

Sujets âgés - Compte tenu de la possible altération de la fonction rénale liée à l’âge, la capacité à

moins de 65 ans. Un résultat similaire est observé chez les patients traités pour thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire.

éliminer le fondaparinux peut être réduite chez les sujets âgés. Chez le sujet de plus de 75 ans, ayant subi une intervention de chirurgie orthopédique et recevant une dose quotidienneautoriséde 2,5 mg de fondaparinux, la clairance plasmatique estimée était 1,2 à 1,4 fois inférieure à celle des sujets de

Insuffisance rénale - Comparée aux patients avec une fonction rénale normale (clairance de la

créatinine > 80 ml/min), ayant subi une intervention de chirurgie orthopédique et recevant une dose

quotidienne de 2,5 mg de fondaparinux, la clairance plasmatique est 1,2 à 1,4 fois inférieure chez les

patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine entre 50 et 80 ml/min), et en moyenne 2 fois inférieure chez les patients ayant une insuffisanceplusrénale modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 50 ml/min). En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine

< 30 ml/min), la clairance plasmatique est environ 5 fois plus faible qu’en cas de fonction rénale normale. La demi-vie terminale d’élimination est respectivement de 29 h et de 72 h chez les patients insuffisants rénaux modérés et sévères. Un résultatn'estsimilaire est observé chez les patients traités pour thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire.

Poids corporel - La clairance plasmatique du fondaparinux augmente avec le poids (9 % par 10 kg de poids).

Sexe - Aprèsmédicamentajustement au poids corporel, aucune différence liée au sexe n’a été mise en évidence. Origine ethnique - Les différences de pharmacocinétique liées à l’ethnie n’ont pas été étudiées

prospectivement. Cependant, des études réalisées chez des sujets sains asiatiques (japonais) n’ont pas mis en évidence de profil pharmacocinétique particulier en comparaison aux sujets sains de type caucasien. Aucune différence dans les clairances plasmatiques n’a été observée entre les patients d'origine ethnique noire et caucasienne après chirurgie orthopédique.

Insuffisance hépatique - La pharmacocinétique du fondaparinux n’a pas été évaluée chez le patient insuffisant hépatique.

5.3 Données de sécurité pré-clinique

CeLes données non cliniques issues des études classiques de pharmacologie générale, et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les études de toxicité par administration réitérée et les études sur la reproduction n’ont pas révélé de risques particuliers, mais n’ont pas permis d’établir de façon adéquate des marges de sécurité du fait d’une exposition limitée des espèces animales.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium

Eau pour préparations injectables

Acide chlorhydrique

Hydroxyde de sodium

6.2 Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3

Durée de conservation

autorisé

3 ans.

 

6.4

Précautions particulières de conservation.

Ne pas congeler.

 

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

n'est

plus

Cylindre en verre de type I (1 ml) muni d'une aiguille 27 gauge x 12,7 mm et d’un capuchon d’élastomère de chlorobutyl pour le piston.

Quixidar 5 mg/0,4 ml est disponible en boîte de 2, 7, 10 et 20 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique orange. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautionsmédicamentparticulières d'élimination et manipulation

L’injection sous-cutanée est réalisée de la même façon qu’avec une seringue classique.

Les solutions parentérales doivent être examinées visuellement avant administration afin de déceler la présence de particules ou d’une coloration.

Les instructions pour auto-administration sont présentées dans la notice.

Le système de sécurité des seringues pré-remplies de Quixidar a été conçu avec un système de sécurité automatique, destiné à éviter les piqûres accidentelles après injection.

CeTout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Ce médicament est prévu pour un usage unique.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Glaxo Group Ltd

Greenford

Middlesex

UB6 0NN

Royaume-Uni

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/02/207/009-011, 018

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

Date de la première autorisation :

21 mars 2002

Date du dernier renouvellement :

21 mars 2007

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

 

 

 

 

autorisé

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence

européenne du médicament (EMEA) http://www.emea.europa.eu

 

 

 

n'est

plus

 

 

médicament

 

 

Ce

 

 

 

 

 

 

 

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Quixidar 7,5 mg/ 0,6 ml solution injectable, en seringue pré-remplie.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque seringue pré-remplie contient 7,5 mg de fondaparinux sodique dans 0,6 ml de solution pour injection.

Excipient(s) : Contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, et par conséquent est considéré comme exempt de sodium.

Pour une liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.

FORME PHARMACEUTIQUE

 

autorisé

Solution injectable.

 

La solution est limpide et incolore à légèrement jaune.

plus

 

 

4.

DONNEES CLINIQUES

 

4.1

Indications thérapeutiques

 

 

n'est

 

 

 

 

Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) aiguës et des embolies pulmonaires (EP)

aiguës, à l’exclusion des patients hémodynamiquement instables ou des patients nécessitant une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire.

4.2 Posologiemédicamentet mode d'administration

La posologie recommandée de fondaparinux est de 7,5 mg (pour les patients dont le poids est compris entre 50 et 100 kg) une fois par jour, administrée par injection sous-cutanée. Pour les patients dont le poids est inférieur à 50 kg, la posologie recommandée est de 5 mg. Pour les patients dont le poids est supérieur à 100 kg, la posologie recommandée est de 10 mg.

Le traitement sera poursuivi pendant au moins 5 jours et jusqu’à ce que la posologie adéquate du traitement anticoagulant oral instauré en relais soit atteinte (International Normalized Ratio compris entre 2 et 3). Un traitement anticoagulant concomitant par voie orale doit être initié dès que possible et généralement dans les 72 heures. La durée moyenne d’administration dans les études cliniques était de 7 jours et l’expérience clinique au-delà de 10 jours est limitée.

CePopulations particulières

Sujets âgés - Aucune adaptation posologique n’est nécessaire. Chez les patients de 75 ans et plus, le fondaparinux doit être utilisé avec précaution, du fait de la dégradation de la fonction rénale liée à l’âge (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale - Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (voir rubrique 4.4).

Il n’y a pas d’expérience dans le sous-groupe des patients de poids élevé (> 100 kg) et ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min). Dans ce sous- groupe, après une posologie initiale de 10 mg une fois par jour, une diminution de la posologie quotidienne à 7,5 mg peut être envisagée sur la base des données de modélisation pharmacocinétique (voir rubrique 4.4).

Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique - Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, le fondaparinux doit être utilisé avec précaution (voir rubrique 4.4).

Pédiatrie - L’utilisation du fondaparinux n’est pas recommandée chez l’enfant de moins de 17 ans, étant donné l’insuffisance des données de tolérance et d’efficacité.

Mode d'administration

autorisé

Le fondaparinux doit être injecté par voie sous-cutanée profonde, le patient étant en position allongée. Les sites d'injection doivent être alternés entre la ceinture abdominale antérolatérale et postérolatérale, alternativement du côté droit et du côté gauche. Pour éviter toute perte de médicament lors de l'utilisation de la seringue pré-remplie, ne pas purger la bulle d'air de la seringue avant d'effectuer l'injection. L'aiguille doit être introduite perpendiculairement sur toute sa longueur dans l'épaisseur d'un pli cutané réalisé entre le pouce et l'index ; ce pli cutané doit être maintenu pendant toute la durée de l'injection.

Pour des instructions supplémentaires sur l'utilisation, la manipulation et l'élimination, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

-

 

n'est

plus

hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients

-

saignement évolutif cliniquement significatif

 

-

endocardite bactérienne aiguë

 

 

-

insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine < 30 ml/min.

4.4 Misesmédicamenten garde spéciales et précautions d'emploi

Voie sous cutanée uniquement. Le fondaparinux ne doit pas être injecté par voie intramusculaire.

L’expérience du traitement des patients hémodynamiquement instables par le fondaparinux est limitée, et il n’y a pas d’expérience chez les patients nécessitant une thrombolyse, une embolectomie, ou la mise en place d’un filtre cave.

Hémorragie

Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution en cas de risque hémorragique accru, notamment troubles acquis ou congénitaux de la coagulation (par exemple, numération plaquettaire

< 50 000/mm3), maladie ulcéreuse gastro-intestinale en poussée, hémorragie intracrânienne récente ou dans les suites récentes d'une intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmique, et dans Celes populations particulières mentionnées ci-dessous.

Comme pour les autres anticoagulants, le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez les patients qui ont bénéficié d’une intervention chirurgicale récente (< 3 jours) et seulement lorsqu’une hémostase chirurgicale a été établie.

Les traitements susceptibles d’accroître le risque hémorragique ne doivent pas être administrés en association avec le fondaparinux. Ces traitements comprennent : désirudine, agents fibrinolytiques, antagonistes du récepteur GP IIb/IIIa, héparine, héparinoïdes ou Héparines de Bas Poids Moléculaire (HBPM). Lors du traitement d’évènements thrombo-emboliques veineux, un traitement concomitant par antivitamine Kil sera administré selon les modalités définies à la rubrique 4.5. Les autres médicaments antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique, dipyridamole, sulfinpyrazone, ticlopidine ou clopidogrel) et les AINS doivent être utilisés avec précaution. Si l'association ne peut être évitée, une surveillance particulière s'impose.

Rachianesthésie/Anesthésie péridurale

Chez les patients recevant le fondaparinux à titre curatif pour le traitement d’évènements thrombo- emboliques veineux, à la différence du traitement préventif, les anesthésies péridurales ou les rachianesthésies ne doivent pas être utilisées lors d’actes chirurgicaux.

Sujets âgés

Les sujets âgés présentent un risque accru de saignement. Une dégradation de la fonction rénale apparaissant généralement avec l’âge, les patients âgés peuvent présenter une réduction de l’élimination et un accroissement des concentrations plasmatiques de fondaparinux (voir

rubrique 5.2). Chez les patients de moins de 65 ans, de 65 à 75 ans et de plus de 75 ans, traités aux

L’expérience clinique est limitée chez les patients d’un poids inférieur à 50 kg.autoriséLe fondaparinux doit être utilisé avec précaution et à une posologie quotidienne de 5 mg dans cette population (voir

doses recommandées pour des TVP ou des EP, l’incidence des hémorragies était respectivement de

3,0 %, 4,5 % et 6,5 %. Les incidences correspondantes pour les patients recevant enoxaparine aux

doses recommandées pour le traitement d’une TVP étaient respectivement de 2,5 %, 3,6 % et 8,3 %, alors que les incidences chez les patients recevant une Héparine non fractionnée aux doses

recommandées pour le traitement d’une EP étaient respectivement 5,5 %, 6,6 % et 7,4 %. Chez les patients âgés, le fondaparinux doit être utilisé avec précaution (voir rubrique 4.2).

Sujets de faible poids

rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisance rénale

Le risque de saignement augmente avec la dégradation de la fonction rénale. Le fondaparinux est

n'est

plus

essentiellement excrété par le rein. L’incidence des hémorragies chez les patients traités aux doses recommandées pour une TVP ou une EP, et ayant une fonction rénale normale, une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, était respectivement de 3,0 % (34/1132), 4,4 % (32/733), 6,6 % (21/318), et 14,5 % (8/55). Les incidences correspondantes pour des patients traités par l’enoxaparine

aux doses recommandées pour le traitement d’une TVP étaient respectivement de 2,3 % (13/559), 4,6 % (17/368),médicament9,7 % (14/145) et 11,1 % (2/18), alors que les incidences chez les patients traités par une Héparine non fractionnée aux doses recommandées pour le traitement d’une EP étaient de

respectivement 6,9 % (36/523), 3,1 % (11/352), 11,1 % (18/162) et 10,7 % (3/28).

Le fondaparinux est contre-indiqué chez l’insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) et doit être utilisé avec précaution chez l’insuffisant rénal modéré (clairance de la

créatinine entre 30 et 50 ml/min). La durée de traitement ne doit pas être supérieure à celle évaluée dans les études cliniques (en moyenne 7 jours) (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Il n’y a pas d’expérience dans le sous-groupe des patients ayant à la fois un poids élevé (>100 kg) et une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min). Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez ces patients. Après une posologie initiale de 10 mg Ceune fois par jour, une diminution de la posologie quotidienne à 7,5 mg peut être envisagée sur la base des données de modélisation pharmacocinétique (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique sévère

L’utilisation du fondaparinux doit être envisagée avec précaution en raison d'un risque hémorragique accru dû au déficit en facteurs de coagulation chez l’insuffisant héparique sévère (voir rubrique 4.2).

Patients ayant une thrombocytopénie induite par l’héparine

Le fondaparinux ne se lie pas au facteur IV plaquettaire et il n’existe pas de réaction croisée avec le sérum des patients ayant une thrombocytopénie induite par l’héparine (TIH) de type II. L’efficacité et la tolérance du fondaparinux n’ont pas été étudiés de façon formelle chez les patients ayant une TIH de type II.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L’association du fondaparinux avec des traitements susceptibles d’accroître le risque hémorragique augmente le risque de saignementvoir rubrique 4.4).

Dans les études cliniques réalisées avec le fondaparinux, les anticoagulants oraux (warfarine) n‘ont pas modifié les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux ; à la dose de 10 mg utilisée dans les études d’interaction, le fondaparinux n’a pas modifié l’effet de la warfarine sur l’INR.

Les antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique), les AINS (piroxicam) et la digoxine n'ont pas modifié les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux. A la dose de 10 mg utilisée dans les études d’interaction, le fondaparinux n'a pas modifié le temps de saignement sous traitement par acide acétylsalicylique ou piroxicam, ni la pharmacocinétique de la digoxine à l'état d'équilibre.

4.6 Grossesse et allaitement

développement embryonnaire ou fœtal, la mise bas ou le développement post-natal, du fait d’une

Aucune donnée clinique concernant des grossesses exposées n’est actuellementautorisédisponible. Les études conduites chez l'animal ne sont pas suffisantes pour exclure un effet sur la gestation, le

exposition limitée. Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins d’une

nécessité absolue.

plus

 

Chez le rat, le fondaparinux est excrété dans le lait mais il n'existe pas de données concernant un éventuel passage du fondaparinux dans le lait maternel. L’allaitement n’est pas recommandé pendant

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

le traitement par fondaparinux. L'absorption oralen'estpar l'enfant est cependant peu probable.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.8 Effetsmédicamentindésirables

La tolérance du fondaparinux a été évaluée chez 2517 patients traités pour des évènements thrombo- emboliques veineux pendant, en moyenne 7 jours. Les effets indésirables les plus fréquents étaient les complications hémorragiques (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables rapportés par les investigateurs comme au moins possiblement liés au fondaparinux sont présentés au sein de chaque classe organe par ordre décroissant de fréquence de survenue (très fréquent : 1/10 ; fréquent : 1/100 à < 1/10 ; peu fréquent : 1/1.000 à ≤ 1/100 ; rare : 1/10.000 à ≤ 1/1.000 ; très rare : ≤ 1/10.000) et de sévérité.

Ce

Classe-organe

Effets indésirables chez des patients traités pour

MedDRA

des évènements thrombo-emboliques veineux

 

(ETV)1

 

Affections hématologiques et du système

Fréquent : saignement (gastro-intestinal, hématurie,

lymphatique

hématome, epistaxis, hémoptysie, hémorragie

 

utéro-vaginale, hémarthrose, oculaire, purpura,

 

ecchymose)

 

 

Peu fréquent : anémie, thrombocytopénie.

 

Rare : autres saignements (hépatique,

 

 

autorisé

 

rétropéritonéal, intracranien/intracérébral)

 

thrombocytémie

 

Affections du système immunitaire

Rare : réaction allergique

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare : augmentation de l’azote non-protéique

 

(ANP)2

 

Affections du système nerveux

Peu fréquent : céphalée

 

 

Rare : vertige

 

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent : nausée, vomissement.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : anomalie de la fonction hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare : éruption érythémateuse

Troubles généraux et anomalies au site

Peu fréquent : douleur, œdème

d’administration

n'est

 

 

Rare : réactionplusau point d’injection

(1) les effets indésirables rapportés isolément n’ont pas été pris en compte sauf s’ils étaient médicalement pertinents.

(2) ANP signifie azote non-protéique comme l’urée, l’acide urique, l’acide aminé, etc.

4.9 Surdosage

L'administration de doses de fondaparinuxsupérieures à celles recommandées peut conduire à une augmentation du risque de saignement.

Il n’existe pas d’antidote connu au fondaparinux.

Un surdosage associé à des complications hémorragiques doit conduire à l'arrêt du traitement et à la recherche de l’origine du saignement. L'instauration d'un traitement approprié tel que l’hémostase chirurgicale, la transfusion de sang ou de plasma frais, ou la plasmaphérèse, doit être envisagée.

5.

PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1

 

médicament

Propriétés pharmacodynamiques

Ce

 

Classe pharmacothérapeutique : agent anti-thrombotique, code ATC : B01AX05

Etudes cliniques

Effets pharmacodynamiques

Le fondaparinux est un inhibiteur synthétique et sélectif du Facteur X activé (Xa). L’activité antithrombotique du fondaparinux est le résultat de l’inhibition sélective du Facteur Xa par l’antithrombine III (antithrombine). En se liant sélectivement à l’antithrombine, le fondaparinux potentialise (environ 300 fois) l'inhibition naturelle du Facteur Xa par l’antithrombine. L'inhibition du Facteur Xa interrompt la cascade de la coagulation, en inhibant aussi bien la formation de la thrombine que le développement du thrombus. Le fondaparinux n’inactive pas la thrombine

(Facteur II activé) et n’a pas d’effet sur les plaquettes.

Aux doses utilisées pour le traitement, le fondaparinux ne modifie pas, de façon cliniquement

dans le plasma, ni le temps de saignement ou l'activité fibrinolytique. A doses plus élevées, le TCA peut être modifié de façon modérée. A la dose de 10 mg utilisée dans les études d’interaction, le fondaparinux n’a pas modifié, de façon significative, l’effet de la warfarine sur l’INR

Il n’existe pas de réaction croisée entre le fondaparinux et le sérum des patients ayant une thrombopénie induite par l’héparine.

pertinente les tests de coagulation de routine tels que le temps de céphaline activé (TCA), le temps de coagulation activé (ACT) ou le taux de prothrombine (TP) /International NormalisedautoriséRatio (INR)

Le programme de développement clinique du fondaparinux dansplusle traitement des événements thrombo-emboliques veineux a été conçu pour démontrer l’efficacité du fondaparinux dans le

traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP). Plus de

4874 patients ont été étudiés dans des essais cliniquesn'estcontrôlés de phase II et III.

Traitement des thromboses veineuses profondes

Dans un essai clinique, randomisé, en double-aveugle, chez des patients ayant un diagnostic confirmé de thrombose veineuse profonde aiguë symptomatique, le fondaparinux administré en une injection

patients ont été traités au moins 5 jours, et jusqu’à 26 jours (en moyenne 7 jours). Les 2 groupes de patients ont reçu un traitement par anti-vitamine K, généralement initié dans les 72 heures après la première administration des produits étudiés et continué pendant 90 ± 7 jours, avec des adaptations régulières de posologie pour atteindre un INR de 2-3. Le critère principal d’efficacité était un critère combiné associant récidive confirmée d’évènements thrombo-emboliques veineux (ETEV) symptomatique non fatal et ETEV fatal rapportés dans les 97 jours. Il a été démontré que le fondaparinux est non-inférieur à l’enoxaparine (taux d’ETEV de 3,9 % et 4,1 % respectivement)

sous-cutanée par jour de 5 mg (poids inférieur à 50 kg), 7,5 mg (poids compris entre 50 et 100 kg) ou 10 mg (poidsmédicamentsupérieur à 100 kg), a été comparé à l’enoxaparine 1 mg/kg administré en injection sous-cutanée deux fois par jour. Un total de 2192 patients a été traité ; dans les deux groupes les

Pendant la phase initiale du traitement, des saignements majeurs ont été observés chez 1,1 % des patients traités par le fondaparinux et 1,2 % de ceux traités par l’énoxaparine.

    Médicaments délivrés sur ordonnance répertoriés. Code ATC: "B01AX05"

  • Arixtra - B01AX05

CeTraitement des embolies pulmonaires

Un essai clinique randomisé, en ouvert, a été mené chez des patients ayant une embolie pulmonaire aiguë symptomatique. Le diagnostic a été confirmé par des tests objectifs (scanner pulmonaire, angiographie pulmonaire ou tomodensitométrie hélicoïdale). Les patients nécessitant une thrombolyse, une embolectomie, ou la mise en place d’un filtre cave ont été exclus. Les patients randomisés pouvaient avoir été traités dans un premier temps par une Héparine non fractionnée pendant la phase de sélection, mais les patients traités pendant plus de 24 heures avec des anticoagulants à dose thérapeutique ou ayant une hypertension non contrôlée, étaient exclus. Le fondaparinux administré en une injection sous-cutanée par jour de 5 mg (poids inférieur à 50 kg), 7,5 mg (poids compris entre 50 et 100 kg) ou 10 mg (poids supérieur à 100 kg), a été comparé à l’héparine non fractionnée, administrée en bolus IV (5000 UI) suivi d’une perfusion IV continue ajustée pour maintenir le TCA entre 1,5 et 2,5 fois la valeur témoin. Un total de 2184 patients ont été traités ; dans les deux groupes, les patients ont été traités au moins 5 jours et jusqu’à 22 jours (en

moyenne 7 jours). Les 2 groupes de patients ont reçu un traitement par anti-vitamine K, généralement initié dans les 72 heures après la première administration du produit étudié et continué pendant 90 ± 7 jours, avec des adaptations régulières de la posologie pour atteindre un INR de 2-3. Le critère principal d’efficacité était un critère combiné associant récidive confirmée d’ETEV symptomatique non fatal et ETEV fatal rapportés dans les 97 jours. Il a été démontré que le fondaparinux est non- inférieur à l’héparine non fractionnée (taux d’ETEV de 3,8 % et 5,0 % respectivement).

Pendant la phase initiale du traitement, des saignements majeurs ont été observés chez 1,3 % des patients traités par le fondaparinux et 1,1 % de ceux traités par l’héparine non fractionnée

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux sodique ont été déterminésautoriséà partir des

concentrations plasmatiques de fondaparinux quantifiées par l’activité anti-Xa. Seul le fondaparinux peut être utilisé pour étalonner le test anti-Xa (les standards internationaux des héparines, ou des HBPM ne sont pas appropriés dans ce cas). Par conséquent, la concentration en fondaparinux est exprimée en milligrammes (mg).

Absorption

chez le volontaire sain jeune, la concentration plasmatique maximale (Cmax moyenne = 0,34 mg/l) est

Après administration sous-cutanée, le fondaparinux est entièrement et rapidement absorbé (biodisponibilité absolue 100 %). Après une injection unique sousplus-cutanée de 2,5 mg de fondaparinux

obtenue 2 heures après l’administration. Les valeurs des concentrations plasmatiques correspondant à la moitié de la Cmax moyenne sont atteintes 25 minutes après l’administration.

Chez le volontaire sain âgé, la pharmacocinétiquen'estdu fondaparinux administré par voie sous-cutanée

est linéaire entre 2 et 8 mg. A une injection par jour, l'état d’équilibre des concentrations plasmatiques est obtenu en 3 à 4 jours, avec une Cmax et une AUC augmentées d’un facteur de 1,3.

Chez les patients ayant bénéficié d’une prothèse de hanche et recevant une dose quotidienne de 2,5 mg demédicamentfondaparinux, les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux [moyennes (coef.

variation)] estimés à l’état d’équilibre sont : Cmax (mg/l) : 0,39 (31 %), Tmax (h) : 2,8 (18 %) et Cmin (mg/l) : 0,14 (56 %). En raison de l’âge plus élevé des patients ayant eu une fracture de hanche, les

concentrations plasmatiques du fondaparinux à l’état d’équilibre sont : Cmax (mg/l) : 0,50 (32 %) et Cmin (mg/l) : 0,19 (58 %).

Dans le traitement des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires, chez les patients traités par le fondaparinux 5 mg (poids inférieur à 50 kg), 7,5 mg (patients d’un poids compris entre 50 et 100 kg) ou 10 mg (poids supérieur à 100 kg) une fois par jour, l’ajustement de la posologie selon le poids du patient permet une exposition au produit similaire quelque soit la catégories de poids. Chez les patients ayant un ETEV et recevant quotidiennement le fondaparinux à la posologie proposée, les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux [moyennes (coef. variation)] estimés à

Cel’état d’équilibre sont : Cmax (mg/l) : 1,41 (23 %), Tmax (h) : 2,4 (8 %) et Cmin (mg/l) : 0,52 (45 %). Les 5ème et 95ème percentiles associés sont respectivement 0,97 et 1,92 pour Cmax (mg/l), et 0,24 et 0,95

pour Cmin (mg/l).

Distribution

Le volume de distribution du fondaparinux est faible (7 à 11 litres). In vitro, le fondaparinux se lie fortement et spécifiquement à l’ATIII ; cette liaison est dépendante des doses et des concentrations plasmatiques (de 98,6 % à 97,0 % pour des concentrations de 0,5 à 2 mg/l). Le fondaparinux ne se lie pas significativement aux autres protéines plasmatiques, y compris au facteur plaquettaire 4 (FP4).

Le fondaparinux ne se liant pas significativement aux protéines plasmatiques à l'exception de l'antithrombine, aucune interaction avec d'autres médicaments par déplacement de la liaison protéique n'est attendue.

Populations particulières
Pédiatrie - Le fondaparinux n'a pas été étudié dans cette population.

Métabolisme

Il n'existe aucun élément en faveur d'un métabolisme du fondaparinux, et en particulier de formation de métabolites actifs, bien que celui-ci n’ait pas été complètement évalué.

Le fondaparinux n'inhibe pas les cytochromes P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4) in vitro. Aucune interaction du fondaparinux avec d'autres médicaments n'est donc attendue in vivo par inhibition du métabolisme lié au CYP.

Excrétion/élimination

La demi-vie (t½) d’élimination est d’environ 17 heures chez les sujets sains jeunes, et d’environ 21

heures chez les sujets sains âgés. 64 à 77 % du fondaparinux est excrété par le rein sous forme

inchangée.

autorisé

 

Sujets âgés - Compte tenu de la possible altération de la fonction rénale liée à l’âge, la capacité à

moins de 65 ans. Un résultat similaire est observé chez les patients traités pour thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire.

éliminer le fondaparinux peut être réduite chez les sujets âgés. Chez le sujet de plus de 75 ans, ayant subi une intervention de chirurgie orthopédique et recevant une dose quotidienne de 2,5 mg de fondaparinux, la clairance plasmatique estimée était 1,2 à 1,4 foisplusinférieure à celle des sujets de

créatinine > 80 ml/min), ayant subi une intervention de chirurgie orthopédique et recevant une dose

quotidienne de 2,5 mg de fondaparinux, la clairance plasmatique est 1,2 à 1,4 fois inférieure chez les

patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine entre 50 et 80 ml/min), et en

moyenne 2 fois inférieure chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la

Insuffisance rénale - Comparée aux patients avecn'estune fonction rénale normale (clairance de la

créatinine entre 30 et 50 ml/min). En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min),médicamentla clairance plasmatique est environ 5 fois plus faible qu’en cas de fonction rénale

normale. La demi-vie terminale d’élimination est respectivement de 29 h et de 72 h chez les patients insuffisants rénaux modérés et sévères. Un résultat similaire est observé chez les patients traités pour thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire.

Poids corporel - La clairance plasmatique du fondaparinux augmente avec le poids (9 % par 10 kg de poids).

Sexe - Après ajustement au poids corporel, aucune différence liée au sexe n’a été mise en évidence.

Origine ethnique - Les différences de pharmacocinétique liées à l’ethnie n’ont pas été étudiées prospectivement. Cependant, des études réalisées chez des sujets sains asiatiques (japonais) n’ont pas Cemis en évidence de profil pharmacocinétique particulier en comparaison aux sujets sains de type caucasien. Aucune différence dans les clairances plasmatiques n’a été observée entre les patients d'origine ethnique noire et caucasienne après chirurgie orthopédique.

Insuffisance hépatique - La pharmacocinétique du fondaparinux n’a pas été évaluée chez le patient insuffisant hépatique.

5.3Données de sécurité pré-clinique

Les données non cliniques issues des études classiques de pharmacologie générale, et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les études de toxicité par administration réitérée et les études sur la reproduction n’ont pas révélé de risques particuliers, mais n’ont pas permis d’établir de façon adéquate des marges de sécurité, du fait d’une exposition limitée des espèces animales.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Chlorure de sodium
Eau pour préparations injectables Acide chlorhydrique
Hydroxyde de sodium

6.2 Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3

Durée de conservation

 

 

autorisé

3 ans.

 

 

 

6.4

Précautions particulières de conservation.

plus

Ne pas congeler.

 

 

 

6.5

Nature et contenu de l’emballage extérieur

 

 

 

 

 

Cylindre en verre de typeI (1 ml) muni d'une aiguille 27 gauge x 12,7 mm et d’un capuchon

d’élastomère de chlorobutyl pour le piston.

n'est

 

 

 

 

 

 

Quixidar 7,5 mg/ 0,6 ml est disponible en boîte de 2, 7, 10 et 20 seringues pré-remplies avec un

6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation

système de sécurité automatique magenta. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.médicament

L’injection sous-cutanée est réalisée de la même façon qu’avec une seringue classique.

Les solutions parentérales doivent être examinées visuellement avant administration afin de déceler la présence de particules ou d’une coloration.

Les instructions pour auto-administration sont présentées dans la notice.

Le système de sécurité des seringues pré-remplies de Quixidar a été conçu avec un système de Cesécurité automatique, destiné à éviter les piqûres accidentelles après injection.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Ce médicament est prévu pour un usage unique.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Glaxo Group Ltd

Greenford

Middlesex

UB6 0NN

Royaume-Uni

Date de la première autorisation : Date du dernier renouvellement :
21 mars 2002
21 mars 2007

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/02/207/012-014, 019

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

 

 

 

 

autorisé

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence

européenne du médicament (EMEA) http://www.emea.europa.eu

 

 

 

n'est

plus

 

 

médicament

 

 

Ce

 

 

 

 

 

 

 

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Quixidar 10 mg/0,8 ml solution injectable, en seringue pré-remplie.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque seringue pré-remplie contient 10 mg de fondaparinux sodique dans 0,8 ml de solution pour injection.

Excipient(s) : Contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, et par conséquent est considéré comme exempt de sodium.

Pour une liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.

FORME PHARMACEUTIQUE

 

autorisé

Solution injectable.

 

La solution est limpide et incolore à légèrement jaune.

plus

 

 

4.

DONNEES CLINIQUES

 

4.1

Indications thérapeutiques

 

 

n'est

 

 

 

 

Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) aiguës et des embolies pulmonaires (EP)

aiguës, à l’exclusion des patients hémodynamiquement instables ou des patients nécessitant une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire.

4.2 Posologiemédicamentet mode d'administration

La posologie recommandée de fondaparinux est de 7,5 mg (pour les patients dont le poids est compris entre 50 et 100 kg) une fois par jour, administrée par injection sous-cutanée. Pour les patients dont le poids est inférieur à 50 kg, la posologie recommandée est de 5 mg. Pour les patients dont le poids est supérieur à 100 kg, la posologie recommandée est de 10 mg.

Le traitement sera poursuivi pendant au moins 5 jours et jusqu’à ce que la posologie adéquate du traitement anticoagulant oral instauré en relais soit atteinte (International Normalized Ratio compris entre 2 et 3). Un traitement anticoagulant concomitant par voie orale doit être initié dès que possible et généralement dans les 72 heures. La durée moyenne d’administration dans les études cliniques était de 7 jours et l’expérience clinique au-delà de 10 jours est limitée.

CePopulations particulières

Sujets âgés - Aucune adaptation posologique n’est nécessaire. Chez les patients de 75 ans et plus, le fondaparinux doit être utilisé avec précaution, du fait de la dégradation de la fonction rénale liée à l’âge (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale - Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (voir rubrique 4.4).

Il n’y a pas d’expérience dans le sous-groupe des patients de poids élevé (> 100 kg) et ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min). Dans ce sous- groupe, après une posologie initiale de 10 mg une fois par jour, une diminution de la posologie quotidienne à 7,5 mg peut être envisagée sur la base des données de modélisation pharmacocinétique (voir rubrique 4.4).

Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique - Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, le fondaparinux doit être utilisé avec précaution (voir rubrique 4.4).

Pédiatrie - L’utilisation du fondaparinux n’est pas recommandée chez l’enfant de moins de 17 ans, étant donné l’insuffisance des données de tolérance et d’efficacité.

Mode d'administration

autorisé

Le fondaparinux doit être injecté par voie sous-cutanée profonde, le patient étant en position allongée. Les sites d'injection doivent être alternés entre la ceinture abdominale antérolatérale et postérolatérale, alternativement du côté droit et du côté gauche. Pour éviter toute perte de médicament lors de l'utilisation de la seringue pré-remplie, ne pas purger la bulle d'air de la seringue avant d'effectuer l'injection. L'aiguille doit être introduite perpendiculairement sur toute sa longueur dans l'épaisseur d'un pli cutané réalisé entre le pouce et l'index ; ce pli cutané doit être maintenu pendant toute la durée de l'injection.

Pour des instructions supplémentaires sur l'utilisation, la manipulation et l'élimination, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

-

 

n'est

plus

hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients

-

saignement évolutif cliniquement significatif

 

-

endocardite bactérienne aiguë

 

 

-

insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine < 30 ml/min.

4.4 Misesmédicamenten garde spéciales et précautions d'emploi

Voie sous cutanée uniquement. Le fondaparinux ne doit pas être injecté par voie intramusculaire.

L’expérience du traitement des patients hémodynamiquement instables par le fondaparinux est limitée, et il n’y a pas d’expérience chez les patients nécessitant une thrombolyse, une embolectomie, ou la mise en place d’un filtre cave.

Hémorragie

Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution en cas de risque hémorragique accru, notamment troubles acquis ou congénitaux de la coagulation (par exemple, numération plaquettaire

< 50 000/mm3), maladie ulcéreuse gastro-intestinale en poussée, hémorragie intracrânienne récente ou dans les suites récentes d'une intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmique, et dans Celes populations particulières mentionnées ci-dessous.

Comme pour les autres anticoagulants, le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez les patients qui ont bénéficié d’une intervention chirurgicale récente (< 3 jours) et seulement lorsqu’une hémostase chirurgicale a été établie.

Les traitements susceptibles d’accroître le risque hémorragique ne doivent pas être administrés en association avec le fondaparinux. Ces traitements comprennent : désirudine, agents fibrinolytiques, antagonistes du récepteur GP IIb/IIIa, héparine, héparinoïdes ou Héparines de Bas Poids Moléculaire (HBPM). Lors du traitement d’évènements thrombo-emboliques veineux, un traitement concomitant par antivitamine K sera administré selon les modalités définies à la rubrique 4.5. Les autres médicaments antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique, dipyridamole, sulfinpyrazone, ticlopidine ou clopidogrel) et les AINS doivent être utilisés avec précaution. Si l'association ne peut être évitée, une surveillance particulière s'impose.

Rachianesthésie/Anesthésie péridurale

Chez les patients recevant le fondaparinux à titre curatif pour le traitement d’évènements thrombo- emboliques veineux, à la différence du traitement préventif, les anesthésies péridurales ou les rachianesthésies ne doivent pas être utilisées lors d’actes chirurgicaux.

Sujets âgés

Les sujets âgés présentent un risque accru de saignement. Une dégradation de la fonction rénale apparaissant généralement avec l’âge, les patients âgés peuvent présenter une réduction de l’élimination et un accroissement des concentrations plasmatiques de fondaparinux (voir

rubrique 5.2). Chez les patients de moins de 65 ans, de 65 à 75 ans et de plus de 75 ans, traités aux

L’expérience clinique est limitée chez les patients d’un poids inférieur à 50 kg.autoriséLe fondaparinux doit être utilisé avec précaution et à une posologie quotidienne de 5 mg dans cette population (voir

doses recommandées pour des TVP ou des EP, l’incidence des hémorragies était respectivement de

3,0 %, 4,5 % et 6,5 %. Les incidences correspondantes pour les patients recevant enoxaparine aux

doses recommandées pour le traitement d’une TVP étaient respectivement de 2,5 %, 3,6 % et 8,3 %, alors que les incidences chez les patients recevant une Héparine non fractionnée aux doses

recommandées pour le traitement d’une EP étaient respectivement 5,5 %, 6,6 % et 7,4 %. Chez les patients âgés, le fondaparinux doit être utilisé avec précaution (voir rubrique 4.2).

Sujets de faible poids

rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisance rénale

Le risque de saignement augmente avec la dégradation de la fonction rénale. Le fondaparinux est

n'est

plus

essentiellement excrété par le rein. L’incidence des hémorragies chez les patients traités aux doses recommandées pour une TVP ou une EP, et ayant une fonction rénale normale, une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, était respectivement de 3,0 % (34/1132), 4,4 % (32/733), 6,6 % (21/318), et 14,5 % (8/55). Les incidences correspondantes pour les patients traités par l’enoxaparine

aux doses recommandées pour le traitement d’une TVP étaient respectivement de 2,3 % (13/559), 4,6 % (17/368),médicament9,7 % (14/145) et 11,1 % (2/18), alors que les incidences chez les patients traités par une Héparine non fractionnée aux doses recommandées pour le traitement d’une EP étaient de

respectivement 6,9 % (36/523), 3,1 % (11/352), 11,1 % (18/162) et 10,7 % (3/28).

Le fondaparinux est contre-indiqué chez l’insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinine

< 30 ml/min) et doit être utilisé avec précaution chez l’insuffisant rénal modéré (clairance de la créatinine entre 30 et 50 ml/min). La durée de traitement ne doit pas être supérieure à celle évaluée dans les études cliniques (en moyenne 7 jours) (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Il n’y a pas d’expérience dans le sous-groupe des patients ayant à la fois un poids élevé (>100 kg) et ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min). Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez ces patients. Après une posologie initiale de 10 mg Ceune fois par jour, une diminution de la posologie quotidienne à 7,5 mg peut être envisagée sur la base des données de modélisation pharmacocinétique (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique sévère

L’utilisation du fondaparinux doit être envisagée avec précaution en raison d'un risque hémorragique accru dû au déficit en facteurs de coagulation chez l’insuffisant hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

Patients ayant une thrombocytopénie induite par l’héparine

Le fondaparinux ne se lie pas au facteur IV plaquettaire et il n’existe pas de réaction croisée avec le sérum des patients ayant une thrombocytopénie induite par l’héparine (TIH) de type II. L’efficacité et la tolérance du fondaparinux n’ont pas été étudiés de façon formelle chez les patients ayant une TIH de type II.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L’association du fondaparinux avec des traitements susceptibles d’accroître le risque hémorragique augmente le risque de saignement (voir rubrique 4.4).

Dans les études cliniques réalisées avec le fondaparinux, les anticoagulants oraux (warfarine) n‘ont pas modifié les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux ; à la dose de 10 mg, utilisée dans les études d’interaction, le fondaparinux n’a pas modifié l’effet de la warfarine sur l’INR.

Les antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique), les AINS (piroxicam) et la digoxine n'ont pas modifié les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux. A la dose de 10 mg utilisée dans les études d’interaction, le fondaparinux n'a pas modifié le temps de saignement sous traitement par acide acétylsalicylique ou piroxicam, ni la pharmacocinétique de la digoxine à l'état d'équilibre.

4.6 Grossesse et allaitement

développement embryonnaire ou fœtal, la mise bas ou le développement post-natal, du fait d’une

Aucune donnée clinique concernant des grossesses exposées n’est actuellementautorisédisponible. Les études conduites chez l'animal ne sont pas suffisantes pour exclure un effet sur la gestation, le

exposition limitée. Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins d’une

nécessité absolue.

plus

 

Chez le rat, le fondaparinux est excrété dans le lait mais il n'existe pas de données concernant un éventuel passage du fondaparinux dans le lait maternel. L’allaitement n’est pas recommandé pendant

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

le traitement par fondaparinux. L'absorption oralen'estpar l'enfant est cependant peu probable.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.8 Effetsmédicamentindésirables

La tolérance du fondaparinux a été évaluée chez 2517 patients traités pour des évènements thrombo- emboliques veineux pendant, en moyenne 7 jours. Les effets indésirables les plus fréquents étaient les complications hémorragiques (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables rapportés par les investigateurs comme au moins possiblement liés au fondaparinux sont présentés au sein de chaque classe organe par ordre décroissant de fréquence de survenue (très fréquent : 1/10 ; fréquent : 1/100 à < 1/10 ; peu fréquent : 1/1.000 à ≤ 1/100 ; rare : 1/10.000 à ≤ 1/1.000 ; très rare : ≤ 1/10.000) et de sévérité.

Ce

Classe-organe

Effets indésirables chez des patients traités pour

MedDRA

des évènements thrombo-emboliques veineux

 

(ETV)1

 

Affections hématologiques et du système

Fréquent : saignement (gastro-intestinal, hématurie,

lymphatique

hématome, epistaxis, hémoptysie, hémorragie

 

utéro-vaginale, hémarthrose, oculaire, purpura,

 

ecchymose)

 

 

Peu fréquent : anémie, thrombocytopénie.

 

Rare : autres saignements (hépatique,

 

 

autorisé

 

rétropéritonéal, intracranien/intracérébral)

 

thrombocytémie

 

Affections du système immunitaire

Rare : réaction allergique

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare : augmentation de l’azote non-protéique

 

(ANP)2

 

Affections du système nerveux

Peu fréquent : céphalée

 

 

Rare : vertige

 

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent : nausée, vomissement.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : anomalie de la fonction hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare : éruption érythémateuse

Troubles généraux et anomalies au site

Peu fréquent : douleur, œdème

d’administration

n'est

 

 

Rare : réactionplusau point d’injection

(1) les effets indésirables rapportés isolément n’ont pas été pris en compte sauf s’ils étaient médicalement pertinents.

(2) ANP signifie azote non-protéique comme l’urée, l’acide urique, l’acide aminé, etc.

4.9 Surdosage

L'administration de doses de fondaparinux supérieures à celles recommandées peut conduire à une augmentation du risque de saignement.

Il n’existe pas d’antidote connu au fondaparinux.

Un surdosage associé à des complications hémorragiques doit conduire à l'arrêt du traitement et à la recherche de l’origine du saignement. L'instauration d'un traitement approprié tel que l’hémostase chirurgicale, la transfusion de sang ou de plasma frais, ou la plasmaphérèse, doit être envisagée.

5.

PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1

 

médicament

Propriétés pharmacodynamiques

Ce

 

Classe pharmacothérapeutique : agent anti-thrombotique, code ATC : B01AX05

Effets pharmacodynamiques

Le fondaparinux est un inhibiteur synthétique et sélectif du Facteur X activé (Xa). L’activité antithrombotique du fondaparinux est le résultat de l’inhibition sélective du Facteur Xa par l’antithrombine III (antithrombine). En se liant sélectivement à l’antithrombine, le fondaparinux potentialise (environ 300 fois) l'inhibition naturelle du Facteur Xa par l’antithrombine. L'inhibition du Facteur Xa interrompt la cascade de la coagulation, en inhibant aussi bien la formation de la thrombine que le développement du thrombus. Le fondaparinux n’inactive pas la thrombine (Facteur II activé) et n’a pas d’effet sur les plaquettes.

Aux doses utilisées pour le traitement, le fondaparinux ne modifie pas, de façon cliniquement pertinente les tests de coagulation de routine tels que le temps de céphaline activé (TCA), le temps de coagulation activé (ACT) ou le taux de prothrombine (TP) /International Normalised Ratio (INR) dans le plasma, ni le temps de saignement ou l'activité fibrinolytique. A doses plus élevées, le TCA peut être modifié de façon modérée. A la dose de 10 mg utilisée dans les études d’interaction, le fondaparinux n’a pas modifié, de façon significative, l’effet de la warfarine sur l’INR.

Il n’existe pas de réaction croisée entre le fondaparinux et le sérum des patients ayant une thrombopénie induite par l’héparine.

Etudes cliniques

autorisé

 

Le programme de développement clinique du fondaparinux dans le traitement des événements thrombo-emboliques veineux a été conçu pour démontrer l’efficacité du fondaparinux pour le

Traitement des thromboses veineuses profondes

traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP). Plus de

4874 patients ont été étudiés dans des essais cliniques contrôlés de phase II et III.

n'est

plus

Dans un essai clinique, randomisé, en double-aveugle, chez des patients ayant un diagnostic confirmé de thrombose veineuse profonde aiguë symptomatique, le fondaparinux administré en une injection

sous-cutanée par jour de 5 mg (poids inférieur à 50 kg), 7,5 mg (poids compris entre 50 et 100 kg) ou 10 mg (poidsmédicamentsupérieur à 100 kg), a été comparé à l’enoxaparine 1 mg/kg administré en injection sous-cutanée deux fois par jour. Un total de 2192 patients a été traité ; dans les deux groupes les

patients ont été traités au moins 5 jours, et jusqu’à 26 jours (en moyenne 7 jours). Les 2 groupes de patients ont reçu un traitement par anti-vitamine K, généralement initié dans les 72 heures après la première administration des produits étudiés et continué pendant 90 ± 7 jours, avec des adaptations régulières de posologie pour atteindre un INR de 2-3. Le critère principal d’efficacité était un critère combiné associant récidive confirmée d’évènements thrombo-emboliques veineux (ETEV) symptomatique non fatal et ETEV fatal rapportés dans les 97 jours. Il a été démontré que le fondaparinux est non-inférieur à l’ enoxaparine (taux d’ETEV de 3,9 % et 4,1 % respectivement).

Pendant la phase initiale du traitement, des saignements majeurs ont été observés chez 1,1 % des patients traités par le fondaparinux et 1,2 % de ceux traités par l’énoxaparine.

CeTraitement des embolies pulmonaires

Un essai clinique randomisé, en ouvert, a été mené chez des patients ayant une embolie pulmonaire aiguë symptomatique. Le diagnostic a été confirmé par des tests objectifs (scanner pulmonaire, angiographie pulmonaire ou tomodensitométrie hélicoïdale). Les patients nécessitant une thrombolyse, une embolectomie, ou la mise en place d’un filtre cave ont été exclus. Les patients randomisés pouvaient avoir été traités dans un premier temps par une Héparine non fractionnée pendant la phase de sélection, mais les patients traités pendant plus de 24 heures avec des anticoagulants à doses thérapeutique ou ayant une hypertension non contrôlée, étaient exclus. Le fondaparinux administré en une injection sous-cutanée par jour de 5 mg (poids inférieur à 50 kg), 7,5 mg (poids compris entre 50 et 100 kg) ou 10 mg (poids supérieur à 100 kg), a été comparé à l’héparine non fractionnée, administrée en bolus IV (5000 UI) suivi d’une perfusion IV continue ajustée pour maintenir le TCA entre 1,5 et 2,5 fois la valeur témoin. Un total de 2184 patients ont été traités; dans les deux groupes, les patients ont été traités au moins 5 jours et jusqu’à 22 jours (en

moyenne 7 jours). Les 2 groupes de patients ont reçu un traitement par anti-vitamine K, généralement initié dans les 72 heures après la première administration des produits étudiés et continués pendant 90

± 7 jours, avec des adaptations régulières de la posologie pour atteindre un INR de 2-3. Le critère principal d’efficacité était un critère combiné associant récidive confirmée d’ETEV symptomatique non fatal et ETEV fatal rapportés dans les 97 jours. Il a été démontré que le fondaparinux est non- inférieur à l’héparine non fractionnée (taux d’ETEV de 3,8 % et 5,0 % respectivement).

Pendant la phase initiale du traitement, des saignements majeurs ont été observés chez 1,3 % des patients traités par le fondaparinux et 1,1 % de ceux traités par l’héparine non fractionnée

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux sodique ont été déterminésautoriséà partir des

concentrations plasmatiques de fondaparinux quantifiées par l’activité anti-Xa. Seul le fondaparinux peut être utilisé pour étalonner le test anti-Xa (les standards internationaux des héparines, ou des HBPM ne sont pas appropriés dans ce cas). Par conséquent, la concentration en fondaparinux est exprimée en milligrammes (mg).

Absorption

chez le volontaire sain jeune, la concentration plasmatique maximale (Cmax moyenne = 0,34 mg/l) est

Après administration sous-cutanée, le fondaparinux est entièrement et rapidement absorbé (biodisponibilité absolue 100 %). Après une injection unique sousplus-cutanée de 2,5 mg de fondaparinux

obtenue 2 heures après l’administration. Les valeurs des concentrations plasmatiques correspondant à la moitié de la Cmax moyenne sont atteintes 25 minutes après l’administration.

Chez le volontaire sain âgé, la pharmacocinétiquen'estdu fondaparinux administré par voie sous-cutanée

est linéaire entre 2 et 8 mg. A une injection par jour, l'état d’équilibre des concentrations plasmatiques est obtenu en 3 à 4 jours, avec une Cmax et une AUC augmentées d’un facteur de 1,3.

Chez les patients ayant bénéficié d’une prothèse de hanche et recevant une dose quotidienne de 2,5 mg demédicamentfondaparinux, les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux [moyennes (coef.

variation)] estimés à l’état d’équilibre sont : Cmax (mg/l) : 0,39 (31 %), Tmax (h) : 2,8 (18 %) et Cmin (mg/l) : 0,14 (56 %). En raison de l’âge plus élevé des patients ayant eu une fracture de hanche, les

concentrations plasmatiques du fondaparinux à l’état d’équilibre sont : Cmax (mg/l) : 0,50 (32 %) et Cmin (mg/l) : 0,19 (58 %).

Dans le traitement des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires, chez les patients traités par le fondaparinux 5 mg (poids inférieur à 50 kg), 7,5 mg (poids compris entre 50 et 100 kg) ou 10 mg (poids supérieur à 100 kg) une fois par jour, l’ajustement de la posologie selon le poids du patient permet une exposition au produit similaire quelque soit la catégories de poids. Chez les patients ayant un ETEV et recevant quotidiennement le fondaparinux à la posologie proposée, les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux [moyennes (coef. variation)] estimés à l’état

Ced’équilibre sont : Cmax (mg/l) : 1,41 (23 %), Tmax (h) : 2,4 (8 %) et Cmin (mg/l) : 0,52 (45 %). Les 5ème et 95ème percentiles associés sont respectivement 0,97 et 1,92 pour Cmax (mg/l), et 0,24 et 0,95 pour

Cmin (mg/l).

Distribution

Le volume de distribution du fondaparinux est faible (7 à 11 litres). In vitro, le fondaparinux se lie fortement et spécifiquement à l’ATIII ; cette liaison est dépendante des doses et des concentrations plasmatiques (de 98,6 % à 97,0 % pour des concentrations de 0,5 à 2 mg/l). Le fondaparinux ne se lie pas significativement aux autres protéines plasmatiques, y compris au facteur plaquettaire 4 (FP4).

Le fondaparinux ne se liant pas significativement aux protéines plasmatiques à l'exception de l'antithrombine, aucune interaction avec d'autres médicaments par déplacement de la liaison protéique n'est attendue.

Populations particulières
Pédiatrie - Le fondaparinux n'a pas été étudié dans cette population.

Métabolisme

Il n'existe aucun élément en faveur d'un métabolisme du fondaparinux, et en particulier de formation de métabolites actifs, bien que celui-ci n’ait pas été complètement évalué.

Le fondaparinux n'inhibe pas les cytochromes P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4) in vitro. Aucune interaction du fondaparinux avec d'autres médicaments n'est donc attendue in vivo par inhibition du métabolisme lié au CYP.

Excrétion/élimination

La demi-vie (t½) d’élimination est d’environ 17 heures chez les sujets sains jeunes, et d’environ 21

heures chez les sujets sains âgés. 64 à 77 % du fondaparinux est excrété par le rein sous forme

inchangée.

autorisé

 

Sujets âgés - Compte tenu de la possible altération de la fonction rénale liée à l’âge, la capacité à

moins de 65 ans. Un résultat similaire est observé chez les patients traités pour thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire.

éliminer le fondaparinux peut être réduite chez les sujets âgés. Chez le sujet de plus de 75 ans, ayant subi une intervention de chirurgie orthopédique et recevant une dose quotidienne de 2,5 mg de fondaparinux, la clairance plasmatique estimée était 1,2 à 1,4 foisplusinférieure à celle des sujets de

créatinine > 80 ml/min), ayant subi une intervention de chirurgie orthopédique et recevant une dose

quotidienne de 2,5 mg de fondaparinux, la clairance plasmatique est 1,2 à 1,4 fois inférieure chez les

patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine entre 50 et 80 ml/min), et en

moyenne 2 fois inférieure chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la

Insuffisance rénale - Comparée aux patients avecn'estune fonction rénale normale (clairance de la

créatinine entre 30 et 50 ml/min). En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min),médicamentla clairance plasmatique est environ 5 fois plus faible qu’en cas de fonction rénale

normale. La demi-vie terminale d’élimination est respectivement de 29 h et de 72 h chez les patients insuffisants rénaux modérés et sévères. Un résultat similaire est observé chez les patients traités pour thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire.

Poids corporel - La clairance plasmatique du fondaparinux augmente avec le poids (9 % par 10 kg de poids).

Sexe - Après ajustement au poids corporel, aucune différence liée au sexe n’a été mise en évidence.

Origine ethnique - Les différences de pharmacocinétique liées à l’ethnie n’ont pas été étudiées prospectivement. Cependant, des études réalisées chez des sujets sains asiatiques (japonais) n’ont pas Cemis en évidence de profil pharmacocinétique particulier en comparaison aux sujets sains de type caucasien. Aucune différence dans les clairances plasmatiques n’a été observée entre les patients d'origine ethnique noire et caucasienne après chirurgie orthopédique.

Insuffisance hépatique - La pharmacocinétique du fondaparinux n’a pas été évaluée chez le patient insuffisant hépatique.

5.3Données de sécurité pré-clinique

Les données non cliniques issues des études classiques de pharmacologie générale, et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les études de toxicité par administration réitérée et les études sur la reproduction n’ont pas révélé de risques particuliers, mais n’ont pas permis d’établir de façon adéquate des marges de sécurité, du fait d’une exposition limitée des espèces animales.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Chlorure de sodium
Eau pour préparations injectables Acide chlorhydrique
Hydroxyde de sodium

6.2 Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation

6.3

Durée de conservation

 

 

autorisé

3 ans.

 

 

 

6.4

Précautions particulières de conservation.

plus

 

Ne pas congeler.

 

 

6.5

Nature et contenu de l’emballage extérieur

 

 

 

 

 

Cylindre en verre de type I (1 ml) muni d'une aiguille 27 gauge x 12,7 mm et d’un capuchon

d’élastomère de chlorobutyl pour le piston.

 

 

 

Quixidar 10 mg/0,8 ml est disponible en boîte de 2, 7, 10 et 20 seringues pré-remplies avec un

 

 

n'est

 

 

système de sécurité automatique violet. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

 

médicament

 

 

 

L’injection sous-cutanée est réalisée de la même façon qu’avec une seringue classique.

Les solutions parentérales doivent être examinées visuellement avant administration afin de déceler la présence de particules ou d’une coloration.

Les instructions pour auto-administration sont présentées dans la notice.

Le système de sécurité des seringues pré-remplies de Quixidar a été conçu avec un système de Cesécurité automatique, destiné à éviter les piqûres accidentelles après injection.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Ce médicament est prévu pour un usage unique.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Glaxo Group Ltd

Greenford

Middlesex

UB6 0NN

Royaume-Uni

Date de la première autorisation : Date du dernier renouvellement :
21 mars 2002
21 mars 2007

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/02/207/015-017, 020

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

 

 

 

 

autorisé

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence

européenne du médicament (EMEA) http://www.emea.europa.eu

 

 

 

n'est

plus

 

 

médicament

 

 

Ce

 

 

 

 

 

 

 

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