Rapilysin (reteplase) – Résumé des caractéristiques du produit - B01AD08

1.DENOMINATION DU MEDICAMENT

Rapilysin 10 U, poudre et solvant pour solution injectable.

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 flacon contient 10 U* de retéplase** dans 0,56 g de poudre. 1 seringue préremplie contient 10 ml de solution.

La solution reconstituée contient 1 U de retéplase par ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

*L'activité de retéplase est exprimée en unités (U) en utilisant un étalon spécifique à retéplase et qui n'est pas comparable aux unités utilisées pour les autres thrombolytiques.

**Activateur du plasminogène recombinant produit sur Escherichia coli par la technique de l’ADN recombinant.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

Poudre blanche et liquide limpide incolore (eau pour préparations injectables).

4.DONNEES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Rapilysin est indiquée dans le traitement thrombolytique des suspicions d'infarctus du myocarde avec présence d'une élévation persistante du segment ST ou apparition d'un bloc de branche gauche dans les 12 heures suivant le début des symptômes d'infarctus aigu du myocarde (IAM).

4.2Posologie et mode d’administration

Le traitement par retéplase doit être instauré le plus vite possible après le début des symptômes de l'IAM.

Rapilysin doit être prescrit par des médecins expérimentés dans le maniement d'un traitement thrombolytique et disposant des moyens de surveiller son utilisation.

Posologie de Rapilysin

Rapilysin est administré sous la forme d'un bolus de 10 U suivi d'un second bolus de 10 U 30 minutes plus tard (double bolus).

Chaque bolus est administré par voie intraveineuse lente de 2 minutes. S'assurer que l'injection ne diffuse pas accidentellement en extra veineux.

Héparine et acide acétylsalicylique devront être administrés avant et après l'administration de Rapilysin afin de réduire le risque de re-thrombose.

Posologie de l'héparine

La dose d'héparine recommandée est 5000 UI en bolus avant le traitement par retéplase suivi d'une perfusion de 1000 UI par heure, celle-ci devant être posée après le second bolus de retéplase.

L'héparine doit être poursuivie pendant au moins 24 heures, de préférence 48 à 72 heures, avec un TCA cible entre 1,5 et 2 fois celui du témoin.

Posologie de l’acide acétylsalicylique

La dose initiale d'acide acétylsalicylique avant thrombolyse doit être d'au moins 250 mg (250-350 mg) suivie par 75 à 150 mg par jour jusqu'à la fin de l'hospitalisation.

Population pédiatrique

Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Retéplase est disponible sous forme de lyophilisat dans des flacons à reconstituer avec le contenu de la seringue qui l'accompagne. Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Rapilysin devra de préférence être administré dans une voie veineuse qui lui sera spécifique. Aucun autre médicament ne devra être injecté dans la voie veineuse réservée à la Rapilysin, ni en même temps, ni avant, ni après l'injection de Rapilysin. Ceci s'applique à tous les produits y compris l'héparine et l'acide acétylsalicylique qui devront être administrés avant ou après l'administration de retéplase afin de réduire le risque de re-thrombose.

Lorsqu'il n'est possible d'utiliser qu'une seule voie veineuse, cette voie (y compris les perfusions en Y) doit être rincée soigneusement avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 % avant et après administration de Rapilysin.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Les traitements thrombolytiques augmentant le risque hémorragique, l'utilisation de retéplase est contre-indiquée dans les circonstances suivantes :

-Diathèse hémorragique connue

-Patients traités simultanément par des anticoagulants oraux (par exemple la warfarine sodique)

-Tumeur intracrânienne, malformation artério-veineuse ou anévrisme

-Tumeur avec risque hémorragique élevé

-Antécédents d'accident vasculaire cérébral

-Massage cardiaque externe récent (< 10 jours) prolongé et vigoureux

-Hypertension artérielle sévère non contrôlée

-Ulcère peptique en poussée évolutive

-Hypertension portale (varices œsophagiennes)

-Insuffisance hépatique ou rénale sévère

-Pancréatite aiguë, péricardite, endocardite bactérienne

-Survenue au cours des 3 derniers mois d'une hémorragie majeure, traumatisme majeur ou intervention chirurgicale lourde (par exemple un pontage aorto-coronaire, chirurgie ou traumatisme intracrâniens ou intramédullaires), un accouchement, une biopsie, une ponction antérieure de vaisseaux non compressibles.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Chaque patient susceptible de recevoir retéplase doit faire l'objet d'un examen méticuleux. Pour les informations sur les incompatibilités du produit, voir rubrique 6.2.

Saignements

La complication la plus fréquemment rencontrée lors du traitement par retéplase est le saignement. Les risques du traitement par retéplase peuvent être majorés et doivent être comparés soigneusement aux bénéfices escomptés dans les conditions suivantes :

-Maladie vasculaire cérébrale

-Pression artérielle systolique à l'instauration du traitement > 160 mmHg

-Hémorragie gastro-intestinale ou urogénitale récente (au cours des 10 derniers jours)

-Suspicion de thrombus au niveau du cœur gauche, par ex. rétrécissement mitral avec fibrillation auriculaire

-Thrombophlébite septique ou cathéter artério-veineux obstrué dans un site sérieusement infecté

-Patient âgé de plus de 75 ans

-Toute autre pathologie dans laquelle une hémorragie éventuelle constitue un risque significatif ou serait particulièrement difficile à contrôler en raison de sa localisation.

L'administration concomitante d'héparine peut augmenter le risque hémorragique. La fibrine étant lysée pendant le traitement par retéplase, la survenue d'un saignement au niveau d'un site de ponction récent est possible. Par conséquent, le traitement thrombolytique exige une surveillance attentive de tous les sites hémorragiques éventuels (y compris au niveau des sites d’insertion des cathéters, des points de ponction artérielle ou veineuse, des incisions et des autres points de ponction). L'utilisation d'un cathéter rigide ainsi que les injections intramusculaires et les manipulations non essentielles du patient sont à éviter durant le traitement par retéplase.

Une attention particulière doit être portée quand le produit est utilisé avec d'autres médicaments affectant l'hémostase tels que l'héparine, les héparines de bas poids moléculaire, les héparinoïdes, les anticoagulants oraux et les anti-agrégants plaquettaires autres que l'acide acétylsalicylique, comme le dipyridamole, la ticlopidine, le clopidogrel ou les antagonistes des récepteurs aux GP IIb – IIIa.

En cas de survenue d'un saignement sévère, en particulier d'une hémorragie cérébrale, toute administration concomitante d'héparine doit être arrêtée immédiatement. De plus, le second bolus de retéplase ne doit pas être administré au cas où le saignement sévère se manifesterait avant son administration. Toutefois, il n'est en général pas nécessaire d'administrer des facteurs de coagulation du fait de la demi-vie relativement courte de retéplase. La plupart des patients qui ont des saignements peuvent être pris en charge par arrêt du traitement thrombolytique et anticoagulant, par remplissage vasculaire et par compression manuelle du vaisseau lésé. La protamine doit être envisagée si de l'héparine a été administrée moins de 4 heures avant le début des saignements. Chez les patients ne répondant pas à ces actions conservatrices, le recours à une transfusion de produits adaptés peut être indiqué. Des transfusions de cryoprécipité, de fibrinogène, de plasma frais congelé et de plaquettes

doivent être envisagées avec une réévaluation clinique et biologique après chaque administration. Un taux de fibrinogène de 1 g/l est souhaitable avec une perfusion de cryoprécipité ou de fibrinogène.

A ce jour, il n'existe pas suffisamment de données disponibles chez des patients dont la pression artérielle diastolique est > 100 mmHg avant un traitement thrombolytique par retéplase.

Arythmies

La thrombolyse coronaire peut entraîner des arythmies associées à la re-perfusion. Il est fortement recommandé d'avoir à sa disposition le traitement antiarythmique nécessaire pour lutter contre une bradycardie et/ou une tachyarythmie ventriculaire (par exemple tachycardie ventriculaire ou fibrillation) au moment où retéplase est administré.

Réadministration du traitement

Aucune donnée n'étant disponible, la réadministration de retéplase n'est pas recommandée. Toutefois, aucune formation d'anticorps à retéplase n'a été observée.

En cas de survenue d'une réaction anaphylactoïde, arrêter immédiatement l'injection et instaurer un traitement approprié.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Les analyses rétrospectives des études cliniques n'ont révélé aucune interaction cliniquement significative entre retéplase et les médicaments utilisés concomitamment chez des patients atteints d'infarctus du myocarde à la phase aiguë. L'héparine, les anti-vitamines K et les anti-agrégants plaquettaires (tels que l'acide acétylsalicylique, le dipyridamole et l'abciximab) sont susceptibles d'augmenter le risque d'hémorragie s'ils sont administrés avant, pendant ou après le traitement par retéplase.

Prendre garde à cet effet durant les périodes d'abaissement du fibrinogène plasmatique (jusqu'à 2 jours après traitement fibrinolytique de l'infarctus).

Pour les informations sur les incompatibilités du produit, voir paragraphe 4.2.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de retéplase chez la femme enceinte. Les seules données pertinentes disponibles font référence à des études conduites chez les lapins, qui ont mis en évidence des saignements vaginaux associés à des avortements (voir rubrique 5.3.). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.

En dehors de circonstances mettant en jeu le pronostic vital, Rapilysin ne doit pas être utilisée chez la femme enceinte.

Allaitement

Le passage de retéplase dans le lait maternel n'est pas connu. Le lait maternel ne doit pas être utilisé pendant les 24 heures suivant la thrombolyse.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L’effet indésirable le plus fréquemment associé au traitement par retéplase est l’hémorragie, de façon prédominante au site d’injection. Des réactions locales au site d’injection peuvent également survenir.

plasminogène, un effet rebond survient ensuite, durant lequel le fibrinogène atteint un maximum au bout de 9 jours et reste élevé jusqu'au 18ème jour.

La diminution des valeurs plasmatiques de plasminogène et d'α2-antiplasmine se normalise en 1 à

3 jours. Les taux de facteur V, de facteur VIII, d' 2-macroglobuline, et d'inhibiteur de la C1-estérase sont légèrement réduits mais se normalisent en 1 à 2 jours. L'activité de l'inhibiteur 1 de l'activateur du plasminogène (IAP-1) peut être réduite à zéro, mais se normalise rapidement en moins de deux heures, reflétant un effet rebond. Les taux de fragment 1 de l'activateur de la prothrombine et du complexe thrombine-antithrombine-III augmentent pendant la thrombolyse, indiquant une production de thrombine dont la signification clinique est inconnue.

Efficacité et sécurité clinique

Une vaste étude comparative de mortalité (INJECT) portant sur 6000 patients environ a montré que retéplase réduisait l'incidence de l'insuffisance cardiaque (critère d'efficacité secondaire) de manière significative et était au moins aussi efficace en termes de réduction de la mortalité (critère d'efficacité primaire) que la streptokinase. Dans deux études cliniques (RAPID I et II) ayant pour premier objectif la reperfusion de l'artère coronaire, retéplase était associé à des taux de reperfusion précoce plus élevés (critère d'efficacité primaire), ainsi qu'une incidence plus faible d'insuffisance cardiaque (critère d'efficacité secondaire) que l'altéplase (mode d'administration en 3 heures et protocole "accéléré"). Un essai clinique sur environ 15 000 patients comparant retéplase à altéplase en protocole accéléré (GUSTO III) (randomisation de type 2:1 retéplase versus altéplase) n'a pas montré de différence statistiquement significative sur le critère principal de la mortalité à 30 jours (retéplase : 7,47 %, altéplace 7,23 %, p = 0,61) ou sur le critère combiné associant la mortalité à 30 jours et les accidents vasculaires cérébraux invalidants non fatal (retéplase : 7,89 %, altéplase 7,88 %, p = 0,99). Le taux global d'accident vasculaire cérébral était de 1,64 % dans le groupe retéplase et de 1,79 % dans le groupe altéplase. Dans le groupe retéplase, 49,4 % de ces accidents vasculaires cérébraux ont été fatals et 27,1 % ont été invalidants. Dans le groupe altéplase 33,0 % ont été fatals et 39,8 % invalidants.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Elimination

Après injection intraveineuse d'un double bolus de 10 + 10 U chez des patients atteints d'infarctus du myocarde à la phase aiguë, l'antigène retéplase est distribué dans le plasma avec une demi-vie

principale (t1/2 ) de 18 5 min et éliminé avec une demi-vie terminale (t½) de 5,5 heures 12,5 min et une clairance plasmatique de 121 25 ml/min. L'activité de retéplase est éliminée du plasma au

taux de 283 101 ml/min, soit une demi-vie principale (t1/2) de 14,6 6,7 min et une demi-vie terminale (t½) de 1,6 heures 39 min. Seules de faibles quantités de retéplase ont été détectées

immunologiquement dans l'urine. Des données précises sur les voies d'élimination de retéplase chez l'homme ne sont pas disponibles et les conséquences d'une insuffisance rénale ou hépatique ne sont pas connues. Des expériences chez le rat ont indiqué que le foie et les reins sont les organes principaux de l'absorption active et de la dégradation lysosomale.

D'autres études effectuées in vitro sur du plasma humain suggèrent que la complexation entre l'inactivateur C1, l' 2-antiplasmine et l' 2-antitrypsine contribue à l'inactivation de retéplase dans le plasma. La contribution relative des inhibiteurs dans l'inactivation de retéplase diminue de la façon suivante : inactivateur-C1> 2-antiplasmine> 2-antitrypsine.

La demi-vie de retéplase est augmentée chez les patients atteints d'IAM par rapport aux volontaires sains. Une augmentation supplémentaire de la demi-vie d'activité chez les patients en infarctus du myocarde et dont les fonctions rénale et hépatique sont sérieusement altérées ne doit pas être exclue, mais il n'existe pas de données cliniques concernant la pharmacocinétique de retéplase chez ces patients. Les données chez l'animal montrent que, dans le cas d'une insuffisance rénale sévère avec une forte augmentation des taux de créatinine sérique et d'urée plasmatique, une augmentation de la demi- vie de retéplase doit être attendue. Une insuffisance rénale modérée ne modifie pas significativement le profil pharmacocinétique de retéplase.

5.3Données de sécurité précliniques

Des études de toxicité aiguë ont été effectuées chez le rat, le lapin et le singe. Des études de toxicité subaiguë ont été réalisées chez le rat, le chien et le singe. Le symptôme aigu prédominant après administration de fortes doses uniques de retéplase chez le rat et le lapin a été une apathie transitoire peu de temps après l'injection. Chez le singe cynomolgus, l'effet sédatif allait d'une légère apathie jusqu'à la perte de connaissance, causée par une baisse dose-dépendante et réversible de la pression artérielle. Il y a eu une hémorragie locale importante au site d'injection.

Les études de toxicité subaiguë n'ont révélé aucun effet indésirable inattendu. Chez le chien, l'administration répétée du peptide retéplase d'origine humaine a entraîné des réactions immuno- allergiques. La génotoxicité de retéplase a été exclue par toute une batterie de tests comportant différents critères génétiques in vitro et in vivo.

Des études toxicologiques de reproduction ont été effectuées chez le rat (étude de fertilité et d'embryo- fœtotoxicité incluant la période de mise à bas) et chez les lapins ( étude d'embryo-fœtotoxicité de recherche de dose uniquement). Chez les rats, espèce insensible aux effets pharmacologiques de retéplase, aucun effet indésirable sur la fertilité, le développement embryo-fœtal ou le nouveau né n'a été observé. Chez les lapins, des saignements vaginaux et des avortements peut être associés aux modifications de l'hémostase, mais sans anomalies fœtales, ont été observés. Aucune étude de toxicité pré- et postnatale n'a été conduite avec retéplase.

6.DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Poudre:

Acide tranexamique,

Phosphate dipotassique,

Acide phosphorique,

Saccharose,

Polysorbate 80

Solvant:

Eau pour préparations injectables

6.2Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec de l'héparine et/ou de l'acide acétylsalicylique. En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

L’héparine et Rapilysin sont incompatibles lorsqu’ils sont associés dans une même solution. D’autres incompatibilités peuvent également exister. Aucun autre médicament ne devra être ajouté à la solution injectable.

6.3Durée de conservation

Durée de conservation de l’emballage destiné à la vente : 3 ans.

Produit reconstitué :

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 8 heures entre 2° et 30°C, après dissolution dans de l’eau pour préparations injectables.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les délais et conditions de conservation avant utilisation sont sous la responsabilité de l’utilisateur.

9.La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. Un contrôle visuel de la solution est nécessaire après la reconstitution. Seules les solutions limpides et incolores doivent être injectées. Si la solution n'est pas limpide ou incolore, elle ne devra pas être utilisée.

10.Aucun autre médicament ne devra être injecté dans la voie veineuse réservée à la Rapilysin, ni en même temps, ni avant, ni après l'injection de Rapilysin. Ceci s'applique à tous les produits y compris l'héparine et l'acide acétylsalicylique qui devront être administrés avant ou après l'administration de retéplase afin de réduire le risque de re-thrombose.

11.Lorsqu'il n'est possible d'utiliser qu'une seule voie veineuse, cette voie (y compris les perfusions en Y) doit être rincée soigneusement avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 % avant et après administration de Rapilysin (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d'administration).

Tout médicamentnon utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegi 76-78 220 Hafnarfjordur Islande

8.NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/96/018/001

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 29 août 1996

Date du dernier renouvellement : 29 août 2006

10.DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence Européenne des Médicaments : http://www.ema.europa.eu