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Rekovelle (follitropin delta) – Résumé des caractéristiques du produit - G03GA

Updated on site: 09-Oct-2017

Nom du médicamentRekovelle
Code ATCG03GA
Substancefollitropin delta
FabricantFerring Pharmaceuticals A/S

Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

REKOVELLE 12 microgrammes/0,36 mL solution injectable

REKOVELLE 36 microgrammes/1,08 mL solution injectable

REKOVELLE 72 microgrammes/2,16 mL solution injectable

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

REKOVELLE 12 microgrammes/0,36 mL solution injectable

Une cartouche multidose contient 12 microgrammes de follitropine delta* dans 0,36 mL de solution. REKOVELLE 36 microgrammes/1,08 mL solution injectable

Une cartouche multidose contient 36 microgrammes de follitropine delta* dans 1,08 mL de solution. REKOVELLE 72 microgrammes/2,16 ml solution injectable

Une cartouche multidose contient 72 microgrammes de follitropine delta* dans 2,16 mL de solution.

Un mL de solution contient 33,3 microgrammes de follitropine delta

*hormone folliculo-stimulante (FSH) humaine recombinante produite à partir d’une lignée cellulaire humaine (PER.C6) par la technologie de l'ADN recombinant.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable (injection)

Solution limpide et incolore.

Le pH de la solution est de 6,0 à 7,0.

4.INFORMATIONS CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Stimulation ovarienne contrôlée pour induire le développement de follicules multiples, chez les femmes entreprenant un programme d’Assistance Médicale à la Procréation (AMP) tel que la fécondation in vitro (FIV) ou la FIV avec injection intracytoplasmique de spermatozoïdes (ICSI).

Il n’y a pas d’expérience clinique avec REKOVELLE dans le cadre d’un protocole long avec agoniste de la GnRH (voir rubrique 5.1).

4.2Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience du traitement des troubles de la fertilité.

Posologie

La posologie de REKOVELLE est individualisée pour chaque patiente et a pour objectif d’obtenir une réponse ovarienne associée à un profil favorable de tolérance/efficacité, c’est-à-dire a pour objectif

d’obtenir un nombre suffisant d’ovocytes prélevés et de réduire le nombre d’interventions pour prévenir le syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO). REKOVELLE est dosé en microgrammes (voir rubrique 5.1). Le schéma posologique est spécifique à REKOVELLE et la dose en microgrammes ne peut pas être appliquée à d'autres gonadotrophines.

Pour le premier cycle de traitement, la posologie quotidienne individualisée est déterminée en fonction du taux sérique d'hormone anti-müllérienne (AMH) de la patiente et de son poids corporel. La posologie doit être basée sur un dosage d'AMH récent (c'est-à-dire réalisé au cours des 12 derniers mois), mesuré par le test diagnostique du laboratoire Roche suivant: test immunologique ELECSYS AMH Plus (voir section 4.4). La posologie quotidienne individualisée doit être maintenue pendant toute la durée de la stimulation. Chez les femmes ayant un taux d'AMH<15 pmol/L, la dose quotidienne est de 12 microgrammes, indépendamment du poids corporel. Chez les femmes ayant un taux d'AMH ≥15 pmol/L, la dose quotidienne décroît de 0,19 à 0,10 microgrammes/kg en fonction de l'augmentation du taux d'AMH (Tableau 1). La dose doit être arrondie au 0,33 microgramme le plus proche pour correspondre à la graduation du stylo pour injection. La dose quotidienne maximale pour le premier cycle de traitement est de 12 microgrammes.

Pour le calcul de la dose de REKOVELLE, le poids corporel doit être mesuré sans chaussures ni manteau, juste avant le début de la stimulation.

Tableau 1 Schéma d'administration

Taux d’AMH

<15

15-16

19-20

21-22

23-24

25-27

28-32

33-39

≥40

(pmol/L)

0,19

0,18

0,17

0,16

0,15

0,14

0,13

0,12

0,11

0,10

Dose quotidienne

fixe de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

REKOVELLE

µg

 

 

 

 

µg/kg

 

 

 

 

Le taux d'AMH doit être exprimé en pmol/L et doit être arrondi au nombre entier le plus proche. Si le taux d'AMH est exprimé en ng/mL, le taux doit être converti en pmol/L en le multipliant par 7,14 avant utilisation (ng/mL x 7,14 = pmol/L).

µg : microgrammes

Le traitement par REKOVELLE doit être initié 2 ou 3 jours après le début du cycle menstruel, et doit

être poursuivi jusqu'à ce qu'un développement folliculaire adéquat (≥3 follicules ≥17 mm) ait été obtenu, ce qui se produit en moyenne vers le neuvième jour de traitement (entre 5 et 20 jours). Une injection unique de 250 microgrammes de gonadotrophine chorionique humaine (hCG) recombinante ou de 5 000 UI d’hCG est administrée pour induire la maturation folliculaire finale. Chez les patientes ayant un développement folliculaire excessif (25 ou plus de 25 follicules ≥12 mm), le traitement par REKOVELLE doit être arrêté et le déclenchement de la maturation folliculaire finale par hCG ne doit pas être réalisé.

Pour les cycles de traitement ultérieurs, la dose quotidienne de REKOVELLE doit être maintenue ou modifiée en fonction de la réponse ovarienne de la patiente au cours du cycle précédent. Si la patiente a présenté une réponse ovarienne adéquate au cours du cycle précédent sans développer de SHO, la même dose quotidienne devra être utilisée. En cas d'hypo-réponse ovarienne au cours du cycle précédent, la dose quotidienne du cycle suivant devra être augmentée de 25% ou 50%, selon le degré de réponse observé. En cas d'hyper-réponse ovarienne au cours du cycle précédent, la dose quotidienne du cycle suivant devra être diminuée de 20% ou 33%, selon le degré de réponse observé. Chez les patientes ayant développé un SHO ou ayant été à risque de développer un SHO au cours d'un précédent cycle, la dose quotidienne du cycle suivant sera inférieure de 33% à la dose utilisée dans le cycle ayant induit un SHO ou un risque de SHO. La dose quotidienne maximale est de

24 microgrammes.

Patientes avec insuffisance rénale et hépatique

La sécurité, l'efficacité et les propriétés pharmacocinétiques de REKOVELLE chez les patientes présentant une insuffisance rénale ou hépatique n'ont pas été spécifiquement étudiées dans des études

cliniques. Bien que limitées, les données n’indiquent pas la nécessité d'appliquer un schéma d'administration de REKOVELLE différent dans cette population de patientes (voir rubrique 4.4).

Patientes anovulatoires présentant un syndrome des ovaires polykystiques

Aucune étude n’a été réalisée chez des patientes anovulatoires présentant un syndrome des ovaires polykystiques. Des patientes normo-ovulatoires ayant des ovaires polykystiques ont été incluses dans les études cliniques (voir la rubrique 5.1).

Population âgée

Il n'y a pas d'utilisation justifiée de REKOVELLE dans la population âgée.

Population pédiatrique

Il n'y a pas d'utilisation justifiée de REKOVELLE dans la population pédiatrique.

Mode d’administration

La cartouche est conçue pour être utilisée en association avec le stylo pour injection REKOVELLE. REKOVELLE doit être administré par voie sous-cutanée, de préférence dans la paroi abdominale. La première injection doit être effectuée sous surveillance médicale directe. Les patientes doivent être entraînées à l'utilisation du stylo pour injection REKOVELLE et à la réalisation des injections. L'auto- injection ne doit être réalisée que par des patientes très motivées, correctement formées et pouvant disposer de conseils avisés.

Pour les instructions relatives à l'administration avec le stylo pour injection REKOVELLE, veuillez vous reporter au ”Mode d’emploi” fourni avec le stylo.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

tumeurs de l'hypothalamus ou de l'hypophyse

hypertrophie ovarienne ou kyste ovarien non dû à un syndrome des ovaires polykystiques

saignements gynécologiques d'étiologie inconnue (voir rubrique 4.4)

carcinome ovarien, utérin ou mammaire (voir rubrique 4.4)

Dans les cas suivants, l'issue du traitement est peu susceptible d'être favorable ; par conséquent, REKOVELLE ne doit pas être administré :

insuffisance ovarienne primaire

malformations des organes génitaux incompatibles avec une grossesse

fibromes utérins incompatibles avec une grossesse

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

REKOVELLE contient une substance gonadotrope puissante susceptible de provoquer des réactions indésirables légères à sévères, et ne doit être utilisé que par des médecins connaissant parfaitement les problèmes d'infertilité et leur prise en charge.

Un traitement par gonadotrophines nécessite une certaine disponibilité de la part des médecins et des professionnels de santé, ainsi que la disponibilité de moyens de suivi appropriés. Une utilisation sûre et efficace de REKOVELLE nécessite une surveillance de la réponse ovarienne par échographie, seule ou en association avec un dosage des taux sériques d'œstradiol, à intervalles réguliers. La dose de REKOVELLE est individualisée pour chaque patiente afin d'obtenir une réponse ovarienne avec un profil favorable de sécurité/efficacité. La réponse à l’administration de FSH peut varier d’une patiente à l’autre, certaines patientes pouvant présenter une réponse faible à la FSH et d’autres une réponse excessive.

Avant de débuter le traitement, l'infertilité du couple doit être correctement évaluée, de même que les éventuelles contre-indications à une grossesse. En particulier, les patientes doivent être évaluées au

regard de l'hypothyroïdie et de l'hyperprolactinémie, et un traitement spécifique approprié devra être administré.

Pour la détermination de la dose REKOVELLE, il n’est pas recommandé d’utiliser des résultats obtenus avec d'autres tests que le test immunologique ELECSYS AMH Plus de Roche car il n'y a actuellement pas de standardisation des tests AMH disponibles.

Les patientes traitées pour stimuler la croissance folliculaire peuvent présenter une hypertrophie ovarienne et être à risque de développer un SHO. Le respect des doses et du schéma d'administration de REKOVELLE, ainsi qu'une surveillance attentive du traitement minimiseront l'incidence de tels évènements.

Syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO)

Un certain degré d'hypertrophie ovarienne constitue un effet attendu de la stimulation ovarienne contrôlée. Cet effet est plus fréquemment observé chez les patientes présentant un syndrome des ovaires polykystiques et régresse généralement sans traitement. À la différence de l'hypertrophie ovarienne simple, le SHO est un état qui peut se manifester avec des degrés croissants de sévérité. II comprend une hypertrophie ovarienne marquée, des taux sériques élevés de stéroïdes sexuels, et une augmentation de la perméabilité vasculaire qui peut entraîner une accumulation de liquide dans les cavités péritonéale, pleurale et, dans de rares cas, dans le péricarde.

Il est important de souligner la nécessité d'une surveillance attentive et régulière du développement folliculaire afin de réduire le risque de SHO. Les symptômes suivants peuvent être observés dans les cas sévères de SHO : douleur abdominale, inconfort et ballonnements, hypertrophie ovarienne sévère, prise de poids, dyspnée, oligurie et symptômes gastro-intestinaux incluant nausées, vomissements et diarrhées. L'évaluation clinique peut révéler une hypovolémie, une hémoconcentration, des déséquilibres électrolytiques, une ascite, un hémopéritoine, un épanchement pleural, un hydrothorax, ou une détresse respiratoire aiguë. Très rarement, le SHO sévère peut s’accompagner de complications à type de torsion ovarienne ou d’événements thromboemboliques tels qu'une embolie pulmonaire, un AVC ischémique ou un infarctus du myocarde.

Une réponse ovarienne excessive à un traitement par gonadotrophines induit rarement un SHO, sauf si une hCG est administrée pour déclencher la maturation finale des follicules. En outre, la sévérité et la durée du SHO peuvent être accrues par une grossesse. Par conséquent, en cas d'hyperstimulation ovarienne, il est recommandé de ne pas administrer d’hCG et de conseiller à la patiente de ne pas avoir de rapport sexuel ou d'utiliser des méthodes barrières de contraception pendant au moins 4 jours. Le SHO peut évoluer rapidement (dans les 24 heures à plusieurs jours) pour devenir une affection médicale grave. Il survient le plus souvent après l’arrêt du traitement hormonal. De même, à la suite des modifications hormonales au cours de la grossesse, un développement tardif de SHO peut survenir. En raison du risque de développer un SHO, les patientes doivent être suivies pendant au moins deux semaines après le déclenchement de la maturation finale des follicules.

Événements thromboemboliques

Les femmes atteintes d’une maladie thromboembolique actuelle ou récente, présentant des facteurs de risque généralement reconnus d'événements thromboemboliques, tels que des antécédents personnels ou familiaux, une obésité sévère (indice de masse corporelle >30 kg/m2) ou une thrombophilie, peuvent présenter un risque majoré d'événement thromboembolique veineux ou artériel, pendant ou après le traitement par gonadotrophines. Le traitement par gonadotrophines peut en outre majorer le risque d'aggravation ou de survenue de ces événements. Chez ces femmes, les bénéfices de l'administration de gonadotrophines doivent être évalués par rapport aux risques. Il convient cependant de noter que la grossesse elle-même ainsi que le SHO entraînent également un risque accru d'événements thromboemboliques.

Torsion ovarienne

La survenue de torsions ovariennes a été rapportée au cours de cycles d'AMP. Elle peut être associée à d'autres facteurs de risque comme le SHO, la grossesse, une chirurgie abdominale antérieure, un antécédent de torsion ovarienne, des antécédents ou la présence de kyste ovarien ou d’ovaires polykystiques . Les lésions de l’ovaire dues à la réduction de l'apport sanguin peuvent être limitées par un diagnostic précoce et une détorsion immédiate.

Grossesse multiple

La grossesse multiple est associée à un risque plus élevé de complications maternelle et périnatale. Chez les patientes entreprenant des procédures d'AMP, le risque de grossesse multiple est essentiellement associé au nombre d'embryons transférés, à leur qualité et à l'âge de la patiente, bien que des grossesses gémellaires puissent, dans de rares cas, se développer à la suite d'un transfert d'embryon unique. Les patientes doivent être informées du risque potentiel de naissances multiples avant de débuter le traitement.

Fausse couche

L'incidence des fausses couches spontanées ou des avortements est plus élevée chez les patientes suivant un traitement de Procréation médicalement assistée dans le cadre d’une AMP qu'après une conception naturelle.

Grossesse ectopique

Les femmes ayant un antécédent de pathologie tubaire sont à risque de grossesse ectopique, que la grossesse ait été obtenue spontanément ou dans le cadre de traitements pour l’infertilité. La prévalence des grossesses ectopiques après une AMP serait plus élevée que dans la population générale.

Tumeurs de l'appareil reproducteur

Des tumeurs bénignes et malignes de l'ovaire et d'autres organes de la reproduction ont été rapportés chez des femmes ayant eu recours à plusieurs traitements médicaux pour traiter l’infertilité. Il n'a pas été établi si un traitement par gonadotrophines augmente ou non le risque de ces tumeurs chez les femmes infertiles.

Malformation congénitale

La prévalence des malformations congénitales après une AMP peut être légèrement plus élevée qu'après une conception spontanée. Ceci peut être dû à des différences dans les caractéristiques parentales (par exemple : âge de la mère, caractéristiques du sperme et aux grossesses multiples.

Autres conditions médicales

Les conditions médicales contre-indiquant une grossesse doivent également être évaluées avant de débuter un traitement par REKOVELLE.

Insuffisance rénale et hépatique

REKOVELLE n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique modérée / sévère.

Teneur en sodium

REKOVELLE contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement "sans sodium".

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec REKOVELLE. Aucune interaction cliniquement significative avec d'autres médicaments n’a été rapportée et n’est attendue durant le traitement par REKOVELLE.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

REKOVELLE n'est pas indiqué pendant la grossesse. Aucun risque tératogène n'a été rapporté suite à une stimulation ovarienne contrôlée lors de l'utilisation clinique de gonadotrophines. Il n'existe pas de données relatives à l'exposition involontaire à REKOVELLE chez des femmes enceintes. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction avec des doses de REKOVELLE supérieures à la dose maximale recommandée chez l'homme (voir rubrique 5.3).

Allaitement

REKOVELLE n'est pas indiqué pendant l'allaitement.

Fertilité

REKOVELLE est indiqué dans le traitement de l’infertilité (voir rubrique 4.1).

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

REKOVELLE n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées pendant le traitement par REKOVELLE sont les céphalées, la gêne pelvienne, le SHO, les douleurs pelviennes, les nausées, les douleurs des annexes de l'utérus et la fatigue. La fréquence de ces réactions indésirables peut diminuer avec les cycles de traitement répétés, comme cela a été observé dans les essais cliniques.

Liste des réactions indésirables

Le tableau ci-dessous (Tableau 2) présente les réactions indésirables observées chez les patientes traitées par REKOVELLE dans la cadre des essais cliniques pivots, conformément aux classes de systèmes d'organe MedDRA et à la fréquence comme suit : fréquent (≥1/100, <1/10) et peu fréquent (≥1/1000,

<1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 2 Réactions indésirables dans les essais cliniques pivots

Classe de système d’organe

Fréquent

Peu fréquent

(≥1/100, <1/10)

(≥1/1 000,<1/100)

 

Affections psychiatriques

 

Sautes d'humeur

 

 

 

Affections du système nerveux

Céphalées

Somnolence

 

 

Étourdissements

 

 

 

Affections gastro-intestinales

Nausées

Diarrhée

 

 

Vomissements

 

 

Constipation

 

 

Gênes abdominales

Affections des organes de

SHO

Hémorragies vaginales

reproduction et du sein

Douleurs pelviennes

Douleurs de la poitrine

 

Douleurs des annexes de

Sensibilité de la poitrine

 

l'utérus

 

 

Gêne pelvienne

 

Troubles généraux et anomalies

Fatigue

 

au site d’administration

 

 

 

 

 

Description de certaines réactions indésirables

Le SHO est un risque intrinsèque de la stimulation ovarienne. Les symptômes gastro-intestinaux connus associés au SHO incluent les douleurs abdominales, la gêne et le ballonnement abdominal, ainsi que les nausées, les vomissements et les diarrhées. La torsion ovarienne et les événements thromboemboliques sont connus pour constituer des complications rares du traitement par stimulation ovarienne (voir rubrique 4.4).

L’immunogénicité en termes de développement d'anticorps anti-FSH est un risque potentiel d’un traitement par gonadotrophine (voir rubrique 5.1).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration décrit en Annexe V.

4.9Surdosage

Les effets d'un surdosage ne sont pas connus ; néanmoins, il existe un risque de survenue d’un SHO (voir rubrique 4.4).

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : hormones sexuelles et modulateurs du système génital, gonadotrophines,

Code ATC : G03GA10

Mécanisme d’action

L’effet le plus important résultant de l'administration parentérale de FSH est le développement de plusieurs follicules matures.

La follitropine delta est une FSH humaine recombinante. Les séquences d'acides aminés des deux sous-unités de FSH de la follitropine delta sont identiques aux séquences de la FSH humaine endogène. Étant donné que la follitropine delta est produite à partir d’une lignée cellulaire humaine PER.C6, le profil de glycosylation est différent de celui de la follitropine alpha et de la follitropine bêta.

Effets pharmacodynamiques

Après l'administration quotidienne de doses équivalentes en UI de REKOVELLE et de follitropine alfa, déterminées par la recherche de l'activité biologique in vivo chez le rat (test de Steelman-Pohley), une réponse ovarienne plus élevée (synthèse d'œstradiol, d'inhibine B et volume folliculaire) a été observée chez les patientes après administration de REKOVELLE comparé à la follitropine alfa. Dans la mesure où l'activité biologique déterminée chez le rat pourrait ne pas refléter complètement la puissance de la FSH de REKOVELLE chez l'homme, REKOVELLE est dosé en microgrammes et non en UI.

Le nombre d'ovocytes ponctionnés augmente avec la dose de REKOVELLE et la concentration sérique d'AMH. À l'inverse, l'augmentation du poids corporel entraîne une diminution du nombre d'ovocytes ponctionnés (cliniquement pertinent pour les doses de REKOVELLE inférieures à

12 microgrammes uniquement). Le schéma d'administration de REKOVELLE en résultant est présenté en rubrique 4.2.

Efficacité et sécurité cliniques

L’étude ESTHER-1 était contrôlée, randomisée, en aveugle pour l’évaluateur, et incluait 1 326 patientes en FIV/ICSI. L’étude comparait le schéma d'administration individualisé de REKOVELLE selon lequel la dose quotidienne est déterminée pour chaque patiente et reste fixe tout au long de la stimulation, sans ajustement (voir rubrique 4.2), à la follitropine alfa quantifiée par unité de masse à

une dose initiale de 11 microgrammes (150 UI) pendant les cinq premiers jours, suivis d'ajustements posologiques à partir du jour 6 de la stimulation, sur la base du développement folliculaire dans un protocole avec antagoniste de la GnRH. Les patientes étaient âgées de 40 ans maximum et avaient des cycles menstruels réguliers présumés ovulatoires. Le transfert simple de blastocystes le jour 5 était obligatoire, sauf pour les patientes âgées de 38-40 ans chez lesquelles un double transfert de blastocystes était réalisé en l'absence de blastocystes de bonne qualité. Les deux co-critères primaires de jugement étaient le taux de grossesse évolutive et le taux d'implantation évolutive en cycle frais, définis respectivement par un minimum d'un foetus viable dans l'utérus, 10-11 semaines après le transfert, et le nombre de foetus viables dans l'utérus, 10-11 semaines après le transfert divisé par le nombre de blastocystes transférés.

L'étude a démontré que REKOVELLE était au moins aussi efficace que la follitropine alfa en termes de taux de grossesse évolutive et de taux d'implantation évolutive, comme illustré dans le Tableau 3.

Tableau 3 Taux de grossesse évolutive et taux d'implantation évolutive dans l’étude ESTHER-1

 

REKOVELLE

Follitropine

Différence [IC 95%]

 

dans un schéma

alfa

 

 

d'administration

 

 

 

individualisé

 

 

 

(N=665)

(N=661)

 

Taux de grossesse évolutive

30,7%

31,6%

-0,9% [-5,9%; 4,1%]

Taux d'implantation évolutive

35,2%

35,8%

-0,6% [-6,1%; 4,8%]

 

 

 

 

Population : toutes les patientes randomisées et exposées

L'impact du schéma d'administration de REKOVELLE basé sur le taux d'AMH a également été évalué dans les critères de jugement secondaires, notamment sur la réponse ovarienne et la gestion du risque de SHO.

Dans l’ensemble de la population de l’étude, le nombre moyen d'ovocytes recueillis était de 10,0 ± 5,6 avec REKOVELLE (N = 636) dans le schéma posologique individualisé et de 10,4 ± 6,5 avec la follitropine alfa (N = 643) à une dose initiale de 150 UI suivie par des ajustements de dose.

Parmi les patientes avec un taux d’AMH ≥15 pmol / L, la réponse ovarienne avec REKOVELLE (N = 355) et avec la follitropine alfa (N = 353) était respectivement la suivante: nombre moyen d'ovocytes recueillis 11,6 ± 5,9 et 13,3 ± 6,9, et proportion de patientes avec ≥ 20 ovocytes 10,1% (36/355) et 15,6% (55/353).

Chez les patientes normo-ovulatoires ayant des ovaires polykystiques, l'incidence de SHO précoce modéré/sévère et/ou de mesures de prévention du SHO précoce était de 7,7% avec REKOVELLE, et de 26,7% avec la follitropine alfa.

Tolérance – immunogénicité

Les anticorps anti-FSH ont été mesurés avant et après administration chez les patientes entreprenant jusqu'à trois cycles de traitement répétés avec REKOVELLE (665 patientes dans le cycle 1 de l’étude ESTHER-1, et 252 patientes dans le cycle 2 et 95 patientes dans le cycle 3 de l’étude ESTHER-2). L'incidence des anticorps anti-FSH après traitement par REKOVELLE était de 1,1% dans le cycle 1, de 0,8% dans le cycle 2 et de 1,1% dans le cycle 3. Ces taux étaient similaires à l'incidence des anticorps anti-FSH préexistants avant l'exposition à REKOVELLE dans le cycle 1, qui était de 1,4%, et comparables aux incidences d'anticorps anti-FSH après traitement par follitropine alfa. Chez toutes les patientes ayant des anticorps anti-FSH, les titres étaient indétectables ou très bas, et sans capacité neutralisante. Le traitement répété par REKOVELLE chez les patientes ayant des anticorps anti-FSH préexistants ou induits par le traitement n'augmentait pas le titre d'anticorps, n'était pas associé à une diminution de la réponse ovarienne, et n'induisait pas d'événements indésirables d'origine immunologique.

Il n’y a pas d’expérience clinique avec REKOVELLE en protocole long avec agoniste de la GnRH .

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Le profil pharmacocinétique de la follitropine delta a été étudié chez des femmes en bonne santé et chez des patientes entreprenant une FIV/ICSI avec stimulation ovarienne contrôlée. Après administrations sous-cutanées quotidiennes répétées, REKOVELLE atteint l'état d'équilibre dans les 6 à 7 jours, avec une concentration trois fois plus élevée comparée à celle suivant la première dose. Les taux circulants de follitropine delta sont inversement associés au poids corporel, ce qui est en faveur du schéma d'administration individualisé basé sur le poids corporel. La follitropine delta donne lieu à une exposition plus importante que la follitropine alfa.

Absorption

Après administration sous-cutanée quotidienne de REKOVELLE, le délai jusqu'à la concentration sérique maximale est de 10 heures. La biodisponibilité absolue est d'environ 64%.

Distribution

Le volume de distribution apparent est d'environ 25 L après administration sous cutanée et le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 9 L après administration intra veineuse. Dans l’intervalle de dose thérapeutique, l'exposition à la follitropine delta augmente proportionnellement à la dose.

Élimination

Après administration sous cutanée, la clairance apparente de la follitropine delta est de 0,6 L/h et la clairance après administration intra veineuse est de 0,3 L/h. La demi-vie d'élimination terminale est de 40 heures après administration sous-cutanée d’une dose unique, et est de 28 heures après administration sous-cutanée répétée . La clairance apparente de la follitropine delta est faible, à savoir 0,6 L / h après administration sous-cutanée multiple, conduisant à une forte exposition. La follitropine delta devrait être éliminée de la même manière que les autres follitropines, à savoir essentiellement par les reins. La fraction de follitropine delta excrétée dans l'urine sous forme inchangée a été estimée à 9%.

5.3Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, et de tolérance locale n'ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Le surdosage de follitropine delta a produit des actions pharmacologiques ou pharmacologiques exagérées. La follitropine delta a un effet défavorable sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez les rats lorsqu'elle est administrée à des doses

≥0,8 microgrammes/kg/jour, ce qui est supérieur à la dose maximale recommandée chez l'homme. La pertinence de ces observations pour l'utilisation clinique de REKOVELLE est limitée.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Phénol

Polysorbate 20

L-méthionine

Sulfate de sodium décahydraté

Phosphate disodique dodécahydraté

Acide phosphorique concentré (pour ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)

Eau pour préparation injectable

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

3 ans

Après la première ouverture : 28 jours à une température ne dépassant pas 25 °C. Garder la cartouche dans le stylo pour injection REKOVELLE.

6.4Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (2°C – 8°C). Ne pas congeler.

Avant la première utilisation, à conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

REKOVELLE peut être conservé hors du réfrigérateur, sans être réfrigéré à nouveau, à une température ne dépassant pas 25 °C pendant une durée maximale de 3 mois (cette durée maximale de 3 mois inclut la période d’utilisation après la première ouverture). Le produit doit ensuite être jeté.

Pour les conditions de conservation du médicament après la première utilisation, voir la rubrique 6.3.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

REKOVELLE 12 microgrammes/0,36 mL solution injectable

Cartouche multidose de 3 mL (verre de type I) munie d’un piston (caoutchouc en halobutyle) et d’un opercule de sertissage (aluminium) avec un bouchon (caoutchouc). Chaque cartouche contient

0,36 mL de solution.

Boîte de 1 cartouche et 3 aiguilles (acier inoxydable) à utiliser avec le stylo pour injection REKOVELLE.

REKOVELLE 36 microgrammes/1,08 mL solution injectable

Cartouche multidose de 3 mL (verre de type I) munie d’un piston (caoutchouc en halobutyle) et d’un opercule de sertissage (aluminium) avec un bouchon (caoutchouc). Chaque cartouche contient

1 ,08 mL de solution.

Boîte de 1 cartouche et 6 aiguilles (acier inoxydable) à utiliser avec le stylo pour injection REKOVELLE.

REKOVELLE 72 microgrammes/2,16 mL solution injectable

Cartouche multidose de 3 mL (verre de type I) munie d’un piston (caoutchouc en halobutyle) et d’un opercule de sertissage (aluminium) avec un bouchon (caoutchouc). Chaque cartouche contient

2,16 mL de solution.

Boîte de 1 cartouche et 9 aiguilles (acier inoxydable) à utiliser avec le stylo pour injection REKOVELLE.

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

La solution ne doit pas être administrée si elle contient des particules ou si elle n'est pas limpide.

REKOVELLE est destiné à être utilisé avec le stylo pour injection REKOVELLE fourni séparément. Les instructions d'utilisation du stylo doivent être suivies. Éliminez les aiguilles usagées immédiatement après l'injection.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Ferring Pharmaceuticals A/S

Kay Fiskers Plads 11

2300 Copenhagen S

Danemark

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/16/1150/001

EU/1/16/1150/002

EU/1/16/1150/003

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation: 12 décembre 2016

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

REKOVELLE 12 microgrammes/0,36 mL solution injectable en stylo prérempli REKOVELLE 36 microgrammes/1,08 mL solution injectable en stylo prérempli REKOVELLE 72 microgrammes/2,16 mL solution injectable en stylo prérempli

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

REKOVELLE 12 microgrammes/0,36 mL solution injectable

Un stylo multidose prérempli délivre 12 microgrammes de follitropine delta* dans 0,36 mL de solution.

REKOVELLE 36 microgrammes/1,08 mL solution injectable

Un stylo multidose prérempli délivre 36 microgrammes de follitropine delta* dans 1,08 mL de solution.

REKOVELLE 72 microgrammes/2,16 ml solution injectable

Un stylo multidose prérempli délivre 72 microgrammes de follitropine delta* dans 2,16 mL de solution.

Un mL de solution contient 33,3 microgrammes de follitropine delta

*hormone folliculo-stimulante (FSH) humaine recombinante produite à partir d’une lignée cellulaire humaine (PER.C6) par la technologie de l'ADN recombinant.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable dans un stylo prérempli (injection)

Solution limpide et incolore.

Le pH de la solution est de 6,0 à 7,0.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Stimulation ovarienne contrôlée pour induire le développement de follicules multiples, chez les femmes entreprenant un programme d’Assistance Médicale à la Procréation (AMP) tel que la fécondation in vitro (FIV) ou la FIV avec injection intracytoplasmique de spermatozoïdes (ICSI).

Il n’y a pas d’expérience clinique avec REKOVELLE dans le cadre d’un protocole long avec agoniste de la GnRH (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience du traitement des troubles de la fertilité.

Posologie

La posologie de REKOVELLE est individualisée pour chaque patiente et a pour objectif d’obtenir une réponse ovarienne associée à un profil favorable de tolérance/efficacité, c’est-à-dire a pour objectif d’obtenir un nombre suffisant d’ovocytes prélevés et de réduire le nombre d’interventions pour prévenir le syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO). REKOVELLE est dosé en microgrammes (voir rubrique 5.1). Le schéma posologique est spécifique à REKOVELLE et la dose en microgrammes ne peut pas être appliquée à d'autres gonadotrophines.

Pour le premier cycle de traitement, la posologie quotidienne individualisée est déterminée en fonction du taux sérique d'hormone anti-müllérienne (AMH) de la patiente et de son poids corporel. La posologie doit être basée sur un dosage d'AMH récent (c'est-à-dire réalisé au cours des 12 derniers mois), mesuré par le test diagnostique du laboratoire Roche suivant: test immunologique ELECSYS AMH Plus (voir section 4.4). La posologie quotidienne individualisée doit être maintenue pendant toute la durée de la stimulation. Chez les femmes ayant un taux d'AMH<15 pmol/L, la dose quotidienne est de 12 microgrammes, indépendamment du poids corporel. Chez les femmes ayant un taux d'AMH ≥15 pmol/L, la dose quotidienne décroît de 0,19 à 0,10 microgrammes/kg en fonction de l'augmentation du taux d'AMH (Tableau 1). La dose doit être arrondie au 0,33 microgramme le plus proche pour correspondre à la graduation du stylo pour injection. La dose quotidienne maximale pour le premier cycle de traitement est de 12 microgrammes.

Pour le calcul de la dose de REKOVELLE, le poids corporel doit être mesuré sans chaussures ni manteau, juste avant le début de la stimulation.

Tableau 4 Schéma d'administration

Taux d’AMH

<15

15-16

19-20

21-22

23-24

25-27

28-32

33-39

≥40

(pmol/L)

0,19

0,18

0,17

0,16

0,15

0,14

0,13

0,12

0,11

0,10

Dose quotidienne

fixe de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

REKOVELLE

µg

 

 

 

 

µg/kg

 

 

 

 

Le taux d'AMH doit être exprimé en pmol/L et doit être arrondi au nombre entier le plus proche. Si le taux d'AMH est exprimé en ng/mL, le taux doit être converti en pmol/L en le multipliant par 7,14 avant utilisation (ng/mL x 7,14 = pmol/L).

µg : microgrammes

Le traitement par REKOVELLE doit être initié 2 ou 3 jours après le début du cycle menstruel, et doit

être poursuivi jusqu'à ce qu'un développement folliculaire adéquat (≥3 follicules ≥17 mm) ait été obtenu, ce qui se produit en moyenne vers le neuvième jour de traitement (entre 5 et 20 jours). Une injection unique de 250 microgrammes de gonadotrophine chorionique humaine (hCG) recombinante ou de 5 000 UI d’hCG est administrée pour induire la maturation folliculaire finale. Chez les patientes ayant un développement folliculaire excessif (25 ou plus de 25 follicules ≥12 mm), le traitement par REKOVELLE doit être arrêté et le déclenchement de la maturation folliculaire finale par hCG ne doit pas être réalisé.

Pour les cycles de traitement ultérieurs, la dose quotidienne de REKOVELLE doit être maintenue ou modifiée en fonction de la réponse ovarienne de la patiente au cours du cycle précédent. Si la patiente a présenté une réponse ovarienne adéquate au cours du cycle précédent sans développer de SHO, la même dose quotidienne devra être utilisée. En cas d'hypo-réponse ovarienne au cours du cycle précédent, la dose quotidienne du cycle suivant devra être augmentée de 25% ou 50%, selon le degré de réponse observé. En cas d'hyper-réponse ovarienne au cours du cycle précédent, la dose quotidienne du cycle suivant devra être diminuée de 20% ou 33%, selon le degré de réponse observé. Chez les patientes ayant développé un SHO ou ayant été à risque de développer un SHO au cours d'un

précédent cycle, la dose quotidienne du cycle suivant sera inférieure de 33% à la dose utilisée dans le cycle ayant induit un SHO ou un risque de SHO. La dose quotidienne maximale est de

24 microgrammes.

Patientes avec insuffisance rénale et hépatique

La sécurité, l'efficacité et les propriétés pharmacocinétiques de REKOVELLE chez les patientes présentant une insuffisance rénale ou hépatique n'ont pas été spécifiquement étudiées dans des études cliniques. Bien que limitées, les données n’indiquent pas la nécessité d'appliquer un schéma d'administration de REKOVELLE différent dans cette population de patientes (voir rubrique 4.4).

Patientes anovulatoires présentant un syndrome des ovaires polykystiques

Aucune étude n’a été réalisée chez des patientes anovulatoires présentant un syndrome des ovaires polykystiques. Des patientes normo-ovulatoires ayant des ovaires polykystiques ont été incluses dans les études cliniques (voir la rubrique 5.1).

Population âgée

Il n'y a pas d'utilisation justifiée de REKOVELLE dans la population âgée.

Population pédiatrique

Il n'y a pas d'utilisation justifiée de REKOVELLE dans la population pédiatrique.

Mode d’administration

REKOVELLE doit être administré par voie sous-cutanée, de préférence dans la paroi abdominale. La première injection doit être effectuée sous surveillance médicale directe. Les patientes doivent être entraînées à l'utilisation du stylo pour injection REKOVELLE et à la réalisation des injections. L'auto- injection ne doit être réalisée que par des patientes très motivées, correctement formées et pouvant disposer de conseils avisés.

Pour les instructions relatives à l'administration avec le stylo prérempli, veuillez vous reporter au ”Mode d’emploi”.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

tumeurs de l'hypothalamus ou de l'hypophyse

hypertrophie ovarienne ou kyste ovarien non dû à un syndrome des ovaires polykystiques

saignements gynécologiques d'étiologie inconnue (voir rubrique 4.4)

carcinome ovarien, utérin ou mammaire (voir rubrique 4.4)

Dans les cas suivants, l'issue du traitement est peu susceptible d'être favorable ; par conséquent, REKOVELLE ne doit pas être administré :

insuffisance ovarienne primaire

malformations des organes génitaux incompatibles avec une grossesse

fibromes utérins incompatibles avec une grossesse

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

REKOVELLE contient une substance gonadotrope puissante susceptible de provoquer des réactions indésirables légères à sévères, et ne doit être utilisé que par des médecins connaissant parfaitement les problèmes d'infertilité et leur prise en charge.

Un traitement par gonadotrophines nécessite une certaine disponibilité de la part des médecins et des professionnels de santé, ainsi que la disponibilité de moyens de suivi appropriés. Une utilisation sûre et efficace de REKOVELLE nécessite une surveillance de la réponse ovarienne par échographie, seule ou en association avec un dosage des taux sériques d'œstradiol, à intervalles réguliers. La dose de REKOVELLE est individualisée pour chaque patiente afin d'obtenir une réponse ovarienne avec un profil favorable de sécurité/efficacité. La réponse à l’administration de FSH peut varier d’une patiente

à l’autre, certaines patientes pouvant présenter une réponse faible à la FSH et d’autres une réponse excessive.

Avant de débuter le traitement, l'infertilité du couple doit être correctement évaluée, de même que les éventuelles contre-indications à une grossesse. En particulier, les patientes doivent être évaluées au regard de l'hypothyroïdie et de l'hyperprolactinémie, et un traitement spécifique approprié devra être administré.

Pour la détermination de la dose REKOVELLE, il n’est pas recommandé d’utiliser des résultats obtenus avec d'autres tests que le test immunologique ELECSYS AMH Plus de Roche car il n'y a actuellement pas de standardisation des tests AMH disponibles.

Les patientes traitées pour stimuler la croissance folliculaire peuvent présenter une hypertrophie ovarienne et être à risque de développer un SHO. Le respect des doses et du schéma d'administration de REKOVELLE, ainsi qu'une surveillance attentive du traitement minimiseront l'incidence de tels évènements.

Syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO)

Un certain degré d'hypertrophie ovarienne constitue un effet attendu de la stimulation ovarienne contrôlée. Cet effet est plus fréquemment observé chez les patientes présentant un syndrome des ovaires polykystiques et régresse généralement sans traitement. À la différence de l'hypertrophie ovarienne simple, le SHO est un état qui peut se manifester avec des degrés croissants de sévérité. II comprend une hypertrophie ovarienne marquée, des taux sériques élevés de stéroïdes sexuels, et une augmentation de la perméabilité vasculaire qui peut entraîner une accumulation de liquide dans les cavités péritonéale, pleurale et, dans de rares cas, dans le péricarde.

Il est important de souligner la nécessité d'une surveillance attentive et régulière du développement folliculaire afin de réduire le risque de SHO. Les symptômes suivants peuvent être observés dans les cas sévères de SHO : douleur abdominale, inconfort et ballonnements, hypertrophie ovarienne sévère, prise de poids, dyspnée, oligurie et symptômes gastro-intestinaux incluant nausées, vomissements et diarrhées. L'évaluation clinique peut révéler une hypovolémie, une hémoconcentration, des déséquilibres électrolytiques, une ascite, un hémopéritoine, un épanchement pleural, un hydrothorax, ou une détresse respiratoire aiguë. Très rarement, le SHO sévère peut s’accompagner de complications à type de torsion ovarienne ou d’événements thromboemboliques tels qu'une embolie pulmonaire, un AVC ischémique ou un infarctus du myocarde.

Une réponse ovarienne excessive à un traitement par gonadotrophines induit rarement un SHO, sauf si une hCG est administrée pour déclencher la maturation finale des follicules. En outre, la sévérité et la durée du SHO peuvent être accrues par une grossesse. Par conséquent, en cas d'hyperstimulation ovarienne, il est recommandé de ne pas administrer d’hCG et de conseiller à la patiente de ne pas avoir de rapport sexuel ou d'utiliser des méthodes barrières de contraception pendant au moins 4 jours. Le SHO peut évoluer rapidement (dans les 24 heures à plusieurs jours) pour devenir une affection médicale grave. Il survient le plus souvent après l’arrêt du traitement hormonal. De même, à la suite des modifications hormonales au cours de la grossesse, un développement tardif de SHO peut survenir. En raison du risque de développer un SHO, les patientes doivent être suivies pendant au moins deux semaines après le déclenchement de la maturation finale des follicules.

Événements thromboemboliques

Les femmes atteintes d’une maladie thromboembolique actuelle ou récente, présentant des facteurs de risque généralement reconnus d'événements thromboemboliques, tels que des antécédents personnels ou familiaux, une obésité sévère (indice de masse corporelle >30 kg/m2) ou une thrombophilie, peuvent présenter un risque majoré d'événement thromboembolique veineux ou artériel, pendant ou après le traitement par gonadotrophines. Le traitement par gonadotrophines peut en outre majorer le risque d'aggravation ou de survenue de ces événements. Chez ces femmes, les bénéfices de l'administration de gonadotrophines doivent être évalués par rapport aux risques. Il convient cependant

de noter que la grossesse elle-même ainsi que le SHO entraînent également un risque accru d'événements thromboemboliques.

Torsion ovarienne

La survenue de torsions ovariennes a été rapportée au cours de cycles d'AMP. Elle peut être associée à d'autres facteurs de risque comme le SHO, la grossesse, une chirurgie abdominale antérieure, un antécédent de torsion ovarienne, des antécédents ou la présence de kyste ovarien ou d’ovaires polykystiques . Les lésions de l’ovaire dues à la réduction de l'apport sanguin peuvent être limitées par un diagnostic précoce et une détorsion immédiate.

Grossesse multiple

La grossesse multiple est associée à un risque plus élevé de complications maternelle et périnatale. Chez les patientes entreprenant des procédures d'AMP, le risque de grossesse multiple est essentiellement associé au nombre d'embryons transférés, à leur qualité et à l'âge de la patiente, bien que des grossesses gémellaires puissent, dans de rares cas, se développer à la suite d'un transfert d'embryon unique. Les patientes doivent être informées du risque potentiel de naissances multiples avant de débuter le traitement.

Fausse couche

L'incidence des fausses couches spontanées ou des avortements est plus élevée chez les patientes suivant un traitement de Procréation médicalement assistée dans le cadre d’une AMP qu'après une conception naturelle.

Grossesse ectopique

Les femmes ayant un antécédent de pathologie tubaire sont à risque de grossesse ectopique, que la grossesse ait été obtenue spontanément ou dans le cadre de traitements pour l’infertilité. La prévalence des grossesses ectopiques après une AMP serait plus élevée que dans la population générale.

Tumeurs de l'appareil reproducteur

Des tumeurs bénignes et malignes de l'ovaire et d'autres organes de la reproduction ont été rapportés chez des femmes ayant eu recours à plusieurs traitements médicaux pour traiter l’infertilité. Il n'a pas été établi si un traitement par gonadotrophines augmente ou non le risque de ces tumeurs chez les femmes infertiles.

Malformation congénitale

La prévalence des malformations congénitales après une AMP peut être légèrement plus élevée qu'après une conception spontanée. Ceci peut être dû à des différences dans les caractéristiques parentales (par exemple : âge de la mère, caractéristiques du sperme et aux grossesses multiples.

Autres conditions médicales

Les conditions médicales contre-indiquant une grossesse doivent également être évaluées avant de débuter un traitement par REKOVELLE.

Insuffisance rénale et hépatique

REKOVELLE n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique modérée / sévère.

Teneur en sodium

REKOVELLE contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement "sans sodium".

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec REKOVELLE. Aucune interaction cliniquement significative avec d'autres médicaments n’a été rapportée et n’est attendue durant le traitement par REKOVELLE.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

REKOVELLE n'est pas indiqué pendant la grossesse. Aucun risque tératogène n'a été rapporté suite à une stimulation ovarienne contrôlée lors de l'utilisation clinique de gonadotrophines. Il n'existe pas de données relatives à l'exposition involontaire à REKOVELLE chez des femmes enceintes. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction avec des doses de REKOVELLE supérieures à la dose maximale recommandée chez l'homme (voir rubrique 5.3).

Allaitement

REKOVELLE n'est pas indiqué pendant l'allaitement.

Fertilité

REKOVELLE est indiqué dans le traitement de l’infertilité (voir rubrique 4.1).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

REKOVELLE n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées pendant le traitement par REKOVELLE sont les céphalées, la gêne pelvienne, le SHO, les douleurs pelviennes, les nausées, les douleurs des annexes de l'utérus et la fatigue. La fréquence de ces réactions indésirables peut diminuer avec les cycles de traitement répétés, comme cela a été observé dans les essais cliniques.

Liste des réactions indésirables

Le tableau ci-dessous (Tableau 2) présente les réactions indésirables observées chez les patientes traitées par REKOVELLE dans la cadre des essais cliniques pivots, conformément aux classes de systèmes d'organe MedDRA et à la fréquence comme suit : fréquent (≥1/100, <1/10) et peu fréquent (≥1/1000,

<1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 5 Réactions indésirables dans les essais cliniques pivots

Classe de système d’organe

Fréquent

Peu fréquent

(≥1/100, <1/10)

(≥1/1 000,<1/100)

 

Affections psychiatriques

 

Sautes d'humeur

 

 

 

Affections du système nerveux

Céphalées

Somnolence

 

 

Étourdissements

 

 

 

Affections gastro-intestinales

Nausées

Diarrhée

 

 

Vomissements

 

 

Constipation

 

 

Gênes abdominales

Affections des organes de

SHO

Hémorragies vaginales

reproduction et du sein

Douleurs pelviennes

Douleurs de la poitrine

 

Douleurs des annexes de

Sensibilité de la poitrine

 

l'utérus

 

 

Gêne pelvienne

 

Troubles généraux et anomalies

Fatigue

 

au site d’administration

 

 

 

 

 

Description de certaines réactions indésirables

Le SHO est un risque intrinsèque de la stimulation ovarienne. Les symptômes gastro-intestinaux connus associés au SHO incluent les douleurs abdominales, la gêne et le ballonnement abdominal, ainsi que les nausées, les vomissements et les diarrhées. La torsion ovarienne et les événements thromboemboliques sont connus pour constituer des complications rares du traitement par stimulation ovarienne (voir rubrique 4.4).

L’immunogénicité en termes de développement d'anticorps anti-FSH est un risque potentiel d’un traitement par gonadotrophine (voir rubrique 5.1).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration décrit en Annexe V.

4.9 Surdosage

Les effets d'un surdosage ne sont pas connus ; néanmoins, il existe un risque de survenue d’un SHO (voir rubrique 4.4).

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : hormones sexuelles et modulateurs du système génital, gonadotrophines,

Code ATC : G03GA10

Mécanisme d’action

L’effet le plus important résultant de l'administration parentérale de FSH est le développement de plusieurs follicules matures.

La follitropine delta est une FSH humaine recombinante. Les séquences d'acides aminés des deux sous-unités de FSH de la follitropine delta sont identiques aux séquences de la FSH humaine endogène. Étant donné que la follitropine delta est produite à partir d’une lignée cellulaire humaine PER.C6, le profil de glycosylation est différent de celui de la follitropine alpha et de la follitropine bêta.

Effets pharmacodynamiques

Après l'administration quotidienne de doses équivalentes en UI de REKOVELLE et de follitropine alfa, déterminées par la recherche de l'activité biologique in vivo chez le rat (test de Steelman-Pohley), une réponse ovarienne plus élevée (synthèse d'œstradiol, d'inhibine B et volume folliculaire) a été observée chez les patientes après administration de REKOVELLE comparé à la follitropine alfa. Dans la mesure où l'activité biologique déterminée chez le rat pourrait ne pas refléter complètement la puissance de la FSH de REKOVELLE chez l'homme, REKOVELLE est dosé en microgrammes et non en UI.

Le nombre d'ovocytes ponctionnés augmente avec la dose de REKOVELLE et la concentration sérique d'AMH. À l'inverse, l'augmentation du poids corporel entraîne une diminution du nombre d'ovocytes ponctionnés (cliniquement pertinent pour les doses de REKOVELLE inférieures à

12 microgrammes uniquement). Le schéma d'administration de REKOVELLE en résultant est présenté en rubrique 4.2.

Efficacité et sécurité cliniques

L’étude ESTHER-1 était contrôlée, randomisée, en aveugle pour l’évaluateur, et incluait 1 326 patientes en FIV/ICSI. L’étude comparait le schéma d'administration individualisé de REKOVELLE selon lequel la dose quotidienne est déterminée pour chaque patiente et reste fixe tout au long de la stimulation, sans ajustement (voir rubrique 4.2), à la follitropine alfa quantifiée par unité de masse à

une dose initiale de 11 microgrammes (150 UI) pendant les cinq premiers jours, suivis d'ajustements posologiques à partir du jour 6 de la stimulation, sur la base du développement folliculaire dans un protocole avec antagoniste de la GnRH. Les patientes étaient âgées de 40 ans maximum et avaient des cycles menstruels réguliers présumés ovulatoires. Le transfert simple de blastocystes le jour 5 était obligatoire, sauf pour les patientes âgées de 38-40 ans chez lesquelles un double transfert de blastocystes était réalisé en l'absence de blastocystes de bonne qualité. Les deux co-critères primaires de jugement étaient le taux de grossesse évolutive et le taux d'implantation évolutive en cycle frais, définis respectivement par un minimum d'un foetus viable dans l'utérus, 10-11 semaines après le transfert, et le nombre de foetus viables dans l'utérus, 10-11 semaines après le transfert divisé par le nombre de blastocystes transférés.

L'étude a démontré que REKOVELLE était au moins aussi efficace que la follitropine alfa en termes de taux de grossesse évolutive et de taux d'implantation évolutive, comme illustré dans le Tableau 3.

Tableau 6 Taux de grossesse évolutive et taux d'implantation évolutive dans l’étude ESTHER-1

 

REKOVELLE

Follitropine

Différence [IC 95%]

 

dans un schéma

alfa

 

 

d'administration

 

 

 

individualisé

 

 

 

(N=665)

(N=661)

 

Taux de grossesse évolutive

30,7%

31,6%

-0,9% [-5,9%; 4,1%]

Taux d'implantation évolutive

35,2%

35,8%

-0,6% [-6,1%; 4,8%]

 

 

 

 

Population : toutes les patientes randomisées et exposées

L'impact du schéma d'administration de REKOVELLE basé sur le taux d'AMH a également été évalué dans les critères de jugement secondaires, notamment sur la réponse ovarienne et la gestion du risque de SHO.

Dans l’ensemble de la population de l’étude, le nombre moyen d'ovocytes recueillis était de 10,0 ± 5,6 avec REKOVELLE (N = 636) dans le schéma posologique individualisé et de 10,4 ± 6,5 avec la follitropine alfa (N = 643) à une dose initiale de 150 UI suivie par des ajustements de dose.

Parmi les patientes avec un taux d’AMH ≥15 pmol / L, la réponse ovarienne avec REKOVELLE (N = 355) et avec la follitropine alfa (N = 353) était respectivement la suivante: nombre moyen d'ovocytes recueillis 11,6 ± 5,9 et 13,3 ± 6,9, et proportion de patientes avec ≥ 20 ovocytes 10,1% (36/355) et 15,6% (55/353).

Chez les patientes normo-ovulatoires ayant des ovaires polykystiques, l'incidence de SHO précoce modéré/sévère et/ou de mesures de prévention du SHO précoce était de 7,7% avec REKOVELLE, et de 26,7% avec la follitropine alfa.

Tolérance – immunogénicité

Les anticorps anti-FSH ont été mesurés avant et après administration chez les patientes entreprenant jusqu'à trois cycles de traitement répétés avec REKOVELLE (665 patientes dans le cycle 1 de l’étude ESTHER-1, et 252 patientes dans le cycle 2 et 95 patientes dans le cycle 3 de l’étude ESTHER-2). L'incidence des anticorps anti-FSH après traitement par REKOVELLE était de 1,1% dans le cycle 1, de 0,8% dans le cycle 2 et de 1,1% dans le cycle 3. Ces taux étaient similaires à l'incidence des anticorps anti-FSH préexistants avant l'exposition à REKOVELLE dans le cycle 1, qui était de 1,4%, et comparables aux incidences d'anticorps anti-FSH après traitement par follitropine alfa. Chez toutes les patientes ayant des anticorps anti-FSH, les titres étaient indétectables ou très bas, et sans capacité neutralisante. Le traitement répété par REKOVELLE chez les patientes ayant des anticorps anti-FSH préexistants ou induits par le traitement n'augmentait pas le titre d'anticorps, n'était pas associé à une diminution de la réponse ovarienne, et n'induisait pas d'événements indésirables d'origine immunologique.

Il n’y a pas d’expérience clinique avec REKOVELLE en protocole long avec agoniste de la GnRH.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le profil pharmacocinétique de la follitropine delta a été étudié chez des femmes en bonne santé et chez des patientes entreprenant une FIV/ICSI avec stimulation ovarienne contrôlée. Après administrations sous-cutanées quotidiennes répétées, REKOVELLE atteint l'état d'équilibre dans les 6 à 7 jours, avec une concentration trois fois plus élevée comparée à celle suivant la première dose. Les taux circulants de follitropine delta sont inversement associés au poids corporel, ce qui est en faveur du schéma d'administration individualisé basé sur le poids corporel. La follitropine delta donne lieu à une exposition plus importante que la follitropine alfa.

Absorption

Après administration sous-cutanée quotidienne de REKOVELLE, le délai jusqu'à la concentration sérique maximale est de 10 heures. La biodisponibilité absolue est d'environ 64%.

Distribution

Le volume de distribution apparent est d'environ 25 L après administration sous cutanée et le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 9 L après administration intra veineuse. Dans l’intervalle de dose thérapeutique, l'exposition à la follitropine delta augmente proportionnellement à la dose.

Élimination

Après administration sous cutanée, la clairance apparente de la follitropine delta est de 0,6 L/h et la clairance après administration intra veineuse est de 0,3 L/h. La demi-vie d'élimination terminale est de 40 heures après administration sous-cutanée d’une dose unique, et est de 28 heures après administration sous-cutanée répétée . La clairance apparente de la follitropine delta est faible, à savoir 0,6 L / h après administration sous-cutanée multiple, conduisant à une forte exposition. La follitropine delta devrait être éliminée de la même manière que les autres follitropines, à savoir essentiellement par les reins. La fraction de follitropine delta excrétée dans l'urine sous forme inchangée a été estimée à 9%.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, et de tolérance locale n'ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Le surdosage de follitropine delta a produit des actions pharmacologiques ou pharmacologiques exagérées. La follitropine delta a un effet défavorable sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez les rats lorsqu'elle est administrée à des doses

≥0,8 microgrammes/kg/jour, ce qui est supérieur à la dose maximale recommandée chez l'homme. La pertinence de ces observations pour l'utilisation clinique de REKOVELLE est limitée.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Phénol

Polysorbate 20

L-méthionine

Sulfate de sodium décahydraté

Phosphate disodique dodécahydraté

Acide phosphorique concentré (pour ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)

Eau pour préparation injectable

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans

Après la première ouverture : 28 jours à une température ne dépassant pas 25 °C.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (2°C – 8°C). Ne pas congeler.

Avant la première utilisation, à conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

REKOVELLE peut être conservé hors du réfrigérateur, sans être réfrigéré à nouveau, à une température ne dépassant pas 25 °C pendant une durée maximale de 3 mois (cette durée maximale de 3 mois inclut la période d’utilisation après la première ouverture). Le produit doit ensuite être jeté.

Pour les conditions de conservation du médicament après la première utilisation, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

REKOVELLE 12 microgrammes/0,36 mL solution injectable

Cartouche multidose de 3 mL (verre de type I) munie d’un piston (caoutchouc en halobutyle) et d’un opercule de sertissage (aluminium) avec un bouchon (caoutchouc). Chaque cartouche contient

0,36 mL de solution.

Boîte de 1 stylo prérempli et 3 aiguilles (acier inoxydable). REKOVELLE 36 microgrammes/1,08 mL solution injectable

Cartouche multidose de 3 mL (verre de type I) munie d’un piston (caoutchouc en halobutyle) et d’un opercule de sertissage (aluminium) avec un bouchon (caoutchouc). Chaque cartouche contient

1 ,08 mL de solution.

Boîte de 1 stylo prérempli et 6 aiguilles (acier inoxydable). REKOVELLE 72 microgrammes/2,16 mL solution injectable

Cartouche multidose de 3 mL (verre de type I) munie d’un piston (caoutchouc en halobutyle) et d’un opercule de sertissage (aluminium) avec un bouchon (caoutchouc). Chaque cartouche contient

2,16 mL de solution.

Boîte de 1 stylo prérempli et 9 aiguilles (acier inoxydable).

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

La solution ne doit pas être administrée si elle contient des particules ou si elle n'est pas limpide.

Les instructions d'utilisation du stylo doivent être suivies. Éliminez les aiguilles usagées immédiatement après l'injection.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Ferring Pharmaceuticals A/S

Kay Fiskers Plads 11

2300 Copenhagen S

Danemark

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/16/1150/004

EU/1/16/1150/005

EU/1/16/1150/006

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation: 12 décembre 2016

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

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