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Relistor (methylnaltrexone bromide) – Résumé des caractéristiques du produit - A06AH01

Updated on site: 09-Oct-2017

Nom du médicamentRelistor
Code ATCA06AH01
Substancemethylnaltrexone bromide
FabricantPharmaSwiss Ceska Republika s.r.o

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Relistor 12 mg/0,6 ml solution injectable

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon de 0,6 ml contient 12 mg de bromure de méthylnaltrexone.

Un ml de solution contient 20 mg de bromure de méthylnaltrexone.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution limpide, incolore à jaune pâle, totalement exempte de toute particule visible.

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Relistor est indiqué dans le traitement de la constipation liée aux opioïdes lorsque la réponse aux laxatifs a été insuffisante chez les patients adultes âgés de 18 ans et plus.

4.2Posologie et mode d’administration

Posologie

Constipation liée aux opioïdes chez les patients adultes souffrant de douleurs chroniques (sauf les patients en soins palliatifs atteints d’une pathologie avancée)

La dose recommandée de bromure de méthylnaltrexone est de 12 mg (0,6 ml de solution) par voie sous-cutanée selon les besoins, administrée sous forme de 4 doses par semaine au moins, jusqu’à concurrence d’une dose par jour (7 doses par semaine).

Chez ces patients, les laxatifs habituels doivent être arrêtés dès le commencement du traitement par Relistor (voir rubrique 5.1).

Constipation liée aux opioïdes chez les patients adultes souffrant d’une pathologie avancée (patients en soins palliatifs)

La posologie recommandée de bromure de méthylnaltrexone est de 8 mg (0,4 ml de solution) (pour les patients pesant de 38 à 61 kg) ou de 12 mg (0,6 ml de solution) (pour les patients pesant de 62 à

114 kg).

Le schéma d’administration recommandé est d’une dose unique un jour sur deux. Les doses peuvent également être administrées à intervalles plus longs, selon le besoin clinique.

Les patients ne peuvent recevoir deux doses consécutives à 24 heures d’intervalle seulement lorsqu’aucun effet (reprise du transit) n’a été observé avec la dose de la veille.

Les patients dont le poids est en dehors des intervalles spécifiés doivent recevoir une dose de 0,15 mg/kg. Le volume à injecter pour ces patients doit être calculé comme suit :

Dose (ml) = poids du patient (kg) x 0,0075

Chez les patients en soins palliatifs, Relistor est ajouté aux laxatifs habituels (voir rubrique 5.1).

Populations particulières

Population âgée

Aucun ajustement posologique n’est recommandé en fonction de l’âge (voir rubrique 5.2).

Patients présentant une insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), la dose de bromure de méthylnaltrexone doit être réduite de 12 mg à 8 mg (0,4 ml de solution) pour ceux pesant entre 62 et 114 kg. Les patients présentant une insuffisance rénale et dont le poids est en dehors de l'intervalle compris entre 62 et 114 kg (voir rubrique 5.2) doivent réduire leur dose en mg/kg de moitié (50 %). Ces patients doivent utiliser les flacons de Relistor et ne pas

utiliser la seringue pré-remplie. En l’absence de données disponibles, le bromure de méthylnaltrexone n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal nécessitant une dialyse (voir rubrique 4.4).

Patients présentant une insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 5.2).

En l’absence de données disponibles, le bromure de méthylnaltrexone n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh C) (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du bromure de méthylnaltrexone chez l’enfant âgé de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Relistor est administré par voie sous-cutanée.

Il est recommandé d’alterner les sites d’injection et de ne pas injecter dans les zones où la peau est amincie, ecchymotique, rouge ou indurée. Les zones de cicatrices ou de vergetures doivent être évitées.

Les trois zones du corps recommandées pour l’injection de Relistor sont les cuisses, l’abdomen et le haut des bras.

Relistor peut être injecté indifféremment pendant ou en dehors des repas.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L’utilisation du bromure de méthylnaltrexone est contre-indiquée chez les patients présentant une occlusion gastro-intestinale mécanique connue ou suspectée, chez les patients présentant un risque accru d’obstruction récurrente ou chez les patients présentant un abdomen chirurgical aigu en raison du risque potentiel de perforation gastrointestinale.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Sévérité et aggravation des symptômes

Il faut informer les patients qu'ils doivent signaler rapidement tout symptôme sévère, qui persiste ou qui s'aggrave.

Si une diarrhée sévère ou persistante survient au cours du traitement, il sera demandé aux patients de ne pas poursuivre le traitement par le bromure de méthylnaltrexone et de consulter leur médecin.

Constipation non liée aux opioïdes

L’activité du bromure de méthylnaltrexone a été étudiée chez des patients présentant une constipation liée aux opioïdes. Par conséquent, Relistor ne doit pas être utilisé pour traiter les patients présentant une constipation non liée à l’utilisation d’opioïdes.

Reprise rapide du transit

Les données des essais cliniques suggèrent que le traitement par le bromure de méthylnaltrexone peut entraîner une reprise rapide du transit (dans les 30 à 60 minutes en moyenne).

Durée du traitement

Constipation liée aux opioïdes chez les patients adultes ayant une pathologie avancée

Le traitement par le bromure de méthylnaltrexone n’a pas été étudié chez les patients adultes ayant une pathologie avancée dans des essais cliniques pendant plus de 4 mois et ne doit donc être utilisé que pendant une durée de temps limitée (voir rubrique 5.1).

Insuffisance hépatique et rénale

Le bromure de méthylnaltrexone n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une insuffisance rénale au stade terminal nécessitant une dialyse (voir rubrique 4.2).

Affections gastro-intestinales (GI) et perforation GI

Le bromure de méthylnaltrexone doit être utilisé avec précaution en cas de lésions du tractus gastro- intestinal, connues ou suspectées.

En l’absence de données d’utilisation du bromure de méthylnaltrexone chez les patients présentant une colostomie, un cathéter péritonéal, une pathologie diverticulaire aigüe ou un fécalome, Relistor doit être administré avec prudence chez ces patients.

Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés après commercialisation chez des patients recevant le bromure de méthylnaltrexone. et qui présentaient des pathologies sous-jacentes qui peuvent être associées à une altération, localisée ou diffuse, de la paroi gastro-intestinale (telles que ulcère gastroduodénal peptique, pseudo-occlusion (syndrome d’Ogilvie), maladie diverticulaire, tumeurs malignes infiltrantes des voies gastro-intestinales ou métastases péritonéales). Le rapport bénéfique risque doit être considéré lors de l’utilisation du bromure de méthylnaltrexone chez des patients présentant ces pathologies ou d’autres affections pouvant résulter en une altération de la paroi gastro-intestinale (ex, maladie de Crohn). Les patients doivent être surveillés pour les douleurs abdominales sévères, persistantes ou l’aggravation de celles-ci ; le bromure de méthylnaltrexone doit être arrêté si ces symptômes surviennent.

Sevrage des opioïdes

Des symptômes en relation avec l’arrêt des opioïdes , y compris hypersudation, frissons, vomissements, douleur abdominale, palpitations , et rougissement, ont été observés chez des patients traités par le bromure de méthylnaltrexone. Les patients présentant des lésions de la barrière hémato- encéphalique peuvent être sujets à un risque accru de sevrage aux opioïdes et/ou d’analgésie réduite. Cela doit être pris en compte lors de la prescription de bromure de méthylnaltrexone chez de tels patients.

Contenu en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium".

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Le bromure de méthylnaltrexone ne modifie pas la pharmacocinétique des médicaments métabolisés par les isozymes du cytochrome P450 (CYP). Le bromure de méthylnaltrexone est faiblement métabolisé par les isozymes du CYP. Les études de métabolisme in vitro suggèrent que le bromure de méthylnaltrexone n’inhibe pas l’activité du CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP3A4, alors qu’il inhibe faiblement le métabolisme d’un modèle de substrat du CYP2D6. Lors d’une étude d’interaction médicamenteuse clinique chez des adultes sains de sexe masculin, une dose sous-cutanée de 0,3 mg/kg de bromure de méthylnaltrexone n’a pas significativement influé sur le métabolisme du dextrométhorphane, un substrat du CYP2D6.

Le potentiel d’interaction médicamenteuse liée au transporteur de cations organiques (OCT) entre le bromure de méthylnaltrexone et un inhibiteur OCT a été étudié chez 18 sujets sains en comparant les profils pharmacocinétiques du bromure de méthylnaltrexone à dose unique avant et après des doses répétées de 400 mg de cimétidine. La clairance rénale du bromure de méthylnaltrexone a diminué après administration de cimétidine à doses répétées (de 31 l/h à 18 l/h). Cette diminution a cependant entraîné une faible réduction de la clairance totale (de 107 l/h à 95 l/h). Par conséquent, aucune modification significative de l’ASC du bromure de méthylnaltrexone, outre celle de la Cmax, n’a été observée avant et après l’administration de cimétidine à doses répétées.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation du bromure de méthylnaltrexone chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses élevées (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. Le bromure de méthylnaltrexone ne doit être utilisé pendant la grossesse qu’en cas de nécessité absolue.

Allaitement

L’excrétion du bromure de méthylnaltrexone dans le lait maternel n’est pas établie chez l’homme. Des études chez l’animal ont mis en évidence une excrétion du bromure de méthylnaltrexone dans le lait maternel. Il convient de décider de poursuivre/arrêter l’allaitement maternel ou de poursuivre/arrêter le traitement par le bromure de méthylnaltrexone, en évaluant les bénéfices de l’allaitement pour l’enfant par rapport à ceux du traitement par le bromure de méthylnaltrexone pour la mère.

Fertilité

Des injections sous-cutanées de Relistor à raison de 150 mg/kg/jour ont réduit la fécondité chez le rat. Des doses allant jusqu’à 25 mg/kg/jour (18 fois l’exposition [ASC] chez l’être humain à une dose sous-cutanée de 0,3 mg/kg) n’ont pas affecté la fécondité ou les performances générales de reproduction.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le bromure de méthylnaltrexone a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses peuvent survenir, ce qui peut avoir un effet sur la conduite des véhicules et l’utilisation de machines (voir rubrique 4.8).

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Au cours de l’ensemble des études cliniques contrôlées versus placebo, les effets indésirables liés au médicament les plus fréquemment observés chez les patients exposés au bromure de méthylnaltrexone ont été des douleurs abdominales, des nausées, des diarrhées et des flatulences. Généralement, ces effets étaient légers ou modérés.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables sont classés comme : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (1≥/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000); et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité :

Affections du système nerveux

Fréquent : sensations vertigineuses

Fréquent : symptômes analogues à ceux du sevrage des opioïdes (tels que frissons, tremblements, rhinorrhée, piloérection, bouffées de chaleur, palpitations, hypersudation, vomissements, douleur abdominale)

Affections gastro-intestinales

Indéterminé : perforation gastro-intestinale (voir rubrique 4.4)

Fréquent : vomissements

Très fréquent : Douleurs abdominales, nausées, diarrhées, flatulences

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : réactions au site d’injection (par exemple picotement, brûlure, douleur, rougeur, œdème)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Une étude chez des volontaires sains a mis en évidence une hypotension orthostatique associée à une dose de 0,64 mg/kg administrée en bolus intraveineux.

En cas de surdosage, les signes et symptômes d’hypotension orthostatique doivent être surveillés et rapportés à un médecin. Un traitement doit être initié si nécessaire.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Laxatifs, antagonistes des récepteurs périphériques aux opioïdes, code ATC : A06AH01

Mécanisme d’action

Le bromure de méthylnaltrexone est un antagoniste sélectif des opioïdes qui se lie au récepteur mu. Les études in vitro ont montré que le bromure de méthylnaltrexone est un antagoniste des récepteurs mu aux opioïdes (constante d’inhibition [Ki] = 28 nM), avec une affinité 8 fois plus faible pour les récepteurs kappa aux opioïdes (Ki = 230 nM) et une affinité largement réduite pour les récepteurs delta aux opioïdes.

En tant qu’ammonium quaternaire, la capacité du bromure de méthylnaltrexone à franchir la barrière hémato-encéphalique est limitée. Cela permet au bromure de méthylnaltrexone d’agir comme un antagoniste périphérique des récepteurs mu aux opioïdes au niveau des tissus tels que ceux du tractus gastro-intestinal, sans modifier les effets analgésiques à médiation opioïde sur le système nerveux central.

Efficacité et sécurité clinique

Constipation liée aux opioïdes chez les patients adultes souffrant de douleurs chroniques non cancéreuses

L’efficacité et la sécurité du bromure de méthylnaltrexone dans le traitement de la constipation liée aux opioïdes chez les patients souffrant de douleurs chroniques non cancéreuses ont été démontrées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo (étude 3356). Dans cette étude, l’âge médian des patients était de 49 ans (entre 23 et 83 ans) ; 60 % étaient des femmes. La majorité des patients avaient eu un diagnostic primaire de douleurs dorsales.

L’étude 3356 a comparé deux schémas posologiques de 4 semaines de bromure de méthylnaltrexone 12 mg une fois par jour et de bromure de méthylnaltrexone 12 mg tous les deux jours, au placebo. La période de 4 semaines en double aveugle a été suivie d’une période en ouvert de 8 semaines, pendant laquelle le bromure de métylnaltrexone devait être utilisé en fonction des besoins, mais pas plus d’une fois par jour. Un total de 460 patients (bromure de méthylnaltrexone 12 mg une fois par jour, n=150, bromure de méthylnaltrexone 12 mg tous les deux jours, n=148, placebo, n=162) ont été traités au cours de la période en double aveugle. Les patients avaient des antécédents de douleurs chroniques non cancéreuses et prenaient des opioïdes par voie orale, à des doses stables équivalant au moins à 50 mg de morphine par jour. Les patients souffraient de constipation liée aux opioïdes (<

3 selles sans médicament de secours par semaine pendant la période de sélection). Il a été demandé aux patients d’arrêter tous les traitements laxatifs précédemment utilisés.

Le premier critère principal d’évaluation était la proportion de patients ayant des selles sans secours (SSS) au cours des 4 heures suivant l’administration de la première dose et le deuxième critère était le pourcentage d’injections actives provoquant des SSS dans les 4 heures, au cours de la phase en double aveugle. Des SSS sont définies comme des selles se produisant sans l’utilisation de laxatifs au cours des 24 heures précédentes.

La proportion de patients ayant des SSS dans les 4 heures suivant la première dose était de 34,2 % dans le groupe combiné de bromure de méthylnaltrexone versus 9,9 % dans le groupe placebo

(p <0,001). Le pourcentage moyen d’ injections de bromure de méthylnaltrexone provoquant des selles dans les 4 heures était de 28,9 % et de 30,2 % respectivement pour les groupes traités « une fois par jour » et « tous les deux jours » par rapport à 9,4 % et 9,3 % respectivement pour les schémas posologiques correspondants, sous placebo (p < 0,001).

Un critère secondaire important concernait le changement moyen ajusté du nombre de SSS hebdomadaires par rapport aux valeurs de bases; il était de 3,1 dans le groupe sous bromure de méthylnaltrexone 12 mg une fois par jour, de 2,1 dans le groupe sous bromure de méthylnaltrexone 12 mg tous les deux jours et de 1,5 dans le groupe sous placebo pendant la période de 4 semaines en double aveugle. La différence entre le bromure de méthylnaltrexone 12 mg une fois par jour et le placebo, de 1,6 SSS par semaine, est statistiquement significative (p < 0,001) et cliniquement importante.

Un autre critère secondaire a évalué la proportion de patients avec ≥ 3 SSS par semaine pendant la phase de 4 semaines en double aveugle. Ceci a été observé chez 59 % des patients du groupe recevant le méthylnaltrexone 12 mg quotidiennement (p <0,001 vs placebo), chez 61 % de ceux le recevant tous les deux jours (p <0,001 vs placebo) et chez 38 % des patients traités par placebo. Une analyse complémentaire a évalué le pourcentage de patients ayant ≥ 3 SSS complètes par semaine et une augmentation de ≥ 1 SSS complètes par semaine au cours d’au moins 3 des 4 semaines de traitement. Ceci a été observé chez 28,7 % des patients dans le groupe recevant le méthylnaltrexone 12 mg quotidiennement (p <0,001 vs placebo), chez 14,9 % de ceux le recevant tous les deux jours (p =0,012 vs placebo) et chez 6,2 % des patients traités par placebo.

Il n’a pas été mis en évidence de différence selon le sexe, quant à la sécurité ou l’efficacité. L’effet en fonction de l’origine ethnique n’a pas pu être analysé étant donné que la population de l’étude était principalement d’origine caucasienne (90 %). La dose quotidienne médiane d’opioïde n’a pas changé de manière significative par rapport aux valeurs de base chez les patients traités par bromure de méthylnaltrexone ou chez ceux sous placebo.

Il n’y a pas eu de changements cliniquement significatifs des scores de douleur chez les patients sous bromure de méthylnaltrexone ou chez les patients sous placebo.

L’utilisation du bromure de méthylnaltrexone pour traiter la constipation liée aux opioïdes au-delà de 48 semaines n’a pas été évaluée au cours d’ essais cliniques.

Constipation liée aux opioïdes chez les patients adultes souffrant d’une pathologie avancée

L’efficacité et la tolérance du bromure de méthylnaltrexone dans le traitement de la constipation liée aux opioïdes chez les patients relevant de soins palliatifs ont été mises en évidence dans le cadre de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo. Dans ces études, l’âge médian était de 68 ans (de 21 à 100 ans) ; 51 % étaient de sexe féminin. Dans les deux études, les patients présentaient une pathologie terminale à un stade avancé avec une espérance de vie limitée, la majorité d’entre eux ayant un diagnostic primaire de cancer incurable ; les autres diagnostics primaires incluaient emphysème/BPCO terminale, affection cardiovasculaire/insuffisance cardiaque, maladie d’Alzheimer/démence, VIH/SIDA, ou autres pathologies à un stade avancé. Avant le dépistage, les patients présentaient une constipation liée aux opioïdes définie soit par la présence de moins de 3 selles au cours de la semaine précédente, soit par l’absence de reprise du transit depuis plus de 2 jours.

L’étude 301 conduite en double aveugle a comparé une dose sous-cutanée, unique de bromure de méthylnaltrexone 0,15 mg/kg, ou 0,3 mg/kg à un placebo. La dose en double aveugle a été suivie d’une période de traitement en ouvert de 4 semaines pendant laquelle le bromure de méthylnaltrexone pouvait être utilisé selon les besoins, au maximum une fois par 24 heures. Pendant les deux périodes de l’étude, les patients ont poursuivi leur traitement laxatif habituel. Un total de 154 patients (bromure de méthylnaltrexone 0,15 mg/kg, n = 47; bromure de méthylnaltrexone 0,3 mg/kg, n = 55; placebo, n =52) a été traité au cours de la période en double aveugle. Le critère primaire d’évaluation était la proportion de patients présentant une reprise du transit sans recours à un autre laxatif dans les

4 heures suivant la dose en double aveugle du médicament étudié. Les patients traités par le bromure de méthylnaltrexone présentaient un taux significativement plus élevé de reprise du transit dans les 4 heures suivant la dose en double aveugle (62 % pour 0,15 mg/kg et 58 % pour 0,3 mg/kg) par rapport aux patients recevant le placebo (14 %) ; p<0,0001 pour chaque dose versus le placebo.

L’étude 302 a comparé l’administration en double aveugle de doses sous-cutanées de bromure de méthylnaltrexone un jour sur deux pendant 2 semaines versus un placebo. Pendant la première semaine (jours 1, 3, 5, 7), les patients ont reçu soit 0,15 mg/kg de bromure de méthylnaltrexone, soit un placebo. Au cours de la seconde semaine, la dose attribuée à un patient pouvait être augmentée à 0,30 mg/kg si le patient avait eu 2 selles ou moins sans recours à un autre laxatif jusqu’au 8ème jour. A tout moment, la dose attribuée au patient pouvait être réduite en fonction de la tolérance. Les données des 133 patients (62 sous bromure de méthylnaltrexone, 71 sous placebo) ont été analysées. Deux critères primaires ont été pris en compte : la proportion de patients ayant une reprise du transit

sans recours à un autre laxatif dans les 4 heures suivant la première dose du médicament étudié et la proportion de patients ayant une reprise du transit sans recours à un autre laxatif dans les 4 heures suivant au moins 2 des 4 premières doses du médicament. Les patients traités par bromure de méthylnaltrexone avaient un taux plus élevé de reprise du transit dans les 4 heures suivant la première dose (48 %) par rapport aux patients sous placebo (16 %) ; p<0,0001. Les patients traités par bromure de méthylnaltrexone avaient aussi un taux significativement plus élevé de reprise du transit dans les 4 heures suivant au moins 2 des 4 premières doses (52 %) par rapport aux patients sous placebo (9 %) ; p<0,0001. La consistance des selles n’a pas été améliorée de façon significative chez les patients qui avaient initialement des selles molles.

Dans les deux études, il n’a pas été mis en évidence de corrélation entre l’âge ou le sexe avec la tolérance ou l’efficacité. La population de l’étude étant principalement caucasienne (88 %), les effets dans les différents groupes ethniques n’ont pu être analysés.

Dans l’étude 302, l’évaluation de la durée de réponse au traitement a permis de montrer un taux de reprise du transit constant de la dose 1 à la dose 7 au cours des 2 semaines de traitement en double aveugle.

L’efficacité et la tolérance du bromure de méthylnaltrexone ont également été montrées dans une étude en ouvert où le traitement avait été administré du jour 2 jusqu’à la semaine 4 de l’étude 301 et dans deux études d’extension en ouvert (301EXT et 302EXT) dans lesquelles le bromure de méthylnaltrexone était administré selon les besoins du patient jusqu’à 4 mois (uniquement 8 patients à ce stade). Au total, 136, 21, et 82 patients ont reçu en ouvert au moins une dose du médicament dans les études 301, 301EXT et 302EXT respectivement. Relistor a été administré tous les 3,2 jours (intervalle posologique médian avec un intervalle allant de 1 à 39 jours).

Le taux de reprise du transit était constant pendant toute la durée de l’étude d’extension pour les patients qui ont poursuivi le traitement.

Aucune corrélation significative n’a été mise en évidence entre la dose de référence des opioïdes et la reprise du transit chez les patients traités par le bromure de méthylnaltrexone dans ces études. De plus, la dose quotidienne médiane d’opioïde n’a pas varié de manière significative chez les patients traités par le bromure de méthylnaltrexone ou le placebo. Par rapport aux scores initiaux, aucune modification cliniquement significative de l’évaluation de la douleur n’a été observée entre les patients traités par le bromure de méthylnaltrexone ou par le placebo.

Effet sur la repolarisation cardiaque

Dans une étude randomisée, en double aveugle, sur des groupes parallèles, évaluant les effets du médicament sur l’ECG, l’administration de doses sous-cutanées uniques de bromure de méthylnaltrexone (0,15, 0,30 et 0,50 mg/kg) chez 207 volontaires sains n’a pas induit d’allongement de l’intervalle QT/QTc ni eu d’effet sur les paramètres ECG secondaires ou la morphologie des ondes électriques, par comparaison à un placebo et un témoin positif (administration orale de 400 mg de moxifloxacine).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le bromure de méthylnaltrexone est rapidement absorbé, avec des pics de concentration (Cmax) atteints environ 0,5 heures après l’administration sous-cutanée. La Cmax et l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) augmentent de manière proportionnelle avec la dose lorsque celle-ci est augmentée de 0,15 mg/kg à 0,5 mg/kg. La biodisponibilité absolue d’une dose sous-cutanée de 0,30 mg/kg versus une dose intraveineuse de 0,30 mg/kg est de 82 %.

Distribution

Le bromure de méthylnaltrexone présente une distribution tissulaire modérée. Le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vee) est d’environ 1,1 l/kg. Le bromure de méthylnaltrexone se lie faiblement aux protéines plasmatiques humaines (11,0 % à 15,3 %) d’après les données issues de la dialyse à l’état d’équilibre.

Biotransformation

Le bromure de méthylnaltrexone est faiblement métabolisé chez l’homme d’après la quantité de métabolites de bromure de méthylnaltrexone récupérée dans les excréta. La conversion en isomères méthyl-6-naltrexol et en sulfate de méthylnaltrexone semble être la voie métabolique primaire. Chacun des isomères du méthyl-6-naltrexol a une activité antagoniste moindre par rapport au composé initial et une faible exposition dans le plasma (environ 8 % des composés liés à la méthylnaltrexone (composé initial et métabolites). Le sulfate de méthylnaltrexone est un métabolite inactif et présent dans le plasma à un taux d’environ 25 % des composés liés à la méthylnaltrexone (composé initial et métabolites). La N-déméthylation du bromure de méthylnaltrexone en naltrexone n’est pas significative, représentant 0,06 % de la dose administrée.

Élimination

Le bromure de méthylnaltrexone est principalement éliminé sous forme active inchangée. Environ la moitié de la dose est éliminée dans les urines et légèrement moins dans les fèces. La demi-vie d’élimination terminale (t1/2) est d’environ 8 heures.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

L’effet d’une insuffisance hépatique légère et modérée sur l’exposition systémique au bromure de méthylnaltrexone a été étudié chez 2 groupes de 8 sujets ayant un score Child Pugh A ou B, et comparé à 8 sujets sains. Les résultats n’ont mis en évidence aucun effet significatif de l’insuffisance hépatique sur l’ASC ou la Cmax du bromure de méthylnaltrexone. L’effet de l’insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du bromure de méthylnaltrexone n’a pas été étudié.

Insuffisance rénale

Lors d’une étude chez des volontaires présentant des degrés variables d’insuffisance rénale et recevant une dose unique de 0,30 mg/kg de bromure de méthylnaltrexone, l’insuffisance rénale a eu un effet prononcé sur l’excrétion rénale du bromure de méthylnaltrexone. La clairance rénale du bromure de méthylnaltrexone a diminué avec l’augmentation de la sévérité de l’insuffisance rénale. L’insuffisance rénale sévère a diminué la clairance rénale du bromure de méthylnaltrexone d’un facteur 8 à 9 ; cependant cette réduction n’a entraîné qu’un doublement de l’exposition totale au bromure de méthylnaltrexone (ASC). La Cmax n’était pas significativement modifiée. Aucune étude n’a été réalisée chez les patients atteints d’insuffisance rénale au stade terminal nécessitant une dialyse.

Population pédiatrique

Aucune étude n’a été réalisée chez les enfants (voir rubrique 4.2).

Patients âgés

Dans une étude comparant les profils pharmacocinétiques à doses uniques et répétées de bromure de méthylnaltrexone administré par voie intraveineuse à une dose de 24 mg chez des sujets sains, jeunes (18 à 45 ans ; n = 10) et âgés (65 ans et plus ; n = 10), l’effet de l’âge sur l’exposition au bromure de méthylnaltrexone s’était révélé mineur. Les valeurs moyennes à l’état d’équilibre de la Cmax et de l’ASC chez les sujets âgés étaient de 545 ng/ml et 412 ng•h/ml, respectivement environ 8,1 % et 20 % supérieures à celles des sujets jeunes. Par conséquent, aucun ajustement posologique n’est recommandé en fonction de l’âge.

Sexe

Aucune différence significative en fonction du sexe n’a été observée.

Poids

Une analyse intégrée des données pharmacocinétiques recueillies chez le sujet sain a montré que l’exposition au bromure de méthylnaltrexone ajustée en fonction de la dose exprimée en mg/kg augmentait avec le poids. L’exposition moyenne au bromure de méthylnaltrexone à la dose de 0,15 mg/kg sur un intervalle de poids de 38 à 114 kg était de 179 (de 139 à 240) ng•h/ml. Cette

exposition à la dose de 0,15 mg/kg peut être obtenue avec un ajustement posologique en fonction du poids utilisant une dose de 8 mg pour un poids corporel compris entre 38 et 62 kg et une dose de

12 mg pour un poids corporel compris entre 62 et 114 kg, correspondant à une exposition moyenne de 187 (de 148 à 220) ng•h/ml. De plus, l’analyse a montré qu’une dose de 8 mg pour un poids corporel compris entre 38 et 62 kg et une dose de 12 mg pour un poids corporel compris entre 62 et 114 kg correspondent à des doses moyennes de 0,16 (de 0,21 à 0,13) mg/kg et 0,16 (de 0,19 à 0,11) mg/kg respectivement, d’après la distribution du poids corporel des patients participant aux études 301 et 302.

5.3Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, et de cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Des effets cardiaques ont été observés dans quelques études chez le chien (prolongation des potentiels d'action des fibres de Purkinje ou prolongation de l’intervalle QTc). Le mécanisme de cet effet est inconnu; cependant le canal potassique (hERG) ne semble pas impliqué chez l’homme.

Des injections sous-cutanées de Relistor à la dose de 150 mg/kg/jour ont réduit la fertilité chez le rat. Des doses allant jusqu’à 25 mg/kg/jour (18 fois l’exposition [ASC] chez l’homme à une dose sous- cutanée de 0,3 mg/kg) n’ont pas affecté la fertilité ou les performances générales de reproduction.

Aucun effet tératogène n’a été mis en évidence chez le rat ou le lapin. Des injections sous-cutanées de Relistor à la dose de 150/100 mg/kg/jour chez le rat ont entraîné une réduction du poids de la descendance ; des doses allant jusqu’à 25 mg/kg/jour (18 fois l’exposition [ASC] chez l’homme à une dose sous-cutanée de 0,3 mg/kg) n’ont pas eu d’effet sur le travail, la mise-bas ou la survie et la croissance de la descendance.

Le bromure de méthylnaltrexone est excrété dans le lait des rates allaitantes.

Des études ont été menées chez des rats et chiens jeunes. Après une injection intraveineuse de bromure de méthylnaltrexone, les jeunes rats ont montré une sensibilité supérieure aux rats adultes vis-à-vis des toxicités induites par la méthylnaltrexone. Chez les jeunes rats ayant reçu du bromure de méthylnaltrexone par voie intraveineuse pendant 13 semaines, des évènements cliniques indésirables (incidence des convulsions et des difficultés respiratoires) sont survenus à des doses (≥ 3 mg/kg/jour) et des expositions (5,4 fois l'exposition {ASC} de l'homme adulte à une dose sous-cutanée de

0,15 mg/kg) inférieures à celles ayant provoqué des toxicités similaires chez des rats adultes

(20 mg/kg/jour). Aucun effet indésirable n'est survenu chez des rats jeunes à 1 mg/kg/jour ou chez des rats adultes à 5 mg/kg/jour (respectivement 1,6 et 7,8 fois l'exposition {ASC} de l'homme adulte à une dose sous-cutanée de 0,15 mg/kg).

Après une injection intraveineuse de bromure de méthylnaltrexone pendant 13 semaines, la toxicité induite par la méthylnaltrexone a été similaire chez les chiens jeunes et adultes. Des signes cliniques indiquant une toxicité du SNC et un allongement de l'intervalle QTc ont été observés chez des chiens jeunes et adultes ayant reçu 20 mg/kg/jour de bromure de méthylnaltrexone. Aucun effet indésirable n'est survenu chez les chiens jeunes ou adultes à une dose de 5 mg/kg/jour (44 fois l'exposition {ASC} de l'homme adulte à une dose sous-cutanée de 0,15 mg/kg).

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Chlorure de sodium

Calcium édétate de sodium

Chlorhydrate de glycine

Eau pour préparations injectables

Acide chlorhydrique (pour ajuster le pH)

Hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH)

6.2Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3Durée de conservation

4 ans

Après prélèvement dans la seringue :

En raison de la sensibilité à la lumière, la solution injectable doit être utilisée dans les 24 heures.

6.4Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament dans la seringue, voir la rubrique 6.3.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon en verre transparent, de type I, à usage unique, muni d’un bouchon gris en caoutchouc butyle et d’un opercule en aluminium avec une capsule de type “flip-off”.

Chaque flacon contient 0,6 ml de solution injectable.

Présentations

1flacon

2flacons avec 2 seringues stériles de 1 ml d’injection, à aiguille rétractable et 4 tampons alcoolisés

7flacons avec 7 seringues stériles de 1 ml d’injection, à aiguille rétractable et 14 tampons alcoolisés

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c 170 00, Praha 7 République tchèque

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/08/463/001

EU/1/08/463/002

EU/1/08/463/003

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 02 juillet 2008

Date de dernier renouvellement : 27 mai 2013

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

{MM/AAAA}

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Relistor 8 mg solution injectable en seringue pré-remplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque seringue pré-remplie de 0,4 ml contient 8 mg de bromure de méthylnaltrexone. Un ml de solution contient 20 mg de bromure de méthylnaltrexone.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable (injection).

Solution limpide, incolore à jaune pâle, totalement exempte de toute particule visible.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Relistor est indiqué dans le traitement de la constipation liée aux opioïdes lorsque la réponse aux laxatifs a été insuffisante chez les patients adultes âgés de 18 ans et plus.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Constipation liée aux opioïdes chez les patients adultes souffrant de douleurs chroniques (sauf les patients en soins palliatifs atteints d’une pathologie avancée)

La dose recommandée de bromure de méthylnaltrexone est de 12 mg (0,6 ml de solution) par voie sous-cutanée selon les besoins, administrée sous forme de 4 doses par semaine au moins, jusqu’à concurrence d’une dose par jour (7 doses par semaine).

Chez ces patients, les laxatifs habituels doivent être arrêtés dès le commencement du traitement par Relistor (voir rubrique 5.1).

La seringue préremplie de 8 mg de Relistor ne doit être utilisée que pour traiter les patients dont l’état médical exige que la dose soit ramenée à 8 mg (0,4 ml de solution), voir Populations particulières.

Constipation liée aux opioïdes chez les patients adultes souffrant d’une pathologie avancée (patients en soins palliatifs)

La posologie recommandée de bromure de méthylnaltrexone est de 8 mg (0,4 ml de solution) (pour les patients pesant de 38 à 61 kg) ou de 12 mg (0,6 ml de solution) (pour les patients pesant de 62 à

114 kg).

Le schéma d’administration recommandé est d’une dose unique un jour sur deux. Les doses peuvent également être administrées à intervalles plus longs, selon le besoin clinique.

Les patients ne peuvent recevoir deux doses consécutives à 24 heures d’intervalle seulement lorsqu’aucun effet (reprise du transit) n’a été observé avec la dose de la veille.

Les patients dont le poids est inférieur à 38 kg ou supérieur à 114 kg doivent utiliser les flacons de Relistor car la dose en mg/kg recommandée ne peut être administrée avec précision avec la seringue pré-remplie.

Chez les patients en soins palliatifs, Relistor est ajouté aux laxatifs habituels (voir rubrique 5.1).

Populations particulières

Population âgée

Aucun ajustement posologique n’est recommandé en fonction de l’âge (voir rubrique 5.2).

Patients présentant une insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), pesant entre 62 et 114 kg, la dose de bromure de méthylnaltrexone doit être réduite de

12 mg à 8 mg (0,4 ml de solution). Les patients présentant une insuffisance rénale et dont le poids est en dehors de l'intervalle compris entre 62 et 114 kg (voir rubrique 5.2) doivent réduire leur dose en mg/kg de moitié (50 %). Ces patients doivent utiliser les flacons de Relistor et ne pas utiliser la seringue pré-remplie. En l’absence de données disponibles, le bromure de méthylnaltrexone n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal nécessitant une dialyse (voir rubrique 4.4).

Patients présentant une insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 5.2).

En l’absence de données disponibles, le bromure de méthylnaltrexone n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh C) (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du bromure de méthylnaltrexone chez l’enfant âgé de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Relistor est administré par voie sous-cutanée.

Il est recommandé d’alterner les sites d’injection et de ne pas injecter dans les zones où la peau est amincie, ecchymotique, rouge ou indurée. Les zones de cicatrices ou de vergetures doivent être évitées.

Les trois zones du corps recommandées pour l’injection de Relistor sont les cuisses, l’abdomen et le haut des bras.

Relistor peut être injecté indifféremment pendant ou en dehors des repas.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L’utilisation du bromure de méthylnaltrexone est contre-indiquée chez les patients présentant une occlusion gastro-intestinale mécanique connue ou suspectée, chez les patients présentant un risque accru d’obstruction récurrente ou chez les patients présentant un abdomen chirurgical aigu en raison du risque potentiel de perforation gastrointestinale

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Sévérité et aggravation des symptômes

Il faut informer les patients qu'ils doivent signaler rapidement tout symptôme sévère, qui persiste ou qui s'aggrave.

Si une diarrhée sévère ou persistante survient au cours du traitement, il sera demandé aux patients de ne pas poursuivre le traitement par le bromure de méthylnaltrexone et de consulter leur médecin.

Constipation non liée aux opioïdes

L’activité du bromure de méthylnaltrexone a été étudiée chez des patients présentant une constipation liée aux opioïdes. Par conséquent, Relistor ne doit pas être utilisé pour traiter les patients présentant une constipation non liée à l’utilisation d’opioïdes.

Reprise rapide du transit

Les données des essais cliniques suggèrent que le traitement par le bromure de méthylnaltrexone peut entraîner une reprise rapide du transit (dans les 30 à 60 minutes en moyenne).

Durée du traitement

Constipation liée aux opioïdes chez les patients adultes ayant une pathologie avancée

Le traitement par le bromure de méthylnaltrexone n’a pas été étudié chez les patients adultes ayant une pathologie avancée dans des essais cliniques pendant plus de 4 mois et ne doit donc être utilisé que pendant une durée de temps limitée (voir rubrique 5.1).

Insuffisance hépatique et rénale

Le bromure de méthylnaltrexone n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une insuffisance rénale au stade terminal nécessitant une dialyse (voir rubrique 4.2).

Affections gastro-intestinales (GI) et perforation GI

Le bromure de méthylnaltrexone doit être utilisé avec précaution en cas de lésions du tractus gastro- intestinal, connues ou suspectées.

En l’absence de données d’utilisation du bromure de méthylnaltrexone chez les patients présentant une colostomie, un cathéter péritonéal, une pathologie diverticulaire aigüe ou un fécalome, Relistor doit être administré avec prudence chez ces patients.

Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés après commercialisation chez des patients recevant le bromure de méthylnaltrexone.

et qui présentaient des pathologies sous-jacentes qui peuvent être associées à une altération, localisée ou diffuse, de la paroi gastro-intestinale (telles que ulcère gastroduodénal peptique, pseudo-occlusion (syndrome d’Ogilvie), maladie diverticulaire, tumeurs malignes infiltrantes des voies gastro- intestinales ou métastases péritonéales). Le rapport bénéfique risque doit être considéré lors de l’utilisation du bromure de méthylnaltrexone chez des patients présentant ces pathologies ou d’autres affections pouvant résulter en une altération de la paroi gastro-intestinale (ex, maladie de Crohn). Les patients doivent être surveillés pour les douleurs abdominales sévères, persistantes ou l’aggravation de celles-ci ; le bromure de méthylnaltrexone doit être arrêté si ces symptômes surviennent.

Sevrage des opioïdes

Des symptômes en relation avec l’arrêt des opioïdes , y compris hypersudation, frissons, vomissements, douleur abdominale, palpitations , et rougissement, ont été observés chez des patients traités par le bromure de méthylnaltrexone. Les patients présentant des lésions de la barrière hémato- encéphalique peuvent être sujets à un risque accru de sevrage aux opioïdes et/ou d’analgésie réduite. Cela doit être pris en compte lors de la prescription de bromure de méthylnaltrexone chez de tels patients.

Contenu en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium".

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Le bromure de méthylnaltrexone ne modifie pas la pharmacocinétique des médicaments métabolisés par les isozymes du cytochrome P450 (CYP). Le bromure de méthylnaltrexone est faiblement métabolisé par les isozymes du CYP. Les études de métabolisme in vitro suggèrent que le bromure de méthylnaltrexone n’inhibe pas l’activité du CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP3A4, alors qu’il inhibe faiblement le métabolisme d’un modèle de substrat du CYP2D6. Lors d’une étude d’interaction médicamenteuse clinique chez des adultes sains de sexe masculin, une dose sous-cutanée de 0,3 mg/kg de bromure de méthylnaltrexone n’a pas significativement influé sur le métabolisme du dextrométhorphane, un substrat du CYP2D6.

Le potentiel d’interaction médicamenteuse liée au transporteur de cations organiques (OCT) entre le bromure de méthylnaltrexone et un inhibiteur OCT a été étudié chez 18 sujets sains en comparant les profils pharmacocinétiques du bromure de méthylnaltrexone à dose unique avant et après des doses répétées de 400 mg de cimétidine. La clairance rénale du bromure de méthylnaltrexone a diminué après administration de cimétidine à doses répétées (de 31 l/h à 18 l/h). Cette diminution a cependant entraîné une faible réduction de la clairance totale (de 107 l/h à 95 l/h). Par conséquent, aucune modification significative de l’ASC du bromure de méthylnaltrexone, outre celle de la Cmax, n’a été observée avant et après l’administration de cimétidine à doses répétées.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation du bromure de méthylnaltrexone chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses élevées (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. Le bromure de méthylnaltrexone ne doit être utilisé pendant la grossesse qu’en cas de nécessité absolue.

Allaitement

L’excrétion du bromure de méthylnaltrexone dans le lait maternel n’est pas établie chez l’homme. Des études chez l’animal ont mis en évidence une excrétion du bromure de méthylnaltrexone dans le lait maternel. Il convient de décider de poursuivre/arrêter l’allaitement maternel ou de poursuivre/arrêter le traitement par le bromure de méthylnaltrexone, en évaluant les bénéfices de l’allaitement pour l’enfant par rapport à ceux du traitement par le bromure de méthylnaltrexone pour la mère.

Fertilité

Des injections sous-cutanées de Relistor à raison de 150 mg/kg/jour ont réduit la fécondité chez le rat. Des doses allant jusqu’à 25 mg/kg/jour (18 fois l’exposition [ASC] chez l’être humain à une dose sous-cutanée de 0,3 mg/kg) n’ont pas affecté la fécondité ou les performances générales de reproduction.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le bromure de méthylnaltrexone a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses peuvent survenir, ce qui peut avoir un effet sur la conduite des véhicules et l’utilisation de machines (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Au cours de l’ensemble des études cliniques contrôlées versus placebo, les effets indésirables liés au médicament les plus fréquemment observés chez les patients exposés au bromure de méthylnaltrexone ont été des douleurs abdominales, des nausées, des diarrhées et des flatulences. Généralement, ces effets étaient légers ou modérés.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables sont classés comme : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (1≥/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000); et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité :

Affections du système nerveux

Fréquent : sensations vertigineuses

Fréquent : symptômes analogues à ceux du sevrage des opioïdes (tels que frissons, tremblements, rhinorrhée, piloérection, bouffées de chaleur, palpitations, hypersudation, vomissements, douleur abdominale)

Affections gastro-intestinales

Indéterminé : perforation gastro-intestinale (voir rubrique 4.4)

Fréquent : vomissements

Très fréquent : Douleurs abdominales, nausées, diarrhées, flatulences

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : réactions au site d’injection (par exemple picotement, brûlure, douleur, rougeur, œdème)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Une étude chez des volontaires sains a mis en évidence une hypotension orthostatique associée à une dose de 0,64 mg/kg administrée en bolus intraveineux.

En cas de surdosage, les signes et symptômes d’hypotension orthostatique doivent être surveillés et rapportés à un médecin. Un traitement doit être initié si nécessaire.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Laxatifs, antagonistes des récepteurs périphériques aux opioïdes, code ATC : A06AH01

Mécanisme d’action

Le bromure de méthylnaltrexone est un antagoniste sélectif des opioïdes qui se lie au récepteur mu. Les études in vitro ont montré que le bromure de méthylnaltrexone est un antagoniste des récepteurs mu aux opioïdes (constante d’inhibition [Ki] = 28 nM), avec une affinité 8 fois plus faible pour les récepteurs kappa aux opioïdes (Ki = 230 nM) et une affinité largement réduite pour les récepteurs delta aux opioïdes.

En tant qu’ammonium quaternaire, la capacité du bromure de méthylnaltrexone à franchir la barrière hémato-encéphalique est limitée. Cela permet au bromure de méthylnaltrexone d’agir comme un antagoniste périphérique des récepteurs mu aux opioïdes au niveau des tissus tels que ceux du tractus gastro-intestinal, sans modifier les effets analgésiques à médiation opioïde sur le système nerveux central.

Efficacité et sécurité clinique

Constipation liée aux opioïdes chez les patients adultes souffrant de douleurs chroniques non cancéreuses (dose de 12 mg)

L’efficacité et la sécurité du bromure de méthylnaltrexone dans le traitement de la constipation liée aux opioïdes chez les patients souffrant de douleurs chroniques non cancéreuses ont été démontrées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo (étude 3356). Dans cette étude, l’âge médian des patients était de 49 ans (entre 23 et 83 ans) ; 60 % étaient des femmes. La majorité des patients avaient eu un diagnostic primaire de douleurs dorsales.

L’étude 3356 a comparé deux schémas posologiques de 4 semaines de bromure de méthylnaltrexone 12 mg une fois par jour et de bromure de méthylnaltrexone 12 mg tous les deux jours, au placebo. La période de 4 semaines en double aveugle a été suivie d’une période en ouvert de 8 semaines, pendant laquelle le bromure de métylnaltrexone devait être utilisé en fonction des besoins, mais pas plus d’une fois par jour. Un total de 460 patients (bromure de méthylnaltrexone 12 mg une fois par jour, n=150, bromure de méthylnaltrexone 12 mg tous les deux jours, n=148, placebo, n=162) ont été traités au cours de la période en double aveugle. Les patients avaient des antécédents de douleurs chroniques non cancéreuses et prenaient des opioïdes par voie orale, à des doses stables équivalant au moins à 50 mg de morphine par jour. Les patients souffraient de constipation liée aux opioïdes (<

3 selles sans médicament de secours par semaine pendant la période de sélection). Il a été demandé aux patients d’arrêter tous les traitements laxatifs précédemment utilisés..

Le premier critère principal d’évaluation était la proportion de patients ayant des selles sans secours (SSS) au cours des 4 heures suivant l’administration de la première dose et le deuxième critère était le pourcentage d’injections actives provoquant des SSS dans les 4 heures, au cours de la phase en double aveugle. Des SSS sont définies comme des selles se produisant sans l’utilisation de laxatifs au cours des 24 heures précédentes.

La proportion de patients ayant des SSS dans les 4 heures suivant la première dose était de 34,2 % dans le groupe combiné de bromure de méthylnaltrexone versus 9,9 % dans le groupe placebo

(p <0,001). Le pourcentage moyen d’injections de bromure de méthylnaltrexone provoquant des selles dans les 4 heures était de 28,9 % et de 30,2 % respectivement pour les groupes traités « une fois par jour » et « tous les deux jours » par rapport à 9,4 % et 9,3 % respectivement pour les schémas posologiques correspondants, sous placebo (p < 0,001).

Un critère secondaire important concernait le changement moyen ajusté du nombre de SSS hebdomadaires par rapport aux valeurs de bases ; il était de 3,1 dans le groupe sous bromure de méthylnaltrexone 12 mg une fois par jour, de 2,1 dans le groupe sous bromure de méthylnaltrexone 12 mg tous les deux jours et de 1,5 dans le groupe sous placebo pendant la période de 4 semaines en double aveugle. La différence entre le bromure de méthylnaltrexone 12 mg une fois par jour et le placebo, de 1,6 SSS par semaine, est statistiquement significative (p < 0,001) et cliniquement importante.

Un autre critère secondaire a évalué la proportion de patients avec ≥ 3 SSS par semaine pendant la phase de 4 semaines en double aveugle. Ceci a été observé chez 59 % des patients du groupe recevant le méthylnaltrexone 12 mg quotidiennement (p <0,001 vs placebo), chez 61 % de ceux le recevant tous les deux jours (p <0,001 vs placebo) et chez 38 % des patients traités par placebo. Une analyse complémentaire a évalué le pourcentage de patients ayant ≥ 3 SSS complètes par semaine et une augmentation de ≥ 1 SSS complètes par semaine au cours d’au moins 3 des 4 semaines de traitement. Ceci a été observé chez 28,7 % des patients dans le groupe recevant le méthylnaltrexone 12 mg quotidiennement (p <0,001 vs placebo), chez 14,9 % de ceux le recevant tous les deux jours (p =0,012 vs placebo) et chez 6,2 % des patients traités par placebo.

Il n’a pas été mis en évidence de différence selon le sexe, quant à la sécurité ou l’efficacité. L’effet en fonction de l’origine ethnique n’a pas pu être analysé étant donné que la population de l’étude était principalement d’origine caucasienne (90 %). La dose quotidienne médiane d’opioïde n’a pas changé de manière significative par rapport aux valeurs de base chez les patients traités par bromure de méthylnaltrexone ou chez ceux sous placebo.

Il n’y a pas eu de changements cliniquement significatifs des scores de douleur chez les patients sous bromure de méthylnaltrexone ou chez les patients sous placebo.

L’utilisation du bromure de méthylnaltrexone pour traiter la constipation liée aux opioïdes au-delà de 48 semaines n’a pas été évaluée au cours d’ essais cliniques.

Constipation liée aux opioïdes chez les patients adultes souffrant d’une pathologie avancée

L’efficacité et la tolérance du bromure de méthylnaltrexone dans le traitement de la constipation liée aux opioïdes chez les patients relevant de soins palliatifs ont été mises en évidence dans le cadre de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo. Dans ces études, l’âge médian était de 68 ans (de 21 à 100 ans) ; 51 % étaient de sexe féminin. Dans les deux études, les patients présentaient une pathologie terminale à un stade avancé avec une espérance de vie limitée, la majorité d’entre eux ayant un diagnostic primaire de cancer incurable ; les autres diagnostics primaires incluaient emphysème/BPCO terminale, affection cardiovasculaire/insuffisance cardiaque, maladie d’Alzheimer/démence, VIH/SIDA, ou autres pathologies à un stade avancé. Avant le dépistage, les patients présentaient une constipation liée aux opioïdes définie soit par la présence de moins de 3 selles au cours de la semaine précédente, soit par l’absence de reprise du transit depuis plus de 2 jours.

L’étude 301 conduite en double aveugle a comparé une dose sous-cutanée, unique de bromure de méthylnaltrexone 0,15 mg/kg, ou 0,3 mg/kg à un placebo. La dose en double aveugle a été suivie d’une période de traitement en ouvert de 4 semaines pendant laquelle le bromure de méthylnaltrexone pouvait être utilisé selon les besoins, au maximum une fois par 24 heures. Pendant les deux périodes de l’étude, les patients ont poursuivi leur traitement laxatif habituel. Un total de 154 patients (bromure de méthylnaltrexone 0,15 mg/kg, n = 47; bromure de méthylnaltrexone 0,3 mg/kg, n = 55; placebo, n =52) a été traité au cours de la période en double aveugle. Le critère primaire d’évaluation était la proportion de patients présentant une reprise du transit sans recours à un autre laxatif dans les

4 heures suivant la dose en double aveugle du médicament étudié. Les patients traités par le bromure de méthylnaltrexone présentaient un taux significativement plus élevé de reprise du transit dans les 4 heures suivant la dose en double aveugle (62 % pour 0,15 mg/kg et 58 % pour 0,3 mg/kg) par rapport aux patients recevant le placebo (14 %) ; p<0,0001 pour chaque dose versus le placebo.

L’étude 302 a comparé l’administration en double aveugle de doses sous-cutanées de bromure de méthylnaltrexone un jour sur deux pendant 2 semaines versus un placebo. Pendant la première semaine (jours 1, 3, 5, 7), les patients ont reçu soit 0,15 mg/kg de bromure de méthylnaltrexone, soit un placebo. Au cours de la seconde semaine, la dose attribuée à un patient pouvait être augmentée à 0,30 mg/kg si le patient avait eu 2 selles ou moins sans recours à un autre laxatif jusqu’au 8ème jour. A tout moment, la dose attribuée au patient pouvait être réduite en fonction de la tolérance. Les données des 133 patients (62 sous bromure de méthylnaltrexone, 71 sous placebo) ont été analysées. Deux critères primaires ont été pris en compte : la proportion de patients ayant une reprise du transit

sans recours à un autre laxatif dans les 4 heures suivant la première dose du médicament étudié et la proportion de patients ayant une reprise du transit sans recours à un autre laxatif dans les 4 heures suivant au moins 2 des 4 premières doses du médicament. Les patients traités par bromure de méthylnaltrexone avaient un taux plus élevé de reprise du transit dans les 4 heures suivant la première dose (48 %) par rapport aux patients sous placebo (16 %) ; p<0,0001. Les patients traités par bromure de méthylnaltrexone avaient aussi un taux significativement plus élevé de reprise du transit dans les 4 heures suivant au moins 2 des 4 premières doses (52 %) par rapport aux patients sous placebo (9 %) ; p<0,0001. La consistance des selles n’a pas été améliorée de façon significative chez les patients qui avaient initialement des selles molles.

Dans les deux études, il n’a pas été mis en évidence de corrélation entre l’âge ou le sexe avec la tolérance ou l’efficacité. La population de l’étude étant principalement caucasienne (88 %), les effets dans les différents groupes ethniques n’ont pu être analysés.

Dans l’étude 302, l’évaluation de la durée de réponse au traitement a permis de montrer un taux de reprise du transit constant de la dose 1 à la dose 7 au cours des 2 semaines de traitement en double aveugle.

L’efficacité et la tolérance du bromure de méthylnaltrexone ont également été montrées dans une étude en ouvert où le traitement avait été administré du jour 2 jusqu’à la semaine 4 de l’étude 301 et dans deux études d’extension en ouvert (301EXT et 302EXT) dans lesquelles le bromure de méthylnaltrexone était administré selon les besoins du patient jusqu’à 4 mois (uniquement 8 patients à ce stade). Au total, 136, 21, et 82 patients ont reçu en ouvert au moins une dose du médicament dans les études 301, 301EXT et 302EXT respectivement. Relistor a été administré tous les 3,2 jours (intervalle posologique médian avec un intervalle allant de 1 à 39 jours).

Le taux de reprise du transit était constant pendant toute la durée de l’étude d’extension pour les patients qui ont poursuivi le traitement.

Aucune corrélation significative n’a été mise en évidence entre la dose de référence des opioïdes et la reprise du transit chez les patients traités par le bromure de méthylnaltrexone dans ces études. De plus, la dose quotidienne médiane d’opioïde n’a pas varié de manière significative chez les patients traités par le bromure de méthylnaltrexone ou le placebo. Par rapport aux scores initiaux, aucune modification cliniquement significative de l’évaluation de la douleur n’a été observée entre les patients traités par le bromure de méthylnaltrexone ou par le placebo.

Effet sur la repolarisation cardiaque

Dans une étude randomisée, en double aveugle, sur des groupes parallèles, évaluant les effets du médicament sur l’ECG, l’administration de doses sous-cutanées uniques de bromure de méthylnaltrexone (0,15, 0,30 et 0,50 mg/kg) chez 207 volontaires sains n’a pas induit d’allongement de l’intervalle QT/QTc ni eu d’effet sur les paramètres ECG secondaires ou la morphologie des ondes électriques, par comparaison à un placebo et un témoin positif (administration orale de 400 mg de moxifloxacine).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le bromure de méthylnaltrexone est rapidement absorbé, avec des pics de concentration (Cmax) atteints environ 0,5 heures après l’administration sous-cutanée. La Cmax et l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) augmentent de manière proportionnelle avec la dose lorsque celle-ci est augmentée de 0,15 mg/kg à 0,5 mg/kg. La biodisponibilité absolue d’une dose sous-cutanée de 0,30 mg/kg versus une dose intraveineuse de 0,30 mg/kg est de 82 %.

Distribution

Le bromure de méthylnaltrexone présente une distribution tissulaire modérée. Le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vee) est d’environ 1,1 l/kg. Le bromure de méthylnaltrexone se lie faiblement aux protéines plasmatiques humaines (11,0 % à 15,3 %) d’après les données issues de la dialyse à l’état d’équilibre.

Biotransformation

Le bromure de méthylnaltrexone est faiblement métabolisé chez l’homme d’après la quantité de métabolites de bromure de méthylnaltrexone récupérée dans les excréta. La conversion en isomères méthyl-6-naltrexol et en sulfate de méthylnaltrexone semble être la voie métabolique primaire. Chacun des isomères du méthyl-6-naltrexol a une activité antagoniste moindre par rapport au composé initial et une faible exposition dans le plasma (environ 8 % des composés liés à la méthylnaltrexone (composé initial et métabolites)). Le sulfate de méthylnaltrexone est un métabolite inactif et présent dans le plasma à un taux d’environ 25 % des composés liés à la méthylnaltrexone (composé initial et métabolites). La N-déméthylation du bromure de méthylnaltrexone en naltrexone n’est pas significative, représentant 0,06 % de la dose administrée.

Élimination

Le bromure de méthylnaltrexone est principalement éliminé sous forme active inchangée. Environ la moitié de la dose est éliminée dans les urines et légèrement moins dans les fèces. La demi-vie d’élimination terminale (t1/2) est d’environ 8 heures.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

L’effet d’une insuffisance hépatique légère et modérée sur l’exposition systémique au bromure de méthylnaltrexone a été étudié chez 2 groupes de 8 sujets ayant un score Child Pugh A ou B, et comparé à 8 sujets sains. Les résultats n’ont mis en évidence aucun effet significatif de l’insuffisance hépatique sur l’ASC ou la Cmax du bromure de méthylnaltrexone. L’effet de l’insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du bromure de méthylnaltrexone n’a pas été étudié.

Insuffisance rénale

Lors d’une étude chez des volontaires présentant des degrés variables d’insuffisance rénale et recevant une dose unique de 0,30 mg/kg de bromure de méthylnaltrexone, l’insuffisance rénale a eu un effet prononcé sur l’excrétion rénale du bromure de méthylnaltrexone. La clairance rénale du bromure de méthylnaltrexone a diminué avec l’augmentation de la sévérité de l’insuffisance rénale. L’insuffisance rénale sévère a diminué la clairance rénale du bromure de méthylnaltrexone d’un facteur 8 à 9 ; cependant cette réduction n’a entraîné qu’un doublement de l’exposition totale au bromure de méthylnaltrexone (ASC). La Cmax n’était pas significativement modifiée. Aucune étude n’a été réalisée chez les patients atteints d’insuffisance rénale au stade terminal nécessitant une dialyse.

Population pédiatrique

Aucune étude n’a été réalisée chez les enfants (voir rubrique 4.2).

Patients âgés

Dans une étude comparant les profils pharmacocinétiques à doses uniques et répétées de bromure de méthylnaltrexone administré par voie intraveineuse à une dose de 24 mg chez des sujets sains, jeunes (18 à 45 ans ; n = 10) et âgés (65 ans et plus ; n = 10), l’effet de l’âge sur l’exposition au bromure de méthylnaltrexone s’était révélé mineur. Les valeurs moyennes à l’état d’équilibre de la Cmax et de l’ASC chez les sujets âgés étaient de 545 ng/ml et 412 ng•h/ml, respectivement environ 8,1 % et 20 % supérieures à celles des sujets jeunes. Par conséquent, aucun ajustement posologique n’est recommandé en fonction de l’âge.

Sexe

Aucune différence significative en fonction du sexe n’a été observée.

Poids

Une analyse intégrée des données pharmacocinétiques recueillies chez le sujet sain a montré que l’exposition au bromure de méthylnaltrexone ajustée en fonction de la dose exprimée en mg/kg augmentait avec le poids. L’exposition moyenne au bromure de méthylnaltrexone à la dose de 0,15 mg/kg sur un intervalle de poids de 38 à 114 kg était de 179 (de 139 à 240) ng•h/ml. Cette

exposition à la dose de 0,15 mg/kg peut être obtenue avec un ajustement posologique en fonction du poids utilisant une dose de 8 mg pour un poids corporel compris entre 38 et 62 kg et une dose de

12 mg pour un poids corporel compris entre 62 et 114 kg, correspondant à une exposition moyenne de 187 (de 148 à 220) ng•h/ml. De plus, l’analyse a montré qu’une dose de 8 mg pour un poids corporel compris entre 38 et 62 kg et une dose de 12 mg pour un poids corporel compris entre 62 et 114 kg correspondent à des doses moyennes de 0,16 (de 0,21 à 0,13) mg/kg et 0,16 (de 0,19 à 0,11) mg/kg respectivement, d’après la distribution du poids corporel des patients participant aux études 301 et 302.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, et de cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Des effets cardiaques ont été observés dans quelques études chez le chien (prolongation des potentiels d'action des fibres de Purkinje ou prolongation de l’intervalle QTc). Le mécanisme de cet effet est inconnu; cependant le canal potassique (hERG) ne semble pas impliqué chez l’homme.

Des injections sous-cutanées de Relistor à la dose de 150 mg/kg/jour ont réduit la fertilité chez le rat. Des doses allant jusqu’à 25 mg/kg/jour (18 fois l’exposition [ASC] chez l’homme à une dose sous- cutanée de 0,3 mg/kg) n’ont pas affecté la fertilité ou les performances générales de reproduction.

Aucun effet tératogène n’a été mis en évidence chez le rat ou le lapin. Des injections sous-cutanées de Relistor à la dose de 150/100 mg/kg/jour chez le rat ont entraîné une réduction du poids de la descendance ; des doses allant jusqu’à 25 mg/kg/jour (18 fois l’exposition [ASC] chez l’homme à une dose sous-cutanée de 0,3 mg/kg) n’ont pas eu d’effet sur le travail, la mise-bas ou la survie et la croissance de la descendance.

Le bromure de méthylnaltrexone est excrété dans le lait des rates allaitantes.

Des études ont été menées chez des rats et chiens jeunes. Après une injection intraveineuse de bromure de méthylnaltrexone, les jeunes rats ont montré une sensibilité supérieure aux rats adultes vis-à-vis des toxicités induites par la méthylnaltrexone. Chez les jeunes rats ayant reçu du bromure de méthylnaltrexone par voie intraveineuse pendant 13 semaines, des évènements cliniques indésirables (incidence des convulsions et des difficultés respiratoires) sont survenus à des doses (≥ 3 mg/kg/jour) et des expositions (5,4 fois l'exposition {ASC} de l'homme adulte à une dose sous-cutanée de

0,15 mg/kg) inférieures à celles ayant provoqué des toxicités similaires chez des rats adultes

(20 mg/kg/jour). Aucun effet indésirable n'est survenu chez des rats jeunes à 1 mg/kg/jour ou chez des rats adultes à 5 mg/kg/jour (respectivement 1,6 et 7,8 fois l'exposition {ASC} de l'homme adulte à une dose sous-cutanée de 0,15 mg/kg).

Après une injection intraveineuse de bromure de méthylnaltrexone pendant 13 semaines, la toxicité induite par la méthylnaltrexone a été similaire chez les chiens jeunes et adultes. Des signes cliniques indiquant une toxicité du SNC et un allongement de l'intervalle QTc ont été observés chez des chiens jeunes et adultes ayant reçu 20 mg/kg/jour de bromure de méthylnaltrexone. Aucun effet indésirable n'est survenu chez les chiens jeunes ou adultes à une dose de 5 mg/kg/jour (44 fois l'exposition {ASC} de l'homme adulte à une dose sous-cutanée de 0,15 mg/kg).

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium

Calcium édétate de sodium

Chlorhydrate de glycine

Eau pour préparations injectables

Acide chlorhydrique (pour ajuster le pH)

Hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH)

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

18 mois

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30 ºC.

Conserver la seringue pré-remplie dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Chaque seringue pré-remplie contient 0,4 ml de solution injectable.

Seringue pré-remplie en verre transparent de type I avec une aiguille en acier inoxydable, un piston en plastique et un capuchon d'aiguille en polypropylène rigide.

Boîtes de 4, 7, 8 et 10 seringues pré-remplies.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c 170 00, Praha 7 République tchèque

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/08/463/004

EU/1/08/463/005

EU/1/08/463/006

EU/1/08/463/007

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 02 juillet 2008

Date de dernier renouvellement : 27 mai 2013

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

{MM/AAAA}

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Relistor 12 mg solution injectable en seringue pré-remplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque seringue pré-remplie de 0,6 ml contient 12 mg de bromure de méthylnaltrexone. Un ml de solution contient 20 mg de bromure de méthylnaltrexone.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable (injection).

Solution limpide, incolore à jaune pâle, totalement exempte de toute particule visible.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Relistor est indiqué dans le traitement de la constipation liée aux opioïdes lorsque la réponse aux laxatifs a été insuffisante chez les patients adultes âgés de 18 ans et plus.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Constipation liée aux opioïdes chez les patients adultes souffrant de douleurs chroniques (sauf les patients en soins palliatifs atteints d’une pathologie avancée)

La dose recommandée de bromure de méthylnaltrexone est de 12 mg (0,6 ml de solution) par voie sous-cutanée selon les besoins, administrée sous forme de 4 doses par semaine au moins, jusqu’à concurrence d’une dose par jour (7 doses par semaine).

Chez ces patients, les laxatifs habituels doivent être arrêtés dès le commencement du traitement par Relistor (voir rubrique 5.1).

Constipation liée aux opioïdes chez les patients adultes souffrant d’une pathologie avancée (patients en soins palliatifs)

La posologie recommandée de bromure de méthylnaltrexone est de 8 mg (0,4 ml de solution) (pour les patients pesant de 38 à 61 kg) ou de 12 mg (0,6 ml de solution) (pour les patients pesant de 62 à

114 kg).

Le schéma d’administration recommandé est d’une dose unique un jour sur deux. Les doses peuvent également être administrées à intervalles plus longs, selon le besoin clinique.

Les patients ne peuvent recevoir deux doses consécutives à 24 heures d’intervalle seulement lorsqu’aucun effet (reprise du transit) n’a été observé avec la dose de la veille.

Les patients dont le poids est inférieur à 38 kg ou supérieur à 114 kg doivent utiliser les flacons de Relistor car la dose en mg/kg recommandée ne peut être administrée avec précision avec la seringue pré-remplie.

Chez les patients en soins palliatifs, Relistor est ajouté aux laxatifs habituels (voir rubrique 5.1).

Populations particulières

Population âgée

Aucun ajustement posologique n’est recommandé en fonction de l’âge (voir rubrique 5.2).

Patients présentant une insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), pesant entre 62 et 114 kg, la dose de bromure de méthylnaltrexone doit être réduite de

12 mg à 8 mg (0,4 ml de solution). Les patients présentant une insuffisance rénale et dont le poids est en dehors de l'intervalle compris entre 62 et 114 kg (voir rubrique 5.2) doivent réduire leur dose en mg/kg de moitié (50 %). Ces patients doivent utiliser les flacons de Relistor et ne pas utiliser la seringue pré-remplie. En l’absence de données disponibles, le bromure de méthylnaltrexone n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal nécessitant une dialyse (voir rubrique 4.4).

Patients présentant une insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 5.2).

En l’absence de données disponibles, le bromure de méthylnaltrexone n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh C) (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Relistor chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Relistor est administré par voie sous-cutanée.

Il est recommandé d’alterner les sites d’injection et de ne pas injecter dans les zones où la peau est amincie, ecchymotique, rouge ou indurée. Les zones de cicatrices ou de vergetures doivent être évitées.

Les trois zones du corps recommandées pour l’injection de Relistor sont les cuisses, l’abdomen et le haut des bras.

Relistor peut être injecté indifféremment pendant ou en dehors des repas.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L’utilisation du bromure de méthylnaltrexone est contre-indiquée chez les patients présentant une occlusion gastro-intestinale mécanique connue ou suspectée, chez les patients présentant un risque accru d’obstruction récurrente ou chez les patients présentant un abdomen chirurgical aigu en raison du risque potentiel de perforation gastrointestinale

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Sévérité et aggravation des symptômes

Il faut informer les patients qu'ils doivent signaler rapidement tout symptôme sévère, qui persiste ou qui s'aggrave.

Si une diarrhée sévère ou persistante survient au cours du traitement, il sera demandé aux patients de ne pas poursuivre le traitement par le bromure de méthylnaltrexone et de consulter leur médecin.

Constipation non liée aux opioïdes

L’activité du bromure de méthylnaltrexone a été étudiée chez des patients présentant une constipation liée aux opioïdes. Par conséquent, Relistor ne doit pas être utilisé pour traiter les patients présentant une constipation non liée à l’utilisation d’opioïdes.

Reprise rapide du transit

Les données des essais cliniques suggèrent que le traitement par le bromure de méthylnaltrexone peut entraîner une reprise rapide du transit (dans les 30 à 60 minutes en moyenne).

Durée du traitement

Constipation liée aux opioïdes chez les patients adultes ayant une pathologie avancée

Le traitement par le bromure de méthylnaltrexone n’a pas été étudié chez les patients adultes ayant une pathologie avancée dans des essais cliniques pendant plus de 4 mois et ne doit donc être utilisé que pendant une durée de temps limitée (voir rubrique 5.1).

Insuffisance hépatique ou rénale

Le bromure de méthylnaltrexone n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une insuffisance rénale au stade terminal nécessitant une dialyse (voir rubrique 4.2).

Affections gastro-intestinales (GI) et perforation GI

Le bromure de méthylnaltrexone doit être utilisé avec précaution en cas de lésions du tractus gastro- intestinal, connues ou suspectées.

En l’absence de données d’utilisation du bromure de méthylnaltrexone chez les patients présentant une colostomie, un cathéter péritonéal, une pathologie diverticulaire aigüe ou un fécalome, Relistor doit être administré avec prudence chez ces patients.

Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés après commercialisation chez des patients recevant le bromure de méthylnaltrexone.

et qui présentaient des pathologies sous-jacentes qui peuvent être associées à une altération, localisée ou diffuse, de la paroi gastro-intestinale (telles que ulcère gastroduodénal peptique, pseudo-occlusion (syndrome d’Ogilvie), maladie diverticulaire, tumeurs malignes infiltrantes des voies gastro- intestinales ou métastases péritonéales). Le rapport bénéfique risque doit être considéré lors de l’utilisation du bromure de méthylnaltrexone chez des patients présentant ces pathologies ou d’autres affections pouvant résulter en une altération de la paroi gastro-intestinale (ex, maladie de Crohn). Les patients doivent être surveillés pour les douleurs abdominales sévères, persistantes ou l’aggravation de celles-ci ; le bromure de méthylnaltrexone doit être arrêté si ces symptômes surviennent.

Sevrage des opioïdes

Des symptômes en relation avec l’arrêt des opioïdes , y compris hypersudation, frissons, vomissements, douleur abdominale, palpitations , et rougissement, ont été observés chez des patients traités par le bromure de méthylnaltrexone. Les patients présentant des lésions de la barrière hémato- encéphalique peuvent être sujets à un risque accru de sevrage aux opioïdes et/ou d’analgésie réduite. Cela doit être pris en compte lors de la prescription de bromure de méthylnaltrexone chez de tels patients.

Contenu en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium".

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Le bromure de méthylnaltrexone ne modifie pas la pharmacocinétique des médicaments métabolisés par les isozymes du cytochrome P450 (CYP). Le bromure de méthylnaltrexone est faiblement métabolisé par les isozymes du CYP. Les études de métabolisme in vitro suggèrent que le bromure de méthylnaltrexone n’inhibe pas l’activité du CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP3A4, alors qu’il inhibe faiblement le métabolisme d’un modèle de substrat du CYP2D6. Lors d’une étude d’interaction médicamenteuse clinique chez des adultes sains de sexe masculin, une dose sous-cutanée de 0,3 mg/kg de bromure de méthylnaltrexone n’a pas significativement influé sur le métabolisme du dextrométhorphane, un substrat du CYP2D6.

Le potentiel d’interaction médicamenteuse liée au transporteur de cations organiques (OCT) entre le bromure de méthylnaltrexone et un inhibiteur OCT a été étudié chez 18 sujets sains en comparant les profils pharmacocinétiques du bromure de méthylnaltrexone à dose unique avant et après des doses répétées de 400 mg de cimétidine. La clairance rénale du bromure de méthylnaltrexone a diminué après administration de cimétidine à doses répétées (de 31 l/h à 18 l/h). Cette diminution a cependant entraîné une faible réduction de la clairance totale (de 107 l/h à 95 l/h). Par conséquent, aucune modification significative de l’ASC du bromure de méthylnaltrexone, outre celle de la Cmax, n’a été observée avant et après l’administration de cimétidine à doses répétées.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation du bromure de méthylnaltrexone chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses élevées (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. Le bromure de méthylnaltrexone ne doit être utilisé pendant la grossesse qu’en cas de nécessité absolue.

Allaitement

L’excrétion du bromure de méthylnaltrexone dans le lait maternel n’est pas établie chez l’homme. Des études chez l’animal ont mis en évidence une excrétion du bromure de méthylnaltrexone dans le lait maternel. Il convient de décider de poursuivre/arrêter l’allaitement maternel ou de poursuivre/arrêter le traitement par le bromure de méthylnaltrexone, en évaluant les bénéfices de l’allaitement pour l’enfant par rapport à ceux du traitement par le bromure de méthylnaltrexone pour la mère.

Fertilité

Des injections sous-cutanées de Relistor à raison de 150 mg/kg/jour ont réduit la fécondité chez le rat. Des doses allant jusqu’à 25 mg/kg/jour (18 fois l’exposition [ASC] chez l’être humain à une dose sous-cutanée de 0,3 mg/kg) n’ont pas affecté la fécondité ou les performances générales de reproduction.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le bromure de méthylnaltrexone a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses peuvent survenir, ce qui peut avoir un effet sur la conduite des véhicules et l’utilisation de machines (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Au cours de l’ensemble des études cliniques contrôlées versus placebo, les effets indésirables liés au médicament les plus fréquemment observés chez les patients exposés au bromure de méthylnaltrexone

ont été des douleurs abdominales, des nausées, des diarrhées et des flatulences. Généralement, ces effets étaient légers ou modérés.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables sont classés comme : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (1≥/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité :

Affections du système nerveux

Fréquent : sensations vertigineuses

Fréquent : symptômes analogues à ceux du sevrage des opioïdes (tels que frissons, tremblements, rhinorrhée, piloérection, bouffées de chaleur, palpitations, hypersudation, vomissements, douleur abdominale)

Affections gastro-intestinales

Indéterminé : perforation gastro-intestinale (voir rubrique 4.4)

Fréquent : vomissements

Très fréquent : Douleurs abdominales, nausées, diarrhées, flatulences

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : réactions au site d’injection (par exemple picotement, brûlure, douleur, rougeur, œdème)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Une étude chez des volontaires sains a mis en évidence une hypotension orthostatique associée à une dose de 0,64 mg/kg administrée en bolus intraveineux.

En cas de surdosage, les signes et symptômes d’hypotension orthostatique doivent être surveillés et rapportés à un médecin. Un traitement doit être initié si nécessaire.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Laxatifs, antagonistes des récepteurs périphériques aux opioïdes, code ATC : A06AH01

Mécanisme d’action

Le bromure de méthylnaltrexone est un antagoniste sélectif des opioïdes qui se lie au récepteur mu. Les études in vitro ont montré que le bromure de méthylnaltrexone est un antagoniste des récepteurs mu aux opioïdes (constante d’inhibition [Ki] = 28 nM), avec une affinité 8 fois plus faible pour les

récepteurs kappa aux opioïdes (Ki = 230 nM) et une affinité largement réduite pour les récepteurs delta aux opioïdes.

En tant qu’ammonium quaternaire, la capacité du bromure de méthylnaltrexone à franchir la barrière hémato-encéphalique est limitée. Cela permet au bromure de méthylnaltrexone d’agir comme un antagoniste périphérique des récepteurs mu aux opioïdes au niveau des tissus tels que ceux du tractus gastro-intestinal, sans modifier les effets analgésiques à médiation opioïde sur le système nerveux central.

Efficacité et sécurité clinique

Constipation liée aux opioïdes chez les patients adultes souffrant de douleurs chroniques non cancéreuses

L’efficacité et la sécurité du bromure de méthylnaltrexone dans le traitement de la constipation liée aux opioïdes chez les patients souffrant de douleurs chroniques non cancéreuses ont été démontrées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo (étude 3356). Dans cette étude, l’âge médian des patients était de 49 ans (entre 23 et 83 ans) ; 60 % étaient des femmes. La majorité des patients avaient eu un diagnostic primaire de douleurs dorsales.

L’étude 3356 a comparé deux schémas posologiques de 4 semaines de bromure de méthylnaltrexone 12 mg une fois par jour et de bromure de méthylnaltrexone 12 mg tous les deux jours, au placebo. La période de 4 semaines en double aveugle a été suivie d’une période en ouvert de 8 semaines, pendant laquelle le bromure de métylnaltrexone devait être utilisé en fonction des besoins, mais pas plus d’une fois par jour. Un total de 460 patients (bromure de méthylnaltrexone 12 mg une fois par jour, n=150, bromure de méthylnaltrexone 12 mg tous les deux jours, n=148, placebo, n=162) ont été traités au cours de la période en double aveugle. Les patients avaient des antécédents de douleurs chroniques non cancéreuses et prenaient des opioïdes par voie orale, à des doses stables équivalant au moins à 50 mg de morphine par jour. Les patients souffraient de constipation liée aux opioïdes (<

3 selles sans médicament de secours par semaine pendant la période de sélection). Il a été demandé aux patients d’arrêter tous les traitements laxatifs précédemment utilisés.

Le premier critère principal d’évaluation était la proportion de patients ayant des selles sans secours (SSS) au cours des 4 heures suivant l’administration de la première dose et le deuxième critère était le pourcentage d’injections actives provoquant des SSS dans les 4 heures, au cours de la phase en double aveugle. Des SSS sont définies comme des selles se produisant sans l’utilisation de laxatifs au cours des 24 heures précédentes.

La proportion de patients ayant des SSS dans les 4 heures suivant la première dose était de 34,2 % dans le groupe combiné de bromure de méthylnaltrexone versus 9,9 % dans le groupe placebo

(p <0,001). Le pourcentage moyen d’injections de bromure de méthylnaltrexone provoquant des selles dans les 4 heures était de 28,9 % et de 30,2 % respectivement pour les groupes traités « une fois par jour » et « tous les deux jours » par rapport à 9,4 % et 9,3 % respectivement pour les schémas posologiques correspondants, sous placebo (p < 0,001).

Un critère secondaire important concernait le changement moyen ajusté du nombre de SSS hebdomadaires par rapport aux valeurs de bases ; il était de 3,1 dans le groupe sous bromure de méthylnaltrexone 12 mg une fois par jour, de 2,1 dans le groupe sous bromure de méthylnaltrexone 12 mg tous les deux jours et de 1,5 dans le groupe sous placebo pendant la période de 4 semaines en double aveugle. La différence entre le bromure de méthylnaltrexone 12 mg une fois par jour et le placebo, de 1,6 SSS par semaine, est statistiquement significative (p < 0,001) et cliniquement importante.

Un autre critère secondaire a évalué la proportion de patients avec ≥ 3 SSS par semaine pendant la phase de 4 semaines en double aveugle. Ceci a été observé chez 59 % des patients du groupe recevant le méthylnaltrexone 12 mg quotidiennement (p <0,001 vs placebo), chez 61 % de ceux le recevant tous les deux jours (p <0,001 vs placebo) et chez 38 % des patients traités par placebo. Une analyse

complémentaire a évalué le pourcentage de patients ayant ≥ 3 SSS complètes par semaine et une augmentation de ≥ 1 SSS complètes par semaine au cours d’au moins 3 des 4 semaines de traitement. Ceci a été observé chez 28,7 % des patients dans le groupe recevant le méthylnaltrexone 12 mg quotidiennement (p <0,001 vs placebo), chez 14,9 % de ceux le recevant tous les deux jours (p =0,012 vs placebo) et chez 6,2 % des patients traités par placebo.

Il n’a pas été mis en évidence de différence selon le sexe, quant à la sécurité ou l’efficacité. L’effet en fonction de l’origine ethnique n’a pas pu être analysé étant donné que la population de l’étude était principalement d’origine caucasienne (90 %). La dose quotidienne médiane d’opioïde n’a pas changé de manière significative par rapport aux valeurs de base chez les patients traités par bromure de méthylnaltrexone ou chez ceux sous placebo.

Il n’y a pas eu de changements cliniquement significatifs des scores de douleur chez les patients sous bromure de méthylnaltrexone ou chez les patients sous placebo.

L’utilisation du bromure de méthylnaltrexone pour traiter la constipation liée aux opioïdes au-delà de 48 semaines n’a pas été évaluée au cours d’ essais cliniques.

Constipation liée aux opioïdes chez les patients adultes souffrant d’une pathologie avancée

L’efficacité et la tolérance du bromure de méthylnaltrexone dans le traitement de la constipation liée aux opioïdes chez les patients relevant de soins palliatifs ont été mises en évidence dans le cadre de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo. Dans ces études, l’âge médian était de 68 ans (de 21 à 100 ans) ; 51 % étaient de sexe féminin. Dans les deux études, les patients présentaient une pathologie terminale à un stade avancé avec une espérance de vie limitée, la majorité d’entre eux ayant un diagnostic primaire de cancer incurable ; les autres diagnostics primaires incluaient emphysème/BPCO terminale, affection cardiovasculaire/insuffisance cardiaque, maladie d’Alzheimer/démence, VIH/SIDA, ou autres pathologies à un stade avancé. Avant le dépistage, les patients présentaient une constipation liée aux opioïdes définie soit par la présence de moins de 3 selles au cours de la semaine précédente, soit par l’absence de reprise du transit depuis plus de 2 jours.

L’étude 301 conduite en double aveugle a comparé une dose sous-cutanée, unique de bromure de méthylnaltrexone 0,15 mg/kg, ou 0,3 mg/kg à un placebo. La dose en double aveugle a été suivie d’une période de traitement en ouvert de 4 semaines pendant laquelle le bromure de méthylnaltrexone pouvait être utilisé selon les besoins, au maximum une fois par 24 heures. Pendant les deux périodes de l’étude, les patients ont poursuivi leur traitement laxatif habituel. Un total de 154 patients (bromure de méthylnaltrexone 0,15 mg/kg, n = 47; bromure de méthylnaltrexone 0,3 mg/kg, n = 55; placebo, n =52) a été traité au cours de la période en double aveugle. Le critère primaire d’évaluation était la proportion de patients présentant une reprise du transit sans recours à un autre laxatif dans les

4 heures suivant la dose en double aveugle du médicament étudié. Les patients traités par le bromure de méthylnaltrexone présentaient un taux significativement plus élevé de reprise du transit dans les 4 heures suivant la dose en double aveugle (62 % pour 0,15 mg/kg et 58 % pour 0,3 mg/kg) par rapport aux patients recevant le placebo (14 %) ; p<0,0001 pour chaque dose versus le placebo.

L’étude 302 a comparé l’administration en double aveugle de doses sous-cutanées de bromure de méthylnaltrexone un jour sur deux pendant 2 semaines versus un placebo. Pendant la première semaine (jours 1, 3, 5, 7), les patients ont reçu soit 0,15 mg/kg de bromure de méthylnaltrexone, soit un placebo. Au cours de la seconde semaine, la dose attribuée à un patient pouvait être augmentée à 0,30 mg/kg si le patient avait eu 2 selles ou moins sans recours à un autre laxatif jusqu’au 8ème jour. A tout moment, la dose attribuée au patient pouvait être réduite en fonction de la tolérance. Les données des 133 patients (62 sous bromure de méthylnaltrexone, 71 sous placebo) ont été analysées. Deux critères primaires ont été pris en compte : la proportion de patients ayant une reprise du transit sans recours à un autre laxatif dans les 4 heures suivant la première dose du médicament étudié et la proportion de patients ayant une reprise du transit sans recours à un autre laxatif dans les 4 heures suivant au moins 2 des 4 premières doses du médicament. Les patients traités par bromure de méthylnaltrexone avaient un taux plus élevé de reprise du transit dans les 4 heures suivant la première

dose (48 %) par rapport aux patients sous placebo (16 %) ; p<0,0001. Les patients traités par bromure de méthylnaltrexone avaient aussi un taux significativement plus élevé de reprise du transit dans les 4 heures suivant au moins 2 des 4 premières doses (52 %) par rapport aux patients sous placebo (9 %) ; p<0,0001. La consistance des selles n’a pas été améliorée de façon significative chez les patients qui avaient initialement des selles molles.

Dans les deux études, il n’a pas été mis en évidence de corrélation entre l’âge ou le sexe avec la tolérance ou l’efficacité. La population de l’étude étant principalement caucasienne (88 %), les effets dans les différents groupes ethniques n’ont pu être analysés.

Dans l’étude 302, l’évaluation de la durée de réponse au traitement a permis de montrer un taux de reprise du transit constant de la dose 1 à la dose 7 au cours des 2 semaines de traitement en double aveugle.

L’efficacité et la tolérance du bromure de méthylnaltrexone ont également été montrées dans une étude en ouvert où le traitement avait été administré du jour 2 jusqu’à la semaine 4 de l’étude 301 et dans deux études d’extension en ouvert (301EXT et 302EXT) dans lesquelles le bromure de méthylnaltrexone était administré selon les besoins du patient jusqu’à 4 mois (uniquement 8 patients à ce stade). Au total, 136, 21, et 82 patients ont reçu en ouvert au moins une dose du médicament dans les études 301, 301EXT et 302EXT respectivement. Relistor a été administré tous les 3,2 jours (intervalle posologique médian avec un intervalle allant de 1 à 39 jours).

Le taux de reprise du transit était constant pendant toute la durée de l’étude d’extension pour les patients qui ont poursuivi le traitement.

Aucune corrélation significative n’a été mise en évidence entre la dose de référence des opioïdes et la reprise du transit chez les patients traités par le bromure de méthylnaltrexone dans ces études. De plus, la dose quotidienne médiane d’opioïde n’a pas varié de manière significative chez les patients traités par le bromure de méthylnaltrexone ou le placebo. Par rapport aux scores initiaux, aucune modification cliniquement significative de l’évaluation de la douleur n’a été observée entre les patients traités par le bromure de méthylnaltrexone ou par le placebo.

Effet sur la repolarisation cardiaque

Dans une étude randomisée, en double aveugle, sur des groupes parallèles, évaluant les effets du médicament sur l’ECG, l’administration de doses sous-cutanées uniques de bromure de méthylnaltrexone (0,15, 0,30 et 0,50 mg/kg) chez 207 volontaires sains n’a pas induit d’allongement de l’intervalle QT/QTc ni eu d’effet sur les paramètres ECG secondaires ou la morphologie des ondes électriques, par comparaison à un placebo et un témoin positif (administration orale de 400 mg de moxifloxacine).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le bromure de méthylnaltrexone est rapidement absorbé, avec des pics de concentration (Cmax) atteints environ 0,5 heures après l’administration sous-cutanée. La Cmax et l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) augmentent de manière proportionnelle avec la dose lorsque celle-ci est augmentée de 0,15 mg/kg à 0,5 mg/kg. La biodisponibilité absolue d’une dose sous-cutanée de 0,30 mg/kg versus une dose intraveineuse de 0,30 mg/kg est de 82 %.

Distribution

Le bromure de méthylnaltrexone présente une distribution tissulaire modérée. Le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vee) est d’environ 1,1 l/kg. Le bromure de méthylnaltrexone se lie

faiblement aux protéines plasmatiques humaines (11,0 % à 15,3 %) d’après les données issues de la dialyse à l’état d’équilibre.

Biotransformation

Le bromure de méthylnaltrexone est faiblement métabolisé chez l’homme d’après la quantité de métabolites de bromure de méthylnaltrexone récupérée dans les excréta. La conversion en isomères méthyl-6-naltrexol et en sulfate de méthylnaltrexone semble être la voie métabolique primaire. Chacun des isomères du méthyl-6-naltrexol a une activité antagoniste moindre par rapport au composé initial et une faible exposition dans le plasma (environ 8 % des composés liés à la méthylnaltrexone (composé initial et métabolites)). Le sulfate de méthylnaltrexone est un métabolite inactif et présent dans le plasma à un taux d’environ 25 % des composés liés à la méthylnaltrexone (composé initial et métabolites). La N-déméthylation du bromure de méthylnaltrexone en naltrexone n’est pas significative, représentant 0,06 % de la dose administrée.

Élimination

Le bromure de méthylnaltrexone est principalement éliminé sous forme active inchangée. Environ la moitié de la dose est éliminée dans les urines et légèrement moins dans les fèces. La demi-vie d’élimination terminale (t1/2) est d’environ 8 heures.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

L’effet d’une insuffisance hépatique légère et modérée sur l’exposition systémique au bromure de méthylnaltrexone a été étudié chez 2 groupes de 8 sujets ayant un score Child Pugh A ou B, et comparé à 8 sujets sains. Les résultats n’ont mis en évidence aucun effet significatif de l’insuffisance hépatique sur l’ASC ou la Cmax du bromure de méthylnaltrexone. L’effet de l’insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du bromure de méthylnaltrexone n’a pas été étudié.

Insuffisance rénale

Lors d’une étude chez des volontaires présentant des degrés variables d’insuffisance rénale et recevant une dose unique de 0,30 mg/kg de bromure de méthylnaltrexone, l’insuffisance rénale a eu un effet prononcé sur l’excrétion rénale du bromure de méthylnaltrexone. La clairance rénale du bromure de méthylnaltrexone a diminué avec l’augmentation de la sévérité de l’insuffisance rénale. L’insuffisance rénale sévère a diminué la clairance rénale du bromure de méthylnaltrexone d’un facteur 8 à 9 ; cependant cette réduction n’a entraîné qu’un doublement de l’exposition totale au bromure de méthylnaltrexone (ASC). La Cmax n’était pas significativement modifiée. Aucune étude n’a été réalisée chez les patients atteints d’insuffisance rénale au stade terminal nécessitant une dialyse.

Population pédiatrique

Aucune étude n’a été réalisée chez les enfants (voir rubrique 4.2).

Patients âgés

Dans une étude comparant les profils pharmacocinétiques à doses uniques et répétées de bromure de méthylnaltrexone administré par voie intraveineuse à une dose de 24 mg chez des sujets sains, jeunes (18 à 45 ans ; n = 10) et âgés (65 ans et plus ; n = 10), l’effet de l’âge sur l’exposition au bromure de méthylnaltrexone s’était révélé mineur. Les valeurs moyennes à l’état d’équilibre de la Cmax et de l’ASC chez les sujets âgés étaient de 545 ng/ml et 412 ng•h/ml, respectivement environ 8,1 % et 20 % supérieures à celles des sujets jeunes. Par conséquent, aucun ajustement posologique n’est recommandé en fonction de l’âge.

Sexe

Aucune différence significative en fonction du sexe n’a été observée.

Poids

Une analyse intégrée des données pharmacocinétiques recueillies chez le sujet sain a montré que l’exposition au bromure de méthylnaltrexone ajustée en fonction de la dose exprimée en mg/kg augmentait avec le poids. L’exposition moyenne au bromure de méthylnaltrexone à la dose de 0,15 mg/kg sur un intervalle de poids de 38 à 114 kg était de 179 (de 139 à 240) ng•h/ml. Cette

exposition à la dose de 0,15 mg/kg peut être obtenue avec un ajustement posologique en fonction du poids utilisant une dose de 8 mg pour un poids corporel compris entre 38 et 62 kg et une dose de

12 mg pour un poids corporel compris entre 62 et 114 kg, correspondant à une exposition moyenne de 187 (de 148 à 220) ng•h/ml. De plus, l’analyse a montré qu’une dose de 8 mg pour un poids corporel compris entre 38 et 62 kg et une dose de 12 mg pour un poids corporel compris entre 62 et 114 kg correspondent à des doses moyennes de 0,16 (de 0,21 à 0,13) mg/kg et 0,16 (de 0,19 à 0,11) mg/kg respectivement, d’après la distribution du poids corporel des patients participant aux études 301 et 302.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, et de cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Des effets cardiaques ont été observés dans quelques études chez le chien (prolongation des potentiels d'action des fibres de Purkinje ou prolongation de l’intervalle QTc). Le mécanisme de cet effet est inconnu; cependant le canal potassique (hERG) ne semble pas impliqué chez l’homme.

Des injections sous-cutanées de Relistor à la dose de 150 mg/kg/jour ont réduit la fertilité chez le rat. Des doses allant jusqu’à 25 mg/kg/jour (18 fois l’exposition [ASC] chez l’homme à une dose sous- cutanée de 0,3 mg/kg) n’ont pas affecté la fertilité ou les performances générales de reproduction.

Aucun effet tératogène n’a été mis en évidence chez le rat ou le lapin. Des injections sous-cutanées de Relistor à la dose de 150/100 mg/kg/jour chez le rat ont entraîné une réduction du poids de la descendance ; des doses allant jusqu’à 25 mg/kg/jour (18 fois l’exposition [ASC] chez l’homme à une dose sous-cutanée de 0,3 mg/kg) n’ont pas eu d’effet sur le travail, la mise-bas ou la survie et la croissance de la descendance.

Le bromure de méthylnaltrexone est excrété dans le lait des rates allaitantes.

Des études ont été menées chez des rats et chiens jeunes. Après une injection intraveineuse de bromure de méthylnaltrexone, les jeunes rats ont montré une sensibilité supérieure aux rats adultes vis-à-vis des toxicités induites par la méthylnaltrexone. Chez les jeunes rats ayant reçu du bromure de méthylnaltrexone par voie intraveineuse pendant 13 semaines, des évènements cliniques indésirables

(incidence des convulsions et des difficultés respiratoires) sont survenus à des doses (≥ 3 mg/kg/jour) et des expositions (5,4 fois l'exposition {ASC} de l'homme adulte à une dose sous-cutanée de

0,15 mg/kg) inférieures à celles ayant provoqué des toxicités similaires chez des rats adultes

(20 mg/kg/jour). Aucun effet indésirable n'est survenu chez des rats jeunes à 1 mg/kg/jour ou chez des rats adultes à 5 mg/kg/jour (respectivement 1,6 et 7,8 fois l'exposition {ASC} de l'homme adulte à une dose sous-cutanée de 0,15 mg/kg).

Après une injection intraveineuse de bromure de méthylnaltrexone pendant 13 semaines, la toxicité induite par la méthylnaltrexone a été similaire chez les chiens jeunes et adultes. Des signes cliniques indiquant une toxicité du SNC et un allongement de l'intervalle QTc ont été observés chez des chiens jeunes et adultes ayant reçu 20 mg/kg/jour de bromure de méthylnaltrexone. Aucun effet indésirable n'est survenu chez les chiens jeunes ou adultes à une dose de 5 mg/kg/jour (44 fois l'exposition {ASC} de l'homme adulte à une dose sous-cutanée de 0,15 mg/kg).

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium

Calcium édétate de sodium

Chlorhydrate de glycine

Eau pour préparations injectables

Acide chlorhydrique (pour ajuster le pH)

Hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH)

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

18 mois

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30 ºC.

Conserver la seringue pré-remplie dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Chaque seringue pré-remplie contient 0,6 ml de solution injectable.

Seringue pré-remplie en verre transparent de type I avec une aiguille en acier inoxydable, un piston en plastique et un capuchon d'aiguille en polypropylène rigide.

Boîtes de 4, 7, 8 et 10 seringues pré-remplies.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c 170 00, Praha 7 République tchèque

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/08/463/008

EU/1/08/463/009

EU/1/08/463/010

EU/1/08/463/011

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 02 juillet 2008

Date de dernier renouvellement : 27 mai 2013

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

{MM/AAAA}

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

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