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Rivastigmine Teva (rivastigmine) – Résumé des caractéristiques du produit - N06DA03

Updated on site: 10-Oct-2017

Nom du médicamentRivastigmine Teva
Code ATCN06DA03
Substancerivastigmine
FabricantTeva Pharma B.V.
Gélule.
Gélule avec une tête blanche imprimée « R » et
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Rivastigmine Teva, 1,5 mg gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient de la rivastigmine sous forme d’hydrogénotartrate, correspondant à 1,5 mg de rivastigmine.

autorisé

3.FORME PHARMACEUTIQUE

un corps blanc imprimé « 1,5 ».

4.DONNEES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévèresplusde la maladie d'Alzheimer. Traitement symptomatique des formes légères à modérément évères d'une démence chez les patients avec une maladie de Parkinson idiopathique.

n'est

4.2Posologie et mode d’administration

Le traitementmédicamentdoit être instauré et supervisé par un médecin ayant l'expérience du diagnostic et du

traitement des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ou d'une démence associée à la maladie de Parkinson. Le diagnostic sera établi selon les critères en vigueur. Le traitement par la rivastigmine ne doit être entrepris que si un proche p ut s'assurer régulièrement de la prise du médicament par le patient.

La rivastigmine sera administrée deux prises quotidiennes, le matin et le soir au moment du repas. Les gélules doivent être v lées entières.

Dose initiale :

1,5 mg deux fois par jour.

Ajustement posologique :

La dose initiale est de 1,5 mg deux fois par jour. Si cette posologie est bien tolérée pendant au moins deux semaines de traitement, elle peut être augmentée à 3 mg deux fois par jour. Une augmentation ultérieure de la dose à 4,5 mg deux fois par jour puis à 6 mg deux fois par jour sera envisagée, sous

Ceréserve d'une tolérance satisfaisante de chaque posologie, après au moins deux semaines de traitement à chaque palier posologique.

En cas de survenue d'effets indésirables (par exemple nausées, vomissements, douleurs abdominales, perte d'appétit), d'une perte de poids ou d'une aggravation des symptômes extrapyramidaux (par exemple tremblements) chez les patients atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinson au cours du traitement, ceux-ci peuvent régresser si l’on supprime une ou plusieurs prises. En cas de persistance de ces effets indésirables, la posologie quotidienne devrait revenir temporairement à la posologie quotidienne antérieure bien tolérée, ou le traitement pourra être arrêté.

Dose d'entretien :

La dose efficace est de 3 à 6 mg deux fois par jour ; afin de garantir une efficacité thérapeutique maximale, il convient de maintenir les patients à leur dose maximale tolérée. La dose maximale quotidienne recommandée est de 6 mg deux fois par jour.

Le traitement d'entretien peut être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice thérapeutique existe pour le patient. Par conséquent, le bénéfice clinique de la rivastigmine doit être réévalué régulièrement, spécialement chez les patients traités par des doses inférieures à 3 mg deux fois par jour. Si après

3 mois de traitement à la dose d'entretien les symptômes liés à la démence du patient ne sont pas favorablement modifiés, le traitement devrait être arrêté. L'arrêt du traitement doit aussi être envi agé lorsqu’il est évident qu’il n’y a plus de bénéfice thérapeutique.

La réponse individuelle à la rivastigmine ne peut être anticipée. Cependant, un effet supé ieur du traitement a été observé chez les patients atteints d’une démence modérée associée à la maladie de Parkinson. De façon similaire, un effet plus important a été observé chez les patien avec hallucinations visuelles (voir rubrique 5.1)

L’effet du traitement n’a pas été étudié au-delà de 6 mois dans des études contrôlées versus placebo.

Reprise du traitement :

autorisé

Si le traitement est interrompu pendant plusieurs jours, il devra être repris à 1,5 mg deux fois par jour.

L'ajustement posologique doit ensuite être réalisé comme indiqué ci-dess .

Insuffisance rénale ou hépatique :

 

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les pa ien s

résentant une insuffisance rénale ou

ces patients, les recommandations d'ajustement posologique en fonction de la tolérance individuelle doivent être étroitement suivies, puisque les pati nts pré ntant une insuffisance rénale ou hépatique cliniquement significative pourraient présenter davantage d’effets indésirables (voir rubriques 4.4 et 5.2).

hépatique légère à modérée. Cependant, en raison d'une augmen ation de l'exposition au produit chez

n'est

plus

Les patients présentant une insuffisance hépa ique sévère n’ont pas été étudiés (voir rubrique 4.4).

Enfants :

L'usage de la rivastigmine n'est pas r comma dé chez l’enfant.

4.3

Contre-indications

L'utilisation de ce médic ent est contre-indiquée chez les malades présentant :

-

une hypersensibilité à la substance active, aux autres dérivés des carbamates ou à l’un des

 

excipients ut l sés dans la formulation ;

4.4 Mises en gar e spéciales et précautions d’emploi

L'incidence et la s v rité des effets indésirables augmentent généralement avec l'augmentation des posologies. Si le traitement est interrompu pendant plusieurs jours, il devra être réinitié à 1,5 mg 2 fois par jour afin de limiter l’apparition d’effets indésirables (ex. vomissements).

Ajust

nt posologique : des effets indésirables (tels que : hypertension et hallucinations chez les

Ce

médicament

pati nts atteints de la maladie d'Alzheimer et, aggravation des symptômes extrapyramidaux, en

particulier tremblements, chez les patients atteints d'une démence associée à la maladie de Parkinson) ont été observés à la suite d'une augmentation de la dose. Ces effets peuvent disparaître après une diminution de la dose. Dans d’autres cas, le traitement par Rivastigmine Teva a été arrêté (voir rubrique 4.8).

Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, et diarrhées sont dose-dépendants, et peuvent survenir particulièrement lors de l'instauration du traitement et/ou de l'augmentation posologique (voir rubrique 4.8). Ces effets indésirables surviennent plus particulièrement chez les femmes. Les patients montrant des signes ou des symptômes de déshydratation résultant de vomissements ou de diarrhées prolongés, si reconnus et pris en charge rapidement, peuvent être traités par des solutions de réhydratation par voie intraveineuse et une diminution de la dose ou un arrêt du traitement. La déshydratation peut avoir de graves conséquences.

Les patients souffrant de la maladie d’Alzheimer peuvent perdre du poids. Les inhibiteurs de la cholinestérase, rivastigmine y compris, ont été associés à des pertes de poids chez ces patients. Durant le traitement, le poids des patients doit être surveillé.

En cas de vomissements sévères associés à un traitement par la rivastigmine, les doses d ivent être ajustées de manière appropriée, comme recommandé en rubrique 4.2. Quelques cas de v missements sévères ont été associés à une rupture de l'œsophage (voir rubrique 4.8). De tels évènements sont apparus en particulier après des augmentations de dose ou avec des doses élevées de rivastigmine.

La rivastigmine sera utilisée avec prudence chez les patients présentant une m l die du nœud sinusal

ou des troubles de la conduction cardiaque (bloc sino-auriculaire, bloc atrio-ventriculaire) (voir

rubrique 4.8).

 

 

 

plus

autorisé

 

 

 

 

 

 

 

 

 

La rivastigmine est susceptible d'augmenter la sécrétion d'acide gastrique. Une surveillance s'impose

chez les patients présentant un ulcère gastrique ou duodénal en oussée, ou chez les patients

prédisposés aux ulcères.

 

n'est

 

 

 

 

 

 

Les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits avec précaution en cas d'antécédents d'asthme

ou de bronchopneumopathie obstructive.

 

 

 

 

Les cholinomimétiques peuvent induire ou aggraver u

rétention urinaire ou des convulsions. La

prudence est recommandée lors du traiteme t de patie

ts prédisposés à de telles maladies.

médicament

 

 

 

 

L’utilisation de la rivastigmine chez des pa ien s au stade sévère de la maladie d’Alzheimer ou d’une

démence associée à la maladie de Parki

son ou souffrant d’autres types de démences ou d’autres

formes de troubles de la mémoire (par

x mple : déclin cognitif lié à l’âge) n’a pas été étudiée, par

conséquent l’utilisation chez ces pati nts n' st pas recommandée.

Comme les autres cholino i étiques, la rivastigmine peut exacerber ou induire des symptômes extrapyramidaux. Une ggr v tion (incluant bradykinésie, dyskinésie, troubles de la marche) et une augmentation de l’incidence ou de l’intensité des tremblements ont été observées chez les patients atteints d’une démen e asso iée à la maladie de Parkinson (voir rubrique 4.8). Ces évènements ont conduit à l’arrêt de la r vastigmine dans quelques cas (par exemple arrêts dus aux tremblements 1,7 % avec rivastigmine vs 0 % avec placebo). Une surveillance clinique de ces effets indésirables est recommand .

Populations à risque

Les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique cliniquement significative pourraient présenter davantage d’effets indésirables (voir rubriques 4.2 et 5.2). Les patients présentant une Ceinsuffisance hépatique sévère n’ont pas été étudiés. Cependant, Rivastigmine Teva peut être utilisé

ch z c s patients et une surveillance étroite est nécessaire.

Les patients pesant moins de 50 kg peuvent présenter davantage d’effets indésirables et peuvent être plus susceptibles d’arrêter le traitement à cause de ces effets indésirables.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

En tant qu’inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut potentialiser les effets des myorelaxants analogues de la succinylcholine au cours d’une anesthésie. La prudence est recommandée lors du

choix de l’anesthésique. Un ajustement de la posologie ou un arrêt temporaire du traitement pourra être envisagé si nécessaire.

En raison de ses propriétés pharmacodynamiques, la rivastigmine ne doit pas être administrée simultanément à d'autres substances cholinomimétiques, et elle pourrait interférer avec l'activité des médicaments anticholinergiques.

pharmacocinétique entre la rivastigmine et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine. La rivastigmine n'a pas d’incidence sur l'allongement du temps de prothrombine observé sous warfar ne. L'administration simultanée de rivastigmine et de digoxine n'a pas entraîné d'effet indési able sur la conduction cardiaque.

Compte tenu du métabolisme de la rivastigmine et bien que celle-ci soit susceptible d’inhiber le métabolisme d’autres médicaments métabolisés par la butyrylcholinestérase, des interactions médicamenteuses métaboliques paraissent improbables.

Des études menées chez des volontaires sains n'ont pas mis en évidence d'interactionautorisé

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Pour la rivastigmine, il n’existe pas de données sur l’utilisation deplusce médicament chez la femme enceinte. Aucun effet sur la fertilité ou le développement embryofœtal n’a été observé chez le rat et le lapin, sauf à des doses entraînant une toxicité maternelle. Au cours d’études péri/postnatales menées chez le rat, une augmentation de la durée de gestation a été observée. La rivastigmine ne doit pas être

utilisée à moins d’une nécessité absolue.

 

 

n'existe pas de

 

conséquence,

les femmes

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

 

n'est

progressive

des aptitudes

nécessairesmédicamentà la conduite ou à l’utilisation de machines. De plus, la rivastigmine peut induire des étourdissements et une somnolenc , pri cipalement à l’instauration du traitement ou lors de

l’augmentation posologique. La rivastigmine a donc une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Par conséquent, chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer traités par la rivastigmine, la capacité à continuer de conduire des véhicules ou

d’utiliser des machines de

nie ent complexe, devrait être évaluée régulièrement par le médecin

traitant.

 

4.8 Effets indés rables

 

Les effets ind sirables les plus fréquemment rapportés sont gastro-intestinaux, incluant nausées (38 %) et vomissements (23 %), en particulier pendant la phase d’ajustement posologique. Dans les études cliniques, il té observé que les femmes étaient plus susceptibles que les hommes de présenter des troubles gastro-intestinaux et une perte de poids.

CeL s ff ts indésirables suivants, listés ci-dessous dans le Tableau 1, ont été rapportés chez les patients att ints de la maladie d’Alzheimer et traités par Rivastigmine Teva.

Les effets indésirables dans le Tableau 1 listé selon la classification des systèmes d’organe et des catégories de fréquences MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies avec la convention suivante : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, <1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000, <1/100) ; rare ( 1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé sur la base des données disponibles).

Tableau 1

 

 

 

Infections et infestations

 

 

 

Très rare

Infection urinaire

 

 

Troubles du métabolisme et de la

 

 

 

nutrition

 

 

autorisé

Très fréquent

Anorexie

 

 

 

Indéterminée

Déshydratation

 

 

Affections psychiatriques

 

 

 

Fréquent

Agitation

 

 

Fréquent

Confusion

 

 

Fréquent

Anxiété

 

 

Peu fréquent

Insomnie

plus

 

Peu fréquent

Dépression

 

Très rare

Hallucinations

 

Indéterminée

Agressivité, agitation

 

Affections du système nerveux

n'est

 

 

 

Très fréquent

Vertiges

 

Fréquent

Céphalée

 

 

Fréquent

Somnol nce

 

 

Fréquent

Trembleme ts

 

 

Très fréquentmédicamentNausées

 

 

Peu fréquent

Syncope

 

 

Rare

Co vulsions

 

 

Très rare

Symptômes extrapyramidaux (y compris aggravation d’une

Affections cardiaques

maladie de Parkinson)

 

 

Rare

Angine de poitrine

 

 

Très rare

Arythmie (par exemple : bradycardie, bloc auriculo-

 

ventriculaire, fibrillation auriculaire et tachycardie)

Indéterminée

Maladie du sinus

 

 

Affections vasculaires

 

 

 

Très rare

Hypertension

 

 

Affections gastro-intestinales

 

 

 

Ce

Vomissements

 

 

Très fréquent

 

 

Très fréquent

Diarrhée

 

 

Peu fréquent

Douleur abdominale et dyspepsie

 

Rare

Ulcères gastriques et duodénaux

 

Très rare

Hémorragie gastro-intestinale

 

Très rare

Pancréatite

 

 

 

 

Fréquence indéterminée

Quelques cas de vomissements sévères ont été associés à une

 

rupture de l'œsophage (voir rubrique 4.4).

Affections hépatobiliaires

 

 

 

 

 

 

Peu fréquent

Elévation des enzymes hépatiques

autorisé

 

 

 

Indéterminée

Hépatite

 

 

 

 

 

 

Affections de la peau et du tissu

 

 

 

sous-cutané

 

 

 

Fréquent

Hyperhidrose

 

 

 

 

 

 

Rare

Éruption cutanée

 

 

 

 

 

 

Inconnu

Prurit

 

 

 

 

 

 

Troubles généraux et anomalies au

 

 

 

site d'administration

 

plus

 

Fréquent

Fatigue et asthénie

 

 

 

 

 

 

Fréquent

Malaise

 

 

 

 

 

 

Peu fréquent

Chute

 

 

 

 

 

 

Investigations

 

 

 

 

 

 

 

Fréquent

Perte de poids

 

 

 

 

 

 

Le Tableau 2 montre les effets indésirables observés ch z d patients atteints d'une démence associée à la maladie de Parkinson et traités par la rivastigmine.

Tableau 2

 

n'est

 

médicament

Troubles du métabolisme et de la

 

nutrition

 

 

Fréquent

Anorexie

Fréquent

Déshydratation

Affections psychiatriques

 

 

Fréquent

Insomnie

Fréquent

Anxiété

Fréquent

Agitation

Indétermin

Agressivité

Affections du système nerveux

 

 

Très fréquent

Tremblements

Ce

 

Vertiges

Fréqu nt

Fréquent

Somnolence

Fréquent

Céphalée

Fréquent

Aggravation de la maladie de Parkinson

Fréquent

Bradykinésie

Fréquent

Dyskinésie

 

 

 

Peu fréquent

Dystonie

 

 

 

Affections cardiaques

 

 

 

 

Fréquent

Bradycardie

 

autorisé

Peu fréquent

Fibrillation auriculaire

 

Peu fréquent

Bloc auriculo-ventriculaire

 

Indéterminée

Maladie du sinus

 

 

Affections gastro-intestinales

 

 

 

 

Très fréquent

Nausée

 

 

 

Très fréquent

Vomissements

 

 

Fréquent

Diarrhée

 

plus

 

Fréquent

 

 

 

Douleur abdominale et dyspep ie

 

Fréquent

Hypersécrétion salivaire

 

Affections hépato-biliaires

 

 

 

 

Indéterminée

Hépatite

 

 

 

Affections de la peau et du tissu

n'est

 

 

 

 

 

 

sous-cutané

 

 

 

 

Fréquent

Hyperhidro

 

 

 

Affections musculo-squelettiques et

 

 

 

 

systémiques

 

n (%)

 

n (%)

parkinsoniensmédicamentchez les patients atteints d'une

 

Fréquent

Rigidi é musculaire

 

 

Troubles généraux et anomalies au

 

 

 

 

site d'administration

 

 

 

 

Fréquent

Fatigue et asthénie

 

 

Fréquent

Troubles de la marche

 

 

Le Tableau 3 liste le nombre et le pourcentage de patients de l'étude clinique spécifique, conduite pendant 24 semaines hez des p tients atteints d'une démence associée à la maladie de Parkinson et traités par la rivast gm ne Teva, avec des effets indésirables prédéfinis qui pourraient être le reflet d'une aggravation es symptômes parkinsoniens.

 

Tableau 3

 

 

 

 

 

 

 

 

Effets indésirables prédéfinis qui pourraient

Rivastigmine

Placebo

 

être le reflet d'une aggravation des symptômes

 

 

 

 

Ce

 

 

 

 

dém nce associée à la maladie de Parkinson

 

 

 

 

Nombre total de patients étudiés

362 (100)

179 (100)

 

Nombre total de patients avec des effets

(27,3)

28 (15,6)

 

indésirables

 

 

 

 

Tremblements

(10,2)

7 (3,9)

 

 

 

 

 

 

Chute

(5,8)

11 (6,1)

 

 

 

 

 

 

Maladie de Parkinson (aggravation)

(3,3)

2 (1,1)

 

 

 

 

 

autorisé0
3 (1,7)
1 (0,6)
0
0
2 (1,1)
0
0
0
5 (1,4)
5 (1,4)
8 (2,2)
1 (0,3)
1 (0,3)
9 (2,5)
3 (0,8)
5 (1,4)
1 (0,3)
3 (0,8)
3 (0,8)
1 (0,3)
1 (0,3)
Sialorrhée
Dyskinésies
Syndrome parkinsonien Hypokinésie Mouvement anormal Bradykinésie
Dystonie
Troubles de la marche Rigidité musculaire Trouble postural
Raideurs musculosqueletiques Rigidité
Trouble moteur
0
1 (0,6)
1 (0,6)
0

plus

4.9 Surdosage

Symptomatologie

n'est

 

La plupart des cas de surdosage accidentel n'ont entraîné aucune symptomatologie clinique et presque tous les patients ont poursuivi le traitement par rivastigmine. Lorsque des symptômes ont été observés il s'agissait de nausées, vomissements et diarrhées, hyp rt nsion ou hallucinations. En raison de l'effet

vagotonique connu des inhibiteurs de la cholinestérase sur le rythme cardiaque, une bradycardie et/ou une syncope peuvent également survenir. Un cas d'i gestion de 46 mg a été rapporté : ce malade a récupéré totalement au bout de 24 heures avec un traitement symptomatique.

Traitement

La demi-vie plasmatique de la rivastigmi est de 1 heure environ et la durée de l’inhibition de l’acétylcholinestérase est d’environ 9 h ur s : en cas de surdosage asymptomatique, il est donc recommandé de suspendre l’administration de rivastigmine pendant les 24 heures suivantes. En cas de surdosage s’accompagnant de nausées et de vomissements importants, des anti-émétiques pourront être utilisés. Les autres effets indésir bles feront l’objet d’un traitement symptomatique si nécessaire.

En cas de surdosage

ss f, l’ tropine peut être utilisée. Il est recommandé d’administrer initialement

0,03 mg/kg de sulfate d’atropine par voie intraveineuse, puis d’ajuster les doses ultérieures en fonction

de la réponse clin que. L’administration de scopolamine à titre d’antidote n’est pas recommandée.

5. PROPRIETESmédicamentPHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

CeLa rivastigmine est un inhibiteur de l’acétyl et de la butyrylcholinestérase, de type carbamate : on estime qu’elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l’acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques intacts sur le plan fonctionnel. La rivastigmine est donc susceptible d’avoir un effet favorable sur les déficits cognitifs dépendants de ces voies cholinergiques au cours de la maladie d’Alzheimer et d’une démence associée à la maladie de Parkinson.

Classe pharmacothérapeutique : Anticholinestérasiques, code ATC : N06DA03

La rivastigmine agit sur les enzymes cibles en formant un complexe lié par une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Chez le sujet sain jeune, une dose de 3 mg par voie orale entraîne une diminution d’environ 40 % de l’activité de l’acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans les 1,5 h après administration. L’activité enzymatique revient à son niveau initial 9 heures environ après le pic d’activité inhibitrice. Chez les patients atteints d’une maladie d’Alzheimer, l’inhibition de l’acétylcholinestérase dans le LCR par la rivastigmine est dose-dépendante jusqu'à une

posologie de 6 mg deux fois par jour, qui a été la dose maximale étudiée. L’inhibition de l’activité de

 

autorisé

la butyrylcholinestérase dans le LCR chez 14 patients atteints d’une maladie d’Alzheimer, traités par

rivastigmine, était similaire à l’inhibition de l’activité de l’AChE.

 

 

Etudes cliniques dans la maladie d’Alzheimer

 

 

L’efficacité de rivastigmine a été établie à l’aide de trois outils d’évaluation indépendants et

 

spécifiques chacun d’un domaine particulier, qui ont été utilisés à des intervalles réguliers c

urs de

périodes de traitement de 6 mois. Ces outils comprennent l’ADAS-Cog (une mesure de la perf

rmance

cognitive), la CIBIC-Plus (une évaluation globale du patient par le médecin incl ant des données

recueillies auprès de la personne aidante) et la PDS (une évaluation réalisée p r la personne aidante,

des activités de la vie quotidienne, incluant l’hygiène personnelle, l’autonomie, not mment pour se nourrir, s’habiller, les occupations domestiques telles que les courses, le m intien de la capacité à s’orienter dans différents environnements ainsi que l’implication dans des activités en rapport avec l’argent, etc.).

Les résultats pour les patients répondeurs cliniques, obtenus en regrouplusant deux études réalisées à doses variables parmi les trois essais-pivot multicentriques sur 26 semaines menés chez des patients présentant une maladie d’Alzheimer légère à modérée, ont ra emblés dans le Tableau 4 ci-dessous.

Les patients étudiés avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24.

Une amélioration cliniquement significative dans c s étud

a été définie a priori par une amélioration

d’au moins 4 points de l’ADAS-Cog, une amélioration de la CIBIC-Plus ou une amélioration d’au

moins 10 % de la PDS.

 

 

 

De plus, une définition a posteriori du carac ère répo deur

 

également fournie dans ce tableau. La

définition secondaire du caractère répondeur nécessite une amélioration de 4 points ou plus de

 

n'est

 

l’ADAS-Cog sans aggravation des CIBIC-Plus et PDS. Selon cette définition, la dose moyenne pour

 

les répondeurs dans le groupe d s posologi s comprises entre 6 et 12 mg était de 9,3 mg. Il est

 

important de noter que les échell s utilisé s dans cette indication varient et que les comparaisons

 

directes de résultats entre différents agents thérapeutiques sont sans valeur.

 

 

Tableau 4

 

 

 

 

 

 

médicament

 

 

 

 

 

 

Patients présentant une réponse cliniquement significative (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Analyse intention de traiter

Analyse Last Observation

 

 

 

 

 

Carried Forward

 

Mesure de la r ponse

Rivastigmine

Placebo

Rivastigmine

Placebo

 

 

 

6–12 mg

N=472

6–12 mg

N=444

 

 

 

N=473

 

N=379

 

 

Amélioration à ADAS-Cog

21***

25***

 

Ce

 

 

 

 

 

 

d'au moins 4 points

 

 

 

 

 

Amélioration de la CIBIC-Plus

29***

32***

 

Amélioration de la PDS d'au

26***

30***

 

moins 10 %

 

 

 

 

 

Au moins 4 points

10*

12**

 

d’amélioration à l'ADAS-Cog

 

 

 

 

 

sans aggravation des CIBIC-

 

 

 

 

 

Plus et PDS

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

 

 

 

 

Etudes cliniques dans la démence associée à la maladie de Parkinson

L'efficacité de la rivastigmine dans la démence associée à la maladie de Parkinson a été démontrée dans une étude pivot de 24 semaines, multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo ainsi que dans sa phase d’extension en ouvert de 24 semaines. Les patients inclus dans cette étude avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24. L’efficacité a été établie à l’aide de 2 échelles indépendantes qui ont été utilisées à des intervalles réguliers cours d’une période de 6 mois de traitement comme le montre le Tableau 5 ci-dessous : l’ADAS-Cog, une mesure des fonctions cognitives et l’ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tableau 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Démence associée à la

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-CGIC

maladie de Parkinson

Rivastigmine

 

Placebo

Rivastigmine

 

Placebo

Population ITT + RDO

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

 

 

 

 

 

 

 

 

Moyenne à l'état initial ±

23,8±10.2

 

24,3±10.5

n/a

 

 

n/a

ET

 

 

 

 

 

autorisé

Moyenne de l’écart à 24

2,1±8.2

 

-0,7±7.5

3,8±1.4

 

4,3±1.5

semaines ± ET

 

 

 

 

 

 

 

Différence de traitement

 

2,881

 

 

n/a

ajustée

 

 

 

 

 

 

 

Valeur p versus placebo

 

<0,0011

plus

 

0,0072

Population ITT - LOCF

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

 

 

 

 

 

 

 

 

Moyenne à l'état initial ±

24,0±10,3

 

24,5±10,6

n/a

 

 

n/a

ET

 

 

 

 

 

 

 

Moyenne de l’écart à 24

2,5±8,4

 

-0,8±7,5

3,7±1,4

 

4,3±1,5

semaines ± ET

 

 

 

 

 

 

 

Différence de traitement

 

3,541

 

 

n/a

ajustée

 

 

n'est

 

 

 

 

Valeur p versus placebo

 

<0,0011

 

<0,0012

1 Analysemédicamentde covariance avec trait m nt t pays comme facteurs et ADAS-Cog initiale comme

covariable. Une différence positive indique une amélioration.

2 Valeurs moyennes présentées par convenance, analyse catégorielle réalisée sur le test van Elteren ITT : Intent-To-Treat (Intention de traiter) ; RDO : Retrieved Drop Outs (patients sortis d’essais et reconvoqués) ; LOCF : L st Observation Carried Forward (Dernière observation reportée)

Bien que l’effet du tra tement ait été démontré dans la totalité de la population de l’étude, les données suggèrent qu’un effet supérieur du traitement par rapport au placebo a été observé chez les patients atteints d’une émence modérée associée à la maladie de Parkinson. De façon similaire, un effet plus important té observé chez les patients avec hallucinations visuelles (voir Tableau 6).

 

Tableau 6

 

 

 

 

Ce

 

 

 

 

 

Dém nce associée à la

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

maladie de Parkinson

Rivastigmine

Placebo

Rivastigmine

Placebo

 

 

Patients avec

hallucinations

Patients sans hallucinations

 

 

visuelles

 

visuelles

 

 

Population ITT + RDO

(n=107)

(n=60)

(n=220)

(n=101)

 

 

 

 

 

 

 

Moyenne à l'état initial ±

25,4±9,9

27,4±10,4

23,1±10,4

22,5±10,1

 

ET

 

 

 

 

 

Moyenne de l’écart à 24

1,0±9,2

-2,1±8,3

2,6±7,6

0,1±6,9

 

semaines ± ET

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Différence de traitement

 

4,271

2,091

 

ajustée

 

 

 

 

 

 

Valeur p versus placebo

 

0,0021

0,0151

 

 

Patients avec une démence

Patients avec une démence légère

 

modérée (MMSE 10-17)

(MMSE 18-24)

 

Population ITT + RDO

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

 

 

 

 

 

 

 

Moyenne à l'état initial ±

32,6±10,4

 

33,7±10,3

20,6±7,9

 

20,7±7,9

ET

 

 

 

 

 

 

Moyenne de l’écart à 24

2,6±9,4

 

-1,8±7,2

1,9±7,7

 

-0,2±7,5

semaines ± ET

 

 

 

 

 

 

Différence de traitement

 

4,731

2,141

 

ajustée

 

 

 

 

 

 

Valeur p versus placebo

 

0,0021

0,0101

 

reconvoqués)

 

 

 

autorisé

1 Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et ADAS-Cog initi le comme covariable. Une différence positive indique une amélioration.

ITT : Intent-To-Treat (Intention de traiter) ; RDO : Retrieved Drop Outs (p tients sortis d’essais et

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorptionplus

Distribution

n'est

L'absorption de la rivastigmine est rapide et complète. Le pic de concentration plasmatique est atteint au bout d’1 heure environ. En raison de l’interaction de la rivas igmine avec l’enzyme cible, l’augmentation de la biodisponibilité est environ de 1,5 fois upérieure à celle attendue lors de l’augmentation des doses. La biodisponibilité absolue après l’administration d’une dose de 3 mg est d’environ 36 % ± 13 %. La prise de rivastigmine simultanément avec la nourriture ralentie la vitesse d’absorption (tmax) d’environ 90 minutes, dimi ue la Cmax et augmente l’aire sous la courbe (ASC) d’environ 30 %.

Eli inationmédicament

La liaison de la rivastigmine aux protéi es est approximativement de 40 %. Elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et son volume de distribution apparent se situe entre 1,8 et 2,7 l/kg.

Métabolisme

La rivastigmine fait l’objet d’une biotransformation très importante et rapide (demi-vie plasmatique

d’1 heure environ), essentielle

par hydrolyse en son métabolite décarbamylé grâce à la

cholinestérase. In vitro, ce mét bolite n’exerce qu’une inhibition minime de l’acétylcholinestérase

(<10 %). Les résultats des études in vitro et des études effectuées chez l’animal indiquent que les

principaux iso-enzymes du ytochrome P450 ne participent que de façon mineure au métabolisme de la rivastigmine. La clairance plasmatique totale de la rivastigmine est approximativement de 130 l/h après une dose intraveineuse de 0,2 mg et n’est plus que de 70 l/h après une dose intraveineuse de 2,7 mg.

La rivastig ine non métabolisée n’est pas retrouvée dans les urines ; l’excrétion urinaire est la voie Ceprincipale d’élimination des métabolites. Après administration de 14C-rivastigmine, l’élimination

rénale st rapide et pratiquement complète (>90 %) en 24 heures. Moins de 1 % de la dose administrée est éliminée dans les selles. Il n’y a pas d’accumulation de la rivastigmine ou de son métabolite décarbamylé chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer.

Sujets âgés

La biodisponibilité de la rivastigmine est plus élevée chez le sujet âgé que chez les jeunes volontaires sains. Néanmoins, les études menées chez des patients présentant une maladie d’Alzheimer et âgés de 50 à 92 ans, n’ont pas mis en évidence de modification de la biodisponibilité avec l’âge.

Sujets insuffisants hépatiques

Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée comparativement à des sujets à fonction hépatique normale, la concentration plasmatique maximale de rivastigmine est augmentée d’environ 60 % et l’ASC est plus que doublée.

Sujets insuffisants hépatiques

Chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée, la concentration plasmatique maximale et l’ASC sont plus que doublées par rapport à des sujets à fonction rénale normale. Par contre, chez l’insuffisant rénal sévère, aucune modification de la Cmax ou de l’ASC n’a été retrouvée.

5.3 Données de sécurité préclinique

autorisé

Les études de toxicité après administration répétée réalisées chez le rat, la souris et le chien nt

uniquement révélé des effets associés à une action pharmacologique exagérée. Il n'a pas

é identifié

d’organe cible pour la toxicité. Aucune marge de sécurité chez l’homme n’a pu être obten

e au cours

des études chez l’animal en raison de la sensibilité des modèles animaux utilisés.

 

La rivastigmine n'est pas mutagène dans une batterie standard de tests in vitro et in vivo, excepté dans

un test d’aberrations chromosomiques sur des lymphocytes périphériques humains à des doses 104 fois

supérieures aux doses maximales utilisées en clinique. Le résultat du te t in vivo du micronoyau a été

négatif.

 

 

Aucun caractère de carcinogénicité n'a été retrouvé dans les études menées chez la souris et le rat à la

 

 

 

n'est

dose maximale tolérée mais l’exposition à la rivastigmine et à ses métabolites était plus faible que celle

observée chez l’homme. Rapportée à la surface corporelle, l’expositionplusà la rivastigmine et à ses

métabolites fut approximativement équivalente à la do e maximale recommandée chez l’homme

(12 mg/jour) ; toutefois, par rapport à la dose maximale ch z l’homme, la dose chez l’animal était six

fois supérieure.

 

Chez l’animal, la rivastigmine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait. Les études

 

 

médicament

 

menées par voie orale chez les rates et les lapin gravides n’ont pas mis en évidence de potentiel

tératogène de la rivastigmine

 

6.

DONNEES PHARMACEUTIQUES

 

6.1

Liste des excipients

 

La gélule contient

 

Cellulose microcr stall ne

 

Hypromellose

 

Silice colloïdale anhy re

 

Stéarate de magn sium

 

Enveloppe de la g lule

 

Dioxyde de titane (E171)

 

Ce

 

 

Gélatine

 

Encre utilisée pour l'impression - Noir S-1-17822/S-1-17823 :

Gomme laque vernie - 45%

 

Oxyde de fer noir

 

Hydroxyde d’ammonium

 

6.2

Incompatibilités

 

Sans objet.

6.3Durée de conservation

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières.
-
-
-
2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne requiert pas de conditions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacons en polyéthylène haute densité [PEHD] avec bouchon en polypropylène scellable par induction : 250 gélules.

28, 56 ou 112 gélules en plaquettes thermoformées transparentes en PVC/aluminium. 50 x 1 gélules en plaquettes thermoformées en PVC/aluminium prédécoupées.

autorisé

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Teva Pharma B.V.

 

plus

Computerweg 10, 3542 DR Utrecht

 

Pays-Bas

 

 

8.

NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

 

médicament

n'est

 

EU/1/09/513/001

 

EU/1/09/513/002

 

EU/1/09/513/003

 

 

EU/1/09/513/004

 

 

EU/1/09/513/005

 

 

9.

DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

 

L’AUTORISATION

 

 

17/04/2009

 

 

10.

DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

 

Des infor ations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne du

http://www.ema.europa.eu/.

Ce

 

Gélule.
Gélule avec une tête de couleur chair imprimée
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Rivastigmine Teva, 3 mg gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient de la rivastigmine sous forme d’hydrogénotartrate, correspondant à 3 mg de rivastigmine.

autorisé

3.FORME PHARMACEUTIQUE

« R » et un corps blanc imprimé « 3 ».

4.DONNEES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévèresplusde la maladie d'Alzheimer. Traitement symptomatique des formes légères à modérément évères d'une démence chez les patients avec une maladie de Parkinson idiopathique.

n'est

4.2Posologie et mode d’administration

Le traitementmédicamentdoit être instauré et supervisé par un médecin ayant l'expérience du diagnostic et du

traitement des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ou d'une démence associée à la maladie de Parkinson. Le diagnostic sera établi selon les critères en vigueur. Le traitement par la rivastigmine ne doit être entrepris que si un proche p ut s'assurer régulièrement de la prise du médicament par le patient.

La rivastigmine sera administrée deux prises quotidiennes, le matin et le soir au moment du repas. Les gélules doivent être v lées entières.

Dose initiale :

1,5 mg deux fois par jour.

Ajustement posologique :

La dose initiale est de 1,5 mg deux fois par jour. Si cette posologie est bien tolérée pendant au moins deux semaines de traitement, elle peut être augmentée à 3 mg deux fois par jour. Une augmentation ultérieure de la dose à 4,5 mg deux fois par jour puis à 6 mg deux fois par jour sera envisagée, sous

Ceréserve d'une tolérance satisfaisante de chaque posologie, après au moins deux semaines de traitement à chaque palier posologique.

En cas de survenue d'effets indésirables (par exemple nausées, vomissements, douleurs abdominales, perte d'appétit), d'une perte de poids ou d'une aggravation des symptômes extrapyramidaux (par exemple tremblements) chez les patients atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinson au cours du traitement, ceux-ci peuvent régresser si l’on supprime une ou plusieurs prises. En cas de persistance de ces effets indésirables, la posologie quotidienne devrait revenir temporairement à la posologie quotidienne antérieure bien tolérée, ou le traitement pourra être arrêté.

Dose d'entretien :

La dose efficace est de 3 à 6 mg deux fois par jour ; afin de garantir une efficacité thérapeutique maximale, il convient de maintenir les patients à leur dose maximale tolérée. La dose maximale quotidienne recommandée est de 6 mg deux fois par jour.

Le traitement d'entretien peut être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice thérapeutique existe pour le patient. Par conséquent, le bénéfice clinique de la rivastigmine doit être réévalué régulièrement, spécialement chez les patients traités par des doses inférieures à 3 mg deux fois par jour. Si après 3 mois de traitement à la dose d'entretien les symptômes liés à la démence du patient ne sont pas favorablement modifiés, le traitement devrait être arrêté. L'arrêt du traitement doit aussi être envi agé lorsqu’il est évident qu’il n’y a plus de bénéfice thérapeutique.

La réponse individuelle à la rivastigmine ne peut être anticipée. Cependant, un effet supé ieur du traitement a été observé chez les patients atteints d’une démence modérée associée à la maladie de Parkinson. De façon similaire, un effet plus important a été observé chez les patien avec hallucinations visuelles (voir rubrique 5.1)

L’effet du traitement n’a pas été étudié au-delà de 6 mois dans des études contrôlées versus placebo.

Reprise du traitement :

autorisé

Si le traitement est interrompu pendant plusieurs jours, il devra être repris à 1,5 mg 2 fois par jour.

L'ajustement posologique doit ensuite être réalisé comme indiqué ci-dess .

Insuffisance rénale ou hépatique :

 

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les pa ien s

résentant une insuffisance rénale ou

ces patients les recommandations d'ajustement posologique en fonction de la tolérance individuelle doivent être étroitement suivies, puisque les pati nts pré ntant une insuffisance rénale ou hépatique cliniquement significative pourraient présenter davantage d’effets indésirables (voir rubriques 4.4 et 5.2).

hépatique légère à modérée. Cependant, en raison d'une augmen ation de l'exposition au produit chez

n'est

plus

Les patients présentant une insuffisance hépa ique sévère n’ont pas été étudiés (voir rubrique 4.4).

Enfants :

L'usage de la rivastigmine n'est pas r comma dé chez l’enfant.

4.3

Contre-indications

L'utilisation de ce médic ent est contre-indiquée chez les malades présentant :

-

une hypersensibilité à la substance active, aux autres dérivés des carbamates ou à l’un des

 

excipients ut l sés dans la formulation ;

4.4 Mises en gar e spéciales et précautions d’emploi

L'incidence et la s v rité des effets indésirables augmentent généralement avec l'augmentation des posologies. Si le traitement est interrompu pendant plusieurs jours, il devra être réinitié à 1,5 mg 2 fois par jour afin de limiter l’apparition d’effets indésirables (ex. vomissements).

Ajust

nt posologique : des effets indésirables (tels que : hypertension et hallucinations chez les

Ce

médicament

pati nts atteints de la maladie d'Alzheimer et, aggravation des symptômes extrapyramidaux, en

particulier tremblements, chez les patients atteints d'une démence associée à la maladie de Parkinson) ont été observés à la suite d'une augmentation de la dose. Ces effets peuvent disparaître après une diminution de la dose. Dans d’autres cas, le traitement par Rivastigmine Teva a été arrêté (voir rubrique 4.8).

Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, et diarrhées sont dose-dépendants, et peuvent survenir particulièrement lors de l'instauration du traitement et/ou de l'augmentation posologique (voir rubrique 4.8). Ces effets indésirables surviennent plus particulièrement chez les

femmes. Les patients montrant des signes ou des symptômes de déshydratation résultant de vomissements ou de diarrhées prolongés, si reconnus et pris en charge rapidement, peuvent être traités par des solutions de réhydratation par voie intraveineuse et une diminution de la dose ou un arrêt du traitement. La déshydratation peut avoir de graves conséquences.

Les patients souffrant de la maladie d’Alzheimer peuvent perdre du poids. Les inhibiteurs de la cholinestérase, rivastigmine y compris, ont été associés à des pertes de poids chez ces patients. Durant le traitement, le poids des patients doit être surveillé.

En cas de vomissements sévères associés à un traitement par la rivastigmine, les doses doivent être ajustées de manière appropriée, comme recommandé en rubrique 4.2. Quelques cas de vom ssements sévères ont été associés à une rupture de l'œsophage (voir rubrique 4.8). De tels évènements nt apparus en particulier après des augmentations de dose ou avec des doses élevées de rivas igmine.

La rivastigmine sera utilisée avec prudence chez les patients présentant une maladie du nœud sinusal ou des troubles de la conduction cardiaque (bloc sino-auriculaire, bloc atrio-ventric l ire) (voir rubrique 4.8).

La rivastigmine est susceptible d'augmenter la sécrétion d'acide gastrique. Une urveillance s'impose

 

 

autorisé

chez les patients présentant un ulcère gastrique ou duodénal en po ssée, ou chez les patients

prédisposés aux ulcères.

plus

 

 

 

Les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits avec récaution en cas d'antécédents d'asthme ou de bronchopneumopathie obstructive.

L’utilisation de la rivastigmine chez des patie tsn'estau stade sévère de la maladie d’Alzheimer ou d’une

Les cholinomimétiques peuvent induire ou aggraver une rétention urinaire ou des convulsions. La prudence est recommandée lors du traitement de pati nts prédi posés à de telles maladies.

démence associée à la maladie de Parkinson ou souffrant d’autres types de démences ou d’autres formes médicamentde troubles de la mémoire (par exemple : déclin cognitif lié à l’âge) n’a pas été étudiée, par conséquent l’utilisation chez ces patien s n'est pas recommandée.

Comme les autres cholinomimétiqu s, la rivastigmine peut exacerber ou induire des symptômes extrapyramidaux. Une aggravation (incluant bradykinésie, dyskinésie, troubles de la marche) et une augmentation de l’incidence ou de l’intensité des tremblements ont été observées chez les patients atteints d’une démence associée à la aladie de Parkinson (voir rubrique 4.8). Ces évènements ont conduit à l’arrêt de la riv stig ine dans quelques cas (par exemple arrêts dus aux tremblements 1,7 % avec rivastigmine vs 0 % vec pl cebo). Une surveillance clinique de ces effets indésirables est recommandée.

Populations à risque

Les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique cliniquement significative pourraient présenter davantage d’effets indésirables (voir rubriques 4.2 et 5.2). Les patients présentant une insuffisance h patique sévère n’ont pas été étudiés. Cependant, Rivastigmine Teva peut être utilisé chez ces patients et une surveillance étroite est nécessaire.

CeL s pati nts pesant moins de 50 kg peuvent présenter davantage d’effets indésirables et peuvent être plus susceptibles d’arrêter le traitement à cause de ces effets indésirables.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

En tant qu’inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut potentialiser les effets des myorelaxants analogues de la succinylcholine au cours d’une anesthésie. La prudence est recommandée lors du choix de l’anesthésique. Un ajustement de la posologie ou un arrêt temporaire du traitement pourra être envisagé si nécessaire.

En raison de ses propriétés pharmacodynamiques, la rivastigmine ne doit pas être administrée simultanément à d'autres substances cholinomimétiques, et elle pourrait interférer avec l'activité des médicaments anticholinergiques.

Des études menées chez des volontaires sains n'ont pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre la rivastigmine et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine. La

L'administration simultanée de rivastigmine et de digoxine n'a pas entraîné d'effet indésirable sur la conduction cardiaque.

Compte tenu du métabolisme de la rivastigmine et bien que celle-ci soit susceptible d’inhiber le métabolisme d’autres médicaments métabolisés par la butyrylcholinestérase, des interacti ns médicamenteuses métaboliques paraissent improbables.

rivastigmine n'a pas d’incidence sur l'allongement du temps de prothrombine observéautorisésous warfarine.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Pour la rivastigmine, il n’existe pas de données sur l’utilisation de ce médic ment chez la femme enceinte. Aucun effet sur la fertilité ou le développement embryofœtal n’a été observé chez le rat et le lapin, sauf à des doses entraînant une toxicité maternelle. Au cours d’études péri/postnatales menées chez le rat, une augmentation de la durée de gestation a été observée. La riva tigmine ne doit pas être utilisée à moins d’une nécessité absolue.

Chez l’animal, la rivastigmine est excrétée dans le lait. Dans l’es èce humaine il n'existe pas de

n'est

 

données concernant le passage de la rivastigmine dans le lait ma ernel. En conséquence, les femmes

traitées par la rivastigmine ne doivent pas allaiter.

 

plus

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicul

t à utili er des machines

La maladie d’Alzheimer est susceptible de provoquer une dégradation progressive des aptitudes nécessaires à la conduite ou à l’utilisation de machi . De plus, la rivastigmine peut induire des étourdissementsmédicamentet une somnolence, principalement à l’instauration du traitement ou lors de

l’augmentation posologique. La rivastigmine a donc une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à

conduire des véhicules et à utiliser des machi es. Par conséquent, chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer traités par la rivastigmi e, la capacité à continuer de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines de mani m nt complexe, devrait être évaluée régulièrement par le médecin traitant.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont gastro-intestinaux, incluant nausées (38 %) et vomissements (23 %), en particulier pendant la phase d’ajustement posologique. Dans les études

cliniques, il été observé que les femmes étaient plus susceptibles que les hommes de présenter des troubles gastro-intestinaux et une perte de poids.

Les effets ind sirables suivants, listés ci-dessous dans le Tableau 1, ont été rapportés chez les patients atteints de la aladie d’Alzheimer et traités par Rivastigmine Teva.

CeL s ff ts indésirables dans le Tableau 1 listé selon la classification des systèmes d’organe et des catégori s de fréquences MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies avec la convention suivante : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, <1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000, <1/100) ; rare ( 1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé sur la base des données disponibles).

Tableau 1

Infections et infestations

Très rare

Infection urinaire

 

 

Troubles du métabolisme et de la

 

 

 

 

nutrition

 

 

 

 

Très fréquent

Anorexie

 

 

Indéterminée

Déshydratation

 

autorisé

Affections psychiatriques

 

 

 

Fréquent

Agitation

 

Fréquent

Confusion

 

Fréquent

Anxiété

 

Peu fréquent

Insomnie

 

Peu fréquent

Dépression

 

Très rare

Hallucinations

plus

Indéterminée

Agressivité, agitation

Affections du système nerveux

 

 

 

Très fréquent

Vertiges

 

Fréquent

Céphalée

 

Fréquent

Somnolence

 

 

 

Fréquent

Trembl m nts

 

 

Peu fréquent

Syncope

 

 

Rare

 

Co vulsio

 

 

Très rare

Symp ômes extrapyramidaux (y compris aggravation d’une

 

 

 

n'est

 

 

Affections cardiaques

maladie de Parkinson)

 

 

 

 

 

 

Rare

 

Angine de poitrine

 

 

Très rare

Arythmie (par exemple : bradycardie, bloc auriculo-

 

 

ventriculaire, fibrillation auriculaire et tachycardie)

Indéterminée

Maladie du sinus

 

 

Affections vascula res

 

 

 

 

Très rare

Hypertension

 

 

Affections gastro-intestinales

 

 

 

 

Très fréquent

Nausées

 

 

Très fréquent

Vomissements

 

 

 

médicament

 

 

 

Très fréquent

Diarrhée

 

 

Peu fréquent

Douleur abdominale et dyspepsie

 

Rare

 

Ulcères gastriques et duodénaux

 

Ce

 

Hémorragie gastro-intestinale

 

Très rare

 

Très rare

Pancréatite

 

 

 

Fréquence indéterminée

Quelques cas de vomissements sévères ont été associés à une

 

 

 

rupture de l'œsophage (voir rubrique 4.4).

 

Affections hépatobiliaires

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Peu fréquent

Elévation des enzymes hépatiques

 

 

 

 

 

 

 

Indéterminée

Hépatite

 

autorisé

 

 

 

 

 

 

 

Affections de la peau et du tissu

 

 

 

 

 

sous-cutané

 

 

 

 

 

Fréquent

Hyperhidrose

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rare

 

Éruption cutanée

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Inconnu

Prurit

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Troubles généraux et anomalies au

 

 

 

 

 

site d'administration

 

 

 

 

 

Fréquent

Fatigue et asthénie

plus

 

 

 

 

 

 

 

 

Fréquent

Malaise

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Peu fréquent

Chute

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Investigations

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fréquent

Perte de poids

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nutrition

 

n'est

 

 

 

Le Tableau 2 montre les effets indésirables observés chez des pa ients atteints d'une démence associée

 

à la maladie de Parkinson et traités par la rivastigmine.

 

 

 

Tableau 2

 

 

 

 

 

Troubles du métabolisme et de la

 

 

 

 

 

 

médicament

 

 

 

 

 

Fréquent

A orexie

 

 

 

 

 

 

 

 

Fréquent

Déshydratation

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections psychiatriques

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fréquent

Insomnie

 

 

 

 

 

 

 

 

Fréquent

Anxiété

 

 

 

 

 

 

 

 

Fréquent

Agitation

 

 

 

 

 

 

 

 

Indéterminée

Agressivité

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections du système nerveux

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Très fréquent

Tremblements

 

 

 

 

 

 

 

 

Fréquent

Vertiges

 

 

 

Ce

 

 

 

 

 

 

Fréqu nt

Somnolence

 

 

 

 

 

 

 

 

Fréquent

Céphalée

 

 

 

 

 

 

Fréquent

Aggravation de la maladie de Parkinson

 

 

 

 

 

 

Fréquent

Bradykinésie

 

 

 

 

 

 

 

 

Fréquent

Dyskinésie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Peu fréquent

Dystonie

 

 

Affections cardiaques

 

 

 

 

Fréquent

Bradycardie

 

 

Peu fréquent

Fibrillation auriculaire

 

autorisé

Peu fréquent

Bloc auriculo-ventriculaire

 

Indéterminée

Maladie du sinus

 

 

Affections gastro-intestinales

 

 

 

 

Très fréquent

Nausée

 

 

Très fréquent

Vomissements

 

 

Fréquent

Diarrhée

 

 

Fréquent

Douleur abdominale et dyspepsie

 

Fréquent

 

 

plus

 

Hypersécrétion salivaire

 

Affections hépato-biliaires

 

 

 

 

Indéterminée

Hépatite

 

 

Affections de la peau et du tissu

 

n'est

 

 

site d'administration

 

 

 

sous-cutané

 

 

 

 

Fréquent

Hyperhidro

 

 

Affections musculo-squelettiques et

 

 

 

 

systémiques

 

 

 

 

Fréquent

Rigidité musculaire

 

 

Troubles généraux et anomalies au

 

 

 

 

médicament

 

 

 

Fréquent

Fatigue et asthénie

 

 

Fréquent

Troubles de la marche

 

 

Le Tableau 3 liste le nombre et le pourcentage de patients de l'étude clinique spécifique, conduite pendant 24 semaines chez des p tients atteints d'une démence associée à la maladie de Parkinson et traités par la rivastigmine Tev , vec des effets indésirables prédéfinis qui pourraient être le reflet d'une aggravation des symptômes parkinsoniens.

 

Tableau 3

 

 

 

 

 

 

 

 

Effets ind sirables prédéfinis qui pourraient

Rivastigmine

Placebo

 

être le reflet d'une aggravation des symptômes

 

 

 

 

parkinsoniens chez les patients atteints d'une

n (%)

n (%)

Ce

 

 

 

 

dé ence associée à la maladie de Parkinson

 

 

 

 

Nombre total de patients étudiés

362 (100)

179 (100)

 

Nombre total de patients avec des effets

(27,3)

28 (15,6)

 

indésirables

 

 

 

 

Tremblements

(10,2)

7 (3,9)

 

 

 

 

 

 

Chute

(5,8)

11 (6,1)

 

 

 

 

 

 

Maladie de Parkinson (aggravation)

(3,3)

2 (1,1)

 

 

 

 

 

Sialorrhée

5 (1,4)

 

 

 

 

 

autorisé3 (1,7)
1 (0,6)
0
0
2 (1,1)
0
0
0
5 (1,4)
8 (2,2)
1 (0,3)
1 (0,3)
9 (2,5)
3 (0,8)
5 (1,4)
1 (0,3)
3 (0,8)
3 (0,8)
1 (0,3)
1 (0,3)
Dyskinésies
Syndrome parkinsonien Hypokinésie Mouvement anormal Bradykinésie
Dystonie
Troubles de la marche Rigidité musculaire Trouble postural
Raideurs musculosqueletiques Rigidité
Trouble moteur
1 (0,6)
1 (0,6)
0
0

4.9 Surdosage

Symptomatologieplus

La plupart des cas de surdosage accidentel n'ont entraîné aucune symptomatologie clinique et presque tous les patients ont poursuivi le traitement par rivastigmine. Lorsque des symptômes ont été observés il s'agissait de nausées, vomissements et diarrhées, hyperten ion ou hallucinations. En raison de l'effet

vagotonique connu des inhibiteurs de la cholinestéra

ur le rythme cardiaque, une bradycardie et/ou

une syncope peuvent également survenir. Un cas d'ing stion de 46 mg a été rapporté : ce malade a

récupéré totalement au bout de 24 heures avec un traitement symptomatique.

Traitement

n'est

 

La demi-vie plasmatique de la rivastigmi e est de 1 heure environ et la durée de l’inhibition de

l’acétylcholinestérase est d’environ 9 heures : en cas de surdosage asymptomatique, il est donc

recommandé de suspendre l’administration de rivastigmine pendant les 24 heures suivantes. En cas de

surdosage s’accompagnant de nausé s t de vomissements importants, des anti-émétiques pourront être

utilisés. Les autres effets indésirables feront l’objet d’un traitement symptomatique si nécessaire.

En cas de surdosage

ssif, l’ tropine peut être utilisée. Il est recommandé d’administrer initialement

0,03 mg/kg de sulfate d’ tropine par voie intraveineuse, puis d’ajuster les doses ultérieures en fonction

de la réponse clin que. L’administration de scopolamine à titre d’antidote n’est pas recommandée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe phar acothérapeutique : Anticholinestérasiques, code ATC : N06DA03

 

médicament

La rivastigmine est un inhibiteur de l’acétyl et de la butyrylcholinestérase, de type carbamate : on

estime qu’elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de

Ce

 

l’acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques intacts sur le plan fonctionnel. La rivastigmine est donc susceptible d’avoir un effet favorable sur les déficits cognitifs dépendants de ces voies cholinergiques au cours de la maladie d’Alzheimer et d’une démence associée à la maladie de Parkinson.

La rivastigmine agit sur les enzymes cibles en formant un complexe lié par une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Chez le sujet sain jeune, une dose de 3 mg par voie orale entraîne une diminution d’environ 40 % de l’activité de l’acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans les 1,5 h après administration. L’activité enzymatique revient à son niveau initial 9 heures environ après le pic d’activité inhibitrice. Chez les patients atteints d’une maladie d’Alzheimer, l’inhibition de l’acétylcholinestérase dans le LCR par la rivastigmine est dose-dépendante jusqu'à une

posologie de 6 mg deux fois par jour, qui a été la dose maximale étudiée. L’inhibition de l’activité de

 

autorisé

la butyrylcholinestérase dans le LCR chez 14 patients atteints d’une maladie d’Alzheimer, traités par

rivastigmine, était similaire à l’inhibition de l’activité de l’AChE.

 

 

Etudes cliniques dans la maladie d’Alzheimer

 

 

L’efficacité de rivastigmine a été établie à l’aide de trois outils d’évaluation indépendants et

 

spécifiques chacun d’un domaine particulier, qui ont été utilisés à des intervalles réguliers c

urs de

périodes de traitement de 6 mois. Ces outils comprennent l’ADAS-Cog (une mesure de la perf

rmance

cognitive), la CIBIC-Plus (une évaluation globale du patient par le médecin incl ant des données

recueillies auprès de la personne aidante) et la PDS (une évaluation réalisée p r la personne aidante,

des activités de la vie quotidienne, incluant l’hygiène personnelle, l’autonomie, not mment pour se nourrir, s’habiller, les occupations domestiques telles que les courses,plusle m intien de la capacité à s’orienter dans différents environnements ainsi que l’implication dans des activités en rapport avec l’argent, etc.).

Les patients étudiés avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24.

Les résultats pour les patients répondeurs cliniques, ob enus en regroupant deux études réalisées à doses variables parmi les trois essais-pivot multicentriques sur 26 semaines menés chez des patients présentant une maladie d’Alzheimer légère à modérée, ont ra semblés dans le Tableau 4 ci-dessous. Une amélioration cliniquement significative dans c étud a été définie a priori par une amélioration d’au moins 4 points de l’ADAS-Cog, une amélioration de la CIBIC-Plus ou une amélioration d’au moins 10 % de la PDS.

 

De plus, une définition a posteriori du caractère répo

deur

également fournie dans ce tableau. La

 

définition secondaire du caractère répondeur écessite une amélioration de 4 points ou plus de

 

 

 

n'est

 

 

 

l’ADAS-Cog sans aggravation des CIBIC-Plus et PDS. Selon cette définition, la dose moyenne pour

 

les répondeurs dans le groupe des posologies comprises entre 6 et 12 mg était de 9,3 mg. Il est

 

médicament

s cette indication varient et que les comparaisons

 

important de noter que les échell s utilisé s da

 

directes de résultats entre différ

nts ag nts thérapeutiques sont sans valeur.

 

 

Tableau 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patients présentant une réponse cliniquement significative (%)

 

 

 

Analyse

intention de traiter

Analyse Last Observation

 

 

 

 

 

 

 

 

Carried Forward

 

Mesure de la réponse

 

Rivastigmine

 

Placebo

Rivastigmine

Placebo

 

 

 

6–12 mg

 

 

N=472

6–12 mg

N=444

 

 

 

N=473

 

 

 

 

N=379

 

 

Amélioration à ADAS-Cog

 

21***

 

 

 

25***

 

d'au oins 4 points

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ce

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Amélioration de la CIBIC-Plus

 

29***

 

 

 

32***

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Amélioration de la PDS d'au

 

26***

 

 

 

30***

 

moins 10 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Au moins 4 points

 

10*

 

 

 

12**

 

d’amélioration à l'ADAS-Cog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sans aggravation des CIBIC-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Plus et PDS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

Etudes cliniques dans la démence associée à la maladie de Parkinson

L'efficacité de la rivastigmine dans la démence associée à la maladie de Parkinson a été démontrée dans une étude pivot de 24 semaines, multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo ainsi que dans sa phase d’extension en ouvert de 24 semaines. Les patients inclus dans cette étude avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24. L’efficacité a été établie à l’aide de 2 échelles indépendantes qui ont été utilisées à des intervalles réguliers au cours d’une période de 6 mois de traitement comme le montre le Tableau 5 ci-dessous : l’ADAS-Cog, une mesure des fonctions cognitives et l’ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

covariable. Une différence positive indique une amélioration.

2 Valeurs moyennes présentées par conv nance, analyse catégorielle réalisée sur le test van Elteren ITT : Intent-To-Treat (Intention de traiter) ; RDO : Retrieved Drop Outs (patients sortis d’essais et reconvoqués) ; LOCF : L st Observation Carried Forward (Dernière observation reportée)

Bien que l’effet du traitement it été démontré dans la totalité de la population de l’étude, les données suggèrent qu’un effet supérieur du traitement par rapport au placebo a été observé chez les patients atteints d’une émence modérée associée à la maladie de Parkinson. De façon similaire, un effet plus important été observé chez les patients avec hallucinations visuelles (voir Tableau 6).

Tableau 5

 

 

 

 

 

 

 

Démence associée à la

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

ADCS-CGIC

maladie de Parkinson

Rivastigmine

 

Placebo

Rivastigmine

Placebo

Population ITT + RDO

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

Moyenne à l'état initial ±

23,8±10.2

 

24,3±10.5

n/a

 

 

n/a

ET

 

 

 

 

 

 

 

 

Moyenne de l’écart à 24

2,1±8.2

 

-0,7±7.5

3,8±1.4

 

4,3±1.5

semaines ± ET

 

 

 

 

autorisé

 

2,881

 

 

 

 

Différence de traitement

 

 

 

n/a

 

ajustée

 

 

<0,0011

 

 

0,0072

Valeur p versus placebo

 

 

 

Population ITT - LOCF

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Moyenne à l'état initial ±

24,0±10,3

 

24,5±10,6

plus

 

 

n/a

 

n/a

 

 

ET

 

 

 

 

 

 

 

 

Moyenne de l’écart à 24

2,5±8,4

 

-0,8±7,5

3,7±1,4

 

4,3±1,5

semaines ± ET

 

3,541

 

 

 

 

Différence de traitement

 

 

 

n/a

 

ajustée

 

 

 

 

 

 

Valeur p versus placebo

 

 

 

<0,001

 

<0,001n'est

 

 

1 Analyse de covariance avec trait m t t pays comme facteurs et ADAS-Cog initiale comme

 

médicament

 

 

 

 

 

 

Tableau 6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dé ence associée à la

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

 

maladie de Parkinson

Rivastigmine

 

Placebo

Rivastigmine

 

Placebo

 

 

Patients avec

hallucinations

Patients sans hallucinations

 

 

visuelles

 

 

visuelles

 

 

 

Population ITT + RDO

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Ce

 

 

 

 

 

 

 

Moyenne à l'état initial ±

25,4±9,9

 

27,4±10,4

23,1±10,4

 

22,5±10,1

 

ET

 

 

 

 

 

 

 

Moyenne de l’écart à 24

1,0±9,2

 

-2,1±8,3

2,6±7,6

 

0,1±6,9

 

semaines ± ET

 

 

 

 

 

 

 

Différence de traitement

 

4,271

 

2,091

ajustée

 

 

 

 

 

 

 

Valeur p versus placebo

 

0,0021

0,0151

 

 

Patients avec une démence

Patients avec une démence légère

 

modérée (MMSE 10-17)

(MMSE 18-24)

 

Population ITT + RDO

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

 

 

 

 

 

 

 

Moyenne à l'état initial ±

32,6±10,4

 

33,7±10,3

20,6±7,9

 

20,7±7,9

ET

 

 

 

 

 

 

Moyenne de l’écart à 24

2,6±9,4

 

-1,8±7,2

1,9±7,7

 

-0,2±7,5

semaines ± ET

 

 

 

 

 

 

Différence de traitement

 

4,731

2,141

 

ajustée

 

 

 

 

 

 

Valeur p versus placebo

 

0,0021

0,0101

 

 

 

 

 

autorisé

1 Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et ADAS-Cog initiale comme covariable. Une différence positive indique une amélioration.

ITT : Intent-To-Treat (Intention de traiter) ; RDO : Retrieved Drop Outs (p tients sortis d’essais et reconvoqués)

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

plus

 

Distributionmédicament n'est

L'absorption de la rivastigmine est rapide et complète. Le pic de concentration plasmatique est atteint au bout d’1 heure environ. En raison de l’interaction de la rivas igmine avec l’enzyme cible,

l’augmentation de la biodisponibilité est environ de 1,5 fois upérieure à celle attendue lors de

l’augmentation des doses. La biodisponibilité absolue après l’administration d’une dose de 3 mg est d’environ 36 % ± 13 %. La prise de rivastigmine simultanément avec la nourriture ralentie la vitesse d’absorption (tmax) d’environ 90 minutes, diminue la Cmax augmente l’aire sous la courbe (ASC) d’environ 30 %.

La liaison de la rivastigmine aux protéi es est approximativement de 40 %. Elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et son volume de distribution apparent se situe entre 1,8 et 2,7 l/kg.

Métabolisme

La rivastigmine fait l’objet d’une biotransformation très importante et rapide (demi-vie plasmatique

d’1 heure environ), essentielle par hydrolyse en son métabolite décarbamylé grâce à la

cholinestérase. In vitro, ce mét bolite n’exerce qu’une inhibition minime de l’acétylcholinestérase (<10 %). Les résultats des études in vitro et des études effectuées chez l’animal indiquent que les

principaux iso-enzymes du ytochrome P450 ne participent que de façon mineure au métabolisme de la rivastigmine. La cla rance plasmatique totale de la rivastigmine est approximativement de 130 l/h après une dose intraveineuse de 0,2 mg et n’est plus que de 70 l/h après une dose intraveineuse de 2,7 mg.

Eli ination

La rivastig ine non métabolisée n’est pas retrouvée dans les urines ; l’excrétion urinaire est la voie Ceprincipale d’élimination des métabolites. Après administration de 14C-rivastigmine, l’élimination

rénale st rapide et pratiquement complète (>90 %) en 24 heures. Moins de 1 % de la dose administrée st éliminée dans les selles. Il n’y a pas d’accumulation de la rivastigmine ou de son métabolite décarbamylé chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer.

Sujets âgés

La biodisponibilité de la rivastigmine est plus élevée chez le sujet âgé que chez les jeunes volontaires sains. Néanmoins, les études menées chez des patients présentant une maladie d’Alzheimer et âgés de 50 à 92 ans, n’ont pas mis en évidence de modification de la biodisponibilité avec l’âge.

Sujets insuffisants hépatiques

Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée comparativement à des sujets à fonction hépatique normale, la concentration plasmatique maximale de rivastigmine est augmentée d’environ 60 % et l’ASC est plus que doublée.

Sujets insuffisants hépatiques

Chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée, la concentration plasmatique maximale et l’ASC sont plus que doublées par rapport à des sujets à fonction rénale normale. Par contre, chez l’insuffisant rénal sévère, aucune modification de la Cmax ou de l’ASC n’a été retrouvée.

5.3 Données de sécurité préclinique

autorisé

Les études de toxicité après administration répétée réalisées chez le rat, la souris et le chien nt

uniquement révélé des effets associés à une action pharmacologique exagérée. Il n'a pas

é identifié

d’organe cible pour la toxicité. Aucune marge de sécurité chez l’homme n’a pu être obten

e au cours

des études chez l’animal en raison de la sensibilité des modèles animaux utilisés.

 

La rivastigmine n'est pas mutagène dans une batterie standard de tests in vitro et in vivo, excepté dans

un test d’aberrations chromosomiques sur des lymphocytes périphériques humains à des doses 104 fois

supérieures aux doses maximales utilisées en clinique. Le résultat du te t in vivo du micronoyau a été

négatif.

 

 

Aucun caractère de carcinogénicité n'a été retrouvé dans les études menées chez la souris et le rat à la

 

 

 

n'est

dose maximale tolérée mais l’exposition à la rivastigmine et à ses métabolites était plus faible que celle

observée chez l’homme. Rapportée à la surface corporelle, l’expositionplusà la rivastigmine et à ses

métabolites fut approximativement équivalente à la do e maximale recommandée chez l’homme

(12 mg/jour) ; toutefois, par rapport à la dose maximale ch z l’homme, la dose chez l’animal était six

fois supérieure.

 

Chez l’animal, la rivastigmine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait. Les études

 

 

médicament

 

menées par voie orale chez les rates et les lapin gravides n’ont pas mis en évidence de potentiel

tératogène de la rivastigmine

 

6.

DONNEES PHARMACEUTIQUES

 

6.1

Liste des excipients

 

La gélule contient

 

Cellulose microcr stall ne

 

Hypromellose

 

Silice colloïdale anhy re

 

Stéarate de magn sium

 

Enveloppe de la g lule

 

Oxyde de fer rouge (E172)

 

Ce

 

 

Oxyde de fer jaune (E172)

 

Dioxyde de titane (E171)

Gélatine

Encre utilisée pour l'impression - Noir S-1-17822/S-1-17823

Gomme laque vernie - 45%

Oxyde de fer noir

Hydroxyde d’ammonium

6.2Incompatibilités

Sans objet.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigences particulières.
-
-
-

6.3 Durée de conservation

2 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne requiert pas de conditions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacons en polyéthylène haute densité [PEHD] avec bouchon en polypropylène scellable par induction : 250 gélules.

28, 56 ou 112 gélules en plaquettes thermoformées transparentes en PVC/aluminium. 50 x 1 gélules en plaquettes thermoformées en PVC/aluminium prédéco pées.

autorisé

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

8.NUMERO(S) D’AUTORISATION DE n'estMISE SUR LE MARCHETeva Pharma B.V.Computerweg 10, 3542 DR UtrechtPays-Bas

EU/1/09/513/006

EU/1/09/513/007

EU/1/09/513/008

EU/1/09/513/009

EU/1/09/513/010

9.DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

 

médicament

17/04/2009

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Ce

 

D s informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.

Gélule.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Rivastigmine Teva, 4,5 mg gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient de la rivastigmine sous forme d’hydrogénotartrate, correspondant à 4,5 mg de rivastigmine.

autorisé

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule avec une tête de couleur orange imprimée « R » et corps de couleur or nge imprimé « 4.5 ».

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévèresplusde la maladie d'Alzheimer. Traitement symptomatique des formes légères à modérément évères d'une démence chez les patients avec une maladie de Parkinson idiopathique.

n'est

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitementmédicamentdoit être instauré et supervisé par un médecin ayant l'expérience du diagnostic et du

traitement des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ou d'une démence associée à la maladie de Parkinson. Le diagnostic sera établi selon les critères en vigueur. Le traitement par la rivastigmine ne doit être entrepris que si un proche p ut s'assurer régulièrement de la prise du médicament par le patient.

La rivastigmine sera administrée deux prises quotidiennes, le matin et le soir au moment du repas. Les gélules doivent être v lées entières.

Dose initiale :

1,5 mg deux fois par jour.

Ajustement posologique :

La dose initiale est de 1,5 mg deux fois par jour. Si cette posologie est bien tolérée pendant au moins deux semaines de traitement, elle peut être augmentée à 3 mg deux fois par jour. Une augmentation ultérieure de la dose à 4,5 mg deux fois par jour puis à 6 mg deux fois par jour sera envisagée, sous

Ceréserve d'une tolérance satisfaisante de chaque posologie, après au moins deux semaines de traitement à chaque palier posologique.

En cas de survenue d'effets indésirables (par exemple nausées, vomissements, douleurs abdominales, perte d'appétit), d'une perte de poids ou d'une aggravation des symptômes extrapyramidaux (par exemple tremblements) chez les patients atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinson au cours du traitement, ceux-ci peuvent régresser si l’on supprime une ou plusieurs prises. En cas de persistance de ces effets indésirables, la posologie quotidienne devrait revenir temporairement à la posologie quotidienne antérieure bien tolérée, ou le traitement pourra être arrêté.

Dose d'entretien :

La dose efficace est de 3 à 6 mg deux fois par jour ; afin de garantir une efficacité thérapeutique maximale, il convient de maintenir les patients à leur dose maximale tolérée. La dose maximale quotidienne recommandée est de 6 mg deux fois par jour.

Le traitement d'entretien peut être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice thérapeutique existe pour le patient. Par conséquent, le bénéfice clinique de la rivastigmine doit être réévalué régulièrement, spécialement chez les patients traités par des doses inférieures à 3 mg deux fois par jour. Si après 3 mois de traitement à la dose d'entretien les symptômes liés à la démence du patient ne sont pas favorablement modifiés, le traitement devrait être arrêté. L'arrêt du traitement doit aussi être envi agé lorsqu’il est évident qu’il n’y a plus de bénéfice thérapeutique.

La réponse individuelle à la rivastigmine ne peut être anticipée. Cependant, un effet supé ieur du traitement a été observé chez les patients atteints d’une démence modérée associée à la maladie de Parkinson. De façon similaire, un effet plus important a été observé chez les patien avec hallucinations visuelles (voir rubrique 5.1)

L’effet du traitement n’a pas été étudié au-delà de 6 mois dans des études contrôlées versus placebo.

Reprise du traitement :

autorisé

Si le traitement est interrompu pendant plusieurs jours, il devra être repris à 1,5 mg 2 fois par jour.

L'ajustement posologique doit ensuite être réalisé comme indiqué ci-dess .

Insuffisance rénale ou hépatique :

 

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les pa ien s

résentant une insuffisance rénale ou

ces patients les recommandations d'ajustement posologique en fonction de la tolérance individuelle doivent être étroitement suivies puisque les patients pré ntant une insuffisance rénale ou hépatique cliniquement significative pourraient présenter davantage d’effets indésirables (voir rubriques 4.4 et 5.2).

hépatique légère à modérée. Cependant, en raison d'une augmen ation de l'exposition au produit chez

n'est

plus

Les patients présentant une insuffisance hépa ique sévère n’ont pas été étudiés (voir rubrique 4.4).

Enfants :

L'usage de la rivastigmine n'est pas r comma dé chez l’enfant.

4.3

Contre-indications

L'utilisation de ce médic ent est contre-indiquée chez les malades présentant :

-

une hypersensibilité à la substance active, aux autres dérivés des carbamates ou à l’un des

 

excipients ut l sés dans la formulation ;

4.4 Mises en gar e spéciales et précautions d’emploi

L'incidence et la s v rité des effets indésirables augmentent généralement avec l'augmentation des posologies. Si le traitement est interrompu pendant plusieurs jours, il devra être réinitié à 1,5 mg 2 fois par jour afin de limiter l’apparition d’effets indésirables (ex. vomissements).

Ajust

nt posologique : des effets indésirables (tels que : hypertension et hallucinations chez les

Ce

médicament

pati nts atteints de la maladie d'Alzheimer et, aggravation des symptômes extrapyramidaux, en

particulier tremblements, chez les patients atteints d'une démence associée à la maladie de Parkinson) ont été observés à la suite d'une augmentation de la dose. Ces effets peuvent disparaître après une diminution de la dose. Dans d’autres cas, le traitement par Rivastigmine Teva a été arrêté (voir rubrique 4.8).

Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhées sont dose-dépendants, et peuvent survenir particulièrement lors de l'instauration du traitement et/ou de l'augmentation posologique (voir rubrique 4.8). Ces effets indésirables surviennent plus particulièrement chez les

femmes. Les patients montrant des signes ou des symptômes de déshydratation résultant de vomissements ou de diarrhées prolongés, si reconnus et pris en charge rapidement, peuvent être traités par des solutions de réhydratation par voie intraveineuse et une diminution de la dose ou un arrêt du traitement. La déshydratation peut avoir de graves conséquences.

Les patients souffrant de la maladie d’Alzheimer peuvent perdre du poids. Les inhibiteurs de la cholinestérase, rivastigmine y compris, ont été associés à des pertes de poids chez ces patients. Durant le traitement, le poids des patients doit être surveillé.

En cas de vomissements sévères associés à un traitement par la rivastigmine, les doses doivent être ajustées de manière appropriée, comme recommandé en rubrique 4.2. Quelques cas de vom ssements sévères ont été associés à une rupture de l'œsophage (voir rubrique 4.8). De tels évènements nt apparus en particulier après des augmentations de dose ou avec des doses élevées de rivas igmine.

La rivastigmine sera utilisée avec prudence chez les patients présentant une maladie du nœud sinusal ou des troubles de la conduction cardiaque (bloc sino-auriculaire, bloc atrio-ventric l ire) (voir rubrique 4.8).

La rivastigmine est susceptible d'augmenter la sécrétion d'acide gastrique. Une urveillance s'impose

 

 

autorisé

chez les patients présentant un ulcère gastrique ou duodénal en po ssée, ou chez les patients

prédisposés aux ulcères.

plus

 

 

 

Les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits avec récaution en cas d'antécédents d'asthme ou de bronchopneumopathie obstructive.

L’utilisation de la rivastigmine chez des patie tsn'estau stade sévère de la maladie d’Alzheimer ou d’une

Les cholinomimétiques peuvent induire ou aggraver une rétention urinaire ou des convulsions. La prudence est recommandée lors du traitement de pati nts prédi posés à de telles maladies.

démence associée à la maladie de Parkinson ou souffrant d’autres types de démences ou d’autres formes médicamentde troubles de la mémoire (par exemple : déclin cognitif lié à l’âge) n’a pas été étudiée, par conséquent l’utilisation chez ces patien s n'est pas recommandée.

Comme les autres cholinomimétiqu s, la rivastigmine peut exacerber ou induire des symptômes extrapyramidaux. Une aggravation (incluant bradykinésie, dyskinésie, troubles de la marche) et une augmentation de l’incidence ou de l’intensité des tremblements ont été observées chez les patients atteints d’une démence associée à la aladie de Parkinson (voir rubrique 4.8). Ces évènements ont conduit à l’arrêt de la riv stig ine dans quelques cas (par exemple arrêts dus aux tremblements 1,7 % avec rivastigmine vs 0 % vec pl cebo). Une surveillance clinique de ces effets indésirables est recommandée.

Populations à risque

Les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique cliniquement significative pourraient présenter davantage d’effets indésirables (voir rubriques 4.2 et 5.2). Les patients présentant une insuffisance h patique sévère n’ont pas été étudiés. Cependant, Rivastigmine Teva peut être utilisé chez ces patients et une surveillance étroite est nécessaire.

CeL s pati nts pesant moins de 50 kg peuvent présenter davantage d’effets indésirables et peuvent être plus susceptibles d’arrêter le traitement à cause de ces effets indésirables.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

En tant qu’inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut potentialiser les effets des myorelaxants analogues de la succinylcholine au cours d’une anesthésie. La prudence est recommandée lors du choix de l’anesthésique. Un ajustement de la posologie ou un arrêt temporaire du traitement pourra être envisagé si nécessaire.

En raison de ses propriétés pharmacodynamiques, la rivastigmine ne doit pas être administrée simultanément à d'autres substances cholinomimétiques, et elle pourrait interférer avec l'activité des médicaments anticholinergiques.

Des études menées chez des volontaires sains n'ont pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre la rivastigmine et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine. La

L'administration simultanée de rivastigmine et de digoxine n'a pas entraîné d'effet indésirable sur la conduction cardiaque.

Compte tenu du métabolisme de la rivastigmine et bien que celle-ci soit susceptible d’inhiber le métabolisme d’autres médicaments métabolisés par la butyrylcholinestérase, des interacti ns médicamenteuses métaboliques paraissent improbables.

rivastigmine n'a pas d’incidence sur l'allongement du temps de prothrombine observéautorisésous warfarine.

4.6Fertilité ; grossesse et allaitement

Pour la rivastigmine, il n’existe pas de données sur l’utilisation de ce médic ment chez la femme enceinte. Aucun effet sur la fertilité ou le développement embryofœtal n’a été observé chez le rat et le lapin, sauf à des doses entraînant une toxicité maternelle. Au cours d’études péri/postnatales menées

chez le rat, une augmentation de la durée de gestation a été observée. La riva tigmine ne doit pas être

utilisée à moins d’une nécessité absolue.

 

 

Chez l’animal, la rivastigmine est excrétée dans le lait. Dans l’es èce humaine il n'existe pas de

n'est

 

données concernant le passage de la rivastigmine dans le lait ma ernel. En conséquence, les femmes

traitées par la rivastigmine ne doivent pas allaiter.

 

plus

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicul

t à utili er des machines

La maladie d’Alzheimer est susceptible de provoquer une dégradation progressive des aptitudes

nécessaires à la conduite ou à l’utilisation de machi

. De plus, la rivastigmine peut induire des

étourdissementsmédicamentet une somnolence, principalement à l’instauration du traitement ou lors de

l’augmentation posologique. La rivastigmine a donc une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à

conduire des véhicules et à utiliser des machi es. Par conséquent, chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer traités par la rivastigmi e, la capacité à continuer de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines de mani m nt complexe, devrait être évaluée régulièrement par le médecin traitant.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont gastro-intestinaux, incluant nausées (38 %) et vomissements (23 %), en particulier pendant la phase d’ajustement posologique. Dans les études

cliniques, il été observé que les femmes étaient plus susceptibles que les hommes de présenter des troubles gastro-intestinaux et une perte de poids.

Les effets ind sirables suivants, listés ci-dessous dans le Tableau 1, ont été rapportés chez les patients atteints de la aladie d’Alzheimer et traités par Rivastigmine Teva.

CeL s ff ts indésirables dans le Tableau 1 listé selon la classification des systèmes d’organe et des catégori s de fréquences MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies avec la convention suivante : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, <1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000, <1/100) ; rare ( 1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé sur la base des données disponibles).

Tableau 1

Infections et infestations

Très rare

Infection urinaire

 

 

Troubles du métabolisme et de la

 

 

 

 

nutrition

 

 

 

 

Très fréquent

Anorexie

 

 

Indéterminée

Déshydratation

 

autorisé

Affections psychiatriques

 

 

 

Fréquent

Agitation

 

Fréquent

Confusion

 

Fréquent

Anxiété

 

Peu fréquent

Insomnie

 

Peu fréquent

Dépression

 

Très rare

Hallucinations

plus

Indéterminée

Agressivité, agitation

Affections du système nerveux

 

 

 

Très fréquent

Vertiges

 

Fréquent

Céphalée

 

Fréquent

Somnolence

 

 

 

Fréquent

Trembl m nts

 

 

Peu fréquent

Syncope

 

 

Rare

 

Co vulsio

 

 

Très rare

Symp ômes extrapyramidaux (y compris aggravation d’une

 

 

 

n'est

 

 

Affections cardiaques

maladie de Parkinson)

 

 

 

 

 

 

Rare

 

Angine de poitrine

 

 

Très rare

Arythmie (par exemple : bradycardie, bloc auriculo-

 

 

ventriculaire, fibrillation auriculaire et tachycardie)

Indéterminée

Maladie du sinus

 

 

Affections vascula res

 

 

 

 

Très rare

Hypertension

 

 

Affections gastro-intestinales

 

 

 

 

Très fréquent

Nausées

 

 

Très fréquent

Vomissements

 

 

 

médicament

 

 

 

Très fréquent

Diarrhée

 

 

Peu fréquent

Douleur abdominale et dyspepsie

 

Rare

 

Ulcères gastriques et duodénaux

 

Ce

 

Hémorragie gastro-intestinale

 

Très rare

 

Très rare

Pancréatite

 

 

 

Fréquence indéterminée

Quelques cas de vomissements sévères ont été associés à une

 

 

 

rupture de l'œsophage (voir rubrique 4.4).

 

Affections hépatobiliaires

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Peu fréquent

Elévation des enzymes hépatiques

 

 

 

 

 

 

 

Indéterminée

Hépatite

 

autorisé

 

 

 

 

 

 

 

Affections de la peau et du tissu

 

 

 

 

 

sous-cutané

 

 

 

 

 

Fréquent

Hyperhidrose

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rare

 

Éruption cutanée

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Inconnu

Prurit

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Troubles généraux et anomalies au

 

 

 

 

 

site d'administration

 

 

 

 

 

Fréquent

Fatigue et asthénie

plus

 

 

 

 

 

 

 

 

Fréquent

Malaise

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Peu fréquent

Chute

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Investigations

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fréquent

Perte de poids

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nutrition

 

n'est

 

 

 

Le Tableau 2 montre les effets indésirables observés chez des pa ients atteints d'une démence associée

 

à la maladie de Parkinson et traités par la rivastigmine.

 

 

 

Tableau 2

 

 

 

 

 

Troubles du métabolisme et de la

 

 

 

 

 

 

médicament

 

 

 

 

 

Fréquent

A orexie

 

 

 

 

 

 

 

 

Fréquent

Déshydratation

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections psychiatriques

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fréquent

Insomnie

 

 

 

 

 

 

 

 

Fréquent

Anxiété

 

 

 

 

 

 

 

 

Fréquent

Agitation

 

 

 

 

 

 

 

 

Indéterminée

Agressivité

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections du système nerveux

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Très fréquent

Tremblements

 

 

 

 

 

 

 

 

Fréquent

Vertiges

 

 

 

Ce

 

 

 

 

 

 

Fréqu nt

Somnolence

 

 

 

 

 

 

 

 

Fréquent

Céphalée

 

 

 

 

 

 

Fréquent

Aggravation de la maladie de Parkinson

 

 

 

 

 

 

Fréquent

Bradykinésie

 

 

 

 

 

 

 

 

Fréquent

Dyskinésie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Peu fréquent

Dystonie

 

 

Affections cardiaques

 

 

 

 

Fréquent

Bradycardie

 

 

Peu fréquent

Fibrillation auriculaire

 

autorisé

Peu fréquent

Bloc auriculo-ventriculaire

 

Indéterminée

Maladie du sinus

 

 

Affections gastro-intestinales

 

 

 

 

Très fréquent

Nausée

 

 

Très fréquent

Vomissements

 

 

Fréquent

Diarrhée

 

 

Fréquent

Douleur abdominale et dyspepsie

 

Fréquent

 

 

plus

 

Hypersécrétion salivaire

 

Affections hépato-biliaires

 

 

 

 

Indéterminée

Hépatite

 

 

Affections de la peau et du tissu

 

n'est

 

 

site d'administration

 

 

 

sous-cutané

 

 

 

 

Fréquent

Hyperhidro

 

 

Affections musculo-squelettiques et

 

 

 

 

systémiques

 

 

 

 

Fréquent

Rigidité musculaire

 

 

Troubles généraux et anomalies au

 

 

 

 

médicament

 

 

 

Fréquent

Fatigue et asthénie

 

 

Fréquent

Troubles de la marche

 

 

Le Tableau 3 liste le nombre et le pourcentage de patients de l'étude clinique spécifique, conduite pendant 24 semaines chez des p tients atteints d'une démence associée à la maladie de Parkinson et traités par la rivastigmine Tev , vec des effets indésirables prédéfinis qui pourraient être le reflet d'une aggravation des symptômes parkinsoniens.

 

Tableau 3

 

 

 

 

 

 

 

 

Effets ind sirables prédéfinis qui pourraient

Rivastigmine

Placebo

 

être le reflet d'une aggravation des symptômes

 

 

 

 

parkinsoniens chez les patients atteints d'une

n (%)

n (%)

Ce

 

 

 

 

dé ence associée à la maladie de Parkinson

 

 

 

 

Nombre total de patients étudiés

362 (100)

179 (100)

 

Nombre total de patients avec des effets

(27,3)

28 (15,6)

 

indésirables

 

 

 

 

Tremblements

(10,2)

7 (3,9)

 

 

 

 

 

 

Chute

(5,8)

11 (6,1)

 

 

 

 

 

 

Maladie de Parkinson (aggravation)

(3,3)

2 (1,1)

 

 

 

 

 

Sialorrhée

5 (1,4)

 

 

 

 

 

autorisé3 (1,7)
1 (0,6)
0
0
2 (1,1)
0
0
0
5 (1,4)
8 (2,2)
1 (0,3)
1 (0,3)
9 (2,5)
3 (0,8)
5 (1,4)
1 (0,3)
3 (0,8)
3 (0,8)
1 (0,3)
1 (0,3)
Dyskinésies
Syndrome parkinsonien Hypokinésie Mouvement anormal Bradykinésie
Dystonie
Troubles de la marche Rigidité musculaire Trouble postural
Raideurs musculosqueletiques Rigidité
Trouble moteur
1 (0,6)
1 (0,6)
0
0

4.9 Surdosage

Symptomatologieplus

La plupart des cas de surdosage accidentel n'ont entraîné aucune symptomatologie clinique et presque tous les patients ont poursuivi le traitement par rivastigmine. Lorsque des symptômes ont été observés il s'agissait de nausées, vomissements et diarrhées, hyperten ion ou hallucinations. En raison de l'effet

vagotonique connu des inhibiteurs de la cholinestéra

ur le rythme cardiaque, une bradycardie et/ou

une syncope peuvent également survenir. Un cas d'ing stion de 46 mg a été rapporté : ce malade a

récupéré totalement au bout de 24 heures avec un traitement symptomatique.

Traitement

n'est

 

La demi-vie plasmatique de la rivastigmi e est de 1 heure environ et la durée de l’inhibition de

l’acétylcholinestérase est d’environ 9 heures : en cas de surdosage asymptomatique, il est donc

recommandé de suspendre l’administration de rivastigmine pendant les 24 heures suivantes. En cas de

surdosage s’accompagnant de nausé s t de vomissements importants, des anti-émétiques pourront être

utilisés. Les autres effets indésirables feront l’objet d’un traitement symptomatique si nécessaire.

En cas de surdosage

ssif, l’ tropine peut être utilisée. Il est recommandé d’administrer initialement

0,03 mg/kg de sulfate d’ tropine par voie intraveineuse, puis d’ajuster les doses ultérieures en fonction

de la réponse clin que. L’administration de scopolamine à titre d’antidote n’est pas recommandée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe phar acothérapeutique : Anticholinestérasiques, code ATC : N06DA03

 

médicament

La rivastigmine est un inhibiteur de l’acétyl et de la butyrylcholinestérase, de type carbamate : on

estime qu’elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de

Ce

 

l’acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques intacts sur le plan fonctionnel. La rivastigmine est donc susceptible d’avoir un effet favorable sur les déficits cognitifs dépendants de ces voies cholinergiques au cours de la maladie d’Alzheimer et d’une démence associée à la maladie de Parkinson.

La rivastigmine agit sur les enzymes cibles en formant un complexe lié par une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Chez le sujet sain jeune, une dose de 3 mg par voie orale entraîne une diminution d’environ 40 % de l’activité de l’acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans les 1,5 h après administration. L’activité enzymatique revient à son niveau initial 9 heures environ après le pic d’activité inhibitrice. Chez les patients atteints d’une maladie d’Alzheimer, l’inhibition de l’acétylcholinestérase dans le LCR par la rivastigmine est dose-dépendante jusqu'à une

posologie de 6 mg deux fois par jour, qui a été la dose maximale étudiée. L’inhibition de l’activité de

 

autorisé

la butyrylcholinestérase dans le LCR chez 14 patients atteints d’une maladie d’Alzheimer, traités par

rivastigmine, était similaire à l’inhibition de l’activité de l’AChE.

 

 

Etudes cliniques dans la maladie d’Alzheimer

 

 

L’efficacité de rivastigmine a été établie à l’aide de trois outils d’évaluation indépendants et

 

spécifiques chacun d’un domaine particulier, qui ont été utilisés à des intervalles réguliers c

urs de

périodes de traitement de 6 mois. Ces outils comprennent l’ADAS-Cog (une mesure de la perf

rmance

cognitive), la CIBIC-Plus (une évaluation globale du patient par le médecin incl ant des données

recueillies auprès de la personne aidante) et la PDS (une évaluation réalisée p r la personne aidante,

des activités de la vie quotidienne, incluant l’hygiène personnelle, l’autonomie, not mment pour se nourrir, s’habiller, les occupations domestiques telles que les courses,plusle m intien de la capacité à s’orienter dans différents environnements ainsi que l’implication dans des activités en rapport avec l’argent, etc.).

Les patients étudiés avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24.

Les résultats pour les patients répondeurs cliniques, ob enus en regroupant deux études réalisées à doses variables parmi les trois essais-pivot multicentriques sur 26 semaines menés chez des patients présentant une maladie d’Alzheimer légère à modérée, ont ra semblés dans le Tableau 4 ci-dessous. Une amélioration cliniquement significative dans c étud a été définie a priori par une amélioration d’au moins 4 points de l’ADAS-Cog, une amélioration de la CIBIC-Plus ou une amélioration d’au moins 10 % de la PDS.

 

De plus, une définition a posteriori du caractère répo

deur

également fournie dans ce tableau. La

 

définition secondaire du caractère répondeur écessite une amélioration de 4 points ou plus de

 

 

 

n'est

 

 

 

l’ADAS-Cog sans aggravation des CIBIC-Plus et PDS. Selon cette définition, la dose moyenne pour

 

les répondeurs dans le groupe des posologies comprises entre 6 et 12 mg était de 9,3 mg. Il est

 

médicament

s cette indication varient et que les comparaisons

 

important de noter que les échell s utilisé s da

 

directes de résultats entre différ

nts ag nts thérapeutiques sont sans valeur.

 

 

Tableau 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patients présentant une réponse cliniquement significative (%)

 

 

 

Analyse

intention de traiter

Analyse Last Observation

 

 

 

 

 

 

 

 

Carried Forward

 

Mesure de la réponse

 

Rivastigmine

 

Placebo

Rivastigmine

Placebo

 

 

 

6–12 mg

 

 

N=472

6–12 mg

N=444

 

 

 

N=473

 

 

 

 

N=379

 

 

Amélioration à ADAS-Cog

 

21***

 

 

 

25***

 

d'au oins 4 points

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ce

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Amélioration de la CIBIC-Plus

 

29***

 

 

 

32***

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Amélioration de la PDS d'au

 

26***

 

 

 

30***

 

moins 10 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Au moins 4 points

 

10*

 

 

 

12**

 

d’amélioration à l'ADAS-Cog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sans aggravation des CIBIC-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Plus et PDS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

Etudes cliniques dans la démence associée à la maladie de Parkinson

L'efficacité de la rivastigmine dans la démence associée à la maladie de Parkinson a été démontrée dans une étude pivot de 24 semaines, multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo ainsi que dans sa phase d’extension en ouvert de 24 semaines. Les patients inclus dans cette étude avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24. L’efficacité a été établie à l’aide de 2 échelles indépendantes qui ont été utilisées à des intervalles réguliers au cours d’une période de 6 mois de traitement comme le montre le Tableau 5 ci-dessous : l’ADAS-Cog, une mesure des fonctions cognitives et l’ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

covariable. Une différence positive indique une amélioration.

2 Valeurs moyennes présentées par conv nance, analyse catégorielle réalisée sur le test van Elteren ITT : Intent-To-Treat (Intention de traiter) ; RDO : Retrieved Drop Outs (patients sortis d’essais et reconvoqués) ; LOCF : L st Observation Carried Forward (Dernière observation reportée)

Bien que l’effet du traitement it été démontré dans la totalité de la population de l’étude, les données suggèrent qu’un effet supérieur du traitement par rapport au placebo a été observé chez les patients atteints d’une émence modérée associée à la maladie de Parkinson. De façon similaire, un effet plus important été observé chez les patients avec hallucinations visuelles (voir Tableau 6).

Tableau 5

 

 

 

 

 

 

 

Démence associée à la

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

ADCS-CGIC

maladie de Parkinson

Rivastigmine

 

Placebo

Rivastigmine

Placebo

Population ITT + RDO

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

Moyenne à l'état initial ±

23,8±10.2

 

24,3±10.5

n/a

 

 

n/a

ET

 

 

 

 

 

 

 

 

Moyenne de l’écart à 24

2,1±8.2

 

-0,7±7.5

3,8±1.4

 

4,3±1.5

semaines ± ET

 

 

 

 

autorisé

 

2,881

 

 

 

 

Différence de traitement

 

 

 

n/a

 

ajustée

 

 

<0,0011

 

 

0,0072

Valeur p versus placebo

 

 

 

Population ITT - LOCF

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Moyenne à l'état initial ±

24,0±10,3

 

24,5±10,6

plus

 

 

n/a

 

n/a

 

 

ET

 

 

 

 

 

 

 

 

Moyenne de l’écart à 24

2,5±8,4

 

-0,8±7,5

3,7±1,4

 

4,3±1,5

semaines ± ET

 

3,541

 

 

 

 

Différence de traitement

 

 

 

n/a

 

ajustée

 

 

 

 

 

 

Valeur p versus placebo

 

 

 

<0,001

 

<0,001n'est

 

 

1 Analyse de covariance avec trait m t t pays comme facteurs et ADAS-Cog initiale comme

 

médicament

 

 

 

 

 

 

Tableau 6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dé ence associée à la

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

 

maladie de Parkinson

Rivastigmine

 

Placebo

Rivastigmine

 

Placebo

 

 

Patients avec

hallucinations

Patients sans hallucinations

 

 

visuelles

 

 

visuelles

 

 

 

Population ITT + RDO

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Ce

 

 

 

 

 

 

 

Moyenne à l'état initial ±

25,4±9,9

 

27,4±10,4

23,1±10,4

 

22,5±10,1

 

ET

 

 

 

 

 

 

 

Moyenne de l’écart à 24

1,0±9,2

 

-2,1±8,3

2,6±7,6

 

0,1±6,9

 

semaines ± ET

 

 

 

 

 

 

 

Différence de traitement

 

4,271

 

2,091

ajustée

 

 

 

 

 

 

 

Valeur p versus placebo

 

0,0021

0,0151

 

 

Patients avec une démence

Patients avec une démence légère

 

modérée (MMSE 10-17)

(MMSE 18-24)

 

Population ITT + RDO

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

 

 

 

 

 

 

 

Moyenne à l'état initial ±

32,6±10,4

 

33,7±10,3

20,6±7,9

 

20,7±7,9

ET

 

 

 

 

 

 

Moyenne de l’écart à 24

2,6±9,4

 

-1,8±7,2

1,9±7,7

 

-0,2±7,5

semaines ± ET

 

 

 

 

 

 

Différence de traitement

 

4,731

2,141

 

ajustée

 

 

 

 

 

 

Valeur p versus placebo

 

0,0021

0,0101

 

 

 

 

 

autorisé

1 Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et ADAS-Cog initiale comme covariable. Une différence positive indique une amélioration.

ITT : Intent-To-Treat (Intention de traiter) ; RDO : Retrieved Drop Outs (p tients sortis d’essais et reconvoqués)

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

plus

 

Distributionmédicament n'est

L'absorption de la rivastigmine est rapide et complète. Le pic de concentration plasmatique est atteint au bout d’1 heure environ. En raison de l’interaction de la rivas igmine avec l’enzyme cible,

l’augmentation de la biodisponibilité est environ de 1,5 fois upérieure à celle attendue lors de

l’augmentation des doses. La biodisponibilité absolue après l’administration d’une dose de 3 mg est d’environ 36 % ± 13 %. La prise de rivastigmine simultanément avec la nourriture ralentie la vitesse d’absorption (tmax) d’environ 90 minutes, diminue la Cmax augmente l’aire sous la courbe (ASC) d’environ 30 %.

La liaison de la rivastigmine aux protéi es est approximativement de 40 %. Elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et son volume de distribution apparent se situe entre 1,8 et 2,7 l/kg.

Métabolisme

La rivastigmine fait l’objet d’une biotransformation très importante et rapide (demi-vie plasmatique

d’1 heure environ), essentielle par hydrolyse en son métabolite décarbamylé grâce à la

cholinestérase. In vitro, ce mét bolite n’exerce qu’une inhibition minime de l’acétylcholinestérase (<10 %). Les résultats des études in vitro et des études effectuées chez l’animal indiquent que les

principaux iso-enzymes du ytochrome P450 ne participent que de façon mineure au métabolisme de la rivastigmine. La cla rance plasmatique totale de la rivastigmine est approximativement de 130 l/h après une dose intraveineuse de 0,2 mg et n’est plus que de 70 l/h après une dose intraveineuse de 2,7 mg.

Eli ination

La rivastig ine non métabolisée n’est pas retrouvée dans les urines ; l’excrétion urinaire est la voie Ceprincipale d’élimination des métabolites. Après administration de 14C-rivastigmine, l’élimination

rénale st rapide et pratiquement complète (>90 %) en 24 heures. Moins de 1 % de la dose administrée st éliminée dans les selles. Il n’y a pas d’accumulation de la rivastigmine ou de son métabolite décarbamylé chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer.

Sujets âgés

La biodisponibilité de la rivastigmine est plus élevée chez le sujet âgé que chez les jeunes volontaires sains. Néanmoins, les études menées chez des patients présentant une maladie d’Alzheimer et âgés de 50 à 92 ans, n’ont pas mis en évidence de modification de la biodisponibilité avec l’âge.

Sujets insuffisants hépatiques

Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée comparativement à des sujets à fonction hépatique normale, la concentration plasmatique maximale de rivastigmine est augmentée d’environ 60 % et l’ASC est plus que doublée.

Sujets insuffisants hépatiques

Chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée, la concentration plasmatique maximale et l’ASC sont plus que doublées par rapport à des sujets à fonction rénale normale. Par contre, chez l’insuffisant rénal sévère, aucune modification de la Cmax ou de l’ASC n’a été retrouvée.

5.3 Données de sécurité préclinique

autorisé

Les études de toxicité après administration répétée réalisées chez le rat, la souris et le chien nt

uniquement révélé des effets associés à une action pharmacologique exagérée. Il n'a pas

é identifié

d’organe cible pour la toxicité. Aucune marge de sécurité chez l’homme n’a pu être obten

e au cours

des études chez l’animal en raison de la sensibilité des modèles animaux utilisés.

 

La rivastigmine n'est pas mutagène dans une batterie standard de tests in vitro et in vivo, excepté dans

un test d’aberrations chromosomiques sur des lymphocytes périphériques humains à des doses 104 fois

supérieures aux doses maximales utilisées en clinique. Le résultat du te t in vivo du micronoyau a été

négatif.

 

 

Aucun caractère de carcinogénicité n'a été retrouvé dans les études menées chez la souris et le rat à la

 

 

 

n'est

dose maximale tolérée mais l’exposition à la rivastigmine et à ses métabolites était plus faible que celle

observée chez l’homme. Rapportée à la surface corporelle, l’expositionplusà la rivastigmine et à ses

métabolites fut approximativement équivalente à la do e maximale recommandée chez l’homme

(12 mg/jour) ; toutefois, par rapport à la dose maximale ch z l’homme, la dose chez l’animal était six

fois supérieure.

 

Chez l’animal, la rivastigmine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait. Les études

 

 

médicament

 

menées par voie orale chez les rates et les lapin gravides n’ont pas mis en évidence de potentiel

tératogène de la rivastigmine

 

6.

DONNEES PHARMACEUTIQUES

 

6.1

Liste des excipients

 

La gélule contient

 

Cellulose microcr stall ne

 

Hypromellose

 

Silice colloïdale anhy re

 

Stéarate de magn sium

 

Enveloppe de la g lule

 

Oxyde de fer rouge (E172)

 

Ce

 

 

Oxyde de fer jaune (E172)

 

Dioxyde de titane (E171)

Gélatine

Encre utilisée pour l'impression - Noir S-1-17822/S-1-17823

Gomme laque vernie - 45%

Oxyde de fer noir

Hydroxyde d’ammonium

6.2Incompatibilités

Sans objet.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.3 Durée de conservation
2 ans
6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne requiert pas de conditions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

- Flacons en polyéthylène haute densité [PEHD] avec bouchon en polypropylène scellable par

 

induction : 250 gélules.

 

-

28, 56 ou 112 gélules en plaquettes thermoformées transparentes en PVC/aluminium.

-

50 x 1 gélules en plaquettes thermoformées en PVC/aluminium prédéco pées.

 

 

autorisé

6.6

Précautions particulières d’élimination

 

Pas d’exigences particulières.

 

 

7.

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Teva Pharma B.V.

 

plus

 

 

Computerweg 10, 3542 DR Utrecht

 

 

Pays-Bas

 

 

8.

NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/09/513/011

n'est

 

 

 

EU/1/09/513/012

 

 

EU/1/09/513/013

 

 

EU/1/09/513/014

 

 

EU/1/09/513/015

 

 

9.

DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

 

L’AUTORISATION

 

 

17/04/2009

 

 

10.

DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

 

D s informations détaillées sur ce

sont disponibles sur le site internet de l’Agence

Ce

médicament

 

 

uropé nne du médicament http://www.ema.europa.eu/.

Gélule.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Rivastigmine Teva, 6 mg gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient de la rivastigmine sous forme d’hydrogénotartrate, correspondant à 6 mg de rivastigmine.

autorisé

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule avec une tête de couleur orange imprimée « R » et corps de couleur ch ir imprimé « 6 ».

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévèresplusde la maladie d'Alzheimer. Traitement symptomatique des formes légères à modérément évères d'une démence chez les patients avec une maladie de Parkinson idiopathique.

n'est

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitementmédicamentdoit être instauré et supervisé par un médecin ayant l'expérience du diagnostic et du

traitement des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ou d'une démence associée à la maladie de Parkinson. Le diagnostic sera établi selon les critères en vigueur. Le traitement par la rivastigmine ne doit être entrepris que si un proche p ut s'assurer régulièrement de la prise du médicament par le patient.

La rivastigmine sera administrée deux prises quotidiennes, le matin et le soir au moment du repas. Les gélules doivent être v lées entières.

Dose initiale :

1,5 mg deux fois par jour.

Ajustement posologique :

La dose initiale est de 1,5 mg deux fois par jour. Si cette posologie est bien tolérée pendant au moins deux semaines de traitement, elle peut être augmentée à 3 mg deux fois par jour. Une augmentation ultérieure de la dose à 4,5 mg deux fois par jour puis à 6 mg deux fois par jour sera envisagée, sous

Ceréserve d'une tolérance satisfaisante de chaque posologie, après au moins deux semaines de traitement à chaque palier posologique.

En cas de survenue d'effets indésirables (par exemple nausées, vomissements, douleurs abdominales, perte d'appétit), d'une perte de poids ou d'une aggravation des symptômes extrapyramidaux (par exemple tremblements) chez les patients atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinson au cours du traitement, ceux-ci peuvent régresser si l’on supprime une ou plusieurs prises. En cas de persistance de ces effets indésirables, la posologie quotidienne devrait revenir temporairement à la posologie quotidienne antérieure bien tolérée, ou le traitement pourra être arrêté.

Dose d'entretien :

La dose efficace est de 3 à 6 mg deux fois par jour ; afin de garantir une efficacité thérapeutique maximale, il convient de maintenir les patients à leur dose maximale tolérée. La dose maximale quotidienne recommandée est de 6 mg deux fois par jour.

Le traitement d'entretien peut être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice thérapeutique existe pour le patient. Par conséquent, le bénéfice clinique de la rivastigmine doit être réévalué régulièrement, spécialement chez les patients traités par des doses inférieures à 3 mg deux fois par jour. Si après 3 mois de traitement à la dose d'entretien les symptômes liés à la démence du patient ne sont pas favorablement modifiés, le traitement devrait être arrêté. L'arrêt du traitement doit aussi être envi agé lorsqu’il est évident qu’il n’y a plus de bénéfice thérapeutique.

La réponse individuelle à la rivastigmine ne peut être anticipée. Cependant, un effet supé ieur du traitement a été observé chez les patients atteints d’une démence modérée associée à la maladie de Parkinson. De façon similaire, un effet plus important a été observé chez les patien avec hallucinations visuelles (voir rubrique 5.1)

L’effet du traitement n’a pas été étudié au-delà de 6 mois dans des études contrôlées versus placebo.

Reprise du traitement :

autorisé

Si le traitement est interrompu pendant plusieurs jours, il devra être repris à 1,5 mg 2 fois par jour.

L'ajustement posologique doit ensuite être réalisé comme indiqué ci-dess .

Insuffisance rénale ou hépatique :

 

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les pa ien s

résentant une insuffisance rénale ou

ces patients les recommandations d'ajustement posologique en fonction de la tolérance individuelle doivent être étroitement suivies, puisque les pati nts pré ntant une insuffisance rénale ou hépatique cliniquement significative pourraient présenter davantage d’effets indésirables (voir rubriques 4.4 et 5.2).

hépatique légère à modérée. Cependant, en raison d'une augmen ation de l'exposition au produit chez

n'est

plus

Les patients présentant une insuffisance hépa ique sévère n’ont pas été étudiés (voir rubrique 4.4).

Enfants :

L'usage de la rivastigmine n'est pas r comma dé chez l’enfant.

4.3

Contre-indications

L'utilisation de ce médic ent est contre-indiquée chez les malades présentant :

-

une hypersensibilité à la substance active, aux autres dérivés des carbamates ou à l’un des

 

excipients ut l sés dans la formulation.

4.4 Mises en gar e spéciales et précautions d’emploi

L'incidence et la s v rité des effets indésirables augmentent généralement avec l'augmentation des posologies. Si le traitement est interrompu pendant plusieurs jours, il devra être réinitié à 1,5 mg 2 fois par jour afin de limiter l’apparition d’effets indésirables (ex. vomissements).

Ajust

nt posologique : des effets indésirables (tels que : hypertension et hallucinations chez les

Ce

médicament

pati nts atteints de la maladie d'Alzheimer et, aggravation des symptômes extrapyramidaux, en

particulier tremblements, chez les patients atteints d'une démence associée à la maladie de Parkinson) ont été observés à la suite d'une augmentation de la dose. Ces effets peuvent disparaître après une diminution de la dose. Dans d’autres cas, le traitement par Rivastigmine Teva a été arrêté (voir rubrique 4.8).

Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, et diarrhées sont dose-dépendants, et peuvent survenir particulièrement lors de l'instauration du traitement et/ou de l'augmentation posologique (voir rubrique 4.8).. Ces effets indésirables surviennent plus particulièrement chez les

femmes. Les patients montrant des signes ou des symptômes de déshydratation résultant de vomissements ou de diarrhées prolongés, si reconnus et pris en charge rapidement, peuvent être traités par des solutions de réhydratation par voie intraveineuse et une diminution de la dose ou un arrêt du traitement. La déshydratation peut avoir de graves conséquences.

Les patients souffrant de la maladie d’Alzheimer peuvent perdre du poids. Les inhibiteurs de la cholinestérase, rivastigmine y compris, ont été associés à des pertes de poids chez ces patients. Durant le traitement, le poids des patients doit être surveillé.

En cas de vomissements sévères associés à un traitement par la rivastigmine, les doses doivent être ajustées de manière appropriée, comme recommandé en rubrique 4.2. Quelques cas de vom ssements sévères ont été associés à une rupture de l'œsophage (voir rubrique 4.8). De tels évènements nt apparus en particulier après des augmentations de dose ou avec des doses élevées de rivas igmine.

La rivastigmine sera utilisée avec prudence chez les patients présentant une maladie du nœud sinusal ou des troubles de la conduction cardiaque (bloc sino-auriculaire, bloc atrio-ventric l ire) (voir rubrique 4.8).

La rivastigmine est susceptible d'augmenter la sécrétion d'acide gastrique. Une urveillance s'impose

 

 

autorisé

chez les patients présentant un ulcère gastrique ou duodénal en po ssée, ou chez les patients

prédisposés aux ulcères.

plus

 

 

 

Les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits avec récaution en cas d'antécédents d'asthme ou de bronchopneumopathie obstructive.

L’utilisation de la rivastigmine chez des patie tsn'estau stade sévère de la maladie d’Alzheimer ou d’une

Les cholinomimétiques peuvent induire ou aggraver une rétention urinaire ou des convulsions. La prudence est recommandée lors du traitement de pati nts prédi posés à de telles maladies.

démence associée à la maladie de Parkinson ou souffrant d’autres types de démences ou d’autres formes médicamentde troubles de la mémoire (par exemple : déclin cognitif lié à l’âge) n’a pas été étudiée, par conséquent l’utilisation chez ces patien s n'est pas recommandée.

Comme les autres cholinomimétiqu s, la rivastigmine peut exacerber ou induire des symptômes extrapyramidaux. Une aggravation (incluant bradykinésie, dyskinésie, troubles de la marche) et une augmentation de l’incidence ou de l’intensité des tremblements ont été observées chez les patients atteints d’une démence associée à la aladie de Parkinson (voir rubrique 4.8). Ces évènements ont conduit à l’arrêt de la riv stig ine dans quelques cas (par exemple arrêts dus aux tremblements 1,7 % avec rivastigmine vs 0 % vec pl cebo). Une surveillance clinique de ces effets indésirables est recommandée.

Populations à risque

Les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique cliniquement significative pourraient présenter davantage d’effets indésirables (voir rubriques 4.2 et 5.2). Les patients présentant une insuffisance h patique sévère n’ont pas été étudiés. Cependant, Rivastigmine Teva peut être utilisé chez ces patients et une surveillance étroite est nécessaire.

CeL s pati nts pesant moins de 50 kg peuvent présenter davantage d’effets indésirables et peuvent être plus susceptibles d’arrêter le traitement à cause de ces effets indésirables.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

En tant qu’inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut potentialiser les effets des myorelaxants analogues de la succinylcholine au cours d’une anesthésie. La prudence est recommandée lors du choix de l’anesthésique. Un ajustement de la posologie ou un arrêt temporaire du traitement pourra être envisagé si nécessaire.

En raison de ses propriétés pharmacodynamiques, la rivastigmine ne doit pas être administrée simultanément à d'autres substances cholinomimétiques, et elle pourrait interférer avec l'activité des médicaments anticholinergiques.

Des études menées chez des volontaires sains n'ont pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre la rivastigmine et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine. La

L'administration simultanée de rivastigmine et de digoxine n'a pas entraîné d'effet indésirable sur la conduction cardiaque.

Compte tenu du métabolisme de la rivastigmine et bien que celle-ci soit susceptible d’inhiber le métabolisme d’autres médicaments métabolisés par la butyrylcholinestérase, des interacti ns médicamenteuses métaboliques paraissent improbables.

rivastigmine n'a pas d’incidence sur l'allongement du temps de prothrombine observéautorisésous warfarine.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Pour la rivastigmine, il n’existe pas de données sur l’utilisation de ce médic ment chez la femme enceinte. Aucun effet sur la fertilité ou le développement embryofœtal n’a été observé chez le rat et le lapin, sauf à des doses entraînant une toxicité maternelle. Au cours d’études péri/postnatales menées

chez le rat, une augmentation de la durée de gestation a été observée. La riva tigmine ne doit pas être

utilisée à moins d’une nécessité absolue.

 

 

Chez l’animal, la rivastigmine est excrétée dans le lait. Dans l’es èce humaine il n'existe pas de

n'est

 

données concernant le passage de la rivastigmine dans le lait ma ernel. En conséquence, les femmes

traitées par la rivastigmine ne doivent pas allaiter.

 

plus

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicul

t à utili er des machines

La maladie d’Alzheimer est susceptible de provoquer une dégradation progressive des aptitudes

nécessaires à la conduite ou à l’utilisation de machi

. De plus, la rivastigmine peut induire des

étourdissementsmédicamentet une somnolence, principalement à l’instauration du traitement ou lors de

l’augmentation posologique. La rivastigmine a donc une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à

conduire des véhicules et à utiliser des machi es. Par conséquent, chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer traités par la rivastigmi e, la capacité à continuer de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines de mani m nt complexe, devrait être évaluée régulièrement par le médecin traitant.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont gastro-intestinaux, incluant nausées (38 %) et vomissements (23 %), en particulier pendant la phase d’ajustement posologique. Dans les études

cliniques, il été observé que les femmes étaient plus susceptibles que les hommes de présenter des troubles gastro-intestinaux et une perte de poids.

Les effets ind sirables suivants, listés ci-dessous dans le Tableau 1, ont été rapportés chez les patients atteints de la aladie d’Alzheimer et traités par Rivastigmine Teva.

CeL s ff ts indésirables dans le Tableau 1 listé selon la classification des systèmes d’organe et des catégori s de fréquences MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies avec la convention suivante : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, <1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000, <1/100) ; rare ( 1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé sur la base des données disponibles).

Tableau 1

Infections et infestations

Très rare

Infection urinaire

 

 

Troubles du métabolisme et de la

 

 

 

 

nutrition

 

 

 

 

Très fréquent

Anorexie

 

 

Indéterminée

Déshydratation

 

autorisé

Affections psychiatriques

 

 

 

Fréquent

Agitation

 

Fréquent

Confusion

 

Fréquent

anxiété

 

 

Peu fréquent

Insomnie

 

Peu fréquent

Dépression

 

Très rare

Hallucinations

plus

Indéterminée

Agressivité, agitation

Affections du système nerveux

 

 

 

Très fréquent

Vertiges

 

Fréquent

Céphalée

 

Fréquent

Somnolence

 

 

 

Fréquent

Trembl m nts

 

 

Peu fréquent

Syncope

 

 

Rare

 

Co vulsio

 

 

Très rare

Symp ômes extrapyramidaux (y compris aggravation d’une

 

 

 

n'est

 

 

Affections cardiaques

maladie de Parkinson)

 

 

 

 

 

 

Rare

 

Angine de poitrine

 

 

Très rare

Arythmie (par exemple : bradycardie, bloc auriculo-

 

 

ventriculaire, fibrillation auriculaire et tachycardie)

Indéterminée

Maladie du sinus

 

 

Affections vascula res

 

 

 

 

Très rare

Hypertension

 

 

Affections gastro-intestinales

 

 

 

 

Très fréquent

Nausées

 

 

Très fréquent

Vomissements

 

 

 

médicament

 

 

 

Très fréquent

Diarrhée

 

 

Peu fréquent

Douleur abdominale et dyspepsie

 

Rare

 

Ulcères gastriques et duodénaux

 

Ce

 

Hémorragie gastro-intestinale

 

Très rare

 

Très rare

Pancréatite

 

 

 

Fréquence indéterminée

Quelques cas de vomissements sévères ont été associés à une

 

 

 

rupture de l'œsophage (voir rubrique 4.4).

 

Affections hépatobiliaires

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Peu fréquent

Elévation des enzymes hépatiques

 

 

 

 

 

 

 

Indéterminée

Hépatite

 

autorisé

 

 

 

 

 

 

 

Affections de la peau et du tissu

 

 

 

 

 

sous-cutané

 

 

 

 

 

Fréquent

Hyperhidrose

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rare

 

Éruption cutanée

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Inconnu

Prurit

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Troubles généraux et anomalies au

 

 

 

 

 

site d'administration

 

 

 

 

 

Fréquent

Fatigue et asthénie

plus

 

 

 

 

 

 

 

 

Fréquent

Malaise

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Peu fréquent

Chute

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Investigations

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fréquent

Perte de poids

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nutrition

 

n'est

 

 

 

Le Tableau 2 montre les effets indésirables observés chez des pa ients atteints d'une démence associée

 

à la maladie de Parkinson et traités par la rivastigmine.

 

 

 

Tableau 2

 

 

 

 

 

Troubles du métabolisme et de la

 

 

 

 

 

 

médicament

 

 

 

 

 

Fréquent

A orexie

 

 

 

 

 

 

 

 

Fréquent

Déshydratation

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections psychiatriques

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fréquent

Insomnie

 

 

 

 

 

 

 

 

Fréquent

Anxiété

 

 

 

 

 

 

 

 

Fréquent

Agitation

 

 

 

 

 

 

 

 

Indéterminée

Agressivité

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections du système nerveux

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Très fréquent

Tremblements

 

 

 

 

 

 

 

 

Fréquent

Vertiges

 

 

 

Ce

 

 

 

 

 

 

Fréqu nt

Somnolence

 

 

 

 

 

 

 

 

Fréquent

Céphalée

 

 

 

 

 

 

Fréquent

Aggravation de la maladie de Parkinson

 

 

 

 

 

 

Fréquent

Bradykinésie

 

 

 

 

 

 

 

 

Fréquent

Dyskinésie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Peu fréquent

Dystonie

 

 

Affections cardiaques

 

 

 

 

Fréquent

Bradycardie

 

 

Peu fréquent

Fibrillation auriculaire

 

autorisé

Peu fréquent

Bloc auriculo-ventriculaire

 

Indéterminée

Maladie du sinus

 

 

Affections gastro-intestinales

 

 

 

 

Très fréquent

Nausée

 

 

Très fréquent

Vomissements

 

 

Fréquent

Diarrhée

 

 

Fréquent

Douleur abdominale et dyspepsie

 

Fréquent

 

 

plus

 

Hypersécrétion salivaire

 

Affections hépato-biliaires

 

 

 

 

Indéterminée

Hépatite

 

 

Affections de la peau et du tissu

 

n'est

 

 

site d'administration

 

 

 

sous-cutané

 

 

 

 

Fréquent

Hyperhidro

 

 

Affections musculo-squelettiques et

 

 

 

 

systémiques

 

 

 

 

Fréquent

Rigidité musculaire

 

 

Troubles généraux et anomalies au

 

 

 

 

médicament

 

 

 

Fréquent

Fatigue et asthénie

 

 

Fréquent

Troubles de la marche

 

 

Le Tableau 3 liste le nombre et le pourcentage de patients de l'étude clinique spécifique, conduite pendant 24 semaines chez des p tients atteints d'une démence associée à la maladie de Parkinson et traités par la rivastigmine Tev , vec des effets indésirables prédéfinis qui pourraient être le reflet d'une aggravation des symptômes parkinsoniens.

 

Tableau 3

 

 

 

 

 

 

 

 

Effets ind sirables prédéfinis qui pourraient

Rivastigmine

Placebo

 

être le reflet d'une aggravation des symptômes

 

 

 

 

parkinsoniens chez les patients atteints d'une

n (%)

n (%)

Ce

 

 

 

 

dé ence associée à la maladie de Parkinson

 

 

 

 

Nombre total de patients étudiés

362 (100)

179 (100)

 

Nombre total de patients avec des effets

(27,3)

28 (15,6)

 

indésirables

 

 

 

 

Tremblements

(10,2)

7 (3,9)

 

 

 

 

 

 

Chute

(5,8)

11 (6,1)

 

 

 

 

 

 

Maladie de Parkinson (aggravation)

(3,3)

2 (1,1)

 

 

 

 

 

Sialorrhée

5 (1,4)

 

 

 

 

 

autorisé3 (1,7)
1 (0,6)
0
0
2 (1,1)
0
0
0
5 (1,4)
8 (2,2)
1 (0,3)
1 (0,3)
9 (2,5)
3 (0,8)
5 (1,4)
1 (0,3)
3 (0,8)
3 (0,8)
1 (0,3)
1 (0,3)
Dyskinésies
Syndrome parkinsonien Hypokinésie Mouvement anormal Bradykinésie
Dystonie
Troubles de la marche Rigidité musculaire Trouble postural
Raideurs musculosqueletiques Rigidité
Trouble moteur
1 (0,6)
1 (0,6)
0
0

4.9 Surdosage

Symptomatologieplus

La plupart des cas de surdosage accidentel n'ont entraîné aucune symptomatologie clinique et presque tous les patients ont poursuivi le traitement par rivastigmine. Lorsque des symptômes ont été observés il s'agissait de nausées, vomissements et diarrhées, hyperten ion ou hallucinations. En raison de l'effet

vagotonique connu des inhibiteurs de la cholinestéra

ur le rythme cardiaque, une bradycardie et/ou

une syncope peuvent également survenir. Un cas d'ing stion de 46 mg a été rapporté : ce malade a

récupéré totalement au bout de 24 heures avec un traitement symptomatique.

Traitement

n'est

 

La demi-vie plasmatique de la rivastigmi e est de 1 heure environ et la durée de l’inhibition de

l’acétylcholinestérase est d’environ 9 heures : en cas de surdosage asymptomatique, il est donc

recommandé de suspendre l’administration de rivastigmine pendant les 24 heures suivantes. En cas de

surdosage s’accompagnant de nausé s t de vomissements importants, des anti-émétiques pourront être

utilisés. Les autres effets indésirables feront l’objet d’un traitement symptomatique si nécessaire.

En cas de surdosage

ssif, l’ tropine peut être utilisée. Il est recommandé d’administrer initialement

0,03 mg/kg de sulfate d’ tropine par voie intraveineuse, puis d’ajuster les doses ultérieures en fonction

de la réponse clin que. L’administration de scopolamine à titre d’antidote n’est pas recommandée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe phar acothérapeutique : Anticholinestérasiques, code ATC : N06DA03

 

médicament

La rivastigmine est un inhibiteur de l’acétyl et de la butyrylcholinestérase, de type carbamate : on

estime qu’elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de

Ce

 

l’acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques intacts sur le plan fonctionnel. La rivastigmine est donc susceptible d’avoir un effet favorable sur les déficits cognitifs dépendants de ces voies cholinergiques au cours de la maladie d’Alzheimer et d’une démence associée à la maladie de Parkinson.

La rivastigmine agit sur les enzymes cibles en formant un complexe lié par une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Chez le sujet sain jeune, une dose de 3 mg par voie orale entraîne une diminution d’environ 40 % de l’activité de l’acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans les 1,5 h après administration. L’activité enzymatique revient à son niveau initial 9 heures environ après le pic d’activité inhibitrice. Chez les patients atteints d’une maladie d’Alzheimer, l’inhibition de l’acétylcholinestérase dans le LCR par la rivastigmine est dose-dépendante jusqu'à une

posologie de 6 mg deux fois par jour, qui a été la dose maximale étudiée. L’inhibition de l’activité de

 

autorisé

la butyrylcholinestérase dans le LCR chez 14 patients atteints d’une maladie d’Alzheimer, traités par

rivastigmine, était similaire à l’inhibition de l’activité de l’AChE.

 

 

Etudes cliniques dans la maladie d’Alzheimer

 

 

L’efficacité de rivastigmine a été établie à l’aide de trois outils d’évaluation indépendants et

 

spécifiques chacun d’un domaine particulier, qui ont été utilisés à des intervalles réguliers c

urs de

périodes de traitement de 6 mois. Ces outils comprennent l’ADAS-Cog (une mesure de la perf

rmance

cognitive), la CIBIC-Plus (une évaluation globale du patient par le médecin incl ant des données

recueillies auprès de la personne aidante) et la PDS (une évaluation réalisée p r la personne aidante,

des activités de la vie quotidienne, incluant l’hygiène personnelle, l’autonomie, not mment pour se nourrir, s’habiller, les occupations domestiques telles que les courses,plusle m intien de la capacité à s’orienter dans différents environnements ainsi que l’implication dans des activités en rapport avec l’argent, etc.).

Les patients étudiés avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24.

Les résultats pour les patients répondeurs cliniques, ob enus en regroupant deux études réalisées à doses variables parmi les trois essais-pivot multicentriques sur 26 semaines menés chez des patients présentant une maladie d’Alzheimer légère à modérée, ont ra semblés dans le Tableau 4 ci-dessous. Une amélioration cliniquement significative dans c étud a été définie a priori par une amélioration d’au moins 4 points de l’ADAS-Cog, une amélioration de la CIBIC-Plus ou une amélioration d’au moins 10 % de la PDS.

 

De plus, une définition a posteriori du caractère répo

deur

également fournie dans ce tableau. La

 

définition secondaire du caractère répondeur écessite une amélioration de 4 points ou plus de

 

 

 

n'est

 

 

 

l’ADAS-Cog sans aggravation des CIBIC-Plus et PDS. Selon cette définition, la dose moyenne pour

 

les répondeurs dans le groupe des posologies comprises entre 6 et 12 mg était de 9,3 mg. Il est

 

médicament

s cette indication varient et que les comparaisons

 

important de noter que les échell s utilisé s da

 

directes de résultats entre différ

nts ag nts thérapeutiques sont sans valeur.

 

 

Tableau 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patients présentant une réponse cliniquement significative (%)

 

 

 

Analyse

intention de traiter

Analyse Last Observation

 

 

 

 

 

 

 

 

Carried Forward

 

Mesure de la réponse

 

Rivastigmine

 

Placebo

Rivastigmine

Placebo

 

 

 

6–12 mg

 

 

N=472

6–12 mg

N=444

 

 

 

N=473

 

 

 

 

N=379

 

 

Amélioration à ADAS-Cog

 

21***

 

 

 

25***

 

d'au oins 4 points

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ce

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Amélioration de la CIBIC-Plus

 

29***

 

 

 

32***

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Amélioration de la PDS d'au

 

26***

 

 

 

30***

 

moins 10 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Au moins 4 points

 

10*

 

 

 

12**

 

d’amélioration à l'ADAS-Cog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sans aggravation des CIBIC-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Plus et PDS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

Etudes cliniques dans la démence associée à la maladie de Parkinson

L'efficacité de la rivastigmine dans la démence associée à la maladie de Parkinson a été démontrée dans une étude pivot de 24 semaines, multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo ainsi que dans sa phase d’extension en ouvert de 24 semaines. Les patients inclus dans cette étude avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24. L’efficacité a été établie à l’aide de 2 échelles indépendantes qui ont été utilisées à des intervalles réguliers au cours d’une période de 6 mois de traitement comme le montre le Tableau 5 ci-dessous : l’ADAS-Cog, une mesure des fonctions cognitives et l’ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

covariable. Une différence positive indique une amélioration.

2 Valeurs moyennes présentées par conv nance, analyse catégorielle réalisée sur le test van Elteren ITT : Intent-To-Treat (Intention de traiter) ; RDO : Retrieved Drop Outs (patients sortis d’essais et reconvoqués) ; LOCF : L st Observation Carried Forward (Dernière observation reportée)

Bien que l’effet du traitement it été démontré dans la totalité de la population de l’étude, les données suggèrent qu’un effet supérieur du traitement par rapport au placebo a été observé chez les patients atteints d’une émence modérée associée à la maladie de Parkinson. De façon similaire, un effet plus important été observé chez les patients avec hallucinations visuelles (voir Tableau 6).

Tableau 5

 

 

 

 

 

 

 

Démence associée à la

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

ADCS-CGIC

maladie de Parkinson

Rivastigmine

 

Placebo

Rivastigmine

Placebo

Population ITT + RDO

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

Moyenne à l'état initial ±

23,8±10.2

 

24,3±10.5

n/a

 

 

n/a

ET

 

 

 

 

 

 

 

 

Moyenne de l’écart à 24

2,1±8.2

 

-0,7±7.5

3,8±1.4

 

4,3±1.5

semaines ± ET

 

 

 

 

autorisé

 

2,881

 

 

 

 

Différence de traitement

 

 

 

n/a

 

ajustée

 

 

<0,0011

 

 

0,0072

Valeur p versus placebo

 

 

 

Population ITT - LOCF

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Moyenne à l'état initial ±

24,0±10,3

 

24,5±10,6

plus

 

 

n/a

 

n/a

 

 

ET

 

 

 

 

 

 

 

 

Moyenne de l’écart à 24

2,5±8,4

 

-0,8±7,5

3,7±1,4

 

4,3±1,5

semaines ± ET

 

3,541

 

 

 

 

Différence de traitement

 

 

 

n/a

 

ajustée

 

 

 

 

 

 

Valeur p versus placebo

 

 

 

<0,001

 

<0,001n'est

 

 

1 Analyse de covariance avec trait m t t pays comme facteurs et ADAS-Cog initiale comme

 

médicament

 

 

 

 

 

 

Tableau 6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dé ence associée à la

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

 

maladie de Parkinson

Rivastigmine

 

Placebo

Rivastigmine

 

Placebo

 

 

Patients avec

hallucinations

Patients sans hallucinations

 

 

visuelles

 

 

visuelles

 

 

 

Population ITT + RDO

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Ce

 

 

 

 

 

 

 

Moyenne à l'état initial ±

25,4±9,9

 

27,4±10,4

23,1±10,4

 

22,5±10,1

 

ET

 

 

 

 

 

 

 

Moyenne de l’écart à 24

1,0±9,2

 

-2,1±8,3

2,6±7,6

 

0,1±6,9

 

semaines ± ET

 

 

 

 

 

 

 

Différence de traitement

 

4,271

 

2,091

ajustée

 

 

 

 

 

 

 

Valeur p versus placebo

 

0,0021

0,0151

 

 

Patients avec une démence

Patients avec une démence légère

 

modérée (MMSE 10-17)

(MMSE 18-24)

 

Population ITT + RDO

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

 

 

 

 

 

 

 

Moyenne à l'état initial ±

32,6±10,4

 

33,7±10,3

20,6±7,9

 

20,7±7,9

ET

 

 

 

 

 

 

Moyenne de l’écart à 24

2,6±9,4

 

-1,8±7,2

1,9±7,7

 

-0,2±7,5

semaines ± ET

 

 

 

 

 

 

Différence de traitement

 

4,731

2,141

 

ajustée

 

 

 

 

 

 

Valeur p versus placebo

 

0,0021

0,0101

 

 

 

 

 

autorisé

1 Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et ADAS-Cog initiale comme covariable. Une différence positive indique une amélioration.

ITT : Intent-To-Treat (Intention de traiter) ; RDO : Retrieved Drop Outs (p tients sortis d’essais et reconvoqués)

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

plus

 

Distributionmédicament n'est

L'absorption de la rivastigmine est rapide et complète. Le pic de concentration plasmatique est atteint au bout d’1 heure environ. En raison de l’interaction de la rivas igmine avec l’enzyme cible,

l’augmentation de la biodisponibilité est environ de 1,5 fois upérieure à celle attendue lors de

l’augmentation des doses. La biodisponibilité absolue après l’administration d’une dose de 3 mg est d’environ 36 % ± 13 %. La prise de rivastigmine simultanément avec la nourriture ralentie la vitesse d’absorption (tmax) d’environ 90 minutes, diminue la Cmax augmente l’aire sous la courbe (ASC) d’environ 30 %.

La liaison de la rivastigmine aux protéi es est approximativement de 40 %. Elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et son volume de distribution apparent se situe entre 1,8 et 2,7 l/kg.

Métabolisme

La rivastigmine fait l’objet d’une biotransformation très importante et rapide (demi-vie plasmatique

d’1 heure environ), essentielle par hydrolyse en son métabolite décarbamylé grâce à la

cholinestérase. In vitro, ce mét bolite n’exerce qu’une inhibition minime de l’acétylcholinestérase (<10 %). Les résultats des études in vitro et des études effectuées chez l’animal indiquent que les

principaux iso-enzymes du ytochrome P450 ne participent que de façon mineure au métabolisme de la rivastigmine. La cla rance plasmatique totale de la rivastigmine est approximativement de 130 l/h après une dose intraveineuse de 0,2 mg et n’est plus que de 70 l/h après une dose intraveineuse de 2,7 mg.

Eli ination

La rivastig ine non métabolisée n’est pas retrouvée dans les urines ; l’excrétion urinaire est la voie Ceprincipale d’élimination des métabolites. Après administration de 14C-rivastigmine, l’élimination

rénale st rapide et pratiquement complète (>90 %) en 24 heures. Moins de 1 % de la dose administrée st éliminée dans les selles. Il n’y a pas d’accumulation de la rivastigmine ou de son métabolite décarbamylé chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer.

Sujets âgés

La biodisponibilité de la rivastigmine est plus élevée chez le sujet âgé que chez les jeunes volontaires sains. Néanmoins, les études menées chez des patients présentant une maladie d’Alzheimer et âgés de 50 à 92 ans, n’ont pas mis en évidence de modification de la biodisponibilité avec l’âge.

Sujets insuffisants hépatiques

Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée comparativement à des sujets à fonction hépatique normale, la concentration plasmatique maximale de rivastigmine est augmentée d’environ 60 % et l’ASC est plus que doublée.

Sujets insuffisants hépatiques

Chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée, la concentration plasmatique maximale et l’ASC sont plus que doublées par rapport à des sujets à fonction rénale normale. Par contre, chez l’insuffisant rénal sévère, aucune modification de la Cmax ou de l’ASC n’a été retrouvée.

5.3 Données de sécurité préclinique

autorisé

Les études de toxicité après administration répétée réalisées chez le rat, la souris et le chien nt

uniquement révélé des effets associés à une action pharmacologique exagérée. Il n'a pas

é identifié

d’organe cible pour la toxicité. Aucune marge de sécurité chez l’homme n’a pu être obten

e au cours

des études chez l’animal en raison de la sensibilité des modèles animaux utilisés.

 

La rivastigmine n'est pas mutagène dans une batterie standard de tests in vitro et in vivo, excepté dans

un test d’aberrations chromosomiques sur des lymphocytes périphériques humains à des doses 104 fois

supérieures aux doses maximales utilisées en clinique. Le résultat du te t in vivo du micronoyau a été

négatif.

 

 

Aucun caractère de carcinogénicité n'a été retrouvé dans les études menées chez la souris et le rat à la

 

 

 

n'est

dose maximale tolérée mais l’exposition à la rivastigmine et à ses métabolites était plus faible que celle

observée chez l’homme. Rapportée à la surface corporelle, l’expositionplusà la rivastigmine et à ses

métabolites fut approximativement équivalente à la do e maximale recommandée chez l’homme

(12 mg/jour) ; toutefois, par rapport à la dose maximale ch z l’homme, la dose chez l’animal était six

fois supérieure.

 

Chez l’animal, la rivastigmine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait. Les études

 

 

médicament

 

menées par voie orale chez les rates et les lapin gravides n’ont pas mis en évidence de potentiel

tératogène de la rivastigmine

 

6.

DONNEES PHARMACEUTIQUES

 

6.1

Liste des excipients

 

La gélule contient

 

Cellulose microcr stall ne

 

Hypromellose

 

Silice colloïdale anhy re

 

Stéarate de magn sium

 

Enveloppe de la g lule

 

Oxyde de fer rouge (E172)

 

Ce

 

 

Oxyde de fer jaune (E172)

 

Dioxyde de titane (E171)

Gélatine

Encre utilisée pour l'impression - Noir S-1-17822/S-1-17823

Gomme laque vernie - 45%

Oxyde de fer noir

Hydroxyde d’ammonium

6.2Incompatibilités

Sans objet.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.3 Durée de conservation
2 ans
6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne requiert pas de conditions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

- Flacons en polyéthylène haute densité [PEHD] avec bouchon en polypropylène scellable par

 

induction : 250 gélules.

 

-

28, 56 ou 112 gélules en plaquettes thermoformées transparentes en PVC/aluminium.

-

50 x 1 gélules en plaquettes thermoformées en PVC/aluminium prédéco pées.

 

 

autorisé

6.6

Précautions particulières d’élimination

 

Pas d’exigences particulières.

 

 

7.

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Teva Pharma B.V.

 

plus

 

 

Computerweg 10, 3542 DR Utrecht

 

 

Pays-Bas

 

 

8.

NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/09/513/016

n'est

 

 

 

EU/1/09/513/017

 

 

EU/1/09/513/018

 

 

EU/1/09/513/019

 

 

EU/1/09/513/020

 

 

9.

DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

 

L’AUTORISATION

 

 

17/04/2009

 

 

10.

DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

 

D s informations détaillées sur ce

sont disponibles sur le site internet de l’Agence

Ce

médicament

 

 

uropé nne du médicament http://www.ema.europa.eu/.

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