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Sabervel (irbesartan) – Résumé des caractéristiques du produit - C09CA04

Updated on site: 10-Oct-2017

Nom du médicamentSabervel
Code ATCC09CA04
Substanceirbesartan
FabricantPharmathen S.A.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Sabervel 75 mg comprimés pellicules.

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pellicule contient 75 mg d'irbésartan.

Excipient à effet notoire

20 mg de lactose monohydrate par comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.

FORME PHARMACEUTIQUE

autorisé

Comprimé pelliculé.

Blanc, concave, rond, comprimé pelliculé avec 7 mm de diamètre.

4.

DONNÉES CLINIQUES

 

 

4.1 Indications thérapeutiques

Sabervel est indiqué chez l'adulte dans le traitement de l'hyperplusension artérielle essentielle. Il est également indiqué dans le traitement de l'atteinte rénale chez les patients adultes hypertendus

4.2 Posologie et mode d'administration

n'est

 

Posologie

 

diabétiques de type 2, dans le cadre de la prise en charge par un médicament antihypertenseur (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

La posologie initiale et d'entretien habituelle recommandée est de 150 mg, administrée en une seule prise par jour, au cours ou en dehors des repas. Sabervel à la dose de 150 mg une fois par jour permet généralement un meilleur ontrôle de la pression artérielle sur 24 heures que la dose de 75 mg.

Chez les patientsmédicamentinsuffisamment contrôlés à la dose de 150 mg une fois par jour, la posologie peut être augmentée à 300 mg ou un autre agent antihypertenseur peut être ajouté (voir rubriques 4.3, 4.4,

Cependant, l'initiation

u tra tement avec 75 mg par jour pourra être envisagée particulièrement chez

les patients hémodialys

s ou les patients âgés de plus de 75 ans.

4.5 et 5.1)Ce. En particulier, il a été démontré que l'addition d'un diurétique tel que l'hydrochlorothiazide a un eff t additif avec Sabervel (voir rubrique 4.5).

Chez les patients hypertendus diabétiques de type 2, le traitement doit être initié à la dose de 150 mg d'irbésartan une fois par jour et augmenté à 300 mg une fois par jour, dose d'entretien préférable pour

le traitement de l'atteinte rénale. La démonstration du bénéfice rénal de Sabervel chez les patients hypertendus diabétiques de type 2 est basée sur des études dans lesquelles l'irbésartan était utilisé, si nécessaire, en addition à d'autres antihypertenseurs pour atteindre un objectif tensionnel (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Populations particulières

Insuffisance rénale: aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Une dose de départ plus faible (75 mg) devra être envisagée chez les patients sous hémodialyse (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique: aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'y a pas d'expérience clinique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
Sujet âgé: en dehors du sujet âgé de plus de 75 ans, chez lequel le traitement pourra être initié à la dose de 75 mg/j, aucune adaptation posologique n'est habituellement nécessaire chez le sujet âgé.
Populationpédiatrique: l'efficacité et la tolérance d'Sabervel chez l'enfant âgé de 0 à 18 ans n'a pas été établie. Les données disponibles sont décrites dans les sections 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune
recommandation de posologie ne peut être faite. Mode d'administration
Voie orale.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des des excipients (voir rubriqautorisée 6.1). Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

plus

n'est

 

Hypovolémie: une hypotension symptomatique, en particulier après la première dose, peut survenir

L’association de Sabervel à des médicaments contenant de l’aliskiren e t contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou une hypovolémie secondaire à un traitement diurétique intensif, une alimentation hyposodée, u e diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies doivent être corrigées avant l'administration de Sabervel.

rénale lorsque desmédicamentpatients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnel unique, reçoivent des médicaments qui agissent sur le système rénine-

Hypertension artérielle rénovasculaire: il xiste un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance

angiotensine-aldostérone. Bien que cela n'ait pas été documenté avec Sabervel, un phénomène similaire est à prévoir avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II.

Insuffisance rénale et transplantation rénale: quand Sabervel est utilisé chez les patients présentant une altération de la fonction r nale, un contrôle périodique du potassium et de la créatinine sériques est recommandé. Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation de Sabervel chez les patients ayant eu une transplantation rénale récente.

PatientsCehyp rt ndus diabétiques de type 2 ayant une atteinte rénale: dans une analyse faite sur une étude menée chez des patients ayant une atteinte rénale avancée, les effets de l'irbésartan à la fois sur

les événements rénaux et cardiovasculaires n'ont pas été uniformes à travers tous les sous-groupes. En particulier, ils sont apparus moins favorables chez les femmes et chez les patients non-blancs (voir

rubrique 5.1).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension,

d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas

recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction

rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Hyperkaliémie: comme avec les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine- aldostérone, une hyperkaliémie peut survenir au cours d'un traitement par Sabervel, en particulier en présence d'une insuffisance rénale, d'une protéinurie avérée liée à une atteinte rénale due au diabète, et/ou d'une insuffisance cardiaque. Un contrôle rapproché du potassium sérique chez ces patients à risque est recommandé (voir rubrique 4.5).

Lithium: l'association du lithium et de Sabervel est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique: comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Hyperaldostéronisme primaire: les patients avec hyperaldostéronisme primaireautoriséne répondent

généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire de l' nh b tion du système rénine-angiotensine. En conséquence, l'utilisation de Sabervel n'est pas rec mmandée.

Général: chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (p r exemple les patients

présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou uneplusmaladie rénale sous-jacente, y compris une sténose des artères rénales), le traitement par inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou

antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II agissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë. Comme avec n'importe

quels agents antihypertenseurs, une baisse brutale de la pression artérielle chez des patients porteurs d'une cardiopathie ischémique ou d'une maladie n'estcardiova culaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Comme observé avec les inhibiteurs de l'enzyme de conv rsion, l'irbésartan et les autres antagonistes

Grossesse: les inhibiteurs des récept urs de l'angiotensine II (ARAII) ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le tr itement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de

de l'angiotensine semblent moins efficaces pour baisser la pression artérielle chez les sujets noirs par rapport aux sujetsmédicamentnon-noirs, probablement à cause d'une plus forte prévalence d'un taux de rénine bas dans la population hypertendue noire (voir rubrique 5.1).

diagnostic de grossesse, le tra tement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera ébuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Lactose:en raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose ou de déficit en lactase.

PopulationCepédiatrique: l'irbésartan a été étudié dans des populations pédiatriques de 6 à 16 ans mais les données actuelles sont insuffisantes pour supporter une extension d'utilisation chez l'enfant jusqu'à ce que des données complémentaires soient disponibles (voir rubriques 4.8, 5.1 et 5.2).

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction

Diurétiques et autres antihypertenseurs: d'autres agents antihypertenseurs peuvent augmenter les effets hypotenseurs de l'irbésartan. Cependant irbésartan a été associé sans problème à d'autres antihypertenseurs tels que des bêtabloquants, des antagonistes calciques à longue durée d'action et des

diurétiques thiazidiques. Un traitement antérieur par des diurétiques à une dose élevée peut provoquer une hypovolémie et un risque d'hypotension lorsqu'un traitement par Sabervel est mis en route (voir

rubrique 4.4).

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine- angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de

conversion , d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Supplémentation en potassium ou diurétiques épargneurs de potassium: en vertu de l'expérience

acquise avec les autres substances intervenant dans le système rénine-angiotensine, l'administration concomitante de Sabervel avec des diurétiques d'épargne potassique, une supplémentation en

potassium, des sels de régime contenant du potassium ou d'autres médicaments qui peuvent augmenter les taux de potassium sérique (par exemple héparine) peut entraîner une élévation de la kaliémie, et donc n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) etautoriséles anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs), une atténuation de l'effet antihyperten e r de l'irbésartan peut se

Lithium: des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été

rapportées avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion. A ce jour, des effets simila res ont été très rarement rapportés avec l'irbésartan. Par conséquent, cette association est déconseillée (vo r rubrique

4.4). Si l'association se révèle nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est rec mmandée. Anti-inflammatoires non stéroïdiens: lorsque les antagonistes de l'angiotensine II sont administrés

simultanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (c'est-à-dire les inhibiteurs sélectifs de la

produire.

Comme avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, l'utilisation concomitante des

personnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et une surveillance de la fonction

antagonistes de l'angiotensine II et des anti-inflammatoires

non stéroïdiens non sélectifs peut accroître

 

 

plus

le risque de détérioration de la fonction rénale, avec une po ibilité d'insuffisance rénale aiguë, et une

augmentation du potassium sérique en particulier ch z l

patients présentant une fonction rénale

préalablement altérée. L'association devra être administrée avec prudence, en particulier chez les

n'est

 

rénale devra être envisagée après l'initiation de l'association thérapeutique, puis périodiquement.

Autres informations sur les interactions de l'irbésartan: dans les études cliniques, la pharmacocinétique de l'irbésartan n'a pas été modifiée par l'administration simultanée d'hydrochlorothiazide. L'irbésartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindre mesure par glucuronidation. Il n'a pas été observé d'interactions ph rmacocinétique et pharmacodynamique significatives quand l'irbésartan a été administré s multanément avec la warfarine, un médicament métabolisé par le

CYP2C9. Les effets

es n ucteurs du CYP2C9, tels que la rifampicine, sur la pharmacocinétique de

l'irbésartan n'ont pas

valués. La pharmacocinétique de la digoxine n'a pas été altérée par

l'administration simultan

e d'irbésartan.

4.6 Fécondité, grossesse et allaitement

médicament

GrossessCe:

L'utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir

rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC lors du 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n'existe pas d'études

épidémiologiques disponibles concernant l'utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement

avec un ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil

métabolites sont excrétés dans le lait (voir rubrique 5.3).
pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez le

de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entrainer une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). (voir rubrique 5.3).

En cas d'exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesse il est recommandé de faire

une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Les nouveau- nés de mère traitée par un ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et

4.4).

Allaitement:

Aucune information n'étant disponible concernant l'utilisation de Sabervel au cours de l'allaitement, Sabervel n'est pas recommandé. Il est conseillé d'utiliser des traitements alternatifsautoriséayant un profil de

sécurité mieux établi au cours de l'allaitement, en particulier pour l'allaitement des nouveau-nés et des prématurés.

On ignore si l'irbesartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait chez la femme. Les données rat, ont montré q e l'irbesartan et ses

Fécondité

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. En se

L'irbesartan n'a pas présenté d'effets sur la fécondité des rats traités et leurs descendances jusqu'aux

doses entrainant les premiers signes de toxicité parentale (voir rubrique 5.3).

 

 

plus

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicul

t à utiliser des machines

n'est

 

des vertiges ou de la fatigue peuvent surv ir lors du traitement.

basant sur ses propriétésmédicamentpharmacodynamiques, il est peu probable que l'irbésartan affecte cette aptitude. Lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, il devra être pris en compte que

4.8 Effets indésirables

Lors des essais cliniques ontrôlés versus placebo, menés chez des patients hypertendus, l'incidence

globale des événements n és rables ne présentaient pas de différence entre le groupe traité par irbésartan (56,2%) et le groupe recevant un placebo (56,5%). Les interruptions de traitement dues aux

événements indésirables d'ordre clinique ou biologique étaient moins fréquentes chez les patients traités par irbésartan (3,3%) que chez les patients sous placebo (4,5%). L'incidence des événements indésirables était indépendante de la posologie (dans la fourchette des posologies recommandées), du sexe, deCel'âg , de l’origine ethnique ou de la durée du traitement.

Chez les patients hypertendus diabétiques présentant une microalbuminurie et une fonction rénale

normale, des vertiges orthostatiques et des hypotensions orthostatiques ont été rapportés chez 0,5% (c'est-à-dire, peu fréquemment) des patients, mais en excès par rapport au placebo.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des études cliniques versus placebo dans lesquelles 1965 patients ont reçu de l'irbésartan. Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénale chronique et une protéinurie patente, les effets indésirables marqués d'une (*) ont été rapportés en plus chez plus de 2% des patients et en excès par rapport au placebo.

La fréquence des effets indésirables listés ci-après est définie selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1.000 à < 1/100); rare (≥ 1/10.000 à < 1/1.000); très rare (< 1/10.000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables supplémentaires rapportés après commercialisation sont également listés. Ces effets indésirables proviennent des déclarations spontannées.

Affections du système immunitaire:

 

 

 

Fréquence indéterminée:

réactions d'hypersensibilité, telles angio-oedème, rash, urticaire

Troubles du métabolisme et de la nutrition:

 

 

 

Fréquence indéterminée:

hyperkaliémie

 

 

 

Affections du système nerveux

 

 

 

 

Fréquent:

 

sensation de vertige, vertige orthostatique*

Fréquence indéterminée:

vertige, céphalée

 

autorisé

Affections de l'oreille et du labyrinthe:

 

 

 

 

 

Fréquence indéterminée:

acouphène

 

 

 

Affections cardiaques

 

 

 

 

Peu fréquent:

 

tachycardie

 

 

 

Affections vasculaires

 

 

plus

 

Fréquent:

 

hypotension orthostatique*

 

 

 

 

Peu fréquent:

 

bouffée vaso-motrice

 

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

 

Peu fréquent:

 

toux

n'est

 

 

Affections gastro-intestinales

 

 

 

 

 

 

 

Fréquent:

 

nausée/vomissem nt

 

 

Peu fréquent:

 

diarrhée, dyspepsie/brûlure d'estomac

 

taux plasmatiqumédicaments de créatine kinase), crampe musculaire

 

 

Fréquence indéterminée:

dysgueusie

 

 

 

Affections hépatobiliaires

 

 

 

 

Peu fréquent :

 

ictère

 

 

 

Fréquence indéterminée:

hépatite, anomalie de la fonction hépatique

Affections de la peau et du t ssu sous-cutané:

 

 

 

Fréquence indéterminée:

vascularite leukocytoclasique

 

 

Affections musculo-squelettiques et systémiques

 

 

Fréquent:

 

douleur musculo-squelettique*

 

Fréquence indéter

inée:

arthralgie, myalgie (associée dans certains cas à une augmentation des

Ce

 

 

 

 

 

Affections du rein et des voies urinaires:

 

 

 

Fréquence indéterminée:

altération de la fonction rénale y compris des cas d'insuffisance rénale

chez des patients à risque (voir rubrique 4.4)

 

 

 

Affections des organes de reproduction et du sein

 

 

Peu fréquent:

 

dysfonctionnement sexuel

 

 

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

 

 

Fréquent:

 

fatigue

 

 

 

Peu fréquent:

 

douleur thoracique

 

 

Investigations:

 

 

 

 

 

Très fréquent:

Une hyperkaliémie* est survenue plus souvent chez les patients

 

 

 

 

 

diabétiques traités par irbésartan que chez ceux traités par placebo. Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une microalbuminurie et une

 

fonction rénale normale, une hyperkaliémie (≥ 5,5 mEq/l) est survenue

 

chez 29,4% (c'est-à-dire très fréquemment) des patients du groupe

 

irbésartan 300 mg et chez 22% des patients du groupe placebo. Chez les

 

patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénale chronique

 

et une protéinurie patente, une hyperkaliémie (≥ 5,5 mEq/l) est survenue

 

chez 46,3% des patients du groupe irbésartan et 26,3% des patients du

 

groupe placebo.

Fréquent:

des augmentations significatives de la créatine kinase plasmatique ont été

 

observées fréquemment (1,7%) chez les sujets traités par irbésartan.

 

Aucune de ces augmentations n'a été associée à des événements musculo-

 

squelettiques cliniquement identifiables.

 

Chez 1,7% des patients hypertendus ayant une atteinte rénale diabétique

 

autorisé

 

avancée traitée par l'irbésartan, une diminution de l'hémoglobine*, non

cliniquement significative a été observé.

Population pédiatrique:

Dans une étude randomisée ayant inclus 318 enfants et adolescents hypertend s âgés de 6 à 16 ans, les effets indésirables suivants ont été rapportés pendant la phase en double ave gle de 3 semaines: céphalées (7,9%), hypotension (2,2%), vertiges (1,9%), toux (0,9%). D ns la période en ouvert de 26 semaines de cette étude, les anomalies biologiques les plus fréquemment observées ont été des augmentations de la créatinine (6,5%) et des valeurs de CK augmentées chez 2% des enfants recevant le produit.

4.9 Surdosage

plus

 

Aucune toxicité n'a été rapportée suite à l'exposition d adultes à des doses allant jusqu'à 900 mg/jour pendant 8 semaines. En cas de surdosage, les sign s cliniques les plus probables seraient une hypotension et une tachycardie. Une bradycardie pourrait également survenir. Aucune information

Classe pharmacothérapeutique: Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II, code ATC C09C A04.

spécifique n'est disponible sur le traitement en cas de surdosage par l'irbésartan. Le patient doit être

placé sous étroite surveillance et un traiteme

 

n'est

t symptomatique et de soutien devrait être instauré. Des

mesures telles que l'induction de vomiss m

ts et/ou le lavage gastrique sont suggérées. Le charbon

activé peut être utile dans le traitem nt du surdosage. L'irbésartan n'est pas hémodialysable.

5.

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1

Propriétés pharmaco ynamiques

 

 

 

médicament

 

MécanismeCed'action: Irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l'angiotensine-II (type AT1 ), actif par voie orale. Irbésartan bloque tous les effets de l'angiotensine-II, faisant intervenir

les récepteurs AT1, indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine-II. L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine-II (AT1 ) provoque une élévation des taux

plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine-II et une baisse de la concentration plasmatique d'aldostérone. La kaliémie n'est pas modifiée de façon significative par l'irbésartan seul aux doses recommandées. L'irbésartan n'inhibe pas l'ECA (kininase-II), enzyme qui génère la formation d'angiotensine-II et qui dégrade également la bradykinine en métabolites inactifs.

L'irbésartan ne nécessite pas une activation métabolique pour être actif.

Efficacité clinique:

Hypertension

L'irbésartan abaisse la pression artérielle en entraînant des changements minimes de la fréquence cardiaque. La baisse de la pression artérielle est dose-dépendante avec une tendance vers un plateau

aux doses supérieures à 300 mg, en une seule prise par jour. Des doses de 150 à 300 mg, en une prise quotidienne, abaissent les valeurs de la pression artérielle, en position couchée ou assise, en moyenne de 8-13/5-8 mm Hg (PAS/PAD) à la 24ème heure après la prise (vallée). Cette baisse est supérieure à celle observée sous placebo.

La baisse maximale de la pression artérielle est obtenue dans les 3 à 6 heures après l'administration du produit. L'effet antihypertenseur se maintient pendant au moins 24 heures. A 24 heures, la baisse de la

pression artérielle est encore de 60 à 70% des chiffres diastolique et systolique au pic, aux doses recommandées. Une dose de 150 mg, en une prise par jour, produit des effets similaires sur la pression

artérielle 24 heures après la prise (vallée) et sur la pression artérielle moyenne sur 24 heures que la même dose répartie en 2 prises par jour.

L'effet antihypertenseur d’irbésartan se manifeste en une à deux semaines, l'effet maximal étant

observé quatre à six semaines après le début du traitement. Les effets antihypertenseurs se

L'efficacité d’irbésartan est indépendante de l'âge ou du sexe. Comme pourautoriséles autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, les patients noirs hypertendus présentent une réponse

maintiennent lors des traitements au long cours. La pression artérielle revient progressivement à son

état initial après arrêt du traitement. Un arrêt du traitement n'entraîne pas d'effet rebond. Les effets

antihypertenseurs de l'irbésartan et des diurétiques thiazidiques sont additifs. Chez les pat ents qui ne sont pas contrôlés de façon adéquate par l'irbésartan seul, l'addition d'une faible d se

d'hydrochlorothiazide (12,5 mg) à l'irbésartan en une prise quotidienne prod it ne baisse plus

importante de la PA, ajustée par rapport au placebo, 24 heures après la prise (vallée), de 7-10/3-6 mm

Hg (PAS/PAD).

notablement moindre à l'irbésartan administré seul. Quand l'irbésartan est administré en association avec une faible dose d'hydrochlorothiazide (par exem e 12,5 mg par jour), la réponse

Population pédiatrique

antihypertensive des patients noirs rejoint celle des pa ien s blancs. Il n'y a pas d'effet cliniquement

significatif sur l'uricémie ou sur l'uricurie.

plus

n'est

 

période de trois semaines. A la fin d s trois semaines, la baisse moyenne par rapport à la valeur initiale du critère principal d'efficacité, pression artérielle systolique en position assise à la vallée (PAS ass),

La baisse de pression artérielle obtenue après titration avec des doses cibles d'irbésartan de 0,5 mg/kg (faible), 1,5 mg/kgmédicament(moyenne) et 4,5 mg/kg (for e) a été évaluée chez 318 enfants et adolescents hypertendus ou à risque (diabétiques, a técéde ts familiaux d'hypertension) âgés de 6 à 16 ans sur une

était de 11,7 mm Hg (faible dose), 9,3 m Hg (dose moyenne) et 13,2 mm Hg (forte dose). Aucune différence significative n'a été mise en évidence entre ces doses. La baisse moyenne ajustée de la

pression artérielle diastolque en position assise à la vallée (PAD ass) était la suivante: 3,8 mm Hg

(faible dose), 3,2 mm Hg ( ose moyenne), 5,6 mm Hg (forte dose). Sur une période ultérieure de deux semaines pendant laquelle les patients ont été re-randomisés sous la substance active ou le placebo, les

patients sous placebo ont eu une augmentation de la PAS ass de 2,4 mm Hg et de la PAD ass de 2,0 mm Hg comparée à une modification de +0,1 et - 0,3 mm Hg respectivement pour les patients sous irbésartan toutes doses (voir rubrique 4.2).

HypertensionCe t diabète de type 2 avec atteinte rénale

L'étude "Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)" montre que l'irbésartan ralentit la progression

de l'atteinte rénale chez des patients ayant une insuffisance rénale chronique et une protéinurie avérée. IDNT est une étude de morbi-mortalité en double aveugle, contrôlée, comparant irbésartan,

amlodipine et un placebo. Les effets à long terme (en moyenne 2,6 ans) d’irbésartan sur la progression de l'atteinte rénale et sur la mortalité toute cause ont été étudiés chez 1.715 patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant une protéinurie ≥ 900 mg/jour et une créatininémie comprise entre 1,0 et

3,0 mg/dl. Les patients ont reçu des doses progressives, en fonction de la tolérance, de 75 mg jusqu'à une dose d'entretien de 300 mg d'irbésartan, de 2,5 mg jusqu'à une dose de 10 mg d'amlodipine, ou un

placebo. Dans tous les groupes de traitement, les patients ont reçu en général 2 à 4 antihypertenseurs (par exemple diurétiques, bêtabloquants, alpha-bloquants) afin d'atteindre un objectif tensionnel

prédéfini ≤ 135/85 mm Hg ou une réduction de 10 mm Hg de la pression artérielle systolique si celle- ci était > 160 mm Hg à l'état basal. Soixante pour cent (60%) des patients du groupe placebo ont atteint cet objectif tensionnel et respectivement 76% et 78% dans les groupes irbésartan et amlodipine.

L'irbésartan a réduit significativement le risque relatif du critère principal combiné: doublement de la créatininémie, insuffisance rénale terminale (IRT) ou mortalité toute cause. Environ 33% des patients

du groupe irbésartan ont atteint ce critère principal combiné rénal comparativement à 39% et 41% dans les groupes placebo et amlodipine [réduction du risque relatif de 20% versus placebo (p= 0,024) et réduction du risque relatif de 23% par rapport à l'amlodipine (p= 0,006)]. Lors de l'analyse individuelle des composants du critère principal, aucun effet sur la mortalité toute cause n'a été observé, alors qu'une tendance positive sur la réduction de l'IRT et une réduction significative du doublement de la créatininémie ont été observées.

L'effet du traitement a été évalué dans des sous-groupes tenant compte du sexe, de l’origine ethnique, de l'âge, de la durée du diabète, de la pression artérielle à l'état basal, de la créatininémie et du taux d'albuminurie. Chez les femmes et dans le sous-groupe des patients noirs, qui représentaient respectivement 32% et 26% de la population totale de l'étude, le bénéfice rénal n'était pas évident, bien que les intervalles de confiance ne l'excluaient pas. De même pour le critère secondaire constitué des événements cardiovasculaires fatals ou non, il n'y a pas eu de différence entre les trois groupes sur la

population totale, alors qu'une augmentation de l'incidence d'infarctus du myocarde non mortels a été observée chez les femmes et qu'une diminution de l'incidence d'infarctus du myoca de non mortels a

été observée chez les hommes dans le groupe irbésartan versus le traitement comp r ant le placebo. Une augmentation de l'incidence d'infarctus du myocarde non mortels et d'acciden s vasculaires cérébraux a été observée chez les femmes dans le groupe de traitement comportant irbésartan versus le groupe de traitement comportant amlodipine, alors que les hospitalisations pour insuffisance cardiaque

L'étude "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes

ont été réduites sur la population globale. Toutefois, aucune explication particulière de ces résultats

chez la femme n'a été identifiée.

plus

autorisé

 

 

 

contrôlée versus placebo, menée chez 590 patients ayant un diabète de type 2, une microalbuminurie (30-300 mg/jour) et une fonction rénale normale (créatininémie ≤ 1,5 mg/dl chez les hommes et < 1,1 mg/dl chez les femmes). L'étude a évalué les effets à long terme (2 ans) d’irbesartan sur la progression

vers une protéinurie clinique (avérée) (taux d'excretion urinaire d'albumine (TEUA) > 300 mg/jour et

Mellitus (IRMA 2)" montre que l'irbésartan 300 mg retarde la rogression vers une protéinurie avérée chez des patients ayant une microalbuminurie. n'estIRMA 2 est une étude de morbidité, en double aveugle,

augmentation dumédicamentTEUA d'au moins 30% de la valeur basale). L'objectif tensionnel prédéfini était

≤ 135/85 mm Hg. D'autres antihypertenseurs (à l'exception des inhibiteurs de l'enzyme de conversion,

des antagonistes des récepteurs de l'angiot si e II, et des inhibiteurs calciques de type dihydropyridine) étaient ajoutés si b soin pour permettre l'atteinte de l'objectif tensionnel. Alors qu'une pression artérielle comparable a été atteinte dans tous les groupes de traitement, moins de

patients ont atteint le critère de protéinurie avérée dans le groupe irbésartan 300 mg (5,2%) que dans les groupes placebo (14,9%) ou irbésartan 150 mg (9,7%), démontrant ainsi pour la plus haute dose

une réduction du risque relat f de 70% versus placebo (p= 0,0004). Une amélioration concomitante du taux de filtration glom rulaire (TFG) n'a pas été observée pendant les trois premiers mois de

traitement. Le ralentissement de la progression vers une protéinurie clinique a été évidente dès le troisième mois et s'est poursuivi sur une période de 2 ans. Une régression vers une albuminurie normale (< 30 g/jour) a été plus fréquente dans le groupe irbesartan300 mg (34%) que dans le

L’utilisationCede l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des

groupe plac bo (21%).

récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global

Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes). L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie

cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a

été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de

leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire

et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels

que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

métabolisé par le foie par glucuroconjugaison et oxydation. Le métabolite autorisécirculant principal est le glucuronide d'irbésartan (approximativement 6%). Des études in vitro ont montré que l'irbésartan est

L'irbésartan est bien absorbé après administration orale: des études de la biodisponibil té ab olue donnent des valeurs d'environ 60-80%. La prise concomitante d'aliments ne modifie pas de façon

significative la biodisponibilité de l'irbésartan. La liaison aux protéines plasma iques est de l'ordre de 96%, avec une liaison négligeable aux cellules sanguines. Le volume de distrib i n est de 53-93

litres. Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au 14C, 80 à 85% de la

radioactivité plasmatique circulante peuvent être attribués à l'irbésartan inch ngé. L'irbésartan est

L'irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proporplusionnelle à la dose dans une fourchette

oxydé principalement par l'isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450. L'isoenzyme CYP3A4 a un effet négligeable.

clairance totale et la clairance rénale sont respecn'estivement de 157-176 et 3-3,5 ml/min. La demi-vie d'élimination terminale de l'irbésartan est 11-15 heures. Les concentrations plasmatiques à l'état

de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à 600 mg (d ux fois la dose maximale recommandée), on

observe une augmentation moins que proportionnelle de l'absorption orale: la cause en est inconnue. Les pics de concentration plasmatique sont attei ts 1,5 à 2 heures après administration orale. La

d'équilibre sont atteintes trois jours après le début d'un traitement en une seule prise par jour. Une accumulation limitée d'irbésartan (< 20%) st observée dans le plasma après administration répétée d'une dose unique par jour. Dans une étude, des concentrations plasmatiques d'irbésartan un peu plus élevées furent observées chez des femmes hypertendues. Cependant, il n'y a pas eu de différence

concernant la demi-vie et l'a

umulation d'irbésartan. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire

chez la femme. Les valeurs

es AUC et Cmax de l'irbésartan furent un peu plus grandes chez les sujets

âgés (≥ 65 ans) que chez les sujets jeunes (18-40 ans). Cependant, la demi-vie terminale ne fut pas

dans les urin s t la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieure à 2% de la dose est excrétée dans les urines sous forme d'irbésartan inchangé.

significativement

modifi e. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez la personne âgée.

L'irbésartan et ses

étabolites sont éliminés par voie biliaire et rénale. Après administration orale ou

médicament14

intravein use d'irbésartan marqué au

C, approximativement 20% de la radioactivité sont retrouvés

Ce

 

 

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l'irbésartan a été évaluée chez 23 enfants hypertendus après l'administration de doses d'irbésartan quotidiennes uniques ou multiples (2 mg/kg) jusqu'à une dose quotidienne maximale de 150 mg pendant quatre semaines. Parmices 23 enfants, 21 étaient évaluables pour une comparaison avec les données pharmacocinétiques chez l'adulte (douze enfants de plus de 12 ans, neuf enfants entre 6 et 12 ans). Les résultats montrent que le Cmax, l'AUC et les taux de clairance étaient

comparables à ceux observés chez des adultes recevant 150 mg d'irbésartan par jour. Une accumulation limitée d'irbésartan (18%) dans le plasma a été observée avec des doses répétées en une

prise par jour.

Insuffisance rénale: les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas significativement modifiés chez les insuffisants rénaux ou chez les patients soumis à une hémodialyse. L'irbésartan n'est

pas épuré par hémodialyse.

Insuffisance hépatique: les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas modifiés de façon significative chez les patients présentant une cirrhose du foie légère à modérée. Aucune étude n'a été menée chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

5.3 Données de sécurité précliniques

Aucune toxicité anormale systémique ou ciblée sur un organe n'a été mise en évidence aux posologies cliniquement appropriées. Dans les études non cliniques de sécurité, de fortes doses d'irbésartan (≥ 250 mg/kg/jour chez le rat et ≥ 100 mg /kg/jour chez le macaque) ont causé des réductions sur la lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). A très forte dose (≥ 500 mg/kg/jour), des modifications dégénératives du rein (telles que néphrite interstitielle, distension tubulaire, pr sence

de basophiles dans les tubules, augmentation des concentrations plasmatiques d'urée et de créatinine) furent induites par l'irbésartan chez le rat et le macaque. Ces effets furent considérés comme

secondaires à une diminution de la perfusion rénale due aux effets hypotenseurs du médicament. De plus, l'irbésartan a induit une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomér laires (chez le rat à doses ≥ 90 mg/kg/jour et chez le macaque à doses ≥ 10 mg/kg/jour). L'action pharmacologique de l'irbésartan a été considérée comme étant la cause de toutes ces modific tions. Chez l'homme, aux

doses thérapeutiques d'irbésartan, une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires ne

parait pas avoir d'implication.

autorisé

 

L'irbésartan n'a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicité et carcinogénicité.

 

plus

Dans les études cliniques menées chez le rat male et femelle, la fécondité et la performance de

reproduction n'ont pas été affectées même à des n'estdos orales d'irbesartan entrainant une certaine

toxicité parentale (de 50 à 650 mg/kg/jour) y compris la mortalité à la dose la plus élevée. Aucun effet

significatif n'a été observé sur le nombre de corpora lutea, d'implants ou de foetus vivants. L'irbesartan

n'a pas affecté la survie, le développement et la reproduction de la descendance. Les études chez l'animal démontrent que l'irbesartan radiomarqué est détecté dans les foetus chez le rat et chez le lapin.

Chez la rate allaitante, l'irbesartan est xcrété dans le lait.

6.

 

médicament

DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1

Liste des excipients

 

Ce

 

Les études menées chez l'animal avec l'irbésartan ont mis en évidence des effets toxiques transitoires (augmentation de la formation de c vernes au niveau rénal et pelvien, hydro-uretère ou oedème sous cutanés) chez les foetus de rats. Ces effets n'étaient plus retrouvés après la naissance. Chez le lapin,

des avortements ou des résorptions précoces ont été observés à des doses entraînant des effets toxiques importants y compris l taux pour la mère. Aucun effet tératogène n'a été constaté chez le rat ou le

lapin.

Noyau du comprimé:

Lactose monohydraté

Cellulose microcristalline

Croscarmellose sodique

Silice colloïdale anhydre

Hypromellose

Stéarate de magnésium.

Pelliculage:

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 400

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

4 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation

6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boite de 28, 56, 90 ou 98 comprimés pelliculés PVC/PVDC-Aluminium/PVDC Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

autorisé

6.6Précautions particulières d'élimination

 

 

plus

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Pharmathen S.A.

n'est

 

 

 

6, Dervenakion str., 153 51 Pallini

Attiki, Grèce médicament

Tel.: +30 210 66 65 067

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/12/765/001

EU/1/12/765/002

EU/1/12/765/007

EU/1/12/765/010

9. DATECeDE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L'AUTORISATION

Date de première Autorisation : 13 Avril 2012

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Sabervel 150 mg comprimés pellicules.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pellicule contient 150 mg d'irbésartan.

Excipient à effet notoire

40 mg de lactose monohydrate par comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.

FORME PHARMACEUTIQUE

autorisé

Comprimé pelliculé.

Blanc, concave, rond, comprimé pelliculé avec 9 mm de diamètre.

4.

DONNÉES CLINIQUES

 

 

4.1 Indications thérapeutiques

Sabervel est indiqué chez l'adulte dans le traitement de l'hyperplusension artérielle essentielle. Il est également indiqué dans le traitement de l'atteinte rénale chez les patients adultes hypertendus

4.2 Posologie et mode d'administration

n'est

 

Posologie

 

diabétiques de type 2, dans le cadre de la prise en charge par un médicament antihypertenseur (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Chez les patientsmédicamentinsuffisamment contrôlés à la dose de 150 mg une fois par jour, la posologie peut être augmentée à 300 mg ou un autre agent antihypertenseur peut être ajouté (voir rubriques 4.3, 4.4,

La posologie initiale et d'entretien habituelle recommandée est de 150 mg, administrée en une seule prise par jour, au cours ou en dehors des repas. Sabervel à la dose de 150 mg une fois par jour permet généralement un meilleur ontrôle de la pression artérielle sur 24 heures que la dose de 75 mg.

Cependant, l'initiation

u tra tement avec 75 mg par jour pourra être envisagée particulièrement chez

les patients hémodialys

s ou les patients âgés de plus de 75 ans.

4.5 et 5.1)Ce. En particulier, il a été démontré que l'addition d'un diurétique tel que l'hydrochlorothiazide a un eff t additif avec Sabervel (voir rubrique 4.5).

Chez les patients hypertendus diabétiques de type 2, le traitement doit être initié à la dose de 150 mg d'irbésartan une fois par jour et augmenté à 300 mg une fois par jour, dose d'entretien préférable pour

le traitement de l'atteinte rénale. La démonstration du bénéfice rénal de Sabervel chez les patients hypertendus diabétiques de type 2 est basée sur des études dans lesquelles l'irbésartan était utilisé, si nécessaire, en addition à d'autres antihypertenseurs pour atteindre un objectif tensionnel (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Populations particulières

Insuffisance rénale: aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Une dose de départ plus faible (75 mg) devra être envisagée chez les patients sous hémodialyse (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique: aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'y a pas d'expérience clinique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
Sujet âgé: en dehors du sujet âgé de plus de 75 ans, chez lequel le traitement pourra être initié à la dose de 75 mg/j, aucune adaptation posologique n'est habituellement nécessaire chez le sujet âgé.
Populationpédiatrique: l'efficacité et la tolérance d'Sabervel chez l'enfant âgé de 0 à 18 ans n'a pas été établie. Les données disponibles sont décrites dans les sections 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune
recommandation de posologie ne peut être faite. Mode d'administration
Voie orale.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des des excipients (voir rubriqautorisée 6.1). Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

L’association de Sabervel à des médicaments contenant de l’aliskiren e t contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de

filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

plus

n'est

 

Hypovolémie: une hypotension symptomatique, en particulier après la première dose, peut survenir

chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou une hypovolémie secondaire à un traitement diurétique intensif, une alimentation hyposodée, u e diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies doivent être corrigées avant l'administration de Sabervel.

rénale lorsque desmédicamentpatients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnel unique, reçoivent des médicaments qui agissent sur le système rénine-

Hypertension artérielle rénovasculaire: il xiste un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance

angiotensine-aldostérone. Bien que cela n'ait pas été documenté avec Sabervel, un phénomène similaire est à prévoir avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II.

Insuffisance rénale et transplantation rénale: quand Sabervel est utilisé chez les patients présentant une altération de la fonction r nale, un contrôle périodique du potassium et de la créatinine sériques est recommandé. Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation de Sabervel chez les patients ayant eu une transplantation rénale récente.

PatientsCehypert ndus diabétiques de type 2 ayant une atteinte rénale: dans une analyse faite sur une étude menée chez des patients ayant une atteinte rénale avancée, les effets de l'irbésartan à la fois sur

les événements rénaux et cardiovasculaires n'ont pas été uniformes à travers tous les sous-groupes. En particulier, ils sont apparus moins favorables chez les femmes et chez les patients non-blancs (voir

rubrique 5.1).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension,

d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas

recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction

rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Hyperkaliémie: comme avec les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine- aldostérone, une hyperkaliémie peut survenir au cours d'un traitement par Sabervel, en particulier en présence d'une insuffisance rénale, d'une protéinurie avérée liée à une atteinte rénale due au diabète, et/ou d'une insuffisance cardiaque. Un contrôle rapproché du potassium sérique chez ces patients à risque est recommandé (voir rubrique 4.5).

Lithium: l'association du lithium et de Sabervel est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique: comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Hyperaldostéronisme primaire: les patients avec hyperaldostéronisme primaireautoriséne répondent

généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire de l' nh b tion du système rénine-angiotensine. En conséquence, l'utilisation de Sabervel n'est pas rec mmandée.

Général: chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (p r exemple les patients

présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou uneplusmaladie rénale sous-jacente, y compris une sténose des artères rénales), le traitement par inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou

antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II agissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë. Comme avec n'importe

quels agents antihypertenseurs, une baisse brutale de la pression artérielle chez des patients porteurs d'une cardiopathie ischémique ou d'une maladie n'estcardiova culaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Comme observé avec les inhibiteurs de l'enzyme de conv rsion, l'irbésartan et les autres antagonistes

Grossesse: les inhibiteurs des récept urs de l'angiotensine II (ARAII) ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le tr itement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de

de l'angiotensine semblent moins efficaces pour baisser la pression artérielle chez les sujets noirs par rapport aux sujetsmédicamentnon-noirs, probablement à cause d'une plus forte prévalence d'un taux de rénine bas dans la population hypertendue noire (voir rubrique 5.1).

diagnostic de grossesse, le tra tement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera ébuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Lactose:en raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose ou de déficit en lactase.

PopulationCepédiatrique: l'irbésartan a été étudié dans des populations pédiatriques de 6 à 16 ans mais les données actuelles sont insuffisantes pour supporter une extension d'utilisation chez l'enfant jusqu'à ce que des données complémentaires soient disponibles (voir rubriques 4.8, 5.1 et 5.2).

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction

Diurétiques et autres antihypertenseurs: d'autres agents antihypertenseurs peuvent augmenter les effets hypotenseurs de l'irbésartan. Cependant irbésartan a été associé sans problème à d'autres antihypertenseurs tels que des bêtabloquants, des antagonistes calciques à longue durée d'action et des

diurétiques thiazidiques. Un traitement antérieur par des diurétiques à une dose élevée peut provoquer une hypovolémie et un risque d'hypotension lorsqu'un traitement par Sabervel est mis en route (voir

rubrique 4.4).

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine- angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de

conversion , d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Supplémentation en potassium ou diurétiques épargneurs de potassium: en vertu de l'expérience

acquise avec les autres substances intervenant dans le système rénine-angiotensine, l'administration concomitante de Sabervel avec des diurétiques d'épargne potassique, une supplémentation en

potassium, des sels de régime contenant du potassium ou d'autres médicaments qui peuvent augmenter les taux de potassium sérique (par exemple héparine) peut entraîner une élévation de la kaliémie, et donc n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) etautoriséles anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs), une atténuation de l'effet antihyperten e r de l'irbésartan peut se

Lithium: des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été

rapportées avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion. A ce jour, des effets simila res ont été très rarement rapportés avec l'irbésartan. Par conséquent, cette association est déconseillée (vo r rubrique

4.4). Si l'association se révèle nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est rec mmandée. Anti-inflammatoires non stéroïdiens: lorsque les antagonistes de l'angiotensine II sont administrés

simultanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (c'est-à-dire les inhibiteurs sélectifs de la

produire.

Comme avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, l'utilisation concomitante des

personnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et une surveillance de la fonction

antagonistes de l'angiotensine II et des anti-inflammatoires

non stéroïdiens non sélectifs peut accroître

 

 

plus

le risque de détérioration de la fonction rénale, avec une po ibilité d'insuffisance rénale aiguë, et une

augmentation du potassium sérique en particulier ch z l

patients présentant une fonction rénale

préalablement altérée. L'association devra être administrée avec prudence, en particulier chez les

n'est

 

rénale devra être envisagée après l'initiation de l'association thérapeutique, puis périodiquement.

Autres informations sur les interactions de l'irbésartan: dans les études cliniques, la pharmacocinétique de l'irbésartan n'a pas été modifiée par l'administration simultanée d'hydrochlorothiazide. L'irbésartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindre mesure par glucuronidation. Il n'a pas été observé d'interactions ph rmacocinétique et pharmacodynamique significatives quand l'irbésartan a été administré s multanément avec la warfarine, un médicament métabolisé par le

CYP2C9. Les effets

es n ucteurs du CYP2C9, tels que la rifampicine, sur la pharmacocinétique de

l'irbésartan n'ont pas

valués. La pharmacocinétique de la digoxine n'a pas été altérée par

l'administration simultan

e d'irbésartan.

4.6 Fécondité, grossesse et allaitement

médicament

GrossessCe:

L'utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir

rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC lors du 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n'existe pas d'études

épidémiologiques disponibles concernant l'utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement

avec un ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil

métabolites sont excrétés dans le lait (voir rubrique 5.3).
pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez le

de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entrainer une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). (voir rubrique 5.3).

En cas d'exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesse il est recommandé de faire

une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Les nouveau- nés de mère traitée par un ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et

4.4).

Allaitement:

Aucune information n'étant disponible concernant l'utilisation de Sabervel au cours de l'allaitement, Sabervel n'est pas recommandé. Il est conseillé d'utiliser des traitements alternatifsautoriséayant un profil de

sécurité mieux établi au cours de l'allaitement, en particulier pour l'allaitement des nouveau-nés et des prématurés.

On ignore si l'irbesartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait chez la femme. Les données rat, ont montré q e l'irbesartan et ses

Fécondité

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. En se

L'irbesartan n'a pas présenté d'effets sur la fécondité des rats traités et leurs descendances jusqu'aux

doses entrainant les premiers signes de toxicité parentale (voir rubrique 5.3).

 

 

plus

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicul

t à utiliser des machines

n'est

 

des vertiges ou de la fatigue peuvent surv ir lors du traitement.

basant sur ses propriétésmédicamentpharmacodynamiques, il est peu probable que l'irbésartan affecte cette aptitude. Lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, il devra être pris en compte que

4.8 Effets indésirables

Lors des essais cliniques ontrôlés versus placebo, menés chez des patients hypertendus, l'incidence

globale des événements n és rables ne présentaient pas de différence entre le groupe traité par irbésartan (56,2%) et le groupe recevant un placebo (56,5%). Les interruptions de traitement dues aux

événements indésirables d'ordre clinique ou biologique étaient moins fréquentes chez les patients traités par irbésartan (3,3%) que chez les patients sous placebo (4,5%). L'incidence des événements indésirables était indépendante de la posologie (dans la fourchette des posologies recommandées), du sexe, deCel'âg , de l’origine ethnique ou de la durée du traitement.

Chez les patients hypertendus diabétiques présentant une microalbuminurie et une fonction rénale

normale, des vertiges orthostatiques et des hypotensions orthostatiques ont été rapportés chez 0,5% (c'est-à-dire, peu fréquemment) des patients, mais en excès par rapport au placebo.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des études cliniques versus placebo dans lesquelles 1965 patients ont reçu de l'irbésartan. Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénale chronique et une protéinurie patente, les effets indésirables marqués d'une (*) ont été rapportés en plus chez plus de 2% des patients et en excès par rapport au placebo.

La fréquence des effets indésirables listés ci-après est définie selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1.000 à < 1/100); rare (≥ 1/10.000 à

< 1/1.000); très rare (< 1/10.000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables supplémentaires rapportés après commercialisation sont également listés. Ces effets indésirables proviennent des déclarations spontannées.

Affections du système immunitaire:

 

 

 

Fréquence indéterminée:

réactions d'hypersensibilité, telles angio-oedème, rash, urticaire

Troubles du métabolisme et de la nutrition:

 

 

 

Fréquence indéterminée:

hyperkaliémie

 

 

 

Affections du système nerveux

 

 

 

 

Fréquent:

 

sensation de vertige, vertige orthostatique*

Fréquence indéterminée:

vertige, céphalée

 

autorisé

Affections de l'oreille et du labyrinthe:

 

 

 

 

 

Fréquence indéterminée:

acouphène

 

 

 

Affections cardiaques

 

 

 

 

Peu fréquent:

 

tachycardie

 

 

 

Affections vasculaires

 

 

plus

 

Fréquent:

 

hypotension orthostatique*

 

 

 

 

Peu fréquent:

 

bouffée vaso-motrice

 

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

 

Peu fréquent:

 

toux

n'est

 

 

Affections gastro-intestinales

 

 

 

 

 

 

 

Fréquent:

 

nausée/vomissem nt

 

 

Peu fréquent:

 

diarrhée, dyspepsie/brûlure d'estomac

 

taux plasmatiqumédicaments de créatine kinase), crampe musculaire

 

 

Fréquence indéterminée:

dysgueusie

 

 

 

Affections hépatobiliaires

 

 

 

 

Peu fréquent :

 

ictère

 

 

 

Fréquence indéterminée:

hépatite, anomalie de la fonction hépatique

Affections de la peau et du t ssu sous-cutané:

 

 

 

Fréquence indéterminée:

vascularite leukocytoclasique

 

 

Affections musculo-squelettiques et systémiques

 

 

Fréquent:

 

douleur musculo-squelettique*

 

Fréquence indéter

inée:

arthralgie, myalgie (associée dans certains cas à une augmentation des

Ce

 

 

 

 

 

Affections du rein et des voies urinaires:

 

 

 

Fréquence indéterminée:

altération de la fonction rénale y compris des cas d'insuffisance rénale

chez des patients à risque (voir rubrique 4.4)

 

 

 

Affections des organes de reproduction et du sein

 

 

Peu fréquent:

 

dysfonctionnement sexuel

 

 

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

 

 

Fréquent:

 

fatigue

 

 

 

Peu fréquent:

 

douleur thoracique

 

 

Investigations:

 

 

 

 

 

Très fréquent:

Une hyperkaliémie* est survenue plus souvent chez les patients

 

 

 

 

 

diabétiques traités par irbésartan que chez ceux traités par placebo. Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une microalbuminurie et une

 

fonction rénale normale, une hyperkaliémie (≥ 5,5 mEq/l) est survenue

 

chez 29,4% (c'est-à-dire très fréquemment) des patients du groupe

 

irbésartan 300 mg et chez 22% des patients du groupe placebo. Chez les

 

patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénale chronique

 

et une protéinurie patente, une hyperkaliémie (≥ 5,5 mEq/l) est survenue

 

chez 46,3% des patients du groupe irbésartan et 26,3% des patients du

 

groupe placebo.

Fréquent:

des augmentations significatives de la créatine kinase plasmatique ont été

 

observées fréquemment (1,7%) chez les sujets traités par irbésartan.

 

Aucune de ces augmentations n'a été associée à des événements musculo-

 

squelettiques cliniquement identifiables.

 

Chez 1,7% des patients hypertendus ayant une atteinte rénale diabétique

 

autorisé

 

avancée traitée par l'irbésartan, une diminution de l'hémoglobine*, non

cliniquement significative a été observé.

Population pédiatrique:

Dans une étude randomisée ayant inclus 318 enfants et adolescents hypertend s âgés de 6 à 16 ans, les effets indésirables suivants ont été rapportés pendant la phase en double ave gle de 3 semaines: céphalées (7,9%), hypotension (2,2%), vertiges (1,9%), toux (0,9%). D ns la période en ouvert de 26 semaines de cette étude, les anomalies biologiques les plus fréquemment observées ont été des augmentations de la créatinine (6,5%) et des valeurs de CK augmentées chez 2% des enfants recevant le produit.

4.9 Surdosage

plus

 

Aucune toxicité n'a été rapportée suite à l'exposition d adultes à des doses allant jusqu'à 900 mg/jour pendant 8 semaines. En cas de surdosage, les sign s cliniques les plus probables seraient une hypotension et une tachycardie. Une bradycardie pourrait également survenir. Aucune information

Classe pharmacothérapeutique: Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II, code ATC C09C A04.

spécifique n'est disponible sur le traitement en cas de surdosage par l'irbésartan. Le patient doit être

placé sous étroite surveillance et un traiteme

 

n'est

t symptomatique et de soutien devrait être instauré. Des

mesures telles que l'induction de vomiss m

ts et/ou le lavage gastrique sont suggérées. Le charbon

activé peut être utile dans le traitem nt du surdosage. L'irbésartan n'est pas hémodialysable.

5.

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1

Propriétés pharmaco ynamiques

 

 

 

médicament

 

MécanismeCed'action: Irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l'angiotensine-II (type AT1 ), actif par voie orale. Irbésartan bloque tous les effets de l'angiotensine-II, faisant intervenir

les récepteurs AT1, indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine-II. L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine-II (AT1 ) provoque une élévation des taux

plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine-II et une baisse de la concentration plasmatique d'aldostérone. La kaliémie n'est pas modifiée de façon significative par l'irbésartan seul aux doses recommandées. L'irbésartan n'inhibe pas l'ECA (kininase-II), enzyme qui génère la formation d'angiotensine-II et qui dégrade également la bradykinine en métabolites inactifs.

L'irbésartan ne nécessite pas une activation métabolique pour être actif.

Efficacité clinique:

Hypertension

L'irbésartan abaisse la pression artérielle en entraînant des changements minimes de la fréquence cardiaque. La baisse de la pression artérielle est dose-dépendante avec une tendance vers un plateau

aux doses supérieures à 300 mg, en une seule prise par jour. Des doses de 150 à 300 mg, en une prise quotidienne, abaissent les valeurs de la pression artérielle, en position couchée ou assise, en moyenne de 8-13/5-8 mm Hg (PAS/PAD) à la 24ème heure après la prise (vallée). Cette baisse est supérieure à celle observée sous placebo.

La baisse maximale de la pression artérielle est obtenue dans les 3 à 6 heures après l'administration du produit. L'effet antihypertenseur se maintient pendant au moins 24 heures. A 24 heures, la baisse de la

pression artérielle est encore de 60 à 70% des chiffres diastolique et systolique au pic, aux doses recommandées. Une dose de 150 mg, en une prise par jour, produit des effets similaires sur la pression

artérielle 24 heures après la prise (vallée) et sur la pression artérielle moyenne sur 24 heures que la même dose répartie en 2 prises par jour.

L'effet antihypertenseur d’irbésartan se manifeste en une à deux semaines, l'effet maximal étant observé quatre à six semaines après le début du traitement. Les effets antihypertenseurs se maintiennent lors des traitements au long cours. La pression artérielle revient progressivement à son

état initial après arrêt du traitement. Un arrêt du traitement n'entraîne pas d'effet rebond. Les effets antihypertenseurs de l'irbésartan et des diurétiques thiazidiques sont additifs. Chez les pat ents qui ne

sont pas contrôlés de façon adéquate par l'irbésartan seul, l'addition d'une faible d se d'hydrochlorothiazide (12,5 mg) à l'irbésartan en une prise quotidienne prod it ne baisse plus importante de la PA, ajustée par rapport au placebo, 24 heures après la prise (vallée), de 7-10/3-6 mm Hg (PAS/PAD).

L'efficacité d’irbésartan est indépendante de

l'âge ou du sexe. Comme pour les autres médicaments

agissant sur le système rénine-angiotensine,

autorisé

les patients noirs hypertendus présentent une réponse

notablement moindre à l'irbésartan administré seul. Quand l'irbésartan est administré en association avec une faible dose d'hydrochlorothiazide (par exem e 12,5 mg par jour), la réponse

antihypertensive des patients noirs rejoint celle des pa ien s blancs. Il n'y a pas d'effet cliniquement

significatif sur l'uricémie ou sur l'uricurie.

plus

n'est

 

Population pédiatrique

période de trois semaines. A la fin d s trois semaines, la baisse moyenne par rapport à la valeur initiale du critère principal d'efficacité, pression artérielle systolique en position assise à la vallée (PAS ass),

La baisse de pression artérielle obtenue après titration avec des doses cibles d'irbésartan de 0,5 mg/kg (faible), 1,5 mg/kgmédicament(moyenne) et 4,5 mg/kg (for e) a été évaluée chez 318 enfants et adolescents hypertendus ou à risque (diabétiques, a técéde ts familiaux d'hypertension) âgés de 6 à 16 ans sur une

était de 11,7 mm Hg (faible dose), 9,3 m Hg (dose moyenne) et 13,2 mm Hg (forte dose). Aucune différence significative n'a été mise en évidence entre ces doses. La baisse moyenne ajustée de la

pression artérielle diastolque en position assise à la vallée (PAD ass) était la suivante: 3,8 mm Hg

(faible dose), 3,2 mm Hg ( ose moyenne), 5,6 mm Hg (forte dose). Sur une période ultérieure de deux semaines pendant laquelle les patients ont été re-randomisés sous la substance active ou le placebo, les

patients sous placebo ont eu une augmentation de la PAS ass de 2,4 mm Hg et de la PAD ass de 2,0 mm Hg comparée à une modification de +0,1 et - 0,3 mm Hg respectivement pour les patients sous irbésartan toutes doses (voir rubrique 4.2).

HypertensionCe t diabète de type 2 avec atteinte rénale

L'étude "Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)" montre que l'irbésartan ralentit la progression

de l'atteinte rénale chez des patients ayant une insuffisance rénale chronique et une protéinurie avérée. IDNT est une étude de morbi-mortalité en double aveugle, contrôlée, comparant irbésartan,

amlodipine et un placebo. Les effets à long terme (en moyenne 2,6 ans) d’irbésartan sur la progression de l'atteinte rénale et sur la mortalité toute cause ont été étudiés chez 1.715 patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant une protéinurie ≥ 900 mg/jour et une créatininémie comprise entre 1,0 et

3,0 mg/dl. Les patients ont reçu des doses progressives, en fonction de la tolérance, de 75 mg jusqu'à une dose d'entretien de 300 mg d'irbésartan, de 2,5 mg jusqu'à une dose de 10 mg d'amlodipine, ou un

placebo. Dans tous les groupes de traitement, les patients ont reçu en général 2 à 4 antihypertenseurs (par exemple diurétiques, bêtabloquants, alpha-bloquants) afin d'atteindre un objectif tensionnel

prédéfini ≤ 135/85 mm Hg ou une réduction de 10 mm Hg de la pression artérielle systolique si celle- ci était > 160 mm Hg à l'état basal. Soixante pour cent (60%) des patients du groupe placebo ont atteint cet objectif tensionnel et respectivement 76% et 78% dans les groupes irbésartan et amlodipine.

L'irbésartan a réduit significativement le risque relatif du critère principal combiné: doublement de la créatininémie, insuffisance rénale terminale (IRT) ou mortalité toute cause. Environ 33% des patients

du groupe irbésartan ont atteint ce critère principal combiné rénal comparativement à 39% et 41% dans les groupes placebo et amlodipine [réduction du risque relatif de 20% versus placebo (p= 0,024) et réduction du risque relatif de 23% par rapport à l'amlodipine (p= 0,006)]. Lors de l'analyse individuelle des composants du critère principal, aucun effet sur la mortalité toute cause n'a été observé, alors qu'une tendance positive sur la réduction de l'IRT et une réduction significative du doublement de la créatininémie ont été observées.

L'effet du traitement a été évalué dans des sous-groupes tenant compte du sexe, de l’origine ethnique, de l'âge, de la durée du diabète, de la pression artérielle à l'état basal, de la créatininémie et du taux d'albuminurie. Chez les femmes et dans le sous-groupe des patients noirs, qui représentaient respectivement 32% et 26% de la population totale de l'étude, le bénéfice rénal n'était pas évident, bien que les intervalles de confiance ne l'excluaient pas. De même pour le critère secondaire constitué des événements cardiovasculaires fatals ou non, il n'y a pas eu de différence entre les trois groupes sur la

population totale, alors qu'une augmentation de l'incidence d'infarctus du myocarde non mortels a été observée chez les femmes et qu'une diminution de l'incidence d'infarctus du myoca de non mortels a

été observée chez les hommes dans le groupe irbésartan versus le traitement comp r ant le placebo. Une augmentation de l'incidence d'infarctus du myocarde non mortels et d'acciden s vasculaires cérébraux a été observée chez les femmes dans le groupe de traitement comportant irbésartan versus le groupe de traitement comportant amlodipine, alors que les hospitalisations pour insuffisance cardiaque

L'étude "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes

ont été réduites sur la population globale. Toutefois, aucune explication particulière de ces résultats

chez la femme n'a été identifiée.

plus

autorisé

 

 

 

Mellitus (IRMA 2)" montre que l'irbésartan 300 mg retarde la rogression vers une protéinurie avérée chez des patients ayant une microalbuminurie. n'estIRMA 2 est une étude de morbidité, en double aveugle,

contrôlée versus placebo, menée chez 590 patients ayant un diabète de type 2, une microalbuminurie (30-300 mg/jour) et une fonction rénale normale (créatininémie ≤ 1,5 mg/dl chez les hommes et < 1,1 mg/dl chez les femmes). L'étude a évalué les effets à long terme (2 ans) d’irbesartan sur la progression

vers une protéinurie clinique (avérée) (taux d'excretion urinaire d'albumine (TEUA) > 300 mg/jour et

augmentation dumédicamentTEUA d'au moins 30% de la valeur basale). L'objectif tensionnel prédéfini était

≤ 135/85 mm Hg. D'autres antihypertenseurs (à l'exception des inhibiteurs de l'enzyme de conversion,

des antagonistes des récepteurs de l'angiot si e II, et des inhibiteurs calciques de type dihydropyridine) étaient ajoutés si b soin pour permettre l'atteinte de l'objectif tensionnel. Alors qu'une pression artérielle comparable a été atteinte dans tous les groupes de traitement, moins de

patients ont atteint le critère de protéinurie avérée dans le groupe irbésartan 300 mg (5,2%) que dans les groupes placebo (14,9%) ou irbésartan 150 mg (9,7%), démontrant ainsi pour la plus haute dose

une réduction du risque relat f de 70% versus placebo (p= 0,0004). Une amélioration concomitante du taux de filtration glom rulaire (TFG) n'a pas été observée pendant les trois premiers mois de

traitement. Le ralentissement de la progression vers une protéinurie clinique a été évidente dès le troisième mois et s'est poursuivi sur une période de 2 ans. Une régression vers une albuminurie normale (< 30 g/jour) a été plus fréquente dans le groupe irbesartan300 mg (34%) que dans le

L’utilisationCede l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des

groupe plac bo (21%).

récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global

Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes). L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie

cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a

été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de

leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire

et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels

que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

métabolisé par le foie par glucuroconjugaison et oxydation. Le métabolite autorisécirculant principal est le glucuronide d'irbésartan (approximativement 6%). Des études in vitro ont montré que l'irbésartan est

L'irbésartan est bien absorbé après administration orale: des études de la biodisponibil té ab olue donnent des valeurs d'environ 60-80%. La prise concomitante d'aliments ne modifie pas de façon

significative la biodisponibilité de l'irbésartan. La liaison aux protéines plasma iques est de l'ordre de 96%, avec une liaison négligeable aux cellules sanguines. Le volume de distrib i n est de 53-93

litres. Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au 14C, 80 à 85% de la

radioactivité plasmatique circulante peuvent être attribués à l'irbésartan inch ngé. L'irbésartan est

L'irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proporplusionnelle à la dose dans une fourchette

oxydé principalement par l'isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450. L'isoenzyme CYP3A4 a un effet négligeable.

clairance totale et la clairance rénale sont respecn'estivement de 157-176 et 3-3,5 ml/min. La demi-vie d'élimination terminale de l'irbésartan est 11-15 heures. Les concentrations plasmatiques à l'état

de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à 600 mg (d ux fois la dose maximale recommandée), on

observe une augmentation moins que proportionnelle de l'absorption orale: la cause en est inconnue. Les pics de concentration plasmatique sont attei ts 1,5 à 2 heures après administration orale. La

d'équilibre sont atteintes trois jours après le début d'un traitement en une seule prise par jour. Une accumulation limitée d'irbésartan (< 20%) st observée dans le plasma après administration répétée d'une dose unique par jour. Dans une étude, des concentrations plasmatiques d'irbésartan un peu plus élevées furent observées chez des femmes hypertendues. Cependant, il n'y a pas eu de différence

concernant la demi-vie et l'a

umulation d'irbésartan. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire

chez la femme. Les valeurs

es AUC et Cmax de l'irbésartan furent un peu plus grandes chez les sujets

âgés (≥ 65 ans) que chez les sujets jeunes (18-40 ans). Cependant, la demi-vie terminale ne fut pas

dans les urin s t la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieure à 2% de la dose est excrétée dans les urines sous forme d'irbésartan inchangé.

significativement

modifi e. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez la personne âgée.

L'irbésartan et ses

étabolites sont éliminés par voie biliaire et rénale. Après administration orale ou

médicament14

intravein use d'irbésartan marqué au

C, approximativement 20% de la radioactivité sont retrouvés

Ce

 

 

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l'irbésartan a été évaluée chez 23 enfants hypertendus après l'administration de doses d'irbésartan quotidiennes uniques ou multiples (2 mg/kg) jusqu'à une dose quotidienne maximale de 150 mg pendant quatre semaines. Parmices 23 enfants, 21 étaient évaluables pour une comparaison avec les données pharmacocinétiques chez l'adulte (douze enfants de plus de 12 ans, neuf enfants entre 6 et 12 ans). Les résultats montrent que le Cmax, l'AUC et les taux de clairance étaient

comparables à ceux observés chez des adultes recevant 150 mg d'irbésartan par jour. Une accumulation limitée d'irbésartan (18%) dans le plasma a été observée avec des doses répétées en une

prise par jour.

Insuffisance rénale: les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas significativement modifiés chez les insuffisants rénaux ou chez les patients soumis à une hémodialyse. L'irbésartan n'est

pas épuré par hémodialyse.

Insuffisance hépatique: les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas modifiés de façon significative chez les patients présentant une cirrhose du foie légère à modérée. Aucune étude n'a été menée chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

5.3 Données de sécurité précliniques

Aucune toxicité anormale systémique ou ciblée sur un organe n'a été mise en évidence aux posologies cliniquement appropriées. Dans les études non cliniques de sécurité, de fortes doses d'irbésartan (≥ 250 mg/kg/jour chez le rat et ≥ 100 mg /kg/jour chez le macaque) ont causédes réductions sur la lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). A très forte dose (≥ 500 mg/kg/jour), des modifications dégénératives du rein (telles que néphrite interstitielle, distension tubulaire, pr sence

de basophiles dans les tubules, augmentation des concentrations plasmatiques d'urée et de créatinine) furent induites par l'irbésartan chez le rat et le macaque. Ces effets furent considérés comme

secondaires à une diminution de la perfusion rénale due aux effets hypotenseurs du médicament. De plus, l'irbésartan a induit une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomér laires (chez le rat à doses ≥ 90 mg/kg/jour et chez le macaque à doses ≥ 10 mg/kg/jour). L'action pharmacologique de l'irbésartan a été considérée comme étant la cause de toutes ces modific tions. Chez l'homme, aux

doses thérapeutiques d'irbésartan, une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires ne

parait pas avoir d'implication.

autorisé

 

L'irbésartan n'a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicité et carcinogénicité.

 

plus

Dans les études cliniques menées chez le rat male et femelle, la fécondité et la performance de

reproduction n'ont pas été affectées même à des n'estdos orales d'irbesartan entrainant une certaine

toxicité parentale (de 50 à 650 mg/kg/jour) y compris la mortalité à la dose la plus élevée. Aucun effet

significatif n'a été observé sur le nombre de corpora lutea, d'implants ou de foetus vivants. L'irbesartan

6.

 

médicament

DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1

Liste des excipients

 

Ce

 

n'a pas affecté la survie, le développement et la reproduction de la descendance. Les études chez l'animal démontrent que l'irbesartan radiomarqué est détecté dans les foetus chez le rat et chez le lapin.

Chez la rate allaitante, l'irbesartan est xcrété dans le lait.

Les études menées chez l'animal avec l'irbésartan ont mis en évidence des effets toxiques transitoires (augmentation de la formation de c vernes au niveau rénal et pelvien, hydro-uretère ou oedème sous cutanés) chez les foetus de rats. Ces effets n'étaient plus retrouvés après la naissance. Chez le lapin,

des avortements ou des résorptions précoces ont été observés à des doses entraînant des effets toxiques importants y compris l taux pour la mère. Aucun effet tératogène n'a été constaté chez le rat ou le

lapin.

Noyau du comprimé:

Lactose monohydraté

Cellulose microcristalline

Croscarmellose sodique

Silice colloïdale anhydre

Hypromellose

Stéarate de magnésium.

Pelliculage:

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 400

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

4 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boite de 28, 56, 90 ou 98 comprimés pelliculés PVC/PVDC-Aluminium/PVDC Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

autorisé

6.6Précautions particulières d'élimination

 

 

plus

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Pharmathen S.A.

n'est

 

 

 

6, Dervenakion str., 153 51 Pallini

Attiki, Grèce médicament

Tel.: +30 210 66 65 067

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/12/765/003

EU/1/12/765/004

EU/1/12/765/008

EU/1/12/765/011

9. DATECeDE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L'AUTORISATION

Date de première Autorisation : 13 Avril 2012

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Sabervel 300 mg comprimés pellicules.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pellicule contient 300 mg d'irbésartan.

Excipient à effet notoire

80 mg de lactose monohydrate par comprimé pelliculé. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.

FORME PHARMACEUTIQUE

autorisé

Comprimé pelliculé.

Blanc, concave, rond, comprimé pelliculé avec 11 mm de diamètre.

4.

DONNÉES CLINIQUES

 

4.1 Indications thérapeutiques

n'est

plus

Sabervel est indiqué chez l'adulte dans le traitement de l'hyper ension artérielle essentielle. Il est

également indiqué dans le traitement de l'atteinte rénale chez les patients adultes hypertendus

diabétiques de type 2, dans le cadre de la prise en charge par un médicament antihypertenseur (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d'administration

Posologie

La posologie initiale et d'entretien h bituelle recommandée est de 150 mg, administrée en une seule prise par jour, au cours ou en dehors des repas. Sabervel à la dose de 150 mg une fois par jour permet généralement un meilleur contrôle de la pression artérielle sur 24 heures que la dose de 75 mg.

Chez les patientsmédicamentinsuffisamment contrôlés à la dose de 150 mg une fois par jour, la posologie peut être augmCentée à 300 mg ou un autre agent antihypertenseur peut être ajouté (voir rubriques 4.3, 4.4,

Cependant, l'initiation

u traitement avec 75 mg par jour pourra être envisagée particulièrement chez

les patients hémodialys

s ou les patients âgés de plus de 75 ans.

4.5 et 5.1). En particulier, il a été démontré que l'addition d'un diurétique tel que l'hydrochlorothiazide a un effet additif avec Sabervel (voir rubrique 4.5).

Chez les patients hypertendus diabétiques de type 2, le traitement doit être initié à la dose de 150 mg d'irbésartan une fois par jour et augmenté à 300 mg une fois par jour, dose d'entretien préférable pour le traitement de l'atteinte rénale. La démonstration du bénéfice rénal de Sabervel chez les patients hypertendus diabétiques de type 2 est basée sur des études dans lesquelles l'irbésartan était utilisé, si nécessaire, en addition à d'autres antihypertenseurs pour atteindre un objectif tensionnel (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Populations particulières

Insuffisance rénale: aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Une dose de départ plus faible (75 mg) devra être envisagée chez les patients sous

hémodialyse (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique: aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'y a pas d'expérience clinique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Sujet âgé: en dehors du sujet âgé de plus de 75 ans, chez lequel le traitement pourra être initié à la dose de 75 mg/j, aucune adaptation posologique n'est habituellement nécessaire chez le sujet âgé.

Populationpédiatrique: l'efficacité et la tolérance d'Sabervel chez l'enfant âgé de 0 à 18 ans n'a pas été établie. Les données disponibles sont décrites dans les sections 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune

recommandation de posologie ne peut être faite.

autorisé

Mode d'administration

Voie orale.

4.3 Contre-indications

plus

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des des excipients (voir rubrique 6.1). Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

L’association de Sabervel à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m ) (voirn'estrubriques 4.5 et 5.1).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d mploi

Hypovolémie:médicamentune hypotension symptoma ique, en particulier après la première dose, peut survenir chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou une hypovolémie secondaire à un traitement

diurétique intensif, une alimentation hyposodée, une diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies doivent être corrigées avant l'administration de Sabervel.

Hypertension artérielle rénov scul ire: il existe un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose artérielle

rénale sur rein fonctionnel un que, reçoivent des médicaments qui agissent sur le système rénine- angiotensine-aldost rone. Bien que cela n'ait pas été documenté avec Sabervel, un phénomène

similaire est à prévoir avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II.

Insuffisance rénale et transplantation rénale: quand Sabervel est utilisé chez les patients présentant une altérationCede la fonction rénale, un contrôle périodique du potassium et de la créatinine sériques est recommandé. Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation de Sabervel chez les patients ayant eu une transplantation rénale récente.

Patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant une atteinte rénale: dans une analyse faite sur une étude menée chez des patients ayant une atteinte rénale avancée, les effets de l'irbésartan à la fois sur les événements rénaux et cardiovasculaires n'ont pas été uniformes à travers tous les sous-groupes. En particulier, ils sont apparus moins favorables chez les femmes et chez les patients non-blancs (voir rubrique 5.1).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas

recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Hyperkaliémie: comme avec les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine- aldostérone, une hyperkaliémie peut survenir au cours d'un traitement par Sabervel, en particulier en

présence d'une insuffisance rénale, d'une protéinurie avérée liée à une atteinte rénale due au diabète, et/ou d'une insuffisance cardiaque. Un contrôle rapproché du potassium sérique chez ces patients à

risque est recommandé (voir rubrique 4.5).

Lithium: l'association du lithium et de Sabervel est déconseillée (voir rubrique 4.5).

autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de ténose aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophiqueautorisé: comme avec les

Hyperaldostéronisme primaire: les patients avec hyperaldostéronisme primaire ne rép ndent généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine. En conséquence, l'utilisation de Sabervel n'est pas recommandée.

Général: chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonctionplusrénale dépendent de façon

prédominante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une ma adie rénale sous-jacente, y compris

une sténose des artères rénales), le traitement par inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou

antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II agissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou, rarement, àn'estune in uffi ance rénale aiguë. Comme avec n'importe quels agents antihypertenseurs, une baisse brutale de la pr ion artérielle chez des patients porteurs d'une cardiopathie ischémique ou d'une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraîner un

infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Comme observémédicamentavec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, l'irbésartan et les autres antagonistes de l'angiotensine semblent moins efficaces pour baisser la pression artérielle chez les sujets noirs par

rapport aux sujets non-noirs, probabl m t à cause d'une plus forte prévalence d'un taux de rénine bas dans la population hypertendue noire (voir rubrique 5.1).

Grossesse: les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII) ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A mo ns que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est

recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un m icament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de

diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

LactoseCe: n raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénital , de syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose ou de déficit en lactase.

Population pédiatrique: l'irbésartan a été étudié dans des populations pédiatriques de 6 à 16 ans mais les données actuelles sont insuffisantes pour supporter une extension d'utilisation chez l'enfant jusqu'à

ce que des données complémentaires soient disponibles (voir rubriques 4.8, 5.1 et 5.2).

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction

Diurétiques et autres antihypertenseurs: d'autres agents antihypertenseurs peuvent augmenter les effets

hypotenseurs de l'irbésartan. Cependant irbésartan a été associé sans problème à d'autres antihypertenseurs tels que des bêtabloquants, des antagonistes calciques à longue durée d'action et des

diurétiques thiazidiques. Un traitement antérieur par des diurétiques à une dose élevée peut provoquer une hypovolémie et un risque d'hypotension lorsqu'un traitement par Sabervel est mis en route (voir rubrique 4.4).

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine- angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Supplémentation en potassium ou diurétiques épargneurs de potassium: en vertu de l'expérience acquise avec les autres substances intervenant dans le système rénine-angiotensine, l'administration

concomitante de Sabervel avec des diurétiques d'épargne potassique, une supplémentation en potassium, des sels de régime contenant du potassium ou d'autres médicaments qui peuvent augmenter les taux de potassium sérique (par exemple héparine) peut entraîner une élévation de la kaliémie, et donc n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Lithium: des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lth um ont été rapportées avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion. A ce jour, des effets simila es ont été très

rarement rapportés avec l'irbésartan. Par conséquent, cette association est déconseillée (voir rubrique 4.4). Si l'association se révèle nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est rec mmandée.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens: lorsque les antagonistes de l'angiotensine II sont administrés

non stéroïdiens non sélectifs), une atténuation de l'effet antihypertense r de l'irbésartan peut se produire.

simultanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (c'est-à-dire les inhibiteurs sélectifs de la

 

autorisé

cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jo r) et les anti-inflammatoires

plus

 

Comme avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, l'utilisation concomitante des

n'est

 

antagonistes de l'angiotensine II et des anti-inflammatoires

non stéroïdiens non sélectifs peut accroître

le risque de détérioration de la fonction rénale, av c une po

 

ibilité d'insuffisance rénale aiguë, et une

augmentation du potassium sérique en particulier ch z l s patients présentant une fonction rénale

préalablement altérée. L'association devra être admi istrée avec prudence, en particulier chez les

personnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et une surveillance de la fonction rénale devra être envisagée après l'initiation de l'association thérapeutique, puis périodiquement.

Autres informations sur les interactions de l'irbésartan: dans les études cliniques, la pharmacocinétique de l'irbésartan n'a pas été modifiée par l'administration simultanée d'hydrochlorothiazide. L'irbésartan est principalement métabolisé p r le CYP2C9 et dans une moindre mesure par glucuronidation. Il n'a pas été observé d'interact ons pharmacocinétique et pharmacodynamique significatives quand l'irbésartan a été administré s multanément avec la warfarine, un médicament métabolisé par le

CYP2C9. Les effets

es in ucteurs du CYP2C9, tels que la rifampicine, sur la pharmacocinétique de

l'irbésartan n'ont pas

té valués. La pharmacocinétique de la digoxine n'a pas été altérée par

l'administration si ultanée d'irbésartan.

4.6 Fécondité,médicamentgrossesse et allaitement

Grossesse:

 

 

Ce

 

L'utilisation

des ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4).

L'utilisation

des ARAII est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir

rubriques 4.3 et 4.4).

 

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC lors du 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite

augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n'existe pas d'études épidémiologiques disponibles concernant l'utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse,

cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement avec un ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil

métabolites sont excrétés dans le lait (voir rubrique 5.3).
pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez le

de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entrainer une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). (voir rubrique 5.3).

En cas d'exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesse il est recommandé de faire

une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Les nouveau- nés de mère traitée par un ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et

4.4).

Allaitement:

Aucune information n'étant disponible concernant l'utilisation de Sabervel au cours de l'allaitement, Sabervel n'est pas recommandé. Il est conseillé d'utiliser des traitements alternatifsautoriséayant un profil de

sécurité mieux établi au cours de l'allaitement, en particulier pour l'allaitement des nouveau-nés et des prématurés.

On ignore si l'irbesartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait chez la femme. Les données rat, ont montré q e l'irbesartan et ses

Fécondité

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utilis r des machines n'ont pas été étudiés. En se

L'irbesartan n'a pas présenté d'effets sur la fécondité des rats traités et leurs descendances jusqu'aux

doses entrainant les premiers signes de toxicité parentale (voir rubrique 5.3).

 

plus

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à u iliser des machines

n'est

 

4.8 Effets indésirables

Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, menés chez des patients hypertendus, l'incidence globale des événements ndés rables ne présentaient pas de différence entre le groupe traité par irbésartan (56,2%) et le groupe recevant un placebo (56,5%). Les interruptions de traitement dues aux

événements indésirables 'ordre clinique ou biologique étaient moins fréquentes chez les patients

traités par irbésartan (3,3%) que chez les patients sous placebo (4,5%). L'incidence des événements indésirables était indépendante de la posologie (dans la fourchette des posologies recommandées), du sexe, de l'âge, de l’origine ethniqueou de la durée du traitement.

basant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que l'irbésartan affecte cette aptitude. Lorsmédicamentde la conduite de véhicules ou l'u ilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges ou de la fatigue peuvent surve ir lors du traitement.

Chez lesCepati nts hypertendus diabétiques présentant une microalbuminurie et une fonction rénale normale, des vertiges orthostatiques et des hypotensions orthostatiques ont été rapportés chez 0,5% (c'est-à-dire, peu fréquemment) des patients, mais en excès par rapport au placebo.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des études cliniques versus placebo dans lesquelles 1965 patients ont reçu de l'irbésartan. Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénale chronique et une protéinurie patente, les effets indésirables marqués d'une (*) ont été rapportés en plus chez plus de 2% des patients et en excès par rapport au placebo.

La fréquence des effets indésirables listés ci-après est définie selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1.000 à < 1/100); rare (≥ 1/10.000 à <

1/1.000); très rare (< 1/10.000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables supplémentaires rapportés après commercialisation sont également listés. Ces effets indésirables proviennent des déclarations spontannées.

Affections du système immunitaire:

 

 

 

Fréquence indéterminée:

réactions d'hypersensibilité, telles angio-oedème, rash, urticaire

Troubles du métabolisme et de la nutrition:

 

 

 

Fréquence indéterminée:

hyperkaliémie

 

 

 

Affections du système nerveux

 

 

 

 

Fréquent:

 

 

sensation de vertige, vertige orthostatique*

Fréquence indéterminée:

vertige, céphalée

 

 

Affections de l'oreille et du labyrinthe:

 

 

autorisé

Fréquence indéterminée:

acouphène

 

 

 

 

 

Affections cardiaques

 

 

 

 

Peu fréquent:

 

 

tachycardie

 

 

 

Affections vasculaires

 

 

 

 

Fréquent:

 

 

hypotension orthostatique*

plus

 

Peu fréquent:

 

 

bouffée vaso-motrice

 

 

 

 

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

 

Peu fréquent:

 

 

toux

n'est

 

 

Affections gastro-intestinales

 

 

 

 

 

 

 

Fréquent:

 

 

nausée/vomissem nt

 

 

Peu fréquent:

 

 

diarrhée, dyspepsi /brûlure d'estomac

 

Fréquence indéterminée:

dysgueusie

 

 

 

 

médicament

 

 

 

Affections hépatobiliaires

 

 

 

 

Peu fréquent :

 

 

ictère

 

 

 

Fréquence indéterminée:

hépatit , anomalie de la fonction hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

 

 

 

Fréquence indéterminée:

vascularite leukocytoclasique

 

 

Affections musculo-squelettiques et systémiques

 

 

Fréquent:

 

 

douleur musculo-squelettique*

 

Fréquence indéter

inée:

arthralgie, myalgie (associée dans certains cas à une augmentation des

taux plasmatiques de créatine kinase), crampe musculaire

 

 

Affections du r in et des voies urinaires:

 

 

 

Fréquence indéterminée:

altération de la fonction rénale y compris des cas d'insuffisance rénale

chez desCepatients à risque (voir rubrique 4.4)

 

 

 

Affections des organes de reproduction et du sein

 

 

Peu fréquent:

 

 

dysfonctionnement sexuel

 

 

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

 

 

Fréquent:

 

 

fatigue

 

 

 

Peu fréquent:

 

 

douleur thoracique

 

 

Investigations:

 

 

 

 

 

Très fréquent:

 

Une hyperkaliémie* est survenue plus souvent chez les patients

 

 

diabétiques traités par irbésartan que chez ceux traités par placebo. Chez

les patients hypertendus diabétiques ayant une microalbuminurie et une fonction rénale normale, une hyperkaliémie (≥ 5,5 mEq/l) est survenue

 

chez 29,4% (c'est-à-dire très fréquemment) des patients du groupe

 

irbésartan 300 mg et chez 22% des patients du groupe placebo. Chez les

 

patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénale chronique

 

et une protéinurie patente, une hyperkaliémie

(≥ 5,5 mEq/l) est survenue

 

chez 46,3% des patients du groupe irbésartan et 26,3% des patients du

 

groupe placebo.

 

Fréquent:

des augmentations significatives de la créatine kinase plasmatique ont été

 

observées fréquemment (1,7%) chez les sujets traités par irbésartan.

 

Aucune de ces augmentations n'a été associée à des événements musculo-

 

squelettiques cliniquement identifiables.

 

 

Chez 1,7% des patients hypertendus ayant une atteinte rénale diabétique

 

avancée traitée par l'irbésartan, une diminution

de l'hémoglobine*, non

 

cliniquement significative a été observé.

autorisé

 

 

Population pédiatrique:

Dans une étude randomisée ayant inclus 318 enfants et adolescents hypertendus âgés de 6 à 16 ans, les effets indésirables suivants ont été rapportés pendant la phase en double ave gle de 3 semaines: céphalées (7,9%), hypotension (2,2%), vertiges (1,9%), toux (0,9%). Dans la période en ouvert de 26 semaines de cette étude, les anomalies biologiques les plus fréquemment observées ont été des augmentations de la créatinine (6,5%) et des valeurs de CK augmentées chez 2% des enfants recevant le produit.

4.9 Surdosage

plus

 

Aucune toxicité n'a été rapportée suite à l'exposition d'adul es à des doses allant jusqu'à 900 mg/jour

 

n'est

pendant 8 semaines. En cas de surdosage, les sign s cliniques les plus probables seraient une

hypotension et une tachycardie. Une bradycardie pourrait également survenir. Aucune information

mesures telles que l'induction de vomisseme ts et/ou le lavage gastrique sont suggérées. Le charbon activé peut être utile dans le traitem nt du surdosage. L'irbésartan n'est pas hémodialysable.

spécifique n'est disponible sur le traitement en cas de surdosage par l'irbésartan. Le patient doit être placé sous étroitemédicamentsurveillance et un traitement symptomatique et de soutien devrait être instauré. Des

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacoth rapeutique: Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II, code ATC C09C A04.

MécanismeCed'action: Irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l'angiotensine-II (type AT1 ), actif par voie orale. Irbésartan bloque tous les effets de l'angiotensine-II, faisant intervenir les récepteurs AT1, indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine-II.

L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine-II (AT1 ) provoque une élévation des taux plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine-II et une baisse de la concentration plasmatique

d'aldostérone. La kaliémie n'est pas modifiée de façon significative par l'irbésartan seul aux doses recommandées. L'irbésartan n'inhibe pas l'ECA (kininase-II), enzyme qui génère la formation d'angiotensine-II et qui dégrade également la bradykinine en métabolites inactifs. L'irbésartan ne nécessite pas une activation métabolique pour être actif.

Efficacité clinique:

Hypertension

L'irbésartan abaisse la pression artérielle en entraînant des changements minimes de la fréquence cardiaque. La baisse de la pression artérielle est dose-dépendante avec une tendance vers un plateau

aux doses supérieures à 300 mg, en une seule prise par jour. Des doses de 150 à 300 mg, en une prise quotidienne, abaissent les valeurs de la pression artérielle, en position couchée ou assise, en moyenne

de 8-13/5-8 mm Hg (PAS/PAD) à la 24ème heure après la prise (vallée). Cette baisse est supérieure à celle observée sous placebo.

La baisse maximale de la pression artérielle est obtenue dans les 3 à 6 heures après l'administration du produit. L'effet antihypertenseur se maintient pendant au moins 24 heures. A 24 heures, la baisse de la pression artérielle est encore de 60 à 70% des chiffres diastolique et systolique au pic, aux doses recommandées. Une dose de 150 mg, en une prise par jour, produit des effets similaires sur la pression

artérielle 24 heures après la prise (vallée) et sur la pression artérielle moyenne sur 24 heures que la même dose répartie en 2 prises par jour.

L'effet antihypertenseur d’irbésartan se manifeste en une à deux semaines, l'effet maximal étant observé quatre à six semaines après le début du traitement. Les effets antihypertenseurs se maintiennent lors des traitements au long cours. La pression artérielle revient progressivement à son

état initial après arrêt du traitement. Un arrêt du traitement n'entraîne pas d'effet rebond. Les effets

notablement moindre à l'irbésartan administré seul. Quand l'irbésartan eautorisét administré en association avec une faible dose d'hydrochlorothiazide (par exemple 12,5 mg par jour), la réponse

antihypertenseurs de l'irbésartan et des diurétiques thiazidiques sont additifs. Chez les patients qui ne

sont pas contrôlés de façon adéquate par l'irbésartan seul, l'addition d'une faible dose d'hydrochlorothiazide (12,5 mg) à l'irbésartan en une prise quotidienne produit une ba sse plus

importante de la PA, ajustée par rapport au placebo, 24 heures après la prise (vallée), de 7-10/3-6 mm

Hg (PAS/PAD).

L'efficacité d’irbésartan est indépendante de l'âge ou du sexe. Comme po r les autres médicaments

agissant sur le système rénine-angiotensine, les patients noirs hypertendus présentent une réponse

Population pédiatrique

n'est

plus

 

antihypertensive des patients noirs rejoint celle des patients b ancs. Il n'y a pas d'effet cliniquement significatif sur l'uricémie ou sur l'uricurie.

La baisse de pression artérielle obtenue après titration av c des doses cibles d'irbésartan de 0,5 mg/kg (faible), 1,5 mg/kg (moyenne) et 4,5 mg/kg (forte) a été évaluée chez 318 enfants et adolescents

hypertendus ou à risque (diabétiques, antécéde ts familiaux d'hypertension) âgés de 6 à 16 ans sur une

période de troismédicamentsemaines. A la fin des trois semaines, la baisse moyenne par rapport à la valeur initiale du critère principal d'efficacité, pression artérielle systolique en position assise à la vallée (PAS ass),

était de 11,7 mm Hg (faible dose), 9,3 mm Hg (dose moyenne) et 13,2 mm Hg (forte dose). Aucune différence significative n'a été mise n évid nce entre ces doses. La baisse moyenne ajustée de la pression artérielle diastolique en position assise à la vallée (PAD ass) était la suivante: 3,8 mm Hg (faible dose), 3,2 mm Hg (dose moyenne), 5,6 mm Hg (forte dose). Sur une période ultérieure de deux semaines pendant laquelle les patients ont été re-randomisés sous la substance active ou le placebo, les

patients sous placebo ont eu une augmentation de la PAS ass de 2,4 mm Hg et de la PAD ass de 2,0 mm Hg comparée à une mo ification de +0,1 et - 0,3 mm Hg respectivement pour les patients sous

irbésartan toutes doses (voir rubrique 4.2).

Hypertension et diabète de type 2 avec atteinte rénale

L'étudeCe"Irb sartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)" montre que l'irbésartan ralentit la progression de l'atteinte rénale chez des patients ayant une insuffisance rénale chronique et une protéinurie avérée. IDNT est une étude de morbi-mortalité en double aveugle, contrôlée, comparant irbésartan,

amlodipine et un placebo. Les effets à long terme (en moyenne 2,6 ans) d’irbésartan sur la progression de l'atteinte rénale et sur la mortalité toute cause ont été étudiés chez 1.715 patients hypertendus

diabétiques de type 2 ayant une protéinurie ≥ 900 mg/jour et une créatininémie comprise entre 1,0 et

3,0 mg/dl. Les patients ont reçu des doses progressives, en fonction de la tolérance, de 75 mg jusqu'à une dose d'entretien de 300 mg d'irbésartan, de 2,5 mg jusqu'à une dose de 10 mg d'amlodipine, ou un placebo. Dans tous les groupes de traitement, les patients ont reçu en général 2 à 4 antihypertenseurs (par exemple diurétiques, bêtabloquants, alpha-bloquants) afin d'atteindre un objectif tensionnel

prédéfini ≤ 135/85 mm Hg ou une réduction de 10 mm Hg de la pression artérielle systolique si celle- ci était > 160 mm Hg à l'état basal. Soixante pour cent (60%) des patients du groupe placebo ont

atteint cet objectif tensionnel et respectivement 76% et 78% dans les groupes irbésartan et amlodipine. L'irbésartan a réduit significativement le risque relatif du critère principal combiné: doublement de la créatininémie, insuffisance rénale terminale (IRT) ou mortalité toute cause. Environ 33% des patients

du groupe irbésartan ont atteint ce critère principal combiné rénal comparativement à 39% et 41% dans les groupes placebo et amlodipine [réduction du risque relatif de 20% versus placebo (p= 0,024)

et réduction du risque relatif de 23% par rapport à l'amlodipine (p= 0,006)]. Lors de l'analyse individuelle des composants du critère principal, aucun effet sur la mortalité toute cause n'a été observé, alors qu'une tendance positive sur la réduction de l'IRT et une réduction significative du doublement de la créatininémie ont été observées.

L'effet du traitement a été évalué dans des sous-groupes tenant compte du sexe, de l’origine ethnique,

de l'âge, de la durée du diabète, de la pression artérielle à l'état basal, de la créatininémie et du taux d'albuminurie. Chez les femmes et dans le sous-groupe des patients noirs, qui représentaient

respectivement 32% et 26% de la population totale de l'étude, le bénéfice rénal n'était pas évident, bien que les intervalles de confiance ne l'excluaient pas. De même pour le critère secondaire constitué des événements cardiovasculaires fatals ou non, il n'y a pas eu de différence entre les trois groupes sur la

été observée chez les hommes dans le groupe irbésartan versus le traitement comportant le placebo. Une augmentation de l'incidence d'infarctus du myocarde non mortels et d'accidents vasculaires

population totale, alors qu'une augmentation de l'incidence d'infarctus du myocarde non mortels a été observée chez les femmes et qu'une diminution de l'incidence d'infarctus duautorisémyocarde non mortels a

cérébraux a été observée chez les femmes dans le groupe de traitement compor ant irbésartan versus le groupe de traitement comportant amlodipine, alors que les hospitalisations po r insuffisance cardiaque ont été réduites sur la population globale. Toutefois, aucune explication partic lière de ces résultats

chez la femme n'a été identifiée.

L'étude "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in HypertensiveplusPatients with type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" montre que l'irbésartan 300 mg retarde la progre ion vers une protéinurie avérée

chez des patients ayant une microalbuminurie. IRMA 2 est une ét de de morbidité, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 590 patients ayant un diabète de type 2, une microalbuminurie

(30-300 mg/jour) et une fonction rénale normale (créatininémie ≤ 1,5 mg/dl chez les hommes et < 1,1 mg/dl chez les femmes). L'étude a évalué les effetsn'està long erme (2 ans) d’irbesartan sur la progression vers une protéinurie clinique (avérée) (taux d'excr tion urinaire d'albumine (TEUA) > 300 mg/jour et augmentation du TEUA d'au moins 30% de la val ur basale). L'objectif tensionnel prédéfini était

≤ 135/85 mm Hg. D'autres antihypertenseurs (à l'exception des inhibiteurs de l'enzyme de conversion,

des antagonistesmédicamentdes récepteurs de l'angiotensine II, et des inhibiteurs calciques de type dihydropyridine) étaient ajoutés si besoin pour permettre l'atteinte de l'objectif tensionnel. Alors

qu'une pression artérielle comparable a été atteinte dans tous les groupes de traitement, moins de patients ont atteint le critère de protéinurie avérée dans le groupe irbésartan 300 mg (5,2%) que dans les groupes placebo (14,9%) ou irbésartan 150 mg (9,7%), démontrant ainsi pour la plus haute dose une réduction du risque relatif de 70% versus placebo (p= 0,0004). Une amélioration concomitante du taux de filtration glomérula re (TFG) n'a pas été observée pendant les trois premiers mois de

traitement. Le ralentissement de la progression vers une protéinurie clinique a été évidente dès le troisième mois et s'est poursuivi sur une période de 2 ans. Une régression vers une albuminurie

normale (< 30 mg/jour) a été plus fréquente dans le groupe irbesartan300 mg (34%) que dans le groupe placebo (21%).

L’utilisationCede l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global

Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes). L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie

cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a

été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie

diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels

que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

significative la biodisponibilité de l'irbésartan. La liaison aux protéines plasmatiques e t de l'ordre de 96%, avec une liaison négligeable aux cellules sanguines. Le volume de distribution est de 53-93

L'irbésartan est bien absorbé après administration orale: des études de la biodisponibilité absolue donnent des valeurs d'environ 60-80%. La prise concomitante d'aliments neautorisémodifie pas de façon

litres. Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au 14C, 80 à 85% de la radioactivité plasmatique circulante peuvent être attribués à l'irbésartan inchangé. L'irbésartan est métabolisé par le foie par glucuroconjugaison et oxydation. Le métabolite circ lant principal est le glucuronide d'irbésartan (approximativement 6%). Des études in vitro ont montré que l'irbésartan est oxydé principalement par l'isoenzyme CYP2C9 du cytochromeplusP450. L'i oenzyme CYP3A4 a un effet négligeable.

L'irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et pro ortionnelle à la dose dans une fourchette de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à 600 mg (deux fois la dose maximale recommandée), on observe une augmentation moins que proportionnellen'estde l'ab orption orale: la cause en est inconnue. Les pics de concentration plasmatique sont atteints 1,5 à 2 heures après administration orale. La clairance totale et la clairance rénale sont respectiv m nt de 157-176 et 3-3,5 ml/min. La demi-vie

d'une dose unique par jour. Dans une étud , des concentrations plasmatiques d'irbésartan un peu plus élevées furent observées chez des femm s hypertendues. Cependant, il n'y a pas eu de différence concernant la demi-vie et l'accu ulation d'irbésartan. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez la femme. Les valeurs des AUC et Cmax de l'irbésartan furent un peu plus grandes chez les sujets âgés (≥ 65 ans) que chez les sujets jeunes (18-40 ans). Cependant, la demi-vie terminale ne fut pas significativement mo if ée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez la personne âgée.

d'élimination terminale de l'irbésartan est 11-15 heures. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sontmédicamentatteintes trois jours après le début d'un traitement en une seule prise par jour. Une accumulation limitée d'irbésartan (< 20%) est observée dans le plasma après administration répétée

L'irbésartan et ses m tabolites sont éliminés par voie biliaire et rénale. Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au 14C, approximativement 20% de la radioactivité sont retrouvés dans les urines et la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieure à 2% de la dose est excrétéeCedans l s urines sous forme d'irbésartan inchangé.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l'irbésartan a été évaluée chez 23 enfants hypertendus après l'administration de doses d'irbésartan quotidiennes uniques ou multiples (2 mg/kg) jusqu'à une dose quotidienne

maximale de 150 mg pendant quatre semaines. Parmices 23 enfants, 21 étaient évaluables pour une comparaison avec les données pharmacocinétiques chez l'adulte (douze enfants de plus de 12 ans, neuf enfants entre 6 et 12 ans). Les résultats montrent que le Cmax, l'AUC et les taux de clairance étaient comparables à ceux observés chez des adultes recevant 150 mg d'irbésartan par jour. Une accumulation limitée d'irbésartan (18%) dans le plasma a été observée avec des doses répétées en une prise par jour.

Insuffisance rénale: les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas significativement modifiés chez les insuffisants rénaux ou chez les patients soumis à une hémodialyse. L'irbésartan n'est pas épuré par hémodialyse.

Insuffisance hépatique: les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas modifiés de façon significative chez les patients présentant une cirrhose du foie légère à modérée. Aucune étude n'a été menée chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

5.3 Données de sécurité précliniques

Aucune toxicité anormale systémique ou ciblée sur un organe n'a été mise en évidence aux posologies

cliniquement appropriées. Dans les études non cliniques de sécurité, de fortes doses d'irbésartan (≥

250 mg/kg/jour chez le rat et ≥ 100 mg /kg/jour chez le macaque) ont causé des réductions sur la lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). A très forte dose (≥ 500 mg/kg/jour), des modifications dégénératives du rein (telles que néphrite interstitielle, distension tubulaire, présence de basophiles dans les tubules, augmentation des concentrations plasmatiques d'urée et de créatinine) furent induites par l'irbésartan chez le rat et le macaque. Ces effets furent considérés comme secondaires à une diminution de la perfusion rénale due aux effets hypotenseurs du médicament. De

plus, l'irbésartan a induit une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires (chez le rat à doses ≥ 90 mg/kg/jour et chez le macaque à doses ≥ 10 mg/kg/jour). L'action pha macologique de

l'irbésartan a été considérée comme étant la cause de toutes ces modifications. Chez l'h mme, aux

doses thérapeutiques d'irbésartan, une hyperplasie/hypertrophie des cellules j x agl mérulaires ne

parait pas avoir d'implication.

 

L'irbésartan n'a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicité et carcinogénicité.

 

autorisé

Dans les études cliniques menées chez le rat male et femelle, la fécondité et la performance de reproduction n'ont pas été affectées même à des doses orales d'irbesartan entrainant une certaine

toxicité parentale (de 50 à 650 mg/kg/jour) y compris la mor alité à la dose la plus élevée. Aucun effet

 

plus

significatif n'a été observé sur le nombre de corpora lutea, d'implants ou de foetus vivants. L'irbesartan

n'a pas affecté la survie, le développement et la reproduction de la descendance. Les études chez

l'animal démontrent que l'irbesartan radiomarqué

st dét cté dans les foetus chez le rat et chez le lapin.

Chez la rate allaitante, l'irbesartan est excrété da

s le lait.

n'est

Les études menées chez l'animal avec l'irbésartan ont mis en évidence des effets toxiques transitoires

(augmentation de la formation de cav r

s au iveau rénal et pelvien, hydro-uretère ou oedème sous

cutanés) chez les foetus de rats. Ces ff

ts n'étaient plus retrouvés après la naissance. Chez le lapin,

médicament

des avortements ou des résorptions précoces ont été observés à des doses entraînant des effets toxiques importants y compris létaux pour la mère. Aucun effet tératogène n'a été constaté chez le rat ou le lapin.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

NoyauCedu comprimé:

Lactose monohydraté

Cellulose microcristalline

Croscarmellose sodique

Silice colloïdale anhydre

Hypromellose

Stéarate de magnésium.

Pelliculage:

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 400

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

4 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boite de 28, 56, 90 ou 98 comprimés pelliculés PVC/PVDC-Aluminium/PVDC Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

autorisé

6.6Précautions particulières d'élimination

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.

 

 

plus

TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Pharmathen S.A.

 

 

6, Dervenakion str.,

n'est

 

153 51 Pallini

 

 

 

Attiki, Grèce

 

 

Tel.: +30 210 66 65 067

 

 

Date de pr mièremédicamentAutorisation : 13 Avril 2012

 

 

8.

NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/12/765/005

 

 

EU/1/12/765/006

 

 

EU/1/12/765/009

 

 

EU/1/12/765/012

 

 

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L'AUTORISATION

 

 

10.

Ce

 

 

DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

 

 

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/

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