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Savene (dexrazoxane hydrochloride) – Résumé des caractéristiques du produit - V03AF02

Updated on site: 10-Oct-2017

Nom du médicamentSavene
Code ATCV03AF02
Substancedexrazoxane hydrochloride
FabricantClinigen Healthcare Ltd

1.DENOMINATION DU MEDICAMENT

Savene 20 mg/ml poudre pour solution à diluer et diluant pour solution pour perfusion.

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 500 mg de dexrazoxane (589 mg de chlorhydrate de dexrazoxane). Chaque ml contient 20 mg de dexrazoxane après reconstitution avec 25 ml de diluant Savene.

Excipients à effet notoire :

Flacon de diluant pour perfusion :

Potassium 98 mg/500 ml ou 5.0 mmol/l

Sodium 1,61 g/500 ml ou 140 mmol/l

Pour tous les excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution à diluer et diluant pour solution pour perfusion.

Flacon de poudre :

Lyophilisat blanc à blanc cassé.

Flacon de diluant pour perfusion :

Solution isotonique transparente (295 mOsml/l, pH environ 7,4).

4.DONNEES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Savene est indiqué pour le traitement de l'extravasation d'anthracycline chez l’adulte.

4.2Posologie et mode d'administration

Savene doit être administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans l’utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Posologie

Le traitement doit être administré une fois par jour pendant 3 jours consécutifs. La posologie recommandée est :

Jour 1 : 1 000 mg/m2 Jour 2 : 1 000 mg/m2 Jour 3 : 500 mg/m2

La première perfusion doit être commencée dès que possible et dans les six heures suivant l'accident. Le traitement des Jours 2 et 3 doit commencer à la même heure (+/- 3 heures) que le premier jour.

Il n'y a pas d'expérience de réduction/augmentation de dose, ni de modification du schéma posologique dans le traitement de l'extravasation. Pour les patients dont la surface corporelle est supérieure à 2 m2, la dose unique ne doit pas dépasser 2 000 mg.

Insuffisance rénale

chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, son utilisation chez ces patients est déconseillée (voir rubrique 4.4). Une diminution de la fonction rénale peut entraîner une diminution du taux d'élimination et une exposition systémique prolongée.

Insuffisance hépatique

Le dexrazoxane n’a pas été étudié chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique, son utilisation chez ces patients est déconseillée (voir rubrique 4.4).

Personnes âgées

La sécurité et l'efficacité du dexrazoxane n'ont pas été évaluées chez les personnes âgées, son utilisation chez ces patients est déconseillée.

Enfants

La sécurité et l’efficacité de Savene n’ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 18 ans et aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Pour utilisation intraveineuse après reconstitution et dilution.

Pour les instructions sur la reconstitution et la dilution de Savene avant administration, se reporter à la rubrique 6.6. La dose indiquée doit être administrée en perfusion intraveineuse pendant 1-2 heures, dans une veine large située dans une extrémité/zone autre que celle affectée par l'extravasation. Pour permettre un débit sanguin suffisant, retirer au minimum 15 minutes avant l'administration de Savene les dispositifs de refroidissement (par exemple, sachets de glace) apposés sur la zone à traiter.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients répertoriés à la rubrique 6.1.

Femmes en âge de procréer n’utilisant pas de mesures contraceptives (voir rubrique 4.6.)

Allaitement (voir rubrique 4.6)

Vaccination concomitante avec un vaccin antiamaril (fièvre jaune) (voir rubrique 4.5).

4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Surveillance continue

Après le traitement et jusqu'à la guérison, un examen local doit être régulièrement effectué.

En cas de suspicion d'une extravasation de composés vésicants autres que des anthracyclines par le même accès intraveineux (par ex., avec la vincristine, la mitomycine et la vinorelbine), Savene n'aura aucun effet sur la réaction provoquée par ces composés.

Dans la mesure où Savene est administré à des patients suivant un traitement cytotoxique avec anthracycline, son potentiel cytotoxique (en particulier la toxicité hématologique réversible avec un nadir se produisant aux jours 11-12) sera par conséquent ajouté à celui de la chimiothérapie administrée.

Par conséquent une surveillance hématologique doit être régulièrement effectuée.

Surveillance des fonctions hépatique et rénale

Etant donné que des atteintes de la fonction hépatique (augmentation des transaminases et de la bilirubine) peuvent se produire (en particulier à des doses supérieures à 1 000 mg/m2 de dexrazoxane), il est recommandé d'effectuer des tests de routine de la fonction hépatique avant chaque administration de dexrazoxane chez les patients présentant, à l’initiation du traitement par Savene, des troubles de la fonction hépatique.

Etant donné que l'insuffisance rénale peut ralentir l'élimination du dexrazoxane, les patients souffrant de troubles préexistants de la fonction rénale doivent être surveillés en vue de détecter les éventuels signes d’une toxicité hématologique.

Réaction anaphylactique

Des réactions anaphylactiques, incluant angioedème, réactions cutanées, bronchospasmes, détresse respiratoire, hypotension et perte de conscience ont été observées chez les patients traités avec du dexrazoxane et des anthracyclines (voir rubrique 4.8). Les antécédents d’allergie au dexrazoxane doivent être examinés avec attention avant l’administration (voir rubrique 4.3).

Contenu en potassium et sodium

Le diluant Savene contient du potassium (98 mg/500 ml). Ceci doit être pris en compte chez les patients ayant une fonction rénale altérée ou chez ceux ayant un régime contrôlé en potassium. La concentration plasmatique de potassium doit faire l'objet d'une surveillance attentive chez les patients présentant un risque d'hyperkaliémie.

Le diluant Savene contient aussi du sodium (1,61 g/500 ml) pouvant être nocif pour les patients qui suivent un régime contrôlé en sodium.

4.5Interactions médicamenteuses et autres formes d'interaction

Association contre-indiquée :

Vaccin antiamaril (fièvre jaune) : Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (voir rubrique 4.3).

Association non recommandée :

Autres vaccins vivants atténués : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser si possible un vaccin inactivé (poliomyélite) (voir rubrique 4.4).

Ne pas administrer de diméthylsulfoxide (DMSO) chez les patients qui reçoivent du dexrazoxane pour le traitement de l’extravasation des anthracyclines (voir rubrique 5.3).

Phénytoïne : les agents cytotoxiques peuvent réduire l'absorption de la phénytoïne, entraînant une recrudescence des convulsions. Le dexrazoxane n’est pas recommandé en association à la phénytoïne.

Association à évaluer avec attention :

Ciclosporine, tacrolimus : immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

Interactions communes à tous les cytotoxiques :

En raison de l'augmentation du risque thrombotique chez les patients souffrant d'affections malignes, l'utilisation d'anticoagulants est fréquente. En raison de l'interaction possible des agents cytotoxiques avec les anticoagulants oraux, les patients sous traitement anticoagulant doivent faire l'objet d'une surveillance plus fréquente.

Le dexrazoxane risquant d'accroître la toxicité du cycle de chimiothérapie au cours duquel l'incident s'est produit, les paramètres hématologiques doivent faire l'objet d'une surveillance attentive (voir rubrique 4.4)

Interaction spécifique au dexrazoxane :

Les tests sur les cinq principales isoenzymes du cytochrome P450 (CYP1A, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4) n'ont montré aucune inhibition de ces isoenzymes par le dexrazoxane.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / contraception féminine et masculine

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives durant le traitement et doivent immédiatement informer leur médecin si elles sont enceintes (voir rubrique 4.3.).

Le dexrazoxane étant mutagène, il est recommandé aux hommes traités par le dexrazoxane de ne pas procréer durant le traitement et jusqu'à trois mois après l’arrêt du traitement. Ils doivent utiliser des mesures contraceptives pendant la même période.

Grossesse

Il n’y a pas de données sur l’utilisation du dexrazoxane chez la femme enceinte. Toutefois, le dexrazoxane peut entraîner des effets délétères chez le fœtus lorsqu’il est administré à la femme enceinte. Peu de données précliniques sur la toxicité de la reproduction sont disponibles (voir rubrique 5.3). Le dexrazoxane ne doit pas être administré au cours de la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

Il n’existe pas de donnée sur le passage de dexrazoxane dans le lait maternel. En raison de la sévérité des effets indésirables potentiels chez le nouveau-né allaité et exposé au dexrazoxane, la mère doit interrompre l'allaitement pendant le traitement (voir rubrique 4.3.).

4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Des cas de vertige, somnolence et syncope ont été rapportés chez quelques patients inclus dans les études TT01 et TT02 évaluant Savene (voir rubrique 4.8). Le dexrazoxane a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Plusieurs publications portant sur plus de 1 000 patients ont fait apparaître l’existence uniforme d’effets indésirables dose-dépendants. Les plus fréquents sont : nausées/vomissements, myélosuppression (neutropénie, thrombocytopénie), réactions au site d’injection, diarrhée, stomatite et augmentation des transaminases hépatiques (ALAT/ASAT). Tous ces effets indésirables ont été rapidement réversibles.

Les informations suivantes sont issues de deux études cliniques (TT01 et TT02) portant sur l'administration de Savene chez des patients ayant présenté une extravasation au cours d’une chimiothérapie.

Les effets indésirables rapportés avec le dexrazoxane ont été ceux habituellement observés avec une chimiothérapie standard : nausées/vomissements chez environ un tiers des patients, neutropénie et thrombocytopénie chez environ la moitié des patients, plus rarement augmentation des transaminases hépatiques (ALAT/ASAT).

Les réactions indésirables observées dans les deux études sont répertoriés ci-dessous.

Incidence des réactions indésirables (convention MedDRA) observées dans les études TT01 et TT02 (n = 80 patients)

(Les chiffres concernant les troubles se rapportant aux affections hématologiques et à celles du système lymphatique sont regroupés avec les valeurs biologiques)

Les réactions indésirables rapportées ci-dessous le sont selon leur fréquence de survenue :

Très fréquents : ≥ 1/10

Fréquents : ≥ 1/100 à < 1/10

Peu fréquents : ≥ 1/1000 à < 1/100

Rares : ≥ 1/10 000 à < 1/1000

Très rares : < 1/10 000

Classes de systèmes

Fréquence

Réactions indésirables

d'organes

 

 

Infections et

Très fréquent

Infection postopératoire

infestations

 

 

 

Fréquent

Infection

 

 

Infection neutropénique

Affections du système

Inconnue

Réactions anaphylactiques

immunitaire

Inconnue

Hypersensibilité

 

 

 

Troubles du

Fréquent

Perte d'appétit

métabolisme et de la

 

 

nutrition

 

 

 

 

 

Affections du système

Fréquent

Vertiges

nerveux

 

Perte sensitive

 

 

Syncope

 

 

Tremblements

Affections vasculaires

Fréquent

Phlébite

 

 

Thrombophlébite superficielle

 

 

Thrombose veineuse des membres

Affections respiratoires,

Fréquent

Dyspnée

thoraciques et

 

 

médiastinales

 

Pneumonie

Affections gastro-

Très fréquent

Nausées

intestinales

Fréquent

Vomissements

 

 

Diarrhée

 

 

Stomatite

 

 

Bouche sèche

Affections de la peau et

Fréquent

Alopécie

des tissus sous-cutanés

 

Prurit

Affections musculo-

Fréquent

Myalgie

squelettiques et

 

 

systémiques

 

 

Affections des organes

Fréquent

Hémorragie vaginale

de reproduction et du

 

 

sein

 

 

Troubles généraux et

Très fréquent

Douleur au site d’injection

anomalies au site

Fréquent

Pyrexie

d'administration

 

 

 

Phlébite au point d’injection

 

 

Erythème au point d’injection

 

 

Fatigue

 

 

Induration au point d'injection

 

 

 

 

 

Tuméfactions au point d'injection

 

 

Œdème périphérique

 

 

Somnolence

Investigations

Fréquent

Perte de poids

 

 

 

Lésions, intoxications et

Fréquent

Complication de la plaie

complications liées aux

 

 

procédures

 

 

Incidence des anomalies biologiques dans les études TT01 et TT02 (n = 80 patients)

 

Nbre de patient avec

 

Test

valeur de base

N

 

%

Hémoglobine

 

2,5 %

Leucocytes

 

45,0 %

Neutrophiles

 

46,2 %

Plaquettes

 

21,3 %

Hyponatrémie

 

6,3 %

Hypokaliémie

 

2,5 %

Hyperkaliémie

 

0,0 %

Phosphatases alcalines

 

0,0 %

Bilirubine

 

1,3 %

ASAT

 

3,5 %

ALAT

 

3,9 %

Créatinine

 

2,6 %

LDH

 

0,0 %

Hypocalcémie (calcium

 

 

 

 

total)

 

7,1 %

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Les signes et symptômes probables de surdosage sont : leucopénie, thrombocytopénie, nausées, vomissements, diarrhée, réactions cutanées et alopécie. Le traitement doit être symptomatique.

5.PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Médicaments détoxifiants dans un traitement cytostatique, code ATC : V03AF02

Deux propriétés pharmacodynamiques du dexrazoxane sont décrites dans la littérature :

1.Prévention de la cardiotoxicité des anthracyclines

2.Effet anticancéreux

Mécanisme d'action

Le dexrazoxane est associé à deux mécanismes d'action majeurs :

1.Chélation du fer, en particulier par l'intermédiaire de son métabolite à cycle ouvert, réduisant ainsi le stress oxydatif dépendant du fer responsable de la cardiotoxicité des anthracyclines.

2.Inhibition de la topo-isomérase II.

La contribution de ces 2 mécanismes à la protection tissulaire après une extravasation d'anthracycline, n’est pas connue.

La chélation est aussi probablement responsable d’une augmentation de l'excrétion de fer et de zinc dans les urines et de la diminution de la concentration de calcium sérique (comme l'indiquent quelques études).

Efficacité et sécurité cliniques

Le programme clinique relatif à Savene (dexrazoxane) comportait deux études multicentriques en ouvert à un seul bras.

L'objectif global de chaque étude était d’évaluer l'efficacité de Savene, administré par voie intraveineuse, dans la prévention des lésions tissulaires liées à l’extravasation d'une anthracycline, et par conséquent le recours à l'excision chirurgicale des tissus affectés, habituellement pratiquée dans ces cas.

En raison de la rareté de cet accident, seules des données historiques ont pu être utilisées pour comparaison (des taux de chirurgie de 35-50 % ont été rapportés, et dans un pays un taux de 100 %, pour des cas confirmés par biopsie.)

Le schéma posologique était identique dans les deux études. Le traitement par Savene devait commencer dans les 6 heures suivant l'incident et être répété au bout de 24 et 48 heures. Les deux premières doses étaient de 1 000 mg/m2 et la troisième de 500 mg/m2.

Pour que les patients puissent être inclus dans l'analyse d'efficacité des études, l'extravasation d'anthracycline devait être confirmée par microscopie à fluorescence d'une ou plusieurs biopsies.

Pour les besoins de l’étude, les patients dont l'extravasation s'était produite avec un cathéter veineux central n'étaient pas inclus dans l'évaluation de l'efficacité.

Les patients présentant une neutropénie et une thrombocytopénie de grade > 1 selon les Critères Communs de Toxicité (CTC) n'ont pas été inclus dans les études cliniques.

Vingt-trois patients ont été inclus dans l'étude TT01 et ont reçu un traitement par Savene. Dix-huit étaient évaluables pour l'efficacité et la sécurité, les cinq autres patients étaient évaluables uniquement pour la toxicité. Aucun patient n'a dû subir une intervention chirurgicale.

Cinquante-sept patients ont été inclus dans l'étude TT02 et ont reçu la première dose de Savene. 36 d'entre eux ont été évaluables pour l'efficacité. Un seul a subi une intervention chirurgicale.

Tous les patients des deux études avaient reçu une anthracycline, le composé le plus couramment administré était l'épirubicine (56 % des patients).

Dans les deux études, le traitement par dexrazoxane a évité le développement d'une nécrose, a permis, dans la majorité des cas (70,4%), la poursuite de la chimiothérapie selon le planning prévu, et a réduit la survenue des séquelles (seules quelques séquelles légères à long terme ont été observées).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Savene doit être administré uniquement par voie intraveineuse.

Distribution

Les données bibliographiques démontrent que la cinétique sérique du dexrazoxane, après administration par voie intraveineuse, suit un modèle ouvert à 2 compartiments, indépendant du schéma posologique et de la dose. Les volumes apparents de distribution sont de 0,13-1,3 l/kg (médiane 0,49 l/kg). Le volume de distribution est indépendant de la dose. L'AUC est proportionnelle à la dose. La distribution tissulaire est rapide, les niveaux les plus élevés de molécule mère inchangée et de produit d’hydrolyse apparaissant dans le foie et les reins. La liaison du dexrazoxane aux protéines est d'environ 2 %.

Biotransformation

Dans un premier temps, le dexrazoxane subit une hydrolyse intracellulaire, en deux intermédiaires à un cycle ouvert (B et C), puis à sa forme à 2 cycles ouverts (ADR-925) dont la structure est similaire à l'EDTA, un fort chélateur du fer et des cations divalents sous forme d'ions calcium.

Elimination

Le dexrazoxane présente une cinétique d'élimination biphasique. La demi-vie d'élimination initiale (alpha) est de 0,18-1 h (médiane 0,34 h) et la demi-vie d'élimination terminale est de 1,9-9,1 h (médiane 2,8 h). L'élimination urinaire totale du dexrazoxane inchangé est de 34 %-60 %. La clairance systémique est indépendante de la dose. La pharmacocinétique des métabolites provient d'une seule étude avec cinq patients. La demi-vie d'élimination moyenne des métabolites B et C à un cycle ouvert est, respectivement, de 0,9-3,9 h (n=5) et 0,5-0,8 h (n=3). La demi-vie d'élimination du métabolite ADR-925 à 2 cycles ouverts n'est pas indiquée dans la littérature. L'ADR-925 augmente d'un facteur de trois dans les 15 min. suivant l'injection de 1500 mg/m2, puis reste relativement constant, en plateau, pendant 4 heures et diminue de moitié au bout de 24 heures. La clairance peut être réduite chez les patients présentant une faible clairance de la créatinine.

Les études in vitro sur des microsomes humains ont montré une stabilité élevée du dexrazoxane indiquant l'improbabilité d'un métabolisme majeur via le cytochrome P450.

Les données disponibles ne permettent pas de tirer des conclusions quant aux facteurs pharmacocinétiques intrinsèques tels que l'âge, le sexe, la race et le poids. Les variabilités pharmacocinétiques inter et intra-individuelles n'ont pas été systématiquement étudiées. La variabilité interindividuelle calculée sous forme de coefficient de variation (% CV) à partir d'un nombre limité de patients, a été estimée à environ 30 % pour les principaux paramètres pharmacocinétiques.

5.3Données de sécurité précliniques

Le dexrazoxane possède une activité mutagène. Son potentiel carcinogène n'a pas été étudié, mais le razoxane (mélange racémique de dexrazoxane et de levrazoxane) a été associé au développement de tumeurs malignes secondaires chez les souris (néoplasmes lymphoïdes) et les rats (cancers de l'utérus) après administration pendant une période prolongée. Ces deux effets sont attendus pour cette classe de composés.

Des études de toxicité à doses répétées ont montré que les organes cibles sont les tissus à division cellulaire rapide : moelle osseuse, tissu lymphoïde, testicule et tube digestif. La myélosuppression est par conséquent courante. Les effets observés ont été plus importants au cours de l'administration chronique que de l'administration aiguë. La toxicité en association à la doxorubicine était additive et non synergique.

Le razoxane s'est avéré embryotoxique chez la souris, le rat et le lapin et tératogène chez le rat et la souris.

Lorsque des souris avec extravasation expérimentale de daunorubicine ont été traitées avec du dexrazoxane donné par voie systémique et associé à l'application locale de DMSO sur la peau affectée par la daunorubicine, 67 % des souris ont développé de petites lésions cutanées, alors que le traitement par dexrazoxane seul a complètement empêché la nécrose cutanée induite par la daunorubicine dans un autre groupe de souris. Par conséquent, le DMSO ne doit pas être utilisé chez les patients traités avec du dexrazoxane, pour traiter l'extravasation d'anthracycline.

6.DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Flacon de poudre

Néant

Flacon de diluant pour perfusion

Chlorure de sodium

Chlorure de potassium

Chlorure de magnésium hexahydraté

Trihydrate d'acétate de sodium

Gluconate de sodium

Hydroxyde de sodium

Eau pour préparations injectables

6.2Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3Durée de conservation

Poudre et diluant : 3 ans.

Après reconstitution et dilution :

La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 4 heures quand le produit est conservé entre 2 et 8 °C.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après

reconstitution/dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 4 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C.

6.4Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Conserver les flacons de poudre et les flacons de diluant pour perfusion dans l'emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation après reconstitution et dilution du médicament, se reporter à la rubrique 6.3.

6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur

Savene poudre : flacons de 36 ml, en verre de type I de couleur ambre avec bouchon en caoutchouc chlorobutyle et capuchon détachable ou déchirable.

Savene diluant : flacons en verre de type I (Ph. Eur.)

Présentations:

Savene est disponible sous forme de kit d’urgence comprenant 10 flacons de poudre Savene et 3 flacons de diluant Savene.

6.6Précautions particulières d'élimination et manipulation

Avant la perfusion, la poudre Savene doit être reconstituée avec 25 ml de diluant Savene pour obtenir une concentration de 20 mg de dexrazoxane par ml.

Le concentré obtenu est légèrement jaune.

Le concentré doit, ensuite, être dilué à nouveau dans le reste du diluant Savene.

Manipuler et préparer avec précaution le concentré, puis la solution reconstituée. Adopter des procédures appropriées à la manipulation de produits médicaux cytotoxiques. La préparation ne doit pas être manipulée par une femme enceinte. L’utilisation de gants et d’autres vêtements de protection

pour éviter tout contact cutané est recommandée. Des réactions cutanées ont été signalées à la suite d’un contact avec le dexrazoxane. En cas de contact de la poudre ou de la solution avec la peau ou les muqueuses, rincer immédiatement et abondamment à l'eau.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Clinigen Healthcare Ltd

Pitcairn House

Crown Square, First Avenue

Burton-on-Trent, Staffordshire

DE14 2WW

Royaume-Uni

8.NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/06/350/001

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

Date de première autorisation 28 juillet 2006

Date du dernier renouvellement 18 juillet 2011

10.DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu

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