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Siklos (hydroxycarbamide) – Résumé des caractéristiques du produit - L01XX05

Updated on site: 10-Oct-2017

Nom du médicamentSiklos
Code ATCL01XX05
Substancehydroxycarbamide
FabricantAddmedica

1.DENOMINATION DU MEDICAMENT

Siklos 100 mg comprimés pelliculés.

Siklos 1000 mg comprimés pelliculés sécables.

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Siklos 100 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé contient 100 mg d'hydroxycarbamide.

Siklos 1000 mg comprimés pelliculés sécables

Chaque comprimé contient 1000 mg d’hydroxycarbamide.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé).

Siklos 100 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé blanc, rond gravé « 100 » sur une face.

Siklos 1000 mg comprimés pelliculés sécables

Comprimé pelliculé blanc, de forme oblongue, marqué par trois entailles sur chaque face. Le comprimé peut être divisé en quatre parties égales.

4.DONNEES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Siklos est indiqué dans la prévention des crises vaso-occlusives douloureuses récurrentes y compris celle du syndrome thoracique aigu chez l’adulte, l’adolescent et l'enfant âgé de plus de 2 ans souffrant de drépanocytose symptomatique (voir rubrique 5.1).

4.2Posologie et mode d’administration

Le traitement par Siklos doit être instauré par un médecin ayant une bonne expérience de la prise en charge de la drépanocytose.

Posologie

Adulte, adolescent et enfant de plus de 2 ans

La posologie doit être basée sur le poids corporel du patient.

La dose initiale d'hydroxycarbamide est de 15 mg/kg par jour et la dose habituelle est comprise entre 15 et 30 mg/kg par jour.

La dose de Siklos doit être maintenue aussi longtemps que le patient présente une réponse, clinique ou hématologique, au traitement (par ex. augmentation de l'hémoglobine F (HbF), du volume globulaire moyen (VGM), de la numération des neutrophiles).

En cas de non-réponse (réapparition des crises ou absence de diminution de la fréquence des crises), la dose quotidienne peut être augmentée par palier de 2,5 à 5 mg/kg par jour en utilisant la formulation la mieux adaptée.

Dans des circonstances exceptionnelles, une dose maximale de 35 mg/kg par jour peut être justifiée sous étroite surveillance hématologique (voir rubrique 4.4).

Si un patient ne présente toujours pas de réponse lorsqu'il est traité à la dose maximale d'hydroxycarbamide (35 mg/kg/jour) pendant trois à six mois, un arrêt définitif du traitement par Siklos peut être envisagé.

Si les numérations globulaires atteignent des valeurs traduisant un effet toxique, le traitement par Siklos doit être temporairement arrêté jusqu'à la normalisation des numérations sanguines. Une normalisation hématologique apparaît habituellement en deux semaines. Le traitement peut alors être repris à dose réduite. La dose de Siklos peut ensuite être à nouveau augmentée sous étroite surveillance hématologique. Un traitement à une dose entraînant une toxicité hématologique ne doit pas être re-tenté plus de deux fois.

Une toxicité peut se caractériser par les résultats suivants aux analyses sanguines :

Neutrophiles

< 2 000/mm3

Plaquettes

< 80

000/mm3

Hémoglobine

< 4,5 g/dl

Réticulocytes

< 80

000/mm3 si la concentration en hémoglobine est < 9 g/dl

Il existe des données sur le traitement continu à long terme par hydroxycarbamide chez des enfants et des adolescents atteints de drépanocytose ; la durée du suivi était de 12 ans chez les enfants et les adolescents et, de plus de 13 ans chez l'adulte. Actuellement, on ignore pendant combien de temps il faut traiter les patients par Siklos. La durée du traitement est sous la responsabilité du médecin traitant et doit reposer sur l'état clinique et hématologique de chaque patient.

Populations spéciales

Enfants de moins de 2 ans

Des schémas posologiques n'ont pas été établis chez les enfants de moins de 2 ans en raison de la rareté des données à long terme sur le traitement par hydroxycarbamide; le traitement n'est donc pas recommandé dans cette population.

Insuffisance rénale

Comme l'excrétion rénale est la principale voie d'élimination, une réduction de la dose de Siklos doit être envisagée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Chez les patients présentant une clairance de la créatinine ≤ 60 ml/min, la dose initiale de Siklos doit être diminuée de 50%. Une étroite surveillance hématologique est conseillée chez ces patients. Siklos ne doit pas être administré chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Il n'existe aucune donnée justifiant le recours à des ajustements posologiques spécifiques chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Une étroite surveillance hématologique est néanmoins conseillée chez ces patients. Pour des raisons de sécurité, Siklos est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Mode d'administration

Siklos 100 mg comprimés pelliculés

En fonction de la dose individuelle, le comprimé doit être pris une fois par jour, de préférence le matin avant le petit-déjeuner avec un verre d'eau ou une très petite quantité d'aliments.

Siklos 1000 mg comprimés pelliculés sécables

En fonction de la dose individuelle, le comprimé entier ou la moitié ou le quart de comprimé doit être pris une fois par jour, de préférence le matin avant le petit-déjeuner, avec un verre d'eau ou une très petite quantité d'aliments.

Pour les patients incapables d’avaler les comprimés, il est possible de les désagréger immédiatement avant leur prise, dans une petite cuillère contenant un peu d’eau. On pourra y ajouter du sirop ou mélanger le tout à de la nourriture pour masquer une éventuelle amertume.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients du médicament.

Insuffisance hépatique sévère (classification de Child-Pugh C).

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).

Signes toxiques de myélosuppression décrits dans la rubrique 4.2.

Allaitement (voir rubrique 4.6.).

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Le traitement par Siklos nécessite une étroite surveillance clinique. L'état hématologique du patient ainsi que les fonctions rénale et hépatique doivent être évaluées avant le traitement et régulièrement pendant le traitement. Pendant le traitement par Siklos, les numérations sanguines doivent être réalisées toutes les deux semaines au début du traitement (par exemple pendant les deux premiers mois) et en cas de dose quotidienne d'hydroxycarbamide allant jusqu'à 35 mg/kg de poids corporel. Les patients stables aux plus faibles doses doivent être surveillés tous les 2 mois.

Le traitement par Siklos doit être arrêté en cas d'effet myélosuppressif marqué. Une neutropénie est généralement la première et la plus fréquente de ces manifestations hématologiques. Une thrombopénie et une anémie sont moins fréquentes et sont rarement observées en l'absence de neutropénie antérieure. La récupération de la myélosuppression est habituellement rapide en cas d'interruption du traitement. Le traitement par Siklos peut ensuite être réintroduit à une dose plus faible (voir rubrique 4.2).

Siklos doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique 4.2).

Aucune donnée n’étant disponible, Siklos doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique 4.2).

Chez les patients présentant des ulcères de jambe, Siklos doit être utilisé avec prudence. Les ulcères de jambe sont une complication fréquente de la drépanocytose, mais ont également été rapportés chez les patients traités par hydroxycarbamide. Des vascularites cutanées toxiques, y compris ulcérations et gangrène d'origine vascularitique, sont apparues chez des patients atteints d'affections myéloprolifératives au cours de leur traitement par hydroxycarbamide. Ces vascularites toxiques ont été rapportées le plus souvent chez des patients ayant bénéficié d'un traitement par interféron dans le passé ou actuellement traités par ce médicament. Comme des conséquences cliniques potentiellement sévères des ulcères ayant pour origine une vascularite cutanée ont été rapportées chez les patients atteints d'une affection myéloproliférative, le traitement par hydroxycarbamide doit être arrêté et/ou sa dose réduite si des ulcères secondaires à une vascularite cutanée se développent. Dans de rares cas, les ulcères sont dus à une vascularite leucocytoclastique.

Un suivi continu de la croissance des enfants et des adolescents traités est recommandé.

L'hydroxycarbamide entraîne une macrocytose, qui peut masquer le développement fortuit d'un déficit en acide folique et en vitamine B12. Une administration prophylactique d'acide folique est recommandée.

L'hydroxycarbamide est incontestablement génotoxique sur une large gamme de systèmes testés. L'hydroxycarbamide est supposé être carcinogène pour les différentes espèces. Une leucémie secondaire a été rapportée chez les patients recevant de l'hydroxycarbamide à long terme pour des affections myéloprolifératives. On ignore si cet effet leucémogène est secondaire à l'hydroxycarbamide ou associé à la maladie du patient. Un cancer de la peau a également été rapporté chez les patients recevant de l'hydroxycarbamide à long terme.

Les patients et/ou les parents ou la personne légalement responsable doivent être capables de suivre les instructions relatives à l'administration de ce médicament, à la surveillance et aux soins.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d'interaction particulière n'a été réalisée avec l'hydroxycarbamide.

Une hépatotoxicité et une pancréatite potentiellement fatales ainsi qu'une neuropathie périphérique sévère ont été rapportées chez des patients infectés par le virus VIH ayant reçu de l'hydroxycarbamide en association avec des antirétroviraux, en particulier la didanosine associée à la stavudine. Les patients traités par hydroxycarbamide en association avec la didanosine, la stavudine et de l'indinavir ont présenté une diminution médiane des cellules CD4 d'environ 100/mm3.

L'utilisation concomitante d'hydroxycarbamide avec d'autres médicaments myélosuppresseurs ou une radiothérapie peut majorer la dépression médullaire, les troubles gastro-intestinaux ou une mucite. Un érythème secondaire à une radiothérapie peut être aggravé par l'hydroxycarbamide.

L'utilisation concomitante d'hydroxycarbamide avec un vaccin à virus vivant peut potentialiser la réplication du virus vaccinal et/ou augmenter la réaction indésirable au virus vaccinal car les mécanismes de défense normaux peuvent être supprimés par le traitement par hydroxycarbamide. Une vaccination avec un vaccin vivant chez un patient traité par hydroxycarbamide peut entraîner des infections sévères. En général, la réponse vaccinale du patient en terme d'anticorps développés peut être diminuée. Le traitement par Siklos et l'immunisation concomitante aux vaccins à virus vivant ne doivent être réalisés que si les bénéfices sont nettement supérieurs aux risques potentiels.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge d’avoir des enfants/Contraception chez les hommes et les femmes.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu’il est déconseillé d’être enceinte pendant le traitement par hydroxycarbamide et qu’il faut prévenir immédiatement le médecin traitant en cas de survenue d’une grossesse.

L'utilisation d'une contraception efficace est fortement recommandée.

Les patients hommes et femmes traités par hydroxycarbamide souhaitant avoir un enfant doivent, dans la mesure du possible, arrêter le traitement 3 à 6 mois avant la grossesse. Le rapport bénéfice-risque doit être évalué au cas par cas en tenant compte du risque du traitement par hydroxycarbamide par rapport au passage à un programme de transfusions sanguines.

Grossesse :

Dans une analyse rétrospective portant sur une cohorte de 123 patients adultes traités par hydroxycarbamide, vingt-trois grossesses ont été rapportées chez 15 femmes traitées par hydroxycarbamide et chez les partenaires de 3 hommes traités par hydroxycarbamide. La plupart (61 %) avaient des résultats normaux par rapport au terme de la grossesse et une naissance normale. Dans les autres cas où l'évolution était connue, la grossesse avait été interrompue soit dans le cadre d'une IVG soit sur avis médical. L'utilisation de l' hydroxycarbamide au cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effet délétère de l'hydroxycarbamide sur la grossesse ou pour le fœtus/nouveau-né.

Des études chez l'animal ont montré une toxicité sur les fonctions de reproduction (voir rubrique 5.3). Les patientes traitées par hydroxycarbamide doivent être informées des risques théoriques pour le fœtus.

En raison du nombre limité d'informations disponibles, en cas d’exposition à l’hydroxycarbamide d’une femme enceinte traitée, ou d’une femme enceinte dont le partenaire est traité par hydroxycarbamide, il convient d'envisager un suivi minutieux incluant des examens cliniques, biologiques et échographiques appropriés.

Allaitement :

L'hydroxycarbamide est excrété dans le lait humain. En raison du risque de réactions indésirables sévères pour le nourrisson, l'allaitement doit être arrêté pendant la prise de Siklos.

Fertilité:

La fertilité des hommes peut être affectée pendant le traitement Des cas très fréquents d’oligospermie et d’azoospermie réversibles ont été observés chez l'homme même si ces anomalies peuvent être également liées à la maladie sous-jacente. Une altération de la fertilité a été observée chez les rats males (voir rubrique 5.3).

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Siklos a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il est conseillé aux patients de ne pas conduire et de ne pas utiliser de machines s'ils ressentent des vertiges lorsqu'ils prennent Siklos.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

La tolérance de l'hydroxycarbamide a été évaluée lors d’études rétrospectives à partir d’une cohorte de 123 adultes durant 13 ans et d’une cohorte de 352 adolescents et enfants âgés de plus de 2 ans avec un suivi allant jusqu’à 12 ans.

La réaction indésirable la plus fréquente est une myélosuppression s'accompagnant d'une neutropénie comme manifestation la plus courante. La myélosuppression est un effet toxique dose-limitant de l'hydroxycarbamide. Lorsque la dose maximale tolérée n'est pas atteinte, une myélotoxicité transitoire apparaît chez moins de 10% des patients, alors qu'à la dose maximale tolérée, plus de 50% des patients peuvent présenter une myélosuppression réversible. Ces réactions indésirables attendues sont basées sur la pharmacologie de l'hydroxycarbamide. Un ajustement posologique progressif peut permettre de diminuer ces effets (voir rubrique 4.2).

Les données cliniques obtenues chez les patients atteints de drépanocytose n'ont pas révélé de réactions indésirables de l'hydroxycarbamide sur les fonctions hépatique et rénale.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous en fonction du système organique atteint et de la fréquence absolue. Les fréquences sont définies en termes de très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité :

Infections et infestations :

Fréquence

 

Infection à Parvovirus B19

indéterminée :

 

 

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées :

Fréquence

 

Leucémie et cancers de la peau chez les patients âgés

indéterminée :

 

 

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très fréquent :

 

Myélosuppression 1 y compris neutropénie (< 2,0 x 109/L), réticulopénie

 

 

(< 80 x 109/L), macrocytose2

Fréquent :

 

Thrombopénie (< 80 x 109/L), anémie (hémoglobine < 4,5 g/dl)3

Affections du système nerveux :

Fréquent :

 

Céphalées

Peu fréquent :

 

Vertiges

Affections vasculaires :

 

Fréquence

 

Hémorragies

indéterminée

 

 

Affections gastro-intestinales :

Peu fréquent :

 

Nausées

Fréquence

 

Troubles gastro-intestinaux, vomissements, ulcère gastro-intestinal,

indéterminée :

 

hypomagnésémie sévère

Affections hépatobiliaires :

Rare :

 

Elévation des enzymes hépatiques

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent :

 

Réactions cutanées (par exemple pigmentation buccale, unguéale et cutanée)

 

 

et mucite buccale.

Peu fréquent :

 

Erythème, mélanonychie, alopécie

Rare :

 

Ulcères de jambe

Fréquence

 

Sécheresse cutanée

indéterminée :

 

 

Affections des organes de reproduction et du sein :

Très fréquent :

 

Oligospermie , azoospermie4

Fréquence

 

Aménorrhée

indéterminée :

 

 

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquence

 

Fièvre

indéterminée :

 

 

Investigations :

 

Fréquence

Prise de poids5

indéterminée :

 

1Une normalisation hématologique apparaît habituellement dans les deux semaines qui suivent l'arrêt de l'hydroxycarbamide.

2La macrocytose provoquée par l'hydroxycarbamide ne dépend pas de la vitamine B12 ou de l'acide folique.

3 Principalement due à une infection par parvovirus ou à une séquestration splénique.

4L'oligospermie et l'azoospermie sont en général réversibles, mais doivent être prises en compte en cas de désir de paternité (voir rubrique 5.3). Ces affections sont également associées à la maladie sous-

jacente.

5 Qui peuvent être un effet de l'amélioration de l'état général.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Une toxicité aiguë muco-cutanée a été rapportée chez les patients traités par hydroxycarbamide à des doses plusieurs fois supérieures à la dose thérapeutique. Des douleurs, un érythème violacé, un œdème des paumes et des plantes de pied suivi d'une desquamation des mains et des pieds, une hyperpigmentation généralisée sévère de la peau et une stomatite ont été observés.

Chez les patients atteints de drépanocytose, une neutropénie a été rapportée dans des cas isolés de surdosage en hydroxycarbamide (1,43 fois et 8,57 fois la dose maximale recommandée de

35 mg/kg/jour). Il est recommandé de surveiller les numérations sanguines pendant plusieurs semaines après le surdosage car la récupération peut être retardée.

Le traitement du surdosage repose sur un lavage de l'estomac suivi d'un traitement symptomatique et d'un contrôle de la fonction médullaire.

5.PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasique, Autres antinéoplasiques, code ATC : L01XX05.

Mécanisme d’action

Le mécanisme d'action spécifique de l'hydroxycarbamide n'est pas parfaitement compris. Un des mécanismes d'action de l'hydroxycarbamide est l'augmentation des concentrations d'hémoglobine fœtale (HbF) chez les patients atteints de drépanocytose. L'hémoglobine fœtale (HbF) interfère avec la polymérisation de l'HbS et empêche ainsi la falciformation du globule rouge. Dans toutes les études cliniques, il existait, après traitement par hydroxycarbamide, une augmentation significative de l'HbF par rapport à la valeur initiale.

Il a récemment été montré que l'hydroxycarbamide s'accompagnait de la formation d'oxyde nitrique. Ceci suggère que l'oxyde nitrique stimule la production de guanosine monophosphatase cyclique (GMPc) qui active alors une protéine kinase et augmente la production d'HbF. Parmi les autres effets pharmacologiques de l'hydroxycarbamide susceptibles de contribuer à ses effets bénéfiques dans la drépanocytose, on compte la diminution des neutrophiles, l'augmentation de la teneur en eau des hématies, l'augmentation de la déformabilité des drépanocytes et l'altération de l'adhésion des globules rouges à l'endothélium.

En outre, l'hydroxycarbamide entraîne une inhibition immédiate de la synthèse de l'ADN en agissant en tant qu'inhibiteur de la ribonucléotide réductase, sans interférer avec la synthèse de l'acide ribonucléique ou celle des protéines.

Effets pharmacodynamiques

Comparativement à la corrélation inconstante entre la réduction de la fréquence des crises et l'augmentation de l'HbF, l'effet cytoréducteur de l'hydroxycarbamide, en particulier la diminution des neutrophiles, représentait le facteur ayant la plus forte corrélation avec la réduction de la fréquence des crises.

Efficacité et sécurité cliniques

Dans presque toutes les études cliniques portant sur la drépanocytose, l'hydroxycarbamide a réduit de 66 à 80 % la fréquence des épisodes vaso-occlusifs chez l'enfant et l'adulte. La même diminution a été observée pour le nombre d'admissions à l'hôpital et le nombre de jours d'hospitalisation dans les groupes traités. La fréquence annuelle des syndromes thoraciques aigus a également été réduite de 25 à 33% sous hydroxycarbamide dans plusieurs études. Dans la drépanocytose, le syndrome thoracique aigu est une complication fréquente qui menace le pronostic vital et qui se caractérise par une douleur thoracique ou une fièvre ou une dyspnée qui s'accompagne d'un infiltrat récent sur les radiographies du thorax.

Un bénéfice clinique prolongé a été démontré chez les patients restant sous traitement par hydroxycarbamide pendant une durée allant jusqu'à 8 ans.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale à une dose de 20 mg/kg, l'hydroxycarbamide est rapidement absorbé et atteint des pics de concentration plasmatiques de 30 mg/L environ respectivement après 0,75 h et 1,2 h chez les enfants et les adultes atteints de drépanocytose. L'exposition totale jusqu'à 24 h après l'administration est de 124 mg*h/L chez les enfants et les adolescents et de 135 mg*h/L chez les adultes. La biodisponibilité orale de l'hydroxycarbamide est quasi-complète d'après des analyses effectuées dans des indications autres que la drépanocytose.

Distribution

L'hydroxycarbamide se distribue rapidement dans l'organisme humain, passe dans le liquide céphalo- rachidien, apparaît dans le liquide péritonéal et les ascites et se concentre dans les leucocytes et les hématies. Le volume de distribution estimé de l'hydroxycarbamide se rapproche du volume du compartiment hydrique corporel total. Le volume de distribution à l'état d'équilibre, après ajustement en fonction de la biodisponibilité, est de 0,57 L/kg chez les patients atteints de drépanocytose (soit approximativement 72 L chez l'enfant et 90 L chez l'adulte). L'importance de la liaison de l'hydroxycarbamide aux protéines est inconnue.

Biotransformation

Les voies de biotransformation ainsi que les métabolites ne sont pas totalement identifiés. L'urée représente un métabolite de l'hydroxycarbamide.

L'hydroxycarbamide à 30, 100 et 300 µM n'est pas métabolisé in vitro par le cytochrome P450s des microsomes hépatiques humains. Aux concentrations comprises entre 10 et 300 µM, l'hydroxycarbamide ne stimule pas l'activité ATPase in vitro de la glycoprotéine P recombinante humaine (GPP), ce qui indique que l'hydroxycarbamide n'est pas un substrat de la GPP.

Aucune interaction n'est donc attendue en cas d'administration concomitante avec des substances qui sont des substrats des cytochromes P450 ou de la glycoprotéine P.

Elimination

Une étude de l'administration répétée menée chez des adultes atteints de drépanocytose a permis de détecter environ 60% de la dose d'hydroxycarbamide dans les urines à l'état d'équilibre. Chez l'adulte, la clairance totale ajustée en fonction de la biodisponibilité était de 9,89 L/h (0,16 L/h/kg) dont respectivement 5,64 et 4,25 L/h pour la clairance rénale et non-rénale. Chez l'enfant, la valeur correspondante de la clairance était de 7,25 L/h (0,20 L/h/kg) avec des valeurs égales à 2,91 et

4,34 L/h pour les voies rénale et non rénale.

Chez les adultes atteints de drépanocytose, l'excrétion urinaire moyenne cumulée de l'hydroxycarbamide représentait, après 8 heures, 62% de la dose administrée et était supérieure à celle de patients atteints de cancer (35 – 40%). Chez les patients atteints de drépanocytose, l'hydroxycarbamide avait une demi-vie d'élimination d'environ six à sept heures, ce qui est supérieure aux demi-vies rapportées dans d'autres indications.

Patients âgés, sexe et race

Aucune information n'est disponible sur les différences pharmacocinétiques dues à l'âge (sauf pour les enfants), le sexe et la race.

Patients pédiatriques

Chez les patients pédiatriques et adultes atteints de drépanocytose, l'exposition systémique à l'hydroxycarbamide à l'état d'équilibre était similaire d'après les moyennes des aires sous la courbe temps-concentration. Les concentrations plasmatiques maximales et le volume de distribution apparent en fonction du poids corporel étaient comparables entre les groupes d'âge différent. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale et le pourcentage de la dose excrété dans les urines étaient augmentés chez les enfants par rapport aux adultes.

Chez les enfants, la demi-vie était légèrement plus longue et la clairance totale en fonction du poids corporel légèrement plus élevée que chez les adultes (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Comme l'excrétion rénale est une voie d'élimination, il faut envisager une diminution de la dose de Siklos chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Une étude ouverte portant sur une administration unique d'hydroxycarbamide chez des patients adultes atteints de drépanocytose (Yan JH et al, 2005) a évalué l'influence de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de l'hydroxycarbamide. Des patients présentant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine CrCl > 80 ml/min), une insuffisance rénale légère (CrCl 60 - 80 ml/min), modérée (CrCl 30 - < 60 ml/min) ou sévère (< 30 ml/min) ont reçu une administration unique d'hydroxycarbamide, à une dose de 15 mg/kg de poids corporel en utilisant des gélules de 200 mg, 300 mg ou 400 mg. Chez les patients ayant une CrCl inférieure à

60 ml/min ou ceux présentant une néphropathie au stade terminal, l'exposition moyenne à l'hydroxycarbamide était supérieure de 64 % environ à celle des patients présentant une fonction rénale normale. Une étude plus approfondie a montré que les patients présentant une CrCl < 60 ml/min avaient une surface sous la courbe supérieure d'environ 51% à celle des patients ayant une

CrCl ≥ 60 ml/min. Ceci suggère qu'une réduction de 50% de la dose d'hydroxycarbamide peut se révéler appropriée chez les patients ayant une CrCl < 60 ml/min. Une hémodialyse a réduit de 33% l'exposition à l'hydroxycarbamide (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Une étroite surveillance des paramètres hématologiques est recommandée chez ces patients.

Insuffisance hépatique

Il n'existe aucune donnée justifiant des recommandations spécifiques d'ajustement posologique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Néanmoins, pour des raisons de sécurité, Siklos est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Une étroite surveillance des paramètres hématologiques est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

5.3Données de sécurité précliniques

Dans les études de toxicité préclinique, les effets les plus fréquemment constatés étaient une dépression médullaire, une atrophie lymphoïde et des lésions dégénératives de l'épithélium du colon et de l'intestin grêle. Des effets cardiovasculaires et des anomalies hématologiques ont été observés chez certaines espèces. Chez le rat, il est également apparu une atrophie testiculaire accompagnée d'une diminution de la spermatogenèse alors qu'une azoospermie réversible a été notée chez le chien.

L'hydroxycarbamide est incontestablement génotoxique sur une large gamme de systèmes testés. Même si des études classiques à long terme destinées à évaluer le potentiel carcinogène de l'hydroxycarbamide n'ont pas été réalisées, l'hydroxycarbamide est supposé être carcinogène pour les différentes espèces.

L'hydroxycarbamide traverse la barrière placentaire et s'est révélé avoir un puissant effet tératogène et embryotoxique dans une grande variété de modèles animaux à des doses inférieures ou égales à la dose thérapeutique humaine. La tératogénicité se caractérisait par une ossification partielle des os crâniens, une absence d'orbites, une hydrocéphalie, un "bipartite sternebrae" (spina bifida), une absence de vertèbres lombaires. L'embryotoxicité se caractérisait par une diminution de la viabilité fœtale, une réduction de la taille de la portée vivante et un retard de développement.

L'hydroxycarbamide administré à des rats mâles à une dose de 60 mg/kg de poids corporel par jour (environ le double de la dose maximale recommandée chez l'homme) a entraîné une atrophie testiculaire, une diminution de la spermatogenèse et une réduction significative de leur pouvoir de fécondation.

6.DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Stéaryl fumarate de sodium

Cellulose microcristalline silicifiée

Méthacrylate de butyle copolymère basique

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

3 ans

Siklos 1000 mg comprimés pelliculés sécables

Les fractions de comprimés non utilisées doivent être replacées dans le flacon et utilisées dans les 3 mois qui suivent.

6.4Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon en polyéthylène haute densité (HDPE) avec une fermeture de sécurité enfant en polypropylène avec dessicant.

Siklos 100 mg comprimés pelliculés

Boîte de 60,90 ou 120 comprimés pelliculés.

Certaines présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Siklos 1000 mg comprimés pelliculés sécables

Boîte de 30 comprimés pelliculés sécables.

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

Siklos est un médicament qui doit être manipulé avec prudence. Les personnes ne prenant pas Siklos et en particulier les femmes enceintes doivent éviter tout contact avec l'hydroxycarbamide. Toute personne manipulant Siklos doit se laver les mains avant et après avoir manipulé les comprimés. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Siklos 1000 mg comprimés pelliculés sécables

Si la dose prescrite nécessite de fractionner le comprimé en deux ou en quatre, ceci doit se faire à l'écart de tout aliment. La poudre éventuellement libérée au cours du fractionnement du comprimé doit être essuyée à l'aide d'une lingette jetable à usage unique.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Addmedica

101 rue Saint Lazare

75009 Paris France

Téléphone : +33 (0)1 72 69 01 86 Télécopie : +33 (0)1 73 72 94 13 E-mail : contact@addmedica.com

8.NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Siklos 100 mg comprimés pelliculés

EU/1/07/397/002

EU/1/07/397/003

EU/1/07/397/004

Siklos 1000 mg comprimés pelliculés sécables

EU/1/07/397/001

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première utilisation: 29/06/ 2007

Date de dernier renouvellement: 28/06/2012

10.DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu.

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