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Soliris (eculizumab) – Résumé des caractéristiques du produit - L04AA25

Updated on site: 10-Oct-2017

Nom du médicamentSoliris
Code ATCL04AA25
Substanceeculizumab
FabricantAlexion Europe SAS

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Soliris 300 mg solution à diluer pour perfusion

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

L’eculizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG2/4 κ) produit dans une lignée cellulaire NSO par la technique de l’ADN recombinant.

Un flacon de 30 mL contient 300 mg d’eculizumab (10 mg/mL).

Après dilution, la concentration finale de la solution à perfuser est de 5 mg/mL.

Excipients à effet notoire :

Sodium (5 mmol par flacon)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide, incolore, de pH 7.0.

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Soliris est indiqué chez l’adulte et l’enfant pour le traitement de :

-Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN).

Les preuves du bénéfice clinique ont été démontrées chez les patients qui présentent une hémolyse avec un ou des symptôme(s) clinique(s) indiquant une forte activité de la maladie, indépendamment des antécédents transfusionnels (voir rubrique 5.1).

-Syndrome hémolytique et urémique atypique (SHU atypique) (voir rubrique 5.1).

Soliris est indiqué chez l’adulte pour le traitement de :

-Myasthénie acquise généralisée (MAg) réfractaire chez les patients présentant des anticorps anti-récepteur de l’acétylcholine (aRach) (voir rubrique 5.1).

4.2Posologie et mode d'administration

Soliris doit être administré par un professionnel de santé et sous surveillance d’un médecin ayant l’expérience de la prise en charge des patients atteints de troubles hématologiques, rénaux ou neuromusculaires.

Posologie

Population adulte :

Dans l’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) :

La posologie dans l’HPN chez l’adulte (18 ans) comporte une phase initiale de 4 semaines, suivie d’une phase d'entretien :

Phase initiale : 600 mg de Soliris administrés par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes chaque semaine pendant les 4 premières semaines,

Phase d’entretien : 900 mg de Soliris administrés par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes à la cinquième semaine, suivie de 900 mg de Soliris administrés par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes tous les 14 jours ± 2 jours (voir rubrique 5.1)

Dans le syndrome hémolytique et urémique atypique (SHU atypique) et la myasthénie acquise généralisée (MAg) réfractaire :

La posologie dans le SHU atypique et la MAg réfractaire chez l’adulte (18 ans) comporte une phase initiale de 4 semaines suivie d’une phase d’entretien :

Phase initiale : 900 mg de Soliris administrés par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes chaque semaine pendant les 4 premières semaines,

Phase d’entretien : 1 200 mg de Soliris administrés par perfusion intraveineuse de 25 à

45 minutes à la cinquième semaine, suivie de 1200 mg de Soliris administrés par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes tous les 14 jours ± 2 jours (voir rubrique 5.1).

Population pédiatrique, dans l’HPN et le SHU atypique :

Les patients pédiatriques atteints d’HPN ou de SHU atypique, avec un poids corporel 40 kg, sont traités aux posologies respectivement recommandées chez l’adulte.

Pour les patients pédiatriques, atteints d’HPN ou de SHU atypique, avec un poids corporel inférieur à 40 kg, le schéma posologique de Soliris est :

Poids du patient

Phase initiale

Phase d’entretien

30 à <40 kg

600 mg/semaine

900 mg à la 3e semaine puis 900 mg toutes

 

pendant 2 semaines

les 2 semaines

20 à <30 kg

600 mg/semaine

600 mg à la 3e semaine puis 600 mg toutes

 

pendant 2 semaines

les 2 semaines

10 à <20 kg

600 mg/semaine

300 mg à la 2e semaine puis 300 mg toutes

 

pendant 1 semaine

les 2 semaines

5 à <10 kg

300 mg/semaine

300 mg à la 2e semaine puis 300 mg toutes

 

pendant 1 semaine

les 3 semaines

Soliris n’a pas été étudié chez les patients atteints d’HPN dont le poids est inférieur à 40 kg. La posologie de Soliris pour les patients atteints d’HPN avec un poids inférieur à 40 kg est basée sur la posologie utilisée pour les patients atteints de SHU atypique et pesant moins de 40 kg.

Soliris n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques présentant une MAg réfractaire.

Pour les patients adultes atteints de SHU atypique et de MAg réfractaire et les patients pédiatriques atteints de SHU atypique, des doses supplémentaires de Soliris sont nécessaires en cas de plasmaphérèse (PP) ou d’échange plasmatique (EP), ou de transfusion de plasma frais congelé (PFC) concomitant :

Type d’intervention

Dernière dose

Dose supplémentaire de

Délai pour

 

de Soliris

Soliris

l’administration de la

 

 

 

dose supplémentaire de

 

 

 

Soliris

Plasmaphérèse ou

300 mg

300 mg après chaque séance

Dans les 60 minutes après

échange plasmatique

 

de plasmaphérèse ou

chaque séance de

 

 

d’échange plasmatique

plasmaphérèse ou

 

600 mg

600 mg après chaque séance

d’échange plasmatique

 

 

de plasmaphérèse ou

 

 

 

d’échange plasmatique

 

Transfusion de

300 mg

300 mg par perfusion de

60 minutes avant chaque

plasma frais congelé

 

plasma frais congelé

perfusion de plasma frais

 

 

 

congelé

Surveillance du traitement

La surveillance des signes et symptômes de microangiopathie thrombotique (MAT) doit être réalisée chez les patients atteints de SHU atypique (voir rubrique 4.4 Surveillance biologique dans le SHU atypique).

Il est recommandé de poursuivre le traitement par Soliris durant toute la vie du patient, à moins que l’interruption de Soliris ne soit cliniquement justifiée (voir rubrique 4.4).

Sujets âgés

Soliris peut être administré à des patients de 65 ans ou plus. Aucun élément n’indique que des précautions particulières soient nécessaires lors de l’administration du traitement aux personnes âgées, bien que l’expérience avec Soliris chez ce type de patients soit encore limitée.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.1).

Insuffisance hépatique

La sécurité et l’efficacité de Soliris n’ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Mode d’administration

Ne pas administrer en injection intraveineuse directe ou en bolus. Soliris ne doit être administré qu’en perfusion intraveineuse, comme décrit ci-dessous.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

La solution diluée de Soliris doit être administrée par voie intraveineuse en 25 à 45 minutes chez l’adulte et en 1 à 4 heures chez les patients pédiatriques en utilisant une perfusion par gravité, un pousse-seringue ou une pompe volumétrique. Il n’est pas nécessaire de protéger la solution diluée de Soliris de la lumière pendant son administration au patient.

Les patients doivent être surveillés pendant l’heure qui suit la perfusion. Si un effet indésirable se produit pendant l’administration de Soliris, la perfusion peut être ralentie ou interrompue sur décision du médecin. Si la perfusion est ralentie, la durée totale de perfusion ne peut dépasser deux heures chez l’adulte et l’adolescent (âgé de 12 à 18 ans) et quatre heures chez l’enfant de moins de 12 ans.

MAg réfractaire

Les données disponibles suggèrent que la réponse clinique est généralement obtenue après

12 semaines de traitement par Soliris. L’arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients qui ne présentent pas de signes de bénéfice thérapeutique au bout de 12 semaines.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à l’eculizumab, aux protéines murines ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Le traitement par Soliris ne doit pas être commencé chez les patients (voir rubrique 4.4) :

-présentant une infection par Neisseria meningitidis non résolue

-sans vaccination à jour contre Neisseria meningitidis à moins de recevoir une

antibioprophylaxie appropriée jusqu’à 2 semaines après la vaccination.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Soliris ne devrait pas affecter la composante aplasique de l’anémie des patients atteints d’HPN.

Infection à méningocoque

Du fait de son mécanisme d’action, l’utilisation de Soliris augmente la prédisposition du patient à une infection à méningocoque (Neisseria meningitidis). Une infection à méningocoque de tout type de sérogroupe peut survenir. Pour réduire le risque d’infection, tous les patients doivent être vaccinés au moins 2 semaines avant l’administration de Soliris à moins que le risque de retarder le traitement par Soliris soit supérieur à celui de développer une infection à méningocoque. Les patients pour lesquels le traitement par Soliris a été initié dans un délai inférieur à 2 semaines après la vaccination antiméningococcique doivent recevoir une antibioprophylaxie appropriée pendant 2 semaines après la vaccination. Les vaccins contre les sérogroupes A, C, Y, W 135 et B lorsque disponibles, sont recommandés dans la prévention contre les sérogroupes méningococciques communément pathogènes. Les patients doivent recevoir une vaccination conformément aux recommandations vaccinales en vigueur.

La vaccination peut suractiver le complément. Par conséquent, les patients souffrant de maladies médiées par le complément, dont l’HPN, le SHUa et la MAg réfractaire, peuvent présenter une augmentation des signes et des symptômes de leur pathologie sous-jacente, tels qu’une hémolyse (HPN), une MAT (SHUa) ou une exacerbation de la myasthénie acquise (MAg réfractaire). Les patients doivent donc être étroitement suivis, après avoir reçu la vaccination recommandée, pour surveiller les symptômes de leur maladie.

La vaccination peut ne pas suffire à éviter une infection à méningocoque. Les recommandations officielles relatives à l’utilisation appropriée d’antibactériens doivent être prises en compte. Des cas d’infections à méningocoque, graves ou d’évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par Soliris. Tous les patients doivent être surveillés afin de dépister tout signe précoce d'infection à méningocoque, examinés immédiatement en cas de suspicion d’infection et traités par une antibiothérapie appropriée si nécessaire. Les patients doivent être informés des signes et symptômes, ainsi que de la conduite à tenir pour obtenir une prise en charge médicale immédiate. Les médecins doivent informer les patients des bénéfices et des risques liés au traitement par Soliris et leur remettre le guide d’information patient et la carte de surveillance patient (voir détails dans la notice).

Autres infections systémiques

Du fait de son mécanisme d’action, le traitement par Soliris doit être administré avec précaution chez les patients présentant des infections systémiques actives. La susceptibilité des patients aux infections peut être augmentée, en particulier aux bactéries encapsulées. Les patients doivent être informés des mentions figurant sur la notice qui leur est destinée pour améliorer leur connaissance des infections potentiellement graves, ainsi que de leurs signes et symptômes.

Réactions à la perfusion

L’administration de Soliris peut entraîner des réactions lors de la perfusion ou une immunogénicité susceptible de provoquer des réactions allergiques ou d’hypersensibilité (y compris une anaphylaxie) ; toutefois, dans les études avec Soliris dans l’HPN, le SHU atypique, la MAg réfractaire ou d’autres pathologies, les troubles du système immunitaire observés dans les 48 heures suivant l’administration de Soliris n’étaient pas différents de ceux observés sous placebo. Au cours des essais cliniques, aucun

patient atteint d’HPN, de SHU atypique ou de MAg réfractaire n’a présenté de réaction à la perfusion ayant nécessité l’arrêt du traitement par Soliris. L’administration de Soliris doit être interrompue chez tous les patients présentant des réactions sévères à la perfusion ; ceux-ci doivent alors recevoir un traitement médical approprié.

Immunogénicité

Dans de rares cas, des réponses en anticorps ont été détectées chez les patients traités par Soliris au cours de toutes les études cliniques. Dans les études contrôlées versus placebo menées dans l’HPN, de faibles taux d’anticorps ont été rapportés avec une fréquence (3,4 %) similaire à celle observée sous placebo (4,8 %).

Chez des patients atteints de SHU atypique traités par Soliris, des anticorps dirigés contre Soliris ont été détectés chez 3 patients sur 100 (3%) par un test ECL. Un patient atteint de SHU atypique sur 100 (1 %) avait de faibles valeurs positives en anticorps neutralisants.

Dans une étude contrôlée versus placebo menée dans la MAg réfractaire, aucun patient (0/62) traité par Soliris n’a développé d’anticorps anti-médicament pendant la période de 26 semaines de traitement actif.

Il n’a pas été observé de corrélation entre le développement d’anticorps et la réponse clinique ou les effets indésirables.

Vaccination

Avant de débuter un traitement par Soliris, il est recommandé que les patients atteints d’HPN, de SHU atypique ou de MAg réfractaire soient vaccinés conformément aux recommandations vaccinales en vigueur. De plus, tous les patients doivent être vaccinés contre les infections à méningocoque au moins 2 semaines avant d’administrer le traitement par Soliris à moins que le risque de retarder le traitement par Soliris soit supérieur à celui de développer une infection à méningocoque. Les patients pour lesquels le traitement par Soliris a été initié dans un délai inférieur à 2 semaines après la vaccination antiméningococcique doivent recevoir une antibioprophylaxie appropriée, jusqu’à

2 semaines après la vaccination.

Les vaccins contre les sérogroupes A, C, Y, W 135 et B lorsque disponibles sont recommandés dans la prévention contre les sérogroupes méningococciques les plus souvent pathogènes (voir Infection à méningocoque).

Les patients âgés de moins de 18 ans doivent être vaccinés contre les infections à Haemophilus influenzae et à pneumocoque, et conformément aux recommandations vaccinales nationales valables pour chaque tranche d’âge.

La vaccination peut suractiver le complément. Par conséquent, les patients souffrant de maladies médiées par le complément, dont l’HPN, le SHUa et la MAg réfractaire, peuvent présenter une augmentation des signes et des symptômes de leur pathologie sous-jacente, tels qu’une hémolyse (HPN), une MAT (SHUa) ou une exacerbation de la myasthénie acquise (MAg réfractaire). Les patients doivent donc être étroitement suivis, après avoir reçu la vaccination recommandée, pour surveiller les symptômes de leur maladie.

Traitement anticoagulant

Le traitement par Soliris ne doit pas modifier le traitement par anticoagulant.

Traitements immunosuppresseurs et anticholinestérasiques

Dans les études cliniques, les patients présentant une MAg réfractaire ont poursuivi les traitements immunosuppresseurs et anticholinestérasiques pendant le traitement par Soliris. L’arrêt des traitements immunosuppresseurs et anticholinestérasiques pendant le traitement par Soliris de la MAg réfractaire n’a pas été évalué dans des études contrôlées contre placebo.

Dans l’étude d’extension en ouvert (étude ECU-MG-302), les médecins avaient la possibilité d’ajuster les traitements immunosuppresseurs de fond. Dans ce contexte, il a été observé une diminution de la dose quotidienne d’au moins un agent immunosuppresseur chez 47 % des patients. La raison la plus fréquente de modification du traitement immunosuppresseur était l’amélioration des symptômes de la myasthénie acquise pendant le traitement par l’eculizumab. En cas d’arrêt ou de diminution des doses

des traitements immunosuppresseurs et anticholinestérasiques, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter des signes d’exacerbation de la maladie.

Surveillance biologique dans l’HPN

Les patients atteints d’HPN doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme d’hémolyse intravasculaire, y compris un suivi des taux sériques de lactate déshydrogénase (LDH). Les patients atteints d’HPN sous Soliris doivent être surveillés de la même manière afin de dépister toute hémolyse intravasculaire par le dosage des taux de LDH ; un ajustement de la dose peut alors s’avérer nécessaire dans les limites du schéma posologique recommandé de 14 jours ± 2 jours lors de la phase d'entretien (jusqu’à 12 jours).

Surveillance biologique dans le SHU atypique

La surveillance de la MAT des patients atteints de SHU atypique traités par Soliris doit être réalisée par la numération plaquettaire, le dosage des taux sériques de LDH et de créatinine ; un ajustement de la dose peut alors s’avérer nécessaire dans les limites du schéma posologique recommandé de 14 jours

± 2 jours lors de la phase d’entretien (jusqu’à 12 jours).

Interruption du traitement chez les patients atteints d’HPN

Si les patients atteints d’HPN interrompent le traitement par Soliris, ils doivent être étroitement suivis afin de dépister tout signe ou symptôme d’hémolyse intravasculaire grave. Une hémolyse grave est mise en évidence par des taux sériques de LDH supérieurs au taux de LDH avant traitement, associés à l’un des signes suivants : baisse absolue de la taille du clone HPN supérieure à 25 % en une semaine ou moins (en l’absence de dilution due à la transfusion), taux d’hémoglobine < 5 g/dL ou baisse du taux d’hémoglobine > 4 g/dL en une semaine ou moins ; angor, modification de l’état mental, augmentation de 50 % du taux sérique de créatinine ou thrombose. La surveillance de tout patient interrompant le traitement par Soliris doit se poursuivre pendant au moins 8 semaines pour détecter toute hémolyse grave et toute autre réaction.

En cas d’apparition d’une hémolyse grave après l’arrêt du traitement par Soliris, les procédures/traitements suivants doivent être envisagés : transfusion sanguine (concentrés érythrocytaires) ou exsanguinotransfusion si le clone HPN érythrocytaire est > 50 % des érythrocytes totaux, en cytométrie en flux, traitements anticoagulants, corticostéroïdes ou reprise du traitement par Soliris. Dans les études cliniques portant sur des patients atteints d’HPN, 16 patients ont interrompu le traitement par Soliris. Aucune hémolyse grave n’a été observée.

Interruption du traitement chez les patients atteints de SHU atypique

Des complications de MAT ont été observées chez certains patients à partir de 4 semaines après l’interruption du traitement par Soliris et jusqu’à 127 semaines. L’interruption du traitement doit être envisagée uniquement si elle est médicalement justifiée.

Au cours des études cliniques dans le SHU atypique, 61 patients (21 patients pédiatriques) ont interrompu le traitement par Soliris avec une période de suivi médiane de 24 semaines. 15 complications sévères de MAT ont été observées chez 12 patients après l’interruption du traitement, et 2 autres complications sévères de MAT ont été observées chez 2 autres patients qui avaient reçu une posologie réduite de Soliris non conforme au schéma posologique approuvé (voir rubrique 4.2). Les complications sévères de MAT sont survenues chez les patients indépendamment du fait qu'ils présentaient ou non une mutation génétique identifiée, un risque élevé de polymorphisme ou des auto- anticorps. D’autres complications médicales sévères sont survenues chez ces patients incluant : altération importante de la fonction rénale, hospitalisation liée à la maladie et progression au stade terminal de l’insuffisance rénale nécessitant une dialyse. Malgré la reprise du traitement par Soliris, 1 patient a progressé vers l’insuffisance rénale terminale.

Si les patients atteints de SHU atypique interrompent le traitement par Soliris, ils doivent être étroitement surveillés afin de dépister tout signe ou symptôme de complications sévères de MAT. Après l’interruption du traitement par Soliris, la surveillance peut s’avérer insuffisante pour prévoir ou prévenir les complications sévères de MAT chez les patients atteints du SHU atypique.

Les complications sévères de MAT après interruption du traitement peuvent être identifiées par (i) deux des mesures suivantes ou la répétition d’une de ces mesures : baisse de la numération plaquettaire d’au moins 25 % par rapport à la valeur avant traitement ou à la valeur la plus élevée sous Soliris ; augmentation de la créatininémie d’au moins 25 % par rapport à la valeur avant traitement ou au nadir sous Soliris ; ou augmentation des LDH sériques d’au moins 25 % par rapport à la valeur avant traitement ou au nadir sous Soliris ; ou (ii) l’un des signes suivants : modification de l’état mental ou convulsions, angor ou dyspnée, ou thrombose.

En cas d’apparition de complications sévères de MAT après l’arrêt du traitement par Soliris, il doit être envisagé : une reprise du traitement par Soliris, un traitement symptomatique avec PP ou EP/transfusion de PFC, ou des mesures thérapeutiques appropriées selon l’organe concerné telles qu’une dialyse pour la fonction rénale, une ventilation mécanique pour la fonction respiratoire ou un traitement anticoagulant.

Arrêt du traitement chez les patients atteints de MAg réfractaire

L’utilisation de Soliris dans le traitement de la MAg réfractaire n’a été étudiée que dans le cadre d’une administration chronique. En cas d’arrêt du traitement par Soliris, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter des signes et symptômes d’aggravation de la maladie.

Éléments d’information

Tous les médecins ayant l’intention de prescrire Soliris doivent s’assurer qu’ils ont pris connaissance du guide de prescription médecin. Les médecins doivent discuter avec les patients des bénéfices et des risques du traitement par Soliris, et leur remettre le guide d’information patient et la carte de surveillance patient. Les patients devront être informés qu’en cas de fièvre, maux de tête accompagnés de fièvre et/ou de raideur de la nuque ou de sensibilité à la lumière, ils doivent solliciter immédiatement des soins médicaux car ces signes peuvent être évocateurs d’une infection à méningocoque.

Excipients : ce médicament contient 5 mmol de sodium par flacon. À prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 5 mois après l’arrêt du traitement.

Grossesse

Aucune donnée clinique n’est disponible chez les femmes enceintes traitées par Soliris.

Aucune étude de reproduction chez l’animal n’a été réalisée avec l’eculizumab (voir rubrique 5.3).

Comme les IgG humaines traversent la barrière placentaire maternelle, l’eculizumab peut provoquer une inhibition de la voie terminale du complément dans la circulation du fœtus. Par conséquent, Soliris ne doit être administré à une femme enceinte que si son utilisation est nécessaire.

Allaitement

On ne sait pas si l’eculizumab est excrété dans le lait maternel. Puisque de nombreux médicaments et immunoglobulines sont excrétés dans le lait maternel et compte-tenu de la possibilité de réactions indésirables graves chez les nourrissons allaités, l’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Soliris et jusqu’à 5 mois après l’arrêt du traitement.

Fertilité

Aucune étude spécifique sur la fertilité n’a été réalisée.

4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Soliris n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Les données de sécurité ont été obtenues à partir de 29 études cliniques terminées et une en cours qui ont inclus 1 407 patients exposés à l’eculizumab dans dix populations de patients atteints de différentes pathologies, dont l’HPN, le SHUa et la MAg réfractaire. La céphalée est l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté (survenant principalement pendant la phase d’initiation). La septicémie à méningocoque est l’effet indésirable grave le plus fréquemment rapporté parmi toutes les infections méningococciquesa.

Tableau des effets indésirables

Le tableau 1 présente les effets indésirables rapportés dans le cadre de la notification spontanée et dans les essais cliniques terminés menés avec l’eculizumab, incluant des études dans l’HPN, le SHU atypique et la MAg réfractaire. Les effets indésirables rapportés comme très fréquents (1/10),

fréquents (1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000,< 1/100) ou rare (≥ 1/10 000, < 1/1000) sous eculizumab sont répertoriées par classe de système d’organe et Preferred Term (PT). Pour chaque fréquence, les effets indésirables sont présentés en ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Effets indésirables rapportés chez 1 407 patients inclus dans tous les essais cliniques menés avec l’eculizumab, incluant des patients atteints d’HPN, de SHU atypique et de MAg réfractaire, ainsi qu’après la commercialisation

Classes de systèmes

Très

Fréquent

Peu Fréquent

Rare

d’organes MedDRA

fréquent

(1/100, < 1/10)

(≥ 1/1000, < 1/100)

(1/10000,

 

(1/10)

 

 

<1/1000)

 

 

 

 

 

Infections et

 

Pneumonie, infection

Infection

Infection à

infestations

 

des voies

méningococciquea,

Aspergillusb,

 

 

respiratoires

septicémie, choc

arthrite

 

 

supérieures,

septique, péritonite,

bactérienneb,

 

 

rhinopharyngite,

infection des voies

infection

 

 

infection des voies

respiratoires inférieures,

gonococcique des

 

 

urinaires, herpès

infection fongique,

voies génito-

 

 

buccal

infection virale,

urinaires, infection

 

 

 

bronchite, abcès,

à haemophilus

 

 

 

cellulite, grippe,

influenzae,

 

 

 

infection gastro-

impétigo, gingivite

 

 

 

intestinale, cystite,

 

 

 

 

infection, sinusite,

 

 

 

 

Infection dentaire

 

Tumeurs bénignes,

 

 

 

Mélanome malin,

malignes et non

 

 

 

syndrome

précisées (incl. kystes

 

 

 

myélodysplasique

et polypes)

 

 

 

 

Affections

 

Leucopénie, anémie

Thrombocytopénie,

Hémolyse*, facteur

hématologiques et du

 

 

lymphopénie

de coagulation

système lymphatique

 

 

 

anormal,

 

 

 

 

agglutination des

 

 

 

 

globules rouges,

 

 

 

 

coagulopathie,

Affections du système

 

 

Réaction anaphylactique,

 

immunitaire

 

 

hypersensibilité

 

Classes de systèmes

Très

Fréquent

Peu Fréquent

Rare

d’organes MedDRA

fréquent

(≥ 1/100, < 1/10)

(≥ 1/1000, < 1/100)

(≥ 1/10000,

 

(≥ 1/10)

 

 

<1/1000)

 

 

 

 

 

Affections

 

 

 

Maladie de

endocriniennes

 

 

 

Basedow

Troubles du

 

 

Diminution de l’appétit

 

métabolisme et de la

 

 

 

 

nutrition

 

 

 

 

Affections

 

Insomnie

Dépression, anxiété,

Rêves anormaux,

psychiatriques

 

 

troubles de l’humeur

trouble du sommeil

 

 

 

 

 

Affections du système

Céphalée

Sensation

Paresthésies

syncope

nerveux

 

vertigineuse,

 

 

 

 

dysgueusie,

 

 

 

 

tremblement

 

 

Affections oculaires

 

 

Vision floue

Irritation

 

 

 

 

conjonctivale

 

 

 

 

 

Affections de l’oreille

 

 

Acouphènes, vertige

 

et du labyrinthe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections cardiaques

 

 

Palpitations

 

Affections vasculaires

 

Hypertension

Hypertension artérielle

Hématome

 

 

 

accélérée, hypotension,

 

 

 

 

bouffées de chaleur,

 

 

 

 

trouble veineux

 

Affections

 

Toux, douleur

Dyspnée, épistaxis,

 

respiratoires,

 

oropharyngée

irritation de la gorge

 

thoraciques et

 

 

congestion nasale,

 

médiastinales

 

 

rhinorrhée

 

Affections gastro-

 

Diarrhée,

Constipation, dyspepsie,

Reflux gastro-

intestinales

 

vomissement, nausée,

distension abdominale

œsophagien,

 

 

douleur abdominale

 

douleur gingivale

Affections

 

 

 

ictère

hépatobiliaires

 

 

 

 

Affections de la peau

 

Éruption cutanée,

Urticaire, érythème,

Dermatite,

et du tissu sous-

 

prurit, alopécie

pétéchies, hyperhidrose,

dépigmentation

cutané

 

 

peau sèche

cutanée

Affections musculo-

 

Arthralgie, myalgie,

Spasmes musculaires,

Trismus

squelettiques et

 

douleur des

douleur osseuse,

 

systémiques

 

extrémités

dorsalgie, cervicalgie,

 

 

 

 

tuméfaction articulaire

 

Affections du rein et

 

 

Atteinte de la fonction

Hématurie

des voies urinaires

 

 

rénale, dysurie

 

 

 

 

 

 

Affections des

 

 

Érection spontanée,

 

organes de

 

 

dysménorrhée

 

reproduction et du

 

 

 

 

sein

 

 

 

 

Troubles généraux et

 

Fièvre, frissons,

Œdème, gêne thoracique,

Extravasion,

anomalies au site

 

fatigue, syndrome

asthénie, douleur

paresthésie au point

d’administration

 

grippal

thoracique, douleur au

de perfusion,

 

 

 

site d’injection,

sensation de chaleur

Investigations

 

 

Augmentation de

Test de Coombs

 

 

 

l’ALAT (alanine

positifb,

 

 

 

aminotransférase), de

 

 

 

 

l’ASAT (aspartate

 

 

 

 

aminotransférase), des

 

 

 

 

gamma-GT (gamma-

 

 

 

 

glutamyltransférases),

 

 

 

 

hématocrite diminué,

 

 

 

 

hémoglobine diminuée

 

Classes de systèmes

Très

Fréquent

Peu Fréquent

Rare

d’organes MedDRA

fréquent

(≥ 1/100, < 1/10)

(≥ 1/1000, < 1/100)

(≥ 1/10000,

 

(≥ 1/10)

 

 

<1/1000)

 

 

 

 

 

Lésions, intoxications

 

 

Réaction à la perfusion

 

et complications liées

 

 

 

 

aux procédures

 

 

 

 

* Voir paragraphe Description de certains effets indésirables

a Le terme « infection méningococcique » inclut le groupe de Preferred Terms (PT) suivants : septicémie méningococcique, méningite méningococcique, infection à Neisseria. b Effets indésirables identifiés après commercialisation.

Description de certains effets indésirables

Dans toutes les études cliniques, incluant les essais cliniques menés dans l’HPN et le SHU atypique, l’effet indésirable le plus grave était la septicémie méningococcique (voir rubrique 4.4). Il n’a pas été rapporté d’infection méningococcique dans les études cliniques achevées menées dans la MAg réfractaire.

Des anticorps dirigés contre Soliris ont été détectés chez 2 % des patients atteints d’HPN par un test ELISA et chez 3 % des patients atteints de SHU atypique par un test ECL. Il n’a pas été observé d’anticorps anti-médicament dans les études cliniques contrôlées contre placebo menées dans la MAg réfractaire. Comme avec toutes les protéines, il existe un risque d’immunogénicité.

Des cas d’hémolyse ont été rapportés lors d’omission ou de retard de la perfusion de Soliris dans les études cliniques dans l’HPN (voir aussi rubrique 4.4).

Des cas de complications de MAT ont été rapportés lors d’omission ou de retard de la perfusion de Soliris dans les études cliniques dans le SHU atypique (voir aussi rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Chez l’enfant et l’adolescent atteints d’HPN (âgés de 11 ans à moins de 18 ans) inclus dans l’étude pédiatrique M07-005, le profil de sécurité apparaît similaire à celui observé chez les patients adultes atteints d’HPN. L’effet indésirable le plus fréquent reporté dans la population pédiatrique était la céphalée.

Chez les patients atteints de SHU atypique, le profil de sécurité chez l’adolescent (âgé de 12 à moins de 18 ans) est cohérent avec celui observé chez l’adulte. Chez les patients pédiatriques atteints de SHU atypique (âgés de 2 mois à moins de 18 ans) inclus dans les études C08-002, C08-003, C09-001r et C10-003, le profil de sécurité apparaît similaire à celui observé chez l’adulte atteint de SHU atypique. Le profil de sécurité dans les différents sous-groupes d’âge pédiatriques apparaît similaire.

Soliris n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques présentant une MAg réfractaire.

Population âgée

Dans l’ensemble, il n’a pas été rapporté de différences en termes de sécurité entre les patients atteints de MAg réfractaire âgés (≥ 65 ans) et plus jeunes (< 65 ans) (voir rubrique 5.1).

Patients atteints d’autres pathologies

Données de sécurité provenant d’autres études cliniques

Des données de sécurité supplémentaires ont été obtenues au cours de 13 études cliniques achevées incluant 856 patients exposés à l’eculizumab et qui ont été menées dans d’autres pathologies que l’HPN, le SHU atypique ou la MAg réfractaire. Un patient non vacciné ayant un diagnostic de glomérulonéphropathie membraneuse idiopathique a présenté une méningite à méningocoque. Les effets indésirables rapportés chez les patients atteints de pathologies autres que l’HPN, le SHUa ou la MAg réfractaire étaient similaires à ceux rapportés chez les patients atteints d’HPN, de SHUa ou de MAg réfractaire (voir tableau 1 au-dessus). Aucun effet indésirable spécifique n’a été mis en évidence à partir de ces études cliniques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

4.9Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC : L04AA25

Soliris est un anticorps humanisé monoclonal recombinant IgG2/4k qui se lie à la protéine C5 du complément et inhibe l’activation de la voie terminale du complément. L’anticorps Soliris contient des régions constantes humaines et des régions murines déterminant la complémentarité greffées sur les régions variables humaines des chaînes légères et lourdes. Soliris est composé de deux chaînes lourdes de 448 acides aminés et de deux chaînes légères de 214 acides aminés ; son poids moléculaire est d’environ 148 kDa.

Soliris est produit dans un système d’expression de myélome murin (lignée cellulaire NS0) et purifié par chromatographie d’affinité et d’échanges d’ions. Le procédé de fabrication du produit vrac comprend également des étapes spécifiques d’inactivation et de suppression virale.

Mécanisme d’action

L’eculizumab, principe actif de Soliris, est un inhibiteur de la voie terminale du complément qui se lie de manière spécifique à la protéine C5 du complément avec une affinité élevée, inhibant ainsi son clivage en C5a et C5b et empêchant la formation du complexe terminal du complément C5b-9. L’eculizumab préserve les protéines de la voie proximale du complément qui sont essentielles à l’opsonisation des microorganismes et à la clairance des complexes immuns.

Chez les patients atteints d’HPN, Soliris inhibe l’activation non contrôlée de la voie terminale du complément et l’hémolyse intravasculaire induite.

Chez la majorité des patients atteints d’HPN, des concentrations sériques d’eculizumab d’environ 35 microgrammes/mL suffisent à une inhibition presque complète de l’hémolyse intravasculaire induite par la voie terminale du complément.

Dans l’HPN, l’administration chronique de Soliris a conduit à une réduction rapide et durable de l’activité hémolytique induite par le complément.

Chez les patients atteints de SHU atypique, Soliris inhibe l’activation non contrôlée de la voie terminale du complément et la MAT induite.

Tous les patients traités par Soliris à la posologie recommandée ont montré une diminution rapide et durable de l’activité de la voie terminale du complément. Chez tous les patients atteints de SHU atypique, des concentrations sériques d’eculizumab d’environ 50 à 100 microgrammes/mL suffisent à une inhibition quasi complète de l’activité de la voie terminale du complément.

Dans le SHU atypique, l’administration chronique de Soliris conduit à une réduction rapide et durable de la MAT induite par le complément.

Chez les patients atteints de MAg réfractaire, l’activation non contrôlée de la voie terminale du complément provoque une lyse médiée par le complexe d’attaque membranaire (CAM) et une inflammation médiée par la protéine C5a au niveau de la jonction neuromusculaire (JNM), ce qui entraîne un défaut de transmission neuromusculaire. L’administration chronique de Soliris induit une inhibition immédiate, complète et maintenue de l’activité de la voie terminale du complément.

Efficacité et sécurité cliniques

Hémoglobinurie paroxystique nocturne

La sécurité et l’efficacité de Soliris chez les patients atteints d’HPN présentant une hémolyse ont été évaluées au cours d’un essai de 26 semaines en double aveugle, randomisé et contrôlé contre placebo (C04-001). Les patients atteints d’HPN ont été également traités par Soliris dans le cadre d’une étude de 52 semaines à un seul bras (C04-002) et dans une étude d’extension à long terme (E05-001). Les patients avaient reçu une vaccination antiméningococcique avant le début du traitement par Soliris. Dans toutes les études, la dose d’eculizumab était de 600 mg tous les 7 jours ± 2 jours pendant

4 semaines, suivie de 900 mg 7 jours ± 2 jours plus tard, puis 900 mg tous les 14 jours ± 2 jours pendant la durée de l’étude. Soliris a été administré par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes. Un registre observationnel non-interventionnel des patients atteints d’HPN (M07-001) a également été mis en place pour caractériser l’histoire naturelle de l’HPN chez les patients non traités par Soliris et pour caractériser l’évolution clinique des patients traités par Soliris.

Dans l’étude C04-001 (TRIUMPH), des patients atteints d’HPN ayant reçu au moins 4 transfusions au cours des 12 mois précédents, avec au moins 10 % de cellules HPN confirmé par une cytométrie en flux et dont la numération plaquettaire était d’au moins 100 000/microlitre, ont été randomisés soit dans le groupe Soliris (n = 43) soit dans le groupe placebo (n = 44). Avant la randomisation, tous les patients ont participé à une période d’observation initiale pour confirmer le besoin d’une transfusion de globules rouges et identifier la concentration d’hémoglobine (le point de référence) qui définirait les résultats de stabilisation de l’hémoglobine et de transfusion de chaque patient. Le point de référence de l’hémoglobine était inférieur ou égal à 9 g/dL chez les patients symptomatiques et inférieur ou égal à 7 g/dL chez les patients asymptomatiques. Les critères principaux d’efficacité étaient la stabilisation de l’hémoglobine (patients conservant une concentration en hémoglobine supérieure au point de référence de l’hémoglobine et n’ayant eu recours à aucune transfusion pendant les 26 semaines) et le recours à une transfusion sanguine. Les critères secondaires pertinents étaient la fatigue et la qualité de vie liée à l’état de santé. L’hémolyse était contrôlée principalement par la mesure des taux sériques de LDH et le pourcentage de globules rouges HPN était contrôlé par cytométrie en flux. Les patients recevant des anticoagulants et des corticostéroïdes systémiques à l’état basal ont poursuivi ces traitements. Les principales caractéristiques démographiques initiales étaient comparables (voir Tableau 2).

Dans l’étude non contrôlée C04-002 (SHEPHERD), des patients atteints d’HPN ayant reçu au moins une transfusion au cours des 24 mois précédents et dont la numération plaquettaire était d’au moins 30 000/microlitre ont reçu Soliris pendant 52 semaines. Les médicaments concomitants comportaient des agents anti-thrombotiques chez 63 % des patients et des corticostéroïdes systémiques chez 40 % des patients. Les caractéristiques démographiques initiales sont présentées dans le tableau 2.

Tableau 2 : Données démographiques et caractéristiques des patients dans les études C04-001 et C04-002

 

C04-001

C04-002

 

 

 

 

Paramètre

Placebo

Soliris

Soliris

N = 44

N = 43

N = 97

 

 

 

 

 

Âge moyen (ET)

38,4 (13,4)

42,1 (15,5)

41,1 (14,4)

 

 

 

 

Sexe - Féminin (%)

29 (65,9)

23 (53,5)

49 (50,5)

 

 

 

 

Antécédent d’aplasie médullaire ou de SMD

12 (27,3)

8 (18,7)

29 (29,9)

(%)

 

 

 

 

 

 

 

Anticoagulants concomitants (%)

20 (45,5)

24 (55,8)

59 (61)

 

 

 

 

Traitements concomitants par

16 (36,4)

14 (32,6)

46 (47,4)

stéroïdes/immunosuppresseurs (%)

 

 

 

 

 

 

 

Arrêt de traitement

 

 

 

 

Concentrés érythrocytaires au cours des 12 mois

17,0 (13,5 25,0)

18,0 (12,0 24,0)

8,0 (4,0 24,0)

précédents [médiane (1er trim., 3e trim.)]

Taux moyen de Hb (g/dL) au point de référence

7,7 (0,75)

7,8 (0,79)

S/O

(ET)

 

 

 

 

 

 

 

Taux de LDH avant traitement (médiane, UI/L)

2234,5

2032,0

2051,0

 

 

 

 

Hémoglobine libre à l’inclusion (médiane,

46,2

40,5

34,9

mg/dL)

 

 

 

 

 

 

 

Dans l’étude TRIUMPH, les patients traités par Soliris ont présenté une réduction significative (p < 0,001) de l’hémolyse, donnant lieu à une amélioration de l’anémie comme l’indique

l’augmentation de la stabilisation de l’hémoglobine et la baisse du besoin en transfusions de globules rouges par rapport aux patients traités par placebo (voir Tableau 3). Ces effets ont été observés chez des patients de chacune des trois strates de transfusions de concentrés érythrocytaires avant l’étude (4 à 14 unités ; 15 à 25 unités ; > 25 unités). Après 3 semaines de traitement par Soliris, les patients ont signalé moins de fatigue et une amélioration de la qualité de vie. En raison de la taille de l’échantillon et de la durée de l’étude, les effets de Soliris sur les événements thromboemboliques n’ont pas pu être déterminés. Dans l’étude SHEPHERD, 96 patients sur les 97 enrôlés ont terminé l’étude (un patient est décédé des suites d’un événement thromboembolique). La baisse de l’hémolyse intravasculaire, mesurée par les taux sériques de LDH, s’est maintenue pendant toute la durée du traitement et a entraîné une augmentation de l’épargne transfusionnelle, une diminution du besoin de transfusion de globules rouges et une baisse de la fatigue (voir Tableau 3).

Tableau 3 : Résultats d’efficacité dans les études C04-001 et C04-002

 

 

C04-001

 

C04-002*

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

Soliris

Valeur p

Soliris

 

Valeur p

 

N = 44

N = 43

N = 97

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pourcentage de patients dont les

 

 

 

 

 

 

taux d’hémoglobine étaient

< 0,001

 

S/O

stabilisés à la fin de l’étude

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Concentrés érythrocytaires

 

 

 

 

 

 

transfusés pendant le traitement

< 0,001

< 0,001

(médiane)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Absence de recours à la transfusion

< 0,001

< 0,001

pendant le traitement (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Taux de LDH à la fin du traitement

< 0,001

< 0,001

(médiane, UI/L)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aire sous la courbe du taux de LDH

 

 

 

 

 

 

à la fin du traitement (médiane,

< 0,001

-632264

< 0,001

UI/L x jour)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hémoglobine libre à la fin du

< 0,001

< 0,001

traitement (médiane, mg/dL)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FACIT-Fatigue (taille de l’effet)

 

1,12

< 0,001

1,14

< 0,001

*Les résultats de l’étude C04-002 font référence à des comparaisons avant et après traitement.

Des 195 patients provenant des études C04-001, C04-002 et des autres études initiales, les patients atteints d’HPN traités par Soliris ont été enrôlés dans une étude d’extension à long terme (E05-001). Tous les patients ont conservé une baisse de l’hémolyse intravasculaire pendant toute la durée de l’exposition à Soliris comprise entre 10 et 54 mois. Le traitement par Soliris a entraîné une réduction du taux d'événements thromboemboliques par rapport à la même période de temps précédant le traitement. Toutefois, ce résultat a été observé dans des essais cliniques non contrôlés.

Les données du registre HPN (M07-001) ont été utilisées afin d’évaluer l’efficacité de Soliris chez les patients atteints d’HPN sans antécédents transfusionnels de culots globulaires. Ces patients manifestaient une forte activité de la maladie définie par une hémolyse élevée (LDH ≥ 1,5xLSN) et la présence d’un ou plusieurs des symptôme(s) clinique(s) associé(s) à savoir : fatigue, hémoglobinurie, douleurs abdominales, essoufflement (dyspnée), anémie (hémoglobine < 100 g/L), évènement vasculaire majeur (incluant les thromboses), dysphagie, ou dysfonction érectile.

Dans le registre HPN, une réduction de l’hémolyse et des symptômes associés a été observée chez les patients traités par Soliris. À 6 mois, les patients sans antécédent transfusionnel de culots globulaires et traités avec SOLIRIS avaient des taux de LDH significativement (p<0.001) réduits par rapport à l’inclusion (taux de LDH médian de 305 UI/L ; tableau 4). De plus, 74% des patients sans antécédents de transfusion et traités par Soliris ont présenté des améliorations cliniques significatives du score FACIT-Fatigue (soit une augmentation de 4 points ou plus) et 84% ont présenté des améliorations cliniques significatives du score de fatigue EORTC (soit une diminution de 10 points ou plus).

Tableau 4 : Résultats d’efficacité (Taux des LDH et score FACIT-Fatigue) chez les patients atteints d’HPN sans antécédents transfusionnels dans l’étude M07-001

M07-001

Paramètres

Traités par Soliris

Aucune transfusion

 

Taux de LDH à l’inclusion (médiane, UI/L)

N = 43

1 447

 

Taux des LDH à 6 mois (médiane, UI/L)

N = 36

 

Score de FACIT-Fatigue à l’inclusion (médiane)

N = 25

 

Score de FACIT-Fatigue à la dernière évaluation

N = 31

disponible (médiane)

Le score FACIT-Fatigue a été mesuré sur une échelle de 0 à 52, les valeurs supérieures indiquant moins de fatigue.

Syndrome hémolytique et urémique atypique

L’efficacité de Soliris dans le traitement du SHU atypique a été évaluée au cours de quatre études prospectives contrôlées portant sur 100 patients (trois études chez les patients adultes et adolescents (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004), une étude chez les patients pédiatriques et adolescents (C10- 003)) et une étude rétrospective (C09-001r) portant sur 30 patients.

L’étude C08-002A/B, prospective contrôlée, en ouvert, a inclus des patients à un stade précoce du SHU atypique présentant des manifestations de MAT avec une numération plaquettaire 150 x 109/L malgré une PP ou un EP / une transfusion de PFC, et une augmentation des LDH et de la créatininémie au-dessus des limites supérieures de la normale. L’étude C08-003A/B, prospective, contrôlée, en ouvert a inclus des patients présentant un SHU atypique évoluant depuis plusieurs années sans manifestation clinique apparente de MAT et recevant de façon chronique une PP ou un EP / ou une transfusion de PFC (≥ 1 PP ou EP / transfusion de PFC, toutes les 2 semaines et sans dépasser 3 PP ou EP / transfusions de PFC, par semaine, pendant au moins 8 semaines avant l’administration de la première dose). La durée de traitement par Soliris dans les 2 études prospectives était de 26 semaines ; la majorité de ces patients a été incluse dans l’étude d’extension à long terme, en ouvert. Tous les patients inclus dans les deux études prospectives avaient un taux d’ADAMTS-13 supérieur à 5 %.

Les patients étaient vaccinés contre les infections à méningocoque avant le traitement par Soliris ou ont reçu une antibioprophylaxie appropriée jusqu’à 2 semaines après la vaccination. Dans toutes les études, la dose de Soliris chez l’adulte et l’adolescent atteints de SHU atypique a été de 900 mg tous les 7 jours ± 2 jours pendant 4 semaines, suivie de 1200 mg 7 jours ± 2 jours plus tard, puis 1200 mg tous les 14 jours ± 2 jours pour la durée de l’étude. Soliris a été administré en perfusion intraveineuse pendant 35 minutes. Le schéma posologique chez les patients pédiatriques et les adolescents de moins de 40 kg a été défini sur la base d’une modélisation pharmacocinétique qui a permis de déterminer les doses recommandées et le rythme d’administration en fonction du poids corporel (voir rubrique 4.2).

Les critères d’évaluation principaux portaient sur l’évolution des plaquettes par rapport à l’inclusion dans l’étude C08-002A/B et l’absence de signe de MAT dans l’étude C08-003A/B. Les critères d’évaluation supplémentaires portaient sur le nombre d’interventions relatives à la MAT, la normalisation hématologique, la réponse complète de la MAT, la diminution des LDH, la fonction rénale et la qualité de vie. L’absence de signe de MAT a été définie par l’absence pendant au moins 12 semaines des critères suivants : diminution > 25 % des plaquettes par rapport à l’inclusion ; PP ou EP / transfusion de PFC ; nouvelle dialyse. Les interventions relatives à une MAT ont été définies par la nécessité d’une PP ou d’un EP/d’une transfusion de PFC, ou d’une nouvelle dialyse. La normalisation hématologique a été définie par la normalisation des plaquettes et des LDH, maintenue sur au moins 2 mesures consécutives et pendant au moins 4 semaines. La réponse complète de la MAT

a été définie par la normalisation hématologique et la réduction d’au moins 25 % du taux sérique de créatinine, maintenues sur au moins 2 mesures consécutives et pendant au moins 4 semaines.

Les caractéristiques à l’inclusion sont présentées dans le tableau 5.

Tableau 5 : Données démographiques et caractéristiques des patients dans les études C08-002A/B et C08- 003A/B

Paramètre

C08-002A/B

C08-003A/B

Soliris

Soliris

 

N = 17

N = 20

Délai entre le 1er diagnostic et l’inclusion, médiane en mois (min,

10 (0,26, 236)

48 (0,66, 286)

max)

 

 

Délai entre l’actuelle manifestation clinique de la MAT et

 

 

l’inclusion, médiane en mois (min, max)

< 1 (<1,4)

9 (1, 45)

Nombre de PP ou EP / transfusion de PFC pour les manifestations

 

 

cliniques de la MAT en cours, médiane (min, max)

17 (2, 37)

62 (20, 230)

Nombre de PP ou EP / transfusion de PFC dans les 7 jours avant

 

 

la 1ère dose d’eculizumab, médiane (min, max)

6 (0, 7)

2 (1, 3)

Nombre de plaquettes à l’inclusion (x109/L), moyenne (DS)

109 (32)

228 (78)

Taux des LDH à l’inclusion (UI/L) moyenne (DS)

323 (138)

223 (70)

Patient sans mutation identifiée, n (%)

4 (24)

6 (30)

Les patients atteints de SHU atypique de l’étude C08-002A/B ont reçu Soliris pendant au moins 26 semaines. À l’issue de la période initiale de traitement de 26 semaines, la majorité des patients a continué à recevoir Soliris dans l’étude d’extension. Dans l’étude C08-002A/B la durée médiane de traitement par Soliris était d’environ 100 semaines (entre 2 et 145 semaines).

Une réduction de l’activité de la voie terminale du complément et une augmentation des plaquettes par rapport à l’inclusion ont été observées après la mise sous Soliris. La réduction de l’activité de la voie terminale du complément a été observée chez tous les patients après la mise sous Soliris. Le tableau 6 présente les résultats d’efficacité dans l’étude C08-002A/B. Tous les paramètres évaluant l’efficacité se sont améliorés ou maintenus pendant les 2 années de traitement. La réponse complète de la MAT a été maintenue chez tous les répondeurs. Chez les patients ayant poursuivi le traitement pendant plus de 26 semaines, 2 patients supplémentaires ont obtenu et maintenu une réponse complète de la MAT due à la normalisation des LDH (1 patient) et à une diminution de la créatininémie (2 patients).

La fonction rénale, mesurée par le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe), a été améliorée et maintenue pendant le traitement par Soliris. Pour 4 des 5 patients qui nécessitaient une dialyse à l’entrée dans l’étude, il a été possible d’arrêter la dialyse pendant toute la durée du traitement par Soliris, et 1 patient a nécessité une nouvelle dialyse. Une amélioration de la qualité de vie a été observée chez les patients.

Dans l’étude C08-002A/B, les patients avec ou sans mutation identifiée des gènes codant pour les protéines des facteurs de régulation du complément ont montré une réponse équivalente au traitement par Soliris.

Les patients atteints de SHU atypique de l’étude C08-003A/B ont reçu Soliris pendant au moins 26 semaines. À l’issue de la période initiale de traitement de 26 semaines, la majorité des patients a continué à recevoir Soliris après inclusion dans l’étude d’extension. Dans l’étude C08-003A/B la durée médiane de traitement par Soliris était d’environ 114 semaines (entre 26 et 129 semaines). Le tableau 6 présente les résultats d’efficacité dans l’étude C08-003A/B.

Dans l’étude C08-003A/B, les patients avec ou sans mutation identifiée des gènes codant pour les protéines des facteurs de régulation du complément ont montré une réponse équivalente au traitement par Soliris. Une réduction de l’activité de la voie terminale du complément a été observée chez tous les patients après la mise sous Soliris. Tous les paramètres évaluant l’efficacité se sont améliorés ou maintenus pendant les 2 années de traitement. La réponse complète de la MAT a été maintenue chez tous les répondeurs. Chez les patients ayant poursuivi le traitement pendant plus de 26 semaines, 6 patients supplémentaires ont obtenu et maintenu une réponse complète de la MAT due à une diminution de la créatinine sérique. Aucun des patients n’a nécessité une nouvelle dialyse pendant le

traitement par Soliris. La fonction rénale, mesurée par le DFGe médian, a été améliorée pendant le traitement par Soliris.

Tableau 6 : Résultats d’efficacité des études prospectives dans le SHU atypique C08-002A/B et C08-003A/B

 

 

 

C08-002A/B

C08-003A/B

 

 

 

N = 17

 

N = 20

 

 

 

À 26 semaines

À 2 ans1

À 26 semaines

À 2 ans1

Normalisation des plaquettes :

14 (82)

15 (88)

18 (90)

18 (90)

- Tous les patients n (%) (IC à

(57 ; 96)

(64 ; 99)

(68 ; 99)

(68 ; 99)

95 %)

 

 

13/15 (87)

 

1/3 (33)

 

- Patients avec un taux anormal à

13/15 (87)

1/3 (33)

l’inclusion n/n (%)

 

 

 

 

 

 

Absence de signe de MAT, n (%)

15 (88)

15 (88)

16 (80)

19 (95)

(IC à 95 %)

 

 

(64 ; 99)

(64 ; 99)

(56 ; 94)

(75 ; 99)

Nombre d’interventions relatives

 

 

 

 

à la MAT

 

 

 

 

 

 

Nombre par jour avant

0,88

0,88

0,23

0,23

traitement, médiane (min, max)

(0,04, 1,59)

(0,04, 1,59)

(0,05, 1,09)

(0,05, 1,09)

Nombre par jour sous traitement

0 (0, 0,31)

0 (0, 0,31)

médiane (min, max)

 

 

P < 0,0001

 

P < 0,0001

 

Valeur p

 

 

P < 0,0001

P < 0,0001

1 stade,

10(59)

12(71)

7(35)

12(60)

Amélioration de l IRC

 

(33 ; 82)

(15 ; 59)

n (%) (IC à 95 %)

 

 

(44 ; 90)

(36 ; 81)

Modification du DFGe,

 

20 ( ; 1, 98)

28 (3, 82)

5 ( ; 1, 20)

11 ( ; 42, 30)

mL/minute/1,73 m2 : médiane

 

 

 

 

(limites)

 

 

 

 

 

 

Amélioration du DFGe

 

8 (47)

10(59)

1(5)

8 (40)

15 mL/minute/1,73 m2, n (%)

(23 ; 72)

(33 ; 82)

(0 ; 25)

(19 ; 64)

(IC à 95 %)

 

 

 

 

 

 

Modification de l’hémoglobine

11 (65)

13 (76)

9 (45)

13 (65)

> 20 g/L, n (%) (IC à 95 %)

(38 ; 86)2

(50 ; 93)

(23 ; 68)3

(41 ; 85)

Normalisation hématologique, n

13 (76)

15 (88)

18 (90)

18 (90)

(%) (IC à 95 %)

 

 

(50 ; 93)

(64 ; 99)

(68 ; 99)

(68 ; 99)

Réponse complète de la MAT, n

11(65)

13 (76)

5 (25)

11 (55)

(%) (IC 95 %)

 

 

(38 ; 86)

(50 ; 93)

(9 ; 49)

(32 ; 77)

1Jusqu’à la date de gel des données (20 avril 2012)

2Étude C08-002 : 3 patients ont reçu des agents stimulants l’érythropoïèse qui ont été arrêtés après l’initiation d’eculizumab.

3Étude C08-003 : 8 patients ont reçu des agents stimulants l’érythropoïèse qui ont été arrêtés chez 3 d’entre eux pendant le traitement par eculizumab.

L’étude C10-004 a inclus 41 patients qui présentaient des signes de microangiopathie thrombotique (MAT). Pour être inclus, les patients devaient avoir : un taux de plaquette au-dessous de la limite inférieure de la normale (LIN), des signes d’hémolyse comme une élévation du taux de LDH sérique, et une créatininémie au-dessus de la limite supérieure de la normale sans avoir recours à la dialyse chronique. L’âge médian des patients était de 35 ans (entre 18 et 80 ans). Tous les patients inclus dans l’étude C10-004 avaient un taux d’ADAMTS-13 au-dessus de 5 %. 51 % des patients avaient une mutation identifiée d’un facteur de régulation du complément ou des auto-anticorps. Au total, 35 patients ont reçu une PP ou un EP, ou une transfusion de PFC avant l’initiation de l’eculizumab. Le tableau 7 résume les caractéristiques cliniques et les caractéristiques liées à la maladie des patients à l’inclusion dans l’étude C10-004.

Tableau 7 : Caractéristiques des patients à l’inclusion dans l’étude clinique SHU atypique C 10- 004

Paramètre

Etude SHU atypique C10-004

 

N = 41

Délai entre le diagnostic de SHU atypique et la

0,79 (0,03, 311)

première dose administrée dans l’étude (mois),

 

médiane (min, max)

 

Délai entre l’actuelle manifestation clinique de la

0,52 (0.03, 19)

MAT et la première dose administrée dans

 

l’étude (mois), médiane (min, max)

 

Nombre de plaquettes à l’inclusion (× 109/L),

125 (16, 332)

médiane (min, max)

 

Taux des LDH à l’inclusion (U/L), médiane

375 (131, 3 318)

(min, max)

 

DFGe à l’inclusion (mL/min/1,73m²), médiane

10 (6, 53)

(min, max)

 

Les patients de l’étude C10-004, ont reçu Soliris pendant au minimum 26 semaines. Après la fin de la période initiale de traitement de 26 semaines, la plupart des patients ont choisi de poursuivre le traitement de façon chronique.

Une réduction de l’activité de la voie terminale du complément et une augmentation du taux de plaquettes par rapport à l’inclusion ont été observées après la mise sous Soliris. Soliris a réduit les signes de MAT médiée par le complément comme le montre l’augmentation du taux moyen de plaquette entre l’inclusion et la 26e semaine. Dans l’étude, le taux moyen (±ET) de plaquette a augmenté de 119±66x109/L à l’inclusion à 200±84x109/L à 1 semaine ; cet effet a été maintenu sur 26 semaines (taux moyen (±ET) de plaquette à la semaine 26 : 252±70 x109/L). La fonction rénale, évaluée par le DFGe, a été améliorée lors du traitement par Soliris. 20 des 24 patients qui avaient besoin d’un traitement par dialyse à l’inclusion ont pu arrêter la dialyse pendant la durée du traitement par Soliris. Le tableau 8 résume les résultats d’efficacité de l’étude C10-004.

Tableau 8 : Résultats d’efficacité de l’étude prospective C10-004 dans le SHU atypique

Paramètre d’efficacité

Étude SHU atypique C10-004

 

(N = 41)

 

À 26 semaines

Variation du nombre de plaquettes entre l’inclusion et la 26ième

111 (-122, 362)

semaine (109/L)

Normalisation hématologique, n (%)

36 (88)

Durée médiane de la normalisation hématologique, en semaines

46 (10, 74)

(min, max)1

Réponse complète de la MAT, n (%)

23 (56)

Durée médiane de la réponse complète de la MAT, en semaines

42 (6, 74)

(min, max)

 

Absence de signe de MAT, n (%)

37 (90)

IC à 95 %

77 ; 97

Nombre d’interventions relatives à la MAT par jour, médiane (min,

 

max) :

0,63 (0, 1,38)

- Avant eculizumab

0 (0, 0,58)

- Pendant le traitement par eculizumab

 

1 Jusqu’à la date du gel des données (4 septembre 2012), avec une période médiane de traitement par Soliris de 50 semaines (intervalle : de 13 à 86 semaines).

Un traitement à plus long terme avec Soliris (médiane de 52 semaines, intervalle de 15 à 126 semaines) a été associé à un taux plus important d‘améliorations cliniques significatives chez les patients adultes atteints de SHU atypique. Lors de la poursuite du traitement par Soliris au-delà de 26 semaines, 3 patients supplémentaires (63 % des patients au total) ont obtenu une réponse complète de

la MAT et 4 patients supplémentaires (98 % des patients au total) ont obtenu une normalisation hématologique. Lors de la dernière évaluation, 25 des 41 patients (61 %) avaient obtenu une

amélioration du DFGe 15 mL/min/1,73 m2 par rapport à l’inclusion.

Myasthénie acquise généralisée réfractaire

L’efficacité de Soliris dans le traitement des patients présentant une MAg réfractaire a été évaluée à partir des données de 139 patients inclus dans deux études prospectives contrôlées (études C08-001 et ECU-MG-301) et dans une étude d’extension en ouvert (étude ECU-MG-302).

L’étude ECU-MG-301 (REGAIN) était une étude de phase III multicentrique randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo d’une durée de 26 semaines de Soliris chez des patients en échec des traitements antérieurs et qui restaient symptomatiques. Cent dix-huit (118) des 125 patients (94 %) ont terminé la période de traitement de 26 semaines et 117 patients (94 %) ont été inclus ensuite dans l’étude ECU-MG-302, une étude d’extension de l’efficacité et de la sécurité à long terme multicentrique en ouvert, au cours de laquelle tous les patients ont reçu le traitement par Soliris.

Dans l’étude ECU-MG-301, des patients atteints de MAg ayant une sérologie positive pour les anticorps anti-Rach, un grade II à IV de la classification clinique de la MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) et un score MG-ADL total ≥ 6 ont été randomisés pour recevoir Soliris

(n = 62) ou le placebo (n = 63). Tous les patients inclus dans l’étude présentaient une MAg réfractaire et répondaient aux critères prédéfinis suivants :

1) Patients en échec d’un traitement par 2 agents immunosuppresseurs ou plus (en association ou en monothérapie) pendant au moins un an, c’est-à-dire patients continuant à présenter une altération de la capacité à effectuer les activités quotidiennes malgré les traitements immunosuppresseurs.

OU

2) Patients en échec d'au moins un traitement immunosuppresseur et nécessitant des échanges plasmatiques ou des perfusions d’IgIV réguliers pour contrôler les symptômes, c’est-à-dire patients nécessitant des EP ou des transfusions d’IgIV à intervalles réguliers pour la prise en charge de la faiblesse musculaire, au moins tous les 3 mois au cours des 12 mois précédents.

Les patients avaient reçu un vaccin anti-méningococcique avant le début du traitement par Soliris ou ont reçu une antibioprophylaxie appropriée pendant une durée allant jusqu’à 2 semaines après la vaccination. Dans les études ECU-MG-301 et ECU-MG-302, la dose de Soliris chez les patients adultes atteints de MAg réfractaire était de 900 mg tous les 7 ± 2 jours pendant 4 semaines, suivie de 1 200 mg à la semaine 5 ± 2 jours, puis de 1 200 mg tous les 14 ± 2 jours pendant la durée de l’étude. Soliris était administré en perfusion intraveineuse de 35 minutes.

Le tableau 9 présente les caractéristiques initiales des patients atteints de MAg réfractaire inclus dans l’étude ECU-MG-301.

Tableau 9 : Données démographiques et caractéristiques des patients inclus dans l’étude ECU-MG-301

 

Soliris (n = 62)

Placebo (n = 63)

Âge lors du diagnostic de MA (ans),

38,0 (5,9, 70,8)

38,1 (7,7, 78,0)

moyenne (min, max)

 

 

Sexe féminin, n (%)

41 (66,1)

41 (65,1)

Ancienneté de la MA (années),

9,9 (1,3, 29,7)

9,2 (1,0, 33,8)

moyenne (min, max)

 

 

Score MG-ADL à de l’inclusion

 

 

Moyenne (ET)

10,5 (3,06)

9,9 (2,58)

Médiane

10,0

9,0

Score QMG à l’inclusion

 

 

Moyenne (ET)

17,3 (5,10)

16,9 (5,56)

Médiane

17,0

16,0

≥ 3 traitements immunosuppresseurs*

31 (50,0)

34 (54,0)

antérieurs depuis le diagnostic, n (%)

 

 

Nombre de patients ayant présenté des

46 (74,2)

52 (82,5)

exacerbations depuis le diagnostic, n (%)

 

 

Nombre de patients ayant présenté des

13 (21,0)

10 (15,9)

poussées de la MA depuis le diagnostic, n

(%)

 

 

Antécédents d’assistance respiratoire de tout

15 (24,2)

14 (22,2)

type depuis le diagnostic, n (%)

 

 

Antécédents d’intubation depuis le

11 (17,7)

9 (14,3)

diagnostic (classe V de la MGFA), n (%)

 

 

* Les traitements immunosuppresseurs incluaient, mais sans s’y limiter : corticoïdes, azathioprine, mycophénolate, méthotrexate, ciclosporine, tacrolimus ou cyclophosphamide.

Le critère d’évaluation principal de l’étude ECU-MG-301 était la variation du score total de l’échelle d’évaluation du retentissement des symptômes de la MA sur les activités quotidiennes (MG Activities of Daily Living Profile, MG-ADL – un instrument d’évaluation par le patient validé dans la MAg) à la semaine 26 par rapport au score initial. L’analyse principale du score MG-ADL était une analyse de covariance du rang le plus défavorable (Worst-Rank ANCOVA) avec un rang moyen de 56,6 pour Soliris et de 68,3 pour le placebo, sur la base des 125 patients de l’étude (p = 0,0698).

Le principal critère d’évaluation secondaire était la variation du score QMG (Quantitative MG Scoring System, un instrument d’évaluation par le médecin validé dans la MAg) total à la semaine 26 par rapport au score initial. L’analyse principale du score QMG était une analyse Worst-Rank ANCOVA avec un rang moyen de 54,7 pour Soliris et de 70,7 pour le placebo, sur la base des 125 patients de l’étude (p = 0,0129).

Le tableau 10 présente les résultats d’efficacité dans les analyses selon un modèle pour mesures répétées prédéfinies des critères d’évaluation principal et secondaires.

Tableau 10 : Étude ECU-MG-301 – Variation des paramètres d’efficacité entre l’inclusion et la semaine 26

Critères

Soliris

Placebo

Variation dans le

Valeur p (selon des

d’efficacité :

(n = 62)

(n = 63)

groupe Soliris par

analyses sur mesures

variation du score

ETM

ETM

rapport au

répétées)

total à la

 

 

groupe placebo –

 

semaine 26 par

 

 

différence de la

 

rapport au score

 

 

moyenne des MC

 

initial

 

 

(IC à 95 %)

 

MG-ADL

-4,2 (0,49)

-2,3 (0,48)

-1,9

0,0058

 

 

 

(-3,3 ; -0,6)

 

QMG

-4,6 (0,60)

-1,6 (0,59)

-3,0

0,0006

 

 

 

(-4,6 ; -1,3)

 

MGC

-8,1 (0,96)

-4,8 (0,94)

-3,4

0,0134

 

 

 

(-6,0 ; -0,7)

 

MG-QoL-15

-12,6 (1,52)

-5,4 (1,49)

-7,2

0,0010

 

 

 

(-11,5 ; -3,0)

 

ETM = Erreur type de la moyenne ; IC = intervalle de confiance ; MGC = Myasthenia Gravis Composite Score ; MG-QoL15 = MG Quality of Life 15.

Dans l’étude ECU-MG-301, un répondeur clinique pour le score MG-ADL total était défini comme un patient présentant une amélioration d’au moins 3 points du score. À la semaine 26, le pourcentage de répondeurs cliniques ne recevant pas de traitement de secours était de 59,7 % dans le groupe Soliris et de 39,7 % dans le groupe placebo (p = 0,0229).

Dans l’étude ECU-MG-301, un répondeur clinique pour le score QMG total était défini comme un patient présentant une amélioration d’au moins 5 points du score. À la semaine 26, le pourcentage de répondeurs cliniques ne recevant pas de traitement de secours était de 45,2 % dans le groupe Soliris et de 19 % dans le groupe placebo (p = 0,0018).

Le tableau 11 présente une vue d’ensemble des patients mentionnant une détérioration clinique et des patients ayant besoin d’un traitement de secours pendant les 26 semaines.

Tableau 11 : Détérioration clinique et traitement de secours dans l’étude ECU-MG-301

Paramètre

Statistique

Placebo

Soliris

 

 

(N = 63)

(N = 62)

Nombre total de patients mentionnant une

n (%)

15 (23,8)

6 (9,7)

détérioration clinique

 

 

 

Nombre total de patients ayant besoin d’un

n (%)

12 (19,0)

6 (9,7)

traitement de secours

 

 

 

Sur les 125 patients inclus dans l’étude ECU-MG-301, 117 patients sont entrés ensuite dans une étude d’extension à long terme (étude ECU-MG-302), au cours de laquelle ils ont tous reçu Soliris. Les patients traités précédemment par Soliris dans l’étude ECU-MG-301 ont continué à présenter un maintien de l’effet de Soliris sur tous les paramètres (scores MG-ADL, QMG, MGC et MG-QoL15) pendant 52 semaines supplémentaires de traitement par Soliris. La figure 1 présente la variation des scores MG-ADL (A) et QMG (B) par rapport aux scores initiaux après 26 semaines de traitement dans l’étude ECU-MG-301 et après 52 semaines de traitement dans l’étude ECU-MG-302.

Figure 1 : Variations moyennes des scores MG-ADL (1A) et QMG (1B) par rapport aux scores initiaux dans les études ECU-MG-301 et ECU-MG-302

Vingt-deux (22) (17,6 %) patients âgés (> 65 ans) présentant une MAg réfractaire ont été traités par Soliris dans les études cliniques. Il n’a pas été observé de différences importantes liées à l'âge en termes de sécurité et d’efficacité.

Population pédiatrique

Hémoglobinurie paroxystique nocturne

Dans l’étude M07-005, un total de 7 patients pédiatriques atteints d’HPN, avec un poids médian de 57,2 kg (entre 48,6 et 69,8 kg) et âgés de 11 à 17 ans (âge médian : 15,6 ans), ont été traités par Soliris.

Le traitement par eculizumab à la posologie recommandée pour la population pédiatrique a été associé à une réduction de l’hémolyse intravasculaire mesurée par les taux sériques de LDH. Une diminution significative ou une élimination du besoin en transfusion sanguine ont aussi été constatées, ainsi qu’une tendance à une amélioration globale de l’état général. L’efficacité du traitement par eculizumab chez les patients pédiatriques atteints d’HPN, apparaît cohérente avec celle observée chez les patients adultes atteints d’HPN inclus dans les études pivots (C04-001 et C04-002) (Tableaux 3 et 12).

Tableau 12 : Résultats d’efficacité dans la population pédiatrique de l’étude M07-005

 

 

P – Value

 

Moyenne (DS)

Test des rangs

 

 

 

signés de

t-test apparié

 

 

Wilcoxon

 

Variation entre la valeur de base et la

-771 (914)

0,0156

0,0336

valeur à 12 semaines des LDH (UI/L)

 

 

 

Aire sous la courbe du taux de LDH

-60634 (72916)

0,0156

0,0350

(ASC LDH) (UI∙Jour/L)

 

 

 

 

 

Variation entre la valeur de base et la

 

 

 

valeur à 12 semaines de l’hémoglobine

-10,3 (21,13)

0,2188

0,1232

libre plasmatique (mg/dL)

 

 

 

Variation à partir de la valeur de base de la

 

 

 

taille du clone des globules rouges de

1,80 (358,1)

 

 

type III (pourcentage des cellules

 

 

 

 

 

anormales)

 

 

 

Variation entre la valeur de base et la

 

 

 

valeur à 12 semaines de l’échelle générique

10,5 (6,66)

0,1250

0,0256

du PedsQLTM4.0 (patients)

 

 

 

Variation entre la valeur de base et la

 

 

 

valeur à 12 semaines de l’échelle générique

11,3 (8,5)

0,2500

0,0737

du PedsQLTM4.0 (parents)

 

 

 

Variation entre la valeur de base et la

 

 

 

valeur à 12 semaines de l’échelle

0,8 (21,39)

0,6250

0,4687

multidimensionnelle de fatigue du

 

 

 

PedsQLTM (patients)

 

 

 

Variation entre la valeur de base et la

 

 

 

valeur à 12 semaines de l’échelle

5,5 (0,71)

0,5000

0,0289

multidimensionnelle de fatigue du

 

 

 

PedsQLTM (parents)

 

 

 

Syndrome hémolytique et urémique atypique

 

 

 

Dans l’étude C09-001r un total de 15 patients pédiatriques (âgés de 2 mois à 12 ans) ont été traités par Soliris. 47 % des patients avaient une mutation identifiée de facteur de régulation du complément ou des auto-anticorps. La durée médiane entre le diagnostic de SHU atypique et la 1ère dose de Soliris était de 14 mois (de < 1 à 110 mois). La durée médiane entre l’épisode en cours de la MAT et la

1ère dose de Soliris était d’1 mois (de < 1 à 16 mois). La durée médiane de traitement par Soliris était de 16 semaines (de 4 à 70 semaines) pour les enfants de moins de 2 ans (n=5) et de 31 semaines (de 19 à 63 semaines) pour les enfants de 2 ans à moins de 12 ans (n=10).

Dans l’ensemble, les résultats d’efficacité pour ces patients pédiatriques étaient en accord avec ceux observés chez les patients inclus dans les études pivots C08-002 et C08-003 (Tableau 6). Aucun des patients pédiatriques n’a nécessité une nouvelle dialyse pendant le traitement par Soliris.

Tableau 13 – Résultats d’efficacité dans la population pédiatrique de l’étude C09-001r

 

Paramètre d’efficacité

< 2 ans

2 à <12 ans

<12 ans

 

(n=5)

(n=10)

(N=15)

 

 

Patients ayant une normalisation des plaquettes, n (%)

4 (80)

(100)

14 (93)

 

 

 

 

 

Réponse complète de la MAT, n (%)

2 (40)

(50)

7 (50)

 

 

 

 

 

Nombre d’interventions relatives à la MAT par jour,

 

 

 

 

médiane (intervalle) :

1 (0, 2)

<1 (0,07, 1.46)

<1 (0, 2)

-

avant traitement

<1 (0, <1)

0 (0, <1)

0 (0, <1)

-

pendant traitement

 

 

 

 

 

Patients avec une amélioration du

2 (40)

(60)

8 (53)

DFGe 15 mL/min/1,73 m², n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Chez les patients pédiatriques présentant des manifestations récentes et sévères de la MAT avant mise sous traitement, l’eculizumab a permis le contrôle de la MAT et une amélioration de la fonction rénale (Tableau 13).

Chez les patients pédiatriques présentant des manifestations prolongées et sévères de la MAT avant mise sous traitement, l’eculizumab a permis le contrôle de la MAT. Toutefois, la fonction rénale est restée inchangée lors d’atteintes rénales irréversibles préalables (Tableau 14).

Tableau 14 : Résultats d’efficacité dans la population pédiatrique de l’étude C09-001r en fonction de la durée des manifestations sévères de la MAT

 

Durée des manifestations sévères de la

 

 

MAT

 

 

 

 

< 2 mois

> 2 mois

 

N=10

N=5

 

 

 

Normalisation des plaquettes, n (%)

9 (90)

5 (100)

 

 

 

Absence de signe de MAT, n (%)

8 (80)

3 (60)

 

 

 

Réponse complète de la MAT, n (%)

7 (70)

 

 

 

Amélioration du DFGe ≥ 15 mL/min/1,73m2, n (%)

7 (70)

0*

* un patient a montré une amélioration du DFGe après transplantation rénale

Au total, 22 patients pédiatriques et adolescent (âgés de 5 mois à 17 ans) ont reçu un traitement par Soliris dans l’étude C10-003.

Dans l’étude C10-003, les patients inclus devaient avoir un taux de plaquette au-dessous de la limite inférieure de la normale (LIN), des signes d’hémolyse comme une élévation du taux de LDH sérique

au-dessus de la limite supérieure de la normale et un niveau de créatininémie 97ème percentile par rapport à l’âge sans avoir recours à la dialyse chronique. L’âge médian des patients était de 6,5 ans (entre 5 mois et 17 ans). Les patients inclus dans l’étude SHU atypique C10-003 avaient un taux d’ADAMTS-13 au-dessus de 5 %. 50 % des patients avaient une mutation identifiée d’un facteur de régulation du complément ou des auto-anticorps. Un total de 10 patients a reçu une PP ou un EP, ou une transfusion de PFC avant la mise sous Soliris. Le tableau 15 résume les principales caractéristiques cliniques et liées à la maladie chez les patients à l’inclusion dans l’étude C10-003.

Tableau 15 : Caractéristiques à l’inclusion des patients pédiatriques et adolescents inclus dans l’étude SHU atypique C10-003

Paramètre

1 mois à < 12 ans

Tous les patients

(N=18)

(N=22)

 

Délai entre le diagnostic de

 

 

SHU atypique et la première

0,51 (0,03, 58)

0,56 (0,03-191)

dose administrée dans l’étude

 

 

(mois), médiane (min, max)

 

 

Délai entre la manifestation

 

 

clinique actuelle de la MAT et

 

 

la première dose administrée

0,23 (0,03, 4)

0,20 (0,03, 4)

dans l’étude (mois), médiane

 

 

(min, max)

 

 

Nombre de plaquette à

 

 

l’inclusion (× 109/L), médiane

110 (19, 146)

91 (19, 146)

(min, max)

 

 

Taux de LDH à l’inclusion

1510 (282, 7164)

1244 (282, 7164)

(U/L), médiane (min, max)

 

 

DFGe à l’inclusion

 

 

(mL/min/1,73m²), médiane

22 (10, 105)

22 (10, 105)

(min, max)

 

 

Les patients de l’étude C10-003 ont reçu Soliris pendant au minimum 26 semaines. Après la fin de la période initiale de traitement de 26 semaines, la plupart des patients ont choisi de poursuivre le traitement de façon chronique. Une réduction de l’activité de la voie terminale du complément a été observée chez tous les patients après la mise sous Soliris. Soliris a réduit les signes de MAT médiée par le complément comme le montre l’augmentation du taux moyen de plaquette entre l’inclusion et la 26e semaine. Le taux moyen (±ET) de plaquettes a augmenté de 88±42x109/L à l’inclusion à 281±123x109/L à 1 semaine ; cet effet a été maintenu sur les 26 semaines (taux moyen (±ET) de plaquette à la semaine 26 : 293±106 x109/L). La fonction rénale, évaluée par le DFGe, a été améliorée lors du traitement par Soliris. 9 des 11 patients qui avaient recours à la dialyse à l’inclusion n’en avaient plus besoin au cours du traitement par Soliris à partir du Jour 15 de l’étude. Les réponses étaient similaires quel que soit l’âge des patients allant de 5 mois à 17 ans. Dans l’étude C10-003, les réponses au traitement par Soliris étaient similaires chez les patients avec ou sans mutation identifiée des gènes codant pour les protéines régulatrices du complément ou des auto-anticorps dirigés contre le facteur H.

Le tableau 16 résume les résultats d’efficacité de l’étude SHU atypique C10-003.

Tableau 16 : Résultats d’efficacité de l’étude prospective C10-003 dans le SHU atypique

 

 

1 mois à < 12 ans

Tous les patients

 

Paramètre d’efficacité

(N=18)

(N=22)

 

 

À 26 semaines

À 26 semaines

Normalisation hématologique complète, n (%)

14 (78)

18 (82)

Durée médiane de la normalisation

35 (13, 78)

35 (13, 78)

hématologique complète, semaines (min, max)

Réponse complète de la MAT, n (%)

11 (61)

14 (64)

Durée médiane de la réponse complète de la

MAT, semaines (min, max)1

40 (13, 78)

37 (13, 78)

Absence de signe de MAT, n (%)

17 (94)

21 (96)

IC à 95 %

NA

77; 99

 

 

Nombre d’interventions relatives à la MAT par

 

 

jour, médiane (min, max) :

 

 

-

avant traitement,

NA

0,4 (0, 1,7)

-

pendant le traitement

NA

0 (0, 1,01)

Amélioration du DFGe 15 mL/min/1,73 m2, n

16 (89)

19 (86)

(%)

 

 

 

 

Modification du DFGe ( 15 mL/min/1,73 m2)

64 (0,146)

58 (0, 146)

à la semaine 26, médiane (min, max)

 

 

Amélioration de lIRC 1 stade, n (%)

14/16 (88)

17/20 (85)

Absence de PP, EP ou transfusion de PFC, n

16 (89)

20 (91)

(%)

 

 

18 (100)

22 (100)

Absence de nouvelle dialyse, n (%)

IC à 95%

NA

85 ; 100

1 Jusqu’à la date du gel des données (12 octobre 2012), avec une durée médiane de traitement par Soliris de 44 semaines (intervalle de 1 dose à 88 semaines).

Un traitement à plus long terme avec Soliris (médiane de 55 semaines, intervalle de 1 jour à 107 semaines) a été associé à un taux plus important d‘améliorations cliniques significatives chez les patients pédiatriques et adolescents atteints de SHU atypique. Lors de la poursuite du traitement par Soliris au-delà de 26 semaines, 1 patient supplémentaire (68 % des patients au total) a obtenu une réponse complète de la MAT et 2 patients supplémentaires (91% des patients au total) ont obtenu une normalisation hématologique. Lors de la dernière évaluation, 19 des 22 patients (86 %) avaient obtenu

une amélioration du DFGe 15 mL / min / 1,73 m2 par rapport à l’inclusion. Aucun patient n’a eu besoin d’une nouvelle dialyse sous Soliris.

Myasthénie acquise généralisée réfractaire

Soliris n’a pas été évalué chez les patients pédiatriques présentant une MAg réfractaire.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Soliris dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la MAg réfractaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Pharmacocinétique et métabolisme du médicament

Biotransformation

Les anticorps humains subissent une digestion endocytaire au niveau des cellules du système réticuloendothélial. L’eculizumab contient uniquement des acides aminés naturellement présents et n’a pas de métabolites actifs connus. Les anticorps humains sont majoritairement catabolisés par des enzymes lysosomales en petits peptides et acides aminés.

Élimination

Aucune étude spécifique n’a été réalisée afin d’évaluer les voies d’excrétion/élimination hépatique, rénale, pulmonaire ou gastro-intestinale de Soliris. Dans le rein sain, les anticorps ne sont pas excrétés et sont exclus de la filtration par leur taille.

Paramètres pharmacocinétiques

Chez 40 patients atteints d’HPN, une analyse basée sur un modèle à un compartiment a été effectuée pour estimer les paramètres pharmacocinétiques après des doses multiples. La clairance moyenne était de 0,31 ± 0,12 mL/h/kg, le volume de distribution moyen était de 110,3 ± 17,9 mL/kg, et la demi-vie d’élimination moyenne était de 11,3 ± 3,4 jours. Ces résultats permettent de déterminer que le début de l’état d’équilibre est prévu aux environs de 49 à 56 jours.

Chez les patients atteints d’HPN, l’activité pharmacodynamique est directement corrélée aux

concentrations sériques d’eculizumab et le maintien de taux minimal ≥ 35 microgrammes/mL entraîne un blocage quasi complet de l’activité hémolytique chez la majorité des patients atteints d’HPN.

Une deuxième analyse pharmacocinétique de population a été conduite avec un modèle standard à un compartiment sur les données pharmacocinétiques à doses multiples chez 37 patients atteints de SHU atypique recevant la posologie recommandée de Soliris dans les études C08-002 A/B et C08-003 A/B. Dans ce modèle, pour un patient atteint de SHU atypique pesant 70 kg, la clairance du Soliris était de 0,0139 l/h et le volume de distribution de 5,6 L. La demi-vie d’élimination était de 297 h (approximativement 12,4 jours).

La deuxième analyse pharmacocinétique de population a été conduite sur les données pharmacocinétiques à doses multiples chez 22 patients pédiatriques atteints de SHU atypique recevant la posologie recommandée de Soliris dans l’étude C10-003. La clairance et le volume de distribution de Soliris étaient dépendants du poids, ce qui conforte le schéma posologique par catégorie de poids chez les patients pédiatriques (voir rubrique 4.2). Les valeurs de clairance de Soliris chez les patients pédiatriques atteints de SHU atypique étaient de 10,4, 5.3 et 2,2 mL/heure pour un poids de respectivement 70, 30 et 10 kg ; le volume de distribution correspondant était respectivement de 5,23, 2,76 et 1,21 L. La demi-vie d’élimination était presque inchangée allant de 349 à 378 heures (approximativement 14,5 à 15,8 jours).

La clairance et la demi-vie de l’eculizumab ont été également évaluées lors d’échanges plasmatiques. Un échange plasmatique d’1 heure entraîne une réduction d’environ 50 % des concentrations d’eculizumab et la demi-vie d’élimination de l’eculizumab a été réduite de 1,3 heures. Des doses supplémentaires sont recommandées quand Soliris est administré à des patients atteints de SHU atypique recevant une PP ou un EP, ou une transfusion de PFC (voir rubrique 4.2)

Tous les patients atteints de SHU atypique traités par Soliris, administré à la posologie recommandée, ont présenté une diminution rapide et durable de l’activité de la voie terminale du complément. Chez les patients atteints de SHU atypique, l’activité pharmacodynamique est directement corrélée avec les concentrations sériques d’eculizumab ; le maintien de taux minimal d’environ 50 à

100 microgrammes/mL entraîne un blocage quasi complet de l’activité de la voie terminale du complément chez tous les patients atteints de SHU atypique.

Les paramètres pharmacocinétiques observés dans la population de patients présentant une MAg réfractaire concordent avec ceux observés dans les populations de patients atteints d’HPN et de SHU atypique.

L’activité pharmacodynamique, mesurée par des taux de protéine C5 libre < 0,5 ug/mL, est corrélée à l’inhibition quasi complète de l’activité de la voie terminale du complément dans l’HPN, le SHU atypique et la MAg réfractaire.

Populations particulières

HPN et MAg réfractaire

Aucune étude dédiée n’a été menée afin d’évaluer la pharmacocinétique de Soliris chez des populations particulières de patients atteints d’HPN ou de MAg réfractaire identifiées en fonction du sexe, de la race, de l’âge (gériatrique) ou par la présence d’une insuffisance rénale ou hépatique.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique d’eculizumab a été évaluée dans l’étude M07-005 qui a inclus 7 patients pédiatriques atteints d’HPN (âgés de 11 à moins de 18 ans).

Le poids était une covariable significative entraînant une diminution de la clairance de l’eculizumab à 0,0105 L/h chez les patients adolescents. La posologie pour les patients pédiatriques < 40 kg est basée sur celle des patients pédiatriques atteints de SHUa.

SHU atypique

La pharmacocinétique de Soliris a été étudiée chez les patients atteints de SHU atypique présentant des stades d’insuffisance rénale et des âges différents. Il n’a pas été observée de différence dans les paramètres pharmacocinétiques de ces sous-groupes de patients atteints de SHU atypique.

5.3Données de sécurité préclinique

La spécificité de l’eculizumab pour la protéine C5 dans le sérum humain a été évaluée au cours de deux études in vitro.

La réactivité croisée tissulaire de l’eculizumab a été évaluée en examinant la liaison sur un panel de 38 tissus humains. L’expression de la protéine C5 dans le panel de tissus humains examiné au cours de cette étude correspond aux rapports publiés sur l’expression de cette protéine, la protéine C5 ayant été identifiée dans le muscle lisse, le muscle strié et l’épithélium tubulaire proximal rénal. Aucune réactivité croisée tissulaire inattendue n’a été observée.

Dans une étude de toxicité de 26 semaines réalisée chez la souris à l’aide d’un anticorps analogue dirigé contre la protéine C5 murine, le traitement n’a affecté aucun des paramètres de toxicité examinés. L’activité hémolytique pendant la durée de l’étude était bloquée efficacement chez les souris mâle et femelle.

Aucune étude sur la reproduction animale n’a été menée avec l’eculizumab. Aucun effet clairement lié au traitement, ni aucun effet indésirable n'a été observé lors des études de toxicité sur la reproduction chez la souris utilisant un anticorps analogue inhibiteur de la voie terminale du complément. Lors d’une exposition maternelle à l’anticorps au cours de l’organogenèse, deux cas de dysplasie rétinienne et un cas de hernie ombilicale ont été observés parmi les 230 descendants de mères exposées à la plus forte dose d’anticorps (environ 4 fois la dose maximale recommandée de Soliris chez l’homme, selon une comparaison de poids corporel) ; en revanche l’exposition n’a pas augmenté la perte de fœtus, ni le décès néonatal.

Aucune étude n’a été réalisée chez l’animal pour évaluer le potentiel génotoxique et cancérogène de l’eculizumab ou ses effets sur la fertilité.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Phosphate monosodique

Phosphate disodique

Chlorure de sodium

Polysorbate 80

Eau pour préparations injectables

6.2Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3Durée de conservation

30 mois.

Après dilution, le médicament doit être utilisé immédiatement. Toutefois, la stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.

6.4Précautions particulières de conservation

Àconserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

Àconserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.

Les flacons de Soliris dans leur emballage extérieur d’origine peuvent être retirés du réfrigérateur pendant une période unique de 3 jours maximum. À la fin de cette période, le produit peut être remis au réfrigérateur.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 mL de solution à diluer dans un flacon (verre de type I) muni d’un bouchon (butyle siliconé) et d’un opercule (aluminium) avec un capuchon flip-off (polypropylène).

Boîte d’un flacon (1).

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

Avant administration, la solution Soliris doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence la présence de particules étrangères et un changement de coloration.

Instructions :

La reconstitution et la dilution doivent être réalisées conformément aux règles de bonnes pratiques notamment pour le respect de l’asepsie.

Prélever la quantité totale de Soliris du/des flacon(s) à l’aide d’une seringue stérile.

Transférer la dose recommandée dans une poche pour perfusion.

Diluer Soliris à la concentration finale de 5 mg/mL en ajoutant comme diluant dans la poche pour perfusion : une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), une solution injectable de chlorure de sodium à 4,5 mg/mL (0,45 %) ou du dextrose à 5 % dilué dans de l’eau.

Le volume final de la solution diluée à 5 mg/mL est de 60 mL pour des doses de 300 mg, 120 mL pour des doses de 600 mg, 180 mL pour des doses de 900 mg et 240 mL pour des doses de 1200 mg. La solution doit être limpide et incolore.

Agiter doucement la poche pour perfusion contenant la solution diluée afin de s'assurer que le produit et le diluant sont bien mélangés.

Laisser la solution diluée atteindre la température ambiante avant administration en l’exposant à l’air ambiant.

Jeter tout liquide non utilisé restant dans le flacon car ce médicament ne contient pas de conservateur.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Alexion Europe SAS

1-15, avenue Edouard Belin

92500 Rueil-Malmaison FRANCE

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/07/393/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 20 juin 2007

Date de dernier renouvellement : 20 juin 2012

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

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